KR20230042464A - 지질의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본원은 siRNA를 비롯한 치료 분자의 표적화 및 활성 증진을 위한 지용성 화합물의 합성에 유용한 화학식 I의 지질의 합성 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 siRNA를 비롯한 치료 분자의 표적화 및 활성을 증진을 위한 지용성 화합물의 합성에 유용한 지질을 합성하는 방법을 제공한다.
바이러스 형질감염 시스템 및 비-바이러스 형질감염 시스템의 사용을 비롯한, siRNA와 같은 치료제를 세포 내로 전달하기 위한 다수의 기술이 이용가능하다. 비-바이러스 형질감염 시스템은, 예를 들어 중합체, 지질, 리포솜, 미셀, 덴드리머 및 나노 물질을 포함할 수 있다. 세포 형질감염에 대해 이전에 연구된 중합체의 예는 양이온성 중합체 예컨대 폴리(L-리신) (PLL), 폴리에틸렌이민 (PEI), 키토산 및 폴리(2-디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 (pD MAEMA)를 포함한다. 각 유형의 시스템은 그의 각각의 이점 및 결점을 갖는다. 예를 들어, 바이러스 시스템은 높은 형질감염 효율을 생성할 수 있지만, 일부 비-바이러스 시스템만큼 안전하지 않을 수 있다. 또한, 바이러스 시스템은 제조하기에 복잡하고/거나 고가일 수 있다. 비-바이러스 형질감염 시스템, 예컨대 양이온성 중합체 및/또는 지질은 플라스미드 DNA를 세포 내로 전달하는 것으로 보고되었다. 양이온성 지질은 다수의 이점을 갖는다.
양이온성 지질의 하나의 이러한 예는 미국 특허 번호 8,308,267에 개시된 바와 같은 ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일)디테트라데카노에이트 (S104)이다. S104 및 유사한 화합물을 제조하기 위한 선행 합성 전략은 낮은 수율, 불편한 후처리 절차, 및 다수의 부산물로 인해 곤란하였다.
생성물 수율 증가, 부산물 수율 저감을 용이하게 하고, 보다 접근가능한 합성 기술을 사용하는 이들 양이온성 지질을 생산하는 합성 방법에 대한 필요가 남아있다.
한 측면에서, 본 출원은 S104를 제조하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법으로서:
여기서 n은 8-16의 정수임,
a) 화학식 II의 화합물과:
여기서 R은 보호기임;
화학식 III의 화합물을 반응시킨 다음:
여기서 X는 할로겐임;
이어서 메탄 술폰산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물을 커플링 조건 하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜:
여기서 각각의 Y는 독립적으로 할로겐임;
화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
c) 화학식 VI의 화합물을 커플링 조건 하에 2-(디메틸아미노)에탄티올 HCl과 반응시킨 다음, 이어서 옥살산으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계:
및
d) 화학식 VII의 화합물과 염기를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 단계 b)의 커플링 조건은 화학식 IV의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민이다.
한 실시양태에서, 단계 c)의 커플링 조건은 화학식 VI의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민이다.
또 다른 추가 실시양태에서, n은 12이다.
또 다른 실시양태에서, R은 독립적으로 카르복시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질, 카르바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실, 트리클로로에틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)술포닐, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 숙신이미드, 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀, 트리메틸실릴, 알릴, 1,1-디메틸알릴, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 페닐 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R은 t-부틸옥시카르보닐이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 Y는 독립적으로 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 Y는 동일하다. 추가 실시양태에서, 각각의 Y는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, X는 독립적으로 Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, X는 Cl이다.
추가 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기이다:
추가 실시양태에서, 단계 a)의 수율은 적어도 약 75%이다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 70% 수율로 생성된다.
추가 실시양태에서, 화합물 VIII은:
단계 d)로부터의 생성물 중에 500 ppm 미만의 농도로 존재한다.
추가의 실시양태에서, 화합물 VIII은 단계 d)로부터의 생성물 중에 100 ppm 미만의 농도로 존재한다.
추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 고체로서 단리된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 결정질 고체로서 단리된다.
한 실시양태에서, 생성된 화학식 VII의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (LCAP)에 의해 약 95% 내지 99.9%이다.
