KR20230027145A - 결절성 경화증 복합증의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 I의 구조를 갖는 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM)를 포함하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 결절성 경화증 복합증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 5일에 출원된 U.S.S.N. 63/035,313을 우선권 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 결절성 경화증 복합증과 연관된 의학적 상태의 치료 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 결절성 경화증 복합증과 연관된 의학적 상태의 치료 또는 개선에서의, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]피리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
결절성 경화증 복합증 (TSC)은 신체의 많은 부분, 예컨대 피부, 뇌, 신장, 및 다른 기관에서의 수많은 비암성 종양의 성장을 특징으로 하는 유전 장애이다. TSC는 발달 문제를 유발할 수 있고, 일부 경우에 유의한 건강 문제를 유발할 수 있다. 전형적으로, TSC는 각각 단백질 하마르틴 및 투베린을 코딩하는 TSC1 또는 TSC2 유전자에서의 돌연변이로부터 발생하며, TSC2 돌연변이는 대다수를 차지하고 보다 중증 증상을 유발하는 경향이 있다.
현재 TSC에 대한 치유법은 없다. 항간질제와 같은 의약이 TSC와 연관된 특정 유형의 장애 (예를 들어, 발작)의 치료를 도울 수 있지만, 이들 의약 중 일부는 유의한 부작용을 가지며, 그에 의해 그의 의학적 용도가 제한된다.
따라서, 유의한 부작용 없이 TSC를 치료하는 새로운 방법을 개발하기 위한 미충족 의료 필요가 존재한다.
개요
한 측면에서, 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
일부 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하는 조성물을 사용하며, 여기서 형태 A는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 구체적으로, 형태 A는 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚. 결정질 형태 A는 전형적으로 시차 주사 열량측정법 (DSC) 분석에 의해 약 180-190℃의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)를 포함하는 조성물을 사용하며, 여기서 형태 B는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 B는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 60-70℃의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트 염의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)를 포함하는 조성물을 사용하며, 여기서 형태 C는 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 C는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 90-100℃의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 사용되는 조성물은 정제 제제, 예컨대 변형 방출 정제 제제 또는 매트릭스 펠릿 제제, 예컨대 변형 방출 매트릭스 펠릿 제제이며, 이는 본원에 정의된 바와 같은 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 사용하며, 여기서 상기 염은 조성물에 존재하는 염의 총 중량을 기준으로 하여 결정질 형태 A에서 90 중량% 이상 (예를 들어, 95 중량% 이상 또는 99 중량% 이상)이다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 고체 형태를 포함하는 고체 제약 조성물을 포함한다.
여기서 고체 형태는 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 XRPD 피크: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)이고; 약 100 μm 이하의 중앙 입자 크기 (Dv50)를 갖고, 여기서 고체 제약 조성물은 매트릭스 펠릿의 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 47 μm 미만 (예를 들어, 약 25 μm 이하 또는 약 10 μm 이하)의 입자 크기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 XRPD 피크를 특징으로 하는 형태 A 모노술페이트 염을 포함한다: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚ 및 29.9±0.2˚.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태 A 모노술페이트 염을 포함한다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하는 매트릭스 펠릿의 제조 방법을 포함한다.
여기서 방법은 형태 A 모노술페이트 염 및 1종 이상의 중합체를 정제수로 과립화하여 혼합물을 형성하고; 혼합물을 압출, 구형화, 건조 및 체질하여 고체 물질을 수득하고; 고체 물질을 또 다른 제약 부형제와 블렌딩하여 매트릭스 펠릿을 수득하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 매트릭스 펠릿을 캡슐에 충전하여 매트릭스 펠릿 캡슐을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 및 히프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다른 제약 부형제는 활석이다.
또 다른 측면에서, TSC의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 화학식 I의 화합물인, TSC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 설명에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적, 및 이점은 하기 도면, 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트의 결정질 무수물 형태 (형태 A)의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
상세한 설명
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 특정 결정질 형태를 사용함으로써 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 것을 기재한다. 또한, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태의 고체 형태 (형태 A)를 제공하며, 여기서 고체 형태는 약 100 μm 이하 (예를 들어, 47 μm 미만, 또는 10 μm 이하)의 입자 크기 (Dv50)를 갖는다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
상세한 설명
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 특정 결정질 형태를 사용함으로써 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 것을 기재한다. 또한, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태의 고체 형태 (형태 A)를 제공하며, 여기서 고체 형태는 약 100 μm 이하 (예를 들어, 47 μm 미만, 또는 10 μm 이하)의 입자 크기 (Dv50)를 갖는다.
정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 약어는 화학 및 생물학적 기술분야 내에서 그의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서 전체를 통하여 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함 (including)하거나 또는 포함 (comprising)하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함 (including)하거나 또는 포함 (comprising)하는 것으로 기재되는 경우 추가로, 언급된 성분으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명의 조성물 및 언급된 처리 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명에 의한 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나 또는 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
추가로, 본원에서 명백하든 암시적이든 간에, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 정확한 출원 내용이 기재되고 도시될 수 있도록 하는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용에서 단수 형태는, 문맥상 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은 맥락상 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 다음에 오는 언급된 대상들 및 언급된 대상들 중 둘 이상의 것의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함한다는 것으로 이해되어야 한다. 문맥상 달리 이해되지 않는다면, 3종 이상의 인용된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
용어 "포함하다 (comprise)", "포함한다 (comprises)", "포함하는 (comprising)", "포함한다 (include)", "포함한다 (includes)", "포함하는 (including)", "갖는다 (have)", "갖는다 (has)", "갖는 (having)", "함유하다 (contain)", "함유한다 (contains)" 또는 "함유하는 (containing)" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형 및 비제한적, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥상 달리 나타내거나 암시되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
본 명세서 다양한 부분에서, 변수 또는 파라미터가 군으로 또는 범위로 개시된다. 이러한 기재는 구체적으로 상기 군 및 범위의 구성원들로 이루어진 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에서 임의의 모든 예 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 의도된 것이며, 청구되지 않는다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에서 필수적임을 나타내는 것으로 파악되어서는 안된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 앞선 변수의 정의를 따른다.
