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KR20230058452A - 점막 천공법 - Google Patents

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KR20230058452A
KR20230058452A KR1020237010423A KR20237010423A KR20230058452A KR 20230058452 A KR20230058452 A KR 20230058452A KR 1020237010423 A KR1020237010423 A KR 1020237010423A KR 20237010423 A KR20237010423 A KR 20237010423A KR 20230058452 A KR20230058452 A KR 20230058452A
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KR
South Korea
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pharmaceutically active
microneedle system
microneedle
cellulose
Prior art date
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Application number
KR1020237010423A
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English (en)
Inventor
디알 안드레아스 코흐
Original Assignee
에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 filed Critical 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은, 환자의 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 마이크로니들 시스템 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 적어도 하나의 투여 형태를 포함하는 키트로서, 상기 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 적어도 하나의 투여 형태는 바람직하게는 경구용 박막을 포함하는 키트, 적어도 하나의 약학적 활성 성분에 대한 점막의 투과 장벽을 감소시키기 위한 마이크로니들 시스템의 용도, 및 환자의 치료 방법으로서, 마이크로니들이 환자의 점막 부위에 먼저 적용되고 다시 제거된 다음, 마이크로니들 시스템이 적용된 상기 점막 부위에 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 경구용 박막이 적용되거나, 또는 마이크로니들 시스템이 적어도 하나의 약학적 활성 성분의 경점막 투여를 위한 투여 형태와 동시에 점막으로 적용되는, 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적 활성 성분 및 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 마이크로니들 시스템에 관한 것이다.

Description

점막 천공법
본 발명은 적어도 하나의 마이크로니들(microneedle system) 시스템 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 적어도 하나의 투여 형태를 포함하는 키트로서, 이때 경점막 투여를 위한 적어도 하나의 투여 형태가 적어도 하나의 약학적 활성 성분, 바람직하게는 경구용 박막을 포함하는 키트, 환자의 치료에 사용하기 위한 상기 키트, 적어도 하나의 약학적 활성 성분에 대한 점막의 투과 장벽을 감소시키기 위한 마이크로니들 시스템의 용도, 및 환자를 치료하는 방법으로서, 이때 마이크로니들이 환자의 점막 부위에 먼저 적용되고 다시 제거된 다음, 마이크로니들 시스템이 적용된 상기 점막 부위에 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 경구용 박막이 적용되거나, 또는 마이크로니들 시스템이 적어도 하나의 약학적 활성 성분의 경점막 투여를 위한 투여 형태와 동시에 점막으로 적용되는, 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적 활성 성분 및 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 마이크로니들 시스템에 관한 것이다.
약학적 활성 성분은 적절한 투여 형태로 점막을 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구용 박막이 이러한 목적에 적합하다.
경구용 박막(OTF; oral thin film)은 점막(mucosa; mucous membrane), 바람직하게는 구강 점막에 직접 배치되고, 바람직하게는 그 부위에서 용해되는 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 함유하는 박막이다. 이들 필름은 특히, 점막, 특히 구강 점막에 적용될 때 활성 성분을 직접 전달하는 얇은 활성 성분 함유의 중합체 기반 필름이다.
이러한 투여 형태는, 활성 성분이 예를 들어 구강 점막에 의해 대부분 흡수되어, 종래의 활성 성분 투여 형태가 정제 형태인 경우 발생하는 초회 통과 효과를 피할 수 있다는 장점이 있다. 이 경우 활성 성분은 필름에 용해, 유화 또는 분산될 수 있다.
상기 부위의 양호한 혈관 공급 및 구강 점막의 강력한 혈류로 인해, 활성 성분은 특히 빠르게 흡수된다.
따라서, 구강 점막을 통한 흡수 경로는 상대적으로 빠른 활성 성분 통과 또는 활성 성분 투과로 구별된다.
예를 들어, 니코틴 함유 OTF를 적용한 후 혈압의 효과적인 증가는 이미 2분 후에 약리학적 증거로 측정될 수 있다.
따라서, OTF는 통증, 오심, 어지러움, 발작, 심정지와 같은 신속한 작용 개시를 필요로 하는 징후뿐만 아니라 고혈압 또는 혈당 수준의 조절에도 바람직하게 사용된다.
다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 적어도 하나의 약학적 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 포화된, 예를 들어 면 또는 셀룰로스로 제조된 직물 담체를 포함한다.
예를 들어, 특히 치과에서 사용되는 것과 같은 의료용 탐포네이드(tamponade)가 본원에 적합하다.
정향 오일(clove oil) 또는 그 주성분인 유게놀, 라벤더 오일 또는 그 주성분인 리날로올, 메틸 살리실레이트 또는 글리세린 및 리모넨과의 에탄올 혼합물이 본원에 적합한 용매이다.
정향 오일은 정향 꽃 오일, 정향 잎 오일 및 정향 스타일 오일을 포함하며, 일반적으로 정향 나무, 시지지움 아로마티움(Syzygium aromaticum)(도금양과)의 다양한 식물의 일부에서 증기 증류에 의해 수득된다.
이러한 직물 담체에 존재하는 적합한 활성 성분의 양은 예를 들어 직물 담체 100g당 50g이다.
점막은 매우 친수성인 침투 장벽이기 때문에(90% 초과의 물), 점막에 적용되는 활성 성분은 적어도 물에 쉽게 용해되어야 하며 따라서 일반적으로 친유성보다 친수성이 더 높아야 한다. 이것은 예를 들어, 활성 약학 성분의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 물에 쉽게 용해되고 특히 돌발성 통증 치료를 위해 염기 자체 대신 사용할 수 있는 오피오이드 염기 펜타닐 및 부프레노르핀의 염산염이 본원에 언급될 수 있다.