추가 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 a) -d)의 방법에 의해 제조된다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 이러한 이성질체가 존재하는 경우 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 전위되고, 분자의 원자 사이의 화학 결합은 결과적으로 재배열된다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 중첩가능하지 않은 한 쌍의 분자 종 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성되며 광학 활성이 없는 조성물을 지칭한다. 생성물의 입체화학을 제어하는 것은 출발 물질의 입체화학을 선택함으로써 가능하고, 생성물의 입체화학은 출발 물질의 입체화학을 변화시킴으로써 변화될 수 있음이 관련 기술분야에서 널리 이해된다. 생성물의 입체화학적 순도가 > 99%가 되도록 라세미 혼합물을 분리하는 방법은 관련 기술분야에서 또한 널리 이해된다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기술어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
용어 "키랄"은 그의 거울상과 이를 중첩시키는 것을 불가능하게 하는 분자의 구조적 특징을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
용어 "LCAP"는 워터스 액퀴티 HPLC 상에서 수집된 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트를 지칭한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "MW"는 분자량, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, 및 "D", "L" "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
단계 a)
한 실시양태에서, 단계 a)는
화학식 II의 화합물과:
여기서 R은 보호기임;
화학식 III의 화합물을 반응시킨 다음:
여기서 n은 8-16의 정수이고;
X는 할로겐임;
이어서 메탄술폰산으로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계:
를 포함한다.
한 실시양태에서, R은 아민 보호기이다. 또 다른 실시양태에서, R은 카르복시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질, 카르바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실, 트리클로로에틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R은 t-부틸옥시카르보닐이다.
한 실시양태에서, n은 8-16의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, n은 8-9, 8-10, 8-11, 8-12 또는 8-13의 정수이다. 한 실시양태에서, n은 10-14의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2-10, 3-10, 4-10, 5-10, 6-10, 7-10, 8-10, 또는 9-10의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, n은 9-13 또는 10-12의 정수이다. 한 실시양태에서, n은 8이다. 한 실시양태에서, n은 9이다. 한 실시양태에서, n은 10이다. 한 실시양태에서, n은 11이다. 한 실시양태에서, n은 12이다. 한 실시양태에서, n은 13이다. 한 실시양태에서, n은 14이다.
한 실시양태에서, X는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, X는 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 아이오딘 (I) 및 아스타틴 (At)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, X는 F이다. 추가 실시양태에서, X는 Cl이다. 추가 실시양태에서, X는 Br이다. 추가 실시양태에서, X는 I이다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 비극성이다. 한 실시양태에서, 용매(들)는 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디에틸 에테르, 헵탄, MTBE 및 시클로프로필 메틸 에테르로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 톨루엔 중에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 결정질 고체로서 단리된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 단리 또는 정제를 위해 크로마토그래피를 필요로 하지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 결정질 고체로서 단리된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 단리 또는 정제를 위해 크로마토그래피를 필요로 하지 않는다. 한 실시양태에서, 생성된 화학식 IV의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (LCAP)에 의해 약 95% 내지 99.9%이다. 한 실시양태에서, 생성된 화학식 IV의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 LCAP에 의해 적어도 약 95%이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 결정질 화합물은 단계 a)로부터 약 70% 내지 95% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 70% 내지 85%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 80% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 단계 a)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 70% 수율, 적어도 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV는 단계 a)로부터 적어도 약 80% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 2-단계 공정이다. 제1 반응은 화학식 I의 화합물의 N-메틸-모르폴린-촉매된 이중 미리스토일화이다. 반응 완료 시, 혼합물을 1N 수성 아세트산으로 세척하여 미반응 출발 물질 및 염을 제거한 다음, 건조 증류시킨다. 제2 반응은 N-Boc-탈보호 반응 및 메탄술폰산 (MSA)과의 후속 염 형성이다.
단계 b
한 실시양태에서, 단계 b는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜:
여기서 각각의 Y는 독립적으로 할로겐임;
화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
를 포함한다.
한 실시양태에서, n은 단계 a)에 대해 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, n은 12이다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 비양성자성이다. 한 실시양태에서, 용매(들)는 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 EtOAc 중에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 화학식 V의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 3급 아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민이다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 0℃ 내지 약 25℃, 약 0℃ 내지 약 15℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 15℃ 내지 약 20℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 30℃, 약 25℃, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 또는 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 30℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 25℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 20℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 실온에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 미반응 시약 및 유기 염 부산물을 제거하기 위해 2회의 수성 세척 (각각 수성 아세트산 및 KHCO3/K2CO3/염수)을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않는다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 화학식 IV의 화합물의 클로로아세틸화이다.