본원에 사용된 "조성물" 또는 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는, 불활성 또는 활성인 부형제 또는 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 동물 또는 인간에게 투여시 적절한 경우 유해한, 알레르기성 또는 다른 불리한 반응을 생성하지 않고/거나, 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능하거나 또는 동물, 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 화합물, 분자 실체, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 상기 염은 제약 투여와 상용성이다.
산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 모노술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 화합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-제약상 허용되는 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 대상체에의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하고, 환자에 대한 유의한 독성학적 유해 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀전 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀전), 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예에 대해서는, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여, 경점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 비강 또는 경피) 또는 피하 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"공-투여하다"는 본원에 기재된 조성물이 적어도 1종의 추가의 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제 또는 신경변성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여되는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공-투여될 수 있다. 공-투여는 개별적으로 또는 조합하여 (1종 초과의 화합물 또는 작용제) 화합물의 동시 또는 순차적 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 제제는 또한 원하는 경우에 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 작용 (예를 들어, "치유적 치료")을 포함한다. 본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상태, 질환, 장애 등 (그의 적어도 1종의 증상 포함)의 개선을 유발하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조정, 개선 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료는 장애를 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하는데 필요한 양, 예컨대 TSC와 같은 질환의 증상을 경감시키는 양일 수 있다.
결절성 경화증 복합증 (TSC)은 뇌에서 및 다른 생명유지 기관, 예컨대 신장, 심장, 눈, 폐 및 피부 상에서 양성 종양이 성장하도록 유발하는 희귀 다계통 유전 질환이다. TSC는 통상적으로 중추 신경계에 영향을 미치고, 발작, 발달 지연, 행동 문제, 피부 이상, 및 신장 질환을 포함한 증상의 조합을 유발한다. 예를 들어, https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Tuberous-Sclerosis-Fact-Sheet를 참조한다.
화합물
하기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]피리딘으로도 공지된 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM)이다:
화학식 I의 화합물 (본원에 제공된 실시예 1 포함)을 화학적으로 합성하는 방법은 미국 특허 번호 7,332,510 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염의 결정질 고체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 예시적인 제약상 허용되는 염은 모노술페이트 염 또는 헤미술페이트 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 각각 수화물 또는 무수물 형태 (예를 들어, 무수물, 반수화물 또는 1수화물)인 모노술페이트 염 또는 헤미술페이트 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 결정질 형태 또는 무정형 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)이며, 여기서 형태 A는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 X선 분말 회절 피크로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚ 및 29.9±0.2˚. 결정질 형태 A는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 180-190℃의 Tm을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A는 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786, 및 674 cm-1 (±3 cm-1)에서 예리한 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)이며, 여기서 형태 B는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 B는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 60-70℃의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트 염의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)이며, 여기서 형태 C는 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 C는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 90-100℃의 Tm을 갖는다.
제약 조성물
한 측면에서, 본 개시내용은 TSC의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TSC를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 예컨대 제약 조성물에 관한 것이다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 고체 제약 조성물이다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.01 mg 내지 약 30 mg, 약 0.05 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 3 mg 내지 약 10 mg, 약 4 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 6 mg 내지 약 10 mg, 약 7 mg 내지 약 10 mg, 약 8 mg 내지 약 10 mg, 약 9 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 9 mg, 약 1 mg 내지 약 8 mg, 약 1 mg 내지 약 7 mg, 약 1 mg 내지 약 6 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3.5 mg, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1 mg 내지 약 2 mg, 약 1 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 9 mg, 약 1.5 mg 내지 약 8 mg, 약 1.5 mg 내지 약 7 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 3 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 약 9 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 약 2 mg 내지 약 7 mg, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 약 2 mg 내지 약 5 mg, 약 2 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 2 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 9 mg, 약 2.5 mg 내지 약 8 mg, 약 2.5 mg 내지 약 7 mg, 약 2.5 mg 내지 약 6 mg, 약 2.5 mg 내지 약 5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 약 9 mg, 약 3 mg 내지 약 8 mg, 약 3 mg 내지 약 7 mg, 약 3 mg 내지 약 6 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 9 mg, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 3.5 mg 내지 약 7 mg, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg, 약 3.5 mg 내지 약 5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4 mg, 약 4 mg 내지 약 9 mg, 약 4 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 7 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 4 mg 내지 약 5 mg, 약 4 mg 내지 약 4.5 mg, 약 4.5 mg 내지 약 9 mg, 약 4.5 mg 내지 약 8 mg, 약 4.5 mg 내지 약 7 mg, 약 4.5 mg 내지 약 6 mg, 약 4.