KR20230052963A

KR20230052963A - Fgfr3 항체 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20230052963A
Application number: KR1020237009493A
Authority: KR
Inventors: 이브 사바그; 양데 첸; 윌리엄 브론디크; 화웨이 치우; 성해 박; 론니 웨이; 유 치우; 얀펭 조우; 센드린 르모인; 현석 조
Original assignee: 젠자임 코포레이션
Priority date: 2020-08-21
Filing date: 2021-08-20
Publication date: 2023-04-20
Also published as: AU2021327387A1; CA3189470A1; IL300623A; CN116323666A; US20230303704A1; EP4200019A1; BR112023002455A2; JP2023538098A; CO2023001559A2; AR123306A1; MX2023002106A; TW202229343A; AU2021327387A9; US11505611B2; US20220056142A1; WO2022040560A1

Abstract

항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편이 제공된다. FGFR3 활성을 억제하는 방법 및 FGFR3-매개 질환 및 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

FGFR3 항체 및 사용 방법

관련 출원

본 출원은 2020년 8월 21일 출원된 미국 가출원 63/068,575호의 우선권 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 항-섬유모세포 성장 인자 수용체 3(항-FGFR3) 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 항체 및 이의 단편의 조성물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)은 뼈 발달의 음성 조절에 부분적으로 관여하는 단백질로, 성장판 연골세포에서 높게 발현된다(Sarabipour et al. Biochim Biophys Acta. 1858(7 Pt A): 1436-1442. 2016). FGFR3은 3개의 Ig 유사 도메인(D1-D3)을 갖는 단일-통과 막 수용체 티로신 키나제이다. FGF18과 같은 FGFR3-리간드에 대한 FGFR3의 결합은 티로신 키나제 활성화 및 다운스트림 신호 전달로 이어지는 리간드 의존적 수용체 이량체화를 유발한다. 이 신호전달 캐스케이드는 특히 연골세포의 증식과 분화를 조절한다.

FGFR3은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4를 또한 포함하는 섬유모세포 성장 인자 수용체 계열의 구성원이다. 이 수용체 계열의 각 구성원은 단일-통과 막 수용체 티로신 키나제이며, 3개의 Ig 유사 도메인의 특징을 공유한다. 또한, 이 수용체 계열의 각 구성원은 다른 구성원과 높은 수준의 상동성을 가지고 있다. FGFR3-특이적 억제제를 개발하기 위한 전략은 이러한 이유로 어려운 것으로 입증되었다. 그럼에도 불구하고, FGFR3-매개 질환 또는 장애의 치료에서 원치 않는 부작용을 피하기 위해 다른 섬유모세포 성장 인자 수용체 계열 구성원과 교차 반응하지 않는 FGFR3-특이적 억제제를 개발하는 것이 중요하다.

따라서, FGFR3 활성의 효과적인 억제를 달성하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 확인할 필요성이 당업계에 존재한다. 이러한 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR3-매개 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.

항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 항체 및 이의 항원 결합 단편이 본원에 개시된다. 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 항-FGFR3 항체 및 이의 항원 결합 단편은 FGFR3-매개 질환 및 장애를 치료하는 데 적합하다.

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, (a) VH 도메인은 GX¹TFTDX²E(서열번호 157)(X¹은 Y 또는 D를 포함하거나 이로 구성되고, X²는 F 또는 Y를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGX³T(서열번호 158)(X³은 G 또는 S를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 INPNNGX⁴T(서열번호 159)(X⁴는 G 또는 V를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 VX⁵PETGGT(서열번호 160)(X⁵는 D 또는 E를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRX⁶YX⁷GYX⁸X⁹X¹⁰X¹¹DY(서열번호 161)(X⁶은 T 또는 N을 포함하거나 이로 구성되고, X⁷은 D 또는 E를 포함하고, X⁸은 S 또는 P를 포함하거나 이로 구성되고, X⁹는 Q, R, 또는 Y를 포함하거나 이로 구성되고, X¹⁰은 T 또는 A를 포함하거나 이로 구성되고, X¹¹은 F 또는 M을 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QS X¹²LYS X¹³N X¹⁴KNY(서열번호 162)(X¹²는 L 또는 V를 포함하거나 이로 구성되고, X¹³은 N, D, 또는 S를 포함하거나 이로 구성되고, X¹⁴는 Q 또는 N을 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; X¹⁵AS(서열번호 163)(X¹⁵는 W, Y, 또는 F를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQYYSYRT(서열번호 75), LQYDNLLWT(서열번호 81), 또는 HQYLSX¹⁶YT(서열번호 290)(X¹⁶은 P 또는 S를 포함하거나 이로 구성됨)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (b) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (c) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (d) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (e) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (f) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70), GDTFTDYE(서열번호 295), 또는 GYTFTDFE(서열번호 296)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101), VDPETGGT(서열번호 297), IDPETGST(서열번호 298), 또는 VEPETGGT(서열번호 299)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRTYDGYPYAMDY(서열번호 72), TRTYEGYPYAMDY(서열번호 300), 또는 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSLLYSNNQKNY(서열번호 73), QSVLYSNNNKNY(서열번호 302), 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104), YAS(서열번호 303), 또는 FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (b) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (c) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (d) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (e) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTMDY(서열번호 96) 또는 TRNYDGYSQTFDY(서열번호 305)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나; (f) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSRTMDY(서열번호 102) 또는 TRNYDGYSRTFDY(서열번호 307)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 18, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 10, 서열번호 110, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 57, 및 서열번호 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 19, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 서열번호 132, 서열번호 60, 및 서열번호 61로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나; (c) VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나; (d) VH 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나; (e) VH 도메인은 서열번호 14, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 및 서열번호 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 15, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나; (f) VH 도메인은 서열번호 16, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 및 서열번호 31로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 17, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 및 서열번호 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 중쇄는 서열번호 63 또는 65의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄는 서열번호 67 또는 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 63, 서열번호 65, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 또는 서열번호 122의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일하고, VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 67, 서열번호 69, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 또는 서열번호 132의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일하다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 서열번호 63 또는 65의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 항체 중쇄, 및 서열번호 67 또는 69의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 항체 경쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 71)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAMDY(서열번호 72)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSLLYSNNQKNY(서열번호 73)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 74)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGGT(서열번호 77)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, YTS(서열번호 80)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 LQYDNLLWT(서열번호 81)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGGT(서열번호 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QDINKF(서열번호 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, YTS(서열번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 LQYDNLLWT(서열번호 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 92)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 95)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRNYDGYSQTMDY(서열번호 96)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 98)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 HQYLSSYT(서열번호 99)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRNYDGYSRTMDY(서열번호 102)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 103)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 HQYLSSYT(서열번호 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSNNNKNY(서열번호 302)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 74, 92, 98, 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 19 또는 59의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 중쇄는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, VH 도메인은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 중쇄는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 L163을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 N170을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 D160 및 G197 내지 L213을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라 또는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함하는 하나 이상의 전장 항체 중쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 F(ab), F(ab')2, Fab'-SH, Fv, 또는 scFv 단편을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 F(ab) 단편을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 56 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 57 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 58 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스 및 시노몰구스 FGFR3에 대해 교차 반응성을 갖는다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 결합하지 않는다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 100 μM 이상의 친화도로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 FGFR3에 10 nM 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 FGFR3에 10^-4 이상의 해리속도(Kd)로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 리간드에 의해 유도되는 FGFR3 이량체화를 5 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR3 수용체 활성화 및 다운스트림 신호전달을 5 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR3^G380R 돌연변이의 활성을 억제한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 뼈 성장판을 관통할 수 있다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 뼈 성장판에서 FGFR3과 이의 리간드의 결합을 감소시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 FGFR3-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 언급된 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 연골무형성증이다.

특정 구현예에서, 연골무형성증은 FGFR3^G380R+ 연골무형성증이다.

특정 구현예에서, 연골무형성증을 앓는 대상체는 단축된 근위 사지, 단지증, 눈에 띄는 이마 전두부 돌출이 있는 큰 머리, 콧등이 납작한 작은 중앙 안면, 척추 후만증, 척추 전만증, 내반슬, 외반슬, 귀 감염, 수면 무호흡증, 및 수두증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 포함한다.

특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 암이다.

특정 구현예에서, 암은 방광암 흑색종, 요로상피암, 및 자궁내막암이다.

일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 연골무형성증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 대상체의 뼈 성장판에서 FGFR3 활성 및 발현 중 하나 또는 둘 모두를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항원 결합 단백질이 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 L163을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합한다.

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 6 / 서열번호 7, 서열번호 8 / 서열번호 9, 서열번호 10 / 서열번호 11, 서열번호 12 / 서열번호 13, 서열번호 14 / 서열번호 15, 및 서열번호 16 / 서열번호 17로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH / VL 도메인 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체와 FGFR3에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.

특정 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역이다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 57 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함하는 중쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 58 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함하는 중쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 141, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 또는 281의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 143, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 또는 282의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 145, 166, 175, 184, 193, 202, 211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 또는 283의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 147, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 또는 284의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 149, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 또는 285의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 151, 169, 178, 187, 196, 205, 214, 223, 232, 241, 250, 259, 268, 277, 또는 286의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 100 μM 이상의 친화도 평형 해리 상수(KD)로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 뼈 성장판에서 FGFR3과 이의 리간드의 결합을 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 뼈 성장판에서 FGFR3의 키나제 활성을 감소시킬 수 있다.

또한, 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

또한, 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 또한, 상기 핵산 분자를 포함하는 발현 카세트가 제공된다. 또한, 단리된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 발현 벡터, 발현 카세트, 또는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포가 추가로 제공된다.

대상체에서 FGFR3-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 연골무형성증이다. 특정 구현예에서, 연골무형성증은 FGFR3^G380R+ 연골무형성증이다.

특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 암이다.

또한, 대상체에서 연골무형성증을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는다.

또한, 대상체의 뼈 성장판에서 FGFR3 활성 및 발현 중 하나 또는 둘 모두를 억제하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는다.

특정 구현예에서, 대상체는 아동이다. 특정 구현예에서, 아동은 유아이다. 특정 구현예에서, 유아는 신생아이다.

또한, 대상체에서 연골무형성증의 하나 이상의 증상을 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는다.

본 발명의 상기 및 기타 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 취해진 예시적인 구현예의 다음의 상세한 설명으로부터 보다 완전히 이해될 것이다. 특허 또는 출원 파일에는 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면이 포함되어 있다. 컬러 도면이 있는 이 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 필요한 수수료 납부와 함께 요청시 특허청에 제공될 것이다.
도 1 은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 이소형 IIIc를 개략적으로 도시한다.
도 2 는 FGFR3 상의 아미드 수소 중수소 교환을 측정하여 선택 항체에 대한 FGFR3 상의 에피토프를 결정하는 데 사용된 수소 중수소 교환(HDX) 질량분석으로 생성된 히트 맵을 도시한다.
도 3 은 KMS-11 세포에서 항-FGFR3 항체의 내재화를 검출하기 위한 내재화 분석의 형광 이미지를 나타낸다.
도 4 는 항체의 총량에 대한 항-FGFR3 항체 내재화의 평균량을 그래프로 도시한다.
도 5a 내지 도 5c 는 항-FGFR3 항체 KC18( 도 5a ), KE58( 도 5b ), KE94( 도 5c )에 의한 FGFR3 이량체화의 억제를 그래프로 도시한다. β-갈락토시다제-프로링크(PK)와 FGFR3의 융합 단백질(FGFR3-PK) 및 β-갈락토시다제-효소 수용체(EA)와 FGFR3의 융합 단백질(FGFR3-EA)을 공동 발현하는 U2OS 세포에서 화학발광 분석법으로 억제를 평가하였다.
도 6 은 항-FGFR3 항체 KC18, KE63, 및 KE94의 정렬을 도시한다.
도 7 은 변이가 있는 항-FGFR3 항체 KC18_Hu18의 정렬을 도시한다. Hu18 잔기의 돌연변이는 녹색 또는 빨간색으로 강조 표시되어 있다.
도 8a 내지 도 8c 는 인간화 항-FGFR3 항체 Hu18( 도 8a ), Hu44( 도 8b ), 및 Hu46( 도 8c )에 의한 Erk 인산화의 억제에 대한 IC₅₀ 값을 나타내는 그래프를 도시한다. 균일 시간차 형광(HTRF) 분석법으로 Erk 인산화의 억제를 측정하였다.
도 9a 및 도 9b 는 항-FGFR3 항체 KC18( 도 9a ), KE63( 도 9b ), 및 KE94( 도 9b ) 및 이들의 상응하는 Fab 단편에 의한 상대적인 Erk 인산화 억제를 그래프로 도시한다.
도 10a 내지 도 10c 는 상이한 형태의 항-FGFR3 항체 KC18에 의한 상대적인 Erk 인산화 억제를 그래프로 도시한다. 도 10a 는 WT 세포에서 전장 항체(KC18), Fab 단편(Kc18 Fab), 아암이 하나인 1가 항체(MetMab), 및 페길화 Fab 단편(PEG)으로서의 KC18의 억제 효과를 도시한다. 도 10b 는 Ach 세포에서 전장 항체(IgG), Fab 단편, 아암이 하나인 1가 항체(MetMab), 및 페길화 Fab 단편(PEG)으로서의 KC18의 억제 효과를 도시한다. 도 10c 는 인간 혈청 알부민(HSA) 및 마우스 혈청 알부민(MSA)의 존재 및 부재하의, 인간 알부민 나노바디 접합체를 사용한 반감기 연장 모이어티가 있는 KC18 fab 단편(KC18 Fab-HLE)을 도시한다. Erk 인산화를 HTRF 분석법으로 측정하고 이소형 대조군(Iso)과 비교하였다.
도 11 은 인간화 항-FGFR3 항체 Hu18, Hu44, 및 Hu46에 의한 Erk 인산화의 억제를 그래프로 도시한다. HTRF 분석법을 사용하여 Erk 인산화의 억제를 측정하였다.
도 12a 및 도 12b 는 콜라겐 II 프로모터 하에서 G380R 돌연변이가 있는 마우스 FGFR3 단백질을 과발현하는 유전자이식 마우스인 연골무형성증 마우스 모델(Ach)의 대퇴골( 도 12a ) 및 경골( 도 12b ) 길이를 그래프로 도시한다. 3일령부터 20일령까지 마우스에 KC18 fab 단편을 피하 투여하였다.
도 13a 및 도 13b 는 Ach 마우스 모델의 척추골( 도 13a ) 및 두개골( 도 13b ) 길이를 그래프로 도시한다. 두개골 측정의 경우, NL = 비골 길이; FL = 전두골 길이; PL = 두정골 길이.
도 14 는 식염수 또는 KC18 fab 단편으로 처치된 WT 및 Ach 마우스 모델의 뇌 부피를 그래프로 도시한다.
도 15a 는 식염수 또는 KC18 fab 단편으로 처치된 WT 및 Ach 마우스 모델의 후만 지수를 그래프로 도시한다. 도 15b 는 마우스 모델을 사용한 후만 지수의 계산을 나타낸다.
도 16a 는 비히클 또는 KC18 fab 단편으로 처치된 Ach 마우스 모델의 대퇴골 성장판(GP) 부피를 그래프로 도시한다. 도 16b 는 비히클 또는 KC18 fab 단편으로 처치된 Ach 마우스 모델의 대퇴골 직경을 도시한다.
도 17 은 비히클로 처치된 것과 비교하여 Ach 마우스 모델에서 경골의 증가된 2차 골핵을 그래픽으로 나타낸다.

