KR20230017193A

KR20230017193A - Actrii 단백질 및 후모세혈관 폐 고혈압 치료에서의 용도

Info

Publication number: KR20230017193A
Application number: KR1020227041262A
Authority: KR
Inventors: 강 리; 라빈드라 쿠마르; 조나단 토쉬 루; 사친드라 조쉬; 패트릭 안드레
Original assignee: 악셀레론 파마 인코포레이티드
Priority date: 2020-04-28
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2023-02-03
Also published as: AU2021263760A1; JP2023529278A; CL2022002953A1; CA3176701A1; WO2021222322A1; CN115867306A; ECSP22089513A; PE20231442A1; EP4142769A4; CO2022016210A2; BR112022021861A2; US20230174620A1; MX2022013592A; US20250074968A1; IL297627A; EP4142769A1

Abstract

일부 양상에서, 본 발명은 후모세혈관 폐고혈압(PcPH)을 치료, 예방 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키기 위한 ActRII 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및 방법, 특히, 하나 이상의 PcPH 관련 합병증을 치료, 예방 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

ACTRII 단백질 및 후모세혈관 폐 고혈압 치료에서의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2020년 4월 28일 출원된 미국 가특허출원 제 63/016,942, 및 2021년 3월 10일 출원된 미국 가특허출원 제 63/159,253의 우선권의 이익을 주장한다. 전술한 출원들은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

발명의 배경

폐고혈압(PH)은 폐동맥, 폐정맥 및 폐모세혈관을 포함하는 폐 혈관계의 고혈압을 특징으로 하는 질병이다. 일반적으로 PH는 휴식 시 평균 폐 동맥압(mPAP) ≥ 20 mm Hg 또는 운동 시 ≥ 30 mm Hg로 정의된다[Hill 외, Respiratory Care 54(7):958-68 (2009)]. PH의 주요 증상 중 하나는 호흡 곤란 또는 숨가쁨이며, 다른 증상으로는 피로, 현기증, 실신, 말초 부종(발, 다리 또는 발목의 부기), 입술과 피부가 파래지는 것, 흉통, 협심증, 경미한 운동 중 두통, 마른 기침, 빠른 맥박 및 심계항진이 포함된다. PH는 폐고혈압 환자의 가장 흔한 사망 원인 중 하나인 심부전을 일으키는 심각한 질환일 수 있다. 시술 후 폐고혈압은 많은 유형의 시술이나 절차를 복잡하게 만들 수 있으며 높은 사망률과 관련된 문제를 제시한다.

PH는 병태생리학적 메커니즘, 임상 양상 및 치료적 접근법에 있어 유사성을 공유하는 상기 질환의 상이한 발현에 기초하여 그룹화될 수 있다[Simonneau 외, JACC 54(1):S44-54 (2009)]. PH의 임상 분류는 1973년에 처음 제안되었으며, 최근 업데이트된 임상 분류는 2018년 세계 보건 기구(WHO)에서 승인했다. 업데이트된 PH 임상 분류에 따르면, PH에는 5가지 주요 그룹이 있다: 폐 동맥 쐐기압(PAWP)≤15 mm Hg로 특징되는 폐 동맥 고혈압(PAH); PAWP >15mmHg로 특징되는 좌심장 질환으로 인한 PH(폐정맥 고혈압 또는 울혈성 심부전으로도 알려짐); 폐 질환 및/또는 저산소증으로 인한 PH; 폐동맥 폐쇄로 인한 PH; 및 불명확하고/하거나 다인성 메커니즘인 PH[Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913]. 좌심장 질환으로 인한 PH는 좌심실 박출률 보존 심부전으로 인한 PH; 감소된 좌심실 박출률을 동반한 심부전으로 인한 PH; 심장 판막 질환; 및 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환으로 세분된다[Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913]. 다양한 유형의 PH 진단에는 일반적으로 일련의 테스트가 필요하다.

일반적으로 PH 치료는 PH의 원인 또는 분류에 따라 다르다. PH가 공지의 약이나 의학적 상태에 의해 유발되는 경우, 이는 2차 PH로 알려져 있으며 치료는 일반적으로 기저 질환에 대한 것이다. 그룹 2 폐고혈압(예를 들어, 정맥 고혈압)의 치료는 일반적으로 이뇨제, 베타 차단제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI) 및 ACE 억제제, 심장 재동기화 요법을 투여하여 좌심실 기능을 최적화하는 것 또는 승모판 또는 대동맥판막을 복구 또는 교체하는 것에 관계한다.

폐고혈압을 치료하기 위한 효과적인 치료법에 대한 충족되지 않은 많은 수요가 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 PH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법, 특히, 하나 이상의 PH 관련 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

일부 실시형태들에서, 본 발명은 후모세혈관 폐고혈압(PcPH)의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 후모세혈관 폐고혈압(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 후모세혈관 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은, 폐동맥에서의 평활근 및/또는 내피 세포 증식, 폐동맥에서의 혈관신생, 호흡곤란, 흉부 통증, 폐혈관 재형성, 우심실 비대, 좌심실 비대, 좌심방 확장, 좌심실 섬유증, 우심실 섬유증 및 폐 섬유증로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, PcPH은 고립성(isolated) 후모세혈관 폐고혈압(IpcPH)이다. 일부 실시형태들에서, PcPH는 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)이다.

일부 실시형태들에서, 환자는 세계 보건 기구(WHO)에 의해 인정된 그룹 2 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 감소 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 심장 판막 질환을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는(WHO)에 의해 인정된 그룹 5 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 불분명한 및/또는 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 대동맥 역류증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 대동맥 협착증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 승모판 역류증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 승모판 협착증이다.

일부 실시형태들에서, 환자는 적어도 20 mmHg의 mPAP; 적어도 25mmHg의 mPAP; 적어도 30mmHg의 mPAP; 적어도 35mmHg의 mPAP; 적어도 40mmHg의 mPAP; 적어도 45mmHg의 mPAP; 적어도 50mmHg의 mPAP로 구성된 군으로부터 선택된 평균 폐 동맥 압력(mPAP)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 3 mmHg (예를 들어, 적어도 3, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 또는 25 mm Hg)만큼 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 환자는 15 mmHg 초과의 폐동맥 쐐기압(PAWP)을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 15 mmHg 초과의 좌심실 확장기말압(LVEDP)을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 7 mmHg 미만의 확장기 압력 구배(DPG)를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 적어도 7mmHg의 DPG를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 12 mm Hg 이하의 경폐 압력 구배(TPG)를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 12mmHg 초과의 TPG를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 3 Wood Units 이상의 폐 혈관 저항(PVR)을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 예방한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 전모세혈관의 PH 요소의 발달을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 보존된 좌심실 박출률을 가진다. 일부 실시형태들에서, 보존된 좌심실 박출률은 45% 초과이다. 일부 실시형태들에서, 환자는 감소된 좌심실 박출률을 가진다. 일부 실시형태들에서, 감소된 좌심실 박출률은 45% 미만이다. 일부 실시형태들에서, 보존된 좌심실 박출률은 심초음파를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실의 확장기 기능장애를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실의 수축기 기능장애를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 환자는 35mmHg 초과의 우심실 수축기압(RVSP)을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실 섬유증을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 우심실 섬유증을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 폐 섬유증을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 환자는 전신성 고혈압, 진성 당뇨병, 비만, 관상 동맥 질환(CAD), 심부전 및 빈혈로 구성된 군으로부터 선택된 동반이환을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 추가로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 네프릴리신 억제제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI), 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA), 과분극-활성화된 순환 뉴클레오티드 개폐(HCN) 채널 차단제, 이뇨제, 지질 저하 약물, 엔도텔린 차단제, PDE5 억제제, 프로스타사이클린, 심장 재동기화 요법, 판막 교체, 판막 수리, 이식형 제세동기(ICD) 또는 좌심실 보조 장치(LVAD)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은, 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀); 항응고제(예를 들어, 와파린); 이뇨제; 산소 요법; 심방중격절개술; 폐 혈전내막절제술; 포스포디에스테라제5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모 -3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올린-1,9-디엔-28-오익 애시드(CDDO); 3 -아세틸올레아놀산; 3-트리플루오로아세틸올레아놀산; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀산; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀산의 PEG화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1--> 2)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[α-L-람노피라노실(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀산; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀산; 3-O -β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS1); 올레아놀산 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS2); 메틸 3,11-디옥솔린-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 에플레레논, 스피로놀락톤, 이바브라딘, 이식형 제세동기(ICD), 좌심실 보조 장치(LVAD) 또는 폐 및/또는 심장 이식으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태들에서, 환자는 건강한 환자와 비교하여 상승된 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 적어도 100pg/mL(예를 들어, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000pg/mL)의 BNP 수준을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 BNP 수준을 정상 수준(즉, <100 pg/ml)으로 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 6분 보행 거리가 150 내지 400미터이다. 일부 실시형태들에서, 환자는 6분 보행 거리가 150 내지 550미터이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6분 보행 거리를 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6분 보행 거리를 적어도 10 미터(예를 들어, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 또는 400 미터 초과) 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 호흡곤란 지수(BDI)를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5 지수 포인트(예를 들어, 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트)만큼 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 환자는 감소된 신장 기능을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 신장 기능을 추가로 개선한다. 일부 실시형태들에서, 환자는 폐고혈압에 대한 세계 보건 기구의 기능 분류 체계에 따른 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 세계 보건 기구에 의해 인정되는 기능 분류 I, 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 지연시킨다(예를 들어, 세계 보건 기구에서 인정한 기능 분류 I로부터 분류 II로, 분류 II로부터 분류 III으로, 또는 분류 III에서 분류 IV로의 진행을 예방 또는 지연시킨다). 일부 실시형태들에서, 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다(예를 들어, 세계 보건 기구에서 인정하는 분류 IV로부터 분류 III으로, 분류 III으로부터 분류 II로, 또는 분류 II로부터 분류 I로의 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다). 일부 실시형태들에서, 환자는 폐고혈압에 대한 뉴욕 심장 학회의 기능 분류 체계에 따른 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 뉴욕 심장 학회에 의해 인정되는 기능 분류 I, 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 지연시킨다(예를 들어, 뉴욕 심장 학회에서 인정한 기능 분류 I로부터 분류 II로, 분류 II로부터 분류 III으로, 또는 분류 III에서 분류 IV로의 진행을 예방 또는 지연시킨다). 일부 실시형태들에서, 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다(예를 들어, 뉴욕 심장 학회에서 인정하는 분류 IV로부터 분류 III으로, 분류 III으로부터 분류 II로, 또는 분류 II로부터 분류 I로의 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다). 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다. 일부 실시형태들에서, 폐고혈압에 대한 세계 보건 기구의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다. 일부 실시형태들에서, 폐고혈압에 대한 뉴욕 심장 학회의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다. 일부 실시형태들에서, PcPH와 관련된 하나 이상의 합병증으로 인한 입원 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 환자는 >8 및 <15 g/dl의 헤모글로빈 수준을 갖는다.

일부 실시형태들에서, 환자는 하나 이상의 혈관확장제로 치료 받은 적이 있다. 일부 실시형태들에서, 환자는, 포스포디에스테라제5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료받은 적이 있다. 일부 실시형태들에서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄, 및 타다라필로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 하나 이상의 혈관확장제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 포스포디에스테라제5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄, 및 타다라필로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산의 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태들에서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 일부 실시형태들에서, Fc 융합 단백질은 ActRII 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치한 링커 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 링커 도메인은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 22), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21). 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 동결건조된다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 가용성이다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 피하 주사를 사용하여 투여된다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 4주마다 투여된다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 당화된다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 차이니즈 햄스터 난소 세포에서의 발현에 의해 수득가능한 당화 패턴을 갖는다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합한다.

특정 양상들에서, 본 발명은 동결건조된 폴리펩티드 및 주사 장치를 포함하는 키트에 관한 것으로, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 ActRII 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다.

일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드이다.

일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태들에서, 면역글로불린은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 일부 실시형태들에서, 융합 단백질은 상기 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치한 링커 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 링커 도메인은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 19), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21). 일부 실시형태들에서, 링커 도메인은 TGGG (서열번호 20)를 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 당화된다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합한다. 일부 실시형태들에서, 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합한다. 일부 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다.

일부 실시형태들에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 주사 장치는 사전충전형 주사기를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 주사 장치는 펌프 장치를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 펌프 장치는 전기기계식 펌핑 조립체를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 펌프 장치는 착용가능한 펌프 장치이다. 일부 실시형태들에서, 사전충전형 주사기는 재구성 용액을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 재구성 용액은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 약학적으로 허용되는 담체는 식염수, 정제수 또는 멸균 주사용수로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 완충제[예를 들어, 시트레이트(일수화물) 및/또는 트리소듐 시트레이트(탈수화물)], 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 안정화제(예를 들어, 수크로스), 및 동결보호제(예를 들어, 수크로스)로부터 선택된다.

일부 실시형태들에서, 주사 장치는 바이알 어댑터를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 바이알 어댑터는 바이알에 부착될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 바이알 어댑터는 사전충전형 주사기에 부착될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 사전충전형 주사기 및 바이알은 바이알 어댑터의 반대쪽 단부에 부착된다. 일부 실시형태들에서, 재구성 용액은 사전충전형 주사기로부터 바이알로 옮겨진다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 멸균 주사액으로 재구성된다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 사용 전 멸균 주사액으로 재구성된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 멸균 주사용수이다.

일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 비경구로 투여된다. 일부 실시형태들에서, 주사 장치는 멸균 주사액을 비경구적으로 투여하기 위해 사용된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 피하 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 피내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 근육내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 자가 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 치료적 유효량은 체중 기반 용량을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 4주마다 투여된다.

일부 실시형태들에서, 키트는 후모세관 폐고혈압(PcPH)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태들에서, PcPH은 고립성(isolated) 후모세혈관 폐고혈압(IpcPH)이다. 일부 실시형태들에서, PcPH는 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)이다. 일부 실시형태들에서, 환자는(WHO)에 의해 인정된 그룹 2 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 감소 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 심장 판막 질환을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는(WHO)에 의해 인정된 그룹 5 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 불분명한 및/또는 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드의 저장 수명은 적어도 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3년이다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 재구성된다. 일부 실시형태들에서, 재구성된 폴리펩티드의 저장 수명은 적어도 2시간, 3시간 또는 4시간이다.

도면의 간단한 설명
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도 1은 인간 ActRIIB(서열번호 31) 및 인간 ActRIIA(서열번호 2)의 세포외 도메인 및, 다수의 ActRIIB 및 ActRIIA 결정 구조의 복합 분석에 기반하여 상자로 표시된 리간드에 직접 접촉하는 것으로 본원에서 추론된 잔기들의 정렬을 보여준다.
도 2는 다양한 척추동물 ActRIIA 단백질 및 인간 ActRIIA(서열번호 6-10 및 36-38)의 다수의 서열 정렬을 보여준다.
도 3은 Clustal 2.1을 사용하여 인간 IgG 이소형의 Fc 도메인들의 다수의 서열 정렬을 보여준다. 힌지 영역은 점선 밑줄로 표시된다. 이중 밑줄은 비대칭 사슬 페어링을 촉진하기 위해 IgG1 Fc(서열번호 32)에서 조작된 위치 및 그 외 이소형 IgG2(서열번호 33), IgG3(서열번호 34) 및 IgG4(서열번호 35)에 대한 상응하는 위치를 나타낸다.
도 4A 및 4B는 CHO 세포에서 발현된 ActRIIA-hFc의 정제를 보여준다. 단백질은 컬럼의 크기를 조정함으로써(도 4A) 및 Coomassie 염색된 SDS-PAGE(도 4B)에 의해 가시화된 단일의 잘 정의된 피크로 정제된다(왼쪽 레인: 분자량 표준, 오른쪽 레인: ActRIIA-hFc).
도 5A 및 5B는 Biacore^TM 분석에 의해 측정된 액티빈(도 5A) 및 GDF-11(도 5B)에 대한 ActRIIA-hFc의 결합을 보여준다.
도 6은 선형화된 버전의 심폐 순환 및 다양한 유형의 PH와 관련된 영역의 개략도를 보여준다. 전모세혈관 폐고혈압, 고립성 후모세혈관 폐고혈압 및 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 폐고혈압 간의 차이는 폐 혈류역학 파라미터와 심폐계의 다양한 영역(전모세혈관 및/또는 후모세혈관 영역)의 침범에 기반한다. 약어는 다음과 같다: VC - 대정맥; RA - 우심방; RV - 우심실; PA - 폐동맥; PC - 폐 모세혈관; PV - 폐심실; LA - 좌심방; LV - 좌심실; AO-대동맥. 예를 들어, Aras MA, 외, Curr Cardiol Rep. 2019;21(7):62 및 Gali

N. 외, Eur Heart J. 2018;39(15):1265-1268을 참조하라.
도 7은 선형화된 버전의 심폐 순환 및 전모세혈관 PH와 관련된 혈역학적 파라미터의 개략도를 보여준다. 약어는 다음과 같다: VC - 대정맥; RA - 우심방; RV - 우심실; PA - 폐동맥; PC - 폐 모세혈관; PV - 폐심실; LA - 좌심방; LV - 좌심실; AO-대동맥; mPAP - 평균 폐동맥압; PAWP - 폐동맥 쐐기압; PVR - 폐 혈관 저항. Id.
도 8은 선형화된 버전의 심폐 순환 및 고립성 후모세혈관 PH(IpcPH)와 관련된 혈역학적 파라미터의 개략도를 보여준다. 약어는 다음과 같다: VC - 대정맥; RA - 우심방; RV - 우심실; PA - 폐동맥; PC - 폐 모세혈관; PV - 폐심실; LA - 좌심방; LV - 좌심실; AO-대동맥; mPAP - 평균 폐동맥압; PAWP - 폐동맥 쐐기압; PVR - 폐 혈관 저항. Id.
도 9는 선형화된 버전의 심폐 순환 및 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)와 관련된 혈역학적 파라미터의 개략도를 보여준다. 약어는 다음과 같다: VC - 대정맥; RA - 우심방; RV - 우심실; PA - 폐동맥; PC - 폐 모세혈관; PV - 폐심실; LA - 좌심방; LV - 좌심실; AO-대동맥; mPAP - 평균 폐동맥압; PAWP - 폐동맥 쐐기압; PVR - 폐 혈관 저항. Id.
도 10 내지 14는 좌심실 기능에 대한 평가변수들에 기반한, TAC-PH 모델에서 ActRIIA-mFc의 치료 효과를 보여준다. 0일차에 26마리의 C57/B6 수컷 마우스(10주령)는 TAC 폐고혈압 시술(TAC-PH)을 받았고 10마리의 연령-일치 동물들은 모의 시술 절차(sham)를 받았다. 시술 2주 후, TAC-PH 마우스를 무작위로 두 그룹으로 나누었다. i) 14마리의 마우스에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 피하 주사하였으며, “TAC-PH/PBS”; 그리고 ii) 12마리의 마우스에게 TAC 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 10mg/kg 용량으로 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC-PH/ActRIIA-mFc”. 도 10 내지 14는 심장 비대 심장 중량/체중(HW/BW)(도 10), LV 기능 파라미터 분획 단축률(도 11) 및 LV 박출률(도 12); 및 LV 확장기 기능 파라미터 E/E' [승모판륜 속도(E')에 대한 승모판 유입혈류 속도(E)의 비율](도 13) 및 등용적 확장 시간(IVRT)(도 14)의 변화를 포함하는 좌심실 기능에 대한 평가변수를 보여준다. “TAC-PH/PBS” 처리된 마우스와 비교하여, “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 처리된 마우스는 심장 비대 감소 및 심장 기능 개선에 있어서 ActRIIA-mFc의 상당한 효과를 입증하였다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/PBS” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다. 샘플 “TAC-PH/PBS”와 샘플 “TAC”의 비교에서 통계적 유의도(p값)를 @ p<0.05, @@p<0.01, @@@p<0.001, 및 @@@@p<0.0001로 표시한다.
도 15 내지 18은 우심실 기능에 대한 평가변수들에 기반한, TAC-PH 모델에서 ActRIIA-mFc의 치료 효과를 보여준다. 0일차에 26마리의 C57/B6 수컷 마우스(10주령)는 TAC 폐고혈압 시술(TAC-PH)을 받았고 10마리의 연령-일치 동물들은 모의 시술 절차(sham)를 받았다. 시술 2주 후, TAC-PH 마우스를 무작위로 두 그룹으로 나누었다. i) 14마리의 마우스에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 피하 주사하였으며, “TAC-PH/PBS”; 그리고 ii) 12마리의 마우스에게 TAC 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 10mg/kg 용량으로 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC-PH/ActRIIA-mFc”. 도 15-18은 RV 재형성 파라미터인 우심실 외벽 두께(RVFWT)(도 15), RV 재형성 및 기능 파라미터인 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE)(도 16), 및 RV 기능 파라미터인 RV 박출작업량(도 17) 및 RV 수축력(dP/dT)(도 18)을 포함하는 우심실 기능에 대한 평가변수들을 보여준다. “TAC-PH/PBS” 처리된 마우스와 비교하여, “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 처리된 마우스는 우측 심장 재형성 및 기능의 개선에 있어서 ActRIIA-mFc의 상당한 효과를 입증하였다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/PBS” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다. 샘플 “TAC-PH/PBS”와 샘플 “TAC”의 비교에서 통계적 유의도(p값)를 @ p<0.05, @@p<0.01, @@@p<0.001, 및 @@@@p<0.0001로 표시한다.
도 19 내지 20은 폐 재형성에 대한 평가변수들에 기반한, TAC-PH 모델에서 ActRIIA-mFc의 치료 효과를 보여준다. 0일차에 26마리의 C57/B6 수컷 마우스(10주령)는 TAC 폐고혈압 시술(TAC-PH)을 받았고 10마리의 연령-일치 동물들은 모의 시술 절차(sham)를 받았다. 시술 2주 후, TAC-PH 마우스를 무작위로 두 그룹으로 나누었다. i) 14마리의 마우스에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 피하 주사하였으며, “TAC-PH/PBS”; 그리고 ii) 12마리의 마우스에게 TAC 시술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 10mg/kg 용량으로 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC-PH/ActRIIA-mFc”. 도 19 및 20은 경골 길이에 대한 폐 중량의 비율(LW/TL)(도 19) 및 폐 섬유증 백분율(도 20)을 포함하는 폐 재형성에 대한 평가변수들을 보여준다. “TAC-PH/PBS” 치료된 마우스와 비교하여, “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 치료된 마우스는 폐 재형성 및 섬유증의 감소에 있어서 ActRIIA-mFc의 상당한 효과를 입증하였다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/PBS” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다. 샘플 “TAC-PH/PBS”와 샘플 “TAC”의 비교에서 통계적 유의도(p값)를 @ p<0.05, @@p<0.01, @@@p<0.001, 및 @@@@p<0.0001로 표시한다.
도 21은 동결건조된 폴리펩티드 및 주사 장치를 포함하는 키트의 구성요소들을 보여준다. 바이알(1)에는 동결건조된 폴리펩티드, 재구성된 멸균 주사액 또는 멸균 주사액이 들어 있다. 재구성 용액을 함유하는 사전 충전형 주사기(2)를 사용하여 (1)의 동결건조된 폴리펩티드를 멸균 주사 가능한 용액으로 재구성한다. 바이알 어댑터(3)는 한쪽 단부를 바이알에 부착시키고 반대쪽 단부를 사전 충전형 주사기에 부착시켜 바이알(1)을 사전 충전형 주사기(2)에 연결한다. 멸균 주사액을 투여하기 위한 주사기(4)와 바늘(5)이 제공된다. 개별 키트 구성성분들을 멸균시키기 위한 면봉 와이프(6)가 제공된다.
도 22 내지 25는 좌심실 확장기 기능 장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 확장기 기능 장애를 개선함을 보여준다. HEpEF의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc의 예방 효과를 테스트하기 위해 사용된 실험 전략을 도 22에 나타낸다. 도 23 내지 25는 좌심실 박출률(도 23); LV 확장기 기능 파라미터 E/E' [승모판륜 속도(E')에 대한 승모판 유입혈류 속도(E)의 비율](도 24); 및 등용적 확장 시간(IVRT)(도 25)의 변화를 포함하는 좌심실 기능에 대한 평가변수를 보여준다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001로 표시된다.
도 26 내지 28은 좌심실 확장기 기능 장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 좌측 심장 재형성을 감소시킴을 보여준다. 도 26 내지 28은 경골 길이에 대한 심장 중량의 비율(HW/TL)(도 26); 확장기 시 심실간 중격 치수(IVSd)(도 27); 및 좌심실 종괴(LVM)(도 28)의 변화를 포함하는 좌측 심장 재형성에 대한 평가변수들을 보여준다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001로 표시된다.
도 29 내지 31은 좌심실 확장기 기능장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 우심실 수축기압(RVSP)을 감소시키고 우심실 기능을 개선함을 보여준다. 도 29 내지 31은 우심실 외벽 두께(도 29); 폐동맥 가속 시간(PAAT)(도 30); 및 우심실 수축기 혈압(RVSP)(도 31)의 변화를 포함하는 우심실 기능에 대한 평가변수를 나타낸다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05 및 **p<0.01로 표시된다.
도 32 내지 34는 좌심실 확장기 기능 장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 LV, RV 및 폐의 섬유증을 유의하게 감소시켰음을 보여준다. 도 32 내지 34는 좌심실 섬유증(도 32); 우심실 섬유증(도 33); 및 폐 섬유증(도 34)의 변화를 비롯한 섬유증의 감소를 나타낸다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05 및 **p<0.01로 표시된다.
도 35 내지 38은 좌심실 확장기 기능 장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질로의 치료가 고혈당증 및 포도당 불내성을 유의하게 개선함을 보여준다. 도 35 내지 38은 체중(도 35); 공복 혈당(도 36); 혈당(도 37); 및 포도당/크레아티닌 비율(도 38)의 변화를 포함하는 고혈당증 및 포도당 불내성에 대한 평가변수를 나타낸다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001로 표시된다.
도 39 내지 43은 감소된 LVEF(HErEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.1) 폐고혈압(PH) 및 심장 판막 질환(하위 그룹 2.3)을 동반한 심부전으로 인한 PH의 마우스 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 심장 재형성을 억제하고 LV 기능을 개선함을 보여준다. HErEF의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc의 예방 효과를 테스트하기 위해 사용된 실험 전략을 도 39에 나타낸다. 도 40 내지 43은 심장 비대 심장 중량/경골 길이(HW/TL)(도 41), 좌심실 박출률과 같은 좌심실 기능 파라미터(도 40), LV 확장기 기능 파라미터 E/ E' [승모판륜 속도(E')에 대한 승모판 유입 속도(E)의 비율](도 42) 및 등용적 확장 시간(IVRT)(도 43)을 포함하는 좌심실 기능에 대한 평가변수를 보여준다. “TAC PBS” 치료된 마우스와 비교하여, “TAC ActRIIA-mFc” 치료된 마우스는 심장 재형성을 억제하고 LV 기능을 개선하는 데 있어 ActRIIA-mFc의 유의한 효과를 입증했다. “TAC PBS”와 샘플 “TAC ActRIIA-mFc” 간의 비교를 위해 통계적 유의도(p 값)를*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다.
도 44 내지 46은 우심실 기능에 대한 평가변수들에 기반한, TAC-PH 모델에서 ActRIIA-mFc의 치료 효과를 보여준다. 도 44 내지 46은 우심실 수축기압(RVSP)(도 44), 우심실 외벽 두께(RVFWT)(도 45) 및 폐동맥 가속 시간(PAAT)(도 46)을 포함하는 우심실 기능에 대한 평가변수를 보여준다. “TAC PBS” 치료된 마우스에 비해, 3mpk 및 10mpk로 치료된 “TAC ActRIIA-mFc” 마우스는 RVSP 감소 및 RV 기능 개선에 있어서 ActRIIA-mFc의 유의한 효과를 입증하였다. “TAC PBS”와 샘플 “TAC ActRIIA-mFc” 간의 비교를 위해 통계적 유의도(p 값)를*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다.
도 47 내지 49는 좌심실(LV), 우심실(RV) 및 폐의 섬유증에 대한 평가변수에 기초한 TAC-PH 모델에서 ActRIIA-mFc의 치료 효과를 보여준다. 도 47 내지 49는 좌심실(LV)(도 47), 우심실(RV)(도 48) 및 폐(도 49)의 섬유증에 대한 평가변수를 보여준다. “TAC PBS” 치료된 마우스에 비해, 3 mpk 또는 10 mpk로 치료된 “TAC ActRIIA-mFc” 마우스는 LV(도 47), RV(도 48), 및 폐(도 49)의 섬유증을 감소시킴에 있어서 ActRIIA-mFc의 유의한 효과를 입증하였다. “TAC PBS”와 샘플 “TAC ActRIIA-mFc” 간의 비교를 위해 통계적 유의도(p 값)를*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 및 ****p<0.0001로 표시한다. “Sham”과 샘플 “TAC-PH/ActRIIA-mFc” 사이의 비교에서 통계적 유의도(p 값)를 # p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001, 및 ####p<0.0001로 표시한다.
도 50 내지 55는 좌심실 확장기 기능장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질을 사용한 치료가 우심실 수축기압(RVSP)을 감소시키고 심폐 기능을 개선함을 보여준다. HEpEF의 래트 모델에서 ActRIIA-mFc 융합 단백질의 예방 효과를 테스트하기 위해 사용된 실험 전략을 도 50에 나타낸다. 도 51 내지 55는 폐동맥 가속 시간(PAAT)(도 51); 우심실 수축기압(RVSP)(도 52); 우심실 벽 두께(RVWT)(도 53); 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE)(도 54); 및 좌심실 및 중격의 조합(LV+S) 중량에 대한 우심실 중량(RV)의 비율로 계산된 Fulton 지수(도 55)의 변화를 포함하는 우심실 기능에 대한 평가변수를 나타낸다. 통계적 유의도(p 값)는 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 및 ****p<0.0001로 표시된다.