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 9 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 6 mg, 약 6 mg 내지 약 9 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 약 6 mg 내지 약 7 mg, 약 7 mg 내지 약 9 mg, 약 7 mg 내지 약 8 mg 또는 약 8 mg 내지 약 9 mg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg 내지 약 1.5 mg일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg 또는 약 10 mg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg (예를 들어, 약 0.13 mg)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg (예를 들어, 약 0.26 mg)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.6 mg 내지 약 0.7 mg (예를 들어, 약 0.65 mg)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1.2 mg 내지 약 1.4 mg (예를 들어, 약 1.3 mg)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 4 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 3 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 3.5 mg, 약 3.0 mg, 약 2.5 mg, 약 2.0 mg, 약 1.5 mg 또는 약 1.0 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 5.0 mg, 약 4.5 mg, 약 4.0 mg, 약 3.5 mg, 약 3.0 mg, 약 2.5 mg, 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.0 mg 또는 약 0.5 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 조성물 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물 중에 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물 중에 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 각각 수화물 또는 무수물 형태 (예를 들어, 무수물, 반수화물 또는 1수화물)인 모노술페이트 염 또는 헤미술페이트 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 결정질 형태 또는 무정형 형태이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하며, 여기서 형태 A는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 결정질 형태 A는 통상적으로 DSC 분석에 의해 약 180-190℃ (예를 들면 180±1℃, 182±1℃, 184±1℃, 186±1℃, 188±1℃ 또는 190±1℃)의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)를 포함하며, 여기서 형태 B는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 B는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 60-70℃ (예를 들어, 60±1℃, 62±1℃, 64±1℃, 66±1℃, 68±1℃ 또는 70±1℃)의 Tm을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트 염의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)를 포함하며, 여기서 형태 C는 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 결정질 형태 C는 전형적으로 DSC 분석에 의해 약 90-100℃ (예를 들어, 90±1℃, 92±1℃, 94±1℃, 96±1℃, 98±1℃ 또는 100±1℃)의 Tm을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 무정형 형태를 포함하며, 여기서 상기 무정형 형태는 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 및 670 cm-1 (±3 cm-1)에서의 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 제제, 예컨대 변형 방출 정제 제제 또는 매트릭스 펠릿 제제, 예컨대 변형 방출 매트릭스 펠릿 제제이며, 이는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 본원에 사용된 "변형 방출 제제" 또는 "변형-방출 투여량"은 (즉시-방출 투여량과 대조적으로) 약물을 그의 투여 후에 지연 (지연-방출 투여량)으로 또는 장기간 동안 (연장-방출 투여량) 전달하는 메카니즘을 지칭한다. 문헌 [Perrie et al., Pharmaceutics: Drug Delivery and Targeting (2nd), 2012, 7-13]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 매트릭스 펠릿 제제이며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.05 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.6 mg 내지 약 0.7 mg 또는 약 1.2 mg 내지 약 1.4 mg)의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제이며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% (예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%)의 양으로 조성물 중에 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하며, 여기서 형태 A는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖고; 형태 A 모노술페이트 염은 조성물 중에 약 0.05 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.6 mg 내지 약 0.7 mg 또는 약 1.2 mg 내지 약 1.4 mg)의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하며, 여기서 형태 A는 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖고; 형태 A 모노술페이트 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% (예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%)의 양으로 조성물 중에 존재한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 고체 형태, 즉, 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하는 고체 제약 조성물을 포함하며; 여기서 조성물은 매트릭스 펠릿의 형태이고 고체 형태는 약 100 μm 이하의 평균 입자 크기 (Dv50)를 갖는다. Dv50은 LA-950 레이저 회절 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, https://static.horiba.com/fileadmin/Horiba/Products/Scientific/Particle_Characterization/Downloads/Technical_Notes/TN159_LA-950_Laser_Diffraction_Technique.pdf를 참조한다.
다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 47 μm 미만, 45 μm 미만, 40 μm 미만, 35 μm 미만, 30 μm 미만, 25 μm 미만, 20 μm 미만, 15 μm 미만, 10 μm 미만 또는 5 μm 미만의 입자 크기를 갖는 고체 형태의 매트릭스 펠릿을 포함한다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 약 10 μm 이하 (예를 들어, 약 10 μm, 약 9 μm, 약 8 μm, 약 7 μm, 약 6 μm, 약 5 μm, 약 4 μm, 약 3 μm, 약 2 μm 또는 약 1 μm)의 입자 크기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 고체 형태는 47 μm 미만의 입자 크기를 갖고, 형태 A 모노술페이트 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 이하의 양으로 조성물 중에 존재한다.
특정 실시양태에서, 고체 형태는 약 10 μm 이하 (예를 들어, 약 3.3 μm)의 입자 크기를 갖고, 형태 A 모노술페이트 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 이하 (예를 들어, 0.1 중량%)의 양으로 조성물 중에 존재한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 중합체, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 활택제를 포함하는 제약 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 중합체는 매트릭스 형성 중합체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), pH-반응 중합체 (예를 들어, 메타크릴산 공중합체) 또는 결합제 (예를 들어, 히프로멜로스)이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 및 히프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체이다. 특정 실시양태에서, 활택제는 활석이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내), 병변내 투여, 척수강내 투여, 비강내 투여, 경점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 비강 또는 경피) 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는 무기한으로, 예를 들어 대상체의 나머지 생애 동안 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈액 중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 투여 형태는 단위 용량으로서 투여될 수 있다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 고체 투여 형태로서 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐 (예를 들어, 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제)이다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제 (예를 들어, 변형 방출 정제 제제)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 단독 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물의 기재는 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함을 이해할 것이다. 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 하는 것은 널리 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
사용 및 치료 방법
한 측면에서, 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다양한 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
특정 실시양태에서, 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 화학식 I의 화합물인, 결절성 경화증 복합증를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
여기서 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 40 kg의 체중을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 40 kg 미만의 체중을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 화학식 I의 화합물인, 결절성 경화증 복합증를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
여기서 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1.0 mg 내지 약 3.0 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 40 kg의 체중을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 40 kg 미만의 체중을 갖는다.