항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다. 하나 이상의 FGFR3 활성을 억제하는 방법 및 FGFR3-매개 질환 및 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 일반적으로, 본원에 제공된 방법 및 기술은 달리 명시되지 않는 한, 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조사의 사양서에 따라 수행되거나, 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이, 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 이들 화학의 실험실 절차 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약학적 조제, 제형화, 전달, 및 환자 치료를 위해 표준 기술이 사용될 수 있다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 잠재된 모호성이 있는 경우, 본원에 제공된 정의가 사전 정의 또는 외부 정의보다 우선한다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다. "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. "포함하는"이라는 용어뿐만 아니라 "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적인 것이 아니다.

본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 특정 용어를 먼저 정의한다.

섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)

본원에서 사용되는 용어 "FGFR3" 또는 "섬유모세포 성장 인자 수용체 3" 또는 "CD333"은 FGFR3 유전자에 의해 암호화되는 FGFR3 단백질을 지칭한다. FGFR3은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4를 또한 포함하는 섬유모세포 성장 인자 수용체의 계열에 속한다. 다른 섬유모세포 성장 인자 수용체 계열 구성원과 마찬가지로, FGFR3은 3개의 Ig 유사 도메인(D1, D2, 및 D3)을 갖는 단일-통과 막 수용체 티로신 키나제이다. 리간드 의존적 수용체 이량체화는 티로신 키나제 활성화 및 다운스트림 신호 전달을 유도한다. FGFR3은 이소형 IIIb 및 이소형 IIIc를 포함하는 여러 이소형으로 이어지는 대체 스플라이싱을 거친다. IIIb 및 IIIc는 엑손 8 및 9의 대체 스플라이싱으로부터 발생한다. IIIb 및 IIIc는 동일한 Ig1(D1) 및 Ig2(D2) 도메인을 갖지만, Ig3(D3) 도메인이 다르다. FGFR3 IIIc는 연골세포에서 주요 FGFR3 이소형이며, 관절 연골에서 FGFR3 리간드인 FGF18의 동화 효과를 매개한다. FGFR3의 구조와 기능은, 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Olsen et al. (PNAS. 101(4): 935-940. 2004)]에 더 자세히 설명되어 있다.

인간 FGFR3 이소형 IIIc 아미노산 서열은 아래와 같다.

MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRSPPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT (서열번호 135)

FGFR3의 돌연변이는 바람직하지 않은 특정 상태를 유발할 수 있다. FGFR3의 막관통 도메인에서 G380R 돌연변이는 전체 연골무형성증 사례의 98%와 관련이 있다. G380R 돌연변이를 갖는 FGFR3은 FGFR3^G380R로 지칭될 수 있으며, 인간 FGFR3^G380R 이소형 IIIc의 서열은 아래와 같다.

MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSY R VGFFLFILVVAAVTLCRLRSPPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT (서열번호 133)

항원 결합 단백질

본원에서 사용되는 용어 "항체" 또는 "항원 결합 단백질"은 항원 또는 에피토프(예를 들어, FGFR3 항원 또는 에피토프)에 특이적으로 결합하거나 이와 면역학적으로 반응하는 면역글로불린 분자를 지칭하며, 다클론 및 단일클론 항체, 뿐만 아니라 단편 항원 결합(Fab) 단편, F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG(rIgG) 단편, 단일쇄 가변 단편(scFv), 및 단일 도메인 항체(예를 들어, sdAb, sdFv, 나노바디) 단편을 포함하는(이에 한정되지 않음) 이의 기능적 항체 단편을 포함한다. 용어 "항체"는 유전자 조작 또는 달리 변형된 형태의 면역글로불린, 예컨대 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체, 메디토프 활성화 항체, 이종접합 항체(예를 들어, 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, "항체"라는 용어는 이의 기능적 항체 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "기능적 항체 단편"은 단편이 유래된 관심 항체와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 친화성을 갖는 항체 단편을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 존재하고 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 존재한다. "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 4개의 FR(FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4)이 존재하고 각각의 경쇄 가변 영역에는 4개의 FR(FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 존재한다.

주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. ("Kabat" 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 ("Chothia" 넘버링 체계), MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745. ("Contact" 넘버링 체계), Lefranc M P et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 January; 27(1):55-77 ("IMGT" 넘버링 체계), 및 Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun. 8; 309(3):657-70, (AHo 넘버링 체계)]에 기재된 것들을 포함한 잘 알려진 다수의 체계 중 임의의 것을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.

주어진 CDR 또는 FR의 경계는 식별에 사용되는 체계에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, Kabat 체계는 구조적 정렬을 기반으로 하는 반면, Chothia 체계는 구조적 정보를 기반으로 한다. Kabat 및 Chothia 체계 둘 모두의 넘버링은 삽입 문자(예를 들어, "30a")가 허용되는 삽입 및 일부 항체에서 나타나는 결실과 함께, 가장 일반적인 항체 영역 서열 길이를 기반으로 한다. 두 체계는 상이한 위치에 특정 삽입 및 결실("indel")을 배치하여, 서로 다른 넘버링을 생성한다. Contact 체계는 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 하며, 많은 측면에서 Chothia 넘버링 체계와 유사하다.

주어진 항체 또는 이의 영역, 예컨대 이의 가변 영역의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역", 또는 개별 지정 CDR(예를 들어, "CDR-H1", "CDR-H2", "CDR-H3")은 임의의 알려진 체계에 의해 정의된 바와 같은 어떤(또는 특정) 상보성 결정 영역을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 주어진 항체 또는 이의 영역, 예컨대 이의 가변 영역의 "FR" 또는 "프레임워크 영역", 또는 개별 지정 FR(예를 들어, "FR-H1", "FR-H2")은 임의의 알려진 체계에 의해 정의된 바와 같은 어떤(또는 특정) 프레임워크 영역을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 예에서, IMGT, Kabat, Chothia, AbM, 또는 Contact 방법에 의해 정의되는 CDR과 같은, 특정 CDR 또는 FR의 식별 체계가 지정된다. 다른 경우에는, CDR 또는 FR의 특정 아미노산 서열이 주어진다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 모든 특정 CDR 아미노산 서열은 IMGT CDR이다. 그러나, abYsis Key Annotation(웹사이트: abysis.org/abysis/sequence_input/key_annotation/key_annotation .cgi)에 의해 결정된 것과 같은, 다른 체계에 의해 정의된 대안적인 CDR도 본 발명에 포함된다.

본원에서 사용되는 "특이적으로 결합", "특이적 결합", "결합 특이성", 또는 "특이적으로 인식"이라는 용어는 항원(예를 들어, FGFR3 항원)에 대해 상당한 친화성을 나타내고 FGFR3 단백질이 아닌 표적에 대해 유의한 교차 반응성을 나타내지 않는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "친화도"는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편 항원 결합 부위와 이것이 결합하는 에피토프 사이의 상호작용의 강도를 의미한다. 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 항원 결합 단백질 친화도는 몰농도(M) 단위의 해리 상수(KD)로 보고될 수 있다. 본 발명의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10^-6 M 내지 약 10^-12 M의 범위(즉, 낮은 마이크로몰 내지 피코몰 범위), 약 10^-7 M 내지 10^-11 M, 약 10^-8 M 내지 약 10^-10 M, 약 10^-9 M의 KD 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10^-6 M, 10^-7 M, 10^-8 M, 10^-9 M, 10^-10 M, 10^-11 M, 또는 10^-12 M의 결합 친화도를 갖는다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10^-7 M 내지 약 10^-9 M(나노몰 범위)의 결합 친화도를 갖는다.

특이적 결합은 이러한 결합을 확인하기 위한 당업계에 알려진 임의의 수단에 따라 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 특이적 결합은 경쟁 결합 분석법(예를 들어, ELISA) 또는 Biacore 분석법에 의해 확인된다. 특정 구현예에서, 분석은 약 20℃, 25℃, 30℃, 또는 37℃에서 수행된다.

항-FGFR3 항원 결합 단백질

일 양태에서, 본 발명은 FGFR3에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다.

예시적인 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편 CDR은 아래 표 1 및 표 4에 열거되어 있다. 예시적인 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인은 아래 표 3, 표 8, 표 9, 및 표 13에 열거되어 있다. 예시적인 항-FGFR3 항원 결합 단백질 전장 중쇄 및 경쇄는 아래 표 14에 열거되어 있다.

[표 1]

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 CDR-H1 서열, CDR-H2 서열, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변(VH) 도메인을 포함한다. CDR-H1 서열은 GX¹TFTDX²E(서열번호 157)(X¹은 Y 또는 D를 포함하고, X²는 F 또는 Y를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H2 서열은 IDPETGX³T(서열번호 158)(X³은 G 또는 S를 포함함)의 아미노산 서열; 또는 INPNNGX⁴T(서열번호 159)(X⁴는 G 또는 V를 포함함)의 아미노산 서열; 또는 VX⁵PETGGT(서열번호 160)(X⁵는 D 또는 E를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H3 서열은 TRX⁶YX⁷GYX⁸X⁹X¹⁰X¹¹DY(서열번호 161)(X⁶은 T 또는 N을 포함하고, X⁷은 D 또는 E를 포함하고, X⁸은 S 또는 P를 포함하고, X⁹는 Q, R, 또는 Y를 포함하고, X¹⁰은 T 또는 A를 포함하고, X¹¹은 F 또는 M을 포함함)의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 CDR-L1 서열, CDR-L2 서열, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다. CDR-L1 서열은 QS X¹²LYS X¹³N X¹⁴KNY(서열번호 162)(X¹²는 L 또는 V를 포함하고, X¹³은 N, D, 또는 S를 포함하고, X¹⁴는 Q 또는 N을 포함함)의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2 서열은 X¹⁵AS(서열번호 163)(X¹⁵는 W, Y, 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3 서열은 QQYYSYRT(서열번호 75), LQYDNLLWT(서열번호 81), 또는 HQYLSX¹⁶YT(서열번호 290)(X¹⁶은 P 또는 S를 포함함)의 아미노산 서열을 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 제공하며,

(a) VH 도메인은 GX¹TFTDX²E(서열번호 157)(X¹은 Y 또는 D를 포함하고, X²는 F 또는 Y를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGX³T(서열번호 158)(X³은 G 또는 S를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 INPNNGX⁴T(서열번호 159)(X⁴는 G 또는 V를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 VX⁵PETGGT(서열번호 160)(X⁵는 D 또는 E를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRX⁶YX⁷GYX⁸X⁹X¹⁰X¹¹DY(서열번호 161)(X⁶은 T 또는 N을 포함하고, X⁷은 D 또는 E를 포함하고, X⁸은 S 또는 P를 포함하고, X⁹는 Q, R, 또는 Y를 포함하고, X¹⁰은 T 또는 A를 포함하고, X¹¹은 F 또는 M을 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QS X¹²LYS X¹³N X¹⁴KNY(서열번호 162)(X¹²는 L 또는 V를 포함하고, X¹³은 N, D, 또는 S를 포함하고, X¹⁴는 Q 또는 N을 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; X¹⁵AS(서열번호 163)(X¹⁵는 W, Y, 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQYYSYRT(서열번호 75), LQYDNLLWT(서열번호 81), 또는 HQYLSX¹⁶YT(서열번호 290)(X¹⁶은 P 또는 S를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(b) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(c) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(d) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(e) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(f) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D를 포함함)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,

(a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70), GDTFTDYE(서열번호 295), 또는 GYTFTDFE(서열번호 296)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101), VDPETGGT(서열번호 297), IDPETGST(서열번호 298), 또는 VEPETGGT(서열번호 299)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRTYDGYPYAMDY(서열번호 72), TRTYEGYPYAMDY(서열번호 300), 또는 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSLLYSNNQKNY(서열번호 73), QSVLYSNNNKNY(서열번호 302), 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104), YAS(서열번호 303), 또는 FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(d) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(e) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSQTMDY(서열번호 96) 또는 TRNYDGYSQTFDY(서열번호 305)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;

WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;

(f) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열; IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; TRNYDGYSRTMDY(서열번호 102) 또는 TRNYDGYSRTFDY(서열번호 307)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열; WAS(서열번호 74, 92, 98, 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열; HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 표 3, 8, 9, 또는 13에 열거된 하나의 VH 도메인 및 하나의 VL 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 예시적인 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다:

[표 1.1]

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 상기 표 1.1의 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함한다.

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고,

(a) VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 18, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 및 서열번호 122로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 19, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 및 서열번호 132로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나;

(b) VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나;

(c) VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함한다;

(d) VH 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함한다;

(e) VH 도메인은 서열번호 14, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 및 서열번호 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 15, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나;

(f) VH 도메인은 서열번호 16, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 및 서열번호 31로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; VL 도메인은 서열번호 17, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 및 서열번호 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 변이체가 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 변이체의 VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 57, 서열번호 58,서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 또는 서열번호 122의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일하고, 변이체의 VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 또는 서열번호 132의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일하다. 동일성을 얻기 위한 아미노산 서열 정렬은 임의의 통상적인 아미노산 서열 정렬 도구일 수 있고, 서열 정렬 알고리즘은 Needle-Wunsch 알고리즘, Smith-Waterman 알고리즘, 또는 Karling & Altschul 알고리즘을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 아미노산 서열 정렬 도구는 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool), BLAT(BLAST-like Alignment Tool), Grapped BLAST, 또는 FASTA를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 변이체는 본원에 기재된 바와 같은 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 동일한 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 모두 가지며, 중쇄 및/또는 경쇄 상의 불변 영역에 변형이 있다.

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 서열번호 63 또는 65의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일한 항체 중쇄, 및 서열번호 67 또는 69의 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일한 항체 경쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSNNNKNY(서열번호 302)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항체 중쇄는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 중쇄는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, (a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고; (b) VL 도메인은 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 표 1, 표 3, 표 4, 표 8, 표 13, 또는 표 14의 임의의 서열에 대해, 또는 표 9의 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.

또한, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편에 대한 인간 프레임워크 영역이 본원에 제공된다. 인간 프레임워크 영역의 비제한적인 예가 아래에 제공된다.

