KR20230043905A - 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 화합물의 저용량 요법 및 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 것이고, 신경변성 타우병증, 예컨대 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 피질기저 증후군 및 진행성 핵상 마비를 포함한 신경변성 질환을 치료하는데 유용하다.
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 것이고, 신경변성 타우병증, 예컨대 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 피질기저 증후군 및 진행성 핵상 마비를 포함한 신경변성 질환을 치료하는데 유용하다.
Description
본 발명은 신경변성 타우병증, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia, FTD), 피질기저 증후군(corticobasilar syndrome, CBS) 및 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy, PSP)를 포함한 신경변성 질환을 치료하기 위한, O-GlcNAcase(OGA) 억제제 N-[4-플루오로-5-[[(2S,4S)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 저용량 요법 및 저용량 제제에 관한 것이다.
미국 특허 번호 10,081,625는 신경변성 질환 및 장애, 예컨대 AD 및 PSP를 치료하는데 유용한 OGA 억제제인 N-[4-플루오로-5-[[(2S,4S)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드를 포함한 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 화합물을 포함한 특정 화합물을 개시한다.
AD, PSP, 및 다른 신경변성 타우병증을 포함한 신경변성 질환을 앓고 있는 환자는 질환이 진행됨에 따라 삼킴 곤란이 발생할 수 있다. 따라서, 약물이 환자에게 투여되는 경우에 삼킴을 용이하게 하기 위해, 약물의 처방된 투여량은 작은 단위 투여 형태를 제공하는 저용량인 것이 바람직하다. 또한, AD와 같은 신경변성 질환과 종종 연관된 진행성 인지 장애의 관점에서, 1일 투여량 투여 횟수의 감소는 환자가 용량을 누락할 위험을 최소화하는데 도움이 될 것이고, 또한 약물의 적절한 적시에 투여를 보장하는 것을 담당하는 간병인에 대한 부담을 감소시킬 것이다. 또한, 보다 낮은 용량 및 덜 빈번한 용량 투여는 잠재적 부작용, 특히 만성 투여로 발생할 수 있는 부작용을 호전시키거나 제거할 것이다(문헌 [W. Cook, et. al., 2020 Society of Toxicology Annual Meeting (virtual), Abstract No. 2911, May 12, 2020; https://www.toxicology.org/events/am/AM2020/docs/2020-ePoster-index.pdf] 참조).
따라서, 신경변성 질환, 예컨대 AD 및 PSP 및 다른 신경변성 타우병증에 대한 치료를 제공하기 위해 저용량의 OGA 억제제가 바람직하다. 또한, 1일 2회 이하, 바람직하게는 1일 1회의 OGA 억제제의 투여가 신경변성 타우병증, 예컨대 AD, FTD, CBS 및 PSP를 포함한 신경변성 질환의 치료에 추가로 바람직하다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위해 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 진행성 핵상 마비를 치료하는데 사용하기 위해 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는데 사용하기 위해 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진행성 핵상 마비를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 진행성 핵상 마비의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 진행성 핵상 마비를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는 방법을 제공하는데, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약성 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 0.1 mg 내지 5 mg의 화합물의 총 용량을 함유하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약성 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 단위 용량 형태로 0.1 mg 내지 5 mg의 화합물의 총 용량을 함유하고, 여기서 단위 용량은 1일에 1회 투여되는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 하기 화학식 I의 화합물:
또는 그의 제약성 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 단위 용량 형태로 0.05 mg 내지 2.5 mg의 화합물의 총 용량을 함유하고, 여기서 단위 용량은 1일에 2회 투여되는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태인 것으로 이해된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg/일 내지 5 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg/일 내지 3 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg/일 내지 3 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg/일 내지 2 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg/일 내지 2 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg/일 내지 1 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg/일 내지 1 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 5 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 3 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 2.5 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 2 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 1.5 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 1 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.75 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.5 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg/일이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단위 투여 형태로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 겔캡, 액체 용액 및 액체 현탁액으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.