다양한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 대상체에게 약 0.05 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg 또는 약 10 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 mg 내지 약 1.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 mg 내지 약 4 mg (예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 3.8 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3.6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3.4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3.2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.8 mg, 약 0.1 내지 약 2.6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.8 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.8 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.6 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.2 mg 내지 약 4 mg, 약 0.2 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg 또는 약 1 mg 내지 약 4 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 mg 내지 약 3 mg (예를 들어, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2.0 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.4 mg, 약 2.5 mg, 약 2.6 mg, 약 2.7 mg, 약 2.8 mg, 약 2.9 mg 또는 약 3.0 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 mg 내지 약 3.5 mg (예를 들어, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2.0 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.4 mg, 약 2.5 mg, 약 2.6 mg, 약 2.7 mg, 약 2.8 mg, 약 2.9 mg, 약 3.0 mg, 약 3.1 mg, 약 3.2 mg, 약 3.3 mg, 약 3.4 mg 또는 약 3.5 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.0 mg 내지 약 5.0 mg (예를 들어, 약 1.0 mg 내지 약 4.9 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.8 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.7 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.6 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.5 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.4 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.3 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.2 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.1 mg, 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 3.9 mg, 약 1.0 mg 내지 약 3.8 mg, 약 1.0 mg 내지 약 3.7 mg 및 약 1.0 mg 내지 약 3.6 mg)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.0 mg 내지 약 3.0 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 3.0 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.0 mg 내지 약 4 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.5 mg 내지 약 4.0 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 3.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 3.5 mg, 약 3.0 mg, 약 2.5 mg, 약 2.0 mg, 약 1.5 mg 또는 약 1.0 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 약 6.0 mg, 5.5 mg, 5.0 mg, 4.5 mg, 4.0 mg, 3.5 mg, 약 3.0 mg, 약 2.5 mg, 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.0 mg 또는 약 0.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 약 3 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 40 kg 미만의 체중을 갖는다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 약 3.5 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 40 kg 미만의 체중을 갖는다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 약 4.0 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약 40 kg 미만의 체중을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 40 kg 이상 (예를 들어, 약 40 kg, 약 45 kg, 약 50 kg, 약 55 kg, 약 60 kg, 약 65 kg, 약 70 kg, 약 75 kg, 약 80 kg, 약 85 kg, 약 90 kg, 약 95 kg, 약 100 kg, 약 105 kg, 약 110 kg, 약 115 kg, 약 120 kg, 약 125 kg, 약 130 kg, 약 135 kg, 약 140 kg, 약 145 kg)의 체중을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 체중은 적어도 약 40 kg (예를 들어, 약 38 kg, 약 36 kg, 약 34 kg, 약 32 kg, 약 30 kg, 약 28 kg, 약 26 kg, 약 24 kg, 약 22 kg, 약 20 kg, 약 18 kg, 약 16 kg, 약 14 kg, 약 12 kg, 약 10 kg, 약 8 kg, 약 6 kg, 약 4 kg, 약 2 kg)이다. 실시양태에서, 대상체는 약 1 kg 내지 약 40 kg (예를 들어, 약 5 kg 내지 약 40 kg, 약 10 kg 내지 약 40 kg, 약 15 kg 내지 약 40 kg, 약 20 kg 내지 약 40 kg, 약 25 kg 내지 약 40 kg, 약 30 kg 내지 약 40 kg, 약 35 kg 내지 약 40 kg)의 체중을 갖는다. 실시양태에서, 대상체는 약 41 kg 내지 약 100 kg (약 40 kg 내지 약 100 kg, 약 45 kg 내지 약 100 kg, 약 50 kg 내지 약 100 kg, 약 55 kg 내지 약 100 kg, 약 60 kg 내지 약 100 kg, 약 40 kg 내지 약 45 kg, 약 40 kg 내지 약 50 kg, 약 40 kg 내지 약 55 kg, 약 40 kg 내지 약 60 kg, 약 40 kg 내지 약 65 kg, 약 40 kg 내지 약 70 kg, 약 40 kg 내지 약 80 kg, 약 40 kg 내지 약 90 kg)의 체중을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 체중은 적어도 약 35 kg, 약 30 kg, 약 25 kg, 약 20 kg, 약 15 kg, 약 10 kg, 또는 약 5 kg이다.
특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 위해 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 투여하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 위해 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료는 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내), 병변내 투여, 척수강내 투여, 비강내 투여, 경점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 비강 또는 경피) 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구 투여에 의해 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단위 용량으로서 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태로서 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 생리학상 상용성인 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같이, 치료는 술페이트 염 형태 (예를 들어, 모노술페이트 염 또는 헤미술페이트 염)의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 또는 형태 C)의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, TSC와 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
특정 실시양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물을 단독요법으로서 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 또 다른 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 TSC와 연관된 의학적 상태 (예를 들어, 질환 또는 장애)를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태는 TSC-연관 신경정신 장애, TSC-연관 종양 또는 심장 부정맥이다.
특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 불안 장애 및 우울 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 TSC-연관 신경정신 장애이다.
특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태는 뇌실막하 거대 세포 성상세포종 (SEGA), 혈관근지방종 (ALM), 신세포 암종, 종양세포종, 림프관평활근종증 (LAM), 심장 횡문근종, 조갑 섬유종, 구강내 섬유종, 망막 병변, 망막 과오종 및 췌장 신경내분비 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 TSC-연관 종양이다.
특정 실시양태에서, TSC와 연관된 의학적 상태는 발작, 지적 장애, 발달 지연, 행동 문제, 피부 이상, 폐 질환, 신장 질환 및 심장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 치료의 치료 효과는 하기에 의해 결정된다:
a) 발작 발생의 감소;
b) 뇌, 눈, 심장, 신장, 피부 또는 폐에서의 종양 크기의 감소;
c) 뇌, 눈, 심장, 신장, 피부 또는 폐에서의 종양 성장의 억제; 또는
d) 인지 기능의 개선.