단계 c
한 실시양태에서, 단계 c)는 화학식 VI의 화합물을 커플링 조건 하에 2-(디메틸아미노)에탄티올 HCl과 반응시킨 다음, 옥살산으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
한 실시양태에서, n은 단계 a)에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, n은 12이다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 용매는 용매의 조합물이다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 비양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 용매(들)는 디클로로메탄, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 메탄올, 아세트산 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 아세토니트릴 및 물의 조합에서 수행된다.
한 실시양태에서, 커플링 조건은 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 3급 아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민, 수산화나트륨, DIPEA, N-메틸모르폴린 및 수산화칼륨으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민이다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 0℃ 내지 약 25℃, 약 0℃ 내지 약 15℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 15℃ 내지 약 25℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 30℃, 약 25℃, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃ 또는 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 30℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 25℃에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 옥살산으로 처리하기 전에 2회의 수성 세척 (각각 수성 아세트산/염수 및 KHCO3/K2CO3/염수)을 추가로 포함하며, 이는 미반응 시약 및 유기 염 부산물을 제거한다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 결정질 고체로서 단리된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 단리 또는 정제를 위해 크로마토그래피를 필요로 하지 않는다. 한 실시양태에서, 생성된 화학식 VII의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 LCAP에 의해 약 95% 내지 99.9%이다. 한 실시양태에서, 생성된 화학식 VII의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 LCAP에 의해 약 99%이다. 한 실시양태에서, 생성된 화학식 VII의 화합물의 순도는 크로마토그래피 정제 없이 LCAP에 의해 적어도 약 95%이다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 결정질 화합물은 단계 c)로부터 약 70% 내지 95% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 70% 내지 85%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 80% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 단계 c)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 70% 수율, 적어도 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII은 단계 c)로부터 적어도 약 80%의 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 커플링 반응이다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 2-(디메틸아미노)에탄티올 HCl과 화학식 VI의 화합물의 C-S 결합 형성을 통한 커플링에 이은 옥살레이트 염 형성이다.
단계 d
한 실시양태에서, 단계 d)는 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 단계 d)로부터 약 70% 내지 95% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 70% 내지 85%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 80% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 단계 d)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 70% 수율, 적어도 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII은 단계 d)로부터 적어도 약 80%의 수율로 생성된다.
추가 실시양태에서, 화합물 VIII은:
단계 d)로부터의 생성물 중에 약 500 ppm 미만의 농도로 존재한다. 이 부산물은 선행 합성 경로의 유전자독성 불순물 (GTI) 수준에 기여하는 인자였다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 VIII은 단계 d)로부터의 생성물 중에 약 300 ppm 미만의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 VIII은 단계 d)로부터의 생성물 중에 약 200 ppm 미만의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 VIII은 단계 d)로부터의 생성물 중에 약 100 ppm 미만의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 VIII은 단계 d)로부터의 생성물 중에 약 50 ppm 미만의 농도로 존재한다. 추가 실시양태에서, 화합물 VIII은 방법에서 생성되지 않는다.
전체 공정
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 약 40% 내지 약 80% 전체 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 약 40% 내지 약 70% 수율, 약 40% 내지 약 60% 수율, 약 40% 내지 약 50% 수율, 또는 약 40% 내지 약 45% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80% 수율, 약 70% 내지 약 80% 수율, 약 75% 내지 약 80% 수율, 약 80% 내지 약 80% 수율, 또는 약 85% 내지 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 약 55% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 약 60% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 40% 수율, 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 60% 수율, 또는 적어도 약 65% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 50% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 60% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 65% 수율로 생성된다.
실시예
실시예 1. 아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 메탄술폰산 염 메탄술폰산 용매화물의 합성
톨루엔 (26.1 kg, 30.0L, 30 L/kg)에 이어서 N-Boc-디에탄올아민 (1.00 kg, 0.920 L)을 반응기 1에 충전하였다. 관찰: 물의 존재는 미리스토일화 반응 정지 및 보다 높은 수준의 불순물 (미리스트산)로 이어질 수 있다. 반응기는 사용 전에 철저히 세정 및 건조되어야 한다. 재킷 온도를 15 - 25℃ (목표 20℃)로 설정하였다. N-메틸-모르폴린 (1.68 kg, 1.82 L, 3.4 당량)을 충전하였다. 미리스토일 클로라이드 (2.65 kg, 2.94 L, 2.2 당량)를 배치 온도를 < 30℃ (목표 20℃)로 유지하면서 30분 이상에 걸쳐 반응기에 충전하였다. 반응물을 15 - 25℃ (목표 20℃)에서 5시간 이상 동안 숙성시켰다.