그러나, 상응하는 친수성 염은 모든 공유 및 친유성 약제에 대해 존재하지 않는다. 따라서, 폐고혈압 치료를 위한 리오시구아트(Riociguat) 또는 통증 치료를 위한 테트라하이드로칸나비놀(THC)과 같은 약제는 충분한 양으로 점막으로 흡수될 수 없다.
이 흡수 경로는 일반적으로 충분한 수용해도에도 불구하고 인슐린과 같은 단백질과 같이 분자량 > 300 g/mol 또는 > 1000 g/mol을 갖는 활성 성분에 의해 폐쇄된다.
그럼에도 불구하고 이러한 활성 성분을 충분한 치료적 유효량으로 제공하기 위해서는 점막의 침투 장벽을 일시적으로 그리고 가역적으로 감소시키는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 목적은 약학적 활성 성분, 특히 logP가 3보다 큰 친유성 약제학적 활성 성분, 또는 분자량 > 300 g/mol을 갖는 약학적 활성 성분의 유리한 흡수를 개선하기 위해 점막의 투과 장벽을 일시적이고 가역적으로 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라 적어도 하나의 마이크로니들 시스템, 및 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는, 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 적어도 하나의 투여 형태, 특히 경구용 박막을 포함하는 키트에 의해 해결된다.
마이크로니들을 사용하면 점막의 투과 장벽이 일시적이고 가역적으로 낮아져, 약학적 활성 성분, 특히 logP가 3보다 큰 친유성 약제학적 활성 성분, 또는 분자량 > 300 g/mol을 갖는 약학적 활성 성분의 흡수가 유리하게 되는 이점이 있다.
본 발명의 이하의 설명에서 "포함하는"이라는 용어는 "이루어진"을 의미할 수도 있다.
용어 "마이크로니들"은 바람직하게는 5 내지 1000 μm 길이의 단단한 재료로 만들어진 바늘을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 길이 대 직경의 비율은 바람직하게는 5:1 내지 1000:1이다.
본 발명에 따른 키트는, 바람직하게는, 경점막 투여를 위한 적어도 하나의 투여 형태가 경구용 박막을 포함하고, 상기 경구용 박막이 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
경구용 박막은 단층 또는 다층 디자인일 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 적어도 하나의 매트릭스 중합체가 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
수용성 및/또는 수팽윤성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하며, 이들의 공통적인 특징은 물 또는 수성 매질에서의 용해성 또는 팽윤성이다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 적어도 하나의 매트릭스 중합체가, 비제한적으로, 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 히알루론산, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
히알루론산, 셀룰로스 유도체, 알기네이트 및/또는 폴리(락타이드-코-글리라이드)가 특히 바람직한데, 그 이유는 중합체가 생물학적 기원이고 따라서 약학적으로 허용가능해야 하기 때문이다.
본 발명에 따른 경구용 박막에 함유된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 원칙적으로 어떠한 제한도 받지 않는다.
그러나, 본 발명에 따른 키트는, 바람직하게는, 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 logP ≥ 3 및/또는 300 g/mol 초과의 분자량을 갖는 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키트는 또한 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 logP > 2, 바람직하게는 2.2 또는 2.4 또는 2.6 또는 2.8 또는 3.0 또는 3.2 또는 3.4 또는 3.6 또는 3.8 또는 4 또는 4.2 또는 4.4 또는 4.6 또는 4.8 또는 5 또는 6 또는 7 초과인 것을 특징으로 한다.
n-옥탄올-물 분배 계수 Kow (옥탄올/물 분배 계수와 같은 표기법이 또한 일반적이며 정확함)은 당업자에게 알려진 무차원 분배 계수로, 이는 n-옥탄올과 물의 2상 시스템에서 화학 물질의 농도 비율을 나타내며, 따라서 물질의 소수성 또는 친수성을 측정한다. logP 값은 n-옥탄올-물 분배 계수 Kow의 십진법 로그이며, 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
.
상기 식에서, co Si = 옥탄올이 풍부한 상에서의 화학 물질 농도이고, cw Si = 물이 풍부한 상에서의 화학 물질 농도이다.