상세한 설명

1. 개요

본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 ActRII 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 후모세혈관 폐고혈압(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 ActRII 폴리펩티드의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에서 후모세혈관 폐고혈압(PcPH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 ActRII 폴리펩티드의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에서 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

좌측 심장 질환으로 인한 폐고혈압(PH-LHD)(WHO 그룹 2 PH라고도 함)은 이상 반응에 대한 감수성을 증가시키고 임상 결과가 악화될 수 있는 복잡한 병태 표현형이다. PH-LHD 환자들에서 다음 두 가지 표현형이 설명된 바 있다: 1) 상승된 폐압이 가역적이고 좌심방압 증가에 비례하는 고립형 후모세혈관isolated IpcPH) 그룹 또는 “수동적” PH 그룹, 및 2) 폐고혈압이 좌심방압 상승에 따른 수동적 상승으로 완전히 설명될 수 있는 것보다 더 악화된 “전모세혈관” 성분을 가진 그룹[복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)]. 이 후자 그룹, CpcPH는 동반이환 폐혈관 재형성이 있을 수 있으므로 좌측 충전압을 낮추기 위해 시술 후 지속적인 PH를 나타낼 수 있다.

PH-LHD는 때때로 폐 모세혈관 쐐기압(PCWP) >15 mmHg 및 평균 폐동맥압(mPAP) ≥25 mmHg(또는 업데이트된 지침 하에서 평균 폐동맥압(mPAP) ≥20 mmHg)을 갖는 환자로 정의된다. PH-LHD는 주로 LV 확장기 기능에 의해 구동되는 높은 좌측 충전압이 역으로 직접 후모세혈관 폐혈관으로, 그리하여 폐 순환의 잔부로 전달되는 결과로 발생한다. 일부 실시형태들에서, PH-LHD는 수축기 및 확장기 기능장애 둘 모두에 의해 유발된다. PH-LHD는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 PH[HFpEF로도 알려짐], LVEF 감소 심부전으로 인한 PH(HFrEF로도 알려짐), 심장 판막 질환, 또는 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환과 관련되거나 이에 의해 유발될 수 있다. PAH와 비교하여 PH-LHD 환자는 종종 나이가 많고 여성이며 심혈관 동반 질환의 유병률이 더 높고 대사 증후군의 전부는 아니지만 대부분의 특징을 가진다.

WHO 그룹 2(PH-LHD) 및 그룹 5 PH 환자의 경우, 기저 질환의 치료 외에 사용할 수 있는 승인된 특정 치료법이 없다. 대부분의 PH-LHD 요법은 PH를 특별히 치료하기보다는 기저 병태(예를 들어, 심장 판막 질환의 복구)를 목표로 한다. PH-LHD가 서양 국가에서 PH의 가장 흔한 원인이고 그 존재가 일반적으로 질병의 불리한 과정을 초래하기 때문에 특정 요법의 부족은 특히 문제가 된다. 특히, PH-LHD의 존재는 보다 중증인 LHD의 증상, 더 악화된 운동 내성 및 결과에 대한 부정적인 영향을 초래할 수 있다. 따라서 후모세혈관 폐고혈압(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)에 대한 새로운 치료법에 대한 충족되지 않은 많은 수요가 존재하며 이러한 치료법은 많은 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있다.

본 명세서에서 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 내용에서 그리고 각 용어가 사용되는 특정 문맥에서 당해 분야의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 용어는 명세서의 구성 및 방법을 설명하고, 이를 작성하고 사용하는 방법에 대해 숙련된 기술자에게 추가 지침을 제공하기 위해 아래 또는 다른 곳에서 논의된다. 용어 사용의 범위 또는 의미는 사용되는 특정 문맥에서 명백할 것이다.

모든 문법적 형태에서 용어 “서열 유사성”은 공통 진화 기원을 공유하거나 공유하지 않을 수 있는 핵산 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 또는 대응 정도를 의미한다.

참조 폴리펩티드 (또는 뉴클레오티드) 서열에 대한 “서열 동일성 퍼센트(%)”는, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드(뉴클레오티드) 서열의 아미노산 잔기들(핵산들)과 동일한, 후보 서열의 아미노산 잔기들(또는 핵산들)의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산(핵산) 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc.사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.

“작용하다(Agonize)”는 모든 문법적 형태에서 단백질 및/또는 유전자를 활성화(예를 들어, 해당 단백질의 유전자 발현을 활성화 또는 증폭하거나 비활성 단백질을 활성 상태로 진입하도록 유도함으로써) 하거나 단백질 및/또는 유전자의 활성을 증가시키는 과정을 지칭한다.

“길항하다(Antagonize)”는 모든 문법적 형태에서 단백질 및/또는 유전자를 억제(예를 들어, 해당 단백질의 유전자 발현을 억제 또는 감소시키거나 활성 단백질이 비활성 상태로 들어가도록 유도함으로써)하거나 단백질 및/또는 유전자의 활성을 감소시키는 과정을 지칭한다.

명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 수치와 관련하여 사용되는 용어 “약” 및 “대략”은 당업자에게 친숙하고 허용가능한 정확도의 간격을 나타낸다. 일반적으로 이러한 정확도의 간격은 ±10%이다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 “약” 및 “대략”은 주어진 값의 소정의 자릿수에 속하는, 바람직하게는 ≤ 5배, 보다 바람직하게는 ≤ 2배인 값을 의미할 수 있다.

본원에 개시된 수치 범위는 범위를 정의하는 수치를 포함한다.

하나(“a” 및 “an”)라는 용어는 그 용어가 사용되는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 용어 “하나 이상” 및 “적어도 하나”는 본 출원에서 호환적으로 사용된다. 또한, 본 출원에서 사용되는 “및/또는”은 둘 이상의 구체적인 특징들 또는 구성요소들 각각에 다른 특징이나 구성요소가 있거나 없는 것을 구체적으로 개시하기 위해 사용되는 것이다. 그러므로, 가령, 본 출원에서 “A 및/또는 B”의 어구에서 사용시 용어 “및/또는”은 “A 및 B,” “A 또는 B,” “A” (단독), 및 “B” (단독)을 포함하는 것으로 한다. 마찬가지로, 가령, “A, B, 및 / 또는 C”의 어구에서 사용시 “및/또는”이라는 용어는 다음 각 양상들을 포함하는 것으로 한다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).

본 명세서 전반에 걸쳐, “포함한다(comprise)”라는 단어 또는 “포함하는(comprises)” 또는 “포함하는(comprising)”과 같은 변형은 명시된 정수 또는 정수 그룹을 포함하지만, 다른 정수 또는 정수 그룹을 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

2. ActRII 폴리펩티드

특정 양상에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드 및 이의 용도(예를 들어, 후모세혈관 폐고혈압(PcPH) 또는 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 “ActRII”는 유형 II 액티빈 수용체 패밀리를 지칭한다. 이 패밀리에는 액티빈 수용체 유형 IIA(ActRIIA) 및 액티빈 수용체 유형 IIB(ActRIIB)가 포함된다.

특정 실시형태들에서, 본 발명은 서열번호 1, 2, 3, 23, 27, 30, 및 41 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지는 ActRII 폴리펩티드에 관한 것이다. 다른 실시형태들에서, 본 발명은 서열번호 31, 39, 및 40 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지는 ActRII 폴리펩티드에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 “ActRII”는 액티빈 수용체 유형 IIA(ActRIIA) 단백질 패밀리, 액티빈 수용체 유형 IIB(ActRIIB) 단백질 패밀리, 또는 이들의 조합 및/또는 변이체를 지칭한다. ActRII 폴리펩티드는 임의의 종으로부터 유래될 수 있고 돌연변이유발 또는 다른 변형에 의해 이러한 ActRII 단백질로부터 유래된 변이체를 포함한다. 본원에서 ActRII에 대한 참조는 현재 확인된 형태들 중 어느 하나에 대한 참조로 이해된다. ActRII 패밀리의 구성원은 일반적으로 예측된 세린/트레오닌 키나제 활성을 갖는 시스테인-풍부 영역, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인을 포함하는 리간드-결합 세포외 도메인으로 구성된 막횡단 단백질이다.

용어 ActRII 폴리펩티드는 유용한 활성을 유지하는 ActRII 패밀리 구성원의 임의의 천연 발생 폴리펩티드, 뿐만 아니라 이의 임의의 변이체(돌연변이체, 단편, 융합체 및 펩티드모방체 형태 포함)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 변이체 ActRII 폴리펩티드의 예는 본 발명 뿐만 아니라 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2006/012627, WO 2007/062188, WO 2008/097541, WO 2010/151426, 및 WO 2011/020045에 제공되어 있으며, 이들은 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다. 본원에 기술된 모든 ActRII 관련 폴리펩티드에 대한 아미노산의 넘버링은 달리 구체적으로 지정되지 않는 한 아래 제공된 인간 ActRII 전구체 단백질 서열(서열번호 1)의 넘버링을 기반으로 한다.

표준 인간 ActRII 전구체 단백질 서열은 다음과 같다:

1 MGAAAKLAFA VFLISCSSGA ILGRSETQEC LFFNANWEKD RT N QTGVEPC

51 YGDKDKRRHC FATWK N ISGS IEIVKQGCWL DDINCYDRTD CVEKKDSPEV

101 YFCCCEGNMC NEKFSYFPEM EVTQPTSNPV TPKPPYYNIL LYSLVPLMLI

151 AGIVICAFWV YRHHKMAYPP VLVPTQDPGP PPPSPLLGLK PLQLLEVKAR

201 GRFGCVWKAQ LLNEYVAVKI FPIQDKQSWQ NEYEVYSLPG MKHENILQFI

251 GAEKRGTSVD VDLWLITAFH EKGSLSDFLK ANVVSWNELC HIAETMARGL

301 AYLHEDIPGL KDGHKPAISH RDIKSKNVLL KNNLTACIAD FGLALKFEAG

351 KSAGDTHGQV GTRRYMAPEV LEGAINFQRD AFLRIDMYAM GLVLWELASR

401 CTAADGPVDE YMLPFEEEIG QHPSLEDMQE VVVHKKKRPV LRDYWQKHAG

451 MAMLCETIEE CWDHDAEARL SAGCVGERIT QMQRLTNIIT TEDIVTVVTM

501 VTNVDFPPKE SSL (서열번호 1)

신호 펩티드는 단일 밑줄로 표시되고; 세포외 도메인은 굵은 글꼴로 표시되며; 잠재적인 내인성 N-연결 당화 부위는 이중 밑줄로 표시된다.

프로세싱된(성숙한) 세포외 인간 ActRII 폴리펩티드 서열은 다음과 같다:

ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP (서열번호 2)

세포외 도메인의 C-말단 “꼬리”는 단일 밑줄로 표시된다. “꼬리”가 결실된 서열(Δ서열)은 다음과 같다:

ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEM (서열번호 3)

인간 ActRII 전구체 단백질을 인코딩하는 핵산 서열은 Genbank 참조 서열 NM_001616.4의 뉴클레오티드 159-1700에 따르며 아래에 제시되어 있다(서열번호 4). 신호 서열을 밑줄 표시한다.

1 atgggagctg ctgcaaagtt ggcgtttgcc gtctttctta tctcctgttc

51 ttcaggtgct atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta

101 atgctaattg ggaaaaagac agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt

151 tatggtgaca aagataaacg gcggcattgt tttgctacct ggaagaatat

201 ttctggttcc attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg gatgatatca

251 actgctatga caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta

301 tatttttgtt gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt

351 tccggagatg gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc

401 caccctatta caacatcctg ctctattcct tggtgccact tatgttaatt

451 gcggggattg tcatttgtgc attttgggtg tacaggcatc acaagatggc

501 ctaccctcct gtacttgttc caactcaaga cccaggacca cccccacctt

551 ctccattact aggtttgaaa ccactgcagt tattagaagt gaaagcaagg

601 ggaagatttg gttgtgtctg gaaagcccag ttgcttaacg aatatgtggc

651 tgtcaaaata tttccaatac aggacaaaca gtcatggcaa aatgaatacg

701 aagtctacag tttgcctgga atgaagcatg agaacatatt acagttcatt

751 ggtgcagaaa aacgaggcac cagtgttgat gtggatcttt ggctgatcac

801 agcatttcat gaaaagggtt cactatcaga ctttcttaag gctaatgtgg

851 tctcttggaa tgaactgtgt catattgcag aaaccatggc tagaggattg

901 gcatatttac atgaggatat acctggccta aaagatggcc acaaacctgc

951 catatctcac agggacatca aaagtaaaaa tgtgctgttg aaaaacaacc

1001 tgacagcttg cattgctgac tttgggttgg ccttaaaatt tgaggctggc

1051 aagtctgcag gcgataccca tggacaggtt ggtacccgga ggtacatggc

1101 tccagaggta ttagagggtg ctataaactt ccaaagggat gcatttttga

1151 ggatagatat gtatgccatg ggattagtcc tatgggaact ggcttctcgc

1201 tgtactgctg cagatggacc tgtagatgaa tacatgttgc catttgagga

1251 ggaaattggc cagcatccat ctcttgaaga catgcaggaa gttgttgtgc

1301 ataaaaaaaa gaggcctgtt ttaagagatt attggcagaa acatgctgga

1351 atggcaatgc tctgtgaaac cattgaagaa tgttgggatc acgacgcaga

1401 agccaggtta tcagctggat gtgtaggtga aagaattacc cagatgcaga

1451 gactaacaaa tattattacc acagaggaca ttgtaacagt ggtcacaatg

1501 gtgacaaatg ttgactttcc tcccaaagaa tctagtcta (서열번호 4)

프로세싱된 가용성(세포외) 인간 ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열은 다음과 같다:

1 atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta atgctaattg

51 ggaaaaagac agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt tatggtgaca

101 aagataaacg gcggcattgt tttgctacct ggaagaatat ttctggttcc

151 attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg gatgatatca actgctatga

201 caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta tatttttgtt

251 gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt tccggagatg

301 gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc caccc (서열번호 5)

ActRII는 척추동물 사이에서 잘 보존되어 있으며 세포외 도메인의 대형 연장부(stretch)가 완전히 보존되어 있다. 예를 들어, 도 2는 다양한 ActRII 오솔로그와 비교하여 인간 ActRII 세포외 도메인의 다중 서열 정렬을 보여준다. ActRII에 결합하는 많은 리간드도 높게 보존되어 있다. 따라서, 이러한 정렬로부터, 정상적인 ActRII-리간드 결합 활성에 중요한 리간드 결합 도메인 내의 주요 아미노산 위치를 예측할 뿐만 아니라 크게 변경하지 않고 치환에 내성이 있을 가능성이 있는 아미노산 위치를 예측하는 것이 가능하다. 따라서, 현재 개시된 방법에 따라 유용한 활성 인간 ActRII 변이체 폴리펩티드는 또 다른 척추동물 ActRII의 서열의 상응하는 위치에 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있거나, 인간 또는 다른 척추동물 서열들에서의 유사한 잔기를 포함할 수 있다.

인간 ActRIIA 세포외 도메인 및 인간 ActRIIB 세포외 도메인의 아미노산 서열 정렬이 도 1에 예시되어 있다. 이 정렬은 ActRII 리간드와 직접 접촉하는 것으로 여겨지는 두 수용체 내의 아미노산 잔기를 나타낸다. 예를 들어 복합 ActRII 구조체들은 ActRIIA-리간드 결합 포켓이 부분적으로 잔기 F31, N33, N35, K38 내지 T41, E47, Y50, K53 내지 K55, R57, H58, F60, T62, K74, W78 내지 N83, Y85, R87, E92 및 K94 내지 F101에 의해 정의됨을 나타낸다. 이러한 위치에서, 보존적 돌연변이가 허용(tolerated)될 것으로 예상된다.

제한하고자 하는 것은 아니지만, 다음 예는 활성 ActRII 변이체를 정의하는 이러한 접근 방식을 설명한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 인간 세포외 도메인의 F13은 양(Ovis aries) (서열번호 7), 닭(Gallus gallus) (서열번호 10), 소(Bos Taurus) (서열번호 36), 부엉이(Tyto alba) (서열번호 37), 및 박쥐(Myotis davidii) (서열번호 38) ActRII에서 Y이며, 이는 F, W, 및 Y를 비롯한 방향족 잔기가 이 위치에서 허용됨을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 Q24는 소(Bos Taurus) ActRII에서 R이며, 이는 D, R, K, H 및 E를 포함하여 이 위치에서 하전된 잔기가 허용됨을 나타낸다.\ 인간 세포외 도메인의 S95는 소(Bos Taurus) 및 부엉이(Tyto alba) ActRII에서 F이며, 이는 이 부위가 E, D, K, R, H, S, T, P, G, Y와 같은 극성 잔기와 아마도 L, I 또는 F와 같은 소수성 잔기를 포함한 다양한 변화에 허용성이 있을 수 있음을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 E52는 양(Ovis aries) ActRII에서 D이며, 이는 D 및 E를 포함하여 이 위치에서 산성 잔기가 허용됨을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 P29는 상대적으로 잘 보존되지 않으며 양(Ovis aries) ActRII에서 S 그리고 박쥐(Myotis davidii) ActRII에서 L로 나타나므로, 본질적으로 모든 아미노산이 이 위치에서 허용되어야 한다.

더욱이, 상기 논의된 바와 같이, ActRII 단백질은 구조적/기능적 특징, 특히 리간드 결합과 관련하여 당업계에서 특성화된 바 있다 [Attisano 외, (1992) Cell 68(1):97-108; Greenwald 외, (1999) Nature Structural Biology 6(1): 18-22; Allendorph 외, (2006) PNAS 103(20: 7643-7648; Thompson 외, (2003) The EMBO Journal 22(7): 1555-1566; 뿐만 아니라 미국 특허 제7,709,605, 7,612,041, 및 7,842,663]. 예를 들어, 3-핑거 독소 접힘으로 알려진 정의된 구조적 모티프는 유형 I 및 유형 II 수용체에 의한 리간드 결합에 중요하며 각 단량체 수용체의 세포외 도메인 내의 다양한 위치에 위치한 보존된 시스테인 잔기들에 의해 형성된다[Greenwald 외, (1999) Nat Struct Biol 6:18-22; 및 Hinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870]. 본원의 개시내용에 추가하여, 이들 참고 문헌은 하나 이상의 원하는 활성(예를 들어, 리간드-결합 활성)을 유지하는 ActRII 변이체들을 생성하는 방법에 대한 충분한 지침을 제공한다.

예를 들어, 3-핑거 독소 접힘으로 알려진 정의된 구조적 모티프는 유형 I 및 유형 II 수용체에 의한 리간드 결합에 중요하며 각 단량체 수용체의 세포외 도메인 내의 다양한 위치에 위치한 보존된 시스테인 잔기들에 의해 형성된다[Greenwald 외, (1999) Nat Struct Biol 6:18-22; 및 Hinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870]. 따라서, 인간 ActRII의 코어 리간드-결합 도메인은 이들 보존된 시스테인의 최외곽에 의해 구분되는 바와 같이 서열번호 1(ActRII 전구체)의 위치 30-110에 해당한다. 따라서, 이러한 시스테인으로 구분된 코어 서열들에 연접하는 구조적으로 덜 정렬된 아미노산은 N-말단에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개 잔기만큼 그리고 C-말단에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 잔기만큼 절단될 수 있으며 반드시 리간드 결합을 변경시키는 것은 아니다. 예시적인 ActRII 세포외 도메인 절단은 서열번호 2 및 3을 포함한다.

따라서, ActRII의 활성 부분(예를 들어, 리간드 결합)에 대한 일반식은 서열번호 1의 아미노산 30-110을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드이다. 그러므로 ActRII 폴리펩티드는, 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 21-30 중 어느 하나에 상응하는 잔기에서 시작(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)하여 서열번호 1의 아미노산 110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는) ActRII의 일부에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있다. 다른 예들에는, 서열번호 1의 21-30 (예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작), 22-30 (예를 들어, 아미노산 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작), 23-30 (예를 들어, 아미노산 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작), 24-30 (예를 들어, 아미노산 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)에서 선택된 위치에서 시작하여, 서열번호 1의 111-135 (예를 들어, 아미노산 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝남), 112-135 (예를 들어, 아미노산 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝남), 113-135 (예를 들어, 아미노산 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝남), 120-135 (예를 들어, 아미노산 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝남), 130-135 (예를 들어, 아미노산 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝남), 111-134 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 또는 134 중 어느 하나에서 끝남), 111-133 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 또는 133 중 어느 하나에서 끝남), 111-132 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132 중 어느 하나에서 끝남), 또는 111-131 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 또는 131 중 어느 하나에서 끝남)에서 선택된 위치에서 끝나는 구조체들이 포함된다. 이들 범위에 속하는 변이체들, 특히, 서열번호 1의 상응하는 부분에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 변이체들이 고려된다. 그러므로, 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다. 선택적으로, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일하고, 리간드-결합 포켓에 1, 2, 5, 10 또는 15개 이하의 보존적 아미노산 변화를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.

특정 실시형태들에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드에 관한 것이며, 여기에는 이의 단편, 기능적 변이체, 및 변형, 뿐만 아니라 이의 용도 (예를 들어, 후모세혈관 폐고혈압의 치료, 예방, 또는 감소)가 포함된다. 바람직하게는, ActRII 폴리펩티드는 가용성이다(예를 들어, ActRII의 세포외 도메인). 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드 [예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10, 및/또는 BMP15](예를 들어, Smad 신호전달)를 억제한다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드 [예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10, 및/또는 BMP15]에 결합한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21-30에 상응하는 잔기에서 시작하여 (예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여) 서열번호 1의 아미노산 110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는) ActRII의 일부에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된다. 특정 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21-135에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1, 2, 3, 23, 27, 30, 및 41 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된다.

일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 대체 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 23)는 C-말단 리신이 결여될 수 있다. 일부 실시형태들에서, C-말단 리신이 결여된 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41이다. 일부 실시형태들에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 실시형태들에서, 환자는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된 ActRII 폴리펩티드를 투여받는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성된 ActRII 폴리펩티드를 투여받는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 서열번호 23 및 서열번호 41의 조합을 투여받는다.

특정 양상에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 트랩은 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, “야생형” 또는 변형되지 않은 ActRII 폴리펩티드)의 세포외 도메인(리간드-결합 도메인으로도 지칭됨)에 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 부가, 결실, 치환, 및 이의 조합)을 포함하는 변이체 ActRII 폴리펩티드(예를 들면, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)여서, 이러한 변이체 ActRII 폴리펩티드는 상응하는 야생형 ActRII 폴리펩티드에 비해 하나 이상의 변경된 리간드-결합 활성을 가진다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 변형 ActRII 폴리펩티드는 상응하는 야생형 ActRII 폴리펩티드와 적어도 하나의 유사한 활성을 유지한다. 예를 들어, 바람직한 ActRII 폴리펩티드는 GDF11 및/또는 GDF8에 결합하여 이의 기능을 억제(예를 들어, 길항)한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 GDF/BMP의 하나 이상의 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15의 리간드]에 추가로 결합하여 이를 억제한다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 ActRII 리간드에 대해 변경된 결합 특이성을 갖는 ActRII 폴리펩티드를 제공한다.

예를 들면, 액티빈(액티빈 A 또는 액티빈 B), 특히 액티빈 A와 같은 하나 이상의 ActRII-결합 리간드보다 GDF11 및/또는 GDF8에 대한 변경된 리간드-결합 도메인의 선택성을 증가시키는 하나 이상의 돌연변이가 선택될 수 있다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 야생형 리간드-결합 도메인에 대한 비율에 비해 적어도 2-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100배 또는 심지어 1000배 더 큰 GDF11 및/또는 GDF8 결합에 관한 K_d 대비 액티빈 결합에 관한 K_d의 비율을 갖는다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 야생형 리간드-결합 도메인에 대한 비율에 비해 적어도 2-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100배 또는 심지어 1000배 더 큰 GDF11 및/또는 GDF8 억제에 관한 IC₅₀대비 액티빈 결합에 관한 IC₅₀의 비율을 갖는다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 액티빈 억제에 대한 IC₅₀보다 적어도 2-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100배 또는 심지어 1000배 더 낮은 IC₅₀으로 GDF11 및/또는 GDF8을 억제한다.