절반 염수 중 아세트산 1N (11.0 kg, 10 L, 10 L/kg)을 반응기에 충전하였다. 반응물을 교반 하에 25 - 35℃ (목표 30℃)로 가열하고, 30분 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 반응물은 적어도 30분 동안 상이 침강되도록 하였다. 상을 분할하고, 수성 하부 상을 폐기물로 보냈다. 이 세척을 반복하였다.
재킷 설정점 온도 45℃를 유지하면서 유기 층을 진공 (P < 100 mbar) 하에 14 L/kg의 최종 부피로 증류시켰다. 관찰: 증류는 전형적으로 풋 앤 테이크(put and take)로서 수행되며, 스트림을 건조시키기 위해 첨가된 톨루엔의 최소 부피 20 L/kg가 권장된다. 후속 단계에서 물의 존재는 생성물의 분해로 이어질 수 있다. 이들 불순물은 생성물의 용해도를 상당히 증가시키고, 이는 다시 수율을 상당히 감소시킨다. 또한, 용해도의 변화는 단계 28에서의 시드점에 영향을 미쳤다.
반응 혼합물을 폴리쉬 필터를 통해 반응기 2로 옮겨 침전된 NaCl을 제거하였다. 분무공을 사용하여 반응기 1의 용기 세정액으로서 톨루엔을 충전하고, 폴리쉬 필터 라인을 통해 반응기 2 (3.48 kg, 4.0 L, 4.0 L/kg)로 옮겼다. 반응물을 교반 및 질소 분위기 하에 30 - 40℃ (목표 35℃)로 가열하였다. 배치 온도를 30 - 40℃ (목표 35℃)로 유지하면서 메탄술폰산 (0.936 kg, 0.693 L, 2.0 당량)을 30분 이상에 걸쳐 충전하였다. 주: 무수 메탄술폰산을 사용하였다 (KF < 0.75 중량%). 과량의 물은 생성물의 분해를 유발할 수 있다. 무수 에틸 아세테이트 (2.70 kg, 3.0L, 3.0 L/kg)를 반응물에 충전하고, 반응물을 30 - 40℃ (목표 35℃)에서 1시간 이상 동안 숙성시킨 다음, 27 - 31℃ (목표 29℃)로 냉각시켰다.
아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 메탄술폰산 염 메탄술폰산 용매화물 시드 (0.050 kg, 5 중량%)를 반응물에 충전하였다. 이어서, 반응물을 5시간 이상에 걸쳐 10 - 20℃ (목표 15℃)로 냉각시켰다.
하기 냉각 램프를 실행하였다:
i. 총 냉각 시간의 30%에 걸쳐 29℃에서 27.25℃로
ii. 총 냉각 시간의 30%에 걸쳐 27.25℃에서 24.5℃로
iii. 총 냉각 시간의 40%에 걸쳐 24.5℃에서 15℃로
관찰: 톨루엔/에틸 아세테이트 중 생성물의 용해도에 대한 온도의 영향으로 인해, 비-선형 냉각을 실행하여 여과 속도 및 불순물 퍼징을 보조하였다.
이어서, 반응 배치를 10 - 20℃ (목표 15℃)에서 1시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 3급-부틸 메틸 에테르 (MTBE, 2.22 kg, 3.0 L, 3.0 L/kg)를 결정화기 플러쉬로서 반응기 1에 충전하고, 10 - 20℃ (목표 15℃)로 냉각시켰다. 이어서, 생성물 케이크를 반응기 1로부터의 MTBE 세척액으로 헹구고, 세척액을 여과하였다. 케이크를 진공 및 질소 스위프 하에 20-30℃ (목표 25℃)의 재킷 설정점에서 건조시켜 결정질 아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 메탄술폰산 염 메탄술폰산 용매화물을 90% 수율로 수득하였다. 관찰: 승온은 습윤 케이크를 용융/용해시키고 생성물의 상당한 분해를 초래할 수 있다.