일부 실시양태에서, 화합물의 효능은 간병인 전반적 변화 인상에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 효능은 쉬한(Sheehan) 장애 척도에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 효능은 환자 자체-기록 발작에 의해 결정된다.
추가의 상술 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 구체적 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 나머지 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다.
실시예
본원에 기재된 개시내용이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]피리딘 (상기 화학식 I의 화합물)의 합성 [미국 특허 번호 7,332,510 참조].
2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘 (200 mg, 0.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) 10 mL 중에 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다. 리튬디이소프로필아미드 (0.45 mL, 0.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.05 mL, 0.85 mmol)을 첨가하고, 교반을 -75℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 90:10에서 20:80 구배) 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 326.5 (M+H+).
실시예 2: 화학식 I의 화합물의 염의 다형체의 제조 [미국 특허 번호 8,063,076 참조].
형태 A 모노술페이트 염: 2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘 61.0 g을 2-프로판올 610 mL에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 필터를 2-프로판올 31 mL로 헹구었다. 합한 용액에 물 30 mL 및 황산 (97%) 18.91 g의 혼합물을 적가하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 시딩은 필요에 따라 58℃에서 수행하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 2-프로판올 (0-5℃)로 세척하고, 50℃ 및 1 mbar 미만에서 18시간 동안 건조시켜 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염을 69.1 g (87.1%)의 수율로 수득하였다. 형태 A 시딩 결정은 10 mL의 2-프로판올 중 250 mg의 모노술페이트 염의 고온 용액의 냉각 결정화 시 제조될 수 있다. 0℃로 냉각시킨 후, 고체 잔류물을 여과하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 형태 A 모노술페이트 염을 수득할 수 있으며, 이를 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴에 의해 확인하였다.
형태 B 모노술페이트 염: 화학식 I의 화합물의 형태 A 모노술페이트 염 300 mg을 60℃에서 3 mL 2-프로판올 및 1 mL 물 중에 용해시켜 투명한 용액을 생성하였다. 투명한 용액에 형태 B 모노술페이트 염을 시딩하고, 실온 (예를 들어, 약 25℃)에서 밀봉하였다. 3일 후에 단결정이 형성되었다. 시딩 결정은 실온에서 2-프로판올 및 물 (3:1 v/v) 중 화학식 I의 화합물의 형태 A 모노술페이트 염의 포화 슬러리의 형성에 의해 제조될 수 있다. 슬러리를 실온에서 대략 3주 동안 교반하였다. 고체를 유리 35 필터를 통해 여과하여 결정질 형태 B 모노술페이트 염을 수득하였으며, 이는 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴에 의해 확인되었다.
형태 C 헤미술페이트 염: 화학식 I의 화합물의 형태 A 모노술페이트 41 g을 물 128 g과 혼합하였다. 슬러리를 실온에서 2-16시간 동안 교반하였다. 모든 형태 A 모노술페이트 염이 헤미술페이트 염으로 전환된 후, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구었다. 이에 따라 수득된 습윤 케이크를 40℃에서 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켜 형태 C 헤미술페이트 염을 93%의 수율로 수득하였다. 형태 C 헤미술페이트 염은 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴에 의해 확인되었다.
무정형 모노술페이트 염: 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 0.53 g을 대략 65℃에서 메탄올 10 mL 중에 용해시켰다. 진공 하에 용매를 완전히 증발시킨 후, 고체 (발포체)를 약 50℃에서 5-20 mbar 하에 18시간 동안 추가로 건조시켰다. 분석 (XRPD 및 DSC)은 화학식 I의 화합물의 무정형 형태가 수득되었음을 나타냈다. 무정형 모노술페이트 염은 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 및 670 cm-1 (±3 cm-1)에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하였다. DSC에 의해 결정된 무정형 형태의 유리 전이 온도 (Tg)는 용매 함량에 크게 의존하였고, 습윤 샘플 (폐쇄된 팬)의 경우 약 42℃에서 및 계내 건조된 샘플 (천공 뚜껑을 갖는 팬)의 경우 약 77℃에서 관찰되었다.
실시예 3: 형태 A 모노술페이트 염의 변형 방출 매트릭스 펠릿 캡슐
2종의 상이한 매트릭스 펠릿 조성물을 하기 표 1에 제시된 배합에 따라 제조하였다. 이렇게 수득된 매트릭스 펠릿을 캡슐에 충전하여 매트릭스 펠릿 캡슐을 수득하였다. 방법은 형태 A 모노술페이트 염, 미세결정질 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 및 히프로멜로스를 정제수로 고전단 습식 과립화하여 혼합물을 형성하고; 이어서 혼합물을 압출, 구형화, 유동층 건조 및 체질하여 고체 물질을 제공하고; 후속적으로 고체 물질을 외부 제약 부형제, 활석과 블렌딩하여 매트릭스 펠릿을 제공하고; 이어서 매트릭스 펠릿을 캡슐에 충전하여 매트릭스 펠릿 캡슐을 제공하는 것을 포함하였다. 보다 구체적으로, 각각의 과립화, 압출, 구형화, 건조, 체질 및 블렌딩 단계를 하기와 같이 수행하였다.
1. 형태 A 모노술페이트 및 필요한 양의 미세결정질 셀룰로스의 약 15%를 칭량하고, 이들을 적합한 용기에 넣었다. 내용물을 터뷸라 혼합기 또는 등가의 블렌더를 사용하여 30분 동안 40 ± 10 rpm에서 혼합하였다.