특정 실시형태들에서, 본 발명은 폴리펩티드의 당화를 변경하기 위한 ActRII 폴리펩티드의 특정 돌연변이를 고려한다. 이러한 돌연변이는 O-연결 또는 N-연결 당화 부위와 같은 하나 이상의 당화 부위를 도입하거나 제거하도록 선택될 수 있다. 아스파라긴-연결 당화 인식 부위는 일반적으로 적절한 세포 당화 효소에 의해 특이적으로 인식되는 트리펩티드 서열, 아스파라긴-X-트레오닌 또는 아스파라긴-X-세린(여기서 “X”는 임의의 아미노산임)을 포함한다. 변경은 또한 (O-연결된 당화 부위에 관한) 폴리펩티드의 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 치환에 의해 이루어질 수 있다. 당화 인식 부위의 첫 번째 또는 세 번째 아미노산 위치 중 하나 또는 둘 모두에서 다양한 아미노산 치환 또는 결실(및/또는 두 번째 위치에서의 아미노산 결실)은 변형된 트리펩티드 서열에서 비당화를 초래한다. 폴리펩티드의 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 또 다른 수단은 폴리펩티드에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 커플링에 의한다. 사용된 커플링 모드에 따라 당(들)은 (a) 아르기닌과 히스티딘; (b) 유리 카르복실기; (c) 시스테인과 같은 유리 설프하이드릴 그룹; (d) 세린, 트레오닌 또는 히드록시프롤린과 같은 유리 히드록실기; (e) 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판과 같은 방향족 잔기; 또는 (f) 글루타민의 아미드 그룹에 부착될 수 있다. 폴리펩티드 상에 존재하는 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 제거는 화학적 및/또는 효소적으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학적 탈당화는 화합물 트리플루오로메탄술폰산 또는 등가 화합물에 대한 폴리펩티드의 노출을 포함할 수 있다. 이러한 처리는 연결당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분의 또는 모든 당을 절단하는 반면 아미노산 서열은 그대로 둔다. 폴리펩티드 상의 탄수화물 잔기의 효소적 절단은 Thotakura 외의 문헌 [Meth. Enzymol. (1987) 138:350]에 기재된 바와 같은 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제의 사용에 의해 구현될 수 있다. 포유동물, 효모, 곤충 및 식물 세포 모두가 펩티드의 아미노산 서열에 의해 영향을 받을 수 있는 상이한 당화 패턴을 도입할 수 있기 때문에, 폴리펩티드의 서열은 사용되는 발현 시스템의 유형에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 일반적으로, 인간에서 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드는 HEK293 또는 CHO 세포주와 같은 적절한 당화를 제공하는 포유동물 세포주에서 발현될 수 있지만, 다른 포유동물 발현 세포주도 유용할 것으로 예상된다.

본 발명은 돌연변이체, 특히 ActRII 폴리펩티드의 조합 돌연변이체 세트 및 절단 돌연변이체를 생성하는 방법을 추가로 고려한다. 조합 돌연변이체들의 풀은 기능적으로 활성인(예를 들어, GDF/BMP 리간드에 결합하는) ActRII 서열들을 식별하는 데 특히 유용하다. 이러한 조합 라이브러리들을 스크리닝하는 목적은 예를 들어, 변경된 약동학 또는 변경된 리간드 결합과 같은 변경된 특성을 갖는 폴리펩티드 변이체를 생성하는 것일 수 있다. 다양한 스크리닝 분석이 아래에 제공되며 이러한 분석은 변이체를 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, ActRII 변이체는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드 [예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10, 및/또는 BMP15]에 결합하여, ActRII 폴리펩티드, 뿐만 아니라 이의 이종다량체에 대한 GDF/BMP 리간드의 결합을 방지하고/방지하거나 GDF/BMP 리간드에 의해 유발되는 신호전달을 방해하는 능력에 대해 스크리닝 될 수 있다.

ActRII 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 활성은 또한 세포 기반 또는 생체내 분석에서 테스트될 수 있다. 예를 들어, PcPH 병인에 관련된 유전자의 발현에 대한 ActRII 폴리펩티드의 효과를 평가할 수 있다. 이는 필요에 따라 하나 이상의 재조합 리간드 단백질[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]의 존재 하에 수행될 수 있고, 세포들은 ActRII 폴리펩티드, 및 선택적으로 GDF/BMP 리간드를 생성하기 위해 형질감염될 수 있다. 마찬가지로, ActRII 폴리펩티드는 마우스 또는 다른 동물에 투여될 수 있고 PcPH 병인에 대한 효과는 당업계에서 인정되는 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 유사하게, ActRII 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 활성은 혈액 세포 전구체 세포의 성장에 대한 임의의 효과에 대해 예를 들어 본원에 기술된 분석법 및 당업계에 공지된 분석법들에 의해 테스트될 수 있다. SMAD-반응성 리포터 유전자는 이러한 세포주에서 하류 신호전달에 대한 효과를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.

참조 ActRII 폴리펩티드에 비해 증가된 선택성 또는 일반적으로 증가된 효능을 갖는 조합 유래 변이체들이 생성될 수 있다. 이러한 변이체는 재조합 DNA 구조체들에서 발현될 때 유전자 치료 프로토콜에 사용될 수 있다. 유사하게, 돌연변이유발은 상응하는 변형되지 않은 ActRII 폴리펩티드와 상당히 다른 세포내 반감기를 갖는 변이체를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 변경된 단백질은 변형되지 않은 폴리펩티드의 파괴 또는 불활성화를 초래하는 단백질 분해 또는 다른 세포 과정에 대해 더 안정하거나 덜 안정하게 될 수 있다. 이러한 변이체 및 이를 인코딩하는 유전자는 폴리펩티드의 반감기를 조절함으로써 폴리펩티드 복합체 수준을 변경하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 짧은 반감기는 보다 일시적인 생물학적 효과를 일으킬 수 있으며, 유도성 발현 시스템의 일부일 때 세포 내에서 재조합 폴리펩티드 복합체 수준을 보다 엄격하게 제어할 수 있다. Fc 융합 단백질에서, ActRII 폴리펩티드의 반감기를 변경하기 위해 링커(존재하는 경우) 및/또는 Fc 부분에서 돌연변이가 만들어질 수 있다.

조합 라이브러리는 잠재적인 ActRII 폴리펩티드 서열들의 적어도 일부를 각각 포함하는 폴리펩티드들의 라이브러리를 인코딩하는 유전자들의 축퇴 라이브러리를 통해 생성될 수 있다. 예를 들어, 합성 올리고뉴클레오타이드의 혼합물이 유전자 서열에 효소적으로 결찰되어 잠재적인 ActRII 인코딩 뉴클레오티드 서열들의 축퇴 세트가 개별 폴리펩티드로서 또는 대안적으로 더 큰 융합 단백질 세트(예를 들어, 파지 디스플레이용)로서 발현될 수 있다.

잠재적 상동체의 라이브러리가 축퇴 올리고뉴클레오티드 서열로부터 생성될 수 있는 많은 방법이 있다. 축퇴 유전자 서열의 화학적 합성은 자동 DNA 합성기에서 수행할 수 있으며 이후 합성 유전자는 발현을 위한 적절한 벡터에 결찰될 수 있다. 축퇴성 올리고뉴클레오티드의 합성은 당업계에 잘 알려져 있다 [Narang, SA (1983) Tetrahedron 39:3; Itakura 외, (1981) Recombinant DNA, Proc. 3rd Cleveland Sympos. Macromolecules, ed. AG Walton, Amsterdam: Elsevier pp273-289; Itakura 외, (1984) Annu. Rev. Biochem. 53:323; Itakura 외, (1984) Science 198:1056; 및 Ike 외, (1983) Nucleic Acid Res. 11:477]. 이러한 기술은 다른 단백질의 유도 진화에 사용되어 왔다 [Scott 외, (1990) Science 249:386-390; Roberts 외, (1992) PNAS USA 89:2429-2433; Devlin 외, (1990) Science 249: 404-406; Cwirla 외, (1990) PNAS USA 87: 6378-6382; 뿐만 아니라 미국 특허 제5,223,409, 5,198,346, 및 5,096,815].

대안적으로, 다른 형태의 돌연변이유발을 이용하여 조합 라이브러리를 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드를 생성하여, 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 사용한 스크리닝에 의해 [Ruf 외, (1994) Biochemistry 33:1565-1572; Wang 외, (1994) J. Biol. Chem. 269:3095-3099; Balint 외, (1993) Gene 137:109-118; Grodberg 외, (1993) Eur. J. Biochem. 218:597-601; Nagashima 외, (1993) J. Biol. Chem. 268:2888-2892; Lowman 외, (1991) Biochemistry 30:10832-10838; 및 Cunningham 외, (1989) Science 244:1081-1085], 링커 스캐닝 돌연변이 유발에 의해 [Gustin 외, (1993) Virology 193:653-660; 및 Brown 외, (1992) Mol. Cell Biol. 12:2644-2652; McKnight 외, (1982) Science 232:316], 포화 돌연변이유발에 의해 [Meyers 외, (1986) Science 232:613]; PCR 돌연변이유발에 의해 [Leung 외, (1989) Method Cell Mol Biol 1:11-19]; 또는 화학적 돌연변이유발을 비롯한 무작위 돌연변이유발에 의해 [Miller 외, (1992) A Short Course in Bacterial Genetics, CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY; and Greener 외, (1994) Strategies in Mol Biol 7:32-34] 라이브러리로부터 단리할 수 있다. 특히 조합 설정에서 링커 스캐닝 돌연변이유발은 ActRII 폴리펩티드의 절단된(생물활성) 형태를 식별하기 위한 매력적인 방법이다.

점 돌연변이 및 절단에 의해 만들어진 조합 라이브러리의 유전자 생성물들을 스크리닝하고, 특정 특성을 갖는 유전자 생성물에 대한 cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위한 광범위한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 기술은 일반적으로 ActRII 폴리펩티드의 조합 돌연변이유발에 의해 생성된 유전자 라이브러리들의 신속한 스크리닝에 적합할 것이다. 대형 유전자 라이브러리를 스크리닝하기 위해 가장 널리 사용되는 기술은 일반적으로 유전자 라이브러리를 복제 가능한 발현 벡터로 클로닝하고, 적절한 세포들을 생성된 벡터 라이브러리로 형질전환하고, 원하는 활성의 검출이 그 생성물이 검출되었던 유전자를 인코딩하는 벡터의 비교적 용이한 단리를 촉진시키는 조건하에서 조합 유전자를 발현하는 것을 포함한다. 바람직한 분석법에는 리간드 [예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10, 및/또는 BMP15] 결합 분석법 및/또는 리간드-매개 세포 신호전달 분석이 포함된다.

당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에 기재된 대부분의 기술된 돌연변이, 변이체 또는 변형은 핵산 수준에서 또는 일부 경우 번역후 변형 또는 화학적 합성에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며 그 중 일부는 본원에 기술되어 있다. 부분적으로, 본 발명은 본원에 제공된 개시내용의 범위에 속하는 다른 변이체 ActRII 폴리펩티드를 생성하고 사용하기 위한 지침으로서 사용될 수 있는 ActRII 폴리펩티드의 기능적으로 활성인 부분(단편) 및 변이체를 확인한다.

특정 실시형태들에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드의 기능적으로 활성인 단편은 ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산의 상응하는 단편으로부터 재조합적으로 생성된 폴리펩티드를 스크리닝함으로써 얻을 수 있다. 또한, 단편들은 기존의 Merrifield 고체상 f-Moc 또는 t-Boc 화학과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 이들 단편들을 (재조합적으로 또는 화학적 합성에 의해) 생산하고 ActRII 수용체 및/또는 하나 이상의 리간드 [예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10, 및/또는 BMP15]의 길항제 (억제제)로서 기능할 수 있는 이들 펩티딜 단편들을 식별하기 위해 테스트 할 수 있다.

특정 실시형태들에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 ActRII 폴리펩티드에 자연적으로 존재하는 것 이외에도 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 변형은 아세틸화, 카르복실화, 당화, 인산화, 지질화 및 아실화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그 결과, ActRII 폴리펩티드는 폴리에틸렌 글리콜, 지질, 다당류 또는 단당류 및 인산염과 같은 비아미노산 요소들을 함유할 수 있다. 리간드 트랩 폴리펩티드의 기능에 대한 이러한 비아미노산 요소들의 효과는 다른 ActRII 변이체에 대해 본원에 기술된 바와 같이 테스트 될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드가 초기 형태의 폴리펩티드를 절단함으로써 세포에서 생산될 때, 번역-후 프로세싱 또한 단백질의 정확한 접힘 및/또는 기능에 중요할 수 있다. 상이한 세포(예를 들어, CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38, NIH-3T3 또는 HEK293)는 구체적인 세포 기작 및 이러한 번역 후 활성에 특징적인 메커니즘을 가지며 ActRII 폴리펩티드의 올바른 변형 및 프로세싱을 보장하기 위해 선택될 수 있다.

특정 측면에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 ActRII 폴리펩티드의 적어도 일부(도메인) 및 하나 이상의 이종 부분(도메인)을 갖는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 융합 도메인의 잘 알려진 예는 폴리히스티딘, Glu-Glu, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST), 티오레독신, 단백질 A, 단백질 G, 면역글로불린 중쇄 불변 영역(Fc), 말토즈 결합 단백질(MBP) 또는 인간 혈청 알부민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 융합 도메인은 원하는 특성을 부여하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 융합 도메인은 친화성 크로마토그래피에 의한 융합 단백질의 단리에 특히 유용하다. 친화성 정제를 위해 글루타티온, 아밀라아제, 니켈 또는 코발트 접합된 수지와 같은 친화성 크로마토그래피 관련 매트릭스가 사용된다. 이러한 매트릭스 중 다수는 Pharmacia GST 정제 시스템 및 (HIS₆) 융합 파트너에 유용한 QIAexpress^TM 시스템(Qiagen)과 같은 “키트” 형태로 이용 가능하다. 또 다른 예로서, ActRII 폴리펩티드의 검출을 용이하게 하기 위한 융합 도메인이 선택될 수 있다. 이러한 검출 도메인의 예는 다양한 형광 단백질(예를 들어, GFP) 및 “에피토프 태그”를 포함하며, 이는 일반적으로 특정 항체를 사용할 수 있는 짧은 펩티드 서열이다. 특정 단클론 항체를 용이하게 사용할 수 있는 잘 알려진 에피토프 태그에는 FLAG, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA) 및 c-myc 태그가 포함된다. 일부 경우에, 융합 도메인은 인자 Xa 또는 트롬빈과 같은 프로테아제 절단 부위를 가지며, 이는 관련 프로테아제가 융합 단백질을 부분적으로 소화하여 그로부터 재조합 단백질이 유리될 수 있게 한다. 유리된 단백질은 후속 크로마토그래피 분리에 의해 융합 도메인으로부터 단리될 수 있다. 선택될 수 있는 다른 유형의 융합 도메인은 다량체화(예를 들어, 이량체화, 사량체화) 도메인 그리고, 예를 들어, 역글로불린으로부터의 불변 도메인(예를 들어, Fc 도메인)을 포함하는 기능적 도메인(추가적인 생물학적 기능을 부여함)을 포함한다.

특정 양상에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 폴리펩티드를 “안정화”할 수 있는 하나 이상의 변형을 포함한다. “안정화”는 이것이 파괴 감소, 신장에 의한 제거 감소 또는 상기 제제의 다른 약동학적 효과 때문인지 여부에 관계없이 시험관내 반감기, 혈청 반감기를 증가시키는 모든 것을 의미한다. 예를 들어, 이러한 변형은 폴리펩티드의 저장 수명을 향상시키고, 폴리펩티드의 순환 반감기를 향상시키고/시키거나 폴리펩티드의 단백질분해 분해를 감소시킨다. 이러한 안정화 변형에는 융합 단백질(예를 들어, ActRII 폴리펩티드 도메인 및 안정화제 도메인을 포함하는 융합 단백질 포함), 당화 부위의 변형(예를 들어, 당화 부위를 본 발명의 폴리펩티드에 부가), 및 탄수화물 모이어티의 변형(예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드로부터 탄수화물 모이어티의 제거를 포함)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 용어 “안정화제 도메인”은 융합 단백질의 경우와 같이 융합 도메인(예를 들어, 면역글로불린 Fc 도메인)을 의미할 뿐만 아니라, 탄수화물 모이어티와 같은 비단백질성 변형, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비단백질성 모이어티를 포함한다. 특정 바람직한 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 폴리펩티드를 안정화시키는 이종 도메인(“안정화제” 도메인), 바람직하게는 생체내에서 폴리펩티드의 안정성을 증가시키는 이종 도메인과 융합된다. 면역글로불린의 불변 도메인(예를 들어, Fc 도메인)과의 융합은 광범위한 단백질에 바람직한 약동학적 특성을 부여하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 인간 혈청 알부민에 대한 융합은 바람직한 특성을 부여할 수 있다.

인간 IgG1의 Fc 부분(G1Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 아래에 제시된다(서열번호 11). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 실선 밑줄은 자연적으로 발생하는 변이체가 있는 위치를 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 11에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드를 제공한다. G1Fc에서 자연적으로 발생하는 변이체는 서열번호 11에 사용된 넘버링 시스템에 따라 E134D 및 M136L을 포함할 것이다(Uniprot P01857 참조).

1 THTCPPCPAP ELLGGPSVFL FPPKPKDTLM ISRTPEVTCV VVDVSHEDPE

51 VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK

101 VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSREEMTKNQ VSLTCLVKGF

151 YPSDIAVEWE SNGQPENNYK TTPPVLDSDG SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV

201 FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPGK (서열번호 11)

임의로, IgG1 Fc 도메인은 Asp-265, 리신 322 및 Asn-434와 같은 잔기에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 특정 경우에, 이들 돌연변이 중 하나 이상(예를 들어, Asp-265 돌연변이)을 갖는 돌연변이체 IgG1 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인에 비해 Fcγ 수용체에 결합하는 능력이 감소되었다. 다른 경우에, 이러한 돌연변이 중 하나 이상(예를 들어, Asn-434 돌연변이)을 갖는 돌연변이체 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인에 비해 MHC 클래스 I-관련 Fc-수용체(FcRN)에 결합하는 능력이 증가했다.

인간 IgG2의 Fc 부분(G2Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 아래에 제시된다(서열번호 12). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 이중 밑줄은 시퀀스에서 데이터베이스 충돌이 있는 위치를 나타낸다(UniProt P01859에 따름). 부분적으로, 본 발명은 서열번호 12에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드를 제공한다.

1 VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ

51 FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS

101 NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP

151 SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS

201 CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK (서열번호 12)

인간 IgG3의 Fc 부분(G3Fc)에 사용될 수 있는 아미노산 서열의 두 가지 예가 아래에 제시되어 있다. G3Fc의 힌지 영역은 다른 Fc 사슬보다 최대 4배 길 수 있으며 3개의 동일한 15개 잔기 세그먼트 앞에 유사한 17개 잔기 세그먼트를 포함한다. 아래에 나타낸 첫 번째 G3Fc 서열(서열번호 13)은 단일 15개 잔기 세그먼트로 구성된 짧은 힌지 영역을 포함하는 반면, 두 번째 G3Fc 서열(서열번호 14)은 전장 힌지 영역을 포함한다. 각각의 경우에 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 실선 밑줄은 UniProt P01859에 따라 자연적으로 발생하는 변형이 있는 위치를 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 13 및 14에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드를 제공한다.

1 EPKSCDTPPP CPRCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD

51 VSHEDPEVQF KWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YNSTFRVVSV LTVLHQDWLN

101 GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKTKGQPRE PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL

151 TCLVKGFYPS DIAVEWESSG QPENNYNTTP PMLDSDGSFF LYSKLTVDKS

201 RWQQGNIFSC SVMHEALHNR FTQKSLSLSP GK (서열번호 13)

1 ELKTPLGDTT HTCPRCPEPK SCDTPPPCPR CPEPKSCDTP PPCPRCPEPK

51 SCDTPPPCPR CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH

101 EDPEVQFKWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TFRVVSVLTV LHQDWLNGKE

151 YKCKVSNKAL PAPIEKTISK TKGQPREPQV YTLPPSREEM TKNQVSLTCL

201 VKGFYPSDIA VEWESSGQPE NNYNTTPPML DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ

251 QGNIFSCSVM HEALHNRFTQ KSLSLSPGK (서열번호 14)

G3Fc에서 자연적으로 발생하는 변이체(예를 들어, Uniprot P01860 참조)는 서열번호 13에 사용된 넘버링 시스템으로 전환될 때 E68Q, P76L, E79Q, Y81F, D97N, N100D, T124A, S169N, S169del, F221Y를 포함하고, 본 발명은 이들 변이체들 중 하나 이상을 포함하는 G3Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 또한 인간 면역글로불린 IgG3 유전자(IGHG3)는 다양한 경첩 길이를 특징으로 하는 구조적 다형성을 보여준다[Uniprot P01859 참조]. 구체적으로, 변형 WIS는 대부분의 V 영역과 모든 CH1 영역이 결여되어 있다. 힌지 영역에 일반적으로 존재하는 11번 위치에 더하여 7번 위치에 여분의 사슬간 이황화 결합이 있다. 변이체 ZUC는 대부분의 V 영역, 모든 CH1 영역 및 경첩 부분이 결여되어 있다. 변형 OMM은 대립유전자 형태 또는 또 다른 감마 사슬 서브클래스를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 변이체 중 하나 이상을 함유하는 G3Fc 도메인을 포함하는 추가 융합 단백질을 제공한다.

인간 IgG4의 Fc 부분(G4Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 아래에 제시된다(서열번호 15). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 15에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드를 제공한다.

1 ESKYGPPCPS CPAPEFLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ

51 EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE

101 YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL

151 VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ

201 EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLGK (서열번호 15)

도 4에서 Fc 도메인의 다양한 조작된 돌연변이들이 G1Fc 서열(서열번호 11)과 관련하여 본원에 제시되며, G2Fc, G3Fc 및 G4Fc에서의 유사한 돌연변이는 G1Fc와의 정렬로부터 유도될 수 있다. 힌지 길이가 같지 않기 때문에 이소형 정렬에 기반한 유사한 Fc 위치들(도 4)은 서열번호 11, 12, 13, 14 및 15에서 서로 다른 아미노산 번호를 가진다. 힌지, C_H2 및 C_H3 영역으로 구성된 면역글로불린 서열(예를 들어, 서열번호 11, 12, 13, 14 및 15)에서 주어진 아미노산 위치는 넘버링이 Uniprot 데이터베이스에서와 같이 전체 IgG1 중쇄 불변 도메인(C_H1, 경첩, C_H2 및 C_H3 영역으로 구성됨)을 포함할 경우 동일한 위치와 상이한 번호로 식별될 것이다. 예를 들어, 인간 G1Fc 서열(서열번호 11)에서 선택된 C_H3 위치, 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인(Uniprot P01857) 및 인간 IgG1 중쇄 사이의 대응은 다음과 같다.

허용 가능한 수율로 바람직한 비대칭 융합 단백질을 생산하기 위해 단일 세포주에서 Fc 함유 융합 폴리펩티드 사슬의 원하는 페어링을 증가시키는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다[Klein et al(2012) mAbs 4:653-663; 및 Spiess et al (2015) Molecular Immunology 67(2A): 95-106]. Fc 함유 사슬의 원하는 페어링을 얻는 방법에는 전하 기반 페어링(정전기 스티어링), “놉-인투-홀(knobs-into-holes)” 입체적 페어링, SEEDbody 페어링 및 류신 지퍼 기반 페어링이 포함되지만 이에 제한되지 않는다[Ridgway 외, (1996)ProteinEng9:617-621; Merchant 외, (1998) Nat Biotech16:677-681; Davis 외, (2010) Protein Eng Des Sel 23:195-202; Gunasekaran 등(2010); 285:19637-19646; Wranik 외, (2012) J Biol Chem 287:43331-43339; US5932448; WO 1993/011162; WO 2009/089004, 및 WO 2011/034605].

융합 단백질의 상이한 요소들(예를 들어, 면역글로불린 Fc 융합 단백질)은 원하는 기능성과 일치하는 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, ActRII 폴리펩티드 도메인은 이종 도메인에 대해 C-말단에 배치될 수 있거나, 대안적으로 이종 도메인은 ActRII 폴리펩티드 도메인에 대해 C-말단에 배치될 수 있다. ActRII 폴리펩티드 도메인 및 이종 도메인은 융합 단백질에서 인접할 필요가 없으며, 추가 도메인 또는 아미노산 서열들이 도메인 또는 도메인 사이에 C- 또는 N-말단에 포함될 수 있다.

예를 들어, ActRII 수용체 융합 단백질은 식 A-B-C로 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. B 부분은 ActRII 폴리펩티드 도메인에 해당한다. A 및 C 부분은 독립적으로 0개, 1개 또는 1개 초과의 아미노산일 수 있고, A 및 C 부분 둘 다 존재하는 경우 이들은 B에 이종성이다. A 및/또는 C 부분은 링커 서열을 통해 B 부분에 부착될 수 있다. 링커는 글리신(예를 들어, 2-10, 2-5, 2-4, 2-3개 글리신 잔기) 또는 글리신 및 프롤린 잔기에 풍부할 수 있고, 예를 들어, 트레오닌/세린 및 글리신의 단일 서열 또는 트레오닌/세린 및/또는 글리신의 반복 서열, 예를 들어 GGG(서열번호 16), GGGG(서열번호 17), TGGGG(서열번호 18), SGGGG(서열번호 19), TGGG (서열번호 20), SGGG(서열번호 21), 또는 GGGGS(서열번호 22) 단일항 또는 반복부를 함유할 수 있다. 특정 실시형태들에서, ActRII 융합 단백질은 식 A-B-C로 제시된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 A는 리더(신호) 서열이고, B는 ActRII 폴리펩티드 도메인으로 구성되며, C는 생체 내 안정성, 생체 내 반감기, 섭취/투여, 조직 국재화 또는 분포, 단백질 복합체 형성 및/또는 정제 중 하나 이상을 향상시키는 폴리펩티드 부분이다. 특정 실시형태들에서, ActRII 융합 단백질은 식 A-B-C로 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 A는 TPA 리더 서열이고, B는 ActRII 수용체 폴리펩티드 도메인으로 구성되고, C는 면역글로불린 Fc 도메인이다. 바람직한 융합 단백질은 서열번호 23, 27, 30 및 41 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 사용되는 ActRII 폴리펩티드는 단리된 폴리펩티드이다. 본원에서 사용되는 “단리된” 단백질 또는 폴리펩티드는 자연 환경의 구성요소로부터 분리된 항체이다. 일부 실시형태들에서, 본 발명의 폴리펩티드는 예를 들면, 전기영동의 (예로써, SDS-PAGE, 등전초점조절 (IEF), 모세관전기이동) 또는 크로마토그래프 (예로써, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정되었을 때 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순도이상으로 정제된다. 순도 평가 방법은 당업계에 잘 알려져 있다[예를 들어, Flatman 외, (2007) J. Chromatogr. B 848:79-87 참조]. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 사용되는 ActRII 폴리펩티드는 재조합 폴리펩티드이다.

