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KR20230051227A - 헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 유도체 및 이의 제약 용도 - Google Patents

헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 유도체 및 이의 제약 용도 Download PDF

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KR20230051227A
KR20230051227A KR1020237008311A KR20237008311A KR20230051227A KR 20230051227 A KR20230051227 A KR 20230051227A KR 1020237008311 A KR1020237008311 A KR 1020237008311A KR 20237008311 A KR20237008311 A KR 20237008311A KR 20230051227 A KR20230051227 A KR 20230051227A
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KR
South Korea
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alkyl
diazaspiro
pyrimidin
difluorophenyl
undecane
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KR1020237008311A
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English (en)
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말레시 부샤보니아
신 첸
앳우드 킴 체웅
앤드류 제임스 컬쇼
티모시 브라이언 헐리
낸시 라베-지게어
볼프강 밀츠
다비드 오라인
타제시 파텔
스리니바산 라자고팔란
틸 뢴
데이비드 앤드류 산드함
게프하르트 토마
리테시 브하누다시 티치쿨레
루돌프 벨힐리
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00152
(상기 식에서, R1 R2, R4 및 X1은 본원에 정의되어 있음), 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 제약 조성물 및 약리학적 활성제의 조합물을 제공한다.

Description

헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 유도체 및 이의 제약 용도
본 발명은 류코트리엔 C4 신타아제(LTC4S)의 억제제로서 유용한 신규한 헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용하는 방법, 및 상기 신규한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 LTC4S를 억제하는 데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 LTC4S와 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환 및/또는 장애는 전형적으로 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증 구성 요소를 갖는 질환/장애를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 상기 헤테로아릴 치환된 스피로피페리디닐 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 다양한 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 방법, 및 상기 신규한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
시스테이닐 류코트리엔(cys-LTs), 류코트리엔 C4(LTC4) 및 그의 대사산물인 LTD4 및 LTE4는 천식 및 다른 염증성 질환에서 전염증성 지질 매개체이다. 이들은 5-리폭시게나아제/LTC4 신타아제(LTC4S) 경로를 통해 생성되며 적어도 2개의 별개의 G 단백질-결합된 수용체를 통해 작용한다. 류코트리엔(LT) C4 신타아제(LTC4S)는 지방산 LTA4와 GSH 사이의 컨쥬게이션 반응을 촉매하여 천식의 중요한 매개체인 전염증성 LTC4를 형성한다.
본질적으로 염증성이거나 염증성 구성 요소를 갖는 다수의 질환/장애가 있다.
염증성 병태의 기존 치료와 관련된 주요 문제 중 하나는 효능의 결여 및/또는 부작용의 확산이다.
천식은 산업화된 세계의 성인 인구의 6%~8%에 영향을 미치는 만성 염증성 질환이다. 아동에서는, 발병률이 훨씬 더 높아서 대부분의 국가에서 10%에 가깝다. 천식은 15세 미만 아동이 입원하는 가장 흔한 원인이다. 천식 치료 요법은 병태의 중증도에 따라 다르다. 가벼운 경우는 치료하지 않거나 흡입형 P-작용제로만 치료한다. 더 중증의 천식 환자는 전형적으로 정기적으로 항염증 화합물로 치료를 받는다.
천식은 상당히 과소-치료되는데, 이는 적어도 부분적으로는 기존 유지 요법(주로 흡입형 코르티코스테로이드)의 인지된 위험 때문이다. 여기에는 불필요한 이환율 및 사망률을 초래하는 아동 성장 지연 및 골밀도 손실의 위험이 포함된다. 스테로이드의 대안으로 LTRA가 개발되었다. 이러한 약물은 경구로 투여할 수 있지만 흡입형 스테로이드보다 훨씬 덜 효과적이며 일반적으로 기도 염증을 만족스럽게 제어하지 못한다. 이러한 요인들의 조합으로 인해 전체 천식 환자의 적어도 50%가 부적절하게 치료받고 있다.
알러지성 장애와 관련하여 유사한 패턴의 과소 치료가 존재하는데, 여기서 약물은 다수의 일반적인 병태를 치료할 수 있지만 명백한 부작용의 관점에서 충분히 사용되지 않는다. 예를 들어, 비염, 결막염 및 피부염은 알러지 구성 요소를 가질 수 있지만, 근본적인 알러지가 없는 경우에도 발생할 수 있다. 실제로, 이 부류의 비알러지성 병태는 많은 경우에 치료하기 더 어렵다.
언급될 수 있는 기타 염증성 장애에는 다음이 포함된다: 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 전 세계 인구의 6%~8%가 앓고 있는 흔한 질환이다. 이 질환은 잠재적으로 치명적이며, 병태로 인한 이환율 및 사망률이 상당하다. 현재 COPD; 폐 섬유증(이것은 COPD보다 덜 일반적이지만 예후가 매우 불량한 심각한 장애임); 염증성 장 질환(이환율이 높은 장애 그룹 - 오늘날 이러한 장애의 대증 치료만 이용가능함); 류마티스 관절염 및 골관절염(관절의 일반적인 불능화 염증성 장애 - 현재 그러한 병태를 관리하는 데 이용가능한 치료약은 없으며 중간 정도의 효과적인 대증 치료만 이용가능함); 세계 인구의 3% 초과가 앓고 있으며 점점 많아져 상당한 이환율 및 사망률을 초래하는 질환인 당뇨병; 및 심혈관 질환의 과정을 바꿀 수 있는 알려진 약리학적 치료법은 없다.
염증은 또한 통증의 일반적인 원인이다. 염증성 통증은 감염, 수술 또는 기타 외상과 같은 여러 가지 이유로 발생할 수 있다. 더욱이, 몇몇 악성종양은 환자의 증상에 추가되는 염증성 구성 요소를 갖는다. 염증은 암 세포 증식 및 암 세포 수명 연장에 관여하는 류코트리엔과 함께 암에서 또한 역할을 할 수 있다. 따라서, 호흡기 및/또는 염증성 장애에 대한 신규 및/또는 대체 치료법은 전술한 모든 환자 그룹에 유익할 것이다. 특히, 염증성 장애, 특히 천식 및 아토피 피부염을 실제적이거나 인지되는 부작용 없이 치료할 수 있는 효과적인 항염증 약물에 대한 실제적이고 실질적인 충족되지 않은 임상적 요구가 있다.
따라서 LTC4S의 억제는 천식, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 알러지성 결막염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 cys-LT 관련 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
시스테이닐 류코트리엔 및 LTC4에 대한 검토를 위해서는, 문헌[B. Lam et al. Clinical and Experimental Allergy Reviews, 2004, 4, 89 - 95]; 문헌[B. Lam et al., Prostaglandins & Other Lipid Mediators, 2002, 68-69, 511-520]; 문헌[H.-E. Claesson et al., Journal of Internal Medicine 1999, 245, 205 - 277]을 참조한다.
LTC4S와 관련된 질환 또는 장애에 대한 새로운 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 본 발명은 LTC4S 억제제인 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 제약 조성물 및 이들의 조합물을 제공한다. 본 발명은 LTC4S와 관련된 질환 및/또는 장애를 치료, 예방, 또는 완화하는 방법을 추가로 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 LTC4S 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다.
특정 양태 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 H 또는 플루오로이고;
X1은 CH2 또는 O이고;
R4는 하나 이상의 R3 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단, R2가 F인 경우, X1은 CH2임.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 LTC4S 활성과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 LTC4S 활성을 조절하는 방법, 더 구체적으로는 LTC4S 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다: 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증 구성 요소를 갖는 질환/장애, 예를 들어, 알러지 장애, 천식, 아동 천명음(childhood wheezing), 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아(Shigella dysenteriae)에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종).
특히, 본 발명의 화합물은 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환(AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 구체적인 일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 천식을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다: 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증 구성 요소를 갖는 질환/장애, 예를 들어, 알러지 장애, 천식, 아동 천명음, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종).
본 발명은 다음으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 또한 제공한다: 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증 구성 요소를 갖는 질환/장애, 예를 들어, 알러지 장애, 천식, 아동 천명음, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종).
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2는 H 또는 플루오로이고;
X1은 CH2 또는 O이고;
R4는 하나 이상의 R3 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단, R2가 F인 경우, X1은 CH2임.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 이의 염과, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환을 포함함)과, 내재적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
이 명세서를 해석하기 위하여, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제나, 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것이 주목되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"의 언급은 하나 이상의 화합물에 대한 언급을 포함하는 등의 식이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화는 포함하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-2알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 대체로 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-7시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 안정한 단환식 또는 이환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C3-6시클로알킬은 동일한 방식으로 해석되어야 한다. 시클로알킬 기는 가교 고리뿐만 아니라 스피로환식 고리도 포함할 수 있다. C3-7시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-6알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-6알콕시"는 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로C1-6알킬의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 포화되며, 바람직하게는 단환식 또는 다환식 고리(다환식 고리인 경우, 특히 이환식, 삼환식, 또는 스피로환식 고리)인 복소환식 기를 지칭하고; 3 내지 24개, 더 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 및 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자이다(이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소임). 용어 헤테로시클릴에서는 헤테로아릴이 배제된다. 복소환식 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교 고리뿐만 아니라 스피로환식 고리도 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 단환식 고리이다. 또 다른 실시 형태에서, 헤테로시클릴은 6원 내지 10원 스피로헤테로시클릴이다.
헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐, 및 디아제파닐을 포함한다. 스피로헤테로시클릴의 비제한적인 예는 아자스피로[2.3]헥사닐이다. 가교 복소환식 고리의 비제한적인 예는 바이시클로[1.1.1]펜타닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 단환식 또는 이환식 고리 시스템이다. 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되며, S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 고리 시스템(예컨대, 5원 또는 6원 단환 또는 8원 내지 10원 이환)이다.
전형적으로 단환식 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자로부터 선택되는 5 또는 6개의 고리 구성원을 함유한다. 전형적인 단환식 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사-2,3-디아졸릴, 옥사-2,4-디아졸릴, 옥사-2,5-디아졸릴, 옥사-3,4-디아졸릴, 티아-2,3-디아졸릴, 티아-2,4-디아졸릴, 티아-2,5-디아졸릴, 티아-3,4-디아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2, 3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
헤테로아릴이 히드록실 기로 치환되는 경우, 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다 호변이성의 한 가지 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00003
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 아릴이다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸을 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 아릴은 페닐이다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다. 각 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
실시 형태 1에서, 본 발명은 전술한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
실시 형태 2에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, R4는 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리디닐, 피리딘 옥시드, 피리미딘 옥시드, 피라진 옥시드, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리도피라지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤조옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 하나 이상의 R3 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
실시 형태 3에서, 본 발명은 실시 형태 1 또는 2에 따른, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, R4는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 식에서, *는 스피로피페리디닐 모이어티의 질소에 대한 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 3의 정수이고; p는 1 또는 2이고, s는 1 내지 4의 정수이고; R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3d는 H, C6-10아릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴은 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환됨.
실시 형태 4에서, 본 발명은 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서, R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
이 실시 형태의 특정 양태에서, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
실시 형태 5에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R3a는 H; NH2 또는 히드록시C1-3알킬이고;
R3b는 할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, OR5, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 시클로알킬은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3c는 H 또는 할로이다.
실시 형태 5의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R4a는 H 또는 NH2, -CH2OH이고;
R3b는 할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, OR5, 다음으로부터 선택되는 4원 내지 10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
Figure pct00008
(여기서, R3’는 H, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬임);
또는 R3b는
Figure pct00009
로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이거나;
R3b는 페닐이고;
여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 시클로알킬은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 다음으로부터 선택되는 4원 내지 10원 헤테로시클릴이거나:
Figure pct00010
또는 R5는 페닐, 벤질 또는 피리디닐이고;
여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 벤질 및 피리디닐은 할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 C3-7알콕시선택적으로 치환되고;
R4c는 H 또는 할로이다.
실시 형태 6에서, 본 발명은 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 화학식 III을 갖는다:
[화학식 III]
Figure pct00011
상기 식에서, Y1은 N 또는 CR3c이고; R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
이 실시 형태의 특정 양태에서, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
실시 형태 6의 특정 일 실시 형태에서; 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, C3-6시클로알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, OH, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시는 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환된다. 이 실시 형태의 특정 양태에서, Y1이 CR3c인 경우; R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 이 실시 형태의 또 다른 양태에서, Y1이 N인 경우, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
실시 형태 6의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Y1은 CR3c이고; R3b 및 R3c는 H이고; R3a는 H, 할로, 할로C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 할로C1-6알콕시, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고; 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환된다.
실시 형태 6의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 6의 하위 실시 형태들 중 어느 하나에 따른, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Y1은 CR3c이다.
실시 형태 6의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 6의 하위 실시 형태들 중 어느 하나에 따른, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Y1은 N이다.
실시 형태 7에서, 본 발명은 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 화학식 IV를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Y2는 N 또는 CR3b이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3e는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
실시 형태 7의 일 양태에서, 본 발명은 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R3a, R3b, R3c 및 R3e는 H, C6-10아릴, C3-6시클로알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, OH, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, C3-6시클로알콕시는 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환된다. 이 실시 형태의 특정 양태에서, Y2가 CR3b인 경우; R3a, R3b, R3c 및 R3e 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 이 실시 형태의 또 다른 양태에서, Y2가 N인 경우, R3a, R3c 및 R3d 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 바람직하게는 피리딘 또는 피라진 고리는 R3b 위치(즉 메타 위치)에서 치환된다.
실시 형태 7, 및 실시 형태 6의 하위 실시 형태의 일 양태에서, 본 발명은 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Y2는 CR3b이다.
실시 형태 7, 및 실시 형태 6의 하위 실시 형태의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Y2는 N이다.
실시 형태 8에서, 본 발명은 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00013
상기 식에서, Y3은 N, NR3d 또는 CR3a이고;
Y4는 N, NR3f 또는 CR3b이고;
Y5는 N, NR3g 또는 CR3c이고;
Y6은 N, NR3h 또는 CR3e이고;
R3a, R3b, R3c, R3e는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3d, R3f, R3g, R3h는 H, C6-10아릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬은 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환됨.
화학식 V에 나타나 있는 5원 고리에서 내부 원은 고리가 방향족 고리임을 의미하며, 따라서 구성원 Y3, Y4, Y5 및/또는 Y6은 방향족성을 해치지 않도록 그에 따라 선택되어야 한다.
실시 형태 9에서, 본 발명은 실시 형태 8에 따른 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 모이어티
Figure pct00014
는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
.
상기 식에서, *는 스피로피페리디닐 모이어티의 질소에 대한 부착점을 나타내고, R3a, R3b, R3c, R4e 및 R4f는 실시 형태 8에서 정의된 바와 같고 *는 스피로피페리디닐 모이어티의 질소에 대한 부착점을 나타냄.
실시 형태 9의 일부 양태에서, R3a는 H이고; R3b 또는 R3c는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 페닐; C1-6알킬; CN, 할로C1-6알킬; C3-6시클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로시클릴; 및 NRaRb로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 할로C1-6알킬이고; 헤테로시클릴은 할로C1-6알킬 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; R3f는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
실시 형태 10에서, 본 발명은 전술한 실시 형태 및 하위 실시 형태(예컨대 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R1은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
실시 형태 10의 일 양태에서, 본 발명은 실시 형태 10에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, R1은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00017
상기 식에서, *는 스피로피페리디닐 모이어티의 락탐 질소에 대한 페닐의 부착점을 나타냄.
실시 형태 11에서, 본 발명은 전술한 실시 형태 및 하위 실시 형태 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, X1은 CH2이고 R2는 F 또는 H이다. 실시 형태 11의 일 양태에서, R2는 H이다. 실시 형태 11의 또 다른 양태에서, R2는 F이다.
실시 형태 12에서, 본 발명은 전술한 실시 형태 및 하위 실시 형태 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, X1은 O이고 R2는 H이다.
실시 형태 13에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드;
9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로펜틸-1,2,4-트리아진-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로헥실옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;.
1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드;
4-(3-클로로페녹시)-2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘 1-옥시드;
9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(4-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-5-플루오로-6-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-아미노-2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르보니트릴;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-(1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-모르폴리노-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(디메틸아미노)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(4-아미노-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(옥세탄-3-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(6-아미노-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
합성 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(1-히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복스아미드;
9-(2-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(4-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(4-플루오로페닐-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시네틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-프로폭시피리미딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시-1,1-d2)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-이소프로폭시피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트;
(R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(S)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
실시 형태 14에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
(R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온,
(S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 14에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
실시 형태 14의 또 다른 양태에서, 본 발명은 실시 형태 14에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어, 순수한 광학 이성질체로서, 또는 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물과 같은 입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하여, 이러한 가능한 입체이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상의 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “염” 또는 “염들”은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성(전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아님)을 보유하는 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII 열의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 소정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물을 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태로 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소에는, 예를 들어, 수소의 동위원소가 포함된다.
추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 포함은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 자연적 존재도와 동위원소 존재도 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환체가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대하여 기술되는 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 내에 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 전술한 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비-방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께인, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 완화하거나, 병태를 경감시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) LTC4S에 의해 매개되는, 또는 (ii) LTC4S 활성과 관련된, 또는 (iii) LTC4S의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화하거나; 또는 (2) LTC4S의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) LTC4S의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 생물학적 비-세포 물질, 또는 배지에 투여될 때, LTC4S의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하거나; 또는 LTC4S의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 병태 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 병태 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 병태 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 병태 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료에서 이익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명과 관련하여(특히 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수형 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 하는 것으로, 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상 이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(대장체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 근거하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어지는 이들의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티는 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 광학 거울상체로 분할하는 데 이용될 수 있다. 라세믹 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 스피로피페리디닐 유도체의 합성 방법
본 발명의 제제, 예를 들어 X1은 CH2이고 R2는 H인 화학식 I의 정의에 따른 화합물은 하기 반응식 1 및 2의 반응 순서에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00018
상기 식에서, PG는 질소 보호기(예컨대, 벤질 (Bn), 카르보벤질옥시(Cbz), tert-부틸옥시카르보닐(BOC) 및 다른 잘 알려진 질소 보호기)이고, R1은 실시 형태 1, 화학식 I에 정의된 바와 같고, R은 카르복실산 보호기, 예를 들어 C1-6알킬 또는 벤질이다.