2. 모든 다른 부형제: 메타크릴산 공중합체, 히프로멜로스, 및 나머지 미세결정질 셀룰로스를 칭량하였다.
3. 단계 2로부터의 모든 물질을 고전단 과립화기 내로 전달한 후, 단계 1로부터의 혼합물을 전달하였다. 임펠러 및 초퍼를 사용하여 하기 속도로 2분 동안 모든 성분을 혼합하였다: 임펠러: 300 ± 100 rpm 및 초퍼: 1500 ± 500 rpm.
4. 단계 3으로부터의 분말 혼합물을 고전단 과립화기에서 정제수 (배치 크기의 대략 83%)를 분말 혼합물 상에 분무함으로써 과립화하면서, 내용물을 임펠러를 사용하여 300 ± 100 rpm으로 및 초퍼를 사용하여 1500 ± 500 rpm으로 20분 동안 연속적으로 혼합하였다. 과립화 종점에서 전력 소비를 기록하였다.
5. 습윤 과립을 균일한 속도로 공급하고, 스크린 #1.0 mm 및 약 40 ± 5 rpm의 속도 설정을 사용하여 압출기를 통해 습윤 과립을 압출하였다.
6. 단계 5로부터의 압출된 물질 약 700 g을 #1 등급 플레이트를 사용하여 구형화기로 옮겼다. 내용물을 5 ± 1분 동안 약 0.6 (대략 1000 rpm)의 속도로 구형화하였다.
7. 단계 6으로부터의 구형화된 물질을 수집하고, 펠릿의 물 함량이 90℃에서 설정된 할로겐 수분 분석기 또는 등가물을 사용하여 0.8% 미만으로 측정될 때까지, 60 ± 10℃의 유입구 온도를 갖는 유동층 건조기에서 건조시켰다.
8. 단계 7로부터의 건조된 펠릿을 크기 #10 및 #40 스크린을 통해 스크리닝하고, #10 내지 #40 스크린 사이의 펠릿 분획을 수집하였다.
9. 단계 8로부터의 펠릿의 중량을 사용하여 조정된 양의 활석을 칭량하였다.
10. 단계 9로부터의 펠릿을 빈 블렌더 또는 등가물에 넣고, 활석을 첨가하고, 20 ± 5 rpm에서 5분 동안 혼합하였다.
11. 단계 10으로부터의 펠릿을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
12. 단계 11로부터의 충전된 캡슐을 폐쇄된 섬유 드럼에서 폴리에틸렌 백 사이에 2개의 실리카 겔 백을 갖는 이중 폴리에틸렌-라이닝된 백에 25℃ 이하의 온도에서 저장하였다.
표 1. 매트릭스 펠릿 제제
*는 0.1 mg 투여량을 나타내고, #는 하기 단락에 기재된 1.0 mg 투여량을 나타낸다.
매트릭스 펠릿의 함량 균일성은 형태 A 모노술페이트 염 ("API")의 중앙 입자 크기 (Dv50) 및 양에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 3.3 μm (제트-밀링됨), 10 μm (핀-밀링됨) 및 47 μm (핀-밀링됨)의 각각의 중앙 입자 크기 (Dv50)로의 제트 밀 및 핀 밀을 사용한 크기 감소에 의해 달성된 3종의 API 변이체를 2종의 상이한 투여량 (API: 0.1 mg 및 1.0 mg)으로 제조하였다. API 1.0 mg의 투여량에서, 3.3 μm, 10 μm, 및 47 μm의 Dv50을 갖는 API를 사용하여 제조된 매트릭스 펠릿은 각각 2.2, 6.3, 3.4의 투여량 단위 (UDU) 허용치 (AV)의 USP 균일성을 나타내었으며, 이들 모두는 UDU 허용 기준 (AV <15)을 충족하였다. API 0.1 mg의 투여량에서, 47 μm의 Dv50을 갖는 API를 사용하여 제조된 매트릭스 펠릿은 20.9의 AV로 UDU 허용 기준을 충족시키지 못하였고; 예상외로, 3.3 μm 및 10 μm의 Dv50을 갖는 API를 사용하여 제조된 매트릭스 펠릿은 각각 6.0 및 10.3의 AV로 UDU 허용 기준을 충족시켰다. 10 μm 이하 (예를 들어, 3.3 내지 10 μm)의 API 입자 크기 (Dv50)가, 허용되는 제조 공정 및 약물 제품 성능 (예를 들어, 함량 균일성, 펠릿 크기 분포, 및 용해)을 갖는 매트릭스 펠릿 약물 제품을 제공하며, 따라서 제약 약물 개발에 보다 적합한 것으로 나타났다.
실시예 4: 결절성 경화증 복합증 (TSC)을 갖는 대상체의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 연구
2B상, 다기관, 30주, 전향적, 교차, 이중-맹검 무작위화, 위약-대조 연구를 하기 표 2 및 설명에 나타낸 바와 같이 수행하여, 현재 항발작 요법에 대해 준최적 반응을 받는 TSC를 갖는 55명의 환자에서 진행중인 간질 요법에 대한 보조제인 화학식 I의 화합물 ("CF-I")의 1.0 mg 내지 3.0 mg 또는 1.5 mg 내지 3.5 mg의 매일 효능 및 안전성을 평가하였다. 구체적으로, 연구는 항발작 요법으로의 최적 치료에도 불구하고, 연구 진입 전 적어도 6개월 동안 결신 발작, 적하 발작 (무긴장성, 긴장성, 긴장성-간대성 또는 근간대성)을 포함한 적어도 1종의 유형의 국소 또는 전신 발작의 지속을 나타내는 TSC를 갖는 환자에 대해 수행된다.
