KR20230021392A - 신규한 항-dlk1 키메릭 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DLK1에 대해 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 가변 단편을 포함하는 키메릭 항원 수용체, 상기 키메릭 항원 수용체를 발현하는 면역세포에 관한 것이다.
Description
본 발명은 DLK1에 대해 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 가변 단편을 포함하는 키메릭 항원 수용체, 상기 키메릭 항원 수용체를 발현하는 면역세포에 관한 것이다.
암을 치료하기 위한 방법은 꾸준한 발전과 변화 과정을 거쳐 왔으며, 외과적 수술, 화학요법, 방사선 요법 등의 방법이 현재까지 계속 이용되고 있으나 이러한 기존의 암 치료 방법들은 암이 전이되지 않은 초기 상태에만 효과가 있는 경우가 대부분이며, 이미 전이가 진행된 상태에서는 예컨대 외과적 수술을 하더라도 추후 재발의 가능성이 높다는 문제점이 있다. 이에, 최근 암을 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 방법에 대한 연구가 계속되어 오고 있다.
그 중에서도, 면역세포를 이용하여 이를 강화시키거나 유전공학적으로 변형하여 다시 환자에게 주입하는 세포치료 방법에 대한 관심이 높아지고 있으며, 예를 들어 종양 침윤 림프구(Tumor infiltrating lymphocytes, TIL), 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor, CAR) 및 T 세포 수용체(T-cell receptor, TCR) 기술 등이 연구되고 있다. 특히, T 세포나 자연살해 세포(NK cell)에 항원 특이성을 전달하도록 설계된 인공 수용체인 키메릭 항원 수용체의 경우, 상기 수용체가 암 세포 특이적 항원과 결합함으로써 상기 면역세포를 활성화하고 특이적 면역성을 제공할 수 있는 세포외 도메인과, 막통과 도메인, 그리고 세포내 신호전달 도메인으로 이루어져 있다. 그리고 이러한 키메릭 항원 수용체가 발현되는 T 세포는 CAR-T 세포라 명명되었고(Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5(12): 928-940 (2005); Restifo et al., Nat. Rev. Immunol., 12(4): 269-281 (2012)), 자연살해 세포의 경우 CAR-NK 세포라고 명명되었다.
상기 키메릭 항원 수용체의 세포내 신호전달 도메인은 주로 T 세포 수용체의 신호전달 서브유닛인 CD3zeta 의 세포내 신호전달 도메인을 기본으로 하고 있다(1세대 CAR). 그리고 여기에 면역세포의 성장 및 분화를 촉진하는 공동-자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 추가하는 형태로 진화되어 왔다. 예를 들면, 현재 시판되고 있는 CAR-T 세포 치료제는 각각 CD28과 4-1BB 공자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 사용하고 있으며(2세대 CAR), 이후 CD28과 4-1BB 세포내 신호전달 도메인을 동시에 포함하는 CAR(3세대 CAR) 등이 시도되고 있다(Stegen et al., Nat. Rev. Drug Discov., 14(7): 499-509 (2015)).
한편, DLK1(Protein delta homolog 1)는 사람의 DLK1 유전자로부터 발현되는 단백질로 폐암을 비롯한 다양한 종류의 암에서 과발현되어 나타나는 것으로 알려져 있으며 암 세포의 성장 및 침투를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 DLK1의 발현은 암 환자의 생존율과 관련성이 있는 것으로 보고되었다. 이러한 기술적 배경 하에서, 암 세포에서 특히 과발현되어 나타나는 상기 DLK1를 타겟으로 하는 항체나 이를 이용한 상기 CAR-T, CAR-NK 치료제 등을 개발함으로써 암을 치료하기 위한 또다른 측면의 전략과 방법을 연구해야 할 필요성이 대두된다.
본 발명은 면역세포에서 발현되었을 때, 암 세포에 대한 세포독성 활성을 증폭시킬 수 있도록 하는 신규한 키메릭 항원 수용체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 키메릭 항원 수용체를 발현시키기 위한 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현시킴으로써 암에 대한 치료 효과가 우수한 면역세포를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 면역세포를 이용하여 암을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, DLK1(Protein delta homolog 1)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 세포외 도메인(extracellular binding domain); 막통과 도메인(transmembrane domain); 및 세포내 신호전달 도메인(intracellular signaling domain);을 포함하는, 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR)로서, 상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는, 서열번호 1 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2 또는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3 또는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 4 또는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는 항-DLK1 항체의 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment; scFv)인 것인, 키메릭 항원 수용체를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 키메릭 항원 수용체를 암호화하는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 그리고 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는, 면역세포를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 면역세포를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 항체의 항원 결합 단편을 이용한 키메릭 항원 수용체는 암 세포에서 주로 발현되는 DLK1에 대해 특이적으로 결합할 수 있으며, 이에 따라 상기 키메릭 항원 수용체가 발현된 면역세포에서 신호전달이 발생함에 따라 면역세포의 세포독성을 현저하게 향상시키며 사이토카인의 분비를 촉진하는 효과를 나타낸다. 또한, 이에 따라 상기 면역세포와 공배양된 암 세포의 탈과립(degranulation)을 증가시키는 효과가 있다.
따라서, 본 발명의 항체를 이용한 키메릭 항원 수용체, 그리고 이를 발현시킨 면역세포는 암을 치료하기 위한 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 가변 단편(scFv)을 세포외 도메인으로 포함하는 본 발명의 키메릭 항원 수용체의 구조를 나타낸 모식도이다.
도 2는 자연살해 세포 NK92에 본 발명의 키메릭 항원 수용체 2종의 유전자를 도입시켜 이를 발현시킨 자연살해 세포(DLK1-SA0665 및 DLK1-SA0986), 키메릭 항원 수용체 중 세포외 도메인을 결실시켜 도입한 자연살해 세포(ΔECTO-CAR), 빈 벡터(empty domain)을 발현시킨 자연살해 세포(Puro-NK92) 및 벡터를 도입시키지 않은 NK92 세포를 대상으로 본 발명의 키메릭 항원 수용체의 발현 여부를 측정하여 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1 및 SK-N-FI와 발현하지 않는 암 세포주 MIA Paca2 와 함께 각각 공배양한 후, 상기 자연살해 세포들의 세포독성을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 4는 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1과 발현하지 않는 암 세포주인 MIA Paca2와 함께 각각 공배양한 후, 상기 자연살해 세포들에서 분비하는 사이토카인(IFN-γ)의 양을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 5는 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1과 발현하지 않는 암 세포주 MIA Paca2와 함께 각각 공배양한 후, 상기 암 세포주에서 탈과립(degranulation) 지표인 CD107α의 발현량을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 2는 자연살해 세포 NK92에 본 발명의 키메릭 항원 수용체 2종의 유전자를 도입시켜 이를 발현시킨 자연살해 세포(DLK1-SA0665 및 DLK1-SA0986), 키메릭 항원 수용체 중 세포외 도메인을 결실시켜 도입한 자연살해 세포(ΔECTO-CAR), 빈 벡터(empty domain)을 발현시킨 자연살해 세포(Puro-NK92) 및 벡터를 도입시키지 않은 NK92 세포를 대상으로 본 발명의 키메릭 항원 수용체의 발현 여부를 측정하여 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1 및 SK-N-FI와 발현하지 않는 암 세포주 MIA Paca2 와 함께 각각 공배양한 후, 상기 자연살해 세포들의 세포독성을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 4는 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1과 발현하지 않는 암 세포주인 MIA Paca2와 함께 각각 공배양한 후, 상기 자연살해 세포들에서 분비하는 사이토카인(IFN-γ)의 양을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 5는 상기 도 2의 설명에 따른 자연살해 세포들을, DLK1를 발현하는 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1과 발현하지 않는 암 세포주 MIA Paca2와 함께 각각 공배양한 후, 상기 암 세포주에서 탈과립(degranulation) 지표인 CD107α의 발현량을 측정하여 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 항-DLK1 항체, 이의 항원 결합 단편, 그리고 이를 포함하는 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR) 및 이를 발현시키기 위한 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터
본 발명의 일 측면은 DLK1에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 항-DLK1 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명에서 용어 "항체(antibody)"는 면역학적으로 항원의 에피토프(epitope)와 특이적 결합하여 반응성을 갖는 면역글로불린 분자를 의미한다. 상기 항체는 단일클론항체, 다클론항체, 전체 길이의 사슬 구조를 가진 항체(전장항체, full-length antibody), 적어도 항원 결합 기능을 갖는 기능적인 단편(항원 결합 단편) 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있으며, 구체적으로 본 발명의 항체는 단일클론항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 상기 단일클론항체는 실질적으로 동일한 항체 집단에서 수득한 단일 분자 조성의 항체 분자를 지칭하고, 이러한 단일클론항체는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 상기 전장 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결될 수 있다. 상기 항체는 중쇄(heavy chain, HC) 및 경쇄(light chain, LC) 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 중쇄 및 경쇄는 가변영역 및 불변영역을 포함할 수 있다.