[표 1.2]

일부 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단편은 FGFR3에 결합하는 3개의 중쇄 CDR, 예컨대 마우스 항체 KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 또는 KE94의 3개의 중쇄 CDR, 및 인간 중쇄 가변 영역 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단편은 FGFR3에 결합하는 3개의 경쇄 CDR, 예컨대 마우스 항체 KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 또는 KE94의 3개의 경쇄 CDR, 및 인간 경쇄 가변 영역 프레임워크를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 중쇄 가변 영역 프레임워크는 서열번호 318 내지 328 중 어느 하나를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 경쇄 가변 영역 프레임워크는 서열번호 329 내지 339 중 어느 하나를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 중쇄 가변 영역 프레임워크는 서열번호 318 내지 328 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 경쇄 가변 영역 프레임워크는 서열번호 329 내지 339 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 그 이상의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단편은 인간 FGFR3에 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2.89 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 약 1.23 이하, 약 1.2 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.8 이하, 또는 약 0.6 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합한다. 여기서 "X nM 이하"는 "X nM 미만"의 구현예를 포함한다. 여기서 "이하"는 예를 들어 약 2.8 nM까지, 약 1.3 nM까지, 약 1.1 nM까지, 약 0.7 nM까지, 또는 약 0.5 nM까지를 의미할 수 있다. 이러한 하한은 앞서 언급한 임의의 상한과 함께 사용하여, 약 3 nM 또는 <3 nM 내지 약 2.8 nM, 약 1.5 nM 또는 <1.5 nM 내지 약 1.3 nM, 약 1.3 nM 또는 <1.3 nM 내지 약 1.1 nM, 약 0.9 nM 또는 <0.9 nM 내지 약 0.7 nM, 또는 약 0.7 nM 또는 <0.7 nM 내지 약 0.5 nM과 같은 범위를 형성할 수 있다. 여기서 "약 X"는 예를 들어 "X±5%", "X±4%", "X±4%", "X±3%", "X±2%", "X±1%", 또는 "X±0.5%"를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, nM 값은 표면 플라즈몬 공명 분석법, 예컨대 Biacore 분석법에 의해 얻은 값이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 키메라 또는 인간화 항체이다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 인간화 항체이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 단일클론 항체이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함하는 하나 이상의 전장 항체 중쇄를 포함한다. 특정 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역이다. 특정 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG4 Fc 영역이다.

특정 구현예에서, 항체 Fc 영역은 Fc 이펙터 기능을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 돌연변이는 항체 의존적 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP), 또는 보체 의존적 세포독성(CDC) 중 하나 이상을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 L234A 및 L235A 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 F234A 및 L235A 돌연변이를 포함한다. 이러한 IgG1 및 IgG4 돌연변이는 각각 "LALA" 및 "FALA" 돌연변이로도 알려져 있으며, 문헌[Xu et al. (Cell Immunol. 2000; 200:16-26)]에 더 자세히 설명되어 있다. 특정 구현예에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 이황화 결합 및 생체내 fab 아암 교환(FAE)의 형성을 감소시키거나 방지하는 IgG4 힌지 돌연변이를 포함하는(이에 한정되지 않음) 하나 이상의 안정화 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 S228P 돌연변이를 포함한다. IgG4 힌지 돌연변이는 문헌[Angal et al. (Mol. Immunol. 1993; 30:105-108)]에 더 자세히 설명되어 있다. 특정 구현예에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 S228P 돌연변이 및 L235A 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 항체 글리코실화를 변경하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 S298N 돌연변이, T299A 돌연변이, 및 Y300S 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 S298N 돌연변이, T299A 돌연변이, 및 Y300S 돌연변이를 포함한다. 본원에 언급된 Fc 영역 아미노산 위치는 EU 항체 넘버링을 기반으로 한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 단편은 항체 F(ab), F(ab')2, Fab'-SH, Fv, 또는 scFv 단편을 포함하거나 이로 구성된다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 단편은 항체 F(ab) 단편을 포함한다.

항체 F(ab) 단편은 하나 이상의 혈청 반감기 연장 모이어티로 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 혈청 알부민에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질에 접합된다. 특정 구현예에서, 혈청 알부민에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질은 나노바디이다. 특정 구현예에서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민 또는 마우스 혈청 알부민이다.

특정 구현예에서, 항체 F(ab) 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 구현예에서, F(ab) 단편의 중쇄는 본원에 개시된 중쇄 가변 영역, 및 본원에 개시된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 30, 31, 56, 57, 58, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 또는 112 중 어느 하나, 또는 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 30, 31, 56, 57, 58, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 또는 112 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 특정 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 35, 59, 60, 61, 112, 113, 114, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132 중 어느 하나, 또는 서열번호 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 35, 59, 60, 61, 112, 113, 114, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다.

특정 구현예에서, F(ab) 단편의 중쇄는 본원에 개시된 중쇄 가변 영역, 및 중쇄 불변 영역을 포함하거나 이로 구성된다. 특정 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 Fc 영역, 인간 IgG2 Fc 영역, 인간 IgG3 Fc 영역, 인간 IgG4 Fc 영역, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 Fc 영역, 인간 IgG2 Fc 영역, 인간 IgG3 Fc 영역, 인간 IgG4 Fc 영역, 또는 이들의 조합의 단편이다. 특정 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG Fc 영역, 예컨대 인간 IgG1 Fc 영역(서열번호 54)의 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 5, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 45, 46, 7, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224,225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 또는 300개 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다.

특정 구현예에서, F(ab) 단편의 경쇄는 본원에 개시된 경쇄 가변 영역, 및 경쇄 불변 영역을 포함하거나 이로 구성된다. 특정 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 인간 카파(κ) 쇄, 인간 람다(λ) 쇄, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 IgG1 경쇄 불변 영역의 부분을 포함하거나 이로 구성된다. 특정 구현예에서, IgG1 경쇄 불변 영역의 부분은 서열번호 55의 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 5, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 45, 46, 7, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 또는 107개 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다.

특정 구현예에서, F(ab) 단편은 항-Fab 항체 결합을 감소시키기 위해 C-말단에 하나 이상의 점 돌연변이를 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 마우스 및 시노몰구스 FGFR3 중 하나 또는 둘 다에 대한 교차 반응성을 포함한다. 특정 구현예에서, 시노몰구스 FGFR3은 서열번호 136에 의해 암호화된다.

ATGGGCGCCCCTGCCTGCGCCCTCGCGCTCTGCGTGGCAGTGGCCATCGTGGCCGGCGCCTCCTCGGAGTCCTTGGGGACGGAGCAGCGCGTCGTGGGGCGAGTGGCAGAAGTGTCCGGCCCGGAGCCCAGCCAGCAGGAGCAGTTGGTCTTCGGCAGCGGGGACGCTGTGGAGCTGAGCTGTCCCCCGCCCGGGGGTGGTCCCATGGGGCCCACTGTCTGGGTCAAGGATGGCGCAGGGCTGGTGCCCTCGGAGCGTGTCCTGGTGGGGCCCCAGCGGCTGCAGGTGCTGAATGCCTCCCACGAGGACTCTGGGGCCTACAGCTGCCGGCAGCGGCTCACACAGCTCGTACTGTGCCACTTCAGTGTGCGGGTGACAGATGCTCCATCCTCGGGAGATGACGAAGACGGGGAGGACGAGGCTGAGGACACAGGTGTGGACACAGGGGCCCCTTACTGGACTCGGCCCGAGCGGATGGACAAGAAGCTGCTGGCTGTGCCGGCCGCCAACACCGTCCGCTTCCGCTGCCCGGCTGCCGGCAACCCCACTCCCTCCATCTCCTGGCTGAAGAATGGCAAGGAGTTCCGCGGCGAGCACCGCATTGGCGGCATCAAGCTTCGGCACCAGCAGTGGAGCCTGGTCATGGAAAGCGTGGTGCCCTCGGACCGCGGCAACTACACCTGCGTGGTGGAGAACAAGTTTGGCAGCATCCGGCAGACATACACGCTGGACGTGCTGGAGCGCTCCCCGCACCGGCCCATCCTGCAGGCGGGGCTGCCGGCCAACCAGACGGCGGTGCTGGGCAGCGATGTGGAGTTTCACTGCAAGGTGTACAGTGATGCGCAGCCCCACATCCAGTGGCTCAAGCACGTGGAGGTGAATGGCAGCAAGGTGGGCCCCGACGGCACACCCTACGTCACCGTGCTCAAGACGGCGGGCGCTAATACCACCGACAAGGAGCTAGAGGTTCTGTCCTTGCACAACGTCACCTTTGAGGACGCCGGGGAGTACACCTGCCTGGCGGGCAATTCTATTGGGTTTTCCCATCACTCTGCGTGGCTCGTGGTGCTGCCAGCTGAGGAGGAGCTGGTGGAGGCTGACGAGGCGGGCAGTGTGTACGCAGGCATCCTCAGCTACGGGGTGGGCTTCTTCCTGTTCATCCTGGTGGTGGCGGCTGTGACGCTCTGCCGCCTGCGCAGCACCCCCAAGAAAGGCCTGGGCTCCCCCACCGTGCACAAGATCTCCCGCTTCCCACTCAAGCGACAGGTGTCCCTGGAGTCCAACGCGTCCATGAGCTCCAACACACCGCTGGTGCGCATCGCAAGGCTGTCCTCAGGGGAGGGTCCCACACTGGCCAATGTCTCCGAGCTTGAGCTGCCTGCTGACCCCAAATGGGAGCTGTCTCGGGCCCGGCTGACCCTGGGCAAGCCCCTTGGGGAGGGCTGCTTTGGCCAGGTGGTCATGGCGGAGGCTATCGGCATTGACAAGGACCGGGCCGCCAAGCCTGTCACCGTAGCCGTGAAGATGCTGAAAGATGATGCCACTGACAAGGACCTGTCAGACCTGGTGTCTGAGATGGAGATGATGAAGATGATTGGGAAACACAAGAACATTATCAACCTGCTGGGCGCCTGCACGCAGGGCGGGCCCCTGTACGTGCTGGTGGAGTACGCGGCCAAGGGCAACCTGAGGGAGTTTCTGCGGGCGCGGCGGCCCCCGGGCCTGGACTACTCCTTCGACACCTGCAAGCCGCCTGAGGAGCAGCTCACCTTCAAGGACCTGGTGTCCTGTGCCTACCAGGTGGCCCGAGGCATGGAGTACCTCGCCTCCCAGAAGTGCATCCACAGGGACCTGGCTGCTCGAAATGTGCTGGTGACCGAGGACAACGTGATGAAGATCGCAGACTTCGGGCTGGCCCGCGACGTGCACAACCTTGACTACTACAAGAAGACAACCAACGGCCGGCTGCCCGTGAAGTGGATGGCGCCTGAGGCCCTGTTTGACCGAGTCTACACCCACCAGAGTGACGTCTGGTCCTTTGGGGTCCTGCTCTGGGAGATCTTCACGCTGGGGGGCTCTCCGTACCCCGGCATCCCTGTGGAGGAGCTCTTCAAGCTGCTGAAGGAGGGTCACCGGATGGACAAGCCGGCCAACTGCACACACGACCTGTACATGATCATGCGGGAGTGCTGGCATGCTGCGCCCTCCCAGAGGCCCACCTTCAAGCAGCTGGTGGAGGACCTGGACCGTGTCCTCACTGTGACGTCCACCGACGAGTACCTGGACCTGTCAGCGCCCTTCGAGCAGTACTCCCCCGGCGGCCAGGACACCCCGAGCTCCAGCTCCTCAGGGGATGACTCCGTGTTTGCCCACGACCTGCTGCCCCCGGCCCCACCCAGCAGTGGGGGCTCGCGGACGTGA (서열번호 136)

특정 구현예에서, 시노몰구스 FGFR3은 서열번호 138, 또는 G380R 돌연변이를 포함하는 이의 돌연변이 버전(서열번호 139)을 포함하는 IIIc 이소형이다.

MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRVAEVSGPEPSQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGAGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQLVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGKEFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRSTPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT (서열번호 138)

MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRVAEVSGPEPSQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGAGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQLVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGKEFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSY R VGFFLFILVVAAVTLCRLRSTPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT (서열번호 139)

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR3 이소형 IIIb 및/또는 이소형 IIIc에 대한 결합 특이성을 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR3에 특이적으로 결합하고, FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않거나, FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 대해 검출가능한 결합을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 결합하지 않거나, FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 대한 검출가능한 결합을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 약 100 μM, 500 μM, 1000 μM 이상의 친화도로 결합한다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에, Biacore 친화도 분석으로 확인되는 백그라운드 측정값보다 초과하여 결합하지 않는다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 인간 FGFR3에 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2.89 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 약 1.23 이하, 약 1.2 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.8 이하, 또는 약 0.6 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합한다. 여기서 "X nM 이하"는 "X nM 미만"의 구현예를 포함한다. 여기서 "이하"는 예를 들어 약 2.8 nM까지, 약 1.3 nM까지, 약 1.1 nM까지, 약 0.7 nM까지, 또는 약 0.5 nM까지를 의미할 수 있다. 이러한 하한은 앞서 언급한 임의의 상한과 함께 사용하여, 약 3 nM 또는 <3 nM 내지 약 2.8 nM, 약 1.5 nM 또는 <1.5 nM 내지 약 1.3 nM, 약 1.3 nM 또는 <1.3 nM 내지 약 1.1 nM, 약 0.9 nM 또는 <0.9 nM 내지 약 0.7 nM, 또는 약 0.7 nM 또는 <0.7 nM 내지 약 0.5 nM과 같은 범위를 형성할 수 있다. 여기서 "약 X"는 예를 들어 "X±5%", "X±4%", "X±4%", "X±3%", "X±2%", "X±1%", 또는 "X±0.5%"를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, nM 값은 표면 플라즈몬 공명 분석법, 예컨대 Biacore 분석법에 의해 얻은 값이다. 특정 구현예에서, Biacore 분석은 약 4℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 또는 37℃에서 수행된다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 인간 FGFR3에 약10^-2 s^-1 이하, 약 5x10^-3 s^-1 이하, 약 2x10^-3 s^-1 이하, 약 10^-3 s^-1 이하, 약 9x10^-4 s^-1 이하, 약 8x10^-4 s^-1 이하, 약 7x10^-4 s^-1 이하, 약 6x10^-4 s^-1 이하, 약 5x10^-4 s^-1 이하, 약 4x10^-4 s^-1 이하, 또는 약 3.5x10^-4 s^-1 이하의 해리속도(Kd)로 결합한다. 여기서 "이하"는 예를 들어 약 3 x10^-4 s^-1까지를 의미할 수 있다. 여기서 "약 X"는 예를 들어 "X±10%", "X±5%", "X±4%", "X±4%", "X±3%", "X±2%", "X±1%", 또는 "X±0.5%"를 의미할 수 있다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 리간드에 의해 유도되는 FGFR3 이량체화를 약 5 μg/ml 이하, 약 4 μg/ml 이하, 약 3 μg/ml 이하, 약 2 μg/ml 이하, 약 1 μg/ml 이하, 약 0.9 μg/ml 이하, 약 0.8 μg/ml 이하, 약 0.7 μg/ml 이하, 약 0.6 μg/ml 이하, 약 0.5 μg/ml 이하, 약 0.4 μg/ml 이하, 또는 약 0.3 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제한다. 여기서 "이하"는 예를 들어 약 0.25 μg/ml까지(또는 그 이하, 예를 들어 약 0.2 μg/ml 또는 약 0.1 μg/ml까지)를 의미할 수 있다. 여기서 "약 X"는 예를 들어 "X±10%", "X±5%", "X±4%", "X±4%", "X±3%", "X±2%", "X±1%", 또는 "X±0.5%"를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, nM 값은 약 4℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 또는 37℃에서 균일 시간차 형광(HTRF) 분석법에 의해 얻은 값이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR3 수용체 활성화 및 다운스트림 신호전달을 약 5 μg/ml 이하, 약 4 μg/ml 이하, 약 3 μg/ml 이하, 약 2 μg/ml 이하, 약 1 μg/ml 이하, 약 0.9 μg/ml 이하, 약 0.8 μg/ml 이하, 약 0.7 μg/ml 이하, 약 0.6 μg/ml 이하, 약 0.5 μg/ml 이하, 약 0.4 μg/ml 이하, 또는 약 0.3 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제한다. 여기서 "이하"는 예를 들어 약 0.25 μg/ml까지(또는 그 이하, 예를 들어 약 0.2 μg/ml 또는 약 0.1 μg/ml까지)를 의미할 수 있다. 여기서 "약 X"는 예를 들어 "X±10%", "X±5%", "X±4%", "X±4%", "X±3%", "X±2%", "X±1%", 또는 "X±0.5%"를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, nM 값은 균일 시간차 형광(HTRF) 분석법에 의해 얻은 값이다.