실시예 2: ((2-클로로아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트의 합성
아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 메탄술폰산 염 메탄술폰산 용매화물 (1 kg, 1 당량)을 반응기 3에 충전한 다음, 이어서 EtOAc (10 L, 10.0 L/kg)를 충전하였다. 트리에틸아민 (0.457 kg, 3.25 당량)을 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드 (0.213 kg, 1.36 당량)를 반응기 3에 첨가하였다. 주: 충전은 발열성이었다. 배치 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 서서히 충전하였다. 반응물을 20℃에서 적어도 1시간 동안 숙성시켰다.
반응 완료 시, 물 (9.68 L, 9.68 L/kg)을 반응기 3에 충전한 다음, 이어서 아세트산 빙초산 (0.29 L, 0.29 L/kg)을 충전하고, 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 교반 없이 침강시켰다. 관찰: 산성 수성 완충제는 미반응 시약 및 반응 부산물을 제거할 것이다. 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 상을 분리하고, 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
유기 층을 교반하고, pH 9.5 카르보네이트 완충제 용액 (10 L, 10 L/kg)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 침강되도록 하였다. 이어서, 상을 분리하고, 반응기 3으로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
실시예 3: ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 옥살레이트 염의 합성
2-(디메틸아미노)에탄티올 HCl (0.375 kg, 1.90 당량)에 이어서 아세토니트릴 (10 L, 10.0 L/kg)을 반응기 4에 충전하였다. 물 (0.16 L, 0.16 L/kg)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 주: 완전한 용해의 시각적 확인이 요구된다. 그렇지 않은 경우, 불순물은 퍼징되지 않는 전형적인 수준보다 더 높게 형성될 것이다.
트리에틸아민 (0.538 kg, 3.82 당량)을 반응기 3에 충전하였다. 반응기 3으로부터의 반응 혼합물을 2시간 이상에 걸쳐 반응기 4로 옮기고, 추가로 3시간 이상 동안 숙성시켰다. 주: ((2-클로로아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 스트림을 천천히 충전하여 용액 중 2-(디메틸아미노)에탄티올 대 ((2-클로로아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트의 상대 농도를 높게 유지하여 불순물의 형성을 최소화한다.
물 (8.03 L, 8.03 L/kg)을 반응기 4에 충전한 다음, 이어서 아세트산 빙초산 (0.29 L, 0.29 L/kg)을 충전하였다. 염화나트륨 염수 25% (1.68 L, 1.68 L/kg)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 침강되도록 하였다. 상을 분리하고, 반응기 4로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
나머지 유기 층을 교반하고, pH 9.5 카르보네이트 완충제 용액 (10 L, 10 L/kg)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 반응물을 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 침강되도록 하였다. 상을 분리하고, 반응기 4로부터의 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
유기 층을 150 mbar 이하의 압력에서 30℃ 배치의 최대 배치 온도로 5 L까지 증류시켰다 (목표는 5 L/kg임). 톨루엔 (10 L, 10.0 L/kg)을 충전하고, 30℃의 최대 배치 온도로 75 mbar 이하의 압력에서 수행되는 증류에 의해 반응물을 5 L로 농축시켰다. 톨루엔 (2.5 L, 2.5 L/kg)을 충전하였다.
EtOAc (12.5 L, 12.5 L/kg)를 반응기 4에 충전하고, 반응물을 38℃로 가열하였다. 이어서, 옥살산 용액 (5 L, 5.0 L/kg, 1.14 당량)을 적어도 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 주: 옥살산 용액을 첨가 시간에 걸쳐 대략 일정한 속도로 충전하였다. 첨가 속도가 급격히 변화하는 경우 (즉 느린 첨가에 이은 빠른 첨가), 배치가 너무 과포화될 수 있고, 2차 핵형성의 위험이 있다. 이어서, 반응물을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 숙성시켰다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 이어서, 반응기 4를 EtOAc (5 L, 5.0 L/kg)로 헹구었다. 헹굼액을 사용하여 생성물 케이크를 세척하였다. 생성물 케이크를 진공 하에 ≤ 40℃의 재킷 설정점 온도에서 건조시켜 ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 옥살레이트 염을 아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 메탄술폰산 염 메탄술폰산 용매화물로부터 83% 수율로 수득하였다.