특정한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 1개의 단위 용량으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 2개의 단위 용량으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 각각 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 2개의 단위 용량으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 2개의 단위 용량이고, 여기서 각각의 단위 용량의 투여는 적어도 8시간 분리된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 각각 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 2개의 단위 용량으로 투여되며, 여기서 각각의 단위 용량의 투여는 적어도 8시간 분리된다.
경도 인지 장애는 경도 인지 장애를 나타내는 환자의 시간 경과에 따른 알츠하이머 치매로의 진행 및 임상 제시에 기초하여 알츠하이머병과 연관된 치매의 잠재적 전구기로서 정의되었다. 용어 "경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는"은 환자의 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 저지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하기 위해"는 기존 증상, 질환 또는 장애의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구 투여용 제약 조성물로서 제제화된다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 절차에 의해, 예를 들어 미국 특허 번호 10,081,625에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 N-[4-플루오로-5-[[(2S,4S)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드로 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 건강한 대상체에서의 단일 상승 용량 연구
1상, 단일-기관, 대상체- 및 조사자-맹검, 단일-상승 용량, 위약-대조, 교차, 무작위화 연구를 수행하여 건강한 대상체에서 화학식 I의 화합물의 안전성, 내약성 및 약동학(pharmacokinetics, PK)을 평가하였다. 연구는 2개의 교대 코호트(코호트 1 및 2)에서 6개의 용량 수준에 걸쳐 최대 3개의 연구 기간으로 수행하였다. 각각의 코호트에서 대상체를 3개의 치료 순서 중 1개로 무작위화하였으며, 각각의 순서는 완전 교차 방식으로 3개의 연구 기간에 걸쳐 화학식 I의 화합물의 2회 용량 및 1회의 위약 용량을 포함하였다. 표 1에 임상 연구 설계를 요약하였다.
적어도 8시간의 밤새 금식 후, 각 투여일의 아침에 앉은 자세로 대략 240 mL의 실온수와 함께 경구 캡슐을 투여하였다. 경구 캡슐 투여와 유사하게 0.15 mg 내지 2 mg의 용량을 물과 함께 경구 투여 시린지를 통해 화학식 I의 화합물의 경구 용액으로서 투여하였다. 표 2a 및 2b에 치료 요법을 요약하였다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐을 즉석에서 제조하였다. 0.15 mg 내지 2 mg의 경구 용량의 화학식 I의 화합물을 즉석에서 용액 중 약물로서 제조하였다. 임의의 특정 코호트/투여 기간에 대해, 투여되는 캡슐의 총수는 위약 또는 화학식 I의 화합물에 배정되는지 여부에 상관없이 모든 대상체에 대해 동일하다. 그러나, 캡슐의 수는 투여 기간과 코호트 사이에서 달라질 수 있다. 이는 맹검을 유지하기 위해 즉석에서 제조된 경구 투여 용액의 경우와 유사하다. 화학식 I의 화합물은 즉석 제조를 위해 불활성 성분 없이 유리 염기의 형태로 공급된다. 화학식 I의 화합물이 없는 경구 용액 비히클의 매칭 부피를 위약으로서 0.15 mg 내지 2 mg의 용량으로 사용하였다.
각각 대략 3 mL의 정맥 혈액 샘플을 수집하여 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 결정하였다. 화학식 I의 화합물의 농도를 탠덤 질량 분광측정법 방법과 함께 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 검정하였다. 화학식 I의 화합물에 대한 PK 파라미터 추정치는 표준 비구획 분석 방법을 사용하여 계산하였다. 화학식 I의 화합물의 혈장 농도는 화학식 I의 화합물의 투여된 용량 및 PK 혈액 샘플 수집의 대략적인 시간에 의해 요약된다. 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 건강한 대상체에서 화학식 I의 화합물의 단일 상승 용량에 대한 PK 데이터를 표 3 및 표 4에 기재하였다.