FGFR3 수용체 활성화 및 다운스트림 신호전달의 억제는 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 확인될 수 있다. 특정 구현예에서, FGFR3 수용체 활성화 및 다운스트림 신호전달의 억제는 Erk 인산화를 확인함으로써 측정된다. Erk 인산화의 감소는 FGFR3 활성화의 억제를 나타낸다. Erk 인산화는 균일 시간차 형광(HTRF) 분석법을 사용하여 확인될 수 있다. 특정 구현예에서, 분석은 연골세포에서 수행된다. 특정 구현예에서, 분석은 마우스 1차 늑골 연골세포에서 수행된다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 FGFR3^G380R 돌연변이의 활성을 억제한다. 특정 구현예에서, 항원 결합 단백질은 인간 FGFR3^G380R 돌연변이, 마우스 FGFR3^G380R 돌연변이, 및/또는 시노몰구스 FGFR3^G380R 돌연변이의 활성을 억제한다. 특정 구현예에서, 인간 FGFR3^G380R 돌연변이는 서열번호 133에 제시된 아미노산 서열로 표시된다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 뼈 성장판을 관통할 수 있다.

특정 구현예에서, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 뼈 성장판에서 FGFR3과 이의 리간드의 결합을 감소시킬 수 있다.

항-FGFR3 항원 결합 단백질 에피토프

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편으로서, 항원 결합 단백질이 아래 언급된 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 제공한다.

DTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVE (서열번호 134)

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 상기 언급된 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합한다. 상기 언급된 아미노산 서열은 FGFR3 이소형 IIIc의 D2D3 영역, 구체적으로 FGFR3 이소형 IIIc의 아미노산 D143 내지 E365에 해당한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 상기 나타낸 서열번호 133의 D2 영역의 N-말단(아미노산 D143 내지 L163)을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드의 에피토프에 결합한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 상기 나타낸 서열번호 133의 D2 영역의 N-말단(아미노산 D143 내지 N170)을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드의 에피토프에 결합한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 상기 나타낸 서열번호 133의 D2 영역의 N-말단 및 중간(아미노산 D143 내지 D160 및 G197 내지 L213)을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드의 에피토프에 결합한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 에피토프는 수소 중수소 교환(HDX) 질량분석에 의해 확인된다. HDX는 시간 경과에 따른 FGFR3 상의 아미드 수소 중수소 교환을 측정함으로써 수행된다. HDX 질량분석은 문헌[Pradzinska et al. (Amino Acids. 48: 2809-2820. 2016)]에 더 자세히 설명되어 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항-FGFR3 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편은 인간 FGFR3 폴리펩티드 D2 영역에 대한 결합에 대해 기준 결합 단백질과 경쟁한다.

일 양태에서, 본 발명은 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편으로서, 항원 결합 단백질이 서열번호 6 / 서열번호 7, 서열번호 8 / 서열번호 9, 서열번호 10 / 서열번호 11, 서열번호 12 / 서열번호 13, 서열번호 14 / 서열번호 15, 및 서열번호 16 / 서열번호 17로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH / VL 도메인 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체와 FGFR3에 대한 결합에 대해 경쟁하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 제공한다.

항원 결합 단백질의 발현

일 양태에서, 본원에 개시된 결합 단백질(예를 들어, 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 이러한 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계를 포함하는 결합 단백질 제조 방법이 또한 제공된다.

본원에 개시된 결합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 일반적으로, 원하는 양의 결합 단백질을 생성하는 데 사용될 수 있는 숙주 세포에 도입하기 위한 발현 벡터에 삽입된다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 및 이러한 벡터와 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 원하는 유전자를 세포에 도입하고 발현시키기 위한 비히클로서 본 발명에 따라 사용되는 벡터를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 이러한 벡터는 플라스미드, 파지, 바이러스, 및 레트로바이러스로 이루어진 군으로부터 용이하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 적합한 벡터는 선별 마커, 원하는 유전자의 클로닝을 용이하게 하기 위한 적절한 제한 부위, 및 진핵 또는 원핵 세포 내 진입 및/또는 복제 능력을 포함할 것이다.

다수의 발현 벡터 시스템이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 부류의 벡터는 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스(RSV, MMTV, 또는 MOMLV), 또는 SV40 바이러스와 같은 동물 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 활용한다. 다른 것들은 내부 리보솜 결합 부위가 있는 폴리시스트론 시스템의 사용을 포함한다. 또한, 염색체에 DNA를 통합한 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입하여 선택될 수 있다. 마커는 영양요구성에 대한 원영양성, 살생물제 내성(예를 들어, 항생제), 또는 구리와 같은 중금속에 대한 내성을 제공할 수 있다. 선별 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 연결되거나, 공동 형질전환에 의해 동일한 세포에 도입될 수 있다. mRNA의 최적 합성을 위해 추가 요소가 필요할 수도 있다. 이러한 요소에는 신호 서열, 스플라이스 신호뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서, 및 종결 신호가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 클로닝된 가변 영역 유전자는 상기 논의된 바와 같이 합성된 중쇄 및 경쇄 불변 영역 유전자(예를 들어, 인간 불변 영역 유전자)와 함께 발현 벡터에 삽입된다.

다른 구현예에서, 결합 단백질은 폴리시스트론 구성체를 사용하여 발현될 수 있다. 이러한 발현 시스템에서, 단일 폴리시스트론 구성체로부터 항체의 중쇄 및 경쇄와 같은 여러 관심 유전자 산물이 생성될 수 있다. 이들 시스템은 진핵 숙주 세포에서 비교적 높은 수준의 폴리펩티드를 제공하기 위해 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 사용하는 것이 유리하다. 적합한 IRES 서열은 미국 특허 6,193,980호에 개시되어 있으며, 그 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 당업자는 이러한 발현 시스템이 본 출원에 개시된 전체 범위의 폴리펩티드를 효과적으로 생성하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

보다 일반적으로는, 결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 벡터 또는 DNA 서열이 준비되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포에 도입될 수 있다. 즉, 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있다. 플라스미드를 숙주 세포에 도입하는 것은 당업자에게 잘 알려진 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 여기에는 형질감염(전기영동 및 전기천공 포함), 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 외피 DNA와의 세포 융합, 미세주입, 및 온전한 바이러스 감염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 문헌[Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" Chapter 24.2, pp. 470-472 Vectors, Rodriguez and Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, Mass. 1988)] 참조. 플라스미드를 숙주에 도입하는 것은 전기천공에 의해 이루어질 수 있다. 형질전환된 세포는 경쇄 및 중쇄의 생성에 적합한 조건에서 성장되고, 중쇄 및/또는 경쇄 단백질 합성에 대해 분석된다. 예시적인 분석 기술은 효소결합 면역흡착 측정법(ELISA), 방사면역측정법(RIA), 또는 형광 활성화 세포 분류기 분석(FACS), 면역조직화학 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "형질전환"은 유전자형을 변화시키는 수여체 숙주 세포에 DNA를 도입하는 것을 나타내기 위해 넓은 의미로 사용된다.

동일한 계통을 따라, "숙주 세포"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 구성되어 적어도 하나의 이종 유전자를 암호화하는 벡터로 형질전환된 세포를 지칭한다. 재조합 숙주로부터 폴리펩티드를 단리하는 프로세스의 설명에서, 용어 "세포" 및 "세포 배양물"은 달리 명시되지 않는 한, 항체의 공급원을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 다시 말해서, "세포"로부터 폴리펩티드의 회수는 원심분리된 전체 세포로부터의 회수, 용해된 세포 배양물의 상청액으로부터의 회수, 또는 배지 및 현탁 세포 둘 다를 함유하는 세포 배양물로부터의 회수를 의미할 수 있다.

일 구현예에서, 항체 발현에 사용되는 숙주 세포주는 포유류 기원이다. 당업자는 원하는 유전자 산물이 발현되기에 가장 적합한 특정 숙주 세포주를 결정할 수 있다. 예시적인 숙주 세포주에는 DG44 및 DUXB11(중국 햄스터 난소 계통, DHFR minus), HELA(인간 자궁경부 암종), CV-1(원숭이 신장 계통), COS(SV40 T 항원을 갖는 CV-1의 유도체), R1610(중국 햄스터 섬유모세포) BALBC/3T3(마우스 섬유모세포), HEK(인간 신장 계통), SP2/O(마우스 골수종), BFA-1c1BPT(소 내피세포), RAJI(인간 림프구), 293(인간 신장)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 세포주는 그로부터 발현된 항체의 변경된 글리코실화, 예를 들어 아푸코실화를 제공한다(예를 들어, PER.C6®(Crucell) 또는 FUT8-녹아웃 CHO 세포주(POTELLIGENT® 세포)(Biowa, Princeton, N.J.). 일 구현예에서, NS0 세포가 사용될 수 있다. CHO 세포가 특히 유용하다. 숙주 세포는 일반적으로 상업용 서비스, 예를 들어 ATCC(American Tissue Culture Collection)로부터 또는 공개 문헌의 저자로부터 입수할 수 있다.

시험관내 생성은 스케일 업이 가능하여 많은 양의 원하는 폴리펩티드를 제공할 수 있다. 조직 배양 조건하의 포유류 세포 배양 기술은 당업계에 알려져 있으며, 균질한 현탁 배양(예를 들어, 에어리프트 반응기 또는 연속 교반 반응기에서의 배양), 또는 고정화 또는 포획 세포 배양(예를 들어, 중공 섬유, 마이크로캡슐, 아가로스 마이크로비드, 또는 세라믹 카트리지에서의 배양)을 포함한다. 필요한 경우 및/또는 원하는 경우, 폴리펩티드 용액은 통상적인 크로마토그래피 방법, 예를 들어 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, DEAE-셀룰로스 크로마토그래피, 및/또는 (면역-) 친화성 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

본 발명의 특징인 결합 단백질을 암호화하는 유전자는 박테리아 또는 효모 또는 식물 세포와 같은 비포유류 세포에서도 발현될 수 있다. 이와 관련하여, 박테리아와 같은 다양한 단세포 비포유류 미생물, 즉 배양 또는 발효에서 성장될 수 있는 것들이 또한 형질전환될 수 있음이 이해될 것이다. 형질전환되기 쉬운 박테리아는 장내세균과의 구성원, 예컨대 대장균 또는 살모넬라; 고초균과 같은 간균과; 폐렴구균; 연쇄상구균, 및 헤모필루스 인플루엔자의 균주를 포함한다. 박테리아에서 발현될 때 결합 단백질이 봉입체의 일부가 될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 결합 단백질은 이후 단리되고, 정제되고, 기능성 분자로 조립된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 결합 단백질은 박테리아 숙주 세포에서 발현된다. 일부 구현예에서, 박테리아 숙주 세포는 본 발명의 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된다.

원핵생물뿐만 아니라, 진핵 미생물도 사용될 수 있다. 다른 많은 균주가 일반적으로 사용 가능하지만, 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반 빵 효모가 진핵 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 사카로마이세스에서의 발현의 경우, 플라스미드 YRp7이 일반적으로 사용된다(예를 들어, Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979); Kingsman et al., Gene, 7:141 (1979); Tschemper et al., Gene, 10:157 (1980)). 이 플라스미드는 이미 트립토판에서 성장할 수 있는 능력이 결여된 돌연변이 효모 균주에 대한 선별 마커를 제공하는 TRP1 유전자를 포함하고 있다(예를 들어, ATCC No. 44076 또는 PEP4-1 (Jones, Genetics, 85:12 (1977)). 효모 숙주 세포 게놈의 특성으로서 trpl 병변의 존재는 트립토판 부재하의 성장에 의한 형질전환을 검출하기 위한 효과적인 환경을 제공한다.

결합 단백질의 제조/투여 방법

결합 단백질(예를 들어, 본원에 개시된 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편)을 제조하고 대상체에게 투여하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 항원 결합 단백질 및 이의 항원 결합 단편의 투여 경로는 경구, 비경구, 흡입, 또는 국소적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 직장 또는 질 투여를 포함한다. 이러한 모든 형태의 투여가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 명확하게 고려되지만, 투여 형태는 주사용(예를 들어, 정맥 또는 동맥 주사 또는 점적용) 용액일 것이다. 일반적으로, 주사용으로 적합한 약학적 조성물은 완충제, 계면활성제, 임의로 안정화제 등을 포함할 수 있다. 그러나, 본원의 교시와 양립가능한 다른 방법에서, 변형된 항체는 해로운 세포 집단의 부위에 직접 전달되어 치료제에 대한 질병 조직의 노출을 증가시킬 수 있다.