Kow는 물질이 n-옥탄올과 같은 지방과 같은 용매에 더 잘 녹으면 1보다 크고, 물에 더 잘 녹으면 1보다 작다. 따라서 logP는 친유성 물질에 대해 양수이고, 친수성 물질에 대해 음수이다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 300 g/mol 초과, 또는 1000 g/mol 초과, 바람직하게는 1500 g/mol 초과, 또는 2000 g/mol 초과, 특히 2500 g/mol 초과, 또는 3000 g/mol 초과, 또는 3500 g/mol 초과, 또는 4000 g/mol 초과, 또는 4500 g/mol 초과, 또는 5000 g/mol 초과의 분자량을 갖는다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 1.0 mg/ml 미만, 바람직하게는 0.5 mg/ml, 또는 0.1 mg/ml, 또는 0.05 mg/ml, 또는 0.001 mg/ml 미만의 수용해도(20℃에서)를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키트의 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는, 비제한적으로, 수면제, 진정제, 항간질제, 강장제, 향정신성 약물, 신경이완제, 신경근 차단제, 항경련제, 항히스타민제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 진해제, 거담제, 진통제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 글루코코르티코이드 호르몬, 항당뇨병제, 항종양제, 항생제, 화학요법제, 마취제, 항파킨슨제, 항알츠하이머제 및/또는 트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 리오시구아트, 테트라하이드로칸나비놀, 칸나비다이올, 드로나비놀, 갑상선 호르몬 및/또는 인슐린을 포함하는데, 이는 지금까지 이들 활성 성분이 성공적인 비경구 투여 경로를 찾을 수 없었기 때문이다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 응급 약제의 군으로부터의 활성 성분을 포함한다. 이들 응급 약제는 바람직하게는 아드레날린(adrenalin), 아미오다론(amiodarone), 항이뇨 호르몬, 아포모르핀(apomorphine), 아트로핀(atropine), 히오신 부틸브로마이드(hyoscine butylbromide), 클로나제팜(clonazepam), 단트롤렌(dantrolene), 덱사메타손(dexamethasone), 디아제팜(diazepam), 엔톨리모드(entolimod), 에토미데이트(etomidate), 플루마제닐(flumazenil), 푸로세마이드(furosemide), 글루카곤, 글루코코르티코이드, 글루코스, 할로페리돌(haloperidol), 헤파린(heparin), 케타민(ketamine), 레보살부타몰(levosalbutamol), 리도카인(lidocaine), 로라제팜(lorazepam), 메토프롤롤(metoprolol), 미다졸람(midazolam), 모르핀(morphine), 날록손(naloxone), 니트로글리세린(nitroglycerine), 오비독심 클로라이드(obidoxime chloride), 오르시프레날린(orciprenaline), 유기 질산염, 프로포폴(propofol), 살부타몰(salbutamol), 테르부탈린(terbutaline), 테오필린(theophylline), 토콜리틱스(tocolytics), 트리메독심 브로마이드(trimedoxime bromide) 및/또는 우라피딜(urapidil)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
경구용 박막의 활성 성분의 양은 유형에 의존하며, 일반적으로 경구용 박막의 총 중량에 대해 0.01 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 40 중량%이다.
경구용 박막은 염료, 향미제, 감미료, 미각 차폐제, 계면활성제, 강화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 및/또는 가소제를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 보조제를 추가로 함유하는 경우 유리할 수 있다.
이들 보조제는 바람직하게는 각각 0.001 내지 20 중량%의 양으로 경구용 박막에 함유된다.
경구용 박막의 면적 밀도는 바람직하게는 40 내지 300 g/m2, 특히 바람직하게는 100 내지 250 g/m2이다.
이러한 경구용 박막의 제조는 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 생산 방법은 적어도 하나의 약학적 활성 성분 및 적어도 하나의 매트릭스 중합체를 적합한 용매 또는 분산제에 각각 용해 또는 분산시키고, 상기 용액 또는 분산액을 도포 및 건조하여 경구용 박막을 수득하는 것을 포함한다.
마이크로니들 어레이라고도 하는 마이크로니들 시스템은 바람직하게는 담체 상에 복수의 마이크로니들을 포함하는 시스템을 포함한다. 바람직하게는 5 μm 내지 1000 μm의 길이를 갖는 바늘은 세라믹, 강철, 중합체 또는 SiO2와 같은 상이한 재료로 만들어질 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 마이크로니들 시스템이 비제한적으로 유리, SiO2, 강철, 세라믹, 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 히알루론산, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알지네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검 기반의 마이크로니들 시스템인 것을 특징으로 한다.
본원에는 히알루론산, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트 및/또는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 기반으로 하는 마이크로니들 시스템이 특히 선호되는데, 이는 중합체가 생물학적 기원이며, 따라서 약학적으로 허용가능해야 하기 때문이다(이러한 물질에 대한 특정 알레르기 반응은 제외).
적합한 마이크로니들 시스템은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 US 7658728, US 7785301 또는 US 8414548에 기재되어 있으며, 그 내용은 전체 범위에 걸쳐 본원에 포함된다. 적합한 마이크로니들 시스템은, 예를 들어 "nanobioSciences"(CA, USA)에서 상표명 "AdminPatch"로 입수할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 마이크로니들 시스템이 100 μm 내지 600 μm, 바람직하게는 250 μm 내지 350 μm, 특히 바람직하게는 약 300 μm 길이의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키트는 또한 바람직하게는 마이크로니들 시스템이 cm2 당 30 내지 400개, 바람직하게는 200 내지 250개의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 또 다른 실시양태에서 마이크로니들 시스템이 cm2 당 39개의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 환자 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 본 발명에 따른 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적 활성 성분에 대한 점막의 투과 장벽을 저하 또는 감소시키기 위한 상기 기재된 마이크로니들 시스템의 용도에 관한 것이다.
상기 용도에 따르면, 점막은 특히 인간 구강 점막을 포함한다.
상기 용도에 따른 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 본원의 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다.
본 발명은 또한
a) 환자의 점막 부위에 마이크로니들 시스템을 적용하는 단계,
b) 상기 마이크로니들 시스템을 제거하는 단계, 및
c) 단계 a)에서 마이크로니들 시스템이 적용되고 단계 b)에서 다시 제거된 점막 부위에, 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 경구용 박막을 적용하는 단계
를 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
점막은 바람직하게는 인간 구강 점막을 포함한다.
마이크로니들 시스템 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다.
마이크로니들 시스템은 바람직하게는 1 내지 5N, 바람직하게는 대략 3N의 압력으로 환자의 점막에 가압된다.
접촉 시간은 바람직하게는 2 내지 20초, 특히 바람직하게는 5 내지 15초, 특히 약 10초이다.