상기 불변영역은 면역계의 다양한 종류의 세포(T-세포 등), 보체계의 성분을 포함하는 숙주 조직 등에, 상기 항체가 결합할 수 있도록 매개하는 부위이다. 상기 불변영역은, 같은 종으로부터 유래하는 같은 종류의 항체라면 항원의 종류와 무관하게 동일한 기능을 하며, 이를 이루는 아미노산 서열 역시 항체마다 동일하거나 높은 유사도를 갖는다. 상기 불변영역은 중쇄의 불변영역(CH로 약칭될 수 있음)과 경쇄 불변영역(CL로 약칭될 수 있음)으로 나뉠 수 있다. 상기 중쇄불변영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및/또는 엡실론(ε) 타입을 가지며, 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및/또는 알파2(α2)를 가진다. 경쇄불변영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다. IgG는 아형(subtype)으로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다.
상기 가변영역은 항원에 대해 특이성을 가지는 항체 부위로, 중쇄의 가변영역(VH로 약칭될 수 있음)과 경쇄의 가변영역(VL로 약칭될 수 있음)으로 나뉠 수 있다. 상기 가변영역에는 3개의 CDR(complementary-determining regions, 또는 상보성 결정 영역)과 4개의 FR(framework regions)이 포함될 수 있다. 상기 CDR은 항원의 인식에 관여하는 고리 형태의 부위일 수 있으며, 상기 CDR의 아미노산 서열에 따라 항원에 대한 특이성이 결정될 수 있다. 상기 CDR은 그 순서에 따라 CDR1, CDR2, CDR3로 지칭될 수 있으며, 중쇄 및 경쇄 중 어느 폴리펩타이드의 CDR인지 여부에 따라, 중쇄가변영역의 경우 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3로, 경쇄가변영역의 경우 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3로 지칭될 수 있다. FR도 마찬가지로, 중쇄가변영역의 경우 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4로, 경쇄가변영역의 경우 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4로 지칭될 수 있다. 또한, 상기 CDR 및 FR은 각각의 가변영역에서 다음과 같은 순서로 배열될 수 있다.
본 발명에서 용어 "항원 결합 단편"은, 항체의 항원 결합 기능을 보유하는, 본 발명 인간화 항체의 임의의 단편을 의미한다. 상기 항원 결합 단편은 "단편", "항체 단편" 등의 용어와 호환되어 지칭될 수 있으며, 상기 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변영역 및 중쇄의 첫 번째 불변영역(CH1 도메인)을 가지는 구조로 1 개의 항원 결합 부위를 가진다. 상기 Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C 말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역 (hinge region)을 가진다는 점에서 상기 Fab와 차이가 있다. 상기 F(ab')2는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. 상기 Fv는 중쇄가변영역 및 경쇄가변영역만을 가지고 있는 최소의 항체 조각을 의미한다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄가변영역과 경쇄가변영역이 연결되어 있고, 단쇄 Fv(single-chain Fv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통해 중쇄가변영역과 경쇄가변영역이 공유결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 상기 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해 효소를 이용하거나(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다.), 또는 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 링커는 펩타이드 링커일 수 있으며, 약 10 내지 25개 아미노산 길이를 가지는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 링커에는 글리신(G) 및/또는 세린(S)과 같은 친수성 아미노산이 포함될 수 있다. 상기 링커는 예를 들어, (GS)n, (GGS)n, (GSGGS)n 또는 (GnS)m(n, m은 각각 1 내지 10)을 포함할 수 있으며, 예를 들어 (GnS)m(n, m은 각각 1 내지 10)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "에피토프(epitope)"는 면역글로불린, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 특이적으로 인식하고 결합할 수 있는 항원 상의 특정 부위를 의미한다. 상기 에피토프는 연속 아미노산으로부터 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 불연속 아미노산으로부터 형성될 수 있다
상기 “특이적으로 결합하는” 것은, 배경 결합보다 큰 결합 친화성으로 다른 분자에 대해 결합하는 것을 의미할 수 있으며, 예컨대 상기 세포외 도메인은 표적 항원에 대해 약 10-5 M 이상의 친화성 또는 Ka(1/M의 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수)로 표적 항원에 결합하는 것일 수 있다. 상기 친화성은 M의 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)가 10-5 M 내지 10-13 M 또는 상기 범위 이하인 것일 수 있다.
본 발명의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2 또는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3 또는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역; 및 서열번호 4 또는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역;을 포함하고, DLK1(Protein delta homolog 1)에 특이적으로 결합한다.
상기 중쇄가변영역은 서열번호 7 또는 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
상기 경쇄가변영역은 서열번호 8 또는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예컨대 인간으로부터 유래하는 항체의 중쇄불변영역 및/또는 경쇄불변영역을 더 포함할 수 있으며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 DLK1에 대해 특이적으로 결합하는 특성을 저해하지 않는 것이라면, 상기 인간으로부터 유래하는 항체의 중쇄불변영역 및/또는 경쇄불변영역은 그 종류나 아미노산 서열에 제한없이 이용될 수 있다.
앞서 설명한 아미노산 서열들은, 이를 포함하는 폴리펩타이드의 구조, 기능, 활성 등에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해 상이한 서열을 가지는 변이체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 아미노산 서열들은 당업계에 알려진 통상적인 변형이 일어난 아미노산을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 아미노산 변형은 예컨대 인산화 (phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등일 수 있다. 본 발명의 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 앞서 설명한 아미노산 서열들을 포함하는 것뿐만 아니라, 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 것이나 이의 변이체를 포함한다. 상기 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 것의 의미는, 앞서 설명한 아미노산 서열과 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 99.5% 이상의 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR)”는 표적 항원 및 상기 항원을 발현하는 세포를 인식하여 결합하였을 때 이에 대하여 면역반응을 유도할 수 있도록 설계된 합성 복합체이다. 키메릭 항원 수용체는 세포외 도메인(extracellular binding domain), 막통과 도메인(transmembrane domain), 및 세포내 신호전달 도메인(intracellular signaling domain)을 포함할 수 있다. 키메릭 항원 수용체는 면역세포의 표면에 발현되어 세포외 도메인에 포함된 항원 결합 부위를 통해, 특정 항원, 예컨대 암 세포의 표면에 특이적으로 발현되는 항원을 인식하여 결합됨으로써, 면역세포 내에서 신호전달을 일으켜 면역세포의 활성을 변화시킬 수 있는바, 특정 항원만을 표적으로 하여 면역반응을 유발시킬 수 있다.