본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 당업계에 공지된 다양한 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드는 Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) 및 Grant G. A. (ed.), Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman and Company, New York (1992)에 기술된 것과 같은 표준 단백질 화학 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 또한 자동화된 펩티드 합성장치는 상업적으로 구입가능하다(예를 들어, Advanced ChemTech Model 396; Milligen/Biosearch 9600). 대안적으로, 이의 단편 또는 변이체를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드는 당업계에 널리 공지된 다양한 발현 시스템[예를 들어, 대장균, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, COS 세포, 배큘로바이러스]을 사용하여 재조합 생산될 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 변형되거나 변형되지 않은 폴리펩티드는 예를 들어 프로테아제, 예를 들어 트립신, 써모라이신, 키모트립신, 펩신 또는 페어링된 염기성 아미노산 전환 효소(PACE)를 사용하여 재조합적으로 생산된 전장 ActRII 폴리펩티드의 소화에 의해 생산될 수 있다. 컴퓨터 분석(상용 소프트웨어, 예를 들어 MacVector, Omega, PCGene, Molecular Simulation, Inc. 사용)을 사용하여 단백질 분해 절단 부위를 확인할 수 있다. 대안적으로, 이러한 폴리펩티드는 화학적 절단(예를 들어, 시아노겐 브로마이드, 히드록실아민 등)을 사용하여 재조합적으로 생성된 전장 ActRII 폴리펩티드로부터 생성될 수 있다.

3. ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산

특정 실시형태에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드(이의 단편, 기능적 변이체 및 융합 단백질 포함)를 인코딩하는 단리된 및/또는 재조합 핵산을 제공한다.

본원에서 사용되는 “단리된” 핵산(들)은 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리되어 있는 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 보통 포함하는 세포 안에 있는 핵산 분자를 포함하지만, 상기 핵산 분자는 자연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재하거나 또는 염색체외부에 존재한다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 서열번호 4, 5 또는 28 중 어느 하나의 변이체인 핵산을 포함하는 것으로 이해된다. 변이체 뉴클레오티드 서열은 대립형질 변이체를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 부가 또는 결실이 상이한 서열들을 포함하고, 따라서 서열번호 4, 5 또는 28 중 어느 하나로 지정된 뉴클레오티드 서열과 상이한 코딩 서열을 포함할 것이다.

특정 실시형태들에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 4, 5, 또는 28 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% 동일한 단리된 및/또는 재조합 핵산 서열들에 의해 인코딩된다. 당업자는 서열번호 4, 5, 또는 28에 상보적인 서열들에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열들, 및 이의 변이체들 또한 본 발명의 범위에 속함을 이해할 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 핵산 서열은 이종 뉴클레오티드 서열과 단리, 재조합 및/또는 융합되거나 DNA 라이브러리에서 존재할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 또한 매우 엄격한 조건하에서 서열번호 4, 5 또는 28로 지정된 뉴클레오티드 서열, 서열번호 4, 5 또는 28의 보체 서열, 또는 이의 단편에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격성 조건이 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격성 조건이 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 약 45°C에서 6.0 x 소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서의 혼성화를 수행한 후, 50°C에서 2.0 x SSC로 세척할 수 있다. 예를 들어, 세척 단계의 염 농도는 50°C에서 약 2.0 x SSC의 낮은 엄격성으로부터 50°C에서 약 0.2 x SSC의 높은 엄격성까지에서 선택될 수 있다. 또한, 세척 단계의 온도는 실온(약 22℃의 저엄격성 조건에서 약 65℃의 고엄격성 조건으로 증가될 수 있다. 다른 변수가 변경되는 동안 온도와 염 모두가 변할 수 있거나 온도 또는 염 농도가 일정하게 유지될 수 있다. 한 실시형태에서, 본 발명은 실온에서 6 x SSC의 낮은 엄격성 조건하에서 혼성화한 다음, 실온에서 2 x SSC에서 세척된 핵산을 제공한다.

서열번호 4, 5 또는 28에 제시된 핵산과 유전자 코드의 축퇴성이 상이한 단리된 핵산 또한 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어, 많은 아미노산들이 하나 이상의 삼중항에 의해 지정된다. 동일한 아미노산 또는 동의어를 지정하는 코돈(예를 들어, CAU 및 CAC는 히스티딘에 대한 동의어임)은 단백질의 아미노산 서열에 영향을 미치지 않는 “침묵” 돌연변이를 유발할 수 있다. 그러나 대상 단백질의 아미노산 서열에 변화를 일으키는 DNA 서열 다형성이 포유동물 세포들 사이에 존재할 것으로 예상된다. 당업자는 특정 단백질을 인코딩하는 핵산의 하나 이상의 뉴클레오티드(뉴클레오티드의 약 3-5%까지)에서 이들 변이가 자연 대립형질 변이로 인해 주어진 종의 개체들 사이에 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 모든 뉴클레오티드 변이 및 생성된 아미노산 다형성은 본 발명의 범위에 속한다.

특정 실시형태들에서, 본 발명의 재조합 핵산은 발현 구조체에서 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조절 뉴클레오티드 서열들은 일반적으로 발현에 사용되는 숙주 세포에 적합할 것이다. 다양한 유형의 적절한 발현 벡터 및 적절한 조절 서열이 당업계에 공지되어 있고 다양한 숙주 세포에서 사용될 수 있다. 전형적으로, 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 종결 서열, 번역 개시 및 종결 서열, 및 인핸서 또는 활성화제 서열을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 당업계에 공지된 항시적 또는 유도성 프로모터가 본 발명에 의해 고려된다. 프로모터는 천연 발생 프로모터이거나 하나 이상의 프로모터 요소를 조합한 혼성 프로모터일 수 있다. 발현 구조체는 플라스미드와 같은 에피솜 상의 세포에 존재할 수 있거나, 발현 구조체는 염색체에 삽입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 선별가능한 마커 유전자를 함유한다. 선별가능한 마커 유전자는 당업계에 잘 알려져 있으며 사용되는 숙주 세포에 따라 달라질 수 있다.

특정 양상에서, 본원에 개시된 본 발명의 핵산은 ActRII 폴리펩티드를 인코딩하고 적어도 하나의 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 제공된다. 조절 서열은 당업계에 알려져 있으며 ActRII 폴리펩티드의 발현을 지시하도록 선택된다. 따라서, 조절 서열이라는 용어는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소를 포함한다. 예시적인 조절 서열은 Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1990)에 기재되어 있다. 예를 들어, DNA 서열에 작동가능하게 연결된 경우 DNA 서열의 발현을 제어하는 다양한 발현 제어 서열 중 어느 하나가 이들 벡터에서 사용되어 ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열을 발현할 수 있다. 이러한 유용한 발현 제어 서열에는, 예를 들어, SV40의 초기 및 후기 프로모터, tet 프로모터, 아데노바이러스 또는 거대세포바이러스 극초기 프로모터, RSV 프로모터, lac 시스템, trp 시스템, TAC 또는 TRC 시스템, T7 프로모터(이의 발현은 T7 RNA 폴리머라제에 의해 지시됨), 파지 람다의 주요 작동자 및 프로모터 영역, fd 외피 단백질의 제어 영역, 3-포스포글리세레이트 키나아제 또는 기타 당분해 효소의 프로모터, 산 포스파타제의 프로모터, 예를 들어, 효모 α-교배 인자의 프로모터인 Pho5, 배큘로바이러스 시스템의 다면체 프로모터 및 원핵 또는 진핵 세포 또는 이들의 바이러스의 유전자 발현을 제어하는 것으로 알려진 기타 서열, 및 이들의 다양한 조합이 포함된다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택 및/또는 발현하고자 하는 단백질의 유형과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 또한 벡터의 복제 수, 해당 복제 수를 제어하는 능력 및 벡터에 의해 인코딩되는 다른 단백질, 예를 들어, 항생제 마커의 발현도 고려해야 한다.

본 발명의 재조합 핵산은 클로닝된 유전자 또는 이의 일부를 원핵 세포, 진핵 세포(효모, 조류, 곤충 또는 포유동물) 또는 둘 모두에서 발현하기에 적합한 벡터에 결찰시킴으로써 생성될 수 있다. 재조합 ActRII 폴리펩티드의 생산을 위한 발현 비히클(vehicles)는 플라스미드 및 다른 벡터를 포함한다. 예를 들면, 적합한 벡터는 다음의 유형의 플라스미드를 포함한다: 원핵 세포, 이를 테면 대장균(E. coli)에서 발현을 위한 pBR322-유도된 플라스미드, pEMBL-유도된 플라스미드, pEX-유도된 플라스미드, pBTac-유도된 플라스미드 및 pUC-유도된 플라스미드.

일부 포유동물 발현 벡터는 박테리아에서 벡터의 번식을 용이하게 하는 원핵 서열과 진핵 세포에서 발현되는 하나 이상의 진핵 전사 단위를 모두 포함한다. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg 유도된 벡터는 진핵 세포의 형질감염에 적합한 포유류 발현 벡터의 예들이다. 이러한 벡터 중 일부는 pBR322와 같은 박테리아 플라스미드의 서열로 변형되어 원핵 및 진핵 세포 모두에서 복제 및 약물 내성 선택을 용이하게 한다. 대안으로, 바이러스, 이를 테면 소의 유두종 바이러스 (BPV-1), 또는 Epstein-Barr 바이러스 (pHEBo, pREP-유도된 그리고 p205)의 유도체들이 진핵 세포에서 단백질의 일시적 발현에 이용될 수 있다. 다른 바이러스(레트로바이러스 포함) 발현 시스템의 예는 아래의 유전자 요법 전달 시스템에 관한 설명에서 찾을 수 있다. 플라스미드의 제조 및 숙주 유기체의 형질전환에 사용되는 다양한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 원핵 세포 및 진핵 세포 모두에 대한 다른 적합한 발현 시스템 및 일반적인 재조합 절차에 관하여, 예를 들어, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 3rd Ed., ed. Sambrook, Fritsch 및 Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)에 기재되어 있다. 일부 예들에서, 베큘로바이러스 발현 시스템의 사용에 의해 재조합 폴리펩티드를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 베큘로바이러스 발현 시스템의 예로는 pVL-유도된 벡터 (이를 테면 pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW-유도된 벡터 (이를 테면 pAcUW1), 및 pBlueBac-유도된 벡터(예를 들어, ß함유 pBlueBac III)를 포함한다.

바람직한 실시형태에서, Pcmv-Script 벡터(Stratagene, La Jolla, CA), pcDNA4 벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 pCI-neo 벡터(Promega, Madison, Wisc.)와 같은 벡터가 CHO 세포에서 본 발명의 ActRII 폴리펩티드의 생산을 위해 설계될 것이다. 자명한 바와 같이, 본 발명의 유전자 구조체들은 배양에서 증식된 세포에서 대상 ActRII 폴리펩티드의 발현을 유발하기 위해, 예를 들어 정제를 위해 융합 단백질 또는 변이체 단백질을 포함하는 단백질을 생성하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 ActRII 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함하는 재조합 유전자로 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 임의의 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 대장균과 같은 박테리아 세포, 곤충 세포(예를 들어, 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용), 효모, 또는 포유동물 세포[예를 들어 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주]에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다.

따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 ActRII 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, ActRII 폴리펩티드를 인코딩하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포는 ActRII 폴리펩티드의 발현이 발생하도록 허용하는 적절한 조건 하에 배양될 수 있다. 상기 폴리펩티드는 분비될 수 있고, 이 폴리펩티드를 함유하는 세포와 배지 혼합물로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, ActRII 폴리펩티드는 세포질에 또는 막 분획에 보유될 수 있고 세포는 수확, 용해 및 단리된 단백질일 수 있다. 세포 배양물은 숙주 세포, 배지 및 기타 부산물을 포함한다. 세포 배양에 적합한 배지는 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 한외여과, 전기영동, ActRII 폴리펩티드의 특정 에피토프에 특이적인 항체를 사용한 면역친화성 정제, 및 ActRII 폴리펩티드에 융합된 도메인에 결합하는 제제를 사용한 친화성 정제(예를 들어, 단백질 A 컬럼은 ActRII-Fc 융합 단백질을 정제하기 위해 사용될 수 있음)를 포함하는 단백질들을 정제하기 위한 당업계에 공지된 기술을 사용하여 세포 배양 배지, 숙주 세포 또는 둘 모두로부터 단리될 수 있다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 정제를 용이하게 하는 도메인을 포함하는 융합 단백질이다.

일부 실시형태에서, 정제는 예를 들어 다음 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성된다: 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피. 바이러스 여과 및 완충액 교환으로 정제를 완료할 수 있다. ActRII 단백질은 크기 배제 크로마토그래피 및 SDS PAGE로 결정하여 >90%, >95%, >96%, >90%, >95%, >96%, >98% 또는 >99%의 순도로 정제될 수 있다. 목표 순도 수준은 포유동물계, 특히, 비인간 영장류, 설치류(마우스) 및 인간에서 바람직한 결과를 달성하기에 충분한 수준이어야 한다.

다른 실시형태에서, 재조합 ActRII 폴리펩티드의 원하는 부분의 N-말단에 있는 폴리-(His)/엔테로키나아제 절단 부위 서열과 같은 정제 리더 서열을 코딩하는 융합 유전자는 Ni²⁺ 금속 수지를 사용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 상기 발현된 융합 단백질의 정제를가능하게 할 수 있다. 이어서 정제 리더 서열은 엔테로키나제로 처리하여 후속적으로 제거되어 정제된 ActRII 폴리펩티드를 제공할 수 있다. 예를 들어, Hochuli et al. (1987) J. Chromatography 411:177; 및 Janknecht et al. (1991) PNAS USA 88:8972 참조.

융합 유전자를 만드는 기술은 잘 알려져 있다. 본질적으로, 상이한 폴리펩티드 서열들을 코딩하는 다양한 DNA 단편들의 연결은 결찰을 위해 평활 단부 또는 스태거 단부의 말단을 사용하고, 적절한 말단을 제공하기 위한 제한 효소 소화를 사용하고, 적절하게 점착성 말단을 채우고, 바람직하지 않은 결합을 피하기 위한 알칼리성 포스파타제 처리 및 효소 결찰 등의 통상적인 기술에 따라 수행된다. 또 다른 실시예에서, 융합 유전자는 자동 DNA 합성장치를 포함하는 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, 유전자 단편의 PCR 증폭은 차후 어닐링되어 키메라 유전자 서열을 생성할 수 있는 2개의 연속 유전자 단편들 사이에 상보적 오버행을 발생시키는 앵커 프라이머를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel 외, John Wiley & Sons: 1992를 참조하라.

4. 사용 방법

부분적으로, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 ActRII 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 후모세혈관 폐고혈압(PcPH)(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, PcPH는 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 ActRII 폴리펩티드의 치료적 유효량을 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에서 후모세혈관 폐고혈압(PcPH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 특히 동물, 특히 인간의 치료 및 예방적 치료를 목표로 한다. “대상체”, “개체” 또는 “환자”라는 용어는 명세서 전반에 걸쳐 상호 교환 가능하며 인간 또는 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 이러한 용어에는 인간, 인간이 아닌 영장류, 실험실 동물, 가축(소, 돼지, 낙타 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 기타 가축 등) 및 설치류( 예를 들어, 마우스 및 래트)가 포함된다. 특정 실시예에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에서 사용되는 “치료”, “치료하는”, “완화시키는” 등의 용어는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 사용되며, 치료 중인 병태의 하나 이상의 임상적 합병증(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 중증도를 개선, 완화 및/또는 감소시키는 것을 지칭하는 데 사용될 수도 있다. 이러한 효과는 질환, 병태 또는 이의 합병증의 발병 또는 재발을 완전히 또는 부분적으로 지연시키는 것과 관련하여서는 예방일 수 있고/있거나 질환 또는 병태 및/또는 질환 또는 병태에 기여하는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유와 관련하여서는 치료일 수 있다. 본원에서 사용되는 “치료”는 포유동물, 특히 인간의 질환 또는 병태의 임의의 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 장애 또는 병태를 “예방하는” 치료제는, 통계적 샘플에서, 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 해당 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 발병을 지연시키는 화합물을 지칭한다.

일반적으로, 본 발명에 기재된 질병 또는 병태(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 치료 또는 예방은 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 “유효량”으로 투여함으로써 달성된다. 제제의 “유효량”은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 제제의 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 제제의 능력에 따라 달라질 수 있다. “예방적 유효량”은 원하는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.

특정 양상에서, 본 발명은 질병 또는 병태(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)를 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가 활성제 또는 다른 지지 요법과 함께 ActRII 폴리펩티드의 사용을 고려한다. 본원에서 사용되는 “~와 병용”, “~의 병용”, “~와 병용된” 또는 “공동” 투여는 추가 활성제 또는 보조 요법(예를 들어, 2차, 3차, 4차 등)이 신체에서 여전히 효과적이게 하는 (예를 들어, 여러 화합물이 일정 기간 동안 환자에게 동시에 효과적이며 이러한 화합물들의 상승작용적 효과를 포함할 수 있음) 모든 투여 형태를 지칭한다. 유효성은 혈액, 혈청 또는 혈장에서 측정 가능한 제제 농도와 관련이 없을 수 있다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로, 그리고 상이한 일정으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 대상체는 병용되는 상이한 활성제 또는 요법들로부터 이익을 얻을 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드는 본원에 개시된 것과 같은 하나 이상의 다른 추가 제제 또는 지지 요법과 동시에, 그 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 활성제 또는 요법은 해당 특정 제제에 대해 결정된 투여량 및/또는 일정으로 투여될 것이다. 하나의 투약법에서 사용되는 특정한 병용은 본 발명의 ActRII 폴리펩티드와 추가적인 활성제 또는 요법의 적합성 및/또는 원하는 효과를 고려할 것이다.

WHO 분류 개요

본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 폐고혈압 병태는 세계 보건 기구(WHO)에 따라 인정되는 병태 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913을 참조하라.

표 1: 폐고혈압의 임상적 분류

PH 분류의 임상적 목적은 PH와 관련된 임상 병태를 병태생리학적 메커니즘, 임상 양상, 혈역학적 특성 및 치료 전략에 따라 5개의 그룹으로 분류하는 것이다. 이러한 임상 분류는 위의 특성들에 대한 새로운 데이터가 제공되거나 추가 임상 항목들이 고려될 때 업데이트될 수 있다.

폐고혈압(PH)은 이전에는 원발성 또는 속발성 PH로 분류되었다. 원발성 폐고혈압이라는 용어는 이제 유전 정보의 유무에 따라 특발성 PAH 또는 가족성 PAH로 대체되었으며; 속발성 폐고혈압이라는 용어는 폐기되었다.

본원에서 사용되는 용어 “폐 혈류역학 파라미터”는 심장 및 폐 맥관구조를 통한 혈류를 설명하거나 평가하는 데 사용되는 임의의 파라미터를 지칭한다. 폐 혈류역학 파라미터의 예에는, 평균 폐동맥압(mPAP), 확장기 폐동맥압(dPAP)[폐동맥 확장기압(PADP)으로도 알려짐], 수축기 폐동맥압(sPAP)[또한 폐동맥 수축기압(PASP)으로 알려짐], 평균 우심방압(mRAP), 폐모세혈관 쐐기압(PCWP)[폐동맥 쐐기압(PAWP)으로도 알려짐], 좌심실 확장기말압(LVEDP), 확장기 압력 구배(DPG) [확장기 압력차(DPD)로도 알려짐], 좌심방압(LAP), 경폐 구배(TPG), 폐혈관 저항(PVR) 및 심박출량(CO)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

위에서 설명한 많은 폐 혈류역학 파라미터는 상호 연관되어 있다. 예를 들어, PCWP는 종종 LAP의 보다 편리하고 덜 침습적인 근사치로서 사용된다.

또 다른 예로서, PVR은 다음 방정식에 따라 mPAP, PCWP 및 CO와 관련된다.

PVR=(mPAP-PCWP)/CO [Woods Units]

PVR은 좌측 충전 압력의 영향 없이 폐 혈관계에 의해 부과된 흐름에 대한 저항을 측정한다. PVR은 다음 방정식에 따라 측정할 수도 있다:

PVR = TPG × 80/CO [단위: dynes-sec-cm^-5] 또는 PVR = (mPAP - PCWP) × 80/CO [단위: dynes-sec-cm^-5]

일부 실시형태에서, 총 PVR은 다음 방정식을 사용하여 측정될 수 있다:

TPR= mPAP/CO

일부 실시형태에 따르면, PH에 대한 전모세혈관의 기여는 상승된 PVR에 의해 반영될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정상적인 PVR은 20-130 dynes-sec-cm-5 또는 0.5-1.1 Wood 유닛이다. 일부 실시형태에 따르면, 상승된 PVR은 2 Wood 유닛 초과, 2.5 Wood 유닛 초과, 3 Wood 유닛 초과 또는 3.5 Wood 유닛 초과의 PVR을 의미할 수 있다.

또 다른 예로서, TPG는 mPAP와 좌심방압(PLA; 일반적으로 폐 모세혈관 쐐기압: PCWP에 의해 추정됨) 사이의 차이이며, 이는 다음 방정식으로 제시된다: TPG=mPAPPCWP

TPG는 흐름, 저항 및 좌심장 충전 압력을 포함하여 mPAP의 모든 결정인자들에 의해 영향을 받는다. PH에 대한 전모세혈관 폐동맥 기여는 증가된 경폐 구배(trans-pulmonary gradient, TPG)에 의해 반영될 수 있다. 일부 실시형태에 따르면, 증가된 TPG는 12-15mmHg를 초과하는 mPAP-PCWP를 의미할 수 있다.

DPG(확장기 PAP - 평균 PAWP로 정의됨)는 폐혈관 질환을 결정하는 데 필요한 특성에 가장 근접한 것으로 보인다. 일부 실시형태에서, DPG는 확장기압차(DPD)와 동의어이다. 정상 대상체의 경우 DPG는 일반적으로 1-3mmHg 범위에 있고 심장 질환(션트 제외)으로 평가된 환자의 경우 대부분의 경우 DPG가 ≤5mmHg 이하로 유지된다.

추가 예로서, mPAP는 다음 방정식에 따라 dPAP 및 sPAP와 관련된다:

또한 dPAP 및 sPAP는 다음 방정식을 사용하여 맥압(mmHg)을 계산하는 데 사용될 수 있다: 맥압=sPAP-dPAP

맥압은 다음 방정식을 사용하여 폐동맥 순응도를 계산하는 데 사용될 수 있다: 폐동맥 순응도(mI.mmHg^-1) = 박출 용적/맥압.일부 실시형태에서, 폐 혈류역학 파라미터는 예를 들어 우측 심장 카테터 삽입 동안 직접 측정된다. 다른 실시형태에서, 폐 혈류역학 파라미터는 자기 공명 영상(MRI) 또는 심초음파와 같은 다른 기술을 통해 추정 및/또는 평가된다.

예시적인 폐 혈류역학 파라미터는 mPAP, PAWP, TPG, DPG 및 PVR을 포함한다. 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터는, 임의의 적절한 절차에 의해, 예를 들어, 우측 심장 카테터법 또는 심초음파를 이용함으로써 측정될 수 있다. 다양한 혈류역학적 유형의 PH를 해당 임상 분류와 함께 표 2에 나타낸다(표 1).

표 2. 폐고혈압(PH)의 혈류역학적 유형

PH의 유형 및 전모세혈관 폐고혈압과 후모세혈관 폐고혈압의 차이는 폐 혈류역학 파라미터를 기반으로 한다. 본원에서 사용되는 용어 “전모세혈관 폐고혈압”은 WHO 임상 그룹 1, 3, 4 및 5를 포함한다. 일반적으로, 전모세혈관 폐고혈압은 표 2에 나타낸 폐 혈류역학 파라미터를 사용하여 특성화된다(즉, mPAP >20 mmHg 또는 일부 실시형태에서 mPAP >25 mmHg). 본원에서 사용되는 “후모세혈관 폐고혈압”(PcPH)이라는 용어는 WHO 임상 그룹 2 및 5 모두에 속하는, 고립성 후모세혈관 폐고혈압(IpcPH) 및 복합성 전모세혈관 및 후모세혈관 폐고혈압(CpcPH)을 모두 포함한다. 일부 실시형태에서, IpcPH는 표 2에 나타낸 폐 혈류역학 파라미터(즉, 다음과 같은 폐 혈류역학 파라미터 중 하나 이상: mPAP >20 mmHg, PAWP >15 mmHg, PVR <3 Wood 유닛, 및/또는 DPG < 7mmHg)를 사용하여 특성화된다. 일부 실시형태에서, CpcPH는 표 2에 나타낸 폐 혈류역학 파라미터(즉, 다음과 같은 폐 혈류역학 파라미터 중 하나 이상: mPAP >20 mmHg, PAWP >15 mmHg, PVR ≥3 Wood 유닛, 및/또는 DPG ≥7mmHg)를 사용하여 특성화된다. 일부 실시형태에서, CpcPH는 다음과 같은 혈류역학 파라미터 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다: mPAP ≥ 25mmHg; PAWP > 15mmHg; 및 PVR > 3WU.

본원에 기술된 PH의 임상적 분류 또는 혈류역학적 유형 및 관련 진단 파라미터는 신규 또는 기존 데이터 소스의 가용성에 기초하여 또는 추가적인 임상적 모이어티가 고려될 때 업데이트되거나 변경될 수 있다.

PH 특성화

WHO PH 분류 및 기능 그룹을 포함하는 PH의 진단은 혈류역학 및 기타 기준이 충족되는지 결정하기 위해 파라미터 세트를 종합적으로 검토한 증상 및 신체 검사를 기반으로 결정할 수 있다. 고려할 수 있는 일부 기준에는 환자의 임상 증상(예를 들어, 숨가쁨, 피로, 쇠약, 협심증, 실신, 마른 기침, 운동으로 유발된 메스꺼움 및 구토), 심전도(ECG) 결과, 흉부 방사선 사진 결과, 폐 기능 테스트, 동맥혈 가스, 심초음파 결과, 환기/관류 폐 스캔 결과, 고해상도 컴퓨터 단층촬영 결과, 조영 강화 컴퓨터 단층촬영 결과, 폐 혈관조영 결과, 심장 자기 공명 영상, 혈액 검사(예를 들어, BNP 또는 NT-proBNP와 같은 바이오마커), 면역학, 복부 초음파 스캔, 우 심장 카테터술(RHC), 혈관반응성 및 유전자 검사가 포함된다. 예를 들어, Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119를 참조하라.

일부 실시형태에서, PH의 진단을 결정하기 위해 바이오마커가 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 바이오마커는 혈관 기능이상의 마커(예를 들어, 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA), 엔도텔린-1, 안지오포에이틴 또는 폰 빌레브란트 인자)이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 염증의 마커(C-반응성 단백질, 인터류킨 6, 케모카인)이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 심근 스트레스의 마커(예를 들어, (심방 나트륨이뇨 펩티드, 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP)/NT-proBNP, 또는 트로포닌))이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 낮은 CO 및/또는 조직 저산소증의 마커(예를 들어, pCO2, 요산, 성장 분화 인자 15(GDF15) 또는 오스테오폰틴)이다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 2차 장기 손상의 마커(예를 들어, 크레아티닌 또는 빌리루빈)이다. 예를 들어, Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119를 참조하라.