그런 다음 마이크로니들 시스템을 제거하고 바람직하게는 5 내지 15초 이내, 바람직하게는 5초 이내 동일한 지점에 경구용 박막을 적용하다.
본 발명은 또한
a) 환자의 점막 부위에 마이크로니들 시스템을 적용하는 단계, 및
b) 점막과 접촉하지 않는 마이크로니들 시스템의 측면에 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 투여 형태를 동시에 적용하는 단계
를 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다:.
점막은 바람직하게는 인간 구강 점막을 포함한다.
마이크로니들 시스템 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다.
마이크로니들 시스템은 바람직하게는 1 내지 5N, 바람직하게는 대략 3N의 압력으로 환자의 점막에 가압된다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 투여 형태는 예를 들어, 적어도 하나의 약학적 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 포화된 치과용 탐포네이드와 같은 직물 담체일 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적 활성 성분 및 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 마이크로니들 시스템에 관한 것이다.
이러한 생분해성 마이크로니들 시스템을 사용하면 점막의 투과 장벽이 일시적이고 가역적으로 낮아져, 약학적 활성 성분, 특히 logP가 3보다 큰 친유성 약제학적 활성 성분, 또는 분자량 > 300 g/mol을 갖는 약학적 활성 성분의 흡수가 유리하게 되는 이점이 있다.
용어 "마이크로니들"은 바람직하게는 5 내지 1000 μm 길이의 단단한 재료로 만들어진 바늘을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 길이 대 직경의 비율은 바람직하게는 5:1 내지 1000:1이다.
마이크로니들 시스템이 투여된 후, 환자의 입에서 용해되어 함유된 약학적 활성 성분을 방출한다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템은 더욱 바람직하게는 마이크로니들 시스템이 100 μm 내지 500 μm, 바람직하게는 250 μm 내지 350 μm의 길이를 갖는 마이크로니들을 갖고/갖거나 cm2당 50 내지 400개, 바람직하게는 200 내지 250개의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템은 또한 바람직하게는 적어도 하나의 생분해성 중합체가 당, 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈을 기반으로 하는 중합체인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템에 함유된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 원칙적으로 어떠한 제한도 받지 않는다.
그러나, 본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템은 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 logP ≥ 3 및/또는 300 g/mol 초과의 분자량을 갖는 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템은 또한 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 logP > 2, 바람직하게는 2.2 또는 2.4 또는 2.6 또는 2.8 또는 3.0 또는 3.2 또는 3.4 또는 3.6 또는 3.8 또는 4 또는 4.2 또는 4.4 또는 4.6 또는 4.8 또는 5 또는 6 또는 7 초과인 것을 특징으로 한다.
n-옥탄올-물 분배 계수 Kow (옥탄올/물 분배 계수와 같은 표기법이 또한 일반적이며 정확함)은 당업자에게 알려진 무차원 분배 계수로, 이는 n-옥탄올과 물의 2상 시스템에서 화학 물질의 농도 비율을 나타내며, 따라서 물질의 소수성 또는 친수성을 측정한다. logP 값은 n-옥탄올-물 분배 계수 Kow의 십진법 로그이며, 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서, co Si = 옥탄올이 풍부한 상에서의 화학 물질 농도이고, cw Si = 물이 풍부한 상에서의 화학 물질 농도이다.
Kow는 물질이 n-옥탄올과 같은 지방과 같은 용매에 더 잘 녹으면 1보다 크고, 물에 더 잘 녹으면 1보다 작다. 따라서 logP는 친유성 물질에 대해 양수이고, 친수성 물질에 대해 음수이다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 300 g/mol 초과, 또는 1000 g/mol 초과, 바람직하게는 1500 g/mol 초과, 또는 2000 g/mol 초과, 특히 2500 g/mol 초과, 또는 3000 g/mol 초과, 또는 3500 g/mol 초과, 또는 4000 g/mol 초과, 또는 4500 g/mol 초과, 또는 5000 g/mol 초과의 분자량을 갖는다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템은 바람직하게는 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 1.0 mg/ml 미만, 바람직하게는 0.5 mg/ml, 또는 0.1 mg/ml, 또는 0.05mg/ml 또는 0.001 mg/ml 미만의 수용해도(20℃에서)를 갖는 것을 특징으로 한다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 생분해성 마이크로니들 시스템에서 염의 형태로 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템에서 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는, 비제한적으로, 수면제, 진정제, 항간질제, 강장제, 향정신성 약물, 신경이완제, 신경근 차단제, 항경련제, 항히스타민제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 진해제, 거담제, 진통제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 글루코코르티코이드 호르몬, 항당뇨병제, 항종양제, 항생제, 화학요법제, 마취제, 항파킨슨제, 항알츠하이머제 및/또는 트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 리오시구아트, 테트라하이드로칸나비놀, 칸나비다이올, 드로나비놀, 갑상선 호르몬, 아드레날린 수소 타르타르산염 및/또는 인슐린을 포함하는데, 그 이유는 지금까지 이들 활성 성분이 성공적인 비경구 투여 경로를 찾을 수 없었기 때문이다.