방법 A에서, 중간체 9는 N-보호된 피페리디논(1)을 전형적으로 구매가능한 적절하게 치환된 아닐린(2)과 반응시켜 중간체 3을 형성하고, 이를 그리냐르 시약(예컨대 알릴 마그네슘 브로마이드)과 반응시켜 중간체 4를 형성함으로써 형성된다. 4와 적절한 아크릴레이트 에스테르의 교차 복분해 반응은 5를 제공한다. 탄소 상의 팔라듐 또는 Adams 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 5의 수소화에 의해 중간체 6을 생성하고 이어서 카르복실산 탈보호(7) 및 SOCl2와 같은 적합한 시약을 사용한 탈수 고리화를 수행한다. 이렇게 형성된 스피로환식 락탐(8)을 탈보호시켜 중간체 9를 형성할 수 있다.
피페리딘의 아미노 기 및 카르복실산에 대한 보호기의 선택에 따라, 탈보호 방법은 잘 알려진 방법(예컨대 수소화, 산 또는 염기성 탈보호 방법)에 따라 조정되어야 한다. 예를 들어, 카르복실산에 대한 메틸 또는 에틸 에스테르 보호는 비누화에 의해 제거될 수 있고, 피페리딘 질소에 대한 tert-부틸옥시카르보닐(Boc) 보호기는 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 염산으로 처리하여 제거될 수 있다.
특정 아닐린(2)의 경우, 중간체 4를 아크롤로일 클로라이드로 N-아실화한 다음 그럽(Grubb) II 촉매를 사용하여 폐환 복분해 반응을 수행하여 불포화 락탐 11을 제공하는 대체 경로를 따를 수 있다(방법 B). 중간체 11은 수소화와 같은 적합한 조건 하에서 또는 원위치에서 생성된 붕소화니켈과의 컨쥬게이트 환원에 의해 포화될 수 있다. 전술한 바와 같이 적합한 조건 하에서 피페리딘 질소의 탈보호는 중간체 9를 제공한다.
중간체 9는 다수의 기질과 편리하게 반응하여 예를 들어 헤테로방향족 고리를 갖는 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00019
상기 식에서, R1 및 R4는 화학식 I, 실시 형태 1에 정의된 바와 같다.
X1이 O이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물은 반응식 3 및 4에 따라 제조된다:
[반응식 3]
Figure pct00020
중간체 4의 디하이드록실화 후 생성된 디올을 과요오드산나트륨을 사용하여 산화 분해하여 불안정한 알데히드 13을 제공하고 수소화붕소나트륨을 사용하여 알코올 14로 환원시킨다. 중간체 16으로의 고리화는 포스겐 등가 카르보닐 디이미다졸(CDI)을 사용하여 이미다졸릴 카르바메이트 15를 형성한 후 피리딘 히드로클로라이드로 처리함으로써 두 단계로 수행된다. 중간체 17은 반응식 1의 중간체 9에 대해 기술된 바와 같은 보호기의 속성에 따라 적절한 조건 하에서 피페리딘 질소의 탈보호에 의해 수득된다.
중간체 17은 다수의 기질과 편리하게 반응하여 예를 들어 헤테로방향족 고리를 갖는 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure pct00021
X1이 CH2이고 R2가 F인 화학식 I의 화합물은 반응식 5 및 6에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00022
불포화 락탐 11의 구리 촉매된 컨쥬게이트 보릴화는 보로네이트 에스테르 18을 제공한다. 과붕산나트륨과 같은 적합한 조건 하에서 보로네이트 에스테르의 산화에 의해 베타-히드록시 락탐을 형성하고, 이어서 전술한 바와 같이 피페리딘 질소 탈보호를 수행하여 중간체 20을 제공한다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 예를 들어 헤테로방향족 고리를 갖는 화합물과 같은 다수의 기질과 중간체 20을 반응시킨 후, DAST 또는 유사한 시약으로 데옥시플루오르화함으로써 편리하게 형성될 수 있다(반응식 6).
[반응식 6]
Figure pct00023
추가 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00024
상기 식에서, PG는 질소 보호기(예컨대 벤질(Bn), 카르보벤질옥시(Cbz), tert-부틸옥시카르보닐(BOC) 등)이고; PG2는 카르복실산 보호기(예를 들어 C1-6알킬 또는 벤질)이고; PG3은 카르보벤질옥시(Cbz) 또는 tert-부톡시카르보닐(BOC)이고; 각각의 R1a는 할로이고, 각각의 R1b는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되고; v는 1 내지 3이고, R1은 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임.
또 다른 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
상기 식에서, PG 및 PG2는 상기에 정의된 바와 같음.
이러한 실시 형태의 화합물은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II 내지 V 중 어느 하나의 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하는데, 이의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물은 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 실시되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 원 위치에서 형성되거나, 반응 성분이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물들 및 중간체들은 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 조성물은 본원에 기술되는 것과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의해), 및 직장 투여를 위한 것으로 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 산제 또는 좌약을 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하지만, 이에 한정되지 않음)로 제조될 수 있다. 정제는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 1가지 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우도 마찬가지
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제.
본 발명의 사용 방법
유리된 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관 내 시험에서 나타나는 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 예를 들어 LTC4S 조절 특성을 나타내며, 따라서 치료법(therapy)을 위해 또는 연구용 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용을 위해 표시된다.
본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다: 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증 구성 요소를 갖는 질환/장애, 예를 들어, 알러지 장애, 천식, 아동 천명음, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종).
따라서, 추가의 양태로서, 본 발명은 치료법에서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II 내지 V 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시 형태에서, 치료법은 LTC4S에 대한 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록으로부터, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환으로부터, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기로부터 선택된다.
따라서, 추가의 태양으로서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 실시 형태에서, 치료법은 LTC4S의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록으로부터, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환으로부터, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, LTC4S의 억제에 의해 치료되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록으로부터, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환으로부터, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기로부터 선택된다.
따라서, 추가의 양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 의약은 LTC4S의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 전술한 목록으로부터, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환으로부터, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록으로부터 선택되는 질환의 치료, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 사용하기 위한 9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록으로부터 선택되는 질환의 치료, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 사용하기 위한 (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록으로부터 선택되는 질환의 치료, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환의 치료, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 사용하기 위한 (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록으로부터 선택되는 질환의 치료, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환의 치료, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 사용하기 위한 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 전술한 목록으로부터 선택되는 질환의 치료, 적합하게는 알러지 장애, 천식, 아스피린 악화 호흡기 질환 (AERD), COPD, 낭포성 섬유증, 피부염, 두드러기, 비염 (알러지 비염), 비용종증, 비부비동염, 결막염, 호산구성 위장 질환 및 염증성 장 질환의 치료, 더 적합하게는 천식, 아토피 피부염 또는 만성 두드러기의 치료에 사용하기 위한 9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 이의 진행의 억제에 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 조합 제품 및 병용 요법
"조합"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너(예를 들어 "치료제" 또는 "공동-제제"로도 지칭되는, 아래에 설명된 바와 같은 또 다른 약물)가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에서 개별적으로(특히 이들 시간 간격이 조합 파트너로 하여금 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타낼 수 있도록 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 나타낸다. 단일 성분들은 키트로 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분들(예를 들어 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 요망되는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여"는 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하며, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "제약 조합물"은 둘 이상의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제품을 의미하며, 치료제의 고정 조합물 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 특정 시간 제한 없이 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 개별 개체로서 환자에게 투여됨을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여에 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약 조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합 또는 비고정 조합 또는 조합 투여를 위한 부품 키트를 나타내며, 여기서 2개 이상의 치료제가 동시에 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 독립적으로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협동, 예컨대 상승 효과를 나타낼 수 있게 한다.
용어 "병용 요법"은 본 발명에 기술된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2가지 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분을 위한 다수의 또는 개별적인 용기(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 및 액체)에서의 공동-투여를 포괄한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성될 수 있거나 희석될 수 있다. 추가적으로, 이러한 투여는 또한 대략 동일한 시점에 또는 상이한 시점에 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에서 기술되는 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산인데, 이는 본 발명의 화합물과 조합되어 환자에 투여시 치료적으로 활성이거나 치료적 활성을 향상시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료법은 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어, 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조합물은 상기에 기술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 2가지 이상의 별개의 제약 조성물(이중 적어도 하나는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물을 제공하며, 여기서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 V 중 하나의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 LTC4S에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에)에 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물로 치료받은 적이 있다.
일 실시 형태에서, 다른 치료제는 호흡기 장애의 치료에 유용한 치료제 및/또는 염증 및 염증 구성 요소를 갖는 장애의 치료에 유용한 치료제(항염증 약물)이다.
일 실시 형태에서, 병용 요법에 유용한 다른 치료제는 스테로이드; 코르티코스테로이드; 글루코코르티코스테로이드; 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, LTD4 길항제, 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTA4H) 억제제, 시스테이닐-류코트리엔 수용체 길항제(Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast 포함)를 포함하는 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA); 프로스타글란딘 경로의 조절제(예컨대 CRTH2/DP2 수용체 길항제); 브루톤(Bruton) 티로신 키나아제 억제제(BTK 억제제); PDE4 억제제; 항히스타민제; 히스타민 H4 수용체 길항제; H1 수용체 길항제; 베타-아드레날린성 약물, 예컨대 베타(β)-2-아드레날린 수용체 작용제; 항콜린 약물 및/또는 항콜린 또는 항무스카린제(예컨대 M2 및/또는 M3 길항제); 비스테로이드 항염증 약물("NSAID"); 진통제; 5-리폭시게나아제의 억제제; FLAP의 억제제(5-리폭시게나아제 활성화 단백질); COX-2 선택적 억제제 및 스타틴으로부터 선택된다.
적합한 스테로이드는 특히 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와 같은 글루코코르티코스테로이드; 또는 벨세코라트(AZD7594)와 같은 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제이다.
적합한 PDE4 억제제는 예를 들어 로플루밀라스트, 아프렐리마스트, 크리사보롤, 로타밀라스트, 엔시펜트린(RPL554) 및 CHF 6001을 포함한다.
적합한 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 작용제는 예를 들어 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 본원에 참고로 포함된 문헌인 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물(유리된 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염뿐만 아니라, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물(유리된 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태)이다. 추가의 β-2-아드레노수용체 작용제는 빌란테롤, 올도다테롤 및 다베디테롤을 포함한다.
적합한 기관지 확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, 글리코피로뮴 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드 및 아클리디늄 브로마이드를 포함한다.
적합한 항히스타민(H1 길항제) 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데스로라타딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 β2-작용제는 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테네롤, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테네로트, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 툴로부테롤, 카르모테롤, QAB-149(인다카테롤이라고도 함), 올로다테롤, 아베디테롤 및 빌란테롤 및 I, 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태이고, 또한 선택적으로 약리학적으로 상용성인 산 부가 염의 형태이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드는 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 덱사메타손, 나플로코트, 데플라자코트, 할로프로돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 , 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 피로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 LTD4 길항제는 토메루카스트, 이부딜라스트, 포비루카스트, 프란루카스트 히드레이트, 자피르루카스트, 리토루카스트, 베르루카스트, 수루카스트, 시나루카스트, 이라루카스트 소듐, 몬테루카스트 소듐, 4-[4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로필술포닐]페닐]-4-옥소부티르산, [[5-[[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로필]티오]-l,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산, 9-[(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)메틸]-3-(lH-테트라졸-5-일)-4H-피리도[l,2-a]피리미딘-4-온, 5-[3-[2-(7- 클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-8-(N,N-디메틸카르바모일)-4,6-디티아옥탄산 소듐 염; 3-[l-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-l-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필술파닐]메틸술파닐]프로피온산 소듐 염, 6-(2-시클로헥실에틸)-[l,3,4]티아디아졸로[3,2-a]-l,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-9(lH-온, 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시] 부티르산, (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-[N-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸)카르바모일] 인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐술포닐)벤즈아미드, (R)-3-[2-메톡시-4-[N-(2- 메틸페닐술포닐)카르바모일]벤질]-1-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부틸)인돌-5-카르복스아미드, (+)-4(S)-(4-카르복시페닐티오)-7-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]-5(Z)-헵텐산, 국제 출원 PCT/EP03/12581호의 화합물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 NSAID는 아세클로페낙(Aceclofenac), 아세메타신, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄(Ampiroxicam), 안톨메팅구아실(Antolmetinguacil), 아니롤락(Anirolac), 안트라페닌, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베르모프로펜(Bermoprofen), 빈다리트, 브롬페낙, 부클로식산, 부콜롬(Bucolom), 부펙사막(Bufexamac), 부마디존(Bumadizon), 부티부펜, 부틱시라트(Butixirat), 카르바살라트칼슘(Carbasalatcalcium), 카르프로펜, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 셀레콕시브, 신메타신(Cinmetacin), 신녹시캄(Cinnoxicam), 클리다낙 클로부자리트 데복사메트(Deboxamet, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 엘테낙(Eltenac), 엔페나민사우레(Enfenaminsaure), 에테르살라트(Etersalat), 에토돌락, 에토페나메이트, 에토리콕시브, 페클로부존(Feclobuzon), 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀(Fepradinol), 페프라존(Feprazon), 플로부펜(Flobufen), 플록타페닌, 플루페남산, 플루페니살, 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 플루르비프로펜, 플루르비프로페낙세틸(Flurbiprofenaxetil), 푸로페낙(Furofenac), 푸르프로펜(Furprofen), 글루카메타신(Glucametacin), 이부페낙, 이부프로펜, 인도부펜(Indobufen), 인도메타신, 인도메타신파르네실(Indometacinfarnesil), 인도프로펜, 이속세팍(Isoxepac), 이속시캄(Isoxicam), 케토프로펜, 케토롤락, 로벤자리트, 로나졸락(Lonazolac), 로르녹시캄, 록소프로펜(Loxoprofen), 루미라콕시브(lumiracoxib), 메클로페나믹(meclofenamic), 메클로펜(Meclofen), 메페남산, 멜록시캄, 메살라진, 미로 프로펜(Miro Profen), 모페졸락(Mofezolac), 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사프로진, 옥시피낙(Oxipinac), 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 펠루비프로펜(Pelubiprofen), 피메프로펜(Pimeprofen), 피라졸락(Pirazolac), 프리록시캄(Priroxicam), 피르프로펜, 프라노프로펜(Pranoprofen), 프리펠론(Prifelon), 프리노모드(Prinomod), 프로글루메타신(Proglumetacin), 프로쿠아존(Proquazon), 프로티지닌사우레(Protizininsaure), 로페콕시브, 로마자리트(Romazarit), 살리실아미드, 살리실산, 살미 스테인(Salmi Stein), 살나세딘(Salnacedin), 살살레이트, 술린닥, 수독시캄, 수프로펜, 탈니플루메이트(Talniflumate), 테니답, 테노살(Tenosal), 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 타라미드(Taramid), 틸노프로페나르바멜(Tilnoprofenarbamel), 티메가딘, 티노리딘(Tinoridin), 티오피낙(Tiopinac), 톨페남산, 톨메틴, 우페나마트(Ufenamat), 발데콕시브, 지모프로펜(Ximoprofen), 잘토프로펜, 졸리프로펜(Zoliprofen) 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 류코트리엔 A4 히드롤라아제 억제제는 WO 2015/092740, WO2014/164658, WO2014/152536, WO2014/152518, WO2014/152229, WO2012/125598, WO2013/012844, WO2014/014874, WO2013/134226, WO2015/009609, WO2015/009611, WO2013/131901에 기술된 화합물을 포함한다.
WO 2015/092740에 기술된 화합물; 예를 들어 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물이 특히 관심을 받는다.
특히 관심을 받는 다른 LTA4H 억제제는 아세빌루스타트(Acebilustat), CTX-3397 또는 WO2014/164658에 개시된 화합물, 및 더 구체적으로는4-(((1S,4S)-5-(4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)벤질)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)벤조산:
Figure pct00029
; 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 화합물을 포함한다.
적합한 히스타민 H4 수용체 길항제는 예를 들어 US 7,943,628에 기술된 화합물; 및 바람직하게는 N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00030
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 L-티트레이트 염인 실시예 9의 화합물을 포함한다.
적합한 BTK 억제제는 예를 들어 이브루티닙, 아칼라브루티닙(Acalabrutinib)(ACP-196), 에보브루티닙(Evobrutinib); 페네브루티닙(Fenebrutinib); 티라브루티닙(Tirabrutinib)(ONO-4059, GS-4059); 자누브루티닙(Zanubrutinib)(BGB-3111), 스페브루티닙(Spebrutinib)(CC-292, AVL-292), 포셀티닙(Poseltinib)(HM-71224, LY3337641), 베카브루티닙(Vecabrutinib)(SNS-062)BMS-986142; BMS986195; PRN2246; PRN1008, M7583, CT1530, BIIBO68, AC-0058TA, ARQ-531, TAK-020, TG1701 또는 WO2015/079417, WO2015/083008, WO2015/110923, WO2014/173289, WO2012/021444, WO2013/081016, WO2013/067274, WO2012/170976, WO2011/162515, US2017/119766, WO2016/065226, US9,688,676, WO2016/201280, WO2017/059702, US9,630,968, US2014/0256734, WO 2017118277, WO2014/039899, WO/16/105531, WO2018/005849, WO2013/185082 또는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2016 59 (19) 9173 - 9200]에 기술된 화합물을 포함한다.