그룹 1 PH

폐동맥 고혈압(WHO 그룹 1 PH)은 심각한 혈관 수축과 폐동맥 벽의 평활근 세포의 비정상적 증식을 특징으로 하는 폐 혈관계의 심각하고 진행성이며 생명을 위협하는 질병이다. 폐의 혈관이 심하게 수축되면 폐동맥압이 매우 높아진다. 이러한 높은 압력은 심장이 폐를 통해 혈액을 펌핑하여 산소를 공급하는 것을 어렵게 만든다. PAH 환자는 심장이 이러한 높은 압력에 대항하여 펌핑하기 위해 고군분투하기 때문에 극심한 호흡 곤란을 겪는다. PAH 환자는 일반적으로 PVR이 크게 증가하고 mPAP가 지속적으로 상승하여 궁극적으로 우심실 부전 및 사망을 초래하게 된다. PAH 진단을 받은 환자는 예후가 좋지 않고 삶의 질도 똑같이 저하되며, 치료를 받지 않으면 진단 시점으로부터 평균 기대 수명이 2 내지 5년이다.

혈관 재형성(즉, 과형성)의 원인이 될 수 있는 폐 세포들의 증식을 비롯한 다양한 인자가 폐고혈압의 병인에 기여한다. 예를 들어, 폐혈관 재형성은 주로 폐고혈압 환자의 동맥 내피 세포 및 평활근 세포의 증식에 의해 발생한다. 다양한 사이토카인의 과발현은 폐고혈압을 촉진하는 것으로 여겨진다. 또한, 폐 동맥 평활 세포 및 폐 내피 세포의 과증식으로 인해 폐고혈압이 발생할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 진행성 PAH는 원위 폐동맥의 근육화, 동심성 내막 비후 및 내피 세포 증식에 의한 혈관 내강의 폐쇄를 특징으로 할 수 있다. Pietra et al., J. Am. Coll. Cardiol., 43:255-325 (2004).

PAH는 정상적인 폐동맥 모세혈관 쐐기압과 휴식 시 평균 폐동맥압이 25mmHg 이상(또는 업데이트된 지침에서는 20mmHg 이상)인 경우를 기준으로 진단할 수 있다. PAH는 숨가쁨, 현기증, 졸도 및 기타 증상을 유발할 수 있으며, 이 모든 증상은 운동으로 인해 악화된다. PAH는 현저하게 감소된 운동 내성 및 심부전이 있는 심각한 질병일 수 있다. PAH의 두 가지 주요 유형에는 특발성 PAH(예를 들어, 인자가 확인되지 않은 PAH) 및 유전성 PAH(예를 들어, BMPR2, ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 또는 EIF2AK4의 돌연변이와 관련된 PAH)가 포함된다. 가족성 PAH 사례의 70%에서 돌연변이는 BMPR2 유전자에 위치한다. PAH 발병의 위험 인자에는 PAH의 가족력, 약물 및 독소 사용(예를 들어, 메트암페타민 또는 코카인 사용), 감염(예를 들어, HIV 감염 또는 주혈흡충증), 간경변증, 선천성 심장 이상, 문맥 고혈압, 폐정맥-폐쇄성 질환, 폐 모세혈관 종증 또는 결합 조직/자가면역 장애(예를 들어, 경피증 또는 루푸스)가 포함된다. PAH는 칼슘 채널 차단제에 대한 장기 반응자, 정맥/모세혈관(PVOD/PCH) 침습의 명백한 특징 및 신생아 증후군의 지속적인 PH와 관련될 수 있다.

그룹 2 PH

좌측 심장 질환으로 인한 폐고혈압(PH-LHD)(WHO 그룹 2 PH)은 이상 반응에 대한 감수성을 증가시키고 임상 결과가 악화될 수 있는 복잡한 병태 표현형이다. PH-LHD는 때때로 폐 모세혈관 쐐기압(PCWP) >15 mmHg 및 평균 폐동맥압(mPAP) ≥25 mmHg(또는 업데이트된 지침 하에서 평균 폐동맥압(mPAP) ≥20 mmHg)을 갖는 환자로 정의된다. PH-LHD는 주로 LV 확장기 기능에 의해 구동되는 높은 좌측 충전압이 역으로 직접 후모세혈관 폐혈관으로, 그리하여 폐 순환의 잔부로 전달되는 결과로 발생한다. PH-LHD는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 PH[HFpEF로도 알려짐], LVEF 감소 심부전으로 인한 PH(HFrEF로도 알려짐), 심장 판막 질환(VHD), 또는 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환과 관련되거나 이에 의해 유발될 수 있다. PAH와 비교하여 PH-LHD 환자는 종종 나이가 많고 여성이며 심혈관 동반 질환의 유병률이 더 높고 대사 증후군의 전부는 아니지만 대부분의 특징을 가진다.

폐고혈압과 관련된 심장 판막 질환(VHD)은 PVR, 폐 혈류 또는 폐 정맥압의 증가와 같은 여러 메커니즘으로 인해 발생할 수 있다. PAP의 만성적 상승은 종종 RV 압력 과부하 및 후속 RV 부전을 초래한다. PH가 있는 좌측 VHD의 임상 징후 및 증상은 기립성 호흡곤란과 발작성 야간 호흡곤란이다. 질병의 진행 단계에서, 말초 부종, 복수, 및 실신을 포함한 RV 부전의 징후가 자주 관찰된다. 승모판 협착증, 승모판 역류증, 대동맥 협착증 및 대동맥 역류증을 포함하는 4가지 심장 판막 질환 아형이 있다.

승모판 협착증은 심장의 승모판이 뻣뻣해지거나 흉터가 생기거나 판막 플랩이 부분적으로 합쳐져 심장의 승모판이 좁아지는 경우에 발생한다. 이로 인해 판막이 제대로 열리지 않아 혈류가 원활하지 않게 되고 혈액이 폐로 역류할 수 있다. 치료하지 않고 방치하면 승모판 협착증이 심각한 심장 합병증을 유발할 수 있다. 승모판 협착증의 일반적인 원인에는 류마티스 심장 질환, 방사선 및 승모판륜 석회화가 포함된다. 승모판 협착증에 대한 전형적인 시술에는 풍선 혈관성형술, 교련외절개술 및 외과적 판막 치환술이 포함된다.

승모판 역류증(승모판 부전이라고도 함)은 승모판의 플랩(판막엽)이 단단히 닫히지 않아 혈액이 심장에서 역류할 때 발생한다. 그 결과 혈액이 심장이나 신체의 나머지 부분으로 효율적으로 이동할 수 없어 피로나 숨가쁨이 발생한다. 또한 감소된 흐름은 좌심방과 폐 맥관 구조의 압력을 증가시킨다. 중등도 내지 중증 사례들의 경우, 손상된 판막을 수리하거나 교체하기 위해 수술이 권장될 수 있다. 치료하지 않고 방치하면 중증 승모판 역류증으로 인해 심부전 또는 심각한 심장 박동 문제가 발생할 수 있다. 승모판 역류증의 일반적인 원인에는 승모판 탈출증 및 승모판륜 석회화와 같은 퇴행성 승모판 질환이 포함된다. 승모판 역류증에 대한 일반적인 시술에는 카테터 승모판 복원, 수술적 복원 또는 교체가 포함된다.

대동맥 협착증에서는 대동맥 판막이 완전히 열리지 않는다. 이것은 심장의 혈류를 감소시킨다. 대동맥 판막이 좁아지면 좌심실 내부의 압력이 높아진다. 이로 인해 좌심실이 두꺼워져 혈류가 감소하고 흉통을 유발할 수 있다. 압력이 계속 상승하면 혈액이 폐로 역류하여 호흡곤란을 유발할 수 있다. 중증 형태의 대동맥 협착증은 충분한 혈액이 뇌와 신체 나머지 부분에 도달하는 것을 방해한다. 대동맥 협착증의 일반적인 원인에는 대동맥 판막의 석회화 또는 이첨판 대동맥 판막의 존재가 포함된다. 일반적인 시술에는 카테터경유 대동맥 판막 교체(경피적 판막 교체) 및 외과적 판막 교체가 포함된다.

대동맥 역류증(대동맥 부전이라고도 함)은 대동맥 판막이 완전히 닫히지 못할 때 발생한다. 판막이 누출되어 혈류가 감소한다. 결과적으로 심장은 감소된 혈류를 보충하기 위해 더 열심히 일해야 하며 시간이 지남에 따라 약해진다. 이로 인해 심장에서 신체의 나머지 부분으로 흐르는 혈액의 양이 감소한다. 대동맥판 역류증의 일반적인 원인에는 대동맥근 확장 및 이첨판 대동맥 판막의 존재가 포함된다.

PH-LHD 환자들에서 다음 두 가지 표현형이 기술된 바 있다: 1) 상승된 폐압이 가역적이고 좌심방압 증가에 비례하는 고립성 후모세혈관(IpcPH) 또는 “수동적” PH 그룹, 및 2) “전모세혈관” 성분이 추가된 그룹 [복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)]. 이러한 후자 그룹, CpcPH는 동반이환 폐혈관 재형성이 있을 수 있으므로 좌측 충전압을 더 낮추기 위해 시술 후 지속성 PH를 나타낼 수 있다.

일부 실시형태에서, mPAP, PAWP, PVR 또는 DPG의 조합을 사용하여 PH-LHD의 여러 아형, 즉, IpcPH 및 CpcPH를 정의할 수 있다(예를 들어, 표 2 참조). 일부 실시형태에서, CpcPH를 갖는 환자는 TPG >12-15 mmHg 및 PVR >2.5-3 Wood 유닛(WU)을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, CpcPH는 DPG를 사용하여 IpcPH와 구별된다. 일부 실시형태에서, CpcPH가 있는 환자는 DPG ≥7 mmHg를 갖는다. 일부 실시형태에서, IpcPH가 있는 환자는 DPG <7 mmHg를 갖는다.

일부 실시형태에서, DPG와 PVR의 조합을 사용하여 상이한 유형의 PH-LHD를 정의할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, IpcPH 환자는 DPG < 7 mmHg 및/또는 ≤3 WU의 PVR을 갖는다. 일부 실시형태에서, CpcPH 환자는 DPG ≥7 mmHg 및/또는 PVR >3 WU를 갖는다.

본원에 기술된 임상 분류 또는 혈액학적 분류 및 관련 진단 파라미터는 새로운 데이터가 제공되거나 추가적인 임상 항목들이 고려될 때 업데이트될 수 있다. 예를 들어, 폐고혈압에 관한 제5회 세계 심포지엄(WSPH)에서 dPAP와 PAWP 사이의 확장기 압력 차/구배(DPG)를 기반으로 IpcPH와 CpcPH를 구별하기 위해 새로운 용어가 채택되었다. 그러나 이 정의는 너무 제한적이고 해석의 여지가 있어 DPG가 그룹 2 PH 환자의 결과를 예측할지 여부에 대한 논란이 있었다. 따라서 제6회 WSPH에서 우심실이 환자 결과에 미치는 영향을 더 잘 반영하기 위해 폐혈관 저항(PVR)이 후속적으로 다시 도입되었다. 예를 들어, Vachiery J.L., 외, Eur Respir J 2019 Jan 24;53(1) 참조.

PH-LHD를 치료하기 위한 요법은 PH 자체를 치료하기 위한 특정 조치를 고려하기 전에 기저 상태(예를 들어, COPD, 수면 무호흡 증후군, CTEPH)의 치료를 주로 포함한다. 일부 요법에는 심장 판막 질환의 복원이 포함된다(필요한 경우). 질산염 및 하이드랄라진과 같은 비특이적 혈관확장제를 사용할 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 폐압을 낮추기 위해 좌심실 보조 장치(LVAD)가 사용될 수 있다. PH-LHD가 서양 국가에서 PH의 가장 흔한 원인이고 그 존재가 일반적으로 질병의 불리한 과정을 초래하기 때문에 특정 요법의 부족은 특히 문제가 된다. 특히, PH-LHD의 존재는 보다 중증인 LHD의 증상, 더 악화된 운동 내성 및 결과에 대한 부정적인 영향을 초래할 수 있다.

그룹 3 PH

폐질환 및/또는 저산소증으로 인한 폐고혈압(WHO 그룹 3 PH)은 폐질환 또는 만성 저산소증으로 인한 폐고혈압의 한 형태를 지칭한다. 이러한 형태의 PH는 “저산소성 PH” 또는 “저산소성 폐고혈압”으로도 알려져 있다. 저산소증 PH는 만성 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, 폐기종), 간질성 폐 질환, 수면 장애 호흡(예를 들어, 수면 무호흡증), 폐 질환(예를 들어, 폐 섬유증), 폐포 저호흡 장애, 높은 고도에 대한 만성 노출 또는 발달 이상과 관련되거나 이에 의해 유발될 수 있다.

그룹 4 PH

폐동맥 폐쇄로 인한 폐고혈압(WHO 그룹 4 PH)은 만성 동맥 폐쇄(예를 들어, 혈전)와 관련된 폐고혈압의 한 형태이다. 만성 혈전색전성 PH, 육종(높은 또는 중간 등급) 또는 혈관육종, 기타 악성 종양(예를 들어, 신장 암종, 자궁 암종, 고환의 생식 세포 종양 또는 기타 종양), 비악성 종양(예를 들어, 자궁근종), 결합 조직 질환이 없는 동맥염, 선천성 폐동맥 협착증 또는 기생충(예를 들어, 수분흡충증)을 포함하여 그룹 4에서 PH의 발생을 유도하는 여러 병태생리학적 메커니즘이 있을 수 있다.

다양한 폐 혈류역학 파라미터가 그룹 4 PH와 연관된다. 예를 들어, 폐동맥 폐쇄로 인한 PH 환자의 경우 심각한 PH(>40 mmHg) 환자는 종종 PVR이 현저하게 증가하며(약 10 WU); 더 자주 이러한 환자는 더 낮은 PVR과 관련이 있지만 일반적으로 >3 WU를 유지하는 경증 PH(mPAP 20-30 mmHg)를 가질 수 있다. 예를 들어, Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913을 참조하라. 이러한 다양한 만성 폐 질환에서 mPAP의 보통 정도의 상승(20-29mmHg) 조차도 불량한 예후와 관련될 수 있다. 또한, 만성 혈전색전증에서 환자는 mPAP가 약 47mmHg이고 평균 PVR이 약 8.9WU인 중증 전모세혈관 PH를 가질 수 있다. Id. 이 설정에서 경미한 mPAP 상승(20-24mmHg)이 있는 환자에서 조차도 PVR은 일반적으로 >3 WU이다.

그룹 5 PH

불명확한 및/또는 다인성 메커니즘이 있는 폐고혈압(WHO 그룹 5 PH)은 다른 그룹과 비교하여 덜 연구된 형태의 PH를 포함하는 그룹이다. 그러나 현재 그룹 5에 속하는 많은 PH 형태들은 PH 사례의 상당 부분을 대표한다. 그룹 5 PH에 속하는 질병은 PH 발달을 유도하는 확인된 우세한 메커니즘이 없다는 특징이 있다. 혈액학적 장애(예를 들어, 만성 용혈성 빈혈 또는 골수 증식성 장애), 전신 및 대사 장애(예를 들어, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 고셔병, 글리코겐 저장 질환, 신경 섬유종증 또는 유육종증), 기타(예를 들어, 섬유화 종격염 또는 혈액투석을 수반하거나 수반하지 않는 만성 신부전) 또는 복합 선천성 심장 질환을 포함하여 PH의 발생을 유도하는 여러 병태생리학적 메커니즘이 있을 수 있다.

PH 측정

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 후모세혈관 폐고혈압증의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 IpcPH를 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 CpcPH를 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 좌심장 질환(PH-LHD)으로 인한 폐고혈압을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO에 의해 분류된 그룹 2 PH를 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 LVEF 보존 심부전(HFpEF)으로 인한 폐고혈압을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 LVEF 감소 심부전(HFrEF)으로 인한 폐고혈압을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심장 판막 질환을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 대동맥 역류증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 대동맥 협착증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 승모판 질환이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 승모판 역류증이다. 일부 실시형태들에서, 심장 판막 질환은 승모판 협착증이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심장 판막 질환으로 인해 PH를 갖는 CpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심장 판막 질환으로 인해 PH를 갖는 IpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 후모세혈관 PH를 초래하는 선천성/후천성 심혈관 질환을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 불분명하고/하거나 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO에 의해 분류된 그룹 5 PH를 갖는 PcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 특정 환자 집단의 조합에서 폐고혈압의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 각각의 환자 집단들은 그에 따라 조합되고 재구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 LVEF 보존 심부전(HFpEF)으로 인한 PH를 갖는 CpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 LVEF 감소 심부전(HFrEF)으로 인한 PH를 갖는 CpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심장 판막 질환으로 인해 PH를 갖는 CpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 LVEF 보존 심부전(HFpEF)으로 인한 PH를 갖는 IpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 LVEF 감소 심부전(HFrEF)으로 인한 PH를 갖는 IpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심장 판막 질환으로 인해 PH를 갖는 IpcPH 환자를 치료하는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 불분명하고/하거나 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는 폐고혈압 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 혈액학적 장애(예를 들어, 만성 용혈성 빈혈 및 골수증식성 장애)를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 전신 및/또는 대사 장애(예를 들어, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 고셔병, 글리코겐 저장병, 신경섬유종증 및 유육종증)를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 불명확하고/하거나 다인성 메커니즘(예를 들어, 섬유화 종격염 또는 혈액투석을 동반하거나 동반하지 않는 만성 신부전)을 갖는 다른 장애를 갖는 폐고혈압 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 복합 선천성 심장 질환을 가진 환자에 관한 것이다.

mPAP

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 20 mmHg (예를 들어, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mmHg)의 휴식기 평균 폐 동맥압(mPAP)을 가진다. 본원에서 사용되는 용어 “평균 폐 동맥압” 및 평균 폐동맥압은 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 50 mmHg의 휴식기 mPAP를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥압을 개선하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 폐동맥압의 개선은 평균 폐동맥압(mPAP)의 감소이다 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 mPAP 감소에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 3mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 5mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 7mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 12mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

mRAP

일부 환자에서는, 혈류에 대한 폐혈관 저항이 증가하여 우 심방압(RAP)이 증가하고 우 심부전이 발생한다. 우 심부전 환자는 일반적으로 증가된 RAP와 폐동맥 쐐기압(PAWP)의 비율을 가진다. 특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 5 mmHg (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mmHg)의 휴식기 평균 우 동맥압(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 5 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 6 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 7 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 8 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 9 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 10 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 11 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 12 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 13 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 14 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 16 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 17 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 18 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 19 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 21 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 22 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 23 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 24 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25 mmHg의 휴식기 mRAP를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평균 우심방압을 개선하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 평균 우심방압(mRAP)의 개선은 mRAP의 감소이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 mRAP 감소에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 3mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 4mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 5mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 6mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 7mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 8mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 9mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 11mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 12mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 13mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 14mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 16mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 17mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 18mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 19mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

PVR

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 2.5 Woods 유닛 (예를 들어, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 Woods 유닛)의 폐 혈관 저항(PVR)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 2.5 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 3 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 4 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 5 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 6 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 7 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 8 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 9 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 10 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 12 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 14 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 16 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 18 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20 Woods 유닛의 PVR을 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 환자의 PVR 감소는 환자의 평균 폐 동맥압 (mPAP) 감소의 결과이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 0.5 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 1 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 2 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 4 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 6 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 8 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10 Wood 유닛만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 환자의 PVR 감소는 환자의 평균 폐 동맥압 (mPAP) 감소의 결과이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

PAWP

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 12 mmHg (예를 들어, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mmHg)의 폐동맥 쐐기압 (PAWP)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 50mmHg의 PAWP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15 내지 30mmHg의 PCWP를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 4mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 6mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

LVEDP

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 12 mmHg (예를 들어, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mmHg)의 좌심실 확장기말압(LVEDP)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 50mmHg의 LVEDP를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 4mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 6mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

DPG

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 5 mmHg (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45 mmHg)의 휴식기 확장기 압력 구배 (DPG)를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 5 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 6 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 7 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 8 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 9 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 10 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45 mmHg의 DPG를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 4mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 6mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

TPG

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 10 mmHg (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mmHg)의 경폐 압력차(TPG)를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 10mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 11mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 12mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 13mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 14mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 15mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 25mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 50mmHg의 TPG를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 1mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 4mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 6mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 40mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

BNP

BNP와 NT-proBNP는 모두 심장내 압력 증가로 인한 심방 및 심실 팽창의 표지이다. 뉴욕 심장 협회(NYHA)는 증상의 중증도에 따라 울혈성 심부전(CHF)에 대한 4단계 기능 분류 시스템을 개발했다. 연구에 따르면 순환하는 BNP 및 NT-proBNP의 측정된 농도는 NYHA 분류에 따라 CHF의 중증도에 따라 증가한다. 특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 적어도 100 pg/mL (예를 들어, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000, 또는 20,000 pg/mL)의 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP) 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 100pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 150pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 200pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 300pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 400pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 500pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 600pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 700pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 800pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 900pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 1000pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 5000pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 10,000pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 15,000pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 20,000pg/mL의 BNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 건강한 환자와 비교하여 상승된 BNP 수준을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 50pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 100pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 200pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 300pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 400pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 500pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 600pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 700pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 800pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 900pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 1000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 5000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 정상 수준으로 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 정상 수준은 <100 pg/mL의 수준에 해당한다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 5% (예를 들어, 5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BNP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

NT-proBNP

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 적어도 100 pg/mL (예를 들어, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 또는 30,000 pg/mL)의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 100pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 150pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 200pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 300pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 400pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 500pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 600pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 700pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 800pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 900pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 1000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 5000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 10,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 15,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 20,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 25,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 30,000pg/mL의 NT-proBNP 수준을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 건강한 환자와 비교하여 상승된 NT-proBNP 수준을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 10pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 50pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 100pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 200pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 300pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 400pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 500pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 600pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 700pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 800pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 900pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 1000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 5000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 10,000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 15,000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 20,000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 25,000pg/mL만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시키고 이들의 정상적인 NT-proBNP 수준을 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 유지하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 100pg/mL 미만으로 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 200pg/mL 미만으로 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 300pg/mL 미만으로 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 400pg/mL 미만으로 유지하는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 5% (예를 들어, 5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 300 ng/L 미만으로 감소시키는 것에 관한 것이다.

평활근 비대

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 평활근 비대를 가진다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

폐동맥 근육질

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 증가된 폐동맥 근육질을 가진다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

입원율

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 입원율을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, PcPH와 관련된 하나 이상의 합병증으로 인한 입원 위험을 감소시킨다.

삶의 질

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 1%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 2%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 3%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 4%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 5%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 10%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 15%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 20%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 25%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 30%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 35%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 40%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 45%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 50%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 55%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 60%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 65%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 70%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 75%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 80%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 85%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 90%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 95%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 100%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 Cambridge 폐고혈압 결과 검토지 (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 PAH-SYMPACT®를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 의학적 결과 조사 Short Form-36(SF-36)을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 Euro Quality of Life (EuroQol)을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 Euro Quality of Life - 5개 문항(EQ-5D)을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 Euro Quality of Life - 5개 문항 5-수준 (EQ-5D-5L)을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자의 삶의 질은 캔자스 대학 심근병증 설문지(KCCQ)를 사용하여 측정된다.

확장기 기능

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 방법은 환자의 LV 확장기기능을 적어도 5% (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 5%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 10%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 15%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 20%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 25%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 30%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 35%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 40%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 45%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 50%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 55%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 60%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 65%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 70%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 75%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 80%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 85%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 90%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 95%까지 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 확장기 기능을 적어도 100%까지 증가시키는 것에 관한 것이다.

박출률

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 10% (예를 들어, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45%) 미만의 박출률을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 15% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 20% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 25% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 30% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 35% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 45% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 50% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 55% 미만의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 적어도 35%(예를 들어, 35, 40, 45, 50, 또는 55%)의 박출률을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 35%의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 40%의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 45%의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 50%의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 55%의 박출률을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 박출률은 우심실 박출률이다. 일부 실시형태에서, 박출률은 좌심실 박출률(LVEF)이다. 일부 실시예에서, 박출률은 심초음파를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 환자는 보존된 좌심실 박출률을 가진다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, >50% 박출률) 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 1% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 5% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 10% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 15% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 20% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 25% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 30% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 35% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 40% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 45% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 50% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 55% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 60% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 65% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 70% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 75% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 80% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 85% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 90% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 95% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 박출률을 적어도 100% 증가시키는 것에 관한 것이다.

심실 기능

특정 양상들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PcPH에서 심실 기능(예를 들어, 좌심실 기능 또는 우심실 기능)을 개선 또는 유지하는 방법에 관한 것이다. 심초음파는 환자의 폐고혈압의 중증도를 결정하기에 유용한 비침습적 스크리닝 도구이다. 심실 기능(예를 들어, 좌심실 기능 또는 우심실 기능)의 개선 또는 유지는 많은 심초음파 측정값들로 평가할 수 있다. 심실 기능을 평가하기 위한 이러한 정량적 접근법 중 하나는 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE)의 측정이다. TAPSE는 정점을 향한 측면 삼첨판막륜의 수축기 운동 수준을 측정하여 RV 수축기 기능을 추정한다. 심실 기능의 유지 및/또는 개선을 평가하는 데 사용할 수 있는 기타 심초음파 측정에는 우심실 분획 면적 변화(RVFAC), 우심실 확장기말 면적(RVEDA), 우심실 수축기말 면적(RVESA), 우심실 외벽 두께(RVFWT), 우심실 박출률(RVEF), 우심실- 폐 동맥(RV-PA) 커플링, 폐동맥 수축기압(PASP), 우심실 수축기압(RVSP), 폐 동맥 가속 시간(PAAT), 삼첨판 역류 속도(TRV), 좌심실 비대, 및 우심실 비대가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

TAPSE

삼첨판륜 수축 이동(TAPSE)은 심초음파를 사용하여 얻을 수 있으며 RV 종단 기능의 척도를 나타낸다. TAPSE는 RV 전체 수축기 기능을 추정하는 파라미터와 좋은 상관관계를 갖는 것으로 이전에 나타난 바 있다. TAPSE <17 mm는 우심실 수축 기능 장애를 시사한다. 일부 실시형태들에서, PcPH 환자에서 우심실 기능의 개선 또는 유지는 TAPSE의 증가로 측정된다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 20mm - 28mm 사이의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 20mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 22mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 24mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 26mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 28mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, TAPSE는 심초음파를 사용하여 측정된다.

일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 16mm-30mm 사이의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 18mm-28mm 사이의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 18mm의 TAPSE를 갖는다. 일부 실시형태들에서, TAPSE는 심초음파를 사용하여 측정된다.