본 발명의 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR)는, DLK1(Protein delta homolog 1)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 세포외 도메인(extracellular binding domain); 막통과 도메인(transmembrane domain); 및 세포내 신호전달 도메인(intracellular signaling domain);을 포함한다.
상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는, 서열번호 1 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2 또는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3 또는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 4 또는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는 항-DLK1 항체의 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment; scFv)일 수 있다.
본 발명의 상기 키메릭 항원 수용체가 면역세포의 표면에 발현되었을 때, 표적 항원인 DLK1가 상기 수용체에 결합하게 되면 면역세포 내에서 신호전달이 발생하게 되고, 상기 면역세포의 세포독성의 향상 및/또는 상기 면역세포의 사이토카인 분비 촉진이 유도될 수 있다. 상기 세포독성의 향상 또는 사이토카인 분비 촉진은 항원이 존재하지 않는 상태의 면역세포가 나타내는 세포독성이나 사이토카인 분비보다 높은 수준으로 세포독성을 나타내거나 높은 수준으로 사이토카인을 분비하는 것일 수 있다.
상기 세포외 도메인은, 힌지 도메인(hinge domain) 및 스페이서 도메인(spacer domain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 상기 세포외 도메인의 항원 결합 부위는, 힌지 도메인 및/또는 스페이서 도메인을 통해 막통과 도메인과 연결될 수 있다.
상기 힌지 도메인은, 적절한 세포/세포 접촉, 적절한 항원/항원 결합 부위의 결합 결합 및 적절한 키메릭 항원 수용체의 활성화를 가능하게 하도록, 상기 키메릭 항원 수용체가 발현되는 면역세포의 표면으로부터 상기 항원 결합 부위가 물리적으로 이격될 수 있게 하는 부분으로, 세포외 도메인의 위치결정에 중요한 역할을 담당할 수 있다. 상기 키메릭 항원 수용체는 상기 세포외 도메인과 막통과 도메인 사이에 하나 이상의 힌지 도메인을 포함할 수 있다. 힌지 도메인은 천연, 합성, 반-합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 힌지 도메인은 천연 발생 면역글로불린 힌지 영역 또는 변화된 면역글로불린 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 변화된 힌지 영역은 (a) 최대 30%의 아미노산 변화(예: 최대 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%의 아미노산 치환 또는 결실)을 갖는 천연 발생 힌지 영역, (b) 최대 30% 아미노산 변화(예: 최대 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%의 아미노산 치환 또는 결실)을 갖는 적어도 10개 아미노산(예: 적어도 12, 13, 14 또는 15개 아미노산) 길이의 천연 발생 힌지 영역의 일부, 또는 (c) 코어 힌지 영역(이는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15, 또는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 아미노산 길이일 수 있다)을 포함하는 천연 발생 힌지 영역의 일부를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 천연 발생 면역글로불린 힌지 영역에서 하나 이상의 시스테인 잔기는 하나 이상의 다른 아미노산 잔기(예: 하나 이상의 세린 잔기)로 치환될 수 있다. 변화된 면역글로불린 힌지 영역은 대안적으로 또는 추가적으로 또 다른 아미노산 잔기, 예컨대 시스테인으로 치환된 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 프롤린 잔기를 가질 수 있다. 힌지 도메인은 CD8, CD4, CD28 및 CD7 등의 유형 1 막단백질의 세포외 도메인으로부터 유래하는 힌지 영역일 수 있으나, 상기 항원 결합 부위와 막통과 도메인, 그리고 세포내 신호전달 도메인을 세포막 사이로 연결 가능한 것이라면 어느 것이든 제한없이 이용될 수 있다. 또한, 이는 이들 분자로부터의 야생형 힌지 영역일 수 있거나 변화될 수 있다.
상기 스페이서 도메인은 연결 도메인으로 지칭될 수 있으며, 예컨대 CD28 유래의 힌지 도메인 및/또는 CD8 유래의 힌지 도메인을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 CD28 유래의 힌지 도메인 및/또는 CD8 유래의 힌지 도메인의 전체 또는 일부를 포함하는 것일 수 있다.
상기 힌지 도메인 및/또는 스페이서 도메인은, Myc 에피토프, CD8 힌지 도메인 및 Fc로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 구체적으로 Myc 에피토프 및 CD8 힌지 도메인을 포함하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 Myc 에피토프는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있고, 상기 CD8 힌지 도메인은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 막통과 도메인(transmembrane domain)은, 세포외 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 서로 연결하여 융합시키고 면역 세포의 원형질 막에 키메릭 항원 수용체를 고정시키는 역할을 하는 일부 영역을 의미한다. 상기 막통과 도메인은 천연, 합성, 반합성 또는 재조합 공급원으로부터 유래하는 것일 수 있다. 상기 막통과 도메인은 T-세포 수용체(TCR)의 알파(α), 베타(β) 또는 제타(ζ) 사슬, CD28, CD3 엡실론(ε), CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 막통과 도메인은 링커(linker)를 통해 상기 세포외 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어, 링커는 2 내지 10개 아미노산 길이의 짧은 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드 링커일 수 있으며, 예컨대 글리신(G)-세린(S) 이중체(doublet)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 세포내 신호전달 도메인은, 면역세포의 기능(예를 들어, 키메릭 항원 수용체와 항원이 결합된 표적 세포에 대한 세포독성 인자의 방출을 포함하는 활성화, 사이토카인 생성, 증식 및 세포독성 활성, 또는 상기 항원 결합으로 유발된 기타 세포 반응)을 유발하기 위해, 상기 키메릭 항원 수용체와 항원의 결합에 따라 발생하는 신호를 면역세포의 내부로 전달하는 역할을 하는 부분에 해당한다. 상기 세포내 신호전달 도메인은 작동 기능 신호를 전달하고 세포가 특수한 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 일부일 수 있다.
상기 세포내 신호전달 도메인은, 기존에 키메릭 항원 수용체의 발전 과정에서 이용되었던 세포내 신호전달 도메인이 이용될 수 있다. 구체적으로, 1세대 CAR(키메릭 항원 수용체)에서 이용되었던 CD3ζ만을 포함할 수 있다. 그리고 2세대 CAR에서 이용되었던 것처럼, 면역세포에 대한 반응성 향상을 위하여 공자극 도메인(CD28 또는 CD137/4-1BB)과 CD3ζ를 결합한 형태가 이용될 수 있다. 또한, 3세대 CAR에서 이용되었던 것처럼 두 가지 이상의 공자극 도메인이 이용될 수 있으며, 이 때 생체 내 CAR을 포함하는 면역세포의 확장 및 지속성 달성을 위해 공자극 도메인을 4-1BB, CD28 또는 OX40 등과 결합시킬 수 있다. 나아가, 4세대 CAR에서 이용하였던 것처럼 IL-12 또는 IL-15와 같은 사이토카인을 암호화하는 추가 유전자를 포함하여, 사이토카인의 CAR 기반 면역단백질이 추가로 발현될 수 있도록 할 수 있으며, 5세대 CAR에서 이용하였던 것처럼 면역세포 강화를 위해 인터루킨 리셉터 체인, 예를 들어, IL-2Rβ를 추가로 포함할 수 있다.