바심글루란트 투여는 2개의 체중 카테고리 ( <40 kg 및 ≥40 kg)를 따른다. 바심글루란트의 초기 용량은 체중이 <40 kg인 환자의 경우 1.0 mg 1일 1회이고, 체중이 ≥40 kg인 환자의 경우 1.5 mg 1일 1회이다. 바심글루란트의 최대 용량은 <40 kg 환자의 경우 3.0 mg 1일 1회이고, ≥40 kg 환자의 경우 3.5 mg 1일 1회이다. 그 후, 바심글루란트의 용량을 개체 내약성에 따라 매주 간격으로 0.5 mg 증분으로 맹검 방식으로 증량시켰다. 용량 증량 단계가 완료되면, 환자는 유지 단계 전반에 걸쳐 동일한 용량의 바심글루란트를 계속 투여받는다.
표 2. 연구 프로토콜 - 목적 및 종점
동원은 12-18세의 환자에서 개시된다. 적어도 8명의 환자가 기간 2를 완료한 후, 데이터 및 안전성 모니터링 위원회 (DSMB)는 안전성 데이터를 검토한다. 이 검토의 결과에 기초하여, 5-11세의 환자의 나머지 군은 치료에 대해 무작위화된다.
파트 A:
파트 A는 4개의 기간을 포함한다. 기간 1은 안정화 기간이고 (기준선), 이는 4주이다. 이 기간 동안, 환자는 위약을 받고, 환자는 그의 이전 항간질 의약의 안정성을 보장하고 그의 발작의 빈도 및 지속기간을 정확하게 기록하기 위해 모니터링된다. 기간 2는 12주 이중-맹검 치료이다 (연구 제5주 내지 제16주). 이 기간 동안, 환자를 바심글루란트 또는 위약으로 무작위화하였다. 기간 3은 바심글루란트의 2주 휴약 (연구 제17주 및 제18주)이고, 환자는 위약을 받는다. 기간 4는 12주 이중-맹검 치료이다 (연구 제19주 내지 제30주). 이 기간 동안, 초기에 위약을 투여받은 환자는 바심글루란트를 투여받도록 배정되고, 초기에 바심글루란트를 투여받은 환자는 위약을 투여받는다.
바심글루란트 또는 매칭 위약은 기간 2 및 4 (각각 제5주-제16주 및 제19주-제30주)에 12주 동안 음식물과 함께 1일 1회 (바람직하게는 아침에) 투여된다. 이들 2개의 기간 각각에서, 초기 5-주 용량 증량 상에 이어서 7-주 유지 상이 이어진다. 각각의 용량 증분 단계에서, 조사자는 현재 용량의 안전성 및 내약성의 전체 평가를 수행한다. 용량 증량은 단지 현재 용량이 적절하게 허용되는 것으로 간주되고 환자 및 그의 간병인이 동의하는 경우에만 이루어진다. 부적절한 내약성의 경우에, 환자는 조사자의 재량으로 동일한 용량을 계속하거나 0.5 mg만큼 감량될 수 있다.
위약을 투여받은 환자는 맹검을 유지하기 위해 동일한 결정 기준에 기초하여 모의 용량 증량을 겪는다. 연구 제211일에, 연구의 기간 1-4를 완료하고 연구 의약이 허용된 환자에게 52-주 OLE 연구에 참여하도록 제시한다 (파트 B).
파트 B:
파트 B는 모든 환자가 바심글루란트를 받는 52-주 OLE를 포함한다. 모든 OLE 연구 참가자는 체중에 따라 최저 용량으로 바심글루란트 복용을 재시작하였으며, 이를 최대 개별 허용 용량으로 적정하고, 연구 종료까지 그 용량으로 유지하였다.
연구 기간 1-4 및 52-주 OLE 기간 동안의 발작 빈도를 환자/관리자 일지 및 연구 시작 시에 이용가능한 경우에, 가능한 초점성 및 전신 긴장성-간대성 발작을 검출하고 기록하는 착용가능한 장치를 사용하여 모니터링하고 기록하였다.
다른 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특색은 동일하거나, 등가이거나 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특색에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특색은 단지 포괄적 시리즈의 등가의 또는 유사한 특색의 예이다.
추가로, 상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들어 이를 다양한 용법 및 조건에 적합화시킬 수 있다. 따라서, 다른 실시양태가 또한 청구범위 내에 있다.
Claims (66)
- 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 화합물인, 결절성 경화증 복합증 (TSC)과 연관된 의학적 상태를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물을 그의 유리 염기 형태로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 모노술페이트 염 또는 헤미술페이트 염인 방법.
- 제4항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 결정질 형태 또는 무정형 형태인 방법.
- 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하며, 여기서 형태 A는 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 X선 분말 회절 피크: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 형태 A가 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 X선 분말 회절 피크: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 형태 A가 하기에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 1수화물 형태 (형태 B)를 포함하며, 여기서 형태 B는 하기에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 및 670 cm-1 (±3 cm-1)에서의 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 무정형 형태를 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 화학식 I의 화합물의 헤미술페이트 염의 결정질 반수화물 형태 (형태 C)를 포함하며, 여기서 형태 C는 하기에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 캡슐 내에 캡슐화된 즉시 방출 제제, 변형 방출 정제 제제, 또는 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제인 방법.