PASP 및 RVSP

특정 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)을 투여하는 것을 포함하는 PcPH 의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 적어도 30 mmHg (예를 들어, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 mmHg)의 폐동맥 수축기압 (PASP)을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 35mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 40mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 45mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 50mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 55mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 60mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 65mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 70mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 75mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 80mmHg의 PASP를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, PASP는 휴식기 PASP이다. 일부 실시형태들에서, PASP는 삼첨판 역류 속도(TRV) 및 우측 동맥압(RA)을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태들에서, PASP는 다음 공식을 사용하여 결정된다:

PASP = TRV ² x 4 + RA 압력

TRV는 휴식 및 운동 시 PASP와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 우심실과 우심방 사이의 압력 구배는 수정된 Bernoulli 방정식(Δ= 4V²)을 사용하여 계산할 수 있다.

일부 실시형태들에서, 우심실 수축기압(RVSP)은 PASP와 동일하다. 일부 실시형태들에서, RVSP는 우심실 유출관 폐쇄가 없을 때 측정된다. 일부 실시형태들에서, RVSP는 다음 공식을 사용하여 결정된다:

RVSP = 4V ² + RAP

상기 식에서, V는 최대 삼첨판 역류 제트 속도를 나타내고 RAP는 평균 우심방압을 나타낸다. RVSP는 PASP 추정에 자주 사용된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 수축기압(PASP)을 개선하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PASP를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 1 mmHg (예를 들어, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 또는 35 mmHg)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 3mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 5mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 7mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 12mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 35mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의우심실 수축기압(RVSP)을 개선하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 RVSP를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 1 mmHg (예를 들어, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 또는 35 mmHg)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 2mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 3mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 5mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 7mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 12mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 30mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 35mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

RV-PA 커플링

우심실 기능장애는 PcPH에서 발생할 수 있으며 예후에 영향을 미치는 인자이다. 심실 수축과 동맥 후부하 사이의 에너지 전달을 커플링이라고 한다. 특히 우심실(RV)과 폐동맥 사이의 에너지 전달을 우심실-폐동맥(RV-PA) 커플링이라고 한다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능장애는 RV-PA 커플링 감소로 인한 것이다. RV-PA 커플링은 TAPSE/PASP 값의 비율로 비침습적으로 추정할 수 있다. 일부 실시형태들에서, ≥0.31mm/mmHg의 TAPSE/PASP 비율은 더 나은 예후 및 임상적 악화 위험 감소와 연관될 수 있다. 일부 실시형태들에서, RV-PA 커플링의 개선은 PASP의 개선으로 인한 것이다. 일부 실시형태들에서, RV-PA 커플링의 계산은 3개의 파라미터(예를 들어, TRV, RAP 및 TAPSE)에 대해 짝지어진 결과에 의존한다.

특정 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)을 투여하는 것을 포함하는 PcPH 의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 0.31 mm/mmHg 미만(예를 들어, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 또는 0.1 mm/mmHg)의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.31 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.3 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.25 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.2 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.15 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 0.1 mm/mmHg 미만의 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 정상 TAPSE/PASP 비율과 비교하여 감소된 TAPSE/PASP 비율을 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.3 mm/mmHg 초과(예를 들어, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 또는 0.35 mm/mmHg 초과)의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.31 mm/mmHg 초과의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.32 mm/mmHg 초과의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.33 mm/mmHg 초과의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.34 mm/mmHg 초과의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지가 있는 PcPH 환자는 0.35 mm/mmHg 초과의 TAPSE/PASP 비율을 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 TAPSE/PASP 비율의 증가이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 TAPSE/PASP 비율을 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.05mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.07mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.10mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.12mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.15mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.18mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 0.20mm/mmHg만큼 증가시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 TAPSE/PASP를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 5%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 10%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 15%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 20%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 25%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 30%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 35%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 40%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 45%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 50%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 55%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 60%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 65%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 70%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 75%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 80%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 85%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 90%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 TAPSE/PASP 비율을 적어도 100%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다.

RVFAC, RVEDA, 및 RVESA

우심실 분획 면적 변화(RVFAC)는 우심실 기능의 비침습적 정량적 측정이다. RVFAC는 공식 [(RVEDA-RVESA)/RVEDA]*100을 사용하여 계산될 수 있다. 일부 실시형태들에서, RVFAC는 심초음파를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 정상 RVFAC는 남성에서 대략 47.5±8.6%이고 여성에서 대략 50.9±8.0%이다. 예를 들어, Kou S, 외, European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90을 참조하라. 일부 실시형태들에서, PcPH 환자는 RVFAC가 감소한다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 환자는 20% (예를 들어, 20, 25, 30, 35, 또는 40%) 미만의 RVFAC를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 25% 미만의 RVFAC를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 30% 미만의 RVFAC를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 35% 미만의 RVFAC를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 40% 미만의 RVFAC를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선 또는 유지는 우심실 분획 면적 변화(RVFAC)의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 32 - 56% 사이의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 32%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 34%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 35%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 36%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 38%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 40%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 42%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 44%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 46%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 48%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 50%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 52%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선되거나 유지되는 PcPH 환자는 적어도 54%의 RVFAC를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 PcPH 환자는 적어도 56%의 RVFAC를 갖는다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 심초음파 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 1%(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20%) 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 2% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 3% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 4% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 5% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 6% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 7% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 8% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 9% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 10% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 12% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 14% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 16% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 18% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFAC를 적어도 20% 증가시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 박출률의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 박출률의 증가 및 환자의 RVFAC 증가로 인한 것이다.

우심실 확장기말 면적(RVEDA)은 심초음파를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 정상 RVEDA는 남성에서 대략 18.2 ± 4.3 cm²이고 여성에서는 대략 14.8 ± 3.5 cm² 이다. 예를 들어, Kou S, 외, European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90를 참고하라.

특정 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)을 투여하는 것을 포함하는 PcPH 의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 적어도 22 cm² (예를 들어, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 또는 34 cm²)의 RVEDA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 24 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 26 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 28 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 32 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 34 cm²의 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 정상 RVEDA와 비교하여 증가된 RVEDA를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 14-22cm²의 RVEDA를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 RVEDA의 감소이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 RVEDA를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 1 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 2 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 3 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 4 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 5 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 6 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 7 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 8 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 9 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자 RVEDA를 적어도 10 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 심초음파 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 1%(예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40%) 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEDA를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

우심실 수축기말 면적(RVESA)은 심초음파를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 정상 RVESA는 남성에서 대략 9.6 ± 2.8 cm²이고 여성에서는 대략 7.3 ± 2.3 cm² 이다. 예를 들어, Kou S, 외, European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2014 Jun 1;15(6):680-90를 참고하라.

특정 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)을 투여하는 것을 포함하는 PcPH 의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 적어도 12 cm² (예를 들어, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32 cm²)의 RVESA를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 14 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 16 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 18 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 20 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 22 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 24 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 26 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 28 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 30 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 32 cm²의 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 정상 RVESA와 비교하여 증가된 RVESA를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 7-20cm²의 RVESA를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 RVESA의 감소이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 RVESA를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 1 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 2 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 3 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 4 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 5 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 6 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 7 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 8 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 9 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 10 cm²만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 심초음파 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 1%(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40%) 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVESA를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

RVFWT

폐고혈압 환자의 경우, PAP 증가와 우심실 재형성에 반응하여 우심실이 확장된다. 질병이 진행됨에 따라 우심실 비대가 발생하여 우심실 외벽 두께가 증가한다. 일부 실시형태들에서, 우심실 외벽 두께(RVFWT)는 심초음파를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 정상 RVFWT는 여성에서 대략 0.22 - 0.42 cm이고 남성에서 대략 0.24 - 0.42이다. 예를 들어, Lang RM, J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14를 참조하라.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 적어도 0.42 cm(예를 들어, 0.42, 0.44, 0.46, 0.48, 0.50, 0.52, 0.54, 0.56, 0.58, 또는 0.60 cm)의 RVFWT를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.44 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.46 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.48 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.50 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.52 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.54 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.56 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.58 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 0.60 cm의 RVFWT을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 정상 RVFWT와 비교하여 증가된 RVFWT를 갖는 환자에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 0.22 - 0.42 cm의 RVFWT를 가진다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능의 개선은 RVFWT의 감소이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 RVFWT를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.05cm(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 또는 0.4cm) 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.1cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.15cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.2cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.25cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.3cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.35cm 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 0.4cm 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 RVFWT를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 또는 75%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVFWT를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

RVEF

우심실 박출률은 RV 수축기 성능의 전반적인 척도이다. RVEF는 RV 확장기말 용적(RVEDV) 및 RV 수축기말 용적(RVESV)를 사용하여 계산할 수 있다. 특히 RVEF는 다음 공식을 사용하여 계산할 수 있다: RVEF (%) = ((RVEDV-RVESV)/RVEDV)* 100. 정상 RVEF는 남성의 경우 약 56-65%, 여성의 경우 60-71%이다. 예를 들어, Lang RM, J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14를 참조하라. 일부 실시형태들에서, RVEF는 심초음파를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 혈액역학적 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선하거나 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 45-71%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 45%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 50%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 55%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 60%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 65%의 RVEF를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 우심실 기능이 개선 또는 유지되는 환자는 적어도 70%의 RVEF를 갖는다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 심초음파 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 2% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 3% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 4% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 5% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 6% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 7% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 8% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 9% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 10% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 11% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 12% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 13% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 14% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 RVEF를 적어도 15% 증가시키는 것에 관한 것이다.

우심실 비대

특정 양상에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 비대의 감소로 측정된다. 일부 실시형태에서, 우심실 비대는 Fulton 지수(RV/(LV+S))를 사용하여 측정된다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 우심실 비대를 가진다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 우심실 비대는 Fulton 지수(RV/(LV+S))를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

좌심실 비대

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 좌심실 비대를 가진다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH 환자의 하나 이상의 파라미터를 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

심박출량

심박출량은 심장이 분당 펌프질하는 혈액의 양이다. 심박출량은 박출량에 심박수를 곱하여 계산한다. 일반적으로 휴식 시 정상 심박출량은 약 4~8L/분이다. 심장박출 지수는 환자의 체격에 따른 심박출량 값의 평가이다. 심장박출 지수를 찾기 위해, 심박출량을 사람의 체표면적(BSA)으로 나눈다. CI의 정상 범위는 2.5 내지 4L/분/m²이다. 심박출량은 정상 한계에서 벗어나지 않고 거의 40%까지 감소할 수 있다. 약 2.5 L/분/m²미만의 낮은 심장박출 지수는 일반적으로 심혈관 기능 장애를 나타낸다. 심박출량을 이용하여 심장박출 지수를 계산할 수 있다(예를 들어, 심장박출 지수 = 심박출량/신체 표면적). 또한 심박출량을 이용하여 박출량을 계산할 수 있다(예를 들어, 박출량 = CO/심박수). 특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 5% (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 5%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 10%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 15%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 20%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 25%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 30%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 35%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 40%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 45%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 50%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 55%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 60%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 65%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 70%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 75%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 80%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 85%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 90%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 95%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 100%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 심장박출 지수를 적어도 4.2 L/분/m²로 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 심장박출 지수는 휴식시에 측정된다. 일부 실시형태들에서, 방법은 환자의 심박출량을 적어도 4 L/분으로 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 심박출량은 휴식시에 측정된다. 일부 실시형태들에서, 심박출량은 우측 심장 카테터를 사용한다. 일부 실시형태들에서, 심박출량은 열희석에 의해 측정된다. 일부 실시형태들에서, 심박출량은 Fick 방법을 사용하여 측정된다.

IpcPH에서 CpcPH로 진행

PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 기본 메커니즘은 상승된 좌측 충전압(즉, 좌심방압)이다. 좌심방압의 지속적인 상승은 폐압의 상승과 함께 수동적 폐정맥 울혈을 유발할 수 있다. 일부 환자의 경우, 정맥 울혈이 폐 모세혈관으로 전달되면 누출 및 손상이 발생하여 궁극적으로 전방 흐름을 유지하기 위해 더 높은 폐압이 필요한 폐쇄성 혈관병증이 생성된다. 이것은 때때로 PH의 “전모세혈관” 성분의 발생으로 지칭된다. 특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 PH의 전모세혈관 성분의 발생을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태들에서, IpcPH의 지속된 좌심방압은 CpcPH의 발생을 유도하는 것으로 나타났다. 특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자에서 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

운동 능력(6MWD 및 BDI)

특정 양상들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)을 가진 환자에서 운동 능력을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 운동 능력의 적절한 척도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 6분 동안 얼마나 걸을 수 있는지를 측정하는 6분 보행 검사(6MWT), 즉, 6분 보행 거리(6MWD)의 운동 능력은 폐고혈압의 중증도 및 질환 진행을 평가하는 데 자주 사용된다. 특정 양상에서, 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 사용하여 운동 능력을 측정할 수 있다. BDI는 지각된 호흡곤란(호흡 불편)을 평가하기 위한 수치 척도이다. 이것은, 예를 들어, 6MWT 완료 후 숨가쁨의 정도를 측정하는데 BDI 0은 숨가쁨이 없음을 나타내고 10은 최대 숨가쁨을 나타낸다. 일부 실시형태들에서, BDI는 BORG CR10 척도를 사용하여 측정된다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 550 미터 미만의 6MWD(예를 들어, 550, 500, 450, 440, 400, 380, 350, 300, 250, 200, 또는 150 미터 미만의 6MWD)를 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 150 내지 550미터의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 100 내지 500미터의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 150 내지 500미터의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 적어도 100미터의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 150미터 초과의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 550미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 500미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 450미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 440미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 400미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 380미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 350미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 300미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 250미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 200미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 150미터 미만의 6MWD를 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 >380미터로 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 >440미터로 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 >500미터로 증가시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119를 참조하라.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH) 환자에서 운동 능력의 하나 이상의 측정값들을 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 10미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 20미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 25미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 30미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 40미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 50미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 60미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 70미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 80미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 90미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 100미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 125미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 150미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 175미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 200미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 250미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 300미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 400미터만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 4주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 8주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 12주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 16주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 20주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 22주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 24주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 26주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 28주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 6MWD는 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 48주간의 치료를 받은 후에 테스트된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH) 환자에서 운동 능력의 하나 이상의 측정값들(예를 들어, BDI)을 보다 정상(예를 들어, 유사한 연령 및 성별의 건강한 사람과 비교하여 정상)적인 수준으로 조정하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 1 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 1.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 2 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 2.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 3 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 3.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 4 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 4.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 5.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 6 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 6.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 7 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 7.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 8 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 8.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 9 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 9.5 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 3 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 10 지수 포인트만큼 낮추는 것에 관한 것이다.

심초음파

PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)를 나타낼 수 있는 수많은 임상 증상 인자, 심초음파 특징 및 기타 특징들이 존재한다. 예를 들어, 65세 이상의 환자는 WHO 그룹 2(PH-LHD라고도 함)에 걸릴 위험이 더 높다. PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)가 의심되는 환자의 경우 심초음파를 사용하여 PH가 심장에 미치는 영향을 영상화하고 연속파 도플러 측정으로부터 mPAP를 추정할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 환자에서 수행된 심초음파는 구조적 좌심장 이상을 보여준다. 일부 실시형태들에서, 구조적 좌심장 이상은 좌심장 판막의 질환이다. 일부 실시형태에서, 구조적 좌심장 이상은 좌심방 비대(예를 들어, >4.2 cm)이다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 심전도는 좌심실 비대(LVH) 및/또는 좌심방 비대/확장(LAH)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 심전도는 심방 조동/심방 세동(AF/Afib)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 심전도는 좌각차단(LBBB)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 심전도는 Q파의 존재를 보여준다. 예를 들어, Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119를 참조하라.

좌심부전 증상이 있는 환자의 경우 다양한 파라미터를 평가하기 위해 심초음파를 시행할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 도플러를 사용한 심초음파는 증가된 충전압 및/또는 확장기 기능 장애(예를 들어, 증가된 E/E' 또는 >2-3형 승모판 흐름 이상)의 지표를 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 영상화(예를 들어, 심초음파, CT 스캔, 흉부 X선 또는 MRI)는 Kerley B 라인을 보여준다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 영상화(예를 들어, 심초음파, CT 스캔, 흉부 X선 또는 MRI)는 흉막 삼출을 보여준다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 영상화(예를 들어, 심초음파, CT 스캔, 흉부 X선 또는 MRI)는 폐 부종을 보여준다. 일부 실시형태에서, 환자에게 수행된 영상화(예를 들어, 심초음파, CT 스캔, 흉부 X선 또는 MRI)는 좌심방 확대를 보여준다. Id.

또한, 대사 증후군의 특징이 있는 환자의 경우 영상화(예를 들어, 심초음파)를 수행하여 다양한 파라미터를 평가할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 환자에 대해 수행된 심초음파는 우심실 기능장애(예를 들어, IpcPH)의 부재를 보여준다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 환자에 대해 수행된 심초음파는 우심실 기능장애(예를 들어, CpcPH)의 존재를 보여준다. 일부 실시형태에서, 환자에 대해 수행된 심초음파는 중간 수축기 폐동맥 혈류 노칭(no tching)의 부재를 보여준다. 일부 실시형태들에서, 환자에 대해 수행된 심초음파는 심낭 삼출액의 부재를 나타낸다. 일부 실시형태들에서, 환자는 심장 질환의 병력(과거 또는 현재)을 갖는다. 일부 실시형태들에서, 환자는 지속성 심방세동을 갖는다. Id. 일부 실시형태들에서, Echo 점수 또는 TAPSE/수축기 폐동맥압 비율은 Cpc-PH를 Ipc-PH와 구별하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 5개의 심초음파 파라미터(RV/LV 비율, 좌심실 편심 지수(LVEI), E/E', RV 형성 정점, 폭 및 IVC의 흡기 허탈)의 통합 점수 및 RV 유출로 도플러 엔벨로프의 “노칭(notching)”을 사용하여 전모세혈관 PH(예를 들어, PAH)와 후모세혈관 PH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)를 구별할 수 있다.

일부 실시형태들에서, 환자는 확장기 기능장애를 갖는다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 확장기 기능장애를 개선한다. 일부 실시형태에서, 확장기 기능 장애의 개선은 E/E' 비율(승모판륜 속도(E')에 대한 승모판 유입 속도(E)의 비율)의 개선이다. 일부 실시형태에서, 확장기 기능 장애의 개선은 등용적 확장 시간(IVRT)의 개선이다. 일부 실시형태들에서, 확장기 기능장애의 개선은 더 낮은 RVSP이다. 일부 실시형태에서, 확장기 기능장애는 고혈압, 당뇨병 및 고령으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태로부터 기인한다.

PH의 합병증

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자의 폐동맥에서 세포 증식의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자의 폐동맥에서 평활근 및/또는 내피 세포 증식의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자의 폐동맥에서 혈관신생의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH를 갖는 환자의 신체 활동을 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 호흡곤란의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 흉통의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 피로의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 섬유증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 섬유증은 좌심실 섬유증, 우심실 섬유증 및 폐 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 좌심실 섬유증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 우심실 섬유증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 폐 섬유증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 1% (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%)만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 섬유증을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 폐 혈관 재형성의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 심장 재형성의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 좌심장 재형성의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 우 심장 재형성의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 우심실 비대의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 좌심실 비대의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다.일부 실시형태에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 대사 증후군의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 좌심방 확장의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH 환자에서 기저 병태(예를 들어, COPD, 수면 무호흡 증후군, CTEPH)의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다.

합병증 또는 동반이환 및 병용 요법

일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드 (예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 하나 이상의 합병증(예를 들어, 폐 동맥에서 평활근 및/또는 내피 세포 증식, 폐동맥에서 혈관신생, 호흡곤란, 흉통, 폐혈관 재형성, 심장 재형성, 우심실 비대, 좌심실 비대, 좌심방 확장, 폐 섬유증, 폐 및/또는 심장 이식 필요성, 및 심방중격절개술 필요성)의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 하나 이상의 합병증을 예방하는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 하나 이상의 합병증의 중증도를 감소시키는 방법을 고려한다.

일부 실시형태들에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 하나 이상의 동반이환(예를 들어, 전신성 고혈압, 신장 기능 감소, 진성 당뇨병, 비만, 관상동맥 질환(CAD), 심부전 및 빈혈)을 치료하는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH의 하나 이상의 동반이환(예를 들어, 전신성 고혈압, 신장 기능 감소, 진성 당뇨병, 비만, 관상동맥 질환(CAD), 심부전 및 빈혈)의 개선을 가져온다. 일부 실시형태들에서, PcPH의 하나 이상의 동반이환은 간접적으로(예를 들어, 환자의 PH의 개선으로 인해) 개선된다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 진행 속도를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 하나 이상의 합병증의 진행 속도를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 중증도를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 하나 이상의 합병증의 중증도를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH에 대한 공지된 치료제로 치료를 개시할 필요성을 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 프로스타사이클린 용량을 증가(예를 들어, 용량을 적어도 10%만큼 증가)시킬 필요성을 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH-특이적 입원 필요성을 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, PcPH-특이적 입원은 적어도 24시간 동안 환자의 입원이다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 악화를 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태들에서, PcPH의 악화는 WHO 기능 등급의 악화 및/또는 환자의 6MWD의 적어도 15%의 감소를 포함한다.

선택적으로, PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소, 특히 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 본원에 개시된 방법은 PcPH를 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 지지 요법 또는 활성제를 투여받을 수 있다: 질산염, 하이드랄라진, 프로스타사이클린 및 이의 유도체 (예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제 (예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 다루센탄 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬, 및 니페디핀; 항응고제 (예를 들어, 와파린); 이뇨제; 산소 요법; 심방중격절개술; 폐 혈전내막절제술; 포스포디에스테라제5형 억제제 (예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제 (예를 들어, 시나시구아트, 베리시구아트, 및 리오시구아트); ASK-1 억제제 (예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모 -3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제 (예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸 (CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올린-1,9-디엔-28-오익 애시드(CDDO); 3 -아세틸올레아놀산; 3-트리플루오로아세틸올레아놀산; 28-메틸옥시올레아놀산; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀산의 PEG화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1--> 2)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[α-L-람노피라노실(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀산; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀산; 3-O -β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS1); 올레아놀산 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS2); 메틸 3,11-디옥솔린-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); LV 보조 장치(LVAD), 이식형 제세동기(ICD), 판막 교체, 판막 복구, 폐 및/또는 심장 이식. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 부모 프로스타사이클린을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 PcPH를 치료하기 위한 하나의 추가 지지 요법 또는 추가 활성제(즉, 이중 요법)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 PcPH를 치료하기 위한 2가지 추가 지지 요법 또는 추가 활성제(즉, 삼중 요법)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 PcPH를 치료하기 위한 3가지 추가 지지 요법 또는 추가 활성제(즉, 사중 요법)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태들에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 안지오텐신 길항제(예를 들어, 안지오텐신 수용체 차단제, ARB)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 환자에게 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 피마사르탄, 아질사르탄, 살프리사르탄 및 텔미사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 ARB를 추가로 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 로자탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 이르베사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 올메사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 칸데사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 발사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 피마사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 아질사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 살프리사르탄을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 텔미사르탄을 투여한다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 네프릴리신 억제제 및 안지오텐신 길항제(예를 들어, 사쿠비트릴/발사르탄; LCZ696으로도 알려짐)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태들에서,본원에 기재된 방법은 환자에게 하나 이상의 ACE 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 하나 이상의 ACE 억제제는 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴(예를 들어, 라미펜), 트란돌라프릴 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 베나제프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 캅토프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 에날라프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 리시노프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 페린도프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 라미프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 트란돌라프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 조페노프릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 ARB 및 ACE 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 길항작용에 대한 대안적 접근법은 ACE 억제제 및/또는 ARB를 알도스테론 길항제와 병용하는 것이다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 하나 이상의 네프릴리신 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 네프릴리신 억제제는 티오르판, 포스포르아미돈, 칸독사트릴라트, 칸독사트릴, 에카도트릴, 오마파트릴라트, LBQ657 및 사쿠비트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 티오르판을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 포스포르아미돈을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 칸독사트릴라트를 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 칸독사트릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 에카도트릴을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 오마파트릴라트를 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 LBQ657을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 사쿠비트릴을 투여한다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 네프릴리신 억제제 및 ARB(예를 들어, 사쿠비트릴/발사르탄; LCZ696으로도 알려짐)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, ARNI는 사쿠비트릴/발사르탄(Entresto®)이다. 일부 실시형태에서, 환자에게 사쿠비트릴/발사르탄(Entresto®)을 투여한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 하나 이상의 베타-차단제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 베타-차단제는 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 숙시네이트(CR/XL) 및 네비볼롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 비소프롤롤을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 카르베딜롤을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 메토프롤롤 숙시네이트(CR/XL)를 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 네비볼롤을 투여한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 하나 이상의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 MRA는 에플레레논 및 스피로놀락톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 에플레레논을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 스피로놀락톤을 투여한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 하나 이상의 과분극-활성화 순환 뉴클레오티드 개폐(HCN) 채널 차단제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 HCN은 이바브라딘, ZD7288, 실로브라딘, 자테브라딘, 알리니딘, 클로니딘, 팔리파밀, TH92:20 및 YM758로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 이바브라딘을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 ZD7288을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 실로브라딘을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 자테브라딘을 투여한다. 일부 실시예에서, 환자에게 알리니딘을 투여한다. 일부 실시예에서, 환자에게 클로니딘을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 팔리파밀을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 TH92:20을 투여한다. 일부 실시형태에서, 환자에게 YM758을 투여한다.

일부 실시형태에서, PcPH를 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, PcPH를 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드와 병용 투여된다. 일부 실시형태에서, PcPH를 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드의 투여 후에 투여된다. 본원에서 사용되는 장애 또는 병태를 “예방하는” 치료제는, 통계적 샘플에서, 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 해당 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 발병을 지연시키거나 이의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.

무이식 생존율

폐 및/또는 심장 이식은 PcPH 환자를 위한 외과적 치료 옵션이며 덜 침습적인 요법(예를 들어, 혈관 확장 요법)에 반응하지 않는 환자에게 종종 권장된다. 일반적으로 폐 및/또는 심장 이식을 받는 PcPH 환자는 폐고혈압에 대한 세계 보건 기구의 기능 분류 체계에 따라 기능 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압이 있다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 1% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 2% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 3% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 4% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 5% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 10% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 15% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 20% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 25% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 30% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 35% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 40% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 45% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 50% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 55% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 60% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 65% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 70% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 75% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 80% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 85% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 90% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 95% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 100% 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 1년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 2년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 3년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 4년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 5년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 6년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대조군과 비교하여 환자의 무이식 생존율을 7년에 걸쳐 증가시키는 것에 관한 것이다.

사망

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PcPH 환자의 사망 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 사망 위험을 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, PcPH와 관련된 하나 이상의 합병증으로 인한 입원 위험을 감소시킨다.

복합 임상 평가변수

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 1% (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 1%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 2%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 3%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 4%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 5%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 10%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 15%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 20%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 25%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 30%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 35%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 40%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 45%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 50%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 55%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 60%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 65%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 70%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 75%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 80%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 85%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 90%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 95%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 환자의 복합 입상 평가변수를 적어도 100%만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, PcPH와 관련된 하나 이상의 합병증으로 인한 입원 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 복합 임상 평가변수는 임상적 악화, 입원 및 사망으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 평가변수를 포함한다.