상기 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 수용체(TCR) 제타(ζ), FcR 감마(γ), FcR 베타(β), CD3 감마(γ), CD3 델타(δ), CD3 엡실론(ε), CD3 제타(ζ), CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 세포내 신호전달 도메인에 의한 상기 면역세포의 활성화는, 세포내 신호전달 도메인의 2개 상이한 부류에 의해 매개될 수 있다. 예를 들면, 항원-의존성 일차 활성화를 개시하는 1차 신호전달 도메인 및 2차 신호를 제공하기 위해 항원-독립적 방식으로 작용하는 공자극 신호전달 도메인에 의해 면역세포 활성화가 매개될 수 있다. 따라서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인(primary signaling domain) 및 공자극 신호전달 도메인(co-stimulatory signaling domain)을 포함할 수 있다.
상기 1차 신호전달 도메인(primary signaling domain)이란, 면역세포 활성화를 자극 또는 억제 방식으로 조절하는 신호전달 도메인을 의미한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티브 또는 ITAM으로 공지되어 있는 신호전달 모티브를 함유할 수 있다. 1차 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM은 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD66d 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 상기 1차 신호전달 도메인은 CD3ζ(zeta)일수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 공자극 신호전달 도메인(co-stimulatory signaling domain)이란, 공자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 의미한다. 상기 공자극 신호전달 도메인은 CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), LFA-1(CD11a/CD18), GITR, MyD88, DAP10, DAP12, PD-1, LIGHT, NKG2C, DLK1, CD83 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공자극 신호전달 도메인(co-stimulatory signaling domain)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 공자극 분자는 DAP10일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 키메라 항원 수용체는 2개 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있으며, 2개 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 경우에는 세포내 신호전달 도메인들이 서로 직렬로 연결될 수 있다. 또는 2 내지 10개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드 링커를 통해 연결될 수도 있고, 상기 링커 서열은 예컨대 글리신-세린 연속 서열일 수 있다. 상기 링커는 예를 들어, (GS)n, (GGS)n, (GSGGS)n 또는 (GnS)m(n, m은 각각 1 내지 10)을 포함할 수 있으며, 예를 들어 (GnS)m(n, m은 각각 1 내지 10)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 키메라 항원 수용체는 면역세포의 면역 기능 촉진 인자를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어 상기 면역세포의 면역 기능 촉진 인자는 인터루킨 신호 서열(interleukin signal sequence)일 수 있다. 상기 인터루킨 신호 서열은 IL(interleukin)-12, IL-8, IL-2 등의 발현을 유도하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 면역세포가 T 세포일 경우, 상기 면역 기능 촉진 인자는 IL-7, CCL19 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 앞서 설명한 것과 같은 아미노산 서열을 갖는 2종(SA0665 및 SA0986)의 항-DLK1 항체의 scFv를 세포외 도메인에 포함하고, 이와 Myc 및 힌지 도메인으로 연결된 CD28을 막통과 도메인 및 세포내 신호전달 도메인으로 포함하며, CD3-zeta 및 DAP10을 세포내 신호전달 도메인으로 연결한 형태의 키메릭 항원 수용체를 설계하여 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 제조하였다.
앞서 설명한 것처럼, 본 발명의 키메릭 항원 수용체는 면역세포의 표면에서 발현하여 DLK1를 인식해 결합하게 되면 면역세포의 세포독성을 향상시키거나 면역세포의 사이토카인 분비를 촉진하도록 유도할 수 있다. 따라서, DLK1를 발현하는 암 세포가 존재할 때 상기 키메릭 항원 수용체의 항원 결합 부위가 항원을 인식하여 결합할 경우, 신호전달에 의해 면역세포의 세포독성 향상 및/또는 사이토카인 분비 촉진이 유도될 수 있어, 암 세포를 공격하는 세포독성 효능이 우수한 키메릭 항원 수용체로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 키메릭 항원 수용체를 발현시키기 위한 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터를 제공한다.
상기 폴리뉴클레오티드는 상기 키메릭 항원 수용체를 암호화하는 염기서열을 포함한다.
본 발명에서 용어 “폴리뉴클레오티드”는 DNA(gDNA 및 cDNA) 및 RNA 분자를 포괄적으로 포함하는 것으로, 기본 구성단위인 뉴클레오티드는 자연의 뉴클레오티드 뿐만 아니라, 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체(analogue)도 포함한다.
상기 키메릭 항원 수용체를 암호화한다는 것은, 상기 폴리뉴클레오티드가 전사, 번역 등의 통상적인 단백질 발현 과정을 거쳐, 본 발명의 키메릭 항원 수용체의 아미노산 서열을 갖는 단백질이 합성될 수 있는 유전 정보가 암호화되어 있다는 것을 의미한다. 이 때 상기 키메릭 항원 수용체와 완전히 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질뿐만 아니라, 앞서 설명한 것과 같이 상기 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질이나, 상기 단백질과 동일 및/또는 유사한 활성을 갖는 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드까지 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항-DLK1 항체의 항원 결합 가변 단편을 암호화하는 염기서열을 포함하는 것일 수 있으며, 보다 구체적으로 서열번호 19 또는 서열번호 20의 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 상기 항원 결합 가변 단편을 암호화하는 염기서열뿐만 아니라 이와 연결된 다른 세포외 도메인 부분, 상기 막통과 도메인 및/또는 상기 세포내 신호전달 도메인을 암호화하는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 항체, 항원 결합 가변 단편, 세포외 도메인, 막통과 도메인, 세포내 신호전달 도메인 등 상기 키메릭 항원 수용체에 대한 설명은 앞서 이들에 대해 설명한 것과 동일하다.
상기 폴리뉴클레오티드는 서열번호 21 또는 서열번호 22의 염기서열을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 2종(SA0665 및 SA0986)의 항-DLK1 항체의 scFv를 세포외 도메인에 포함하고, 이와 Myc 및 힌지 도메인으로 연결된 CD28을 막통과 도메인 및 세포내 신호전달 도메인으로 포함하며, CD3-zeta 및 DAP10을 세포내 신호전달 도메인으로 연결한 형태의 키메릭 항원 수용체를 설계하여 이를 발현시키기 위해 상기 서열번호 21 또는 서열번호 22의 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제조하였다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 상기 나열된 염기서열과 실질적으로 동일한 염기서열을 포함할 수 있다. 상기 실질적으로 동일한 염기서열이란, 예컨대 전사 및 번역되었을 때 동일한 아미노산이 합성될 수 있는 경우를 포함하며, 상기 나열된 염기서열들과 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 99.5% 이상의 상동성을 가지는 염기서열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 이를 도입시켜 발현시키고자 하는 생물의 종류와 상기 생물의 전사, 번역 등 발현 시스템에 따라, 최적화된 염기서열을 포함할 수 있다. 이는 코돈의 축퇴성(degeneracy)에서 기인한 것으로, 이에 따라 발현되는 단백질을 암호화할 수 있는 다양한 조합의 뉴클레오티드 서열이 존재할 수 있으며 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 코돈 최적화에 따른 폴리뉴클레오티드의 변형은, 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 발현시켜 적용시키고자 하는 생물의 종류에 따라 결정될 수 있으며, 예컨대 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 포유동물, 영장류의 코돈 선택에 최적화하여 변형된 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 더욱 구체적으로는 인간으로부터 발현시켜 작용하기에 적합하도록 최적화되어 변형된 것일 수 있다.