특히 관심을 받는 BTK 억제제는 WO2014/039899에 기술된 실시예 31의 화합물, 하기 구조:
Figure pct00031
의 화합물(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59 (19), 9173-9200]에 화합물 14f로 기술됨); US2017/119766에 기술된 실시예 2의 화합물,
Figure pct00032
인 WO2016/065226에 기술된 실시예 223의 화합물, 또는 WO2016/201280에 기술된 화합물 1, WO2017/059702에 기술된 화합물 1, 또는 WO2017/118277에 기술된 화합물 1; 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
특히 관심을 받는 BTK 억제제는 WO2015/079417에 기술된 화합물, 예를 들어 N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
적합한 CRTH2/DP2 수용체 길항제는 페비피프란트(Fevipiprant), 티마피프란트(Timapiprant) 또는 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-라이신
염(GB001) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 실시 형태에서, 제2 치료제는 다음으로부터 선택된다:
1. 프로스타글란딘 경로의 조절제(예컨대 CRTH2/DP2 수용체 길항제, 예를 들어 페비피프란트);
2. 류코트리엔 A4 히드롤라아제 억제제(더 구체적으로는, WO 2015/092740에 기술된 화합물; 바람직하게는 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 또는 이의 제약상 허용가능한 염)로부터 선택되는 화합물;
3. 히스타민 H4 수용체 길항제(예를 들어 US 7,943,628에 기술된 화합물; 및 바람직하게는 N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00033
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 L-티트레이트 염인 실시예 9의 화합물; 및
4. BTK 억제제(예를 들어 WO2015/079417에 기술된 화합물, 바람직하게는 N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
본 발명의 일 실시 형태에서, 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 이의 제약상 염과, 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제를 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 이의 제약상 염과, 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제를 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 이의 제약상 염과 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제를 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 이의 제약상 염과, 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제를 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는 이의 제약상 허용가능한 염과, 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제를 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 이의 제약상 염과; 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 이의 제약상 염과; 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 이의 제약상 염과; 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 이의 제약상 염과; 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 이의 제약상 염과; 페비피프란트, (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; N4-(시클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민, N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 및 N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 제2 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
생물학적 분석 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성을 다음의 시험관 내 방법에 의해 평가할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어, LTC4S에 민감한 특성(예를 들어, 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 테스트에서 나타낸 바와 같음)을 나타내며, 따라서 LTC4S와 관련된 치료법을 위한 것으로 표시된다.
A. 인간 LTC4S의 효소적 분석:
LTC4 신타아제는 공동 기질로서 환원 글루타티온(GSH)의 존재 하에 류코트리엔 A4(LTA4)의 류코트리엔 C4(LTC4)로의 전환을 촉매작용한다. 화합물 테스트를 위해, 화합물을 매트릭스 튜브에서 90% DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 전달한다. 이로부터, 시작 농도가 30 μM~0.1 nM인 1:3 희석 용량 반응 시리즈를 제조한다. 효소적 분석을 위해 97.5 nL의 화합물/DMSO 용액을 각 웰로 옮기고, 5 μL의 효소 용액(분석 완충액: 50 mM 비스-트리스 프로판(pH 7.3), 250 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.001% MGN3)을 웰에 첨가한다. 분석에서 최종 효소 농도는 0.75 nM이다. 효소 화합물 혼합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후 기질 용액 5 μL를 첨가한다. 일차 기질인 LTA4는 아라키돈산 경로의 매우 불안정한 중간체이므로 LTA4는 스크리닝을 위해 보다 안정한 LTA4 메틸 에스테르 형태(LTA4-Me)로 치환된다. 400 μM GSH 및 5 μM LTA4-Me의 최종 기질 농도를 선택한다.
2% 트리에틸아민/헥산 용매 중 LTA4-Me를 상업적으로 획득한다. 이 용매는 HTRF 분석과 양립가능하지 않으므로 하기 절차에 따라 DMSO로 교체되어야 한다. 2 mL Eppendorf 튜브에서 50 μL의 100% DMSO를 50 μL LTA4-Me(3 mM)에 첨가하고, 튜브를 뒤집어 부드럽게 혼합한다. 트리에틸아민/헥산을 실온에서 일정한 아르곤 유동 하에 증발시킨다. DMSO-LTA4-Me(3 mM)는 산화 특성으로 인해 DMSO에서 안정하지 않기 때문에 분취하여 4주 이하 동안 -20℃에서 보관한다.
기질의 첨가 시에, 플레이트를 즉시 실온에서 5분 동안 진탕기 상에 둔다. 5분 인큐베이션 직후 H2O2 용액 5 μL를 모든 웰에 첨가하여 반응을 중지시킨다. 플레이트 내용물들을 혼합한 후 검출 시약을 첨가한다. LTA4-Me 및 GSH로부터 LTC4-Me로의 전환은 1.5 μM~0.08 nM 범위의 LTC4-Me 표준 곡선을 사용하여 정량화한다. 효소 반응 LTC4-Me의 생성물 검출을 위해, 상기 분석이 LTC4-Me 검출과 양립가능하기 때문에 Cisbio LTC4-HTRF 키트를 사용한다. 희석된 LTC4-d2 콘쥬게이트(제조업체의 프로토콜에 따름) 5 μL를 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 내용물을 부드럽게 혼합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 그 후, 희석된 LTC4-Eu3+ 크립테이트(제조업체의 프로토콜에 따름) 5 μL를 모든 웰에 첨가하고, 플레이트의 내용물을 부드럽게 혼합하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후 비율 측정 분석(665/616 nM) 및 하기 셋업을 사용하여 Spectramax Paradigm(Molecular Devices)에서 플레이트를 판독한다: 30의 플래시/웰의 수, 0.3 ms의 적분 시간, 0.05 ms의 여기 시간, 0.03 ms의 포지셔닝 지연 및 10000의 비 승수. 억제 곡선의 각 지점에 대한 억제 퍼센트를 LTC4-Me 표준 곡선을 사용하여 데이터 내삽 후 계산하여 HTRF 신호를 각 플레이트의 LTC4S 촉매작용 반응 내에서 생성된 LTC4-Me의 양으로 변환한다. LTC4S 억제제의 IC50 값을 결정하기 위해 파라메트릭 곡선 피팅을 사용하여 데이터를 분석한다. 분석 셋업으로 인해 화합물의 최대 검출가능 효력은 약 2~4 nM에서의 것이다. 따라서 이론적으로 2 nM 미만의 IC50 값을 초래할 수 있는 효력을 가진 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 1 μM를 시작 농도로 하여 희석된 스톡 용액에서 측정된다.
B. 인간 전혈 HTRF 분석
LTC4 신타아제는 공동 기질로서 환원 글루타티온(GSH)의 존재 하에 류코트리엔 A4(LTA4)의 류코트리엔 C4(LTC4)로의 전환을 촉매작용한다. LTC4S의 억제를 테스트하기 위해, 384웰 Labcyte 저 데드 볼륨(LDV) 플레이트에서 8포인트 또는 16포인트 용량 반응 연구를 위해 화합물을 준비한다. 8포인트 용량 반응 연구의 경우 화합물을 90% DMSO에서 1 μM 농도에서 시작하여 1:5로 희석시킨다. 16포인트 용량 반응 연구의 경우 화합물을 90% DMSO에서 10 μM 농도에서 시작하여 1:3.333으로 희석시킨다. 화합물을 이중으로 연구한다. 10개의 웰을 자극 및 비자극 대조 웰에 상응하는 90% DMSO로 충전시킨다. 분석을 실행하기 전날, 각 웰로부터의 100 nL, 즉 각 농도의 각 화합물을 Labcyte Echo 650 음향 액체 핸들러를 사용하여 Labcyte LDV 플레이트로부터 분석 플레이트(Greiner BioOne #784201)의 각각의 상응하는 웰로 인쇄하고, 4℃에서 보관한다. 분석 당일 아침, 3명의 인간 기증자로부터 전혈을 수집한다. 기증자는 비흡연자여야 하며 채혈 전 48시간 이내에 NSAID를 복용한 적이 없어야 한다. 기증자당 수집된 혈액의 양은 테스트할 화합물의 양과 연구할 용량 반응 형식에 따라 달라진다(8포인트 용량 반응 형식에서 22가지 화합물 또는 16포인트 용량 반응 형식에서 11가지의 화합물의 경우 약 8 mL의 전혈). 3명의 기증자로부터의 전혈을 RPMI 1640 배지(Gibco #72400-047)에 1:3으로 희석한다. 그 후 50 μL의 희석된 혈액을 Thermo Scientific™ Multidrop™ Combi 시약 디스펜서를 사용하여 사전-분배 화합물 및 DMSO(자극 및 비자극 대조군을 위해)를 포함하는 각 분석 플레이트 웰에 분배하고 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한다. 칼슘 이오노포어 A23187을 사용하여 세포내 Ca2+ 수준의 급격한 증가를 유도한다. Ca2+는 T 세포, B 세포 및 비만 세포와 같은 다양한 면역 세포에서 보편적인 이차 메신저로서의 기능을 하며, 전혈 샘플에 포함된 세포에 의해 LTC4를 비롯한 에이코사노이드의 탈과립 및 방출을 유도하는 데 사용된다. 4시간 인큐베이션이 완료되기 직전에 0.5 mg/mL의 칼슘 이오노포어 A23187은 (1 mL에 대해) 950 μL의 예열(37℃) RPMI 1640 배지 및 30 μL의 디메틸 술폭시드(DMSO)에서 20 μL의 25 mg/mL 칼슘 이오노포어 A23187 스톡 용액(Sigma-Aldrich #C-7522)을 혼합함으로써 제조한다. 후속적으로, Thermo Scientific™ Multidrop™ Combi 시약 디스펜서를 사용하여 0.5 mg/mL의 칼슘 이온 이오노포어 현탁액 1 μL를 분배함으로써 비자극 대조 웰을 제외한 모든 웰을 자극한다. 플레이트를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션한다. 그 후 플레이트를 실온에서 10분 동안 300 g에서 원심분리하여 혈액 세포를 펠렛화하고 반응을 중지시킨다. 마지막으로, 25 μL의 생성된 상청액을 Beckman Coulter Biomek FXP 자동 액체 핸들러를 사용하여 각 웰로부터 수집하여 빈 384웰 플레이트(Greiner BioOne #781281)에 넣는다(보관을 위해). 플레이트를 밀봉하고 -80℃에서 보관한다.
칼슘 이오노포어 자극 동안 인간 혈액 샘플 중 세포에 의해 방출된 LTC4의 양을 측정하기 위해, 상청액을 Cisbio LTC4 균일 시간 분해 FRET(HTRF) 키트(Cisbio #64LC4PEH)를 사용하여 분석한다. 인간 전혈로부터의 상청액을 해동하고, 각 웰로부터 3.5 μL를 이미 6.5 μL의 Diluent #3 용액(Cisbio #62DL3DDD)이 들어 있는 고-베이스, 저-부피 백색 플레이트(Greiner BioOne #784075)로 옮겨 희석한다. 10개의 연속 희석 표준 곡선 용액도 프로토콜에 지시된 대로 각 플레이트에 이중으로 분배한다. 블랭크 대조군 및 크립테이트 대조 웰도 준비한다. 그 후, 5 μL의 항-LTC4-d2 작업 용액을 크립테이트 대조 웰을 제외한 모든 웰에 분배한다. 후속적으로, 항-LTC4-Eu3+ 크립테이트 작업 용액 5 μL를 모든 웰에 분배한다. 그 후, 플레이트를 뚜껑으로 덮고 부드러운 오비탈 진탕(대략 450 rpm)으로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 665 및 620 nm에서의 시간 분해 형광을 BMG LABTECH CLARIOstar®(웰당 50회의 플래시, 적분은 60 μs에서 시작, 400 μs 동안, 12.0 mm의 초점 높이)를 사용하여 인큐베이션 후 측정한다. 665 nm 강도를 620 nm 강도로 나누고 생성된 비에 10,000을 곱하여 각 웰에 대해 HTRF 비를 계산한다. LTC4 표준 곡선은 각 플레이트에 대해 내삽되며, HTRF 비 판독값을 각 웰에 존재하는 LTC4의 양(ng/mL)으로 변환하는 데 사용된다. 파라메트릭 곡선 피팅을 사용하여 억제 곡선 및 IC50 값을 얻는다.
[표 1]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명의 예시
본 발명은 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 예시되며, 이들은 본 발명을 범주 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차에 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 실시 형태를 예시하기 위하여 제공되며, 이에 의해 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 수정, 및 균등예가 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(문헌[T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons]). 이러한 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다.
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 ppm(δ) 단위로 제공되고, 커플링 상수 J는 헤르츠 단위로 보고된다. 내부 표준물질로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하였다. 화학적 이동은 디메틸 술폭시드(δ 2.50), 메탄올(δ 3.31), 클로로포름(δ 7.26), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매에 대해 ppm 단위로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2~5 mg)을 적절한 중수소화 용매(1 mL)에 용해시킨다. 화학명은 CambridgeSoft의 ChemBioDraw Ultra v12를 사용하여 생성되었다.
온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mmHg 내지 100 mmHg(=20~133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 마이크로분석 및 분광적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당해 분야에서 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
다음 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Bn 또는 Bzl 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O 디-tert 부틸 디카르보네이트
B2Pin2 4,4,4,4,5,5,5,5-옥타메틸-2,2-바이-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(피나콜라토)디보론
br 브로드
염수 포화 NaCl 수용액
cHex 시클로헥산
d 이중선
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
dd 이중선의 이중선
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAH 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPEPhos 비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
equiv. 당량
Ex 실시예(들)
h 시간
HCI 염산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소-프로판올
LC 액체 크로마토그래피
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 문맥에 따라 다중선 / 밀리
mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
MS 질량 분석법
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
q 사중선
quint 오중선
RT 실온
RP 역상
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TBME tert-부틸메틸에테르
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCN 트리메틸실릴시아나이드
tR 체류 시간
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
분석에 대한 세부 사항
NMR: 표준물로서 트리메틸실란을 사용하거나 사용하지 않고 Bruker Ultrashield TM 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield TM 600 (600 MHz), Agilent VNMRS-300 (300Mhz) 분광계에서 측정을 수행하였다. 화학적 이동(δ-값)은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm 단위로 보고되며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quint), 다중선, 미분할 또는 중첩 신호(m), 브로드 신호(br)로 표기된다. 중수소화 용매가 괄호 안에 주어져 있다.
LC-MS:
LCMS 방법 a:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity HSS T3, 2.1×50 mm, 1.8 μm; 컬럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내에 5%부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산, 유량: 1.0 mL/분.
LCMS 방법 b:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity CSH C18, 2.1×50 mm, 1.7 μm; 컬럼 온도: 50℃.
구배: 1.8분 내에 5%로부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.1% NH3, B = 아세토니트릴 + 0.1% NH3, 유량: 1.0 mL/분.
LCMS 방법 c:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity BEH C18, 2.1×50 mm,; 컬럼 온도: 50℃.
구배: 4.8분 내에 3%로부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.05% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.05% 포름산, 유량: 0.6 mL/분.
LCMS 방법 d:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 μm; 컬럼 온도: 40℃.
구배: 2.8분 내에 3%로부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산, 유량: 0.8 mL/분.
LCMS 방법 e:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity BEH C18, 2.1×30 mm, 1.7 μm; 컬럼 온도: 40℃.
구배: 2.8분 내에 3%로부터 98%까지의 B, A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산, 유량: 1 mL/분.
LCMS 방법 f:
시스템: Agilent LC/MSD
컬럼: Zorbax C18, 4.6×150 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 40℃.
구배: 1분 내에 30%에서 70%까지의 B, 5분 내에 70%에서 100%까지의 B; A = 물 + 0.1% TFA, B = 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/분.
LCMS 방법 g:
시스템: Agilent LC/MSD
컬럼: Kinetex C18 4.6×100 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 40℃.
구배: 2분 내에 0~20% B, 8분 내에 20~70% B, 3분 내에 70~100% B; A = 물, B = 아세토니트릴; 유량: 0.75 mL/분.
LCMS 방법 h:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC.
컬럼: Acquity BEH C18, 2.1×30 mm, 1.7 μm; 컬럼 온도: 40℃.
구배: 1.5분 내에 2%로부터 98%까지의 B, A = 물 + 5 mM 수산화암모늄, B = 아세토니트릴 + 5 mM 수산화암모늄, 유량: 1.0 mL/분.
LCMS 방법 i:
시스템: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC
컬럼: Acquity BEH C18, 2.1×30 mm, 1.7 μm
이동상, 구배: A = 물 +0.05% 포름산, B = 메탄올 +0.04% 포름산; 시간 (분)/B의 %: 0.0/2, 0.10/2, 0.50/80, 0.60/95, 0.80/95, 0.90/2, 1.15/2
유량: 1.0 mL/분
LCMS 방법 j:
시스템: Shimadzu LCMS 2020
컬럼: Synergi max-RP 100Å Mercury, 4.0×30 mm, 2.5 μm; 컬럼 온도: 40℃
이동상, 구배: A = 물 중 0.1% HCOOH, B = 아세토니트릴; 시간 (분)/B의 %: 0/5, 0.1/5, 0.5/5, 1.0/95, 1.5/95, 2.0/5, 3.0/5
유량: 2.0 mL/분
검출: PDA, 210 nm
LCMS 방법 k:
시스템: Agilent LC/MSD
컬럼: Kinetex EVO, 4.6×50 mm, 2.6 μm; 컬럼 온도: 40℃
이동상, 구배: A = 물 중 0.1% HCOOH, B = 아세토니트릴; 시간 (분)/B의 %: 0.0/20, 0.25/20, 01.0/95.0, 2.5/95, 3.0/20, 4/20
유량: 1.5 mL/분
검출: PDA, 210 nm
LCMS 방법 l:
시스템: Sciex API-2000
컬럼: Synergi max-RP 100 Å Mercury, 4.0×30 mm, 2.5 μm; 컬럼 온도: 30℃
이동상, 구배: A = 물 중 0.1% HCOOH, B = 아세토니트릴; 시간 (분)/B의 %: 0/30, 0.5/30, 1.5/95, 2.4/95, 2.5/30, 3.0/30
유량: 2.0 mL/분
검출: TWC PDA
LCMS 방법 m:
시스템: Agilent 1200-6120
컬럼: Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 μm; 컬럼 온도: 40℃
이동상, 구배: A = 물 중 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/B의 %: 0/5, 4.0/95, 6.0/95
유량: 1.2 mL/분
검출: PDA, 210 nm
분취 방법:
플래시 크로마토그래피 시스템:
시스템: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf.