비경구 투여용 제제는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼, 또는 현탁액(식염수 및 완충 매질 포함)을 포함한다. 다른 일반적인 비경구 비히클은 인산나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 유산화 링거, 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥 비히클은 수액 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스 기반의 것 등을 포함한다. 예를 들어 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 기체 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다. 주사용으로 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 이러한 경우, 조성물은 멸균 상태이어야 하며 주사가 가능할 정도로 유동적이어야 한다. 이러한 형태는 제조 및 보관의 조건에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터도 보호되어야 한다. 담체는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올이 또한 조성물에 포함될 수 있다. 주사용 조성물의 장기간의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 이루어질 수 있다.

어떤 경우든, 필요한 양의 활성 화합물(예를 들어, 변형된 결합 단백질 그 자체 또는 다른 활성제와의 조합)을 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 혼입한 다음 여과 멸균하여 멸균 주사용 용액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산매 및 임의의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 일반적으로 미리 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가적인 필요한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다. 주사용 제제는 가공되어 앰플, 백, 병, 주사기, 또는 바이알과 같은 용기에 채워지고, 당업계에 알려진 방법에 따라 무균 조건에서 밀봉된다. 또한, 제제는 키트 형태로 패키징되어 판매될 수 있다.

질환 또는 장애의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태, 대상체가 인간인지 동물인지 여부, 투여되는 기타 약물, 및 치료가 예방적인지 치료적인지 여부를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 통상적으로 환자는 인간이지만, 유전자이식 포유동물을 비롯한 비인간 포유동물도 치료가 가능하다. 치료 용량은 안전성과 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다.

본원에 기재된 결합 단백질은 여러 차례 투여될 수 있다. 단일 용량 사이의 간격은 매주, 매월, 또는 매년일 수 있다. 간격은 대상체에서 결합 단백질 또는 항원의 수준을 측정하여 나타나는 바와 같이 불규칙적일 수도 있다. 대안적으로, 결합 단백질은 서방형 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 항체의 경우, 투여량과 빈도는 환자의 항체 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간화 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 키메라 항체와 비인간 항체가 그 뒤를 잇는다.

투여의 용량 및 빈도는 치료가 예방적인지 치료적인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서, 본 발명의 결합 단백질을 함유하는 조성물은 대상체의 내성을 강화하기 위해 아직 질환 상태에 있지 않은 대상체에게 투여된다. 연골무형성증의 관점에서, 예방적 치료는 장애의 하나 이상의 증상을 예방 또는 완화하는 방법으로 이해된다. 암의 관점에서, 예방적 치료는 암의 발병을 예방하거나, 암의 하나 이상의 증상을 완화하는 방법으로 이해된다. 이러한 양은 "예방적 유효 용량"으로 정의된다. 이 사용에서 정확한 양은 다시 대상체의 건강 상태와 일반적인 면역에 따라 달라진다. 치료적 적용에서, 질환의 진행이 감소되거나 종료될 때까지, 또는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지 상대적으로 짧은 간격으로 상대적으로 높은 용량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방 요법을 투여받을 수 있다.

본원에 기재된 결합 단백질은 임의로, (예를 들어, 예방적 또는 치료적) 치료를 필요로 하는 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다.

결합 단백질은 바로 위에 기술된 바와 같이 투여될 수 있지만, 다른 구현예에서 결합 단백질이 달리 건강한 대상체에게 1차 요법으로서 투여될 수 있음이 강조되어야 한다. 이러한 구현예에서, 결합 단백질은 하나 이상의 다른 요법을 받지 않았거나 받고 있지 않은 대상체, 또는 하나 이상의 다른 요법을 받았거나 받고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 단편을 보조 요법과 함께 또는 조합하여 투여하는 것은 해당 요법 및 개시된 결합 단백질의 순차적, 동시적, 동일 시간에 걸친, 동시 발생적, 동시 수반적, 또는 동일 시간적 투여 또는 적용을 의미한다. 병용 치료 요법의 다양한 구성요소의 투여 또는 적용의 시점은 치료의 전반적인 효과를 향상시키도록 정해질 수 있다.

이전에 논의된 바와 같이, 본 발명의 결합 단백질은 포유동물 장애의 생체내 치료를 위한 약학적 유효량으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 생리 식염수, 완충제, 보존제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성 멸균 담체를 포함한다. 본 출원의 목적을 위해, 결합 단백질의 약학적 유효량은 항원에 대한 효과적인 결합을 달성하기에 충분하고 이점(예를 들어, 질환 또는 장애의 증상의 개선)을 달성하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 유지되어야 한다. 물론, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적 유효량의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하기 위해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 범위에 따라, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 치료적 또는 예방적 효과를 생성하기에 충분한 양으로 본원의 치료 방법에 따라 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 공지 기술에 따라 결합 단백질을 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조되는 통상적인 투약 형태로 이러한 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 조합되는 활성 성분의 양, 투여 경로, 및 기타 잘 알려진 변수에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 결합 단백질의 하나 이상의 종을 포함하는 칵테일이 특히 효과적인 것으로 입증될 수 있다.

치료 방법 및 FGFR3 활성의 억제 방법

항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 FGFR3-매개 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 "FGFR3-매개 질환 또는 장애"는 비정상적인 FGFR3 활성의 결과인 임의의 질환 또는 장애를 의미한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 FGFR3의 과활성 또는 과발현에 의해 유발된다. FGFR3-매개 질환 또는 장애의 비제한적인 예는 연골무형성증, 연골형성저하증, 및 암을 포함한다.

항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 FGFR3 활성의 감소에 유용하다. 본원에서 사용되는 "FGFR3 활성"은 세포 표면 상의 FGFR3의 이량체화와 관련된 임의의 신호전달 이벤트를 나타낸다. FGFR3 활성은 세포외 활성 및 세포내 활성 중 하나 또는 둘 다일 수 있다. FGFR3 활성은 FGFR3 이량체화, 세포외 신호 조절 키나제(Erk) 인산화, 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제(MKK, MEK, 또는 MAP2K) 인산화, FGFR3 세포질 티로신 키나제 도메인 활성, 및 FGF 리간드 결합 활성(예를 들어, FGFR3에 대한 FGF18 결합)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "연골무형성증"은 생성된 단백질을 과활성화시키는 FGFR3 유전자의 돌연변이로 인해 유발되는 유전적 장애를 의미한다. 항-FGFR3 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 연골무형성증의 하나 이상의 증상의 감소에 유용하다. 연골무형성증 증상은 근위 사지의 단축, 단지증(즉, 삼지창손을 가진 짧은 손가락과 발가락), 콧등이 납작한 작은 중앙 안면, 척추 후만증(볼록한 만곡) 또는 척추 전만증(오목한 만곡), 내반슬(즉, 오다리) 또는 외반슬(즉, X다리), (유스타키오관 막힘으로 인한) 귀 감염, 수면 무호흡증(중추성 또는 폐쇄성), 및 수두증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 연골무형성증은 근위 사지 길이(예를 들어, 대퇴골 및 경골 길이), 손가락 및 발가락 길이, 머리 둘레(예를 들어, 두개골 길이), 및 요추 길이 중 하나 이상을 측정하여 진단할 수 있지만, 다른 해부학적 측정이 사용될 수 있다. 연골무형성증은 FGFR3 유전자에서 하나 이상의 돌연변이를 검출하는 유전자 검사를 통해 진단할 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 FGFR3-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체", "환자", 또는 "개체"는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. "비인간 동물"이라는 용어는 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰담비, 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 및 기니피그, 조류 종(예를 들어, 닭), 양서류, 및 파충류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 대상체는 포유류, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰담비, 또는 설치류이다. 특정 구현예에서, 대상체는 시노몰구스 원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 아동이다. 특정 구현예에서, 대상체는 청소년이다.

특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 연골무형성증이다. 특정 구현예에서, 연골무형성증은 FGFR3^G380R+ 연골무형성증이며, 이는 치료 대상체가 FGFR3 유전자에 동형접합 또는 이형접합의 G380R 돌연변이를 포함함을 의미한다.

특정 구현예에서, 연골무형성증 또는 연골무형성증 위험이 있는 것으로 진단된 대상체는 본원에 개시된 결합 단백질로 치료된다. 특정 구현예에서, 치료는 동일한 발달 단계에 해당하는 비치료 대조군 대상체와 비교하여, 뼈 길이(예를 들어, 대퇴골 길이 및/또는 경골 길이)의 증가, 뼈 직경(예를 들어, 대퇴골 직경)의 증가, 성장판 부피(예를 들어, 대퇴골 성장판 부피)의 증가, 척추골 길이의 증가, 두개골 길이의 증가, 뼈 부피의 증가, 두개골 부피의 증가, 척추 이상의 교정(예를 들어, 후만 지수의 증가), 및 뼈 나이의 개선(예를 들어, 보다 발달된 2차 골핵)으로 이루어진 군으로부터 선택 하나 이상의 효과로 이어진다.

따라서, 대상체에서 하나 이상의 뼈 특징을 개선하는 방법이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 개선된 뼈 기능은 뼈 길이(예를 들어, 대퇴골 길이 또는 경골 길이), 뼈 직경(예를 들어, 대퇴골 직경), 성장판 부피, 척추골 길이, 두개골 길이, 뼈 부피, 두개골 부피, 후만 지수, 및 개선된 뼈 나이로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 암이다. 특정 구현예에서, 암은 방광암 흑색종, 요로상피암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 연골무형성증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 FGFR3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 뼈 성장판에서 FGFR3 활성 및 발현 중 하나 또는 둘 모두를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 FGFR3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 FGFR3 항체가 사용된다.

치료적 및 예방적 용도

본 발명은 FGFR3 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편의 치료적 용도로서(항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않음), 상기 개시된 치료 방법에 해당하는 치료적 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편을 제공한다. 일부 구현예에서, FGFR3-활성 억제 약제로 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편이 제공된다. 일부 구현예에서, FGFR3-매개 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편이 제공된다. 이러한 장애의 예는 본원에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 상기 예시된 바와 같은 연골무형성증의 하나 이상의 증상을 예방하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 예시된 바와 같은 암을 예방하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편이 제공된다. 치료 방법, 투여, 대상체, 및 치료와 예방에 관련된 기타 모든 양태에 관한 본원에 기재된 구현예는 또한 결합 단백질의 이러한 용도에도 적용된다.

본원에 개시된 구현예의 범위를 벗어나지 않고 적절한 균등물을 사용하여 본원에 기재된 방법의 다른 적절한 변형 및 응용이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 지금까지 특정 구현예를 상세히 기술하였지만, 이는 제한하려는 의도가 아닌 단지 예시의 목적으로 포함되는 하기 실시예를 참조하여 보다 명확하게 이해될 것이다.

실시예

실시예 1 - 항-FGFR3 항체의 생성

면역원의 생성

세포 표면(FGFR3^G380R-300.19 세포)에서 발현된 돌연변이 G380R(서열번호 133)을 갖는 전장 인간 FGFR3(도 1 참조, GenBank ID NP_000133.1, FGFR3 이소형 IIIc)을 암호화하는 DNA로 형질전환된 300.19 pre-B 림프모구 세포(ATCC, Manassas, VA)를 사용하여 항-FGFR3 단일클론 항체를 개발하였다. FGFR3^G380R 오픈 리딩 프레임을 pXL-MCS 벡터에 서브클로닝하고 300.19 세포(면역원 1)에 형질감염시켰다. 별도로, 인간 FGFR3 세포외 도메인(ECD) 단백질(면역원 2)을 암호화하는 DNA를 pTT5 벡터(Invitrogen)에 서브클로닝하고 Expi293 세포(Invitrogen)를 사용하여 준비하였다.

FGFR3 세포외 도메인(ECD) 단백질(면역원 2):

GGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHHEDQVDPRLIDGKIQPEPESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSAS (서열번호 140)

FGFR3^G380R- 300.19 세포에서의 FGFR3 발현을 모니터링하고, 문헌[Yin et al. (Mol. Cancer Ther. 14(10): 2270-8. 2015)]에 추가로 설명된 비교 항체 GT184.6.1을 사용하여 FACS 분석으로 정량화하였다. 항-FGFR (MAB765), 항-FGFR2(MAB6843), 항-FGFR3(MAB766), 및 항-FGFR4(MAB6852) 항체를 음성 대조군으로 사용하였다(R&D Systems, Minneapolis, MN). 하기 추가로 기재된 항체와 함께 효소결합 면역흡착 측정법(ELISA)을 사용하여 FGFR3 ECD 단백질을 정량화하였다.

FGFR3을 발현하는 세포를 열 불활성화 우태아 혈청(FBS)(Hyclone)이 보충된 RPMI(Gibco)에서 5% CO₂ 하에 37℃로 유지하였다. 상기 배양 배지를 5 mM EDTA가 보충된 인산염 완충(Ca-Mg 비함유) 식염수(CMF-PBS)로 대체하여 주사용 세포를 준비하고 해당 버퍼에서 세포를 채취하였다. 채취한 세포를 500 x g로 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하고, 펠릿을 CMF-PBS에 재현탁시키고 전과 같이 원심분리하여 1회 세척하고, 계수하고, 세포 펠릿을 CMF-PBS에 재현탁시켜 주사를 위해 적절한 부피(예컨대, 0.2 ml 중 5x10⁶개 세포)로 조정하였다. 마우스를 희생시키기 전에 동물에서 항체 역가를 높이기 위해 FGFR3 ECD 단백질을 사용하였다.

T75 플라스크에서 ml당 약 3~5x10⁵개 세포를 시딩하여 세포를 RPMI 배지에서 유지하고, FGFR3 플라스미드를 운반하지 않는 세포를 제거하기 위해 선별 항생제로 약 24~48시간 동안 성장시켰다. 면역원으로 사용하기 전에 세포 상의 FGFR3의 세포 표면 발현을 FACS 분석으로 확인하였다.

항-FGFR3 항체의 생성 - 하이브리도마 전략

Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)의 8주령 암컷 FGFR3 KO(C57BL/6^mFGFR3-) 마우스 6마리를 FGFR3-형질감염 세포(면역원 1)로 면역화시켰다. 별도로, 야생형 Balb/c 마우스를 전술한 FGFR3 ECD 단백질(면역원 2)로 면역화시켰다. 마우스 그룹에게 보조제 없는 PBS 중 FGFR3-발현 세포인 FGFR3^G380R- 300.19 세포를 0일차에 복강내 프라이밍하고, 보조제 없는 PBS 중 FGFR3 ECD 단백질을 14, 28, 42, 및 56일차에 투여한 후 77일차에 복강내 부스트 투여했다. 각각의 주사는 200 μl 부피 중 약 5x10⁶개 세포 및 100 μl PBS 부피 중 50 μg 단백질로 투여되었다. 면역화를 2주 간격으로 수행하고, FGFR3 ECD 단백질을 사용하여 ELISA로 IgG 역가를 평가하여 면역 반응을 평가하였다.