본 발명의 발현 벡터는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
상기 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 상기 키메릭 항원 수용체를 암호화하는 염기서열을 포함하므로, 이를 포함하는 상기 발현 벡터는 상기 키메릭 항원 수용체를 발현시켜 제조하기 위해 이용될 수 있으며, 상기 키메릭 항원 수용체가 발현될 수 있도록 상기 폴리뉴클레오티드를 특정 세포 또는 생물로 이동시켜주는 역할을 하거나 상기 폴리뉴클레오티드를 보관, 저장하기 위해 이용될 수 있다.
상기 발현 벡터는 원핵 세포 또는 진핵 세포를 숙주로 하여 구축될 수 있다.
예를 들어, 상기 발현 벡터가 원핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 전사를 진행시킬 수 있는 강력한 프로모터 (예컨대, tac 프로모터, lac 프로모터, lacUV5 프로모터, lpp 프로모터, pLλ 프로모터, pRλ 프로모터, rac5 프로모터, amp 프로모터, recA 프로모터, SP6 프로모터, trp 프로모터 및 T7 프로모터 등), 번역의 개시를 위한 리보솜 결합 자리 및 전사/번역 종결 서열을 포함하는 것이 일반적이다. 숙주 세포로서 E.coli (예를 들어, HB101, BL21, DH5α 등)가 이용되는 경우, E coli 트립토판 생합성 경로의 프로모터 및 오퍼레이터 부위 (Yanofsky, C, J Bacteriol, (1984) 158:1018-1024), 그리고 파지 λ의 좌향 프로모터 (pLλ 프로모터, Herskowitz, I and Hagen, D, Ann Rev Genet, (1980) 14:399-445)가 조절부위로서 이용될 수 있다. 숙주 세포로서 바실러스 균이 이용되는 경우, 바실러스 츄린겐시스의 독소단백질 유전자의 프로모터(Appl Environ Microbiol (1998) 64:3932-3938; Mol Gen Genet (1996) 250:734-741) 또는 바실러스균에서 발현 가능한 어떠한 프로모터라도 조절부위로 이용될 수 있다. 상기 발현 벡터는 당업계에서 종종 사용되는 플라스미드(예를 들어, pCL, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, pGEX 시리즈, pET 시리즈 및 pUC19 등), 파지(예를 들어, λgt4·λB, λ-Charon, λΔz1 및 M13 등) 또는 바이러스(예를 들어, SV40 등)를 조작하여 제작될 수 있다.
상기 발현 벡터가 진핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 포유동물 세포의 지놈으로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오닌 프로모터, β-액틴 프로모터, 사람 헤로글로빈 프로모터 및 사람 근육 크레아틴 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터 (예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 75K 프로모터, SV40 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, HSV의 tk 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, HIV의 LTR 프로모터, 몰로니 바이러스의 프로모터 엡스타인바 바이러스(EBV)의 프로모터 및 로우스 사코마 바이러스(RSV)의 프로모터)가 이용될 수 있으며, 전사 종결 서열로서 폴리아데닐화 서열을 일반적으로 가질 수 있다. 상기 발현 벡터는 CMV 프로모터를 갖는 것일 수 있다.
또한, 상기 발현 벡터는, 이로부터 발현되는 항체의 정제를 용이하게 하기 위하여 다른 서열과 융합될 수 있다. 융합되는 서열은, 예컨대 글루타티온 S-트랜스퍼라제(Pharmacia, USA), 말토스 결합 단백질(NEB, USA), FLAG(IBI, USA) 및 6x His(hexahistidine; Quiagen, USA) 등이 있다. 또한, 본 발명의 발현 벡터에 의해 발현되는 단백질이 키메릭 항원 수용체이므로 이의 특성을 고려할 때, 정제를 위한 추가적인 서열 없이도 발현된 단백질을 단백질 A 컬럼 등을 통하여 용이하게 정제할 수도 있다.
상기 발현 벡터는 선택표지로서 당업계에서 통상적으로 이용되는 항생제 내성 유전자를 포함하며, 예를 들어 암피실린, 겐타마이신, 카베니실린, 클로람페니콜, 스트렙토마이신, 카나마이신, 게네티신, 네오마이신 및 테트라사이클린에 대한 내성 유전자를 포함할 수 있다.
2. DLK1에 대한 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는 면역세포
본 발명의 다른 측면은 DLK1를 발현하는 암 세포에 대해 향상된 세포독성을 나타내는 특징이 있는 면역세포를 제공한다.
상기 면역세포는, 앞서 설명한 본 발명의 상기 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현한다.
상기 키메릭 항원 수용체는 앞서 “1. 신규한 항-DLK1 항체, 이의 항원 결합 단편, 그리고 이를 포함하는 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR) 및 이를 발현시키기 위한 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터”에서 이에 대해 설명한 것과 동일하다. 구체적으로, 상기 키메릭 항원 수용체는 암 세포에서 발현되는 DLK1 항원에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 부위를 포함할 수 있다.
상기 면역세포는 면역을 유도하여 목적하는 치료 효과를 유발할 수 있는 세포라면 제한 없이 이용될 수 있으며, 예를 들어, 자연살해 세포(NK cell), T 세포, 자연살해 T 세포(NKT cell), 사이토카인 유도 살해세포(Cytokine Induced Killer cell; CIK), 마크로파지 및 수지상세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명에 따른 키메라 항원 수용체를 세포 표면에 발현하는 면역세포는 CAR-NK 세포(Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell), CAR-T 세포(Chimeric Antigen Receptor T Cell), CAR-NKT 세포(Chimeric Antigen Receptor Natural killer T Cell), CAR-대식세포(Chimeric Antigen Receptor Macrophage) 등일 수 있다.
상기 T 세포는 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T lymphocyte; CTL), 종양 침윤 림프구(Tumor infiltrating lymphocyte; TIL), 말초혈액 단핵세포(Peripheral blood mononuclear cell; PBMC)에서 분리한 T 세포 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 CAR-NK 세포는 자연살해 세포에 키메릭 항원 수용체가 도입된 세포를 의미하며, 기존의 T 세포를 기반으로 한 CAR-T 치료제를 이용하였을 때의 암 면역치료가 가지고 있는 지속적인 독성에 의한 문제점, 자가면역 질환의 위험, 이종세포 이식에 대한 이식편대숙주질환(GVHD)의 문제점, 비표적 독성 문제 등을 반응 개시(on)/중지(off)의 스위치를 통해 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 암 세포를 표적할 수 있도록 하여 범용의 치료제로 활용가능한 장점이 있다.
본 발명의 면역세포는, 암 세포에서 특이적으로 발현될 수 있는 DLK1을 특이적으로 인식하여 결합할 수 있는 항체의 항원 결합 가변 단편(scFv)를 세포외 도메인으로 포함하는 키메릭 항원 수용체를, 세포 표면에 발현하고 있다. 따라서, 상기 DLK1가 발현된 암 세포가 존재하는 경우 상기 키메릭 항원 수용체에 의해 신호전달이 발생할 수 있으며, 이를 통해 면역세포의 세포독성이 더욱 향상되고 사이토카인의 분비량이 증가하게 된다. 그러므로, 본 발명의 면역세포는 암 세포를 공격해 이를 치료하는 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 본 발명의 DLK1 특이적 항체 2종의 항원 결합 가변 단편을 세포외 도메인으로 포함하는 키메릭 항원 수용체를 자연살해 세포의 표면에 발현시켰다. 상기 각각의 2종의 자연살해 세포는 DLK1가 발현된 암 세포주 MIA Paca2 oe DLK1과 공배양되었을 때 세포독성이 향상되었고 사이토카인의 분비량이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 상기 MIA Paca2 oe DLK1 세포의 탈과립(degranulation) 정도 역시 증가하여 본 발명의 면역세포는 DLK1를 발현하는 암 세포에 대해 탁월한 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
3. 본 발명 면역세포의 암에 대한 치료 용도
본 발명의 또 다른 측면은 상기 면역세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 면역세포, 이로부터 발현되는 키메릭 항원 수용체 등에 관한 설명은, '신규한 항-DLK1 항체, 이의 항원 결합 단편, 그리고 이를 포함하는 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR) 및 이를 발현시키기 위한 폴리뉴클레오티드 및 발현 벡터' 및 '2. DLK1에 대한 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는 면역세포'에서 이들에 대해 설명한 것과 동일하므로, 반복 설명을 피하기 위해 기재를 생략한다.