적어도 하나의 약학적 활성 성분은 바람직하게는 응급 약제의 군으로부터의 활성 성분을 포함한다. 이들 응급 약제는 바람직하게는 아드레날린, 아미오다론, 항이뇨 호르몬, 아포모르핀, 아트로핀, 히오신 부틸브로마이드, 클로나제팜, 단트롤렌, 덱사메타손, 디아제팜, 엔톨리모드, 에토미데이트, 플루마제닐, 푸로세마이드, 글루카곤, 글루코코르티코이드, 글루코스, 할로페리돌, 헤파린, 케타민, 레보살부타몰, 리도카인, 로라제팜, 메토프롤롤, 미다졸람, 모르핀, 날록손, 니트로글리세린, 오비독심 클로라이드, 오르시프레날린, 유기 질산염, 프로포폴, 살부타몰, 테르부탈린, 테오필린, 토콜리틱스, 트리메독심 브로마이드 및/또는 우라피딜을 포함하는 군으로부터 선택된다.
생분해성 마이크로니들 시스템에서 활성 성분의 양은 유형에 의존하며, 일반적으로 경구용 박막의 총 중량에 대해 0.01 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 40 중량%이다.
생분해성 마이크로니들 시스템이 염료, 향료, 감미료, 미각 차폐제, 계면활성제, 강화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 및/또는 가소제를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 보조제를 추가로 포함하는 경우 유리할 수 있다.
이들 보조제는 바람직하게는 각각 0.001 내지 20 중량%의 양으로 경구용 박막에 함유된다.
유게놀은 바람직하게는 본 발명에 따른 생분해성 마이크로니들 시스템에서 강화제로서 제공된다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 생분해성 마이크로니들 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물의 구강 점막에 적용하기 위한, 특히 인간 구강 점막에 적용하기 위한 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 생분해성 마이크로니들 시스템에 관한 것이다.
도 1: 실시예 1에 따른 시험관 내 점막 모델에서 정향 오일 내 포화 리오시구아트 용액의 시험관 내 침투 프로파일 비교. 마이크로니들 시스템으로 전처리한 후 활성 성분 플럭스는 전처리 없이 투여한 것과 비교하여 2.0배 더 높다.
도 2: 실시예 2에 따른 시험관 내 점막 모델에 대한 천연 인간 타액 내 포화된 인간 인슐린 용액의 시험관 내 투과 프로파일 비교. 활성 성분 플럭스는 마이크로니들 시스템으로 전처리한 후에만 관찰될 수 있었다. 전처리 없이는 투과된 활성 성분을 검출할 수 없었다.
도 3: 실시예 3에 따른 시험관 내 점막 모델에 대한 정향 오일 중의 포화 테트라하이드로칸나비놀 용액의 시험관 내 침투 프로파일 비교. 전처리 없이, 침투된 활성 성분은 3시간 후에만 검출될 수 있었다. 이 값은 전처리된 점막에 비해 5배 낮았다.
도 4: 실시예 3에 따른 시험관 내 점막 모델에서 정향 오일 중 포화된 칸나비다이올 용액의 시험관 내 투과 프로필 비교. 마이크로니들 시스템으로 전처리 후 활성 성분 플럭스는 전처리 없이 투여한 것과 비교하여 2.0배 더 높다.
도 5: 실시예 5에 따른 시험관 내 점막 모델에서 점막에 직접 적용되고 수마트립탄 석시네이트가 로딩된 용해성 마이크로니들 시스템의 시험관 내 침투 프로파일의 비교. 비교예는 동일한 시스템이었지만, 역으로 적용되어, 즉 바늘 쪽이 위로 향하게 하여 점막을 관통하지 않는다. 구강 내 생체 내 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해, 비교예 및 본 발명에 따른 실시예 모두에서 마이크로니들 시스템에 납 볼(lead ball)을 추로서 사용하여 위에서부터 추를 가했다. 점막에 적용된 마이크로니들 시스템의 유효성분 플럭스는 점막에 침투하지 않은 시스템에 비해 2.0배 더 높다. 본 발명에 따른 실시예에 대한 10분 후의 제1 투과값은 비교 실시예와 비교하여 약 4배 더 높다.
도 6: 실시예 6에 따른 시험관 내 점막 모델에서 점막에 직접 적용되고 아드레날린 수소 타르타르산염이 로딩된 용해성 마이크로니들 시스템의 시험관 내 침투 프로파일의 비교. 비교예는 동일한 시스템이었지만 역으로 적용되어, 즉 바늘 쪽이 위로 향하게 하여 점막을 관통하지 않는다. 구강 내 생체 내 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해, 비교예 및 본 발명에 따른 실시예 모두에서 마이크로니들 시스템에 납 볼을 추로서 사용하여 위에서부터 추를 가했다. 점막에 마이크로니들 시스템을 적용한 경우 유효성분 플럭스가 점막에 침투하지 않은 시스템에 비해 4배 더 높다.
도 7: 실시예 7에 따른 시험관 내 점막 모델에서 점막에 직접 적용되고 살부타몰 설페이트가 로딩된 용해성 마이크로니들 시스템의 시험관 내 침투 프로파일의 비교. 비교예는 동일한 시스템이었지만, 역으로 적용되어, 즉 바늘 쪽이 위로 향하게 하여 점막을 관통하지 않는다. 구강 내 생체 내 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해, 비교예 및 본 발명에 따른 실시예 모두에서 마이크로니들 시스템에 납 볼을 추로서 사용하여 위에서부터 추를 가했다. 점막에 마이크로니들 시스템을 적용한 경우 유효성분 플럭스가 점막에 침투하지 않은 시스템에 비해 2배 더 높다.