기능 분류

기준선에서 PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및 그룹 5 PH)는 예를 들어, 폐고혈압 환자의 질병 중증도의 척도인 세계 보건 기구(WHO) 기능 분류로 측정시 경증, 중등도 또는 중증일 수 있다. WHO 기능 분류는 뉴욕 심장 학회(NYHA) 체계의 변형으로서, 예를 들어, 질병 진행 및 치료에 대한 반응을 모니터링할 때 활동 내성을 질적으로 평가하는 데 통상적으로 사용된다(Rubin (2004) Chest 126:7-10). WHO 체계에서는 다음 4가지 기능 분류가 인정된다: 분류 I: 결과적으로 신체 활동 제한이 없는 폐고혈압; 일상적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란이나 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발하지 않는다; 분류 II: 신체 활동의 경미한 제한을 초래하는 폐고혈압; 휴식시 편안한 환자; 일상적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발한다; 분류 III: 신체 활동의 현저한 제한을 초래하는 폐고혈압; 휴식시 편안한 환자; 일상 활동보다 적은 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발한다; 분류 IV: 증상 없이 신체 활동을 수행할 수 없는 폐고혈압; 환자는 우심부전의 징후를 나타낸다; 호흡곤란 및/또는 피로는 휴식 중에도 나타날 수 있다; 신체 활동으로 인한 불편함이 증가한다.

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 WHO가 인정하는 기능 분류 I, 기능 분류 II, 기능 분류 III, 또는 기능 분류 IV 폐고혈압을 가진다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 I, 기능 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다. 일부 실시형태들에서, 폐고혈압에 대한 WHO의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 감소시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 진행의 감소는 기능 분류 진행의 지연이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는 방법을 고려한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압에서 기능 분류 III 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 IV 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 III 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다.

뉴욕 심장 학회 (NYHA) 기능 분류(표 3)는 폐고혈압 환자의 증상 및 운동 불내성의 중증도를 설명하는 데 사용되어 왔다. NYHA 기능 분류 체계는 통상적인 임상 시험에서 환자의 기능 상태를 신속하게 평가하며 예후를 예측하는 잘 확립된 수단이다. NYHA 기능 분류 체계에서 인정하는 4가지 기능 등급은 표 3에 제시되어 있다.

표 3. 증상 및 신체 활동의 중증도에 기반한 폐고혈압의 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 기능 분류

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이며, 이때 환자는 NYHA가 인정하는 기능 분류 I, 기능 분류 II, 기능 분류 III, 또는 기능 분류 IV 폐고혈압을 가진다.

일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압을 갖는 환자는 신체 활동에 제한이 없다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압을 갖는 환자는 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로 및/또는 심계항진을 유발하지 않음을 경험한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압을 갖는 환자는 신체 활동에 약간의 제한이 있다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압을 갖는 환자는 일상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로 또는 심계항진을 유발함을 경험한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자는 신체 활동에 두드러진 제한이 있다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자는 일상적인 것 보다 덜한 신체 활동이 과도한 호흡곤란, 피로 또는 심계항진을 유발함을 경험한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자는 불편함 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없다. 일부 실시형태에서, NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자는 휴식 시 증상을 경험할 뿐만 아니라 임의의 신체 활동을 수행할 때 불편함이 증가한다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 I, 기능 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다. 일부 실시형태들에서, 폐고혈압에 대한 NYHA의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시킨다.

일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 진행의 감소는 기능 분류 진행의 지연이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PcPH 환자의 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 환자는 NYHA가 인정하는 기능 분류 I, 기능 분류 II, 기능 분류 III, 또는 기능 분류 IV 폐고혈압을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 I 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 II 폐고혈압에서 기능 분류 III 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 III 폐고혈압에서 기능 분류 IV 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방하거나 지연시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 III 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 II 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 NYHA가 인정하는 기능 분류 IV 폐고혈압에서 기능 분류 I 폐고혈압으로의 환자 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 4주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 8주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 12주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 16주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 20주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 22주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 24주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 26주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 28주간의 치료를 받은 후에 테스트된다. 일부 실시형태에서, 기능 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 48주간의 치료를 받은 후에 테스트된다.

지속적인 치료 효과

특정 양상에서, 본 발명은, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 지속적인 방식으로 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 지속적인 방식은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드의 투여 감소 후 지속되는 치료 효과를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지속적인 방식은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드의 투여 중단 후 지속되는 치료 효과를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 시간이 지남에 따라 기능적 또는 혈액학적 측정을 유지하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 PVR의 지속적인 감소로서 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1주 내지 적어도 12주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 2주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 3주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 4주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 5주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 6주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1개월 내지 적어도 6개월 동안 증가하지 않는다.

특정 양상에서, 본 발명은 유효량의 ActRII 폴리펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PcPH와 연관된 심폐 재형성을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 심장 재형성을 늦추고/늦추거나 심장 재형성을 역전시킨다. 일부 실시형태들에서, 역전은 지속적인 역전이다. 일부 실시형태들에서, 심장 재형성은 좌심장 재형성이다. 일부 실시형태들에서, 심장 재형성은 우심장 재형성이다. 일부 실시형태들에서, 심장 재형성은 심실 재형성이다. 일부 실시형태들에서, 심실 재형성은 좌심실 재형성이다. 일부 실시형태들에서, 심실 재형성은 우심실 재형성이다. 일부 실시형태들에서, 심장 재형성은 심실 확장이다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 심실간 중격 말단 확장기를 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 상기 방법은 후벽 말단 확장기를 감소시킨다.

일부 실시형태들에서, 심초음파 측정값을 사용하여 지속적인 치료 효과를 평가할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 심초음파 측정값은, RV 분획 면적 변화(RVFAC), sPAP, 삼첨판륜 수축 속도(TASV), 및 Tei 지수를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드로 치료된 환자는 지속적인 치료 효과를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 복부 벽(ventral wall)이 좌심실로 침범하는 것을 감소시킨다. 일부 실시형태들에서, 지속적인 치료 효과는 우심실 분획 면적 변화(RVFAC)를 증가시킨다.

공지된 PcPH 치료법

PcPH(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH)에 대한 공지된 치료법은 없으며; 현재의 치료 방법은 환자의 수명을 연장하고 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 중점을 둔다. 이것은 일반적으로 우수한 운동 능력, 우수한 우심실 기능 및 낮은 사망 위험(예를 들어, 환자를 WHO 기능 분류 I 또는 기능 분류 II가 되게 하거나 환자를 이 분류로 유지)과 관련이 있다. PcPH의 현재 치료 방법은 혈관확장제, 예를 들어, 프로스타사이클린, 에포프로스테놀, 및 실데나필; 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어, 보센탄; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬, 및 니페디핀; 항응고제, 예를 들어, 와파린; 및 이뇨제의 투여를 포함한다. PcPH의 치료는 또한 산소 요법, 심방 중격 절개술, 폐 혈전 내막 절제술, 및 폐 및/또는 심장 이식을 사용하여 수행되었다. 그러나 이들 각각의 방법은 효과 부족, 심각한 부작용, 낮은 환자 순응도 및 높은 비용을 포함할 수 있는 하나 이상의 단점이 있다. 특정 양상에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)의 유효량을 PcPH를 치료하기 위한 하나 이상의 추가 활성제 및/또는 지지 요법(예를 들어, 혈관확장제, 예를 들어, 프로스타사이클린, 에포프로스테놀, 및 실데나필; 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어, 보센탄; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬, 및 니페디핀; 항응고제, 예를 들어, 와파린; 이뇨제; 산소 요법; 심방중격절개술; 폐 혈전내막절제술: LVAD; 이식형 제세동기(ICD); 판막 교체; 판막 복구; 및 폐 및/또는 심장 이식); 바독솔론 메틸 또는 이의 유도체; 올레아놀산 또는 이의 유도체와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, PcPH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소(예를 들어, WHO 그룹 2 및/또는 그룹 5 PH의 PcPH의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소)시키는 방법에 관한 것이다.

환자의 혈액학적 파라미터 측정

특정 실시형태들에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)로 치료받은 또는 이것으로 치료될 후보인 환자를, 환자의 하나 이상의 혈액학적 파라미터를 측정함으로써 관리하는 방법을 제공한다. 혈액학적 파라미터는 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료될 후보인 환자에 대한 적절한 투약을 평가하기 위해, 치료 동안 혈액학적 파라미터를 모니터링하기 위해, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료하는 동안 투여량을 조정할지 여부를 평가하기 위해, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 적절한 유지 용량을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 혈액학적 파라미터가 정상 수준을 벗어나는 경우, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드 투여를 감소, 지연 또는 종료할 수 있다.

본원에 제공된 방법에 따라 측정될 수 있는 혈액학적 파라미터는, 예를 들어, 적혈구 수준, 혈압, 철 저장량, 및 당업계에서 인정되는 방법을 사용하여 증가된 적혈구 수준과 상관관계가 있는 체액에서 발견되는 기타 물질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 백혈구 수준, 혈소판 수준 및 호중구 수준과 같은 혈액학적 파라미터는 해당 분야에서 인정된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 파라미터는 환자의 혈액 샘플을 사용하여 결정될 수 있다. 적혈구 수준, 헤모글로빈 수준 및/또는 헤마토크리트 수준의 증가는 혈압 상승 증가를 유발할 수 있다. 백혈구 수준, 혈소판 수준 및/또는 호중구 수준의 감소는 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여를 감소, 지연 또는 중단할 필요가 있음을 나타낼 수 있다.

한 실시형태에서, 하나 이상의 혈액학적 파라미터는 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료될 후보인 환자에서 정상 범위를 벗어나거나 정상의 높은 쪽에 있는 경우, 혈액학적 파라미터가 자연적으로 또는 치료적 개입을 통해 정상 또는 허용 가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여 개시는 지연될 수 있다. 예를 들어, 후보 환자가 고혈압이거나 고혈압 전단계인 경우, 환자는 환자의 혈압을 낮추기 위해 혈압 강하제로 치료할 수 있다. 예를 들어, 이뇨제, 아드레날린 억제제(알파 차단제 및 베타 차단제 포함), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함하여 개별 환자의 병태에 적합한 임의의 혈압 강하제가 사용될 수 있다. 혈압은 대안적으로 식이 요법과 운동 요법을 사용하여 치료할 수 있다. 유사하게, 후보 환자의 철 저장량이 정상보다 낮거나 정상의 하한쪽인 경우, 환자는 환자의 철 저장량이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 적절한 식이요법 및/또는 철분 보충제로 치료할 수 있다. 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준이 정상 보다 높은(예를 들어, 헤모글로빈 수준 > 16.0 g/dL 또는 헤모글로빈 수준 > 18.0 g/dL) 환자의 경우, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 지연 또는 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정상 또는 허용가능한 수준의 헤모글로빈은 8 내지 15g/dl 사이의 헤모글로빈 수준을 갖는 환자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정상 또는 허용가능한 수준의 헤모글로빈은 <18 g/dl의 헤모글로빈 수준을 갖는 환자를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 시간 경과에 따라 정상 또는 허용가능한 수준의 헤모글로빈 증가는 1차 치료 기간에 걸쳐 헤모글로빈 수준이 2 g/dL 미만 증가하는 환자들을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 1차 기간은 3주이다. 백혈구 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 백혈구 감소증; 백혈구 수 < 3000/mm³ 또는 <3.0 x 10⁹/L (등급 2)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다. 백혈구 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 백혈구 감소증; 백혈구 수 < 2000/mm³ 또는 <2.0 x 10⁹/L (등급 3)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다. 혈소판 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 혈소판 감소증; 혈소판 수 < 75,000/mm³ 또는 <75.0 x 10⁹/L (등급 2)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다. 혈소판 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 혈소판 감소증; 혈소판 수 < 50,000/mm³ 또는 <50.0 x 10⁹/L (등급 3)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다. 호중구 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 호중구 감소증; 호중구 수 < 1500/mm³ 또는 <1.5 x 10⁹/L (등급 2)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다. 호중구 수가 정상 보다 낮은(예를 들어, 호중구 감소증; 호중구 수 < 1000/mm³ 또는 <1.0 x 10⁹/L (등급 3)) 환자의 경우, 상기 수준이 정상 또는 허용가능한 수준으로 돌아올 때까지 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 지연되거나 감소한다.

특정 실시형태에서, 하나 이상의 혈액학적 파라미터가 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료될 후보인 환자에서 정상 범위를 벗어나거나 정상의 높은 쪽에 있는 경우, 투여 개시가 지연되지 않을 수 있다. 그러나, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여량 또는 투약 빈도는 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여 시 발생하는 혈액학적 파라미터의 허용할 수 없는 증가의 위험을 감소시키게 될 양으로 설정될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 바람직하지 않은 수준의 혈액학적 파라미터를 다루는 치료제와 병용하는 치료 요법이 환자를 위해 개발될 수 있다. 예를 들어, 환자의 혈압이 상승한 경우, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드 및 혈압 강하제의 투여를 수반하는 치료 요법이 설계될 수 있다. 원하는 것보다 더 낮은 철 저장량을 갖는 환자의 경우, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드 및 철 보충을 포함하는 치료 요법이 개발될 수 있다.

한 실시형태에서, 하나 이상의 혈액학적 파라미터에 대한 기준선 파라미터(들)가 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료될 후보인 환자에 대해 확립될 수 있고, 적절한 투약 요법이 그 기준선 값(들)에 기초하여 해당 환자에 대해 확립될 수 있다. 대안적으로, 환자의 병력에 기초하여 확립된 기준선 파라미터를 사용하여 환자에 대한 적절한 ActRII 폴리펩티드 투약 요법을 알릴 수 있다. 예를 들어, 건강한 환자의 기준선 혈압 수치가 정의된 정상 범위보다 높게 설정되어 있는 경우, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드로 치료하기 전에 환자의 혈압을 일반 집단에 대해 정상으로 간주되는 혈압 범위가 되게 할 필요가 없다. 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료하기 전 하나 이상의 혈액학적 파라미터에 대한 환자의 기준선 값은 또한 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료하는 동안 혈액학적 파라미터에 대한 임의의 변화를 모니터링하기 위한 관련 비교 값으로서 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 하나 이상의 혈액학적 파라미터는 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료 중인 환자에서 측정된다. 혈액학적 파라미터를 사용하여 치료 동안 환자를 모니터링하고 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 사용한 투약 또는 또 다른 치료제를 사용한 추가 투약의 조정 또는 종료를 허용할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여로 인해 혈압, 적혈구 수준 또는 헤모글로빈 수준이 증가하거나 철 저장량, 백혈구 수준, 혈소판 수, 또는 절대 호중구 수가 감소하는 경우, 하나 이상의 혈액학적 파라미터에 대한 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 효과를 감소시키기 위해 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드 투약의 양 또는 빈도를 감소시킬 수 있다. 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여가 환자에게 불리한 하나 이상의 혈액학적 파라미터를 변화시키는 경우, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여는 일시적으로, 또는 혈액학적 파라미터(들)이 허용 가능한 수준으로 돌아갈 때까지 또는 영구적으로 종료될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드의 투여 용량 또는 투여 빈도를 감소시킨 후 하나 이상의 혈액학적 파라미터가 허용 범위 내에 있지 않으면, 투여가 종료될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 사용한 투여를 감소시키거나 종료하는 것에 대한 대안으로서, 또는 이에 더하여, 환자는 혈액학적 파라미터(들), 예를 들어 혈압 강하제 또는 철분 보충제의 바람직하지 않은 수준을 다루는 추가 치료제를 투여받을 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드로 치료 중인 환자가 혈압이 상승한 경우, 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 사용한 투약은 동일한 수준으로 계속되고 혈압 강하제가 치료 요법에 추가되거나, 본 발명의 하나 이상의 길항제의 투여가 (예를 들어, 양 및/또는 빈도에서) 감소되고 혈압 강하제가 치료 요법에 추가되거나, 또는 본 발명의 하나 이상의 길항제 투여가 종료되고 환자는 혈압 강하제로 치료될 수 있다.

시간 경과에 따른 다양한 파라미터 측정

특정 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압(예를 들어, PcPH)의 측정값 중 하나 이상은 다양한 치료 기간에 걸쳐 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 4주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 8주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 12주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 16주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 20주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 22주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 24주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 26주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 28주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 폐고혈압의 측정값 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 48주간의 치료를 받은 후에 측정된다.

5. 약학 조성물 및 투여 방식

특정 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 조성물을 전신적으로 또는 국소적으로 임플란트 또는 장치로서 투여하는 것을 포함한다. 투여될 때, 본 발명에서 사용하기 위한 치료 조성물은 실질적으로 발열원이 없거나 발열원이 없는 생리학적으로 허용되는 형태이다. 전술한 바와 같은 조성물에 또한 선택적으로 포함될 수 있는 ActRII 폴리펩티드 이외의 치료학적으로 유용한 제제는 본원에 개시된 방법에서 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

전형적으로, 본원에 개시된 단백질 치료제는 비경구적으로, 특히, 정맥내 또는 피하 투여될 것이다. 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 이는 해당 제형을 항산화제, 완충제, 정균제, 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 그리고 주사가능한 유기 에스터, 가령, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 가령, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 상기 제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기에 제공될 수 있으며, 주사의 경우 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어, 물 추가만을 필요로 하는 동결 건조(냉동건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 본원에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

조성물 및 제제는, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 수반될 수 있다.

또한, 상기 조성물은 표적 조직 부위에 전달하기 위한 형태로 캡슐화되거나 주사될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 표적 조직 부위에 하나 이상의 치료 화합물(예를 들어, ActRII 폴리펩티드)을 전달할 수 있고 발달 중인 조직을 위한 구조체를 제공하며 신체 내부에 최적으로 재흡수될 수 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 ActRII 폴리펩티드의 저속 방출을 제공할 수 있다. 이러한 매트릭스는 다른 이식형 의학 분야에 있어서 현재 사용 중인 재료들로 형성될 수 있다.

매트릭스 재료의 선택은 생체적합성, 생분해성, 물성, 외관 및 인터페이스 특성을 기반으로 한다. 본 발명의 조성물의 특정 분야는 적절한 제형을 정의할 것이다. 조성물에 대한 잠재적인 매트릭스는 생분해성 및 화학적으로 규명된 칼슘 설페이트, 트리칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 폴리락트산 및 폴리무수물일 수 있다. 다른 잠재적 물질은 생분해성이며 뼈나 피부 콜라겐과 같이 생물학적으로 잘 정의되어 있다. 추가 매트릭스는 순수 단백질 또는 세포외 매트릭스 성분으로 구성된다. 다른 잠재적인 매트릭스는 비생분해성이며 소결된 하이드록시아파타이트, 바이오글라스, 알루미네이트 또는 기타 세라믹과 같이 화학적으로 정의된다. 매트릭스는 상기 언급된 유형의 재료 중 어느 하나, 예를 들어, 폴리락트산 및 하이드록시아파타이트 또는 콜라겐 및 트리칼슘 포스페이트의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 바이오세라믹은 그 조성에 있어서, 예를 들어, 칼슘-알루미네이트-포스페이트에 있어서 변경될 수 있고, 공극 크기, 입자 크기, 입자 모양 및 생분해성을 변경하기 위해 처리될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 예를 들어 캡슐, 카셰, 알약, 정제, 로젠지(풍미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가간트 사용), 분말, 과립의 형태로 경구로, 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정(젤라틴과 글리세린과 같은 비활성 베이스, 또는 수크로스와 아카시아 사용)으로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 투여될 수 있으며, 각각 활성 성분으로서 예정된 양의 제제를 함유한다. 제제는 또한 볼루스, 연약제 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 본 발명의 하나 이상의 치료 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 어느 하나와 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트 ; (5) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물들은 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분들 이외에도, 액체 투약형은 기술 분야에서 흔히 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이의 혼합물을 내포할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 구강 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 외에 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확실히 방지될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질들을 포함시킴에 의해 유발될 수 있다.

투약 요법은 본 발명의 대상 화합물(예를 들어, ActRII 폴리펩티드)의 작용을 변형시키는 다양한 인자들을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것으로 이해되어야 한다. 다양한 인자들에는 환자의 연령, 성별, 식이, 질병의 중증도, 투여 시간 및 기타 임상 인자들이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 선택적으로, 투여량은 재구성에 사용되는 매트릭스의 유형 및 조성물 내 화합물의 유형에 따라 달라질 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 파라미터는 정상적인 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준(예를 들어, 헤모글로빈 수준 > 16.0 g/dL 또는 헤모글로빈 수준 > 18.0 g/dL보다 높은지 여부를 결정하기 위해 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정상 보다 높은 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준을 가진 환자는 상기 수준이 정상 또는 허용 가능한 수준으로 돌아올 때까지 지연되거나 감소된 용량을 투여받을 수 있다.

환자의 헤모글로빈 수준이 18g/dL보다 높거나 헤모글로빈 수준이 2g/dL 이상으로 증가할 확률은 ActRII 폴리펩티드로 초기 치료하는 동안 더 높아질 수 있다. 특정 실시형태들에서, 헤모글로빈 수준의 불리한 변화를 예방, 개선 또는 감소시키기 위한 투약 요법을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 투약 요법을 사용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드의 치료적 유효량의 투약 요법을 투여하는 것을 포함하며, 이는 제1 기간 동안 상기 폴리펩티드의 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 제1 용량, 및 후속하여 제2 기간 동안 투여되는 상기 폴리펩티드의 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 제2 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드의 치료적 유효량의 투약 요법을 투여하는 것을 포함하며, 이는 제1 기간 동안 상기 폴리펩티드의 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 제1 용량, 제2 기간 동안 투여되는 상기 폴리펩티드의 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 제2 용량, 및 후속하여 제3 기간 동안 투여되는 상기 폴리펩티드의 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 제3 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제1 용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제1 용량은 0.3 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량은 0.7 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제3 용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제3 용량은 0.3 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 투약 요법은 ActRII 폴리펩티드의 제1 용량을 0.3 mg/kg 양으로 환자에게 투여한 후, 환자에게 ActRII 폴리펩티드의 제2 용량을 0.7 mg/kg양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약 요법은 ActRII 폴리펩티드의 제1 용량을 환자에게 0.3 mg/kg의 양으로 투여하고, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량을 환자에게 0.7 mg/kg의 양으로 투여하고, 그리고 ActRII 폴리펩티드의 제3 용량을 환자에게 0.3mg/kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 제2 용량은 제1 용량을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제1 용량은 제2 용량을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제3 용량은 제2 용량을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제2 용량은 제3 용량을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제1 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태들에서, 제2 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태들에서, 제3 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태들에서, 제2 기간은 적어도 21주이다. 일부 실시형태들에서, 제2 기간은 적어도 45주이다. 일부 실시형태들에서, 제2 기간은 제1 기간을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제3 기간은 제1 기간을 초과한다. 일부 실시형태들에서, 제3 기간은 제2 기간을 초과한다.

일부 실시형태에서, 제1 용량과 제2 용량 사이의 용량 변화는 다양한 인자(예를 들어, 헤모글로빈 수준)를 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 제2 용량과 제3 용량 사이의 용량 변화는 다양한 인자(예를 들어, 헤모글로빈 수준)를 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 다양한 인자들은 일정 기간 동안 환자의 혈액학적 파라미터의 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 파라미터는 정상적인 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준(예를 들어, 헤모글로빈 수준 > 16.0 g/dL 또는 헤모글로빈 수준 > 18.0 g/dL보다 높은지 여부를 결정하기 위해 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 파라미터는 일정 기간 동안 정상보다 높은 헤모글로빈 수준 증가(예를 들어, 3주 미만에서 >2g/dL의 헤모글로빈 수준 증가)를 갖는지를 결정하기 위해 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 치료 전 또는 치료하는 동안 환자의 혈액학적 파라미터 중 하나 이상이 비정상인 경우, 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드의 환자 용량이 감소될 것이다(예를 들어, 0.7 mg/kg에서 0.3 mg/kg으로 용량 감소). 일부 실시형태에서, 치료 전 또는 치료하는 동안 환자의 혈액학적 파라미터 중 하나 이상이 비정상인 경우, 본원에 개시된 환자의 ActRII 폴리펩티드 용량은 유지될 것이다(예를 들어, 0.3 mg/kg 또는 0.7 mg/kg으로 유지됨).

일부 실시형태에서, 투약 요법은 ActRII 폴리펩티드의 부작용을 예방, 개선 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 투약 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 유해 부작용을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 투약 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 제1 기간 동안 18g/dL 초과의 헤모글로빈 수준을 가질 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 투약 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 처음 3주 치료에서 18g/dL 초과의 헤모글로빈 수준을 가질 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 투약 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 제1 기간 동안 헤모글로빈 수준을 2g/dL 초과만큼 증가시킬 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 투약 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 처음 3주 치료에서 헤모글로빈 수준을 2g/dL 초과만큼 증가시킬 확률을 감소시킨다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 용량 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.2 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.4 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.5 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.6 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.7 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.8 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.9 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.0 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.1 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.2 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.4 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.5 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.6 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.7 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.8 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.9 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 2.0 mg/kg으로 투여된다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 하루 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 하루 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 3회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 2주 마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 3주 마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 4주 마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 매월 투여된다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 ActRII 폴리펩티드를 생체내 생성하기 위한 유전자 요법을 제공한다. 이러한 요법은 ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열들을 상기 열거된 장애를 갖는 세포 또는 조직에 도입함으로써 치료 효과를 달성할 것이다. ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열들의 전달은 키메라 바이러스 또는 콜로이드 분산 시스템과 같은 재조합 발현 벡터를 사용하여 달성될 수 있다. ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열들의 치료적 전달에 바람직한 것은 표적화된 리포솜을 사용하는 것이다.

본원에 개시된 바와 같은 유전자 요법에 이용될 수 있는 다양한 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스, 백시니아, 또는 바람직하게는, RNA 바이러스, 예를 들어, 레트로바이러스를 포함한다. 바람직하게는, 레트로바이러스 벡터는 뮤린 또는 조류 레트로바이러스의 유도체이다. 단일 외래 유전자가 삽입될 수 있는 레트로바이러스 벡터의 예에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: Moloney 뮤린 백혈병 바이러스(MoMuLV), Harvey 뮤린 육종 바이러스(HaMuSV), 뮤린 유방 종양 바이러스(MuMTV) 및 Rous 육종 바이러스(RSV). 다수의 추가 레트로바이러스 벡터는 여러 유전자를 통합할 수 있다. 이러한 모든 벡터는 형질도입된 세포를 식별하고 생성할 수 있도록 선별가능한 마커에 대한 유전자를 전달하거나 통합할 수 있다. 레트로바이러스 벡터는, 예를 들어, 당, 당지질 또는 단백질을 부착하여 표적 특이적으로 만들 수 있다. 바람직한 표적화는 항체를 사용하여 달성된다. 당업자는 ActRII 폴리펩티드를 포함하는 레트로바이러스 벡터의 표적 특이적 전달을 가능하게 하기 위해 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 레트로바이러스 게놈에 삽입되거나 바이러스 외피에 부착될 수 있음을 알고 있을 것이다. 바람직한 실시형태에서, 벡터는 뼈 또는 연골을 표적으로 한다.