비장 채취를 위해 마우스를 희생시키고, 페트리 접시에서 37℃의 예열된 10 ml의 무혈청 DMEM(Hyclone)에 넣었다. 포셉을 사용하여 비장 세포를 캡슐에서 빼내 15 ml 코니컬 튜브로 옮겼다. 이어서 세포를 예열된 무혈청 IMDM(Hyclone)으로 3회 세척하고 여러 마우스의 세포를 모았다.

면역화된 비장 세포에 대한 융합 파트너 세포인 F0 B 림프모구(ATCC, Manassas, VA)는 하이포잔틴/아미노프테린/티미딘(HAT)-민감성 및 IgG 비분비성 골수종 세포주를 사용하여 확립되었다. 융합 전에, F0 B 림프모구를 10% FBS(37℃, 7% CO₂)가 보충된 IMDM 배지에서 유지하여 세포가 융합 당일 대수 성장기에 있도록 하였다.

융합 프로토콜은 Lerner(Yale J Biol Med, 1981, 54 (5) 387-402) 및 Gefter 등(Somatic Cell Genet, 1977, 3 (2) 231-236)으로부터 도출되었다. 융합 전에, 비장 세포 및 대수기 골수종 세포를 무혈청 IMDM으로 3회 세척하고 계수하였다. 각각의 융합에 대해, 1~1.5x10⁸개의 비장 세포를 50 ml 코니컬 폴리프로필렌 튜브에서 2~3x10⁷개의 골수종 세포와 혼합하고 세포를 무혈청 IMDM으로 1회 세척하였다. 비장 세포 대 골수종 세포의 비는 5:1이었다. 튜브를 500 x g로 10분 동안 원심분리하여 세포를 펠릿화하였다. 상청액의 흡인 후, 튜브 바닥을 두드려서 펠릿을 가볍게 재현탁시켰다. 이어서 튜브를 37℃ 물이 담긴 비이커에 넣었다. 모든 후속 융합 단계는 37℃ 물이 담긴 비이커에서 수행하였다.

이어서, 튜브를 가볍게 흔들면서, 37℃로 예열된 1 ml의 폴리에틸렌 글리콜 1500(PEG)(Roche Applied Science, Indianapolis, IN)을 약 1분에 걸쳐 세포 펠릿에 천천히 첨가하였다. 세포를 1분 동안 PEG에서 인큐베이션한 후, 1 ml의 무혈청 IMDM을 30초에 걸쳐 펠릿에 적가한 다음, 9 ml의 무혈청 IMDM을 1분 동안 펠릿에 첨가하였다. 이어서 튜브를 실온에서 10분 동안 500 x g로 원심분리하고, 상청액을 흡인하였다. 10% FBS(Hyclone), 1x 비필수 아미노산(Gibco), 1 mM 피루브산나트륨(Gibco), 1x pen-strep(Gibco), 및 1X HAT(Sigma)가 보충된 200 ml의 여과된 완전 하이브리도마 생성 배지 IMDM(Hyclone)에 펠릿을 재현탁시켰다. 이어서, 재현탁된 세포를 약 200 μl/웰의 부피로 10개의 96웰 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트에 시딩하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 37℃, 7% CO₂로 유지하였다.

천연 FGFR3 에피토프를 인식하는 항체를 생성하는 하이브리도마 클론을 선택하도록 1차 하이브리도마 스크린을 설계하였다. 일반적으로 융합 후 10~14일차에, 클론을 성장시키는 웰의 상청액을 FGFR3을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(FGFR3-CHO)와 함께 인큐베이션하였다. 형광 표지된 염소 항-마우스 2차 항체를 사용하여 FACS로 항체 결합을 검출하였다. 표지된 상청액 샘플이 FACS 분석에서 백그라운드에 비해 10배보다 큰 경우 클론은 양성으로 간주되었다. 선택된 양성 클론을 24웰 편평 바닥 플레이트로 옮기고 2차 스크린을 위해 확장시켜 선택을 확인하였다. 24웰 플레이트의 상청액을 hFGFR3^G380R- 300.19 세포와 함께 인큐베이션하고, 형광 표지된 염소 항-마우스 2차 항체를 통해 검출하였다. 4,000개 초과의 하이브리도마를 생성하였고 전술한 FACS 분석으로 스크리닝하였다. 25개의 클론만이 FGFR3에 특이적인 것으로 확인되었다. 정제된 항체 생성, VH 및 VL 유전자 시퀀싱, 및 저온 보존을 위해 양성 클론을 확장하였다.

항-FGFR3 항체의 생성 - 파지 디스플레이 전략

3개의 scFv 파지 라이브러리 및 2개의 fab 단편 파지 라이브러리를 5개의 개별 스크리닝 캠페인을 수행하여 스크리닝하였다. 제1 캠페인은 hFGFR3 이소형 IIIc 이량체에 대해 scFv 파지 라이브러리를 스크리닝하였다. 2,700개의 scFv 항체를 스크리닝하였고 13개의 항체만이 잠재적 후보로 확인되었다. 제2 캠페인은 hFGFR3 이소형 IIIc 이량체에 대해 fab 및 scFv 라이브러리를 스크리닝하였다. 1,940개의 항체를 스크리닝하였고 13개의 항체만이 잠재적 후보로 확인되었다. 제3 및 제4 캠페인은 hFGFR3 이소형 IIIc 이량체, hFGFR3 이소형 IIIc his-태그 단량체, 및 hFGFR3 이소형 IIIc-발현 세포에 대해 fab 및 scFv 라이브러리를 스크리닝하였다. 9,770개의 항체를 스크리닝하였고 36개의 항체만이 잠재적 후보로 확인되었다. 제5 캠페인은 hFGFR3 이소형 IIIc 단량체 및 마우스 FGFR3(mFGFR3) 이소형 IIIc 단량체, 및 hFGFR3 이소형 IIIc- 및 mFGFR3 이소형 IIIc-발현 세포에 대해 fab 라이브러리를 스크리닝하였다. 2,990개의 항체를 스크리닝하였고 57개의 항체만이 잠재적 후보로 확인되었다. 5개의 캠페인 사이에, 17,400개의 항체를 스크리닝하였다. 스크리닝된 항체 중 48개만이 인간, 마우스, 및 cyno 간에 교차 반응이 있는 것으로 확인되었고, 15개만이 FGFR3 리간드 결합을 차단하는 것으로 확인되었다.

ELISA로 FGFR3 특이적 클론을 확인하기 위해 FGFR 계열 구성원 단백질(인간 FGFR1α IIIb, FGFR1α IIIc, FGFR1β IIIb, FGFR1β IIIc, FGFR2α IIIc, FGFR2β IIIb, FGFR3 IIIb, FGFR3 IIIc, FGFR4; 마우스 FGFR3; 및 시노몰구스 FGFR3 재조합 단백질)을 R&D Systems(Minneapolis, MN)에서 구입하였다. 다음의 단백질을 암호화하는 cDNA를 모두 pTT5 벡터(Invitrogen)에 서브클로닝하였다: FGFR3의 부분적 ECD 및 키메라 ECD 단백질; 인간 FGFR3의 인간 D2D3(hD2D3) 및 D3(hD3); 마우스 FGFR3의 마우스 D2D3(mD2D3) 및 D3(mD3); 시노몰구스 FGFR3의 시노몰구스 D2D3(cyD2D3) 및 D3(cyD3); 및 hD1-cyD2D3 및 hD1-mD2D3 재조합 단백질. Expi293 세포(Invitrogen)에서 Lipofectamine 2000(Invitrogen)을 사용하여 일시적 형질감염을 통해 단백질을 제조하였다. 선택된 클론의 상청액을 재조합 FGFR 단백질로 코팅된 96웰 플레이트에서 인큐베이션하고, 염소 항-마우스 IgG 겨자무 과산화효소(Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)에 이어 화학발광 검출을 사용하여 검출하였다.

항-FGFR3 항체에 대한 세포 기반 결합 분석법

상기 생성된 항-FGFR3 항체를 특성화하기 위해 세포 기반 결합 분석법을 사용하였다. 전장 인간, 마우스, 및 시노몰구스 FGFR3 cDNA를 상이한 pcDNA 3.1(Invitrogen) 벡터에 서브클로닝하고 300.19 세포(ATCC)에 형질감염시켰다. FGFR3 Ig 도메인 D2D3의 cDNA를 pcDNA 3.1에 서브클로닝하고 CHO(D2D3-CHO)(ATCC) 세포에 형질감염시켰다. 전장 인간 FGFR3^G380R, 마우스 FGFR3, 및 시노몰구스 FGFR3^G380R cDNA를 또한 상이한 pcDNA 3.1 벡터에 서브클로닝하였다. Lipofectamine 2000 키트(Invitrogen)를 사용하여 인간 FGFR3^G380R, 마우스 FGFR3, 및 시노몰구스 FGFR3^G380R cDNA 플라스미드 구성체를 CHO(hFGFR3^G380R - CHO 및 cyFGFR3^G380R - CHO) 및 인간 배아 신장(HEK, mFGFR3-HEK)(ATCC) 세포에 형질감염시켜 FGFR3을 발현하는 안정한 세포주를 생성하였다. 세포주를 CHO 세포의 경우 10% FBS가 보충된 F-12K 배지에서, HEK 세포의 경우 10% FBS가 보충된 DMEM에서 밤새 유지한 다음, 10~14일 동안 제네티신(0.5 ml/ml)의 존재하에 배양하였다. 단리된 단일 콜로니를 선택하여 충분한 클론 세포가 확장될 때까지 별도의 웰에서 성장시켰다. 제네티신에 내성이 있고 높은 카피의 FGFR3 단백질을 발현하는 안정한 클론을 GT184.6.1을 사용한 FACS 분석으로 확인하였다.

CHO 및 HEK 세포에서 발현된 야생형 FGFR3, 돌연변이 FGFR3, 및 D2D3 FGFR3에 대한 세포 기반 항체 결합을 FACS 분석을 통해 평가하였다. 세포를 PBS 중 1% 소 혈청 알부민(BPBS)에서 항-FGFR3 항체와 함께 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 세포를 형광-접합 2차 항체(Invitrogen)와 함께 인큐베이션하였다.

결과는 세포에서 발현된 FGFR3에 여러 항체가 특이적으로 결합함을 나타냈다. 예를 들어, 마우스 및 인간 이소형 대조군을 음성 대조군으로 사용하고 GT184.6.1을 양성 대조군으로 사용한 클론 KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 및 KE94를 야생형 FGFR3, 돌연변이 FGFR3, 및 FGFR3의 ECD 도메인을 발현하도록 형질감염된 CHO, HEK, 및 300.19 세포에 대한 결합에 대해 시험하였다. 모든 항체는 전술한 바와 같이 유사한 결합 프로파일 및 적정 동역학으로 세포에 결합하였다. 음성 대조군 항체는 백그라운드 반응성만을 나타냈다. FACS 분석을 통해 마우스 1차 늑골 연골세포에 대한 항-FGFR3 항체의 결합도 관찰하였다.

GT184.6.1을 양성 대조군으로 사용하여 항체 KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 및 KE94의 결합 특이성을 또한 시험하였다. hFGFR2 및 hFGFR3 둘 다에 결합된 GT184.6.1와 달리, KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 및 KE94는 높은 FGFR3 특이성을 나타내며 hFGFR3에만 결합하였다.

Biacore 친화도 분석

인간 및 마우스로부터의 FGFR3의 ECD 단백질의 N-말단을 말단 아비딘 태그를 사용하여 생성하고, Biacore 칩에 단백질을 고정화한 후 칩 상의 단백질과의 항체 상호작용 동역학을 측정하는 포워드 포맷 Biacore 분석에 사용하였다. 단백질을 약 10,000 반응 단위(RU)에 대해 Biacore 칩에 고정화하였다. 이어서 제조사의 권장 사항(GE Healthcare)에 따라 동역학 측정을 위해 항체를 칩에 노출시켰다. 센서그램을 1:1 결합 모델에 피팅하고, T200 Evaluation 소프트웨어(GE Healthcare)에 의한 이중 기준 감산을 사용하여 분석하였다. 시험 항체의 친화도를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

항-FGFR3 단일클론 항체의 서열 분석

서열 분석에 앞서, IsoStrip Mouse Monoclonal Antibody Isotyping Kit(Roche Applied Science, Indianapolis, IN)를 사용하여 각 클론의 이소형을 결정하였다. 제조사의 지침에 따라 5'RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends) Kit(Clontech, Mountain View, CA)를 사용하여 클론의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 영역을 시퀀싱하였다. 제조사의 지침(Qiagen, Germantown, MD)에 따라 RNeasy Miniprep 키트를 사용하여 각 하이브리도마 클론으로부터 총 RNA를 추출하였다. 5'RACE 키트(Clontech)를 사용하여 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 통해, 5'말단을 포함하는 전장 제1 가닥 cDNA를 생성하였다. 프라이머, 즉 5' 프라이머(5'RACE 키트, Clontech), 및 IgG 이소형 특이적 중쇄의 3' 프라이머 및 카파 경쇄의 3' 프라이머를 포함하는 TA 클로닝 키트로 VH 및 VL 유전자를 증폭시켰다.

IgG1 3' 프라이머: 5'- TATGCAAGGCTTACAACCACA-3' (서열번호 1)

IgG2b 3' 프라이머: 5'- GTTAGGAGCTGGGCATTTGTGACACTCC - 3' (서열번호 2)

IgG2c 3' 프라이머: 5'- GTTAGGTGCTGGGCATTTGCATGGAGGACAGGG - 3' (서열번호 3)

IgG3 3' 프라이머: 5'- GTTTGGTGGGCATGAAGAACCCGGGG - 3' (서열번호 4)

카파 경쇄 3' 프라이머: 5' - CTCATTCCTGTTGAAGCTCTTGAC - 3' (서열번호 5)

증폭된 cDNA를 pCR2.1 벡터(Invitrogen)에 클로닝하고 제조사의 지침에 따라 TOPO-TA 클로닝 키트(Invitrogen)를 사용하여 형질전환시켰다. 단일 콜로니로부터 접종하고 밤새 성장시킨 2 ml의 LB 배양물로부터 QIAprep spin miniprep 키트(Qiagen)를 사용하여 플라스미드를 단리하고, TOPO-TA 클로닝 키트(Invitrogen)에 포함된 M13 정방향 및 M13 역방향 프라이머를 사용하여 시퀀싱하였다. IMGT V-Quest 웹 서버를 이용해 VH 및 VL 유전자 서열을 분석하여 가변 영역 서열을 식별하고 확인하였다. 각 항체의 VH 및 VL 서열은 아래 표 3에 제공된다.