도 8: 실시예 8에 따른 시험관 내 점막 모델에서 점막에 직접 적용되고 아포모르핀 염산염이 로딩된 용해성 마이크로니들 시스템의 시험관 내 침투 프로파일의 비교. 비교예는 동일한 시스템이었지만, 역으로 적용되어, 즉 바늘 쪽이 위로 향하게 하여 점막을 관통하지 않는다. 구강 내 생체 내 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해, 비교예 및 본 발명에 따른 실시예 모두에서 마이크로니들 시스템에 납 볼을 추로서 사용하여 위에서부터 추를 가했다. 점막에 마이크로니들 시스템을 적용한 경우 유효성분 플럭스가 점막에 침투하지 않은 시스템에 비해 3배 더 높다.
도 9: 실시예 9에 따른 시험관 내 점막 모델에서 점막에 직접 적용되고 수마트립탄 염기 가 로딩된 용해성 마이크로니들 시스템의 시험관 내 침투 프로파일의 비교. 비교예는 동일한 시스템이었지만, 역으로 적용되어, 즉 바늘 쪽이 위로 향하게 하여 점막을 관통하지 않는다. 구강 내 생체 내 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해, 비교예 및 본 발명에 따른 실시예 모두에서 마이크로니들 시스템에 납 볼을 추로서 사용하여 위에서부터 추를 가했다. 비교예에서는 유효성분 플럭스를 측정할 수 없었다. 이에 반해 점막에 적용된 마이크로니들 시스템에서는 높은 활성 성분 플럭스가 관찰될 수 있었다.
도 10: 실시예 10에 따른 시험관 내 점막 모델에 대한 울리프리스탈 아세트산염 함유 경구용 박막의 시험관 내 투과 프로필 비교. 활성 성분 플럭스는 마이크로니들 시스템으로 전처리한 후에만 관찰될 수 있었다. 전처리 없이는 투과된 활성 성분을 검출할 수 없었다.
본 발명은 비제한적 실시예에 의해 하기에서 설명될 것이다.
실시예
37℃에서 Franz 확산 셀(부피 10 mL)을 사용하여 일반적인 시험관 내 침투 범위 내에서 각 경우에 선택된 활성 성분을 사용한 하기의 테스트 시리즈를 수행하였다. 사용된 억셉터 매질(acceptor medium)은 소정의 교환 시간에 새 것으로 완전히 교체하였고, 이들 억셉터 용액의 유효 성분 침투량을 HPLC로 측정하였다.
사용된 도너 및 억셉터 매질은 실시예 활성 성분의 용해도를 고려하여 각각 선택하였다.
사용된 도너 용액은 피펫을 사용하여 점막 표면에 직접 실시예 1 내지 3에 적용하였다. 도너 용액의 양은 실시예 활성 성분 1, 2 및 3 각각에 대해 150 μl였다.
실시예 1 내지 4 및 10에서는 마이크로니들 시스템으로서 강철로 제조된 "nanobioSciences"(CA, USA)의 상품명 "AdminPatch"로 알려진 상용 시스템을 사용하였다.
접촉 압력은 Roberval 저울로 모니터링되는 엄지손가락 압력으로 3N였다. 가압 시간은 10초였다.
실시예 1 내지 4 및 10의 마이크로니들 길이는 모두 600 μm였다. 0.785 cm² 면적에 총 187개의 마이크로니들을 적용하였다(마이크로니들 밀도 = cm²당 238개).
실시예 4의 경우, 사용된 치과용 탐포네이드(길이 및 직경 각각 1cm)에 도너 용액(900 μl)을 주입하였다. 마이크로니들 시스템은 탐포네이드의 밑면에 고정되었고 Franz 셀의 헤드를 통해 점막 표면에 수직으로 적용되었고 적절한 스토퍼에 의해 정의된 위치에 적당한 압력으로 고정되었는다.
실시예 5 내지 9에서, 활성 성분이 로딩된 생분해성 마이크로니들 시스템은 전술한 바와 같이 Franz 확산 셀에 의해 조사되었다.
실시예 10에서 "AdminPatch™" 마이크로니들 시스템(바늘 길이 600 μm)을 사용하여 실시예 1 내지 3과 유사하게 전처리된 점막 표면에 활성 성분 함유 경구용 박막을 적용하였다.
다양한 활성 성분에 대한 침투 연구 결과가 도 1 내지 10에 도시되어 있다.
실시예 1
리오시구아트를 사용한 침투 연구
인산염 완충액(pH 5.5)을 억셉터 매질로 사용하고 2 중량% Tween® 20을 유기 용매로 사용하여 "싱크(sink)" 상태를 유지하였다(싱크 = 억셉터 매질에서 활성 성분의 시간 t에서의 현재 용해도, 상기 억셉터 매질에서의 포화 용해도의 최대 30%).
정향 오일(Primavera® 클로브 버드 오가닉 에센셜 오일, Oy-Mittelberg, 독일)에 녹인 리오시구아트의 포화 용액을 도너 용액으로 사용하였다.
400 μm의 층 두께를 갖는 돼지의 식도 피부를 피부 모델로서 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 1에 도시되어 있다.
실시예 2
인간 인슐린을 이용한 침투 연구
0.025몰 HEPES 완충액(pH 7.4)을 억셉터 매질로 사용하였다.
천연 인간 타액에 있는 인간 인슐린의 포화 용액을 도너 용액으로 사용하였다.
400 μm의 층 두께를 갖는 돼지의 식도 피부를 피부 모델로서 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 2에 도시되어 있다.
실시예 3
테트라하이드로칸나비놀(THC)을 사용한 침투 연구
인산염 완충액(pH 5.5)을 억셉터 매질로 사용하고 2 중량% Tween® 20을 유기 용매로 사용하여 "싱크" 상태를 유지하였다.