대안적으로, 조직 배양 세포는 통상적인 칼슘 포스페이트 형질감염에 의해 레트로바이러스 구조 유전자 gag, pol 및 env를 인코딩하는 플라스미드로 직접 형질감염될 수 있다. 그런 다음 이 세포를 관심 있는 유전자를 포함하는 벡터 플라스미드로 형질감염시킨다. 생성된 세포는 레트로바이러스 벡터를 배양 배지로 방출한다.

ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드에 대한 또 다른 표적 전달 시스템은 콜로이드 분산 시스템이다. 콜로이드 분산 시스템에는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드 및 수중유 에멀젼, 마이셀, 혼합 마이셀 및 리포좀을 비롯한 지질 기반 시스템이 포함된다. 본 발명의 바람직한 콜로이드 시스템은 리포좀이다. 리포솜은 시험관내 및 생체내 전달 비히클로 유용한 인공 막 소포이다. RNA, DNA 및 온전한 비리온은 수성상 내부에 캡슐화될 수 있고 생물학적 활성 형태로 세포에 전달될 수 있다(예를 들어, Fraley, et al., Trends Biochem. Sci., 6:77, 1981 참조). 리포좀 비히클을 사용하는 효율적인 유전자 전달 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Mannino, et al., Biotechniques, 6:682, 1988 참조). 리포좀의 구성은 일반적으로 인지질, 일반적으로 스테로이드, 특히 콜레스테롤과의 조합이다. 다른 인지질 또는 다른 지질도 사용할 수 있다. 리포좀의 물리적 특성은 pH, 이온 강도 및 2가 양이온의 존재에 따라 달라진다.

리포좀 생산에 유용한 지질의 예는 포스파티딜 화합물, 예를 들어, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고지질, 세레브로사이드 및 강글리오사이드를 포함한다. 예시적인 인지질은 난황 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린을 포함한다. 리포좀의 표적화는 또한, 예를 들어, 기관-특이성, 세포-특이성 및 소기관-특이성에 기반하여 가능하며 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 pH를 조정하기 위한 산 및 염기; 및 pH를 좁은 범위 내로 유지하기 위한 완충제를 포함하도록 변경될 수 있는 제형을 제공한다.

6. 키트

본 발명은 동결건조된 폴리펩티드 및 주사 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 ActRII 폴리펩티드 (예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리펩티드), 또는 이의 단편, 기능적 변이체, 또는 변형된 형태들을 포함한다. 특정 실시형태들에서, 상기 동결건조된 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합한다. 이러한 특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합한다. 특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다.

일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는, 서열번호 1의 아미노산 21-30 중 어느 하나에 상응하는 잔기에서 시작(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)하여 서열번호 1의 아미노산 110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는) 폴리펩티드의 일부에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성되는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태들에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열로 구성된다. 특정 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열로 구성된다.

일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 본질적으로 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된다.

일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된다.

전술한 특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 특정 실시형태들에서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 다른 실시형태들에서, 융합 단백질은 상기 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치한 링커 도메인을 추가로 포함한다. 특정 실시형태들에서, 링커 도메인은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 19), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21). 특정 실시형태들에서, 링커 도메인은 TGGG(서열번호 20)를 포함한다.

특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된다.

특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열로 구성된다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열로 구성된다.

특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열로 구성된다. 그외 실시형태들에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열로 구성된다.

특정 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다.

특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 당화된다.

본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말 및 주사 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 본원에 개시된 키트의 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 하나 이상의 바이알과 같은 하나 이상의 용기에 사전 충전된다[도 21(1)].

특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말의 pH 범위는 7 내지 8이다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 완충제는 적어도 10mM의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 약 10mM 내지 약 200mM 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 시트르산 모노하이드레이트 및/또는 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 계면활성제는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함한다.

일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 동결보호제는 당, 예를 들어, 이당류(예를 들어, 수크로스)를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 동결보호제는 수크로스, 트레할로즈, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 덱스트로스 및/또는 글리신을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 동결보호제는 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결보호제 및 동결건조 폴리펩티드를 적어도 1:1의 동결건조 폴리펩티드 대 동결보호제의 중량비로 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결보호제 및 동결건조 폴리펩티드를 1:1 내지 1:10의 동결건조 폴리펩티드 대 동결보호제의 중량비로 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결보호제 및 동결건조 폴리펩티드를 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10의 동결건조 폴리펩티드 대 동결보호제의 중량비로 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결보호제 및 동결건조 폴리펩티드를 1:6의 동결건조 폴리펩티드 대 동결보호제의 중량비로 포함한다. 전술한 특정 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조된 폴리펩티드를 안정화시키기에 충분한 양의 동결보호제를 포함한다.

본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 주사 장치는 주사기를 포함한다[도 21(2)]. 이러한 특정 실시예에서, 주사기는 재구성 용액으로 사전 충전된다. 일부 실시형태들에서, 재구성 용액은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 물, 생리학적으로 완충된 식염수, 또는 글리콜, 글리세롤, 오일 또는 주사가능한 유기 에스테르와 같은 다른 용매 또는 비히클과 같은 수용액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 할라이트, 금속 산화물, 당, 당 알코올, 전분, 글리콜, 포비돈, 광물 탄화수소, 아크릴 중합체, 지방 알코올, 광물 스테아레이트, 글리세린 및/또는 지질로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 재구성 용액은 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 재구성 용액은 의도한 수용자의 혈액과 제제를 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제, 및/또는 용질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 재구성 용액은 현탁화제 또는 증점제를 포함한다.

본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 키트는 바이알 어댑터를 추가로 포함한다[도 21(3)]. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 사전 충전된 바이알은 바이알 어댑터의 한쪽 단부에 부착된다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 재구성 용액으로 사전 충전된 주사기는 바이알 어댑터의 한 쪽 단부에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 재구성 용액으로 사전 충전된 주사기 및 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 사전 충전된 바이알은 바이알 어댑터의 반대쪽 단부에 부착된다. 일부 실시형태들에서, 재구성 용액은 사전충전형 주사기로부터 바이알로 옮겨진다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 사전 충전된 바이알로 재구성 용액을 이전하는 것은 동결건조된 폴리펩티드를 멸균 주사가능한 용액으로 재구성한다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 멸균 주사액으로 재구성된다. 일부 실시형태들에서, 동결건조된 폴리펩티드는 사용 전 멸균 주사액으로 재구성된다.

본원에 개시된 키트의 다른 실시예에서, 키트는 펌프 장치를 추가로 포함한다. 특정 실시형태들에서, 펌프 장치는 전기기계식 펌핑 조립체를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 펌프 장치는 멸균 주사액을 수용하기 위한 저장소를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 저장소는 1mL의 멸균 주사액을 수용한다. 특정 실시형태들에서, 펌프 장치는 멸균 주사 용액을 포함하는 하나 이상의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 바이알 또는 카트리지는 멸균 주사액으로 사전충전된다. 특정 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 동결건조된 폴리펩티드로부터 재구성된 멸균 주사가능 용액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 저장소는 바이알 또는 카트리지에 커플링된다. 특정 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 1-20mL의 멸균 주사 용액을 수용한다. 특정 실시형태에서, 전기기계식 펌핑 조립체는 펌프 챔버를 포함한다. 특정 실시형태에서, 전기기계식 펌핑 조립체는 저장소에 커플링된다. 특정 실시형태에서, 멸균 주사가능한 용액은 저장소로부터 펌프 챔버로 수용된다. 일부 실시형태에서, 전기기계식 펌핑 조립체는 펌프 챔버 내의 멸균 주사용 용액이 플런저와 직접 접촉하도록 배치된 플런저를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 살균 주사가능한 용액은 제1 펌핑 단계 동안 저장소로부터 펌프 챔버로 수용되고, 제2 펌핑 단계 동안 펌프 챔버로부터 대상체로 전달된다. 특정 실시형태들에서, 전기기계식 펌핑 조립체는 제어 회로를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 제어 회로는 플런저를 구동하여 (a) 제1 펌핑 단계 동안 멸균 주사액을 펌프 챔버로 끌어들이고 (b) 제2 펌핑 단계 동안 플런저의 복수의 이산 운동으로 펌프 챔버의 멸균 주사가능한 용액을 전달함으로써, 치료 물질을 제2 펌핑 단계 전체에 걸쳐 복수의 제어된 개별 투여량으로 대상체에게 전달한다. 특정 실시형태에서, 원하는 용량이 투여될 때까지 제1 및 제2 펌핑 단계를 교번하는 사이클을 반복할 수 있다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 착용가능한 패치에 커플링된다. 특정 실시형태들에서, 펌프 장치는 착용가능한 펌프 장치이다. 일부 실시형태에서, 펌프 장치는 3주마다 용량을 투여한다. 일부 실시형태에서, 펌프 장치는 상기 용량을 피하 주사를 통해 투여한다.

본 발명은 동결건조된 폴리펩티드를 멸균 주사액으로 재구성하기 위해 사용되는 키트를 제공한다. 특정 실시형태들에서, 생성된 멸균 주사액은 본원에 개시된 방법에 유용하다.

본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 키트는 멸균 주사액을 비경구적으로 투여하는데 사용하기 위한 주사가능 장치를 추가로 포함한다[도 21(1, 2, 3, 4, 및 5)]. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 피하 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 피내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 근육내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 자가 투여된다. 일부 실시형태들에서, 멸균 주사용 용액은 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 치료적 유효량은 체중 기반 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체중 기반 용량은 0.3 mg/kg이다. 일부 실시형태들에서, 체중 기반 용량은 0.7 mg/kg이다.

본원에 개시된 키트의 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 하나 이상의 바이알 또는 카트리지를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 적어도 2개의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 적어도 3개의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 바이알은 동일하거나 상이한 양의 동결건조된 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 25mg 내지 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 25mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고 제2 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 바이알 또는 카트리지는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고 제2 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 바이알 또는 카트리지는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 제2 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 제3 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제1 바이알 또는 카트리지는 25mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 제2 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 제3 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 바이알 또는 카트리지는 2-8˚에서 냉장된다.

7. 서열

인간 ActRIIB 전구체 단백질 서열

MTAPWVALALLWGSLCAGSGRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCY

ASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAG

GPEVTYEPPPTAPTLLTVLAYSLLPIGGLSLIVLLAFWMYRHRKPPYGHVDIHEDPGPPP

PSPLVGLKPLQLLEIKARGRFGCVWKAQLMNDFVAVKIFPLQDKQSWQSEREIFSTPGMK

HENLLQFIAAEKRGSNLEVELWLITAFHDKGSLTDYLKGNIITWNELCHVAETMSRGLSY

LHEDVPWCRGEGHKPSIAHRDFKSKNVLLKSDLTAVLADFGLAVRFEPGKPPGDTHGQVG

TRRYMAPEVLEGAINFQRDAFLRIDMYAMGLVLWELVSRCKAADGPVDEYMLPFEEEIGQ

HPSLEELQEVVVHKKMRPTIKDHWLKHPGLAQLCVTIEECWDHDAEARLSAGCVEERVSL

IRRSVNGTTSDCLVSLVTSVTNVDLPPKESSI (서열번호 39)

처리된(성숙) 세포외 ActRIIB 폴리펩티드 서열

GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWL

DDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT (서열번호 31)

“꼬리”가 결실된(Δ서열) 처리된(성숙) 세포외 ActRIIB 폴리펩티드 서열

GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWL

DDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEA (서열번호 40)

8. 실시예

상기 설명은 제한이 아닌 단순히 본 발명의 특정 실시형태의 예시를 목적으로 포함된 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 쉽게 이해될 것이다.

실시예 1: ActRIIA-Fc 융합 단백질

사이에 최소 링커를 갖는 인간 또는 마우스 Fc 도메인에 융합된 인간 ActRIIA의 세포외 도메인을 갖는 가용성 ActRII 융합 단백질을 구성하였다. 구조체들은 각각 ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc로 지칭된다.

CHO 세포주로부터 정제된 ActRIIA-hFc가 아래에 제시되어 있다(서열번호 23):

ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

C-말단 리신이 결여된 추가적인 ActRIIA-hFc는 CHO 세포주(서열번호 41)로부터 정제된 것으로서 아래에 제시되어 있다:

ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc 단백질은 CHO 세포주에서 발현되었다. 세 가지 다른 리더 서열들이 고려되었다:

(i) 꿀벌 멜리틴(HBML): MKFLVNVALVFMVVYISYIYA (서열번호 24)

(ii) 조직 플라스미노겐 활성제(TPA): MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP (서열번호 25)

(iii) 천연: MGAAAKLAFAVFLISCSSGA (서열번호 26).

선택된 형태는 TPA 리더를 사용하고 다음과 같은 미가공 아미노산 서열을 갖는다:

MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPGAAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 27)

이 폴리펩티드는 다음 핵산 서열에 의해 인코딩된다:

ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCGGCGCCGCTATACTTGGTAGATCAGAAACTCAGGAGTGTCTTTTTTTAATGCTAATTGGGAAAAAGACAGAACCAATCAAACTGGTGTTGAACCGTGTTATGGTGACAAAGATAAACGGCGGCATTGTTTTGCTACCTGGAAGAATATTTCTGGTTCCATTGAATAGTGAAACAAGGTTGTTGGCTGGATGATATCAACTGCTATGACAGGACTGATTGTGTAGAAAAAAAAGACAGCCCTGAAGTATATTTCTGTTGCTGTGAGGGCAATATGTGTAATGAAAAGTTTTCTTATTTTCCGGAGATGGAAGTCACACAGCCCACTTCAAATCCAGTTACACCTAAGCCACCCACCGGTGGTGGAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGTCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGAATTC (서열번호 28)

ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc는 모두 두드러지게 재조합 발현을 잘 하였다. 도 4에서 보는 바와 같이, 단백질은 잘 정의된 단일 단백질 피크로 정제되었다. N-말단 서열은 -ILGRSETQE (서열번호 29)의 단일 서열을 밝혀냈다. 정제는 예를 들어 다음 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성될 수 있다: 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피. 바이러스 여과 및 완충액 교환으로 정제를 완료할 수 있다. ActRIIA-hFc 단백질은 크기 배제 크로마토그래피로 측정 시 >98% 및 SDS PAGE로 측정 시 >95%의 순도로 정제되었다.

ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc는 리간드에 대해 높은 친화성을 보였다. GDF11 또는 액티빈 A는 표준 아민-커플링 절차를 사용하여 Biacore™ CM5 칩에 고정되었다. ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc 단백질을 시스템에 로드하고 결합을 측정했다. ActRIIA-hFc는 5 x 10^-12의 해리 상수(K_D)로 액티빈에 결합하고 9.96 x 10^-9의 K_D로 GDF11에 결합한다. 도 5를 참조하라. 유사한 결합 검정을 사용하여, ActRIIA-hFc는, 예를 들어, 액티빈 B, GDF8, BMP6 및 BMP10을 포함하는 다른 TGF-베타 수퍼패밀리 리간드에 대해 높은 내지 중간 정도의 친화도를 갖는 것으로 결정되었다. ActRIIA-mFc도 유사하게 거동했다.

ActRIIA-hFc는 약동학 연구에서 매우 안정적이었다. 래트에게 1mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg의 ActRIIA-hFc 단백질을 투여하고 단백질의 혈장 수준을 24, 48, 72, 144 및 168시간에 측정했다. 별도의 연구에서, 래트에게 1mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg을 투여했다. 래트에서, ActRIIA-hFc는 11-14일의 혈청 반감기를 가졌고 약물의 순환 수준은 2주 후에 상당히 높았다(1mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 초기 투여에 대해 각각 11μg/ml, 110μg/ml 또는 304μg/ml). 사이노몰구스 원숭이에서, 혈장 반감기는 실질적으로 14일차보다 길었고 약물의 순환 수준은 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30mg/kg의 초기 투여에 대해 각각 25 μg/ml, 304 μg/ml 또는 1440 μg/ml였다.

실시예 2: ActRIIA-hFc 단백질의 특성화

ActRIIA-hFc 융합 단백질은 서열번호 25의 조직 플라스미노겐 리더 서열을 사용하여 pAID4 벡터(SV40 ori/인핸서, CMV 프로모터)로부터 안정하게 형질감염된 CHO-DUKX B11 세포에서 발현되었다. 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제된 단백질은 서열번호 23의 서열을 가졌다. 서열번호 23에서 보는 바와 같이 Fc 부분은 인간 IgG1 Fc 서열이다. 단백질 분석은 ActRIIA-hFc 융합 단백질이 이황화 결합을 갖는 동종이량체로서 형성됨을 나타낸다.

CHO-세포-발현 물질은 인간 293 세포에서 발현된 ActRIIA-hFc 융합 단백질에 대해 보고된 것보다 액티빈 B 리간드에 대해 더 높은 친화도를 가진다[del Re et al. (2004) J Biol Chem. 279(51):53126-53135 참조]. 또한, TPA 리더 서열의 사용은 다른 리더 서열보다 더 많은 생산량을 제공했으며, 천연 리더를 사용하여 발현된 ActRIIA-Fc와 달리 매우 순수한 N-말단 서열을 제공하였다. 천연 리더 서열을 사용하여 ActRIIA-Fc의 2개의 주요 종을 생성하였으며, 각각은 상이한 N-말단 서열을 갖는다.

실시예 3: 대체 ActRIIA-Fc 단백질

본원에 기술된 방법에 따라 사용될 수 있는 다양한 ActRIIA 변이체는 WO2006/012627(예를 들어, pp. 55-58 참조)로 공개된 국제 특허 출원에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 대체 구조체는 C-말단 꼬리(ActRIIA의 세포외 도메인의 최종 15개 아미노산)의 결실을 가질 수 있다. 이러한 구조체에 대한 서열은 아래에 제시되어 있다(Fc 부분 밑줄)(서열번호 30):

ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

실시예 4: 횡대동맥 수축(TAC) 유도된 PH 마우스 모델에서 그룹 2 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과

ActRIIA-mFc 융합 단백질(실시예 1에 기재된 바와 같은 ActRIIA-mFc 동종이량체)의 효과를 폐고혈압(PH)의 좌심실 수축 기능 장애(HErEF로도 지칭됨)의 마우스 모델에서 조사하였다. 이 모델에서 C57BL/6 마우스는 좌심부전, 우심장 및 폐 재형성을 유도하기 위해 횡행대동맥을 부분협착(TAC) 시켰다. 예를 들어, Xiong PY, 외, Hypertension 2018, 71(1):34-55 및 Chen Y, 외, Hypertension 2012, 59(6):1170-1178을 참조하라.

0일차에 26마리의 C57/B6 수컷 마우스(10주령)는 TAC 수술을 받았고 10마리의 나이가 일치하는 동물들은 모의 수술 절차(Sham)를 받았다. 수술 2주 후, TAC-PH 마우스를 두 그룹에 무작위배당하였다. i) 14마리의 마우스에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 수술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 피하 주사하였으며, “TAC-PH/PBS”; 그리고 ii) 12마리의 마우스에게 TAC 수술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 10mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC-PH/ActRIIA-mFc”. 연구 종료 시 좌심실 및 우심실 재형성 및 기능적 변화를 측정하기 위해 심초음파 및 압력 용적 카테터를 수행한 후 심장 및 폐 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 각 마우스의 심장과 폐의 중량을 측정하고, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고, Masson's trichrome 염색을 위해 절단하였다.

안락사에 앞서, 의식이 있는 마우스를 대상으로 경흉부 심초음파(Acuson P300, 18MHz 변환기, Siemens)로 생체 내 심장 기능을 평가했다. 좌심실(LV) 단축단면도에서 좌심실 이완기말 직경(LVEDD)과 좌심실 수축기말 직경(LVESD)을 측정하기 위해 M-모드 심초음파를 획득하였다. 분획 단축(FS)은 다음 방정식을 사용하여 이완기말 직경(EDD)과 수축기말 직경(ESD)으로부터 계산되었다. FS = 100% × [(EDD-ESD)/EDD]. 초기 확장기 충만 최고 속도(E), 초기 확장기 승모판륜 속도(E') 및 등용적 이완 시간(IVRT)은 조직 도플러 영상으로부터 승모판 수준에서 내벽 또는 중격벽으로부터 측정되었다. LV 확장기 기능은 E/E' 비율과 IVRT를 측정하여 평가하였다. 각 마우스 측정에 대해 3 내지 5개의 박동을 평균했다. 전체 우심실 기능의 파라미터인 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE) 또한 측정하였다.

42일차에 마우스를 케타민/자일라진(100/5 mg/kg)의 복강내 주사로 마취시켜 Millar 압력-용적 전도성 카테터로 좌심실 및 우심실 기능을 평가했다. 호흡은 소형 동물 인공 호흡기로 보조되었다. 개흉술은 4-5 갈비사이 공간을 통해 이루어졌고 심장이 노출되었다. 압력-용적 카테터(1.0-Fr, PVR-1035, Millar Instruments, Houston, TX, USA)를 정점에서 좌심실과 우심실에 삽입하였다. 심실 압력과 용적은 LabChart 7 소프트웨어로 계산되었다. 박출작업량, 박출률, 최대 및 최소 압력 발생 속도(+dp/dtm, -dp/dtm)를 도출하였다.

Sham 대조군 동물과 비교하여, 42일차에 PBS 치료군(TAC-PH/PBS)의 TAC-PH 마우스는 심장 중량(HW/BW)이 증가하고(도 10), FS가 감소하고(도 11), LV 박출률이 감소하고(도 12), E/E' 비율이 증가하고(도 13), 및 IVRT가 증가(도 14)한 것으로 관찰되었으며, 이는 심장 비대 및 좌심부전을 나타낸다. TAC 마우스는 또한 Sham 대조군 마우스와 비교하여 우심실 외벽 두께(RVFWT)를 증가시켰고(도 15), TAPSE를 감소시켰고(도 16), 우심실(RV) 박출 작업량을 증가시켰고(도 17), RV에서 압력 발생 속도 최소값(-dp/dT_min)을 증가시켰으며(도 18), 이는 RV 재형성 및 RV 기능장애를 시사한다. 또한, 증가된 폐 중량(LW/TL)(도 19) 및 폐 섬유증(도 20)이 TAC-PH/PBS 마우스에서 관찰되었으며, 이는 TAC-유도된 좌심부전에 의해 유발된 폐 재형성을 나타낸다.

도 10 내지 20에서 보는 바와 같이, 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군(TAC-PH/ActRIIA-mFc)은 PBS 치료군(TAC-PH/PBS)에 비해 심장 비대를 유의하게 감소시켰고(도 10), FS를 상승시켰고(도 11), LV 박출률을 복원시켰고(도 12), E/E' 비율을 감소시켰고(도 13) 및 IVRT를 감소시켰다(도 14). 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군(TAC-PH/ActRIIA-mFc)도 PBS 치료군(TAC-PH/PBS)에 비해 상승된 RVFWT를 유의하게 감소시켰고(도 15), 감소된 TAPSE를 증가시켰고(도 16), 상승된 RV 박출 작업량을 감소시켰고(도 17), 증가된 RV -dp/dT_min를 감소시켰다(도 18). 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군(TAC-PH/ActRII-mFc)은 PBS 치료군(TAC-PH/PBS)에 비해 폐 중량을 감소시켰고(도 19) 폐 섬유증을 상당히 감소시켰다(도 20).

종합하면, 이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 좌심부전-유발된 PH 모델(TAC-PH)에서 그룹 2 PH의 다양한 합병증을 개선하는 데 효과적임을 입증한다. 특히 ActRIIA-mFc는 심장 비대 감소, 심장 기능 개선, 우심장 재형성 및 기능 개선, 폐 재형성 및 섬유증 감소에 유의한 효과를 보였다.

실시예 5: HFpEF 유도된 PH 래트 모델에서 그룹 2 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과

ActRIIA-mFc 융합 단백질(실시예 1에 기재된 ActRIIA-mFc 동종이량체)의 효과를 좌심실 확장기 기능장애(HEpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 조사하였다. 이 모델에서, ZSF1-Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 래트들을 세막사닙으로 공격접종하여 HFpEF-PH(1)을 유도하였다.

40마리의 ZSF1 Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 수컷 마우스(8주령)와 5마리의 마른 래트에게 0일차에 단일 용량의 세막사닙(100 mg/kg)을 피하 투여했고, 5마리의 마른 래트들을 정상 대조군으로 포함시켰다. 세막사닙(SU5416) 치료 6주 후, 36마리의 ZSF1 Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 래트를 다음과 같은 4개의 그룹에 무작위 배정했다: i) 9마리의 래트에게 세막사닙 치료 후 42일차로부터 시작하여 8주 동안 주 2회 비히클 대조군(포스페이트 완충 식염수(PBS))을 피하 주사하였다, “ZSF1-SU/PBS”; ii) 10마리 래트에 세막사닙 치료 후 42일차로부터 시작하여 주 2회 8주 동안 1mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “ZSF1-SU/ActRIIA-mFc 1mpk”; iii) 9마리의 래트에게 세막사닙 치료 후 42일차부터 시작하여 8주 동안 주 2회 3mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “ZSF1-SU/ActRIIA-mFc 3mpk”; 및 iv) 세막사닙 치료 후 42일차부터 시작하여 8주 동안 주 2회 10mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 8마리의 쥐에게 피하 주사하였다, “ZSF1-SU/ActRIIA-mFc 10mpk”. 연구 종료 시 좌심실 및 우심실 재형성 및 기능적 변화를 측정하기 위해 심초음파 및 압력 용적 카테터를 수행한 후 심장 및 폐 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 각 래트의 심장과 폐의 중량을 측정하고, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고, Masson's trichrome 염색을 위해 절단하였다. 연구 종료시 혈청 및 소변 샘플을 수집했다.

14주차(치료 시작 전), 18주차(치료 후 4주차), 및 22주차에 래트를 밤새 금식시켜 공복혈당을 측정하고 22주차에 경구 당부하 검사를 시행하였다. 27G 바늘로 꼬리정맥을 채혈한 후 혈당측정기로 혈당을 측정하였다. 경구 당부하 검사를 준비하기 위해, 40% 포도당 스톡 용액을 필터에 통과시켜 살균한다. 하룻밤 금식 후 래트의 중량을 측정하였다. 혈당 수준을 검출하였다. 그런 다음 체중(2g/kg)에 따라 40% 포도당 용액을 경구 위관영양법으로 투여했다. 혈당 수준은 30, 60, 90, 120분에 측정되었다.

안락사 전에, (2)에 기재된 바와 같이, 생체 내 심장 기능을 경흉부 심초음파 검사(Acuson P300, 18 MHz 선형 변환기; Siemens)로 약하게 마취한 래를 대상으로 평가했다. 좌심실 단축 단면도에서 M-모드 심초음파를 획득하여 확장기말 심실중격두께(IVSd), 확장기말 좌심실 후벽두께(LVPWd), 좌심실 확장기말 직경(LVEDD), 좌심실 수축기말 직경(LVESD)을 측정하였다. 좌심실 질량(LVM)은 다음 방정식으로 평가되었다: 1.05 [(LVEDD+LVPTD+IVSd)³-LVEDD³]. 초기 확장기 충만 최고 속도(E), 초기 확장기 승모판륜 속도(E') 및 등용적 이완 시간(IVRT)은 조직 도플러 영상으로부터 승모판 수준에서 내벽 또는 중격벽으로부터 측정되었다. LV 확장기 기능은 E/E' 비율과 IVRT를 측정하여