본 발명에서 용어 “암”은 “종양”은 동일한 의미로 사용되며, 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 의미한다.
본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 암 또는 암종은 특별히 제한되지 않으며, 고형암 및 혈액암을 모두 포함한다. 예를 들어, 상기 암은 폐암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 대장암, 결장암, 식도암, 피부암, 갑상선암, 신장암, 간암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 혈액암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 악성 림프종, 흉선암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 제2 키메릭 항원 수용체로부터 인식할 수 있는 항원을 포함하는 암 세포라면 본 발명에서 제한없이 적용될 수 있다.
본 발명에서 용어 “치료”는 암의 발전의 억제, 증상의 경감 또는 제거를 의미한다.
상기 약학적 조성물은, 치료 대상인 개체의 종양 세포의 수에 비해 상기 면역세포의 수가 1배 내지 10배, 2배 내지 10배, 또는 5배 내지 8배로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 약학적 조성물이외에도, 의약외품 조성물, 건강식품용 조성물 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 암의 치료용 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 '약학적으로 허용 가능한'의 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 것이며, 상기 '담체'는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 어떤 편리한 담체 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회 투여 또는 반복 투여 제형일 수 있다. 상기 약학 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 담체, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 산제는 본 발명의 유효 성분인 다중불포화지방산의 트리-하이드록시 유도체와 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용 가능한 적당한 담체를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 상기 다중불포화지방산의 트리-하이드록시 유도체, 약학적으로 허용 가능한 적당한 담체 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식 과립법 또는 압축력을 이용한 건식 과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약학적으로 허용 가능한 적당한 활택제와 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 치료해야 할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약학적으로 허용 가능한 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 매일 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 1일 투여 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 상기 혼합물의 정제 정도, 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량을 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되지 아니한다.
[실시예 1]
DLK1에 특이적으로 결합하는 항체의 단일 사슬 가변 단편 제작
암 세포에서 발현되는 DLK1(Protein delta homolog 1) 단백질에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 항- DLK1 항체 서열 중에서, 특이적 결합에 중요한 역할을 하는 서열을 이용해 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment; scFv) 2종(SA0665, SA0986)을 제조하였다.
SA0665 scFv의 경우, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역과, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함하도록 설계하였다. 그리고 SA0986 scFv의 경우, 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역과, 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함하도록 설계하였다.
그리고, 상기 2종의 scFv를 항원 결합 부위로 포함하는 세포외 도메인으로 하여 키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR)을 설계하였다. 구체적으로, 상기 2종의 scFv를 항원 결합 부위로 포함하는 세포외 도메인과, CD28을 막통과 도메인으로 하여 Myc 및 힌지 도메인으로 연결시켰고, 상기 막통과 도메인에 세포내 신호전달 도메인으로 CD3-zeta와 공자극 분자로 CD28 DAP10을 추가하여 연결함으로써, 소위 3세대 CAR로 분류되는 키메릭 항원 수용체의 세포내 신호전달 도메인을 갖도록, 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 설계하였다. 그리고, 이를 암호화하는 염기서열을 렌티바이러스 벡터에 삽입하였다(도 1).
[실시예 2]
DLK1에 대한 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는 면역세포의 제조
상기 실시예 1을 통해 설계한 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현할 수 있는 면역세포를 제조하였다. 렌티바이러스를 이용하여 자연살해 세포(NK cell)인 NK92 세포에 상기 키메릭 항원 수용체를 암호화하는 벡터를 도입시켰으며, 구체적으로 SA0665 scFv를 세포외 도메인에 발현하는 키메릭 항원 수용체를 도입시킨 자연살해 세포(DLK1-SA0665), SA0986 scFv를 세포외 도메인에 발현하는 키메릭 항원 수용체를 도입시킨 자연살해 세포(DLK1-SA0986), 세포외 도메인 서열을 제거시킨 키메릭 항원 수용체를 도입시킨 자연살해 세포(ΔECTO-CAR), 빈 벡터(empty vector)를 발현하는 바이러스를 도입시킨 자연살해 세포(Puro-NK92) 및 벡터를 도입하지 않은 NK92 세포를 제조하였다. 그리고, 상기 키메릭 항원 수용체의 세포외 도메인 내에 존재하는 myc의 발현을 이용하여, 자연살해 세포들을 대상으로 키메릭 항원 수용체의 발현 정도를 확인하였다. 구체적으로는 상기 자연살해 세포들을 PE 형광물질이 결합되어있는 Myc 항체를 이용하여 염색한 다음, 유세포 분석기(Flow cytometry)를 이용하여 각각의 자연살해 세포들마다 염색된 정도를 확인하였다(도 2).
[실시예 3]
DLK1를 발현하는 암 세포에 대한 DLK1-CAR NK92 세포의 세포독성 확인
상기 실시예 2에서 제조한 것과 같이 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는 자연살해 세포는, DLK1에 대해 특이적으로 결합하는 scFv를 항원 결합 부위로 포함하고 있는바, 상기 DLK1를 발현하는 암 세포에 대한 세포독성(cytotoxicity)을 확인하였다.
이를 위하여, DLK1를 발현하는 암 세포주를 유세포 분석기(flowcytometry)를 이용해 확인 및 선별한 다음, Calcein-AM 법을 이용하여 각 자연살해 세포들의 세포독성을 확인하였다. 상기 Calcein-AM 법은 칼세인(Calcein)으로 상기에서 선별한 암 세포주를 염색한 후 상기 실시예 2에서 제조한 자연살해 세포들과 각 비율에 맞게 4시간 동안 공배양한 후, 배양액에 분비된 칼세인의 양을 측정하여 세포의 독성을 평가하는 방법이다. 암 세포 중에서 DLK1를 발현하는 암 세포로는 췌장암 세포주인 MIA Paca 2 세포주에 DLK1를 과발현시킨 세포주(#8, 이하 MIA Paca 2 oe DLK1)와 신경모세포종인 SK-N-FI 세포주를 선별하였으며, 대조군으로는 DLK1를 과발현시키지 않은 MIA Paca 2 세포주를 선별하여 자연살해 세포와의 공배양에 이용하였다. 대조군으로는 상기 실시예 2에서 제조한 것과 같이 빈 벡터를 도입시킨 자연살해 세포(Puro92) 및 세포외 도메인을 결실시켜 도입시킨 자연살해 세포(ΔECTO)를 이용하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, DLK1이 발현된 MIA Paca2 oe DLK1 세포주 및 SK-N-FI 세포주와 자연살해 세포를 4시간 동안 공배양하였을 때, 본 발명의 SA0665 및 SA0986 scFv를 포함하는 키메릭 항원 수용체를 각각 표면에 발현하는 자연살해 세포들에서는 대조군에 비해 현저하게 세포독성이 높게 나타났다. 반면, DLK1의 발현이 거의 되지 않는 MIA Paca2 세포주의 경우 각 자연살해 세포들 간에 세포독성 수준의 차이가 거의 없는 것으로 나타났다(도 3).