컬럼: 사전 패킹된 RediSep Rf 카트리지.
SFC:
시스템: Waters Preparative SFC-100-MS 시스템:
검출: Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters MS Single Quadrupole Detection
개질제: 메탄올
ABPR: 120 bar
컬럼 온도: 40℃
유량: 100 g/분
분취용 HPLC (RP):
시스템: Waters Autopurification-MS System
검출: Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters MS Single Quadrupole Detection
컬럼 온도: 실온
용출제 A: 물
용출제 B: 아세토니트릴, 이들 둘 다 0.1% TFA 또는 0.1% NH4OH를 함유함
이들 실시예에 사용된 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급처로부터 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되었다.
중간체 A: 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00039
단계 A: tert-부틸 4-시아노-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트)
TMSCN (20.2 ml, 151 mmol)을 AcOH 10 ml 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (15 g, 75 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (7.5 mL, 75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 디에틸에테르로 미분화하였으며, 생성물은 베이지색 고체로서 여과되었다 (19.25 g, 55.9 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.27 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm; m/z = 382.3 [M+HCO2]-; tR = 1.13분 (LCMS 방법 a).
단계 B: tert-부틸 4-알릴-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
알릴 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1.0 M, 86 mL, 86 mmol)를 아르곤 분위기 하에, 0℃까지 냉각시킨 THF 300 mL 중 tert-부틸 4-시아노-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트) (19.3 g, 57.1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 2 M 수성 HCl로 산성화하고, DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0~40% MeOH)에 의한 정제로 tert-부틸 4-알릴-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.38 g, 20.5 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.07 (dt, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.54 (dt, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm; m/z = 353.2 [M+H]+; tR = 1.32분 (LCMS 방법 a).
단계 C: tert-부틸 (E)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 아크릴레이트 (2.5 ml, 23.0 mmol) 및 2세대 Hoveyda-Grubbs 촉매 (656 mg, 1.05 mmol)를 아르곤 하에 톨루엔 200 mL 중 tert-부틸 4-알릴-4-((3,4-디플루오로페닐) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.38 g, 20.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, Isolute 상에 흡수시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~45% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 (E)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 11.2 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.09 (dd, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (t, 3H) ppm; m/z = 425.3 [M+H]+; tR = 1.28분 (83%, 트랜스), 1.30분 (14%, 시스) (LCMS 방법 a).
단계 D: tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
PtO2 (1.34 g, 0.589 mmol)를 아르곤 분위기 하에 MeOH 75 mL 중 tert-부틸 (E)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 11.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 소기하고, H2로 3회 환기시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 PtO2 (1.337 g, 0.589 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, Hyflo® 필터 에이드 (aid)로 여과시켰다. 여과액을 Isolute® 상에 흡수시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~40% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.42 g, 9.84 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.06 (dd, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.07 및 4.00 (q, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.4 - 1.5 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.20 및 1.15 (t, 3H) ppm; m/z = 427.4 [M+H]+; tR = 1.29분 (UPLC-MS 방법 a).
단계 E: 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-4-일)부탄산
LiOH (496 mg, 20.71 mmol)를 THF / 물 (1:1) 40 mL 중 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐) 아미노)-4-(4-에톡시-4-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.42 g, 10.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 산성화하고, DCM으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켰다. 조 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-4-일)부탄산 (3.81 g, 9.08 mmol)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.89 (br s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm; m/z = 399.4 [M+H]+; tR = 1.13분 (LCMS 방법 a).
단계 F: tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
건조 EtOAc 100 mL 중 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-4-일)부탄산 (3.81 g, 9.56 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.4 mL, 33.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (RP C18, 물 중 10~100% MeOH)에 의한 정제로 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (3.64 g, 9.57 mmol)를 제공하였다; m/z = 381.2 [M+H]+; tR = 1.00분 (LCMS 방법 a).
단계 G: 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (3.64 g, 9.57 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디옥산으로 세척하였다. HCl 염을 물 및 DCM에 용해시켰다. 2 M Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 대략 10으로 조정하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (3.00 g, 9.00 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.46 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.62 - 1.81 (m, 4H), 1.46 (m, 2H) ppm, NH not observed; m/z = 281.2 [M+H]+; tR = 0.49분 (LCMS 방법 a).
중간체 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00040
단계 A: tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트)
TMSCN (5.97 g, 60.2 mmol)을 아세트산 100 mL 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 50 mmol) 및 4-클로로-3-플루오로아닐린 (8.77 g, 60.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, pH 12에 도달할 때까지 진한 수산화암모늄 용액을 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트) (16.23 g, 45.0 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.35 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm; m/z = 398.3 [M+H]+; tR = 1.22분 (LCMS 방법 a).
단계 B: tert-부틸 4-알릴-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸 4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트) (12 g, 33.9 mmol)를 125 mL의 건조 THF에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다 (아르곤 하에). 알릴마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 1.0 M 용액, 51 mL, 51 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~10% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 4-알릴-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.76 g, 19.8 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.15 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.63-5.73 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) ppm; m/z = 369.4 [M+H]+; tR = 1.4분 (LCMS 방법 a).
단계 C: tert-부틸 4-알릴-4-(N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 200 mL 중 tert-부틸 4-알릴-4-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.54 g, 23.2 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (5.6 mL, 70 mmol)의 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 트리에틸아민 (16.1 mL, 116 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~60% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 4-알릴-4-(N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.86 g, 13.6 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm; m/z = 423.4 [M+H]+; tR = 1.36분 (LCMS 방법 a).
단계 D: tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트
Grubbs II 촉매 (0.859 g, 1.37 mmol)를 아르곤 하에 톨루엔 20 mL 중 tert-부틸 4-알릴-4-(N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 110℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~100% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트 (2.90 g, 6.98 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 2.8 - 3.3 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.40 - 1.16 (m, 4H) ppm; m/z = 395.4 [M+H]+; tR = 1.09분 (LCMS 방법 a).
단계 E: tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트 (2.9 g, 7.34 mmol)를 25 mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NiCl2·6 H2O (0.476 g, 3.67 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. NaBH4 (0.556 g, 14.7 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (2.54 g, 6.27 mmol)를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.62 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H) ppm; m/z = 397.4 [M+H]+; tR = 1.08분 (LCMS 방법 a).
단계 F: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
트리플루오로아세트산 (3.88 mL, 50.4 mmol)을 아르곤 하에, 0℃까지 냉각시킨 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (2.00 g, 5.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 미분화하고, 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (1.32 g, 4.36 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br, 1 H), 7.98 (br, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.95 - 3.20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H) ppm; m/z = 297.3 [M+H]+; tR = 0.39분 (LCMS 방법 a).
중간체 C: 1-(4-클로로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온의 합성
Figure pct00041
4-클로로아닐린으로 출발하여 중간체 B와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.5 (br, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (m, 2H) ppm; m/z = 279.2 [M+H]+; tR = 0.38분 (LCMS 방법 a).
중간체 D: 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00042
단계 A: tert-부틸 4-알릴-4-(N-(3,4-디플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 DIEA (193 g, 1490 mmol)를 0℃까지 냉각시킨 DCM (1.0 L) 중 tert-부틸 4-알릴-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (105 g, 298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (135 g, 1490 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 11시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (1.0 L)에 붓고, 그 후 혼합물을 DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.0 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1의 석유 에테르:EtOAc)에 의해 tert-부틸 4-알릴-4-(N-(3,4-디플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (80.1 g, 197 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 2H), 3.14 - 2.80 (m, 4H), 2.18 - 1.87 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 9H).
단계 B: tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트
톨루엔 (500 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-(N-(3,4-디플루오로페닐)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 123 mmol)의 용액에 Grubbs-II (7.70 g, 12.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15~100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트 (35 g, 93 mmol)를 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 11H); m/z = 379.1 [M+H]+
단계 C: tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트.
질소 분위기 하에 THF (50 mL) 중 B2Pin (7.4 g, 29 mmol)을 THF (50 mL) 중 CuCl (130 mg, 1.32 mmol), NaOt-Bu (7.60 g, 79.2 mmol) 및 DPEPhos (7.12 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. MeOH (30 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데스-3-엔-9-카르복실레이트 (10 g, 26.4 mmol), 이어서 THF (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 피나콜 보로네이트 에스테르로 완전히 전환되었음을 나타냈다 (m/z = 507.2 [M+H]+). 반응물을 여과시키고, 여과액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
H2O (120 mL) 중 NaBO3·4H2O (11.7 g, 52.8 mmol)의 용액에 단계 C로부터의 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 THF 용액을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, DCM (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DMC/MeOH= 1:0에서 10:1까지)에 의한 정제로 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (6.0 g, 15 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 E: 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 중 HCl (4.0 M, 50 mL)을 디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (10.0 g, 25.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 MTBE (100 mL)에 슬러리화하였다 (25℃에서 1시간 동안). 고체를 여과에 의해 단리하여 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 히드로클로라이드 염 (8.0 g, 24 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 - 8.81 (m, 1H), 8.41 - 8.11 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.65 (m, 5H); m/z = 297.1 [M+H]+
중간체 E: 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00043
단계 A: tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
물 (20 mL) 중 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (8.043 g, 68.75 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -7℃에서 THF (35 mL) 중 tert-부틸 4-알릴-4-((3,4-디플루오로페닐) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (11 g, 31 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. t-BuOH (24 mL) 중 OsO4 (1.56 mmol)의 용액을 -9℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후 상기 혼합물을 -9℃에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 중아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 갈색 점착성 고체 (12.2 g, 31.6 mmol)로 농축시켰다. 이러한 조 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 387.15 [M+H]+
단계 B: tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
물 (20 mL) 중 NaIO4 (2.64 g, 12.4 mmol)의 용액을 MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2,3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 점착성 고체로서 제공하였다 (3.17 g, 8.94 mmol). 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계로 직접적으로 가져갔다.
단계 C: tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
소듐 보로히드라이드 (0.20 g, 5.4 mmol)를 0℃에서 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 점착성 물질로서 제공하였다 (1.14 g, 3.20 mmol). 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 357.15 [M+H]+
단계 D: tert-부틸 4-(2-((1H-이미다졸-1-카르보닐)옥시)에틸)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.04 g, 6.40 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 3.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(2-((1H-이미다졸-1-카르보닐)옥시)에틸)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 점착성 고체로서 제공하였다 (1.31 g, 2.91 mmol). 조 생성물을 정제 없이 다음 단계로 직접적으로 가져갔다. m/z = 451.20 [M+H]+
단계 E: tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
피리딘 히드로클로라이드 (1.00 g, 8.65 mmol)를 실온에서 MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((1H-이미다졸-1-카르보닐)옥시)-4-((3,4-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.29 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 조 물질을 점착성 갈색 고체로서 제공하였다 (1.07 g, 2.80 mmol). 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 383.1 [M+H]+
단계 F: 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 중 HCl (4.0 M, 6.0 mL)을 0℃에서 tert-부틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (0.600 g, 1.57 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여 (디에틸 에테르로 세척) 표제 화합물 (히드로클로라이드 염)을 담갈색 고체로서 제공하였다 (0.350 g, 1.24 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 11.6, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.4, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 3.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.77 (td, J = 13.8, 4.5 Hz, 2H); m/z = 283.1 [M+H]+; tR = 1.32분 (LCMS 방법 m)
실시예 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00044
단계 A: (E)-아미노(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)메탄술폰산
물 7 mL 중 2-(4-플루오로페닐)1-히드라진카르보티오미드 (2.5 g, 14 mmol), Na2MoO4·2H2O (163 mg, 0.675 mmol) 및 NaCl (316 mg, 5.40 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 30% 과산화수소 용액 (6.9 mL, 68 mmol)을 상기 냉각 현탁액에 적가하였다. 첫 번째 절반을 첨가하는 동안 온도를 7℃ 미만으로 유지하였다. 그 후 반응은 발열 반응이 되었고 온도는 빙조로 냉각시키는 동안 76℃에 도달하였다. 첨가가 완료되면, 현탁액을 1.5시간 동안 빙조 냉각 하에 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 10~15 mL의 저온 염수로 세척하여 베이지색 고체 (1.76 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 493.3 [M+H]+ ; tR = 0.38분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복스이미드히드라지드
아세토니트릴 9 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 1.95 g, 6.58 mmol), (E)-아미노(2-(4-플루오로페닐)히드라조노)-메탄술폰산 (1.76 g, 7.56 mmol) 및 피리딘 (1.17 mL, 14.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 448.2 [M+H]+; tR = 0.67분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복스이미드히드라지드 (2.95 g, 6.58 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.5 mL, 6.58 mmol)를 마이크로웨이브 조사 하에 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 패드를 통해 여과시키고, DCM 중 20% MeOH로 용출시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~10% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (140 mg, 0.291 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 (m, 2H) 1.85 - 1.88 (m, 4H), 1.64 (td, 2H) ppm. m/z = 458.1 [M+H]+; tR = 1.06분 (LCMS 방법 a).
실시예 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00045
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 80 mg, 0.27 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 (60 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)을 1.5 mL의 EtOH에 용해시키고, 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0~20% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (49 mg, 0.097 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.36 (m, 2H) 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br d, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.66 (m, 2H) ppm; m/z = 482.2 [M+H]+; tR = 1.22분 (LCMS 방법 a).
적절한 구매가능한 클로로헤테로사이클 및 중간체 B를 사용하여 실시예 2의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00046
실시예 5: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00047
단계 A: 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온
1,3-디메틸우라실 (1.855 g, 13.24 mmol) 및 소듐 에톡시드 (EtOH 중 21% 용액, 13.6 mL, 36.4 mmol)를 EtOH 30 mL 중 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (1.00 g, 6.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl (40 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20~80% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 0~20% MeOH)에 의한 정제로 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 (188 mg, 0.463 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.59 (d, J= 8Hz, 1H), 6.33 - 6.11 (m, 2H) ppm; m/z = 202.1 [M-H]-, tR = 0.65분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
POCl3 (5.0 mL, 54 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 (188 mg, 0.463 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~50% EtOAc)에 의한 정제로 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (98 mg, 0.44 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (s, 1H) ppm; tR = 1.03분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (95 mg, 0.43 mmol) 및 TEA (0.16 mL, 1.1 mmol)를 EtOH 4 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 85 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하고, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. SFC (Princeton 4-에틸피리딘, 30×250, 5 μm; CO2 중 15~25% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (122 mg, 0.248 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) ppm; m/z = 482.3 [M+H]+; tR = 1.14분 (LCMS 방법 a).
실시예 6a: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온,
및
실시예 6b: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00048
단계 A: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보니트릴
시아노겐 브로마이드 (DCM 중 3.0 M, 1.12 mL, 3.37 mmol)를 DCM 35 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 1.00 g, 3.37 mmol) 및 DIPEA (0.589 mL, 3.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 염수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 322.2 [M+H]+; tR = 0.77분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-히드록시-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복스이미드아미드
히드록실아민 (물 중 50%, 0.89 mL, 15 mmol)을 EtOH 30 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보니트릴 (1.17 g, 3.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 355.3 [M+H]+; tR = 0.47분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
HOBt (926 mg, 6.05 mmol), EDC.HCl (1160 mg, 6.05 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 7.00 mmol)를 DMF (30 mL) 중 라세미 (1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (754 mg, 4.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-히드록시-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복스이미드아미드 (1.23 g, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, TBME로 희석시키고, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0~6% MeOH)로 정제하여 rac-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (794 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 4H) ppm; m/z 473.3 [M+H] ]+; tR = 1.14분 (LCMS 방법 a). 분취용 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H, 5 μm, 20×250 mm; 이동상: 헵탄:EtOH:MeOH 70:15:15; 유량: 15 mL/분; 60분 용출)에 의해 실시예 6a (피크 1, 304 mg, tR = 40.6분) 및 실시예 6b (피크 2, 303 mg, tR = 50.0분)를 제공하였다.
실시예 7: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00049
이 화합물을 3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 실시예 6a 및 6b와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.07 (dd, 2H), 2.41 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 4H), 1.57 - 1.53 (m, 2H) ppm; m/z = 499.2 [M+H]+; tR = 1.24분 (LCMS 방법 a).
실시예 8: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00050
단계 A: 9-(6-클로로-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (0.5 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 100 mg, 0.337 mmol)의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 트리클로로-1,2,4-트리아진 (93 mg, 0.505 mmol) 및 TEA (0.094 mL, 0.674 mmol)의 용액에 적가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 20분 동안 교반시켰다. 피롤리딘 (0.28 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 잔존 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 10~100% EtOAc)에 의한 정제로 9-(6-클로로-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (98 mg, 0.20 mmol)을 황색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.8 - 1.95 (m, 8H), 1.7 (m, 2H) ppm; m/z = 479.2 [M+H]+; tR = 0.96분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
9-(6-클로로-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (78 mg, 0.163 mmol)을 2 mL의 아세트산/0.1 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 11시간 동안 가열하였다. 증발 후, 잔사를 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, SFC로 정제하였다 (Reprospher PEI 100Å, 5 μm, 30×250 mm; CO2 중 14~18% MeOH, 10분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.7 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.7 (br, 1H), 4.6 (br, 1H), 3.18 (m, 4H), 3.1 (br, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 8H), 1.6 (m, 2H) ppm; m/z = 461.2 [M+H]+; tR = 0.90분 (LCMS 방법 a).
실시예 9: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00051
단계 A: 9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (11 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (1 g, 3.73 mmol), 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 1.11 g, 0.373 mmol) 및 K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~10% MeOH)에 의한 정제로 9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (770 mg, 1.51 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 4H), 1.6 - 1.63 (m, 2H) ppm; m/z = 483.0, 485.0 [M+H]+; tR = 1.02분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
3:1의 디옥산/물 (2.7 mL) 중 9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (150 mg, 0.31 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (45 mg, 0.31 mmol), K3PO4 (132 mg, 0.62 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (20 mg, 0.031 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20분 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~5% MeOH)에 의한 정제로 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (34 mg, 0.065 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.66 - 1.73 (m, 2H) ppm; m/z = 499.1 [M+H]+; tR = 1.13분 (LCMS 방법 a).