실시예 4: ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트의 합성
EtOAc (20 L)를 반응기 1에 충전한 다음, 이어서 ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트 옥살레이트 염 (1 kg)을 충전하였다. 이어서, pH 9.5 카르보네이트 완충제 용액 (15 L)을 반응기 1에 충전하였다. 용액을 25℃로 가열한 다음, 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 20℃에서 적어도 0.5시간 동안 침강되도록 하였다. 상을 분리하고, 하부 수성 층을 반응기 1로부터 폐기물로 보냈다. 이어서, 물 (8.32 L)을 반응기 1에 넣은 다음, 이어서 염화나트륨 염수 25% (1.75 L)를 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 숙성시켰다. 교반을 정지시키고, 25℃에서 적어도 0.5시간 동안 침강되도록 하였다. 상을 분리하고, 하부 수성 층을 폐기물로 보냈다.
생성물 상을 10 L로 농축시켰다 (목표는 10 L/kg임). 증류는 150 mbar의 압력에서 <30℃의 최대 배치 온도로 수행하였다. 생성물은 물의 존재 하에 고온에서 분해될 수 있다. EtOAc를 반응기 1에 충전하고 (6 L), 10 L로 농축시켰다 (목표는 10 L/kg임). 증류는 150 mbar의 압력에서 <30℃의 최대 배치 온도로 수행되어야 한다. 생성물은 물의 존재 하에 고온에서 분해될 수 있다. EtOAc를 반응기 1에 충전 (6 L)한 다음, 5 L로 농축시켰다 (목표는 5 L/kg임). 증류는 150 mbar의 압력에서 <30℃의 최대 배치 온도로 수행되어야 한다. 생성물은 물의 존재 하에 고온에서 분해될 수 있다.
이어서, 생성물을 반응기 1에서 반응기 2로 폴리쉬 여과하였다. 증류를 통한 MeCN으로의 용매 교환을 수행하였다. 증류는 150 mbar의 압력에서 <30℃의 최대 배치 온도로 수행되어야 한다. MeCN (13 L/kg)을 25℃에서 반응기 2에 충전하였다. 반응기 2를 23 ± 0.5℃로 냉각시켰다. 생성물을 반응기 2에 충전하고 (0.005 kg), 23℃에서 적어도 1시간 동안 숙성시켰다. 하기 냉각 구배를 수행하였다:
반응기 2를 2시간에 걸쳐 20℃로.
반응기 2를 2.5시간에 걸쳐 10℃로.
반응기 2를 1.5시간에 걸쳐 0℃로.
반응기 2를 1시간에 걸쳐 -10℃로.
반응기 벽 상의 생성물 손실을 초래하는 반응기 벽 상의 비제어된 핵형성을 방지하도록 온도 경사를 엄격하게 제어하는 것이 중요하다. 생성물을 -10℃에서 적어도 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 슬러리를 옮기고, 여과하였다. 케이크 세척액을 반응기 2에서 교반 하에 -10℃로 냉각시킨 다음, 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 케이크를 진공 하에 ≤ 25℃의 온도에서 건조시켜 ((2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)아세틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디테트라데카노에이트를 93% 수율로 수득하였다.
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물의 합성 방법으로서:
여기서 n은 8-16의 정수임,
a) 화학식 II의 화합물과:
여기서 R은 보호기임;
화학식 III의 화합물을 반응시킨 다음:
여기서 n은 8-16의 정수이고,
X는 할로겐임;
이어서 메탄 술폰산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계,
b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜:
여기서 각각의 Y는 독립적으로 할로겐임;
화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
c) 화학식 VI의 화합물과 2-(디메틸아미노)에탄티올 HCl을 커플링 조건 하에 반응시킨 다음, 이어서 옥살산으로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계:
d) 화학식 VII의 화합물과 염기를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 단계 b)의 커플링 조건이 화학식 IV의 화합물과 염기를 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)의 커플링 조건이 화학식 VI의 화합물과 염기를 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
- 제1항에 있어서, n이 12인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 카르복시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질, 카르바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실, 트리클로로에틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)술포닐, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 숙신이미드, 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀, 트리메틸실릴, 알릴, 1,1-디메틸알릴, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 페닐 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, R이 t-부틸옥시카르보닐인 방법.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y가 독립적으로 Cl, Br 및 I로부터 선택되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 각각의 Y가 Cl인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 Cl, Br 및 I로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, X가 Cl인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 하기 화합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물인 방법.
- 제1항에 있어서, a)의 수율이 적어도 약 80%인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 60% 수율로 생성되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 VIII이 단계 d)로부터의 생성물 중에 100 ppm 미만의 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 결정질 고체로서 단리되는 것인 방법.
- 제1항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
- 제19항에 있어서, 하기인 화합물.
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