또한, 상기와 같이 자연살해 세포와 암 세포주를 공배양한 다음 자연살해 세포로부터 분비되는 사이토카인의 양을 ELISA 법을 이용해 측정하여 비교하였다. IFN-γ에 특이적으로 결합하는 항체를 이용한 ELISA를 통해 사이토카인 분비량을 확인한 결과, 도 4에서 확인할 수 있듯이, 암 세포주 없이 자연살해 세포만 존재할 때의 분비량과 비교할 때 DLK1를 발현하는 MIA Paca2 oe DLK1 세포와 공배양 했을 때에는 본 발명의 키메릭 항원 수용체를 발현하는 자연살해 세포 2종에서 사이토카인(IFN-γ)의 양이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다. 이와는 달리, DLK1를 거의 발현하지 않는 MIA Paca2 세포와의 공배양에서는 상기와 같은 사이토카인의 증가 현상이 나타나지 않았다(도 4).
나아가, 자연살해 세포는 과립(granule)을 분비(탈과립; degranulation)하고, 이를 이용하여 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내는 특성을 지니고 있다. 따라서 상기 자연살해 세포의 세포독성을 추가적으로 확인하기 위하여 암 세포들과의 공배양 시 자연살해 세포의 탈과립(degranulation)이 얼마나 일어나는지 여부를 확인하였다. 자연살해 세포의 탈과립의 정도는 자연살해 세포와 암 세포를 일정 비율로 4시간 동안 공배양하면서, 탈과립의 지표인 CD107a의 발현 정도를 형광 염료가 결합된 CD107a 항체를 이용하여 염색하고, 유세포 분석기를 이용하여 분석 할 수 있다.
CD107α의 발현량을 유세포 분석기(flowcytometry)를 통해 확인한 결과, DLK1를 발현하는 본 발명의 자연살해 세포를 MIA Paca2 oe DLK1 암 세포주와 공배양하였을 때에는, 대조군 자연살해 세포와 공배양 했을 때와 비교하여 MIA Paca2 oe DLK1에서 CD107α의 발현량이 현저하게 증가하였음을 확인할 수 있었다. 그러나, DLK1를 거의 발현하지 못하는 MIA Paca2 암 세포주의 경우 자연살해 세포와의 공배양에도 불구하고 단독 배양한 대조군과 유사한 수준으로 CD107α를 발현하는 것으로 나타났다(도 5).
상기와 같은 실험 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명의 2종의 항-DLK1 항체의 scFv(SA0665, SA0986)는 DLK1에 대해 특이적인 결합력을 나타낼 뿐만 아니라, 상기 DLK1를 발현하는 암 세포의 DLK1를 인식하여 결합하게 될 경우 상기 scFv를 포함하는 키메릭 항원 수용체가 표면에 발현된 면역세포(자연살해 세포)에서 신호전달을 유발하고, 이에 따라 면역세포가 암 세포를 공격할 수 있는 각종 면역반응을 유발하도록 하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 청구범위에 속함은 당연한 것이다.
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<223> light chain CDR1 of SA0665 scFv
<400> 4
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 5
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR2 of SA0665 scFv
<400> 5
Gly Asn Thr
1
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR3 of SA0665 scFv
<400> 6
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10
<210> 7
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain variable region of SA0665 scFv
<400> 7
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Asp Ala Thr Gly Phe Asn Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala His Ile Ser Ser Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Tyr Pro Phe Gly Met Asp Val Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain variable region of SA0665 scFv
<400> 8
Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val Asp Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Asp Ser Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain CDR1 of SA0986 scFv
<400> 9
Gly Phe Lys Phe Lys Asp Tyr Gly
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain CDR2 of SA0986 scFv
<400> 10
Ile Ser His Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain CDR3 of SA0986 scFv
<400> 11
Val Arg Asp Trp Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR1 of SA0986 scFv
<400> 12
Gln Gly Ile Ser Ser Ala
1 5
<210> 13
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR2 of SA0986 scFv
<400> 13
Ala Ala Ser
1
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR3 of SA0986 scFv
<400> 14
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 15
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain variable region of SA0986 scFv
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly His
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Lys Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Arg Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Phe Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Trp Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain variable region of SA0986 scFv
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Myc epitope
<400> 17
Ala Asn Lys Asn Ser Ser Gln Lys Arg Ile
1 5 10
<210> 18
<211> 68
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8 hinge domain
<400> 18
Gly Val Thr Val Ser Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser
1 5 10 15
His Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala
20 25 30
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
35 40 45
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
50 55 60
Arg Gly Leu Asp
65
<210> 19
<211> 759
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of full length SA0665 scFv
<400> 19
cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctcacactc 60
tcctgtgatg ccactggctt caacttcggt tcctactata tgaattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gcttgcacac atcagtagta ctggtcgcac catatattac 180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagggaca acgccaaaag ttctctggat 240
cttcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgcgc gagagaccaa 300
ggctacccct tcgggatgga cgtctggggc catgggacca cggtcaccgt ctcctcaggg 360
ctcgggggcc tcggaggagg aggtagtggc ggaggaggct ccggtggatc cagcggtgtg 420
ggttcccagc tcgtgctgac tcagccgtcc tcagtgtctg gggccccagg gcagagggtc 480
accatctcct gcactgggag cagttccaac atcggggcag gttatgatgt agactggtac 540
cagcagcttc caggaacagc ccccaaactc ctcatctatg gtaacaccaa tcggccctca 600
ggggtccctg accgattctc tggctccaag tctggcacct cagcctccct ggccatcact 660
gggctccagg ctgaggatga cagtgattat tactgccagt cctatgacag tagcctgagt 720
gcttgggtgt tcggcggagg gaccaagctg accgtccta 759
<210> 20
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of full length SA0986 scFv
<400> 20
caggtgcagc tggtacagtc ggggggagcc gtggtccagc ctggccactc cttgagactc 60
tcctgtgaag catctggatt caaattcaag gattatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaaag ggctggagtg gttggcagtc atctcacatg atgggagaaa taaaaattat 180
gcagactccg tgaagggccg actcaccata tccagagaca attcgaagaa cacactatct 240
ttccaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgt gagagattgg 300
agttacgctt ttgatatctg gggccaaggg acactggtca ccgtctcctc agggctcggg 360
ggcctcggag gaggaggtag tggcggagga ggctccggtg gatccagcgg tgtgggttcc 420
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctttaggaga cagagtcacc 480
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 540
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 600
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 660
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag agttacacta cccctctcac tttcggcgga 720
gggaccaagg tggaaatcaa a 741
<210> 21
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of full length SA0665 scFv-CAR
<400> 21
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tactgctcca cgccgccagg 60
ccggcggccc agccggccca gatgcagctg gtggagtctg ggggaggctt ggtcaagcct 120
ggagggtccc tcacactctc ctgtgatgcc actggcttca acttcggttc ctactatatg 180
aattgggtcc gccaggctcc agggaagggg ctggagtggc ttgcacacat cagtagtact 240
ggtcgcacca tatattacgc agactccgtg aagggccgct tcaccatctc cagggacaac 300
gccaaaagtt ctctggatct tcaaatgaac agtctgagag ccgaggacac ggccgtgtat 360
tactgcgcga gagaccaagg ctaccccttc gggatggacg tctggggcca tgggaccacg 420
gtcaccgtct cctcagggct cgggggcctc ggaggaggag gtagtggcgg aggaggctcc 480
ggtggatcca gcggtgtggg ttcccagctc gtgctgactc agccgtcctc agtgtctggg 540
gccccagggc agagggtcac catctcctgc actgggagca gttccaacat cggggcaggt 600
tatgatgtag actggtacca gcagcttcca ggaacagccc ccaaactcct catctatggt 660
aacaccaatc ggccctcagg ggtccctgac cgattctctg gctccaagtc tggcacctca 720
gcctccctgg ccatcactgg gctccaggct gaggatgaca gtgattatta ctgccagtcc 780