실시예 10: 9-(2-벤질-3-옥소-6-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00052
단계 A: 9-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (8 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.673 g, 2.41 mmol), 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 (0.500 g, 2.41 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하에 농축시켜 조 9-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 담황색 고무질 고체로서 제공하고 (1.355 g), 이를 정제 없이 사용하였다. m/z = 272 [M+H]+
단계 B: 9-(2-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
수소화나트륨 (0.070 g, 2.94 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.249 g, 1.47 mmol)를 THF (8 mL) 중 9-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.400 g, 0.980 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (60~70% EtOAc:헥산)에 의한 정제로 9-(2-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 고무질 백색 고체로서 제공하였다 (1.355 g, 2.716 mmol). m/z = 499.2 [M+H]+
단계 C: 9-(2-벤질-3-옥소-6-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-(2,3-디히드로피리다진-4-일)- 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 (6 mL) 중 9-(2-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.100 g, 0.200 mmol) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드 (0.053 g, 0.40 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하면서 교반시켰다. Cs2CO3 (0.195 g, 0.600 mmol)을 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3 (30 mg, 0.040 mmol) 및 JohnPhos (10 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (60~70% EtOAc:헥산)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.068 g, 0.12 mmol). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.61 (m, 2H), 2.14 (t, 3H), 1.98 - 2.12 (m, 4H), 1.8 - 1.92 (m, 4H), 1.7 - 1.78 (m, 3H); m/z = 560.3 [M+H]+; tR = 1.64분 (LCMS 방법 j)
실시예 11: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00053
9-(6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.200 g, 0.489 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.342 g, 2.45 mmol)을 10분 동안 아르곤 퍼지 하에 실온에서 디옥산 (5 mL) 및 H2O (2 mL)에서 교반시켰다. K3PO4 (0.311 g, 1.47 mmol)를 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 XPhosPd G2 (77 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA Phoenomenex, 5 μm, 21.2×250 mm; H2O:MeCN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (60 mg, 0.13 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.21 (brs, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m2H), 1.83 (d, 2H); m/z = 469.1 [M+H]+; tR = 1.47분 (LCMS 방법 j).
실시예 12: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-2-온
Figure pct00054
단계 A: 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-3-아민
디옥산 (4 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (1.0 g, 0.77 mmol), 4-(트리플루오로페닐)-1H-피라졸 (0.210 g, 15.4 mmol) 및 Cs2CO3 (0.754 g, 2.32 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (35~40% EtOAC:헥산)에 의한 정제로 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-3-아민 (0.400 g,1.73 mmol)을 제공하였다. m/z = 230.1 [M+H]+
단계 B: 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리다진-3(2H)-온
AcOH (1mL) 중 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-3-아민 (0.020 g, 0.087 mmol), NaNO2 (0.012 g, 0.471 mmol) 및 진한 H2SO4 (0.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40~50% EtOAC:헥산)에 의한 정제로 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리다진-3(2H)-온 (0.010 g, 0.43 mmol)을 제공하였다. m/z = 231.0 [M+H]+
단계 C: 4-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리다진-3(2H)-온
AcOH (2 mL) 중 6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리다진-3(2H)-온 (0.20 g, 0.87 mmol), KOAc (0.640 g, 6.73 mmol) 및 Br2 (7.0 mL, 7.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 4-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리다진-3(2H)-온 (170 mg)을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). m/z = 311.0 [M+2]+.
단계 D: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-2-온.
DMF (3 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.090 g, 0.32 mmol), 4-브로모-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-피리다진-3(2H)-온 (0.170 g, 0.550 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)를 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (85 mg, 0.17 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 4H), 1.61-1.76 (m, 2H); m/z = 509.15 [M+H]+; tR = 1.50분 (LCMS 방법 j)
실시예 13: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00055
이 화합물을 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올을 사용하여 실시예 12와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.62 - 4.78 (m, 2H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.07 (brs, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 4H), 1.54 - 1.7 (m, 2H); m/z = 473.4 [M+H]+; tR = 0.66분 (LCMS 방법 i)
실시예 14: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메틸-3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00056
요오도메탄 (0.018 g, 0.129 mmol)을 0℃까지 냉각시킨 DMF (4 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.040 g, 0.078 mmol) 및 Cs2CO3 (0.084 g, 0.259 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (25 mg, 0.48 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.92 - 7 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.08 (brs, 2H), 1.7- 1.92 (m, 4H), 1.68 (t, 2H); m/z = 523.3 [M+H]+; tR = 1.64분 (LCMS 방법 l).
실시예 15a: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
및
실시예 15b: 9-(1-벤질-6-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,6-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00057
단계 A: 1-벤질-5-브로모-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온 및 1-벤질-4-브로모-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온
물 (45 mL) 중 3-브로모푸란-2,5-디온 (5 g, 28.25 mmol) 및 벤질 히드라진·2HCl (8.20 g, 42.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 투명한 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 위치이성질체 생성물 혼합물 (4.4 g, 조 물질)을 제공하였다. m/z = 283 [M+2]+
단계 B: 2-벤질-4-브로모-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-5-브로모-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3(2H)-온
DMF (25 mL) 중 1-벤질-5-브로모-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온 및 1-벤질-4-브로모-1,2-디히드로피리다진-3,6-디온 (2.00 g, 7.14 mmol)의 교반 용액을 4-브로모-테트라히드로피란 (1.70 g, 10.3 mmol) 및 K2CO3 (2.90 g , 20.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 위치이성질체 생성물들의 혼합물을 백색 점착성 고체로서 제공하였다 (0.576 g, 1.58 mmol). m/z = 367.0 [M+H]+
단계-C: 9-(1-벤질-6-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,6-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 및 9-(2-벤질-3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (2 mL) 중 2-벤질-4-브로모-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3(2H)-온 및 2-벤질-5-브로모-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.273 mmol)의 교반 용액을 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 77 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (72 μL, 0.41 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC (YMC, 5 μm, 21.2×150 mm; 0.02% 수성 NH4OH:MeCN 용출)로 정제하여 다음의 두 위치이성질체 생성물을 분리하였다:
실시예 15a: 9-(2-벤질-3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (담황색 고체로서 단리) (115 mg, 0.203 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 - 7.47 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 6H), 6.94 6.96 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.72 - 4.81 (m, 1H), 3.9 - 4.05 (brs, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 6H), 1.6 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.56 (m, 2H); m/z = 565.2 [M+H]+; tR = 1.71분 (LCMS 방법 l).
실시예 15b: 9-(1-벤질-6-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-1,6-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.4 - 7.48 (m, 1H), 7.2 - 7.34 (m, 6H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 3.38 - 3.47 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (t, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.75 - 1.9 (m, 5H), 1.58 - 1.72 (m, 2H), 1.4 - 1.53 (m, 2H), m/z = 565.4 [M+H]+, tR = 2.13분 (LCMS 방법 l);
실시예 16: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00058
EtOH (15 mL) 중 9-(2-벤질-3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (100 mg, 0.177 mmol)의 교반 용액을 Pd(OH)2 (200 mg)로 처리하고, H2 분위기 (1 atm)하에 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA OMEGA C18, 5.0 μm, 21.2×250 mm; 물:MeCN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 0.084 mmol). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.4 - 7.46 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.95 - 7.0 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.72 - 1.98 (m, 8H), 1.52 - 1.7 (m, 5H); m/z = 475.4 [M+H]+; tR = 0.45분 (LCMS 방법 l).
실시예 17: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메틸-3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00059
DMF (1 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(3-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2,3-디히드로피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (30 mg, 0.063 mmol), Cs2CO3 (61 mg, 0.19 mmol) 및 요오도메탄 (6 μL, 0.096 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (ZORBAX, 5 μm, 21.2×150 mm; 물:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (8 mg, 0.016 mmol)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (dd, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 7.0 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.72 -4.84 (m, 1H), 3.92 - 4.2 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.4 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.9 - 2.0 (m, 2H), 1.8 - 1.84 (m, 4H), 1.52 - 1.68 (m, 4H); m/z = 489.2 [M+H]+; tR = 1.3분 (LCMS 방법 k).
실시예 18: 9-(6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00060
단계 A: 9-(6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (10 mL ) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.870 g, 3.10 mmol), 5-브로모-3-클로로피라진-2(1H)-온 (0.650 g, 3.10 mmol) 및 DIPEA (1.6 mL, 9.3 mmol)를 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2~8% MeOH)에 의한 정제로 9-(6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 백색 고체로서 제공하였다 (0.460 g, 1.01 mmol). m/z = 455.05 [M+H]+
단계 B: 9-(6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
9-(6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.050 g, 0.110 mmol) 및 2-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.081 g, 0.331 mmol)의 혼합물을 10분 동안 아르곤 퍼지 하에 실온에서 DME (1 mL) 및 H2O (0.5 mL)에서 교반시켰다. K2CO3 (0.046 g, 0.33 mmol)을 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2·DCM (0.018 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA C18, 5 μm, 21.2×250 mm; 물:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (21 mg, 0.043 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.63 (m, 2H). m/z = 491.2 [M+H]+; tR = 1.49분 (LCMS 방법 j).
실시예 19: 9-(6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00061
단계 A: 9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (8 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.630 g, 2.24 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (0.600 g, 2.24 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2~7% MeOH)에 의한 정제로 9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 연한 갈색 고체로서 제공하였다 (0.770 g, 1.65 mmol). m/z = 469.05 [M+2]+
단계 B: 9-(6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
9-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.310 g, 0.660 mmol) 및 2-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.200 g, 0.820 mmol)을 10분 동안 아르곤 퍼지 하에 실온에서 DME (2.5 mL) 및 물 (1 mL)에서 교반시켰다. K2CO3 (0.177 g, 1.28 mmol)을 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2·DCM (0.070 g, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters ATLANTIS C18, 5 μm, 21.2×250 mm; 물/(1:1 ACN/MeOH) 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (0.118 g, 0.233 mmol)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.2 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 4H), 2.07 - 2.18 (m, 4H), 1.81 - 1.84 (m, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 2H); m/z = 505.2 [M+H]+; tR = 1.59분 (LCMS 방법 k).
실시예 20: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로펜틸-1,2,4-트리아진-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00062
단계 A: 2-시클로펜틸-2-옥소아세트알데히드
1 mL의 디옥산 및 0.1 mL의 물 중 1-시클로펜틸에타논 (236 mg, 2.10 mmol) 및 이산화셀레늄 (244 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 암갈색 반응 혼합물을 탈지면으로 여과시키고, 4 mL의 물로 세척하였다. 여과액을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 5-시클로펜틸-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진
중탄산나트륨 (168 mg, 2.00 mmol)을 이전 단계의 반응 혼합물에 첨가하였다. 백색 현탁액을 0~5℃까지 냉각시키고, 물 2 mL 중 메틸 히드라진카르브이미도티오에이트 히드로요오다이드 (373 mg, 1.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~50% EtOAc)로 정제하였다. m/z = 196.2 [M+H]+; tR = 1.02분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로펜틸-1,2,4-트리아진-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
MCPBA (134 mg, 0.584 mmol)를 0℃까지 냉각시킨 DMF (1 mL) 중 5-시클로펜틸-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진 (100 mg, 0.486 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (340 μL, 2.43 mmol) 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 144 mg, 0.486 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 용액을 얼음물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~50% EtOAc), 이어서 SFC (Princeton 4-에틸피리딘 100Å, 30×250 mm, 5 μm; CO2 중 9~14% MeOH, 10분)로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 0.060 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.5 - 1.7 (m, 5H) ppm; m/z = 444.2 [M+H]+; tR = 1.16분 (LCMS 방법 a).
실시예 21: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00063
단계 A: 5-(4-플루오로페닐)옥사졸
토실메틸이소시아네이트 (787 mg, 3.95 mmol) 및 K2CO3 (655 mg, 4.74 mmol)을 MeOH 20 mL 중 4-플루오로벤즈알데히드 (0.425 mL, 3.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안, 그 후 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 10~60% EtOAc)에 의한 정제로 5-(4-플루오로페닐)옥사졸 (539 mg, 3.14 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (m, 2H) ppm; m/z = 164.1 [M+H]+; tR = 0.88분 (LCMS 방법 d).
단계 B: 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)옥사졸
LiHMDS (THF 중 1.0 M, 1.53 mL, 1.53 mmol)를 -78℃까지 냉각시킨 THF 10 mL 중 5-(4-플루오로페닐)옥사졸 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 이 용액을 -78℃의 THF 5 mL 중 헥사클로로에탄 (580 mg, 2.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 이 온도에서 12시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50~100% DCM)로 정제하여 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)옥사졸 (61 mg, 0.31 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.36 (m, 2H) ppm; m/z = 분자 이온은 검출되지 않음; tR = 1.09분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH 4 mL 중 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)옥사졸 (57 mg, 0.288 mmol), 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol) 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 80 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. SFC (Princeton 2-에틸피리딘 100Å, 5 μm, 30×250 mm; CO2 중 13~18% MeOH, 13분)에 의한 정제로 표제 화합물 (76 mg, 0.17 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H), 6.98 (dd, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H) ppm; m/z = 458.3 [M+H]+; tR = 1.12분 (LCMS 방법 a).
실시예 22: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00064
단계 A: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF 10 mL 중 소듐 아지드 (515 mg, 7.92 mmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.09 g, 7.92 mmol) 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보니트릴 (850 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, pH를 4 N HCl의 첨가에 의해 5로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~30% MeOH)에 의한 정제로 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.95 (br s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.8 - 1.88 (m, 4H), 1.62 (m, 2H) ppm; m/z = 365.2 [M+H]+; tR = 0.65분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
K2CO3 (62.5 mg, 0.452 mmol), [Cu(OH)(TMEDA)]2Cl2 (23 mg, 0.049 mmol) 및 페닐 보론산 (158 mg, 1.23 mmol)을 아르곤 하에 DCM 3 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 150 mg, 0.411 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 잠시 진공 하에 둔 후 O2 벌룬을 부가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~5% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (32 mg, 0.070 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (d, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 2H) ppm; m/z = 441.2 [M+H]+; tR = 1.19분 (LCMS 방법 a).
실시예 23: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00065
단계 A: 3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸
EtOH (1.5 mL) 중 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (150 mg, 0.968 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (167 mg, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.8 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~15% EtOAc)에 의한 정제로 3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸 (165 mg, 0.731 mmol)을 백색 결정성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.6 - 2.7 (m, 2H) ppm; m/z = 226.0 [M+H]+; tR = 0.84분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (1.5 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 100 mg, 0.337 mmol), 3-클로로-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸 (114 mg, 0.505 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. SFC (Waters Atlantis HILIC 실리카, 30×250 mm, 5 μm, CO2 중 11~16% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (29 mg, 0.059 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.45 - 1.6 (m, 2H) ppm; m/z = 486.2 [M+H]+; tR = 1.10분 (LCMS 방법 a).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 23의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 26: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00068
단계 A: 비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메탄이민
벤조트리아졸 (5.96 g, 50 mmol)을 EtOH (100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반시켰다. 아세톤 10 mL 중 BrCN (2.656 g, 25 mmol), 이어서 수성 NaOH (8.0 M, 3.1 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 빙냉 EtOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메탄이민을 제공하였다. m/z = 264.2 [M+H]+; tR = 0.92분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 9-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(이미노)메틸)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
THF (1 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 100 mg, 0.337 mmol)의 현탁액을 건조 THF (2.5 mL) 중 비스(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메탄이민의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z = 441.2 [M+H]+ ; tR = 0.65분 (LCMS 방법 a).
단계 C: (E)-N-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸렌)-4-플루오로벤즈아미드
4-플루오로벤조일 클로라이드 (37 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (32 μL, 0.23 mmol)를 DCM (2.5 mL) 중 9-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(이미노)메틸)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (170 mg, 0.231 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0~10% MeOH)에 의한 정제로 (E)-N-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸렌)-4-플루오로벤즈아미드 (31 mg, 0.05 mmol)를 제공하였다. m/z = 563.3 [M+H]+; tR = 1.10분 (LCMS 방법 a).
단계 D: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
히드라진 (THF 중 1.0 M, 0.06 mL, 0.06 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 (E)-N-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸렌)-4-플루오로벤즈아미드 (34 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 추가의 히드라진 (THF 중 1.0 M, 0.06 mL, 0.06 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~20% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 (s, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H) ppm; m/z = 458.2 [M+H]+; tR = 0.96분 (LCMS 방법 a).
실시예 27: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로헥실옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00069
메탄술폰산 (0.017 mL, 0.26 mmol)을 클로로벤젠 2 mL 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보니트릴 (140 mg, 0.435 mmol), 2-피콜린 N-옥시드 (47 mg, 0.44 mmol), Ph3PAuNTf2 (2:1 톨루엔 부가물, 17 mg, 0.019 mmol) 및 에티닐시클로헥산 (0.028 mL, 0.218 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5% K2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~10% MeOH), 이어서 SFC (Reprospher PEI 100Å, 5 um, 30×250 mm; CO2 중 7~17% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (7 mg, 0.012 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.84 (m, 5H), 1.56 - 1.67 (m, 6H), 1.15 - 1.29 (m, 6H) ppm; m/z = 446.4 [M+H]+; tR = 1.23분 (LCMS 방법 a).
실시예 28: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00070
EtOH (0.8 mL) 중 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-티오l (54 mg, 0.303 mmol) 및 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 90 mg, 0.30 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 농축시켰다. SFC (Reprosphere PEI 100Å, 30×250, 5 μm, CO2 중 11~16% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (33 mg, 0.071 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 - 7.86 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ppm; m/z = 441.2 [M+H]+; tR = 0.99분 (LCMS 방법 a).