- 제12항에 있어서, 조성물이 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제이고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 0.05 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 조성물이 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제이고, 화학식 I의 화합물의 형태 A 모노술페이트 염이 약 0.05 mg 내지 약 20 mg의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기 제제를 포함하는, 캡슐 내에 캡슐화된 즉시 방출 제제인 방법:
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기 제제를 포함하는, 캡슐 내에 캡슐화된 즉시 방출 제제인 방법:
.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기 제제를 포함하는, 캡슐 내에 캡슐화된 즉시 방출 제제인 방법:
.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기 제제를 포함하는, 캡슐 내에 캡슐화된 즉시 방출 제제인 방법:
.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 캡슐 내에 캡슐화된 변형 방출 펠릿 제제이고, 조성물이 하기 표에 제시된 바와 같은 제제 1, 제제 2, 제제 3, 및 제제 4로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 조성물에 존재하는 염의 총 중량을 기준으로 90 중량% 이상의 결정질 형태 A인 방법.
- 제24항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 조성물에 존재하는 염의 총 중량을 기준으로 95 중량% 이상의 결정질 형태 A인 방법.
- 제25항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 조성물에 존재하는 염의 총 중량을 기준으로 99 중량% 이상의 결정질 형태 A인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.1 mg 내지 약 3.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.1 mg 내지 약 3 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1 mg 내지 약 3 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 3.5 mg, 약 3.0 mg, 약 2.5 mg, 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 또는 약 1.0 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 3.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 3 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단위 용량으로서 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중이 적어도 40 kg인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 체중이 40 kg 미만인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, TSC와 연관된 의학적 상태가 TSC-연관 신경정신 장애, TSC-연관 종양, 또는 심장 부정맥인 방법.
- 제39항에 있어서, TSC와 연관된 의학적 상태가 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 불안 장애, 및 우울 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 TSC-연관 신경정신 장애인 방법.
- 제39항에 있어서, TSC와 연관된 의학적 상태가 뇌실막하 거대 세포 성상세포종 (SEGA), 혈관근지방종 (ALM), 신세포 암종, 종양세포종, 림프관평활근종증 (LAM), 심장 횡문근종, 조갑 섬유종, 구강내 섬유종, 망막 병변, 망막 과오종, 및 췌장 신경내분비 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 TSC-연관 종양인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, TSC와 연관된 의학적 상태가 발작, 지적 장애, 발달 지연, 행동 문제, 피부 이상, 폐 질환, 신장 질환, 및 심장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 치료 효과가 하기에 의해 결정되는 것인 방법:
a) 발작 발생 또는 빈도의 감소;
b) 뇌, 눈, 심장, 신장, 피부, 또는 폐에서의 종양 크기의 감소;
c) 뇌, 눈, 심장, 신장, 피부, 또는 폐에서의 종양 성장의 억제; 또는
d) 인지 기능의 개선. - 고체 제약 조성물로서, 제약 부형제; 및 하기 화학식 I의 화합물의 고체 형태를 포함하고:
,
여기서 고체 형태는 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 XRPD 피크: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)이며; 약 100 μm 이하의 입자 크기 (Dv50)를 갖고, 고체 제약 조성물은 매트릭스 펠릿의 형태인
고체 제약 조성물. - 제44항에 있어서, 고체 형태가 47 μm 미만의 입자 크기를 갖는 것인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 고체 형태가 약 25 μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인 제약 조성물.
- 제44항에 있어서, 고체 형태가 약 10 μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인 제약 조성물.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 이하의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제48항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 이하의 양으로 조성물 중에 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 부형제가 중합체, 결합제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제 중 하나 이상을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제50항에 있어서, 중합체가 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 및 히프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체인 제약 조성물.
- 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 2θ (2 세타)에서의 Cu Kα 방사선으로 수득된 하기 XRPD 피크: 9.8±0.2˚, 13.4±0.2˚, 14.2±0.2˚, 18.1±0.2˚, 18.9±0.2˚, 19.6±0.2˚, 22.6±0.2˚, 22.9±0.2˚, 25.7±0.2˚, 27.1±0.2˚, 및 29.9±0.2˚를 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
- 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 하기에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것인 제약 조성물.
- 하기 화학식 I의 화합물의 모노술페이트 염의 결정질 무수물 형태 (형태 A)를 포함하는 매트릭스 펠릿의 제조 방법으로서:
,
형태 A 모노술페이트 염 및 1종 이상의 중합체를 정제수로 과립화하여 혼합물을 형성하는 단계;
혼합물을 압출, 구형화, 건조 및 체질하여 고체 물질을 수득하는 단계; 및
고체 물질을 또 다른 제약 부형제와 블렌딩하여 매트릭스 펠릿을 제공하는 단계를 포함하는
방법. - 제54항에 있어서, 매트릭스 펠릿을 캡슐에 충전하여 매트릭스 펠릿 캡슐을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 약 100 μm 미만의 입자 크기 (Dv50)를 갖는 것인 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 47 μm 미만의 입자 크기 (Dv50)를 갖는 것인 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A 모노술페이트 염이 약 10 μm 이하의 입자 크기 (Dv50)를 갖는 것인 방법.
- 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 중합체가 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 및 히프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 제약 부형제가 활석을 포함하는 것인 방법.
- 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 결절성 경화증 복합증을 치료하는 방법.
- 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 하기 화학식 I의 화합물인, 결절성 경화증 복합증을 치료하는 방법.
- 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 하기 화학식 I의 화합물이고:
여기서 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인, 결절성 경화증 복합증를 치료하는 방법. - 제63항에 있어서, 대상체의 체중이 적어도 40 kg인 방법.
- 결절성 경화증 복합증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 mGlu5 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 mGlu5 NAM은 하기 화학식 I의 화합물이고:
여기서 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 1.0 mg 내지 약 3.0 mg의 양으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 것인, 결절성 경화증 복합증을 치료하는 방법. - 제65항에 있어서, 대상체의 체중이 40 kg 미만인 방법.
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