[표 3]

상기 언급된 VH 및 VL 서열에 대한 CDR 영역은 아래 표 4에 제공된다.

[표 4]

항-FGFR3 항체에 의한 FGF1 리간드 결합의 억제

단리된 항체가 FGF1 리간드와 FGFR3 간의 결합을 억제할 수 있는지 시험하기 위해 FGF1 리간드 차단 분석을 수행하였다. FGFR1 리간드 차단 분석의 경우, 인간 FGF1 리간드(R&D Systems)를 첨가하기 전에 인간 FGFR3 세포, FGFR3-300.19 및 FGFR3^G380R-300.19를 다양한 농도의 항-FGFR3 항체 및 이소형 대조군과 함께 사전 인큐베이션하였다. 비오틴화 항-FGF1 항체 사용에 이어 스트렙타비딘-형광 2차 항체와 함께 인큐베이션하여 FACS 분석을 통해 세포 상에서 발현된 FGFR3에 대한 hFGF1의 결합을 측정하였다. KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 및 KE94를 포함하여, EC 도메인에 결합된 항-FGFR3 항체는 모두 이들 세포에서 FGFR3에 대한 FGF1의 결합을 차단했다.

인간 및 마우스 FGF1 리간드를 사용한 ELISA 기반 차단 분석을 수행하였다. 96웰 플레이트의 각 웰을 인간 또는 마우스 FGFR3 단백질로 코팅하여 항-hFGFR3 항체 및/또는 FGF1 리간드 둘 다/둘 중 하나를 포획한 다음, 다양한 농도의 항-FGFR3 항체 및 이소형 대조군과 함께 인큐베이션한 후, 인간 FGF1 리간드를 첨가하였다. 기질을 첨가하여 정량화 가능한 화학발광 반응을 유도함으로써 FGF1 리간드의 결합을 측정하였다. 항-FGFR3 항체에 의한 인간 FGFR3 및 마우스 FGFR3 단백질에 대한 FGF1 결합의 억제를 각각 ELISA로 검출하였다.

항-FGFR3 항체의 에피토프 비닝

Biacore T100(GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 항-FGFR3 항체를 Biacore CM5 칩에 고정화하고 FGFR3의 ECD 단백질을 주입하였다. 고정화된 항-FGFR3 항체(Ab1)에 의해 포획된 FGFR3 단백질에 결합된 제2 항-FGFR3 항체(Ab2)의 경쟁을 측정하였다. 항-FGFR3 항체를 약 100 반응 단위(RU)에 대해 Biacore 칩에 고정화하였다. 플로우 셀 1은 각 칩에서 기준 감산을 위해 블랭크 상태로 유지하였다. HBS-EP+ 러닝 버퍼에서 제조된 ECD FGFR3 단백질 및 마우스 항-FGFR3 항체(Ab2)를 각각 50 μl/분의 유량으로 3분 및 5분 동안 주입하였다. 1분 동안 50 μl/분의 10 mM 글리신-HCl(pH 2.0)을 사용하여 사이클 사이에 Ab1 표면을 재생시켰다. 센서그램을 1:1 결합 모델에 피팅하고, BiaEvaluation 소프트웨어(GE Healthcare)에 의한 이중 기준 감산을 사용하여 분석하였다. 항-FGFR3 항체 KC18, KE35, KE42, KE58, KE63, 및 KE94는 D2 도메인 주변 FGFR3 상의 동일한 영역에 대해 경쟁한 것으로 확인되었다.

FGFR3 상의 아미드 수소 중수소 교환을 측정하여 이들 항체에 대한 FGFR3 상의 에피토프를 결정하기 위해 수소 중수소 교환(HDX) 질량분석을 또한 사용하였다. HDX 질량분석은 시간 경과에 따른 아미드 수소 중수소 교환을 측정하고 프로테아제 분해와 함께 0℃ 및 pH 2.5에서 ?칭하였다. 간략하게, 시험할 항체와 항원을 실온에서 항체의 약 90%가 항원에 결합하도록 혼합하였다. 중수소 교환은 중성 pH에서 D₂O로 10배 희석하여 수행하였다. 이어서, 이황화 결합을 감소시키기 위해 약 0 내지 1℃에서 1분 동안 반응 혼합물을 유지함으로써 ?칭을 수행하였다. 프로테아제 분해는 프로테아제 XIII 및 펩신으로 수행하였다. HDX 질량분석은 문헌[Pradzinska et al. (Amino Acids. 48: 2809-2820. 2016)]에 더 자세히 설명되어 있다. HDX 분석에 사용된 FGFR3 서열은 아래와 같으며, FGFR3 이소형 IIIc의 D143 내지 E365에 해당하는 D2D3 영역에 해당한다.

결과(도 2)는 KE35 및 KE58이 D2 영역의 N-말단(D143 내지 L163)에 결합하고; KE42가 D2 영역의 N-말단(D143 내지 N170)에 결합하는 반면, KC18, KE94, 및 KE63이 D2 영역의 N-말단 및 중간(D143 내지 D160 및 G197 내지 L213)에 결합함을 나타냈다.

내재화 분석

항-FGFR3 항체의 내재화를 KMS-11 세포(JCRB 세포 은행, 일본)에서 평가하였다. KMS-11 세포를 30분, 1, 2, 5, 및 24시간 동안 2 μg/ml의 최종 농도로 각 항체와 함께 인큐베이션한 다음, 4℃에 둔 후 PBS(Ca²⁺ 및 Mg²⁺)로 세포를 세척하였다. 샘플의 서브세트를 글리신-HCl 버퍼(pH 4)로 세척하고 4% 파라포름알데히드(Sigma)로 고정시켰다. 샘플의 또 다른 서브세트를 Triton X-100(Sigma)으로 투과성 처리하였다. 염료 및 형광 접합된 2차 항체를 포함하는 면역형광 염색 버퍼가 있는 세포를 PerkinElmer Opera 고효율 자동 현미경으로 이미지화하고, PerkinElmer Columbus 이미지 관리 시스템(PerkinElmer, Hopkinton, MA)을 사용하여 분석하였다. 글리신-HCl 및 Triton X-100으로 처리된 KMS-11 세포에서 항-FGFR3 항체의 내재화가 관찰되었다. 각 항체의 세포 표면 염색은 글리신-HCl 및 Triton X-100으로 처리하지 않은 서브세트에서 검출되었다(도 3). 이어서, 총 항체(-pH3/+TX100)에 대한 내재화 항체(+pH3/+TX100)의 형광 신호 비를 통해 상이한 항체에 대한 내재화 정도를 비교할 수 있다(도 4). 결과는 항-FGFR3 항체가 KMS-11 세포 내로 효과적으로 내재화되었음을 나타낸다.

FGFR3의 이량체화 분석

화학발광 분석으로 항-FGFR3 항체에 의한 FGFR3 이량체화의 억제를 평가하였다. β-갈락토시다제-프로링크(PK)와 FGFR3의 융합 단백질(FGFR3-PK) 및 β-갈락토시다제-효소 수용체(EA)와 FGFR3의 융합 단백질(FGFR3-EA)을 공동 발현하는 U2OS 세포는 DiscoveRx(Fremont, CA)에 의해 개발되었다. β-갈락토시다제는 비활성 형태이며, 이량체화가 일어날 때 프로링크와 효소 수용체는 함께 모여 현재 활성화된 β-갈락토시다제에 의해 절단된다. FGF18 리간드를 첨가하기 전에 세포를 다양한 농도의 항-FGFR3 항체와 사전 인큐베이션하여 FGFR3 단백질의 이량체화를 유도한 다음, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포에 기질을 첨가하고 EnVision(PerkinElmer)으로 화학발광 신호를 측정하였다. 항-FGFR3 항체에 의한 FGFR3 이량체화의 차단이 관찰되었다(도 5a 내지 도 5c).

인간화

KC18, KE63, 및 KE94 클론의 인간화 변이체를 다음과 같이 생성하였다: 1) KC18과의 서열 유사성이 높은 KC18-FGFR3 복합체 구조를 주형으로 사용하여 Chemical Computing Group의 Molecular Operating Environment(MOE)에 의해, FGFR3과 복합체를 이루는 이들 항체의 Fv 영역의 구조 모델을 생성하였다(도 6); 2) VH 및 VL 서열을 인간 생식세포계열 서열에 대해 검색하고, 가장 유사한 인간 생식세포계열 Fv 서열 및 J 영역을 확인하였다. 이어서 KC18, KE63, 및 KE94의 CDR을 가장 가까운 인간 생식세포계열 유전자의 프레임워크에 이식하였다; 3) 항체의 FGFR3 결합 특성에 중요할 것 같은 아미노산을 확인하기 위해 분석을 수행하였다. 선택된 Vernier 구역 및 주요 접촉 잔기를 구조 모델 내에서 조사한 후 다시 마우스 잔기로 돌연변이시켰다; 4) 잠재적 문제 부위를 제거하였다.

KC18_Hrw1-3 및 _HV1.69rw2-4의 중쇄와 KC18_Lrw1-3의 경쇄를 상기 방법으로 설계하였다. 역돌연변이 도입, 돌연변이 안정화, 및 기타 원치 않는 모티프 제거를 위한 추가 분석을 통해 KC18 변이체의 추가 중쇄 및 경쇄, KC18_VH1, VH1b-c, VH2-3, VH3b-c 및 VH4, 및 KC18_VL1, VL1b-d, VL2, VL3, VL3b, VL4, VL5 및 VL6이 각각 확인되었다. 중쇄 KE63 VH1-6 및 경쇄 KE63_VL1-4를 설계하였다. 특히, 초기 KE63(KE63_VH1 및 KE63_VL1) 인간화 구성체를 설계한 다음, 중쇄 및 경쇄에 대한 추가 변형(KE63_VH2-6 및 KE63_VL2-4)을 설계하여 역돌연변이를 도입하고 돌연변이를 안정화하고 기타 원치 않는 모티프를 제거하였다. 유사한 방법을 또한 사용하여 KE94 인간화 구성체 KE94_VH1-6을 설계하였다. 특히, KE63과 KE94는 동일한 VL 설계 세트, 즉 본원에서 KE63_VL1-4를 공유한다. 표 5, 6, 및 7은 KC18, KE63, 및 KE94에 대한 중쇄 및 경쇄 변이체 쌍을 형성하는 데 사용된 전략을 나타내며, 인간 및 마우스 생식세포계열 동일성 백분율을 포함한다.

[표 5]

[표 6]

[표 7]

불변 영역을 포함하지 않은 KC18, KE64, 및 KE94의 인간화 변이체에 대한 아미노산 서열을 아래 표 8에 나타내었다. 불변 영역을 포함하지 않은 KC18, KE64, 및 KE94의 인간화 변이체에 대한 핵산 서열을 아래 표 9에 나타내었다. 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 각각 서열번호 54 및 서열번호 55로 표시되어 있다.

[표 8]

[표 9]

인간 및 마우스 FGFR3에 대한 인간화 KC18 항체의 친화도를 측정하고 아래 표 10에 나타내었다. 이들 인간화 항체의 친화도는 모체 KC18 항체와 비슷하다.

[표 10]

FRWH3 및 CDRH3의 산화 부위, CDRL1의 탈아미드화 부위, 및 CDRL2의 산화 부위와 같은 문제 부위를 추가로 제거하기 위해 서열 KC_Hu18을 기반으로 인간화 항체 KC18_Hu42 내지 KC18_49를 설계하였다(표 11). 최종적으로 VH와 VL에 대해 각각 2개의 추가 변이체를 설계하였고, 그 결과 KC18_Hu18 외에 8개의 추가 변이체(KC18_Hu42-49)가 생성되었다(표 12).

[표 11]

Hu18 및 새로 설계된 변이체(Hu42-49)의 서열 정렬은 도 7에 제시되어 있다. Hu18 잔기의 돌연변이는 밑줄로 표시되어 있다.

[표 12]

[표 13]

[표 14]

[표 15]

[표 16]

특정 구현예에서, 본 출원의 항-FGFR3 F(ab) 단편은 표 15의 중쇄 및 표 16의 경쇄를 포함한다.

시험관내 분석

FGFR3에 대한 결합 및 특이성에 대해 항체를 스크리닝하였다. 마우스 1차 늑골 연골세포를 사용하여 Erk 인산화에 대한 억제 수준을 평가하기 위해 균일 시간차 형광(HTRF) 분석법을 사용하여 활성을 평가하였다. 간략하게, 연골무형성증 마우스 모델로부터 단리된 1차 마우스 늑골 연골세포를 0.016 μg/ml 내지 100 μg/ml 농도 범위의 항-FGFR3 항체로 2시간 동안 전처리하였다. 이어서 세포를 FGF18로 5분 동안 자극하였다. 그런 다음, 반응을 중단하고 HTRF 분석을 사용하여 총 Erk를 측정하고, 별도의 HTRF 분석에서 포스포-Erk(Thr202/Tyr204)를 측정하였다. 총 Erk에 대한 포스포-Erk의 비에 100을 곱하여 Erk 인산화 억제율을 측정하였다. 특히, 마우스 항체 KC18, KE63, 및 KE94와 이들의 해당 Fab 단편을 HTRF 분석0 시험했으며, 이들 모두 Erk 인산화를 억제했다(도 9a 및 도 9b).

Erk 인산화 억제에 대한 상이한 마우스 항체 형태의 효과를 확인하기 위해, 전장 항체(IgG), Fab, 아암이 하나인 1가 항체(MetMab), 및 페길화(PEG) Fab 단편을 포함한 다양한 형태의 KC18 마우스 항체를 HTRF 분석으로 시험하고 이소형 대조군(Iso)과 비교하였다. 또한, 인간 혈청 알부민(HSA) 및 마우스 혈청 알부민(MSA)의 존재 및 부재하에, 인간 알부민 나노바디를 사용한 반감기 연장이 있는 KC18 Fab(KC18 Fab-HLE)를 시험하였다.

전장 KC18 마우스 항체는 서열번호 291의 중쇄(mIgG2a Fc 서열 포함) 및 서열번호 292의 경쇄를 갖는다. KC18 마우스 Fab 항체는 서열번호 293의 중쇄 및 서열번호 294의 경쇄를 갖는다.

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QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGDTFTDFEIHWVKQTPVHGLEWIGDIDPETGGTAYNQKFRGRAMLTADRSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRTYDGYPYAMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI (서열번호 293)

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모든 형태는 Erk 인산화를 억제했다(도 10a 내지 도 10c). 도 10a에서 "MetMab"로 언급된 항체 형태는 문헌[Merchant et al. (PNAS. 110(32): E2987-E2996. 2013)]에 더 자세히 설명되어 있다.

Hu18, Hu44, 및 Hu46을 포함하여, 인간화 FGFR3 항체도 HTRF 분석으로 시험하였고, Erk 인산화를 억제하는 것으로 확인되었다(도 11). 이들 인간화 항체의 IC₅₀도 측정하였다(각각 도 8a 내지 도 8c).