실시예 29: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00071
단계 A: 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
프로피올산 (0.20 mL, 3.3 mmol), 아스코르브산나트륨 (174 mg, 0.875 mmol), DBU (0.17 mL, 1.1 mmol) 및 요오드화구리(I) (83 mg, 0.44 mmol)를 DMF (10 mL) 중 1-아지도-4-플루오로벤젠 (4.38 mL, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20~70% EtOAc)에 의한 정제로 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (295 mg, 1.77 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H) ppm; m/z = 164.1 [M+H]+; tR = 0.70분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드
MCPBA (402 mg, 2.33 mmol)를 EtOAc (2 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (292 mg, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (8시클로헥산 중 0~100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0~20% MeOH)에 의한 정제로 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드 (177 mg, 0.988 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H) ppm; m/z = 180.1 [M+H]+; tR = 0.46분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드
브롬 (0.204 mL, 3.95 mmol)을 0℃까지 냉각시킨 CHCl3 (0.6 mL)과 물 (0.8 mL)의 혼합물 중 1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드 (177 mg, 0.988 mmol) 및 Na2CO3 (209 mg, 1.98 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~6% MeOH)에 의한 정제로 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드 (204 mg, 0.791 mmol)를 백색 결정성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H) ppm. m/z = 258.1, 260.1 [M+H]+; tR = 0.59분 (LCMS 방법 a).
단계 D: 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
PCl3 (2.00 mL, 22.9 mmol)을 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 3-옥시드 (200 mg, 0.775 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 조 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (177 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H) ppm; m/z = 242.1, 244.1 [M+H]+; tR = 0.94분 (LCMS 방법 a).
단계 E: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (80 mg, 0.329 mmol), BrettPhos Precat G1 (22.42 mg, 0.025 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (60.7 mg, 0.632 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 75 mg, 0.253 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. SFC (Princeton 4-에틸피리딘 60Å, 30×250 mm, 5 μm, CO2 중 5~25% MeOH, 17분)에 의한 정제로 표제 화합물 (8 mg, 0.02 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) ppm; m/z = 458.1 [M+H]+; tR = 1.05분 (LCMS 방법 a).
실시예 30: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00072
단계 A: 1-(4-플루오로페닐)-3-요오도-1H-피라졸
1-플루오로-4-요오도벤젠 (0.476 mL, 4.08 mmol), CuI (13 mg, 0.068 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.043 mL, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (564 mg, 4.08 mmol)을 톨루엔 (12 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸 (200 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~20% EtOAc)에 의한 정제로 1-(4-플루오로페닐)-3-요오도-1H-피라졸 (204 mg, 0.673 mmol)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.78 (d, 1H) ppm; m/z = 289.1 [M+H]+; tR = 1.13분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(4-플루오로페닐)-3-요오도-1H-피라졸 (93 mg, 0.323 mmol), BrettPhos Precat G1 (24 mg, 0.027 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (78 mg, 0.81 mmol)를 디옥산 (4 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 80 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. SFC (Reprospher PEI, 30×205 mm, 5 μm, CO2 중 10~15% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (39 mg, 0.083 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.67 (m, 2H) ppm; m/z = 457.4 [M+H]+; tR = 1.21분 (LCMS 방법 a).
실시예 31: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00073
단계 A: 2-(4-플루오로페닐)-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸
(4-플루오로페닐)보론산 (6.13 g, 43.8 mmol), 아세트산구리(II) (5.97 g, 32.9 mmol) 및 피리딘 (3.6 mL, 44 mmol)을 DCE (70 mL) 중 4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 (2.50 g, 21.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 셀라이트 베드로 여과시키고, DCM으로 희석시키고, 물, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~30% EtOAc)에 의한 정제로 2-(4-플루오로페닐)-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 (930 mg, 4.47 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 분자 이온은 검출되지 않음; tR = 1.05분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
아세트산 (2.6 mL, 45 mmol) 및 철 (1.25 g, 22.3 mmol)을 THF (30 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 (930 mg, 4.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 추가의 AcOH (2.56 mL, 44.7 mmol) 및 철 (500 mg, 8.95 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드로 여과시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~56% EtOAc)에 의한 정제로 2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 (690 mg, 3.37 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.52 (br s, 2H) ppm; m/z = 179.1 [M+H]+; tR = 0.80분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸
아세토니트릴 7 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 (300 mg, 1.68 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (7 mL) 중 브롬화구리(II) (451 mg, 2.02 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.36 mL, 2.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~24% EtOAc)에 의한 정제로 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (330 mg, 1.27 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.43 (m, 2H) ppm; tR = 0.80분 (LCMS 방법 a)
단계 D: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (73.4 mg, 0.303 mmol), BrettPhos Precat G1 (29.9 mg, 0.034 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (81 mg, 0.842 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 100 mg, 0.337 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50~100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0~5% MeOH), 그 후 SFC (Reprosil NH2, 5 μm, 30×250 mm; CO2 중 18~23% MeOH, 10분)에 의한 정제로 표제 화합물 (8 mg, 0.02 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (dd, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H) ppm; m/z = 458.3 [M+H]+; tR = 1.27분 (LCMS 방법 a).
실시예 32: 1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00074
단계 A: 2-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리딘
2-브로모-6-클로로피리딘 (1.00 g, 5.19 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (1.09 g, 7.79 mmol) 및 2 M Na2CO3 용액 (2 mL, 4 mmol)을 톨루엔과 EtOH의 혼합물 10 mL에 용해시키고, 30분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1~2% EtOAc)에 의한 정제로 2-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리딘을 제공하였다. m/z = 184.1 [M+H]+, tR = 2.23분 (LCMS 방법 a)
단계 B: 1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
2-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리딘 (50 mg, 0.241 mmol), 1-(4-클로로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 C, 99 mg, 0.27 mmol) 및 NaOtBu (35 mg, 0.36 mmol)를 톨루엔과 EtOH의 혼합물 10 mL에 용해시키고, 30분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 Pd2(dba)3 (12 mg, 0.012 mmol) 및 Dave-phos (10 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물 (14 mg, 0.030 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.95 (br t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.90 (m, 4H), 1.57 - 1.64 (dt, 2H) ppm; m/z = 450.2 [M+H]+; tR = 2.38분 (LCMS 방법 d)
실시예 33: 2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드
Figure pct00075
단계 A: 4-브로모-2-클로로피리딘 1-옥시드
MCPBA (1.569 g, 9.09 mmol)를 DCM (24 mL) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (0.50 g, 2.6 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 중아황산나트륨 수용액, 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50~75% EtOAc), 이어서 SFC (Reprosphere PEI 100Å, 5 μm, 30×250 mm; CO2 중 2~7% MeOH, 10분)에 의한 정제로 4-브로모-2-클로로피리딘 1-옥시드 (78 mg, 0.37 mmol)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H) ppm; m/z = 208.0, 210.0, 212.0 [M+H]+; tR = 0.45분 (LCMS 방법 a)
단계 B: 4-브로모-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘 1-옥시드
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 111 mg, 0.374 mmol) 및 NaHCO3 (29 mg, 0.34 mmol)을 tert-아밀 알코올 1 mL 중 4-브로모-2-클로로피리딘 1-옥시드 (65 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~10% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.84 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 2H) ppm; m/z = 468.2, 470.2 [M+H]+; tR = 0.80분 (LCMS 방법 a).
단계 C: 2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드
K3PO4 (160 mg, 0.755 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (16 mg, 0.025 mmol)를 1.3 mL의 디옥산 및 0.43 mL의 물 중 4-브로모-2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘 1-옥시드 (118 mg, 0.250 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르 (56 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~7% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (52 mg, 0.11 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.2 - 7.35 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.87 (br t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.8 - 1.9 (m, 4H), 1.7 - 1.8 (m, 2H) ppm; m/z = 484.3 [M+H]+; tR = 0.92분 (LCMS 방법 a).
실시예 34: 4-(3-클로로페녹시)-2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘 1-옥시드
Figure pct00076
2-클로로-4-(3-클로로페녹시)피리딘으로 출발하여 실시예 33과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.83 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.62 - 1.86 (m, 6H); m/z = 500.2 [M+H]+; tR = 1.34분 (LCMS 방법 l)
실시예 35a: 9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
및
실시예 35b: 9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00077
단계 A: 2-클로로-4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘 및 5-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-아자스피로[2.3]헥산
DMF (1.5 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (96 mg, 0.52 mmol), 5-아자스피로[2.3]헥산 (60 mg, 0.47 mmol) 및 트리에틸아민 (65 μL, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-아자스피로[2.3]헥산 및 5-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-아자스피로[2.3]헥산의 혼합물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z = 195.9.
단계 B: 9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 및 9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH 1 mL 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-아자스피로[2.3]헥산 및 5-(4-클로로피리미딘-2-일)-5-아자스피로[2.3]헥산 (단계 A로부터), 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 B, 111 mg, 0.375 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~15% MeOH), 이어서 분취용 HPLC (XBridge 페닐 OBD, 5 μm, 30×100 mm; 이동상: A: 0.1% NH4OH, 이동상: B: ACN; 30 mL/분; 15분에 걸쳐 28~58% ACN)로 정제하여 다음의 위치이성질체 생성물을 제공하였다:
실시예 35a: 9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.73 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.38 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=9.90, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (dt, J=8.44, 1.04 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.30 (br d, J=12.35 Hz, 2 H) 4.04 (s, 4 H) 3.01 (br t, J=12.41 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 2 H) 1.86 - 2.02 (m, 4 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 0.66 (s, 4 H); m/z = 456.2 [M+H]+; tR = 0.77분 (LCMS 방법 a).
실시예 35b: 9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.73 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=9.90, 2.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 5.63 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 2.57 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 1.81 - 2.04 (m, 4 H) 1.67 (td, J=12.65, 4.40 Hz, 2 H) 0.63 - 0.71 (m, 4 H); m/z = 456.3 [M+H]+; tR = 0.81분 (LCMS 방법 a).
단계 A를 위해 적절한 스피로시클릭 피페리딘 중간체 및 구매가능한 아민을 사용하여 실시예 35a 및 35b의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 47: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00084
단계 A : (9-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (2 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.188 g, 1.26 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로페닐-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 히드로클로라이드 (중간체 A, 0.564, 1.26 mmol)의 용액을 TEA (0.642 g, 1.50 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (9-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.410 g, 조 물질)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 393.1 [M+H]+; tR = 1.43분 (LCMS 방법 j)
단계 B: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (1 mL) 중 (9-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.10 g, 0.25 mmol), 4-트리플루오로메틸피라졸 (0.041 g mmol, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (0.165 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 21.2x150 mm; 물/ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (24 mg, 0.048 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.14 (m 1H), 6.92 (d, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.27 (brs, 2H), 1.96 - 2.02 (m, 4H), 1.68 - 1.81 (m, 2H); m/z = 493.2 [M+H]+; tR = 1.25분 (LCMS 방법 j)
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00085
실시예 50: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00086
단계 A. 4-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘
DMF (0.9 mL) 중 탄산세슘 (71.8 mg, 0.220 mmol), 1H-피라졸 (15 mg, 0.22 mmol) 및 4,6-디클로로-2-메톡시피리미딘 (39 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. LCMS 분석은 4-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘으로의 완전한 전환을 나타내며, 이는 단리되지 않았다. m/z = 211.1 [M+H]+; tR = 0.93분 (LCMS 방법 e)
단계 B. 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 A의 반응 혼합물에 1-(3,4-디플루오로페닐-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 62 mg, 0.22 mmol), DIEA (0.13 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 2:1의 EtOAc/헵탄 사이에 분배하고, 물 (5x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0~100% MeOH), 이어서 역상 크로마토그래피 (RediSep® Rf Gold® Reversed Phase C18 50 g 컬럼, 물 중 0~100% ACN)에 의한 정제로 표제 화합물 (30 mg, 0.065 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 11.5, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dtd, J = 7.0, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 100.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.65 - 1.46 (m, 2H); m/z = 455.3 [M+H]+; tR = 1.01분 (LCMS 방법 e).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 50의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 62: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (2 mL) 중 9-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.15 g, 0.38 mmol)의 용액을 아르곤 가스로 퍼지하고, 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (0.273 g, 0.76 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (0.080 g, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA 5.0 μ, 21.2×250 mm; 0.1% 수성 HCOOH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (44 mg)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 600 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.89 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.63 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 4H); m/z = 426.2 [M+H]+; tR = 1.33분 (LCMS 방법 j).
실시예 63: 9-(6-아미노-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00094
단계 A: 6-클로로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
수산화암모늄 (33%, 0.5 mL, 4.24 mmol) 및 이소프로판올 (0.5 mL) 중 4,6-디클로로-2-(피리딘-2-일)피리미딘 (112 mg, 0.495 mmol)의 현탁액을 50℃에서 교반시켰다. 3시간 후, 추가 분량의 수산화암모늄 용액 (0.25 mL)을 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (85 mg, 0.41 mmol)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.48 (s, 1H); m/z = 207.1 [M+H]+; tR = 0.48분 (LCMS 방법 e).
단계 B: 9-(6-아미노-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (0.7 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 56 mg, 0.20 mmol), 6-클로로-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (41 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (104 μL, 0.595 mmol)의 용액을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 0~100% MeOH), 이어서 역상 크로마토그래피 (RediSep® Rf Gold® Reversed Phase C18 50 g 컬럼, 물 중 0~100% ACN)에 의한 정제로 표제 화합물 (16 mg, 0.034 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 11.5, 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.95 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.88 (t, J = 9.5 Hz, 4H), 1.55 (t, J = 11.1 Hz, 2H); m/z = 451.3 [M+H]+; tR = 1.29분 (LCMS 방법 e).
실시예 64: 9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00095
단계 A: 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민
디옥산 (4 mL) 중 4-(트리프우오로메틸)-1H-피라졸 (0.183 g, 1.35 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.200 g, 1.23 mmol) 및 Cs2CO3 (0.799 g, 2.45 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H 피라졸-1-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 제공하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 264.0 [M+H]+
단계 B: 9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.150 g, 0.535 mmol), 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H 피라졸-1-일)피리미딘-2-아민 (0.197 g, 0.749 mmol) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol) (EtOH (3 mL) 중)를 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (KINETEX EVO C18, 5 μm, 21.2×150mm; 물:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (97 mg, 0.19 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.41 (d, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.50 (m, 2H); m/z = 508.15 [M+H]+; tR = 1.50분 (LCMS 방법 j)
실시예 65: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00096
단계 A: 메틸 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트
디옥산 (5 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실레이트 (0.500 g, 2.66 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.360 g, 2.66 mmol) 및 Cs2CO3 (1.70 g, 5.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다 (0.550 g). 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-클로로-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트.
EtOH (5 mL ) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.370 g, 1.35 mmol), 메틸-4-클로로-6-(4-트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.550 g, 1.79 mmol) 및 DIPEA (0.700 g, 5.37 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-클로로-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.350 g, 0.636 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 551.2 [M+H]+
단계 C: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 0.034 mL, 0.10 mmol)를 0℃까지 냉각시킨 THF (2 mL) 중 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-클로로-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.034 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA Phenomenex, 5 μm, 21.2×250 mm; H2O 중 0.02% NH4OH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (3 mg, 0.006 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 4H), 1.76 (brs, 2H), 1.51 (s, 6H); m/z = 551.2 [M+H]+; tR = 1.80분 (LCMS 방법 l).
실시예 66: 합성 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00097
단계 A: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
0℃까지 냉각시킨 MeOH (15 mL) 중 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-클로로-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트 (1.100 g, 1.998 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.230 g, 5.99 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 펜탄으로 세척하여 표제 화합물 (0.950 g, 1.82 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.9 - 6.96 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 2.1 -2.2 (m, 2H), 1.8 - 1.98 (m, 4H), 1.49 - 1.6 (m, 2H) (2개의 지방족 양성자가 DMSO 피크와 병합됨); m/z = 523.2 [M+H]+; tR = 1.64분 (LCMS 방법 l)
실시예 67: rac -1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(1-히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00098
단계 A: 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르브알데히드(1p).
MnO2 (0.230 g, 2.6 mmol)를 0℃까지 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.020 g, 0.038 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고무질 고체로서 제공하고 (0.025 g), 이를 정제 없이 다음에 사용하였다. m/z = 523.2 [M+H]+
단계 B: rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(1-히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라올-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
MeMgBr (디에틸에테르 중 3.0 M, 170 μL, 0.52 mmol)을 0℃까지 냉각시킨 THF (2 mL) 중 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르브알데히드 (0.080 g, 0.172 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA Phenomenex, 5 μm, 21.2×250 mm; H2O 중 0.02% NH4OH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (2 mg, 0.004 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (dd, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (d, 3H); m/z = 537.3 [M+H]+; tR = 1.74분 (LCMS 방법 l).
실시예 68: 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00099
단계 A: 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복스아미드.
암모니아 (에탄올 중 2.0 M, 3 mL)를 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(4-클로로-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.085 g, 0.15 mmol)첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 21.2x150 mm; H2O 중 0.02% NH3:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (0.028 g, 0.052 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.9 - 6.94 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.44 (t, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.56 (t, 2H); m/z = 536.4 [M+H]+; tR = 1.47분 (LCMS 방법 l)
실시예 69: 9-(2-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00100
단계-A: 2,4-디클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘
디옥산 (5 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.50 g, 2.7 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.27 g, 2.0 mmol) 및 Cs2CO3 (1.70 g, 5.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (0.20 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계-B: 9-(2-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (3 mL) 중 2,4-디클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘 (0.20 g, 0.71 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.197 g, 0.706 mmol) 및 DIPEA (0.27 mL, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (YMC-ACTUS TRIART, 5.0 μm, 20×150 mm; 물 중 0.02% NH4OH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (85 mg, 0.16 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (brs, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H), 1.53 (m, 2H); m/z = 527.1 [M+H]+; tR = 1.74분 (LCMS 방법 l).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 69의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 73: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00103
단계 A: 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘
디옥산 (6 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.200 g, 1.09 mmol), Cs2CO3 (1.42 g, 2.18 mmol) 및 4-플루오로-1H-피라졸 (0.18 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 TLC (1:1의 EtOAc/헥산으로 용출)에 의한 정제로 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘을 황백색 고체로서 제공하였다 (60 mg, 0.26 mmol); m/z = 233.0, [M+H]+
단계 B: 9-(2-클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (5 mL) 중 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘 (60 mg, 0.26 mmol)의 용액을 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 72 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.10 mL, 0.77 mmol)로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 펜탄으로 세척하여 9-(2-클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (110 mg, 0.231 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. m/z = 476.9 [M+H]+
단계-C: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
n-부탄올 (2 mL) 중 9-(2-클로로-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (100 mg, 0.209 mmol)의 용액을 모르폴린 (91 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (80 μL, 0.45 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 펜탄으로 세척하여 표제 화합물 (34 mg, 0.064 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.1 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.94 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (brs, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.50 (m, 2H); m/z = 528.3 [M+H]+; tR = 1.37분 (LCMS 방법 k).