정향 오일(Primavera® 클로브 버드 오가닉 에센셜 오일, Oy-Mittelberg, 독일) 중 테트라하이드로칸나비놀의 포화 용액을 도너 용액으로 사용하였다.
400 μm의 층 두께를 갖는 돼지의 식도 피부를 피부 모델로서 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 3에 도시되어 있다.
실시예 4
칸나비다이올(CBD)을 사용한 침투 연구
인산염 완충액(pH 5.5)을 억셉터 매질로 사용하고 2 중량% Tween® 20을 유기 용매로 사용하여 "싱크" 상태를 유지하였다.
정향 오일(Primavera® 클로브 버드 오가닉 에센셜 오일, Oy-Mittelberg, 독일) 중 테트라하이드로칸나비놀의 포화 용액을 도너 용액으로 사용하였다.
400 μm의 층 두께를 갖는 돼지의 식도 피부를 피부 모델로서 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 4에 도시되어 있다.
실시예 5
수마트립탄 석시네이트를 사용한 침투 연구
추가 첨가제가 없는 인산염 완충액(pH 7.4)을 억셉터 매질로 사용하였다. 수용성 염인 수마트립탄 석시네이트는 이러한 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
도너 시스템은 수마트립탄 석시네이트가 탑재된 폴리비닐피롤리돈 기반 마이크로니들 시스템으로, 32℃ 이상의 온도에서 물과 접촉하면 용해된다.
제조를 위해, 수마트립탄 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 80 및 글리세롤을 5:20:1:1:73 비율(각 경우 중량%)로 물에 용해시켰다. 완성된 용액을 진공 금속화에 의해 표면이 얇은 백금층으로 코팅된 실리콘으로 만들어진 네거티브 니들 몰드(negative needle mould)에 부었다. 그런 다음 네거티브 몰드를 실온에서 밤새 건조시켰다. 건조된 마이크로니들 시스템은 건조 공정 후 다이(die)에서 조심스럽게 압착하고, 추가 사용 전까지 수분을 배제한 상태에서 보관하였다. 활성 성분 함량은 시스템 0.785 cm2당 4.25 mg, 또는 5.41 mg/cm2의 수마트립탄 석시네이트였다.
사용한 마이크로니들 시스템의 마이크로니들 길이는 500 μm였다. 0.785 cm2 면적에 총 600개의 마이크로니들을 적용하였다(마이크로니들 밀도 = cm2당 764개).
400 μm의 층 두께를 갖는 돼지의 식도 피부를 피부 모델로서 사용하였다.
마이크로니들 시스템은 투과 기간 동안 점막에 머물렀고, 구강 내의 생체 내(예를 들어, 하악과 구강 점막 사이) 접촉 압력을 시뮬레이션하기 위해 셀 헤드(cell head)를 또한 납 볼로 채웠다. 용해되는 마이크로니들 시스템을 보호하기 위해 실리콘 처리된 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트) 기반의 분리 필름도 납 볼 사이에 도입하였다.
침투 연구의 결과는 도 5에 도시되어 있다.
실시예 6
아드레날린 수소 타르타르산염을 사용한 침투 연구
0.1 중량% L-아스코르브산을 포함하는 인산염 완충액(pH 6.0)을 억셉터 매질로 사용하였고; 아드레날린 수소 타르타르산염은 상기 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
생분해성 마이크로니들 시스템을 제조하여 실시예 5와 유사하게 적용하되, 아드레날린 수소 타르타르산염을 약학적 활성 성분으로 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 6에 도시되어 있다.
실시예 7
살부타몰 설페이트를 이용한 침투 연구
추가 첨가제가 없는 인산염 완충액(pH 7.4)을 억셉터 매질로 사용하였다. 살부타몰 설페이트는 상기 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
생분해성 마이크로니들 시스템을 제조하고 실시예 5와 유사하게 적용하되, 살부타몰 설페이트를 약학적 활성 성분으로 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 7에 도시되어 있다.
실시예 8
아포모르핀 염산염을 사용한 침투 연구
0.1 중량% L-아스코르브산을 포함하는 인산염 완충액(pH 6.8)을 억셉터 매질로 사용하였고; 아포모르핀 염산염은 상기 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
생분해성 마이크로니들 시스템을 제조하여 실시예 5와 유사하게 적용하되, 아포모르핀 염산염을 약학적 활성 성분으로 사용하였다.
침투 연구의 결과는 도 8에 도시되어 있다.
실시예 9
수마트립탄 염기를 사용한 침투 연구
2 중량% Tween 20을 포함하는 인산염 완충액(pH 6.0)을 억셉터 매질로 사용하였다. 수마트립탄 염기는 상기 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
생분해성 마이크로니들 시스템을 제조하여 실시예 5와 유사하게 적용하되, 수마트립탄 염기를 약학적 활성 성분으로 사용하였다.
실시예 5와 유사하게 생분해성 마이크로니들 시스템을 제조하고 ㅁ약학적 활성 성분으로 수마트립탄 염기를 사용하여 적용하였다.
침투 연구의 결과는 도 9에 도시되어 있다.