데이터는 AUC(0-∞) 및 Cmax가 화학식 I의 화합물에 대해 0.6-mg 내지 16-mg 용량 범위에 걸쳐 대략 용량-비례적으로 증가한다는 것을 개시한다. 화학식 I의 화합물에 대해 중앙값 tmax는 약 1시간이고, t1/2은 약 6시간이다.
건강한 대상체에서 방사성리간드 [
18
F]LSN3316612를 사용한 양전자 방출 단층촬영에 의해 측정된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 단일 경구 투여 후의 뇌 O-GlcNAcase 효소 점유율의 평가
0.25 mg, 1 mg 및 5 mg의 N-[4-플루오로-5-[[(2S,4S)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드(화학식 I의 화합물)의 단일 경구 투여 후 뇌 O-GlcNAcase(OGA)의 뇌 침투 및 표적 결속을 입증하는 단일-중심, 개방-표지, 비무작위, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 연구를 본질적으로 하기 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 수행하였다. [18F]LSN3316612는 뇌에서 OGA의 생체내 영상화를 위한 양전자-방출 방사성약제이며, OGA를 억제하는 화합물의 표적 결속을 평가하는데 사용된다. PET 방사성리간드로서의 18F-LSN3316612의 제조 및 용도는, 예를 들어 문헌 [S. Lu, et. al, Science Translational Medicine, 12, eaau2939 (2020) 13May2020]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다. [18F]LSN3316612 트레이서를 사용한 이 단일-용량 PET 연구는 안전하고 내약성이 우수한 것으로 입증된 적합한 용량 범위에 걸쳐 뇌 OGA 효소 점유율(enzyme occupancy, EO)을 평가한다.
건강한 대상체를 4개의 코호트 중 1개에 배정하였으며, 각각의 코호트에서 4명의 대상체가 연구를 완료하였다. 모든 대상체는 1회의 기준선 PET 스캔 및 2회의 투여후 PET 스캔을 받았다. 기준선 PET 스캔은 화학식 I의 화합물의 투여 전 대략 14일까지 수행하였다. 전체적으로, 각각의 대상체는 단일 용량의 화학식 I의 화합물 및 3회의 [18F]LSN3316612 PET 트레이서의 투여를 받았다. 화학식 I의 화합물의 투여는 기준선 PET 스캔의 완료 후에 이루어졌다. 0.25 mg 및 5 mg 용량의 화학식 I의 화합물에 대해 투여후 대략 2 및 24시간에, 및 1 mg 용량의 화학식 I의 화합물에 대해 투여후 대략 2 및 24시간 또는 30 및 54시간에 스캔을 수행하였다. 트레이서 주사 직후에 120분에 걸쳐 뇌의 동적 PET 데이터를 획득하였다. EO는 화학식 I의 화합물 용량 및 대략적인 스캐닝 시간에 의해 요약된다.
화학식 I의 화합물을 ≥3 mg의 용량에 대해 캡슐 제제로 경구 투여하였다. 3 mg 보다 낮은 용량에 대해, 화학식 I의 화합물을 적합한 용기 내로 칭량하고, 적절한 부피의 탈기된 스프라이트® 또는 희석제 중에 용해시켰다.