실시예 74: 9-(2-아미노-6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00104
단계 A: 9-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (7 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.513 g, 1.83 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.300 g, 1.83 mmol) 및 DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2~5% MeOH)에 의한 정제로 9-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.520 g, 1.27 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. m/z = 410.3 [M+2]
단계 B: 9-(2-아미노-6-(4,4-디프우오로시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
9-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.300 g, 0.735 mmol) 및 2-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일))-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.540 g, 2.21 mmol)을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하면서 실온에서 DME (6 mL) 및 H2O (2 mL)에서 교반시켰다. K2CO3 (0.304 g, 2.21 mmol)을 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2·DCM (0.120 g, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 21.2×150 mm; H2O 중 0.02% NH4OH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (17 mg, 0.035 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (m, 1H), 6.72 - 6.92 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.53 (brs, 2H), 2.90 - 2.96 (m, 2H), 2.59 - 2.81 (m, 6H), 2.1 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 2H); m/z = 490.25 [M+H]+; tR = 1.32분 (LCMS 방법 j)
실시예 75: 9-(2-아미노-6-(4-플루오로페닐-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00105
9-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.100 g, 0.245 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.068 g, 0.49 mmol)을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하면서 실온에서 DME (0.9 mL) 및 H2O (2.1 mL)에서 교반시켰다. K2CO3 (0.101 g, 0.735 mmol)을 아르곤 퍼지 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2·DCM (0.035 g, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Gemini, 5 μm, 21.2×250 mm; H2O 중 0.02% NH4OH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (50 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (m, 2H), 7.36 - 7.48 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 3H),6.9 - 6.94 (m, 1H), 6.92 6.49 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.3 - 4.62 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.41 - 2.43 (m, 2H), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 4H), 1.57 - 1.35 (m, 2H); m/z = 468.25 [M+H]+; tR = 1.30분 (LCMS 방법 j)
실시예 76: 9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00106
DMF (0.7 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 50 mg, 0.18 mmol), 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (49 mg, 0.25 mmol) 및 탄산세슘 (106 mg, 0.325 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (RediSep® Rf Gold® Reversed Phase C18 50 g 컬럼, 물 중 0~100% ACN)에 의한 정제로 표제 화합물 (55 mg, 0.125 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz) δ 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.20 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.75 (s, 2H); m/z = 242.3 [M+H]+; tR = 0.88분 (LCMS 방법 h)
실시예 77: 9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00107
단계 A: 2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올
MeOH (10 mL) 중 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트 (3.00 g, 12.8 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 (3.65 g, 38.4 mmol) 및 NaOMe (1.30 g, 24.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올을 고무질 갈색 물질로서 제공하였다 (2.645 g). 조 생성물을 정제 없이 추가로 취하였다. m/z = 230.2 [M+H]+
단계 B: 4-클로로-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-아민
POCl3 (39 mL, 30 v) 및 2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올 (1.30 g, 5.67 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 8~12% EtOAc)에 의한 정제로 4-클로로-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (0.180 g, 0.728 mmol)을 황색 액체로서 제공하였다. m/z = 248.1 [M+H]+
단계 C: 9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (5 mL) 중 4-클로로-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-아민 (0.180 g, 0.725 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.163 g, 0.581 mmol) 및 DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters Xbridge, 5 μm, 20×150 mm; H2O 중 0.02% NH4OH: ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (16 mg, 0.033 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, 4H), 1.49 (m, 2H); m/z = 492.4 [M+H]+; tR = 2.12분 (LCMS 방법 l)
실시예 78: 9-(2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00108
단계 A: 에틸 4,4,5,5-테트라플루오로-3-옥소펜타노에이트
NaH (1.125 g, 46.88 mmol)를 EtOAc (10 mL) 중 메틸 2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (2.50 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 액체로서 제공하였다 (4.361 g). 조 물질을 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. m/z = 215.1 [M+H]+
단계 B: 2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-올
MeOH (20 mL) 중 에틸 4,4,5,5-테트라플루오로-3-옥소펜타노에이트 (2.00 g, 9.24 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 (2.638 g, 27.77 mmol) 및 NaOMe (0.749 g, 13.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 펜탄 및 EtOAc로 세척하여 2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-올 (0.728 g, 3.45 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 212.05 [M+H]+
단계 C: 9-(2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
MeCN (4 mL) 중 2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-올 (0.200 g, 0.947 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.265 g, 0.947 mmol), PyBrop (0.485 g, 1.04 mmol) 및 TEA (0.40 mL, 2.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 용출)에 의한 정제로 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다 (0.231 g, 0.489 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 6.42 - 6.7 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.25 (brs, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.38 (m, 2H); m/z = 474.2 [M+H]+; tR = 1.28분 (LCMS 방법 j)
실시예 79: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시네틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00109
단계 A: 2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올
MeOH (20 mL) 중 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트 (5.0 g, 21 mmol), 2-클로로아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (5.89 g, 45.7 mmol) 및 NaOMe (1.73 g, 32.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 35~40% EtOAc)에 의한 정제로 2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올을 주황색 고체로서 제공하였다 (0.254 g, 0.977 mmol). m/z = 260.95, [M+H]+
단계 B: 9-(2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-올 (0.100 g, 0.381 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.106 g, 0.381 mmol), PyBrop (0.266 g, 0.571 mmol) 및 TEA (0.16 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc를 이용한 용출에 의해 분취용 TLC로 정제하여 9-(2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 황색 고체로서 제공하였다 (0.091 g, 1.91 mmol). m/z = 525.1 [M+H]+
단계 C: (4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-일)메틸아세테이트
KOAc (0.044 g, 0.458 mmol)를 DMF (4 mL) 중 9-(2-(클로로메틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.080 g, 0.152 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-일)메틸아세테이트 (0.045 g, 0.082 mmol)를 점착성 황색 고체로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다. m/z = 549.1 [M+H]+; tR = 1.55분 (LCMS 방법 j).
단계 D: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시네틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
NaOMe (6 mg, 0.116 mmol)를 MeOH (4 mL) 중 (4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-2-일)메틸아세테이트 (0.080 g, 0.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc를 이용한 용출에 의해 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 0.038 mmol)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 5.02 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H), 1.4 - 1.58 (m, 2H); m/z = 507.1 [M+H]+; tR = 1.48분 (LCMS 방법 j).
실시예 80: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00110
단계 A: 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
MeCN (25 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (5.00 g, 27.7 mmol), N,N-디메틸아닐린 (0.260 g, 25.0 mmol) 및 POCl3 (15.7 g, 103 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 갈색 오일로서 제공하고 (6.0 g), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 9-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (20 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 1.50 g, 5.35 mmol), 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.16 g, 5.35 mmol) 및 DIPEA (2.8 mL, 16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 4~12% MeOH)에 의한 정제로 9-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 황백색 고체로서 제공하였다 (1.37 g). m/z = 461.00 [M+H]+
단계 C: 9-(2-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 9-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.65 g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 포타슘 벤질옥시메틸트리플루오로보레이트 (0.97 g, 4.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼지하였다. CataCXium-A® (0.10 g, 0.28 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.032 g, 0.14 mmol)를 첨가하고, 아르곤 퍼지를 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 12~65% EtOAc)에 의한 정제로 9-(2-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (1.36 g)을 제공하였다. m/z = 547.2 [M+H]+
단계 D: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (40 mL) 중 9-(2-((벤질옥시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (1.36 g) 및 Pd(OH)2 (2.72 g)의 혼합물을 18시간 동안 수소 분위기 (1 atm, 벌룬) 하에 두었다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 투명 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 4~12% MeOH)에 의한 정제로 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 황백색 고체로서 제공하였다 (0.61 g, 1.1 mmol). m/z = 547.1 [M+H]+
단계 E: 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실산
Jones 시약 (1.8 mL)을 아세톤 (7 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.33 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 이소프로판올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실산 (0.230 g, 0.489 mmol)을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실레이트
DMF (6 mL) 중 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실산 (0.230 g, 0.489 mmol), Cs2CO3 (0.160 g, 0.489 mmol) 및 에틸 요오다이드 (0.060 mL, 0.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실레이트를 고무질 갈색 액체로서 제공하였다. (0.21 g, 0.42 mmol). m/z = 499.1 [M+H]+
단계 G: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
THF (10 mL) 중 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.21 g, 0.42 mmol)의 교반 용액을 0℃까지 냉각시키고, MeMgBr (에테르 중 3.0 M, 4 mL, 12 mmol)로 처리하였다. 반응 온도를 실온까지 상승시키고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA OMEGA, 5.0 μ, 21.2×250 mm; 물/ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물을 황백색 고체로서 제공하였다 (5 mg, 0.010 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.07 (brs, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (brs, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 4H), 1.5 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). 2개의 양성자가 DMSO 피크에 의해 가려짐; m/z = 485.2 [M+H]+; tR = 1.54분 (LCMS 방법 j).
실시예 81: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00111
단계 A: 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
DMSO (3 mL) 중 NaOtBu (0.529 g, 5.50 mmol)의 용액을 DMSO 1 mL 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (0.52 mL, 5 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.54 mL, 7.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 얼음물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 조심스럽게 증발시켰다 (생성물은 휘발성임). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (1.02 g, 3.78 mmol)을 무색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.97 (q, 2H) ppm; m/z = 256.1 [M+H]+; tR = 0.96분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A) (119 mg, 0.40 mmol) 및 NaOtBu (67 mg, 0.70 mmol)를 15분 동안 톨루엔 (3 mL)에서 교반시켰다. 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (138 mg, 0.540 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.020 mmol)을 백색 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. SFC (Reprosphere PEI 100Å, 5 μm, 30×250 mm; 10분에 걸쳐 CO2 중 6~16% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (97 mg, 0.20 mmol)을 백색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.77 (q, 2H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.88 (m, 4H) 1.51 - 1.59 (m, 2H) ppm; m/z = 472.4 [M+H]+; tR = 0.98분 (LCMS 방법 a).
실시예 82: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00112
단계 A: 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘
NaH (광유 중 60%, 831 mg, 20.8 mmol)를 0℃의 THF (100 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (1.769 g, 11.88 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.0 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~7% EtOAc)에 의한 정제로 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘 (1.51 g, 6.75 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.12 (q, 2H) ppm; m/z = 213.0 [M+H]+; tR = 0.96분 (LCMS 방법 a).
단계 B: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 750 mg, 2.68 mmol), 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘 (1.137 g, 3.75 mmol) 및 트리에틸아민 (1.12 mL, 8.03 mmol)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~10% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 (667 mg, 2.26 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.93 (q, 2H), 4.11 - 4.34 (m, 2H), 2.99 (br t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 4H) 1.42 - 1.56 (m, 2H) ppm; m/z = 457.2 [M+H]+; tR = 1.07분 (LCMS 방법 a).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 82의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 89a: (S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 (R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온,
및
실시예 89b: (R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 (S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00116
단계 A: 2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에탄-1-올
THF (8 mL) 중 옥세탄e-3-카르브알데히드 (1.80 g, 20.9 mmol)의 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.94 g, 41.8 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.46 g, 20.9 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에탄-1-올 (2.8 g, 조 물질)을 수득하였다.
단계 B: 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-2-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (2.20 g, 13.4 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에탄-1-올 (2.72 g, 17.4 mmol)의 교반 용액을 Cs2CO3 (13.11 g, 40.24 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1% MeOH)에 의한 정제로 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (2.10 g, 55.2 %)을 제공하였다. m/z = 284.0, [M-H]+; tR = 1.45분 (LCMS 방법 l)
단계 C: 9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.303 g, 1.07 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.300 g, 1.07 mmol)의 교반 용액을 Cs2CO3 (1.04 g, 3.21 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (GEMINI, 5 μm, 21.2×150 mm; 물/ACN 용출)에 의한 정제로 순수한 라세미 물질을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (t, 1H), 4.13 (brs, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 1.55 - 1.34 (m, 2H). m/z = 528.1, [M+H]+, tR = 1.53분 (LCMS 방법 l). 키랄 SFC (CHIRAL PAK IA, 10 μm, 10×250 mm; 이동상: A: CO2, 이동상: B: IPA; 유량: 15 mL/분; 등용매 용출 A:B 77:23)에 의해 실시예 89a (피크 1, 27 mg; SFC tR = 10.23분 ) 및 실시예 89b (피크 2, 28 mg; SFC tR = 10.94분)를 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 89a 및 89b의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 103: 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00124
단계 A: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4,6-디클로로피리미딘-2-일)카르바메이트
THF (100 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (10.00 g, 60.97 mmol)의 교반 용액을 DMAP (0.744 g, 6.10 mmol) 및 디-tert부틸 디카르보네이트 (29.27 g, 134.1 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)에 의한 정제로 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4,6-디클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (16.23 g)를 연한 갈색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 1.4 (s, 18 H).
단계 B: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-2-일)카르바메이트
디옥산 (7 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4,6-디클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.500 g, 1.37 mmol)의 교반 용액을 테트라히드로-2H-피란-4-d-4-올 (0.170 g, 1.65 mmol) 및 Cs2CO3 (1.342 g, 4.118 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (0.56 g)을 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. m/z = 431.1, [M+H]+; tR = 1.68분 (LCMS 방법 j).
단계 C: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-2-일)카르바메이트
1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.300 g, 1.07 mmol) 및 DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)를 EtOH (7 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.553 g, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (0.788 g)을 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. m/z = 675.2, [M+H]+; tR = 1.60분 (LCMS 방법 j).
단계-D: 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
염산 용액 (디옥산 중 4.0 M, 15 mL)을 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.780 g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3으로 슬러리화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA Phenomenex, 5.0 μm, 21.2×250 mm; 물 중 0.01% HCOOH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물을 황백색 고체로서 제공하였다 (78 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (brs, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.80 (dt, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.71 - 1.9 (m, 6H), 1.35 - 1.52 (m, 4H); m/z = 475.2 [M+H]+; tR = 1.31분 (LCMS 방법 j).
실시예 104: rac-9-(2-아미노-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00125
단계-A: 4-플루오로-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민
수소화나트륨 (0.183 g, 7.63 mmol)을 0℃의 THF (5 mL) 중 3-메틸테트라히드로푸란-3-올 (0.311 g, 3.05 mmol )의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. THF (5 mL) 중 4,6-디플루오로피리미딘-2-아민 (0.200 g, 1.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 TLC (헥산 중 30% EtOAc)에 의한 정제로 4-플루오로-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (0.163 g)을 황백색 고체로서 제공하였다. m/z = 214.2 [M+H]+; tR = 0.41분 (LCMS 방법 l).
단계-B: 9-(2-아미노-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.214 mg, 0.764 mmol) 및 DIPEA (0.40 mL, 2.3 mmol)를 실온의 EtOH (1 mL) 중 4-플루오로-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (0.163 mg, 0.764 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.125 mg)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.72 - 1.9 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.32 - 1.5 (m, 2H); m/z = 474.3 [M+H]+; tR = 0.50분 (LCMS 방법 i).
실시예 105: r ac -9-(2-아미노-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00126
단계 A: 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-올
2 M NaOH (125 mL) 중 4,6-디클로로-2 (메틸티오)피리미딘 (5.0 g, 25.6 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, AcOH를 서서히 첨가하여 pH 6까지 산성화하였다. 수득된 백색 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-올을 황백색 고체로서 제공하였다 (4.07 g, 조 물질). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (brs, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.5 (s, 3H).
단계 B: 4-클로로-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘
THF (100 mL) 중 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (3.40 g, 32.0 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (11.6 g, 44.2 mmol)의 교반 용액을 (3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-올 (2.00 g, 11.3 mmol) 및 DIAD (7.67 g, 37.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 펜탄으로 희석시키고, 용매를 경사시켰다. 경사된 용매를 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)에 의한 정제로 4-클로로-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘을 황백색 고체로서 제공하였다 (1.82 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 5.59 - 5.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 C: 4-클로로-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘
THF (30 mL) 및 물 (7 mL) 중 4-클로로-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (1.80 g, 6.80 mmol)의 교반 용액을 Oxone® (6.20 g, 20.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (1.86 g)을 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 5.65 - 5.41 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 4H), 3.45 (s, 3H).
단계 D: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (8 mL) 중 4-클로로-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (1.00 g, 3.57 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 1.06 g, 3.57 mmol) 및 DIPEA (1.38 g, 10.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.643 g)을 제공하였다. m/z = 541.1 [M+H]+; tR = 0.93분 (LCMS 방법 l).
단계 E: 9-(2-아지도-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DMF (15 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.640 g, 1.18 mmol) 및 소듐 아지드 (0.900 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질 (0.651 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. m/z = 504.4 [M+H]+; tR = 2.18분 (LCMS 방법 l).
단계 F: 9-(2-아미노-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
THF (6 mL) 중 9-(2-아지도-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (0.651 g, 1.29 mmol)의 교반 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 트리메틸 포스핀 (0.108 g, 1.42 mmol)을 첨가하고, 온도를 점진적으로 실온까지 상승시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Acquity XSelect, 5.0 μm, 21.2×250 mm; 이동상: 물 중 0.02% NH4OH:ACN)에 의한 정제로 표제 화합물 (0.356 g)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 2.8 - 2.95 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.7 - 1.78 (m, 4H); m/z = 478.2 [M+H]+, tR = 0.50분 (LCMS 방법 i).