실시예 10:
경구용 박막은 하기와 같이 제조하였다:
1) 활성 성분(25g)을 칭량하고 교반하면서(1200 rpm에서 1시간) 물(50g)에 현탁시키고,
2) 추가 성분을 교반하면서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 60g, 글리세롤 15g, 사카린 3g을 연속적으로 조금씩 첨가하고,
3) 배치를 밤새 냉장고에 보관하고,
4) 1350 rpm에서 5분 동안 UltraTurrax 장치를 사용하여 배치를 균질화하고,
5) 배치를 한 번 더 밤새 냉장고에 보관하고,
6) 시트 아웃(sheeting-out) 닥터 블레이드(Erichsen® 핸드헬드 닥터 블레이드)를 사용하여 1200 μm 두께의 라미네이트된 종이의 비실리콘화 면 상에서 박막(층 두께 800 μm)을 제거하고,
7) 제거된 필름을 상온에서 10분 동안 건조시킨 후, 순환식 건조 오븐에서 70℃에서 20분 동안 건조시키고,
8) 원형 블랭크(직경 25cm)를 필름에서 펀칭하고 4면 밀봉 파우치에 밀봉하였다.
경구용 박막은 하기의 조성을 가졌다(단위: 중량%):
25% 활성 성분 울리프리스탈 아세트산염
60% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로 구성된 중합체
12% 글리세롤
3% Na 사카린
2 중량% Tween 20을 포함하는 인산염 완충액(pH 7.4)을 억셉터 매질로 사용하였다. 울리프리스탈 아세트산염은 상기 억셉터에 매우 쉽게 용해된다.
점막의 표면은 강철로 제작된 "nanobioSciences"(CA, USA) 회사의 "AdminPatch™" 마이크로니들 시스템(바늘 길이 600 μm)으로 엄지손가락 압력에 의해 3N의 접촉 압력으로 처리하고, Roberval 저울을 사용하여 10초 동안 모니터링하였다.
그 직후, 바람직하게는 100 μl의 Glandosane®을 동시에 첨가하여 경구용 박막을 적용하여 경구용 박막을 용해시키기 시작하였다.
경구용 박막은 말하자면 준고체 물질로서 항상 용해 과정을 시작해야 하다. 본원에서 용해를 시작하기 위해 사용되는 제제는 바람직하게는 경구용 박막을 용해시키거나 적어도 생체 내에서 용해되기 시작하는 천연 생성 타액을 시뮬레이션해야 한다. 이와 같은 경우에, 용해도 향상을 이유로 Glandosane®을 사용하였다. Glandosane®(인공 타액)은 구강 건조증 및 집중 치료 병동의 구강 관리를 위해 구강에 적용되는 스프레이이다.
침투 연구의 결과는 도 10에 도시되어 있다.

Claims (16)

  1. 적어도 하나의 마이크로니들 시스템(microneedle system), 및
    적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 적어도 하나의 투여 형태
    를 포함하는 키트.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 투여 형태가 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 경구용 박막을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 하나의 매트릭스 중합체가 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체를 포함하고, 이는 바람직하게는 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 히알루론산, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적 활성 성분이 logP ≥ 3인 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적 활성 성분이 300 g/mol 초과의 분자량을 갖는 약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적 활성 성분이 수면제, 진정제, 항간질제, 강장제, 향정신성 약물, 신경이완제, 신경근 차단제, 항경련제, 항히스타민제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 진해제, 거담제, 진통제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 글루코코르티코이드 호르몬, 항당뇨병제, 항종양제, 항생제, 화학요법제, 마취제, 항파킨슨제, 항알츠하이머제 및/또는 트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로니들 시스템이 유리, SiO2, 강철, 세라믹, 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 히알루론산, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검에 기초한 마이크로니들 시스템인 것을 특징으로 하는, 키트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로니들 시스템이 100 μm 내지 600 μm, 바람직하게는 250 μm 내지 350 μm의 길이를 갖는 마이크로니들을 갖고/갖거나, 마이크로니들 시스템이 cm2당 50 내지 400개, 바람직하게는 200 내지 250개의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 하는, 키트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 치료에 사용하기 위한 키트.
  10. 적어도 하나의 약학적 활성 성분에 대한 점막의 투과 장벽을 감소시키기 위한 마이크로니들 시스템의 용도.
  11. 환자를 치료하는 방법으로서,
    a) 환자의 점막 부위에 마이크로니들 시스템을 적용하는 단계,
    b) 마이크로니들 시스템을 제거하는 단계, 및
    c) 단계 a)에서 마이크로니들 시스템이 적용되고 단계 b)에서 다시 제거된 점막 부위에 적어도 하나의 매트릭스 중합체 및 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 경구용 박막을 적용하는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 환자를 치료하는 방법으로서,
    a) 환자의 점막 부위에 마이크로니들 시스템을 적용하는 단계,
    b) 점막과 접촉하지 않는 마이크로니들 시스템의 측면에 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 경점막 투여하기 위한 투여 형태를 동시에 적용하는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 적어도 하나의 약학적 활성 성분 및 적어도 하나의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 마이크로니들 시스템.
  14. 제13항에 있어서,
    마이크로니들 시스템이 100 μm 내지 500 μm, 바람직하게는 250 μm 내지 350 μm의 길이를 갖는 마이크로니들을 갖고/갖거나, cm2당 50 내지 400개, 특히 바람직하게는 200 내지 250개의 마이크로니들을 갖는 것을 특징으로 하는, 생분해성 마이크로니들 시스템.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    적어도 하나의 생분해성 중합체가 당, 히알루론산 또는 폴리비닐피롤리돈을 기반으로 하는 중합체인 것을 특징으로 하는, 생분해성 마이크로니들 시스템.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    약제로 사용하기 위한 생분해성 마이크로니들 시스템.
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