생체내 분석

항체의 생체내 평가를 위해 연골무형성증 마우스 모델(Ach)을 사용하였다. 연골무형성증 마우스는 콜라겐 II 프로모터의 조절 하에 G380R 돌연변이가 있는 마우스 FGFR3 단백질을 과발현하는 유전자이식 마우스이다(Shazeeb et al., (2018) Sci Rep 8, 469). 마우스는 생후 1일에 유전자형이 결정되었고, 대조군(즉, 식염수) 그룹 또는 항체 투여 그룹으로 무작위 배정되었다. 연골무형성증 마우스(G380R)는 3일령부터 20일령까지 일일 용량을 피하(SC) 투여받았다. 그런 다음 마우스를 안락사시키고 microCT 분석을 위해 21일령에 뼈를 수집하였다. 경골, 대퇴골, 척추골, 및 두개골을 분석에 사용하였고, 길이는 3D microCT 분석을 이용해 측정하였다. 뼈 길이의 모든 수치 분석에 AMIRA(V6.0.1, FEI, Hillsboro, OR, USA)를 사용하였다. 다리 뼈의 길이는 뼈를 따라 있는 시드 포인트와 AMIRA의 3D 길이 도구를 사용하여 측정하였다. 결과는 KC18 Fab로 처치된 연골무형성증(Ach) 마우스가 경골 및 대퇴골 길이의 유의한 증가(도 12a 및 도 12b), 척추골 및 두개골 길이의 유의한 증가(도 13a 및 도 13b), 뇌 부피의 유의한 증가(도 14), 및 후만 지수로 측정되는 척추 이상의 교정(도 15a 및 도 15b)을 보였음을 나타냈다. KC18 Fab로 처치된 Ach 마우스는 또한 대퇴골 성장판 부피 및 대퇴골 직경을 포함하여 몇몇 뼈 파라미터의 개선을 보였다(도 16a 및 도 16b). KC18 Fab로 처치된 Ach 마우스는 또한 비히클로 처치된 마우스와 비교하여 경골의 더 발달된 2차 골핵(도 17)에 의해 나타난 바와 같이 뼈 나이의 개선을 보였다.

요약하면, 연골무형성증은 FGFR3 유전자의 활성화 돌연변이로 인한 왜소증의 가장 흔한 형태이다. FGFR3 단백질은 성장판에서 발현되며 그 기능은 적절한 성장을 조절하는 것이다. 그러나, 활성화 돌연변이는 저신장 및 기타 골격 기형의 주요 원인인 연골세포 증식 및 분화를 과도하게 억제한다. 본원에서 생성된 항체는 FGFR3에 특이적이며 FGFR3 활성을 억제한다. 항체의 작용 기전은 리간드 결합을 억제하고 수용체의 활성화를 방지하는 것이다. 본원에 기술된 항체는 리간드 활성화를 차단할 수 있고 후속적으로 Erk 인산화의 감소에 의해 측정되는 다운스트림 신호전달을 억제할 수 있다. 이는 수용체 활성의 억제로 이어진다. Ach 마우스 모델에서 항-FGFR3 항체의 생체내 시험은 축성 골격 및 사지 골격에 대한 효능을 입증하였다. 보다 구체적으로, 대퇴골 및 경골 길이, 두개골 길이뿐만 아니라 요추 길이의 유의한 증가가 관찰되었다.

SEQUENCE LISTING <110> GENZYME CORPORATION <120> FGFR3 ANTIBODIES AND METHODS OF USE <130> 720727: SA9-231PC <140> <141> <150> 63/068,575 <151> 2020-08-21 <160> 344 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 1 tatgcaaggc ttacaaccac a 21 <210> 2 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 2 gttaggagct gggcatttgt gacactcc 28 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 3 gttaggtgct gggcatttgc atggaggaca ggg 33 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 4 gtttggtggg catgaagaac ccgggg 26 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 26 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Asp Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Leu Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 27 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 27 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Asp Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu 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Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 40 caggtacagt tggtacagtc aggagcggag gttaaaaaac caggggcgtc tgtgaaagtc 60 tcatgtaaag cgagcggaag cacgtttagc gatttcgaga ttcactgggt gagacaagca 120 cccggtcagg gcctggaatg gattggaggg atcgacccgg aaacaggggg tacagcatat 180 aaccaaaagt ttcagggacg ggtcactata acggctgaca ggagcacgtc aactgcgtat 240 atggaattgt ccagtttgag gtcagaagat acggcagtct actactgcac aagaaattat 300 gatggatact ctcaaacgtt tgattattgg ggtcagggga ccctggtaac agtcagctca 360 gcttcaacca agggaccttc tgtctttcct ctggcccctt caagcaagag cacttccgga 420 gggactgccg cactcgggtg ccttgtgaaa gattacttcc cagagcctgt caccgtcagc 480 tggaattcag gcgctctgac tagcggagtg cacaccttcc ccgctgtgct tcagtcctcc 540 ggactctact ctctgagcag cgtggtgacc gtgccgtcct cttctctggg gacccagact 600 tatatctgca acgtcaatca taagccttct aataccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660 aaatcatgtg acaagaccca cacctgtccg ccctgtccgg cacccgaact gctgggtggc 720 ccttccgtgt tccttttccc tccaaagccg 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 224 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Glu Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Val Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Thr Tyr Asp Gly Tyr Pro Tyr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 277 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Glu Ile His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Val Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gly Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asn Tyr Asp Gly Tyr Ser Arg Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 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Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 115 120 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Arg Glu 130 135 140 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 145 150 155 160 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr 165 170 175 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 180 185 190 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 195 200 205 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 210 215 220 Xaa Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 225 230 235 <210> 338 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(75) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (27)..(75) <223> /note="This sequence may encompass 3-49 residues" <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(141) <223> Any naturally 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Claims

섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항체 중쇄 가변(VH) 도메인 및 항체 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고,
(a) VH 도메인은
GX¹TFTDX²E(서열번호 157)(X¹은 Y 또는 D이고, X²는 F 또는 Y임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGX³T(서열번호 158)(X³은 G 또는 S임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 INPNNGX⁴T(서열번호 159)(X⁴는 G 또는 V임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열; 또는 VX⁵PETGGT(서열번호 160)(X⁵는 D 또는 E임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRX⁶YX⁷GYX⁸X⁹X¹⁰X¹¹DY(서열번호 161)(X⁶은 T 또는 N이고, X⁷은 D 또는 E이고, X⁸은 S 또는 P이고, X⁹는 Q, R, 또는 Y이고, X¹⁰은 T 또는 A이고, X¹¹은 F 또는 M임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSX¹²LYSX¹³NX¹⁴KNY(서열번호 162)(X¹²는 L 또는 V이고, X¹³은 N, D, 또는 S이고, X¹⁴는 Q 또는 N임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
X¹⁵AS(서열번호 163)(X¹⁵는 W, Y, 또는 F임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
QQYYSYRT(서열번호 75), LQYDNLLWT(서열번호 81), 또는 HQYLSX¹⁶YT(서열번호 290)(X¹⁶은 P 또는 S임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(b) VH 도메인은
GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(c) VH 도메인은
GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(d) VH 도메인은
GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(e) VH 도메인은
GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(f) VH 도메인은
GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRNYDGYSQTX¹⁷DY(서열번호 308)(X¹⁷은 M 또는 F임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSVLYSX¹⁸NQKNY(서열번호 309)(X¹⁸은 S 또는 D임)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항에 있어서,
(a) VH 도메인은
GDTFTDFE(서열번호 70), GDTFTDYE(서열번호 295), 또는 GYTFTDFE(서열번호 296)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101), VDPETGGT(서열번호 297), IDPETGST(서열번호 298), 또는 VEPETGGT(서열번호 299)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRTYDGYPYAMDY(서열번호 72), TRTYEGYPYAMDY(서열번호 300), 또는 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSLLYSNNQKNY(서열번호 73), QSVLYSNNNKNY(서열번호 302), 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 104), YAS(서열번호 303), 또는 FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(b) VH 도메인은
GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(c) VH 도메인은
GYTFTDYN(서열번호 76 및 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGGT(서열번호 77 및 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDINKF(서열번호 79 및 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
YTS(서열번호 80 및 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
LQYDNLLWT(서열번호 81 및 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(d) VH 도메인은
GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(e) VH 도메인은
GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRNYDGYSQTMDY(서열번호 96) 또는 TRNYDGYSQTFDY(서열번호 305)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하거나;
(f) VH 도메인은
GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열;
IDPETGGT(서열번호 71, 95, 및 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열;
TRNYDGYSRTMDY(서열번호 102) 또는 TRNYDGYSRTFDY(서열번호 307)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
VL 도메인은
QSVLYSSNQKNY(서열번호 97 및 103) 또는 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열;
WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열;
HQYLSSYT(서열번호 99 및 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(a) VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 18, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 10, 서열번호 110, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 및 서열번호 122로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 19, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 및 서열번호 132로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) VH 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) VH 도메인은 서열번호 14, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 및 서열번호 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 15, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) VH 도메인은 서열번호 16, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 및 서열번호 31로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
VL 도메인은 서열번호 17, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 및 서열번호 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 중쇄는 서열번호 63 또는 65의 아미노산 서열을 포함하고 항체 경쇄는 서열번호 67 또는 69의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제3항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 63, 서열번호 65, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120, 서열번호 121, 또는 서열번호 122의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일하고,
VL 도메인은 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61, 서열번호 67, 서열번호 69, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 서열번호 132의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제5항에 있어서, 서열번호 63 또는 65의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 항체 중쇄, 및 서열번호 67 또는 69의 아미노산 서열과 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 항체 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 71)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAMDY(서열번호 72)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QSLLYSNNQKNY(서열번호 73)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 74)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제7항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 76)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGGT(서열번호 77)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 ARERDYDGAMDY(서열번호 78)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QDINKF(서열번호 79)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, YTS(서열번호 80)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 LQYDNLLWT(서열번호 81)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제9항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GYTFTDYN(서열번호 82)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGGT(서열번호 83)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 ARERDYDGSMDF(서열번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QDINKF(서열번호 85)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, YTS(서열번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 LQYDNLLWT(서열번호 87)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제11항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GYTVTDYY(서열번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, INPNNGVT(서열번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 AREEDFDGFDY(서열번호 90)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QDVSTG(서열번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 92)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQHYSTPLT(서열번호 93)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제13항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GSTFSDFE(서열번호 94)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 95)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRNYDGYSQTMDY(서열번호 96)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 97)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 98)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 HQYLSSYT(서열번호 99)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제15항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GSTFTDFE(서열번호 100)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, IDPETGGT(서열번호 101)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRNYDGYSRTMDY(서열번호 102)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QSVLYSSNQKNY(서열번호 103)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 HQYLSSYT(서열번호 105)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제17항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QSVLYSNNNKNY(서열번호 302)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, WAS(서열번호 74, 92, 98, 및 104)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제19항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 19 또는 59의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제19항에 있어서, 항체 중쇄는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고 항체 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) VH 도메인은 GDTFTDFE(서열번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1 서열, VDPETGGT(서열번호 297)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 서열, 및 TRTYDGYPYAFDY(서열번호 301)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3 서열을 포함하고;
(b) VL 도메인은 QSVLYSDNQKNY(서열번호 306)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1 서열, FAS(서열번호 304)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 서열, 및 QQYYSYRT(서열번호 75)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제22항에 있어서, VH 도메인은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제22항에 있어서, 항체 중쇄는 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하고 항체 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 L163을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 N170을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 133의 아미노산 D143 내지 D160, 및 아미노산 G197 내지 L213을 포함하는 인간 FGFR3 폴리펩티드 영역에 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라 또는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함하는 하나 이상의 전장 항체 중쇄를 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제33항에 있어서, Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역인, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 F(ab), F(ab')2, Fab'-SH, Fv, 또는 scFv 단편을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 F(ab) 단편을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 56 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 57 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편은 서열번호 58 및 서열번호 54의 처음 약 100개 아미노산을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 141, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 또는 281의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 143, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 또는 282의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 145, 166, 175, 184, 193, 202, 211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 또는 283의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 147, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 또는 284의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 149, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 또는 285의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 151, 169, 178, 187, 196, 205, 214, 223, 232, 241, 250, 259, 268, 277, 또는 286의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 153, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 또는 287의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 155, 171, 180, 189, 198, 207, 216, 225, 234, 243, 252, 261, 270, 279, 또는 288의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제36항에 있어서, 항체 F(ab) 단편 중쇄는 서열번호 156, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 또는 289의 아미노산 서열을 포함하고, 항체 F(ab) 단편 경쇄는 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스 및 시노몰구스 FGFR3에 대해 교차 반응성을 갖는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 결합하지 않는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 각각에 100 μM 이상의 평형 해리 상수(KD)로 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 FGFR3에 10 nM 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 FGFR3에 10^-4 이상의 해리속도(Kd)로 결합하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 리간드에 의해 유도되는 FGFR3 이량체화를 5 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR3 수용체 활성화 및 다운스트림 신호전달을 5 μg/ml 이하의 IC₅₀으로 억제하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편은 FGFR3^G380R 돌연변이의 활성을 억제하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 성장판을 관통할 수 있는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 성장판에서 FGFR3과 이의 리간드의 결합을 감소시킬 수 있는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산 분자.
제67항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
제68항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
대상체에서 FGFR3-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제70항에 있어서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 연골무형성증인, 방법.
제71항에 있어서, 연골무형성증은 FGFR3^G380R+ 연골무형성증인, 방법.
제70항에 있어서, 연골무형성증을 앓는 대상체는 단축된 근위 사지, 단지증, 눈에 띄는 이마 전두부 돌출이 있는 큰 머리, 콧등이 납작한 작은 중앙 안면, 척추 후만증, 척추 전만증, 내반슬, 외반슬, 귀 감염, 수면 무호흡증, 및 수두증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 포함하는, 방법.
제70항에 있어서, FGFR3-매개 질환 또는 장애는 암인, 방법.
제74항에 있어서, 암은 방광암 흑색종, 요로상피암, 및 자궁내막암인, 방법.
대상체에서 연골무형성증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법.
대상체의 뼈 성장판에서 FGFR3 활성 및 발현 중 하나 또는 둘 모두를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법.
제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 아동인, 방법.
제78항에 있어서, 아동은 유아인, 방법.
제79항에 있어서, 유아는 신생아인, 방법.
대상체에서 연골무형성증의 하나 이상의 증상을 예방 또는 완화하는 방법으로서, 대상체에게 FGFR3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 단백질 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 항원 결합 단백질 단편은 FGFR1, FGFR2, 및 FGFR4 중 하나 이상에 결합하지 않는, 방법.