tatgacagta gcctgagtgc ttgggtgttc ggcggaggga ccaagctgac cgtcctaggc 840
ccgggaggcc gcgaacaaaa actcatctca gaagaggatc tgaagcttgg ggtcaccgtc 900
tcttcagcgc tgagcaactc catcatgtac ttcagccact tcgtgccggt cttcctgcca 960
gcgaagccca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 1020
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcatgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 1080
agggggctgg ataagcttgt gaaagggaaa cacctttgtc caagtcccct atttcccgga 1140
ccttctaagc ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg 1200
ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac 1260
agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc 1320
tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat gaattcctgt gcgcacgccc acgccgcagc 1380
cccgcccaag aagatggcaa agtctacatc aacatgccag gcaggggcgc ggccgctaga 1440
gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc gcgtaccagc agggccagaa ccagctctat 1500
aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg 1560
gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa 1620
ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg 1680
aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac 1740
gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct cgctaa 1776
<210> 22
<211> 1758
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of full length SA0986 scFv-CAR
<400> 22
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tactgctcca cgccgccagg 60
ccggcggccc agccggccca ggtgcagctg gtacagtcgg ggggagccgt ggtccagcct 120
ggccactcct tgagactctc ctgtgaagca tctggattca aattcaagga ttatggcatg 180
cactgggtcc gccaggctcc aggcaaaggg ctggagtggt tggcagtcat ctcacatgat 240
gggagaaata aaaattatgc agactccgtg aagggccgac tcaccatatc cagagacaat 300
tcgaagaaca cactatcttt ccaaatgaac agtctgagag ccgaggacac ggccgtgtat 360
tactgtgtga gagattggag ttacgctttt gatatctggg gccaagggac actggtcacc 420
gtctcctcag ggctcggggg cctcggagga ggaggtagtg gcggaggagg ctccggtgga 480
tccagcggtg tgggttccga catccagatg acccagtctc catcctccct gtctgcatct 540
ttaggagaca gagtcaccat cacttgccgg gcaagtcagg gcattagcag tgctttagcc 600
tggtatcagc agaaaccagg gaaagcccct aaactcctga tctatgctgc atccagtttg 660
caaagtgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 720
atcaacagcc tgcagcctga agattttgca acttattact gtcaacagag ttacactacc 780
cctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gaaatcaaag gcccgggagg ccgcgaacaa 840
aaactcatct cagaagagga tctgaagctt ggggtcaccg tctcttcagc gctgagcaac 900
tccatcatgt acttcagcca cttcgtgccg gtcttcctgc cagcgaagcc caccacgacg 960
ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc accatcgcgt cgcagcccct gtccctgcgc 1020
ccagaggcat gccggccagc ggcggggggc gcagtgcaca cgagggggct ggataagctt 1080
gtgaaaggga aacacctttg tccaagtccc ctatttcccg gaccttctaa gcccttttgg 1140
gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct tgctatagct tgctagtaac agtggccttt 1200
attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg 1260
actccccgcc gccccgggcc cacccgcaag cattaccagc cctatgcccc accacgcgac 1320
ttcgcagcct atgaattcct gtgcgcacgc ccacgccgca gccccgccca agaagatggc 1380
aaagtctaca tcaacatgcc aggcaggggc gcggccgcta gagtgaagtt cagcaggagc 1440
gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 1500
cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 1560
aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg 1620
gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat 1680
ggcctttacc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcag 1740
gccctgcccc ctcgctaa 1758
Claims (14)
- DLK1(Protein delta homolog 1)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 세포외 도메인(extracellular binding domain);
막통과 도메인(transmembrane domain); 및
세포내 신호전달 도메인(intracellular signaling domain);을 포함하는,
키메릭 항원 수용체(Chimeric antigen receptor; CAR)로서,
상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는, 서열번호 1 또는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2 또는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3 또는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 4 또는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는 항-DLK1 항체의 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment; scFv)인 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는,
서열번호 7 또는 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 중쇄가변영역을 포함하는 항-DLK1 항체의 단일 사슬 가변 단편인 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 DLK1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는,
서열번호 8 또는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 중쇄가변영역을 포함하는 항-DLK1 항체의 단일 사슬 가변 단편인 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 세포외 도메인은, 힌지 도메인(hinge domain) 및 스페이서 도메인(spacer domain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 4에 있어서,
상기 힌지 도메인 또는 스페이서 도메인은, Myc 에피토프, CD8 힌지 도메인 및 Fc로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 막통과 도메인은, T-세포 수용체(TCR)의 알파(α), 베타(β) 또는 제타(ζ) 사슬, CD28, CD3 엡실론(ε), CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은,
T-세포 수용체(TCR) 제타(ζ), FcR 감마(γ), FcR 베타(β), CD3 감마(γ), CD3 델타(δ), CD3 엡실론(ε), CD3 제타(ζ), CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은,
T-세포 수용체(TCR) 제타(ζ), FcR 감마(γ), FcR 베타(β), CD3 감마(γ), CD3 델타(δ), CD3 엡실론(ε), CD3 제타(ζ), CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 제1 신호전달 도메인(primary signaling domain)으로 포함하고,
CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, 4-1BB(CD137), OX40(CD134), CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), LFA-1(CD11a/CD18), GITR, MyD88, DAP10, DAP12, PD-1, LIGHT, NKG2C, DLK1 및 CD83로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 공자극 신호전달 도메인(co-stimulatory signaling domain)으로 포함하는 것인, 키메릭 항원 수용체. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 키메릭 항원 수용체를 암호화하는 염기서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 청구항 9의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 발현 벡터.
- 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 키메릭 항원 수용체를 표면에 발현하는, 면역세포.
- 청구항 11에 있어서,
상기 면역세포는 자연살해 세포(NK cell), T 세포, 자연살해 T 세포(NKT cell), 사이토카인 유도 살해세포(Cytokine Induced Killer cell; CIK), 마크로파지 및 수지상세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 면역세포. - 청구항 11의 면역세포를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 13에 있어서,
상기 암은 폐암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 대장암, 결장암, 식도암, 피부암, 갑상선암, 신장암, 간암, 두경부암, 방광암, 전립선암, 혈액암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 악성 림프종, 흉선암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 암 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210103209A KR20230021392A (ko) | 2021-08-05 | 2021-08-05 | 신규한 항-dlk1 키메릭 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210103209A KR20230021392A (ko) | 2021-08-05 | 2021-08-05 | 신규한 항-dlk1 키메릭 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230021392A true KR20230021392A (ko) | 2023-02-14 |
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ID=85220597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210103209A Pending KR20230021392A (ko) | 2021-08-05 | 2021-08-05 | 신규한 항-dlk1 키메릭 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230021392A (ko) |
-
2021
- 2021-08-05 KR KR1020210103209A patent/KR20230021392A/ko active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20210805 |
|
| PG1501 | Laying open of application |