실시예 106: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00127
단계 A: 메틸 4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트
디옥산 (5 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.45 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (148 mg, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3 (944 mg, 2.90 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (130 mg)를 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트
EtOH 중 메틸 4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.476 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 133 mg, 0.476 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 조 물질)를 제공하였다. m/z = 517.2 [M+H]+; tR = 1.31분 (LCMS 방법 k).
단계-C: 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
MeOH (5 mL) 중 메틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.232 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 소듐 보로히드라이드 (35 mg, 0.93 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA C18, 5 μm, 21.2×250 mm; 0.1% HCOOH:MeCN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (5 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.11 - 5.2 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.23 (d, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 5H), 1.57 - 1.57 (m, 4H); m/z = 489.3 [M+H]+; tR = 1.1분 (LCMS 방법 k).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 106의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 110a: (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
및
실시예 110b: (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00130
rac-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 사용하여 실시예 106에 사용된 것과 유사한 방식으로 라세미 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 또는 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.26 (d, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.47 (t, 2H), 1.37 (d, 3H); m/z = 501.1 [M+H]+; tR = 1.63 (LCMS 방법 l). 라세미 생성물을 키랄 HPLC (Phenomenex Lux Cellulose, 4 μm, 21.2×250 mm; 이동상: A: 헥산, 이동상: B: EtOH; 등용매 용출 70(A):30(B); 유량: 15 mL/분)로 정제하여 실시예 110b (피크 1; 키랄 HPLC tR = 3.57분), 및 실시예 110a (피크 2; 키랄 HPLC tR = 3.94분)를 제공하였다.
실시예 111: rac 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트
Figure pct00131
단계 A: rac-(3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-올.
트리에틸아민트리히드로플루오라이드 (60 mL)를 실온에서 3,6-디옥사바이시클로[3.1.0]헥산 (10.00 g, 116.1 mmol)에 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의한 정제로 rac-(3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-올 (8.0 g)을 갈색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (d, 1H), 5.21 - 5.25 (m, 1H), 3.77 - 3.9 (m, 2H), 3.53 - 3.56 (m, 1H), 3.34 (br s, 1H).
단계 B: rac-메틸 4-클로로-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트.
디옥산 (5 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리미딘-2-카르복실레이트 (0.150 g, 0.724 mmol), rac-(3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-올 (0.076 g, 0.72 mmol) 및 Cs2CO3 (0.472 g, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 rac-메틸 4-클로로-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.160 g)를 황색 고무질 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 277.1 [M+H]+; tR = 0.47분 (LCMS 방법 l).
단계 C: rac-에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트.
EtOH (2 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.045 g, 0.16 mmol), rac-메틸 4-클로로-6-(((3R,4R)-4-플루오로터트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트 (0.060 g, 0.22 mmol) 및 DIPEA (110 μL, 0.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (LUNA Phenomenex, 5 μm, 21.2×250 mm; H2O 중 0.1% HCOOH:ACN 용출)에 의한 정제로 표제 화합물 (3 mg)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.54 - 5.58 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 4H), 4.17 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92 - 3.94 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.18 - 2.3 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 4H), 1.7 (brs, 2H), 1.29 (m, 3H); m/z = 535.3 [M+H]+; tR = 2.13분 (LCMS 방법 l).
실시예 112: (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
Figure pct00132
단계 A: (R)-6-클로로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민
EtOH (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (0.300 g, 1.83 mmol), (R)-테트라히드로푸란-3-아민 (0.120 g, 1.37 mmol) 및 DIPEA (0.96 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 펜탄으로 미분화하여 (R)-6-클로로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.25 g, 64 %)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z = 215.0 [M+H]+; tR = 0.64분 (LCMS 방법 l).
단계 B: (R)-6-플루오로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민
DMSO (5 mL) 중 (R)-6-클로로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.100 g, 0.465 mmol) 및 CsF (0.283 g, 1.86 mmol)의 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 펜탄으로 세척하여 (R)-6-플루오로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.15 g, 조 물질)을 제공하였다. m/z = 199.2 [M+H]+; tR = 0.43분 (LCMS 방법 k).
단계 C: (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (3 mL) 중 (R)-6-플루오로-N4-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.100 g, 0.502 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 0.106 g, 0.376 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL , 1.5 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC (Waters XSelect, 5 μm, 21.2×250 mm; 이동상: H2O 중 0.02% NH4OH:ACN)에 의한 정제로 표제 화합물을 황백색 고체로서 제공하였다 (20 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.6 - 3.82 (m, 2H), 2.87 - 2.56 (m, 3H), 2.32 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.6 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.32 - 1.5 (m, 2H); m/z = 459.2 [M+H]+; tR = 1.30분 (LCMS 방법 j).
실시예 113a: (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온,
및
실시예 113b: (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00133
단계 A: rac-4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민
1,4-디옥산 (125 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (5.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (5.20 g, 45.7 mmol) 및 Cs2CO3 (29.80 g, 91.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민 (7.40 g)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z = 242.1 [M+H]+; tR = 0.76분 (LCMS 방법 l).
단계 B: rac-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (200 mL) 중 rac-4-클로로-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민 (7.40 g, 29.4 mmol)의 현탁액에 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 E, 9.40 g, 29.4 mmol)을 첨가하였다. DIEA (26.60 g, 205.7 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의한 정제로 라세미 9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (4.4 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.65 - 5.78 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.15 (brs, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (d, 3H); m/z = 488.2 [M+H]+; tR = 0.64분 (LCMS 방법 i). 키랄 SFC (Waters UPCC; Chiralpak IG-3, 3 μm, 4.6×250 mm, 35℃; 이동상: A: CO2, 이동상: B: MeOH 중 0.1% DEA, 등용매 용출: 7분 동안 40% B; 유량: 2.5 mL/분; UV 검출, 210 nm)에 의해 실시예 113a (피크 1, 0.974 g; SFC tR = 4.41분), 및 실시예 113b (피크 2, 1.20 g; SFC tR = 5.10분)를 제공하였다.
중간체 E를 사용하여 실시예 65 및 66의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 114의 합성을 달성하였다. 중간체 E를 사용하여 실시예 64의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 115의 합성을 달성하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 116a: ( R )-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 ( S )-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
및
실시예 116b: ( S )-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온, 또는 ( R )-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00136
단계 A: 4-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-아민
수소화나트륨 (5.48 g, 137 mmol)을 0℃까지 냉각시킨 THF (150 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-올 (11.7 g, 114 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 4,6-디플루오로피리미딘-2-아민 (15 g, 114 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~20% EtOAc)에 의한 정제로 4-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-아민 (10.5 g, 49 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.18 - 6.91 (m, 2H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
단계 B: 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
EtOH (70 mL) 중 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 D, 9.3 g, 28 mmol), DIEA (1.2 mL, 70 mmol) 및 4-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-아민 (6.0 g, 28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~5% MeOH)에 의한 정제로 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (10 g, 20 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 1H); m/z = 490.2
단계 C: 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
DAST (3.96 g, 24.6 mmol)를 0℃의 DCM (60 mL) 중 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (6.0 g, 12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온되게 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0~5% MeOH)에 의한 정제로 라세미 9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (5.8 g, 11.8 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 3H), 4.69 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 5H); m/z = 492.2 [M+H]+; tR = 0.48분 (LCMS 방법 i). 키랄 SFC (Chiralpak AD-3, 3um, 4.6×50 mm, 35℃; 이동상: A: CO2, 이동상: B: EtOH 중 0.05% DEA; 등용매 용출, A 중 40% B; 유량:: 3mL/분; 검출기: DAD)에 의해 실시예 116a (피크 1, 6.473 g; SFC tR = 1.54분; m/z = 492.2 [M+H]+) 및 실시예 116b (피크 2, 5.998 g; SFC tR = 3.55분; m/z = 492.2 [M+H]+)를 제공하였다.
본원에 기술된 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 116의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00137
실시예 119: 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00138
단계 A: 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
사이토크롬 P450 3A4b5를 발현하는 해동된 이. 콜라이 (80<OD600<100) 125 mL에 PSE 완충액 375mL, 시트르산나트륨 (50 g / 100 mL) 25 mL 및 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 200 mg (3 mL의 DMSO 중)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4개의 배플과 통기성 시일(seal)이 장착된 3 L 플라스틱 삼각 플라스크에서 교반시켰다. 1-옥탄올 (50 μL)을 소포제로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 100 rpm에서 5시간 동안 Infors HT Multitron 진탕기에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 2 x 1 L EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 600 mg의 청색 고체를 수득하였다. 조 물질을 4 mL의 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC (Vario-Prep HPLC 컬럼 VP 250/21 Nucleodur® 100-10 C18ec; 이동상: A: 물 + 0.1% HCOOH, 이동상: B: ACN +0.1% HCOOH; 유량: 40 mL/분; 구배 용출: 25분에 걸쳐 0~70% B, 5분 동안 70% B)로 정제하였다. 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 단리하였으며, 이때 UV 순도는 82%였다. 단리된 물질을 두 번째 분취용 HPLC 정제 (구배 용출: 20분에 걸쳐 20~60% B, 5분 동안 60% B)에 적용하였으며, 이는 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (40.5 mg, 18.6%의 수율, >95%의 UV 순도)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 17.1, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.57 (t, 1H), 1.36 (s, 1H); m/z = 473.2 [M+H]+; tR = 0.63분 (LCMS 방법 i)
단계 B: 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
10 mL 바이알에서, 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (19 mg, 0.040 mmol)을 DCM (0.40 mL)에 용해시키고, DCM 중 DAST (11 μL, 0.080 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 20분 교반시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피 (RediSep® Rf Gold® Reversed Phase C18, 물 중 0~90% ACN)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.020 mmol)을 제공하였다. 단계 A에서 CYP450 산화 동안 도입되었을 수 있는 임의의 거울상 이성질체의 과잉률은 결정되지 않았다는 점에 유의한다. 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 7.12 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 27.7, 13.5 Hz, 2H), 3.12 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (dt, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 24.1, 10.9, 4.2 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 20.5 Hz, 1H); m/z = 475.3 [M+H]+; tR = 0.65분 (LCMS 방법 i).
실시예 120: 9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
Figure pct00139
단계 A: 2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-올
EtOH (40 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트 (3.00 g, 16.6 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 (3.2 g, 33 mmol) 및 소듐 에톡시드 (2.7 g, 50 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-올을 황백색 고체로서 제공하였다 (5.4 g). m/z = 176.1 [M+H]+; tR = 0.87분 (LCMS 방법 j).
단계 B: 9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
디옥산 (10 mL) 중 2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-올 (1.50 g, 7.75 mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온 (중간체 A, 1.08 g, 3.87 mmol), PyBrop (5.40 g, 11.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 23 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 (0.42 g)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.31 (brs, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.71 - 1.9 (m, 7H), 1.4 - 1.52 (m, 2H); m/z = 438.2 [M+H]+; tR = 0.61분 (LCMS 방법 l).

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00140

    상기 식에서, R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 H 또는 플루오로이고;
    X1은 CH2 또는 O이고;
    R4는 하나 이상의 R3 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고;
    각각의 R3은 C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    단, R2가 F인 경우, X1은 CH2임.
  2. 제1항에 있어서, R4는 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리디닐, 피리딘 옥시드, 피리미딘 옥시드, 피라진 옥시드, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리도피라지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤조옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 하나 이상의 R3 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00141

    Figure pct00142

    상기 식에서, *는 스피로피페리디닐 모이어티의 질소에 대한 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 3의 정수이고; p는 1 또는 2이고, s는 1 내지 4의 정수이고; R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3d는 H, C6-10아릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴은 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환됨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00143

    상기 식에서, R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  5. 제4항에 있어서,
    R3a는 H; NH2 또는 히드록시C1-3알킬이고;
    R3b는 할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, OR5, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 시클로알킬은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3c는 H 또는 할로인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 III을 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00144

    상기 식에서, Y1은 N 또는 CR3c이고; R3a, R3b 및 R3c는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00145

    상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    Y2는 N 또는 CR3b이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3e는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 V를 갖는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 V]
    Figure pct00146

    상기 식에서, Y3은 N, NR3d 또는 CR3a이고;
    Y4는 N, NR3f 또는 CR3b이고;
    Y5는 N, NR3g 또는 CR3c이고;
    Y6은 N, NR3h 또는 CR3e이고;
    R3a, R3b, R3c, R3e는 H, C6-10아릴, 벤질, C1-6알킬, C3-7시클로알콕시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, OR5, CN, C(O)OC1-6알킬, OH, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, -C(O)NH2, 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 할로 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알콕시는 OH, CN, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알콕시, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, -S-C1-6알킬; -S-(할로C1-6알킬), 할로, 할로C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 및 헤테로아릴(할로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 알콕시C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 벤질, 4원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-6알킬, C3-7시클로알킬C1-6알케닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐(할로로 선택적으로 추가로 치환됨); 헤테로시클릴(C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로 선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3d, R3f, R3g, R3h는 H, C6-10아릴, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬은 C3-6시클로알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 할로 및 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 선택적으로 치환됨.
  9. 제8항에 있어서, 모이어티:
    Figure pct00147
    는 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    상기 식에서, R3a, R3b, R3c, R4e 및 R4f는 제8항에 정의된 바와 같고 *는 스피로피페리디닐 모이어티의 질소에 대한 부착점을 나타냄.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH2이고 R2는 F 또는 H인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고 R2는 H인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드;
    9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-((1R,2R/1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-트리아진-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로펜틸-1,2,4-트리아진-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-페닐-2H-테트라졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-시클로헥실옥사졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(2-(4-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로페닐)-9-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    2-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드;
    4-(3-클로로페녹시)-2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘 1-옥시드;
    9-(2-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-4-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(4-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)피리미딘-2-일)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-플루오로-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(4-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-5-플루오로-6-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리다진-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-아미노-2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르보니트릴;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-(1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-모르폴리노-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(디메틸아미노)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-5-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(4-아미노-6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(옥세탄-3-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(옥사졸-2-일)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(6-아미노-2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    합성 1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(1-히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-카르복스아미드;
    9-(2-클로로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(4-클로로-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(4-플루오로페닐-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시네틸)-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-프로폭시피리미딘-2-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시-1,1-d2)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-이소프로폭시피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-((4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일-4-d)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-((3-메틸테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac 에틸 4-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-카르복실레이트;
    (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(2-(히드록시메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (S)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-9-(2-아미노-6-(퍼플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    rac-1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
    1-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
  14. 제1항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    1-(3,4-디플루오로페닐)-9-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (R)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온,
    (S)-9-(2-아미노-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온;
    9-(2-아미노-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
    9-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 스테로이드; 코르티코스테로이드; 글루코코르티코스테로이드; 비스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, LTD4 길항제, 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTA4H) 억제제, 시스테이닐-류코트리엔 수용체 길항제(Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast 포함)를 포함하는 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA); 프로스타글란딘 경로의 조절제(예컨대 CRTH2/DP2 수용체 길항제); 브루톤(Bruton) 티로신 키나아제 억제제(BTK 억제제); PDE4 억제제; 항히스타민제; 히스타민 H4 수용체 길항제; H1 수용체 길항제; 베타-아드레날린성 약물, 예컨대 베타(β)-2-아드레날린 수용체 작용제; 항콜린 약물 및/또는 항콜린 또는 항무스카린제(예컨대 M2 및/또는 M3 길항제); 비스테로이드 항염증 약물("NSAID"); 진통제; 5-리폭시게나아제의 억제제; FLAP의 억제제(5-리폭시게나아제 활성화 단백질); COX-2 선택적 억제제 및 스타틴으로부터 독립적으로 선택되는, 조합물.
  18. 제16항에 있어서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 산; (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산; 및 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 A4 히드롤라아제 억제제를 포함하는, 조합물.
  19. 대상체에서 LTC4S 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 알러지 장애, 천식, 아동 천명음(childhood wheezing), 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아(Shigella dysenteriae)에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종)로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 특히 LTC4S 활성을 억제하기 위한, 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  22. 알러지 장애, 천식, 아동 천명음, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아스피린 악화 호흡기 질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐 질환(예컨대 사르코이드증, 폐섬유증, 경피증 폐 질환, 및 통상 간질성 폐렴), 이비인후과 질환(예컨대 부비동염, 비염, 비용종증, 비부비동염, 중이염, 및 알러지성 호산구성 식도염), 눈 질환(예컨대 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부 질환(예컨대 건선, 아토피 피부염, 습진 및 만성 두드러기), 류마티스 질환(예컨대 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증), 혈관염(예컨대 헤노흐-쇤라인 자반병, 로플러 증후군 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예컨대 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장마비 및 심장마비-후 치료), 위장 질환(예컨대 위장계의 호산구성 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 복강 및 위 출혈), 비뇨기과 질환(예컨대 사구체신염, 간질성 방광염, 신장염, 신장병증, 신증후군, 간신 증후군, 및 신독성), 중추신경계 질환(예컨대 뇌허혈증, 척수손상, 편두통, 다발성 경화증, 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환(예컨대 자가면역 갑상선염, 당뇨병-관련 염증), 두드러기, 아나필락시스, 혈관성부종, 콰시오커에서의 부종, 월경곤란증, 화상-유도 산화성 상해, 다발성 외상, 통증(염증성 및 신경성), 내독소 쇼크, 패혈증, 세균 감염(예컨대 헬리코박터 파일로리, 녹농균 또는 시겔라 디센테리아에 의한 것), 진균 감염(예컨대 외음질 칸디다증), 바이러스 감염(예컨대 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과다호산구 증후군, 및 악성종양(예컨대 호지킨 림프종, 백혈병 (예컨대 호산구 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만세포증, 진성 다혈구증, 및 난소 암종)로부터 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  23. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00150

    Figure pct00151

    상기 식에서, PG는 질소 보호기이고; PG2는 카르복실산 보호기이고; PG3은 카르보벤질옥시(Cbz) 또는 tert-부톡시카르보닐(BOC)이고; 각각의 R1a는 할로이고, 각각의 R1b는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되고; v는 1 내지 3이고, R1은 1, 2, 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임.
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