[18F]LSN3316612는 각각의 PET 스캔 당일에 비방사성 전구체로부터 임상 현장 방사화학 시설에서 생산하였다. [18F]LSN3316612 주사는 에탄올, 멸균 주사용수 및 아스코르브산나트륨을 함유하는 생리 염수 중에 제제화된 정맥내 주사를 위한 투명한 용액이다. [18F]LSN3316612는 대략 3.3% (v/v) 에탄올(EtOH) 및 아스코르브산나트륨(4.67 mg/mL)을 함유하도록 제제화된 생리 염수(0.9% NaCl) 중에서 전달되었다. [18F]LSN3316612를 주입 펌프에 이어서 10-mL 염수 플러쉬를 사용하여 3-분 주입 기간에 걸쳐 정맥내로 투여하였다. PET 영상화 전에, 대상체는 표준 임상 실무에 따라 삽입된 정맥내 카테터(방사성트레이서 주입용)를 갖는다. 각각의 대상체는 각각의 영상화 방문에서 [18F]LSN3316612의 단일 주사를 받았다. 방사성약제를 10 μg의 최대 질량 용량 및 10 mL의 최대 부피로 대략 5 mCi(6 mCi 이하)의 용량으로 정맥내로 주사하였다.
각각의 PET 스캔에 대해, 방사화학 실험실은 관련 기술분야에 공지된 PET 유닛 제조 프로토콜(예컨대 문헌 [Lee, J., Liow, J., Paul, S. et al. PET quantification of brain O-GlcNAcase with [18F]LSN3316612 in healthy human volunteers. EJNMMI Res 10, 20 (2020). https://doi.org/10.1186/s13550-020-0616-4]에 기재됨)에 따라 전구체로부터 방사성리간드를 합성하였다.
각각의 PET 스캔 동안 모든 대상체로부터 동맥 혈액 샘플을 수집하여 방사능을 측정하여 PET 트레이서 동역학 분석을 위한 입력값을 제공하였다. 화학식 I의 화합물의 투여 후에 정맥 혈액 샘플을 수집하여 탠덤 질량 분광측정법 검정과 함께 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다.
[18F]LSN3316612 PET에 대한 1차 영상화 결과는 피질 영역, 기저 신경절, 시상 및 소뇌의 영역을 포함하여 OGA가 존재하는 영역에서 결정되는 총 분포 부피(total distribution volume, VT)이다. 상이한 뇌 영역에서의 붕괴-보정된 시간 활성 데이터를 분석에 사용하였다. 영상화 데이터를 동맥 입력 기능을 갖는 2-조직 구획 모델로 분석하여 VT를 결정하였다. 화학식 I의 화합물의 단일 투여 후 OGA EO를 점유 플롯에 따른 그래프 분석을 사용하여 수득하였다:
VT(기준선) - VT(투여) = 점유율 * (VT(기준선) - VND),
여기서 VT(기준선) 및 VT(투여)는 각각 기준선에서 및 화학식 I의 화합물 투여 후에 수득된 여러 영역에서의 총 분포 부피이다. 점유율은 플롯의 선형 회귀의 기울기로서 결정되고, 변위불가능한 분포 부피 VND는 x-절편으로서 결정된다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 0.25 mg, 1 mg 및 5 mg의 화학식 I의 화합물의 단일 경구 투여 후 뇌 OGA의 표적 결속을 표 5a-5c에 제시하였다.
상기 표 5a-5c에 제공된 데이터는 투여 후 24시간에 90% EO를 초과하는 5 mg 용량의 화학식 I의 화합물에 대한 EO를 사용하여 뇌 OGA EO에서의 혈장 농도-의존성 변화를 개시한다. 1 mg 용량의 화학식 I의 화합물은 투여 후 24시간에 80.6% EO였으며, 투여 후 54시간에 30.3% EO인 것으로 밝혀졌다. 0.25 mg 용량의 화학식 I의 화합물은 투여 후 24시간에 46% EO인 것으로 밝혀졌다.
상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 단일 경구 투여 후 뇌 OGA의 뇌 침투 및 표적 결속을 입증하는 PET 연구 및 건강한 대상체에서의 화학식 I의 화합물의 단일 상승 용량 연구로부터의 PK 데이터를 이용하여, AD, PSP, FTD, CBS 및 다른 신경변성 타우병증을 포함한 신경변성 질환을 화학식 I의 화합물로 치료하기 위한 저용량 및 투여 요법을 하기에 기재하였다:
0.25 mg/일 내지 5 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.1 mg/일 내지 3 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.25 mg/일 내지 3 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.1 mg/일 내지 2 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.25 mg/일 내지 2 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.1 mg/일 내지 1 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.25 mg/일 내지 1 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
5 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
3 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
2.5 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
2 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
1.5 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
1 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.75 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.5 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.25 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
0.1 mg/일의 화학식 I의 화합물의 총 용량.
투여되는 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 1개의 단위 용량인 것이 바람직하다.
투여되는 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 2개의 단위 용량인 것이 추가로 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량은 2개의 단위 용량으로 투여되며, 여기서 각각의 용량은 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 총 1일 용량이 2개의 단위 용량으로 투여되는 경우에, 각각의 단위 용량의 투여는 적어도 8시간 분리된 것이 바람직하다.
또한, 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 용량을 하기에 기재하였다:
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg 내지 5 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg 내지 3 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg 내지 3 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg 내지 2 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg 내지 2 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.1 mg 내지 1 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg 내지 1 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 3 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 2.5 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 2 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 1.5 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 1 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.75 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.5 mg이다.
화학식 I의 화합물의 총 용량은 0.25 mg이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량이 1개의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량은 1개의 단위 용량이 1일에 1회 투여되는 1개의 단위 용량으로 함유되는 것이 추가로 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량이 2개의 단위 용량으로 함유되는 것이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량은 2개의 단위 용량으로 함유되며, 각각의 단위 용량은 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량은 2개의 단위 용량으로 함유되며, 여기서 각각의 용량은 1일에 투여되는 것이 추가로 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 총 용량은 2개의 단위 용량으로 함유되며, 여기서 각각의 단위 용량은 동일한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하고, 여기서 각각의 용량은 1일 내에, 바람직하게는 적어도 8시간 분리되어 투여되는 것이 추가로 바람직하다.
Claims (90)
- 신경변성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물:
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 신경변성 질환이 진행성 핵상 마비인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는데 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물:
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 5 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 3 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 3 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 2 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 2 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 1 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 1 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 3 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2.5 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1.5 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.75 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.5 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태로 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항에 있어서, 단위 투여 형태가 캡슐, 정제, 겔캡, 액체 용액 및 액체 현탁액으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제219항에 있어서, 단위 투여 형태가 캡슐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제219항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 1개의 단위 용량으로 투여되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 2개의 단위 용량으로 투여되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제25항에 있어서, 각각의 단위 용량의 투여가 적어도 8시간 분리된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식의 화합물:
,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 것인 방법. - 제27항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 방법.
- 제27항에 있어서, 신경변성 질환이 진행성 핵상 마비인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 5 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 3 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 3 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 2 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 2 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 1 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 1 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 3 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2.5 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1.5 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.75 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.5 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일인 방법.
- 제27항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 1개의 단위 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제27항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 2개의 단위 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 각각의 단위 용량의 투여가 적어도 8시간 분리된 것인 방법.
- 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 필요로 하는 환자에게 하기 화학식의 화합물:
,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는 방법으로서, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1 mg/일 내지 5 mg/일의 화합물의 총 용량으로 경구 투여되는 것인 방법. - 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 5 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 3 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 3 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 2 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 2 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg/일 내지 1 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일 내지 1 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 3 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2.5 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 2 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1.5 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 1 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.75 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.5 mg/일인 방법.
- 제48항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg/일인 방법.
- 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 1개의 단위 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 2개의 단위 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 각각의 단위 용량의 투여가 적어도 8시간 분리된 것인 방법.
- 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 하기 화학식의 화합물:
,
또는 그의 제약성 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로서, 0.1 mg 내지 5 mg의 화합물의 총 용량을 함유하는 것인 제약 조성물. - 제67항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.25 mg 내지 5 mg인 제약 조성물.
- 제67항에 있어서, 화합물의 총 용량이 0.1 mg 내지 3 mg인 제약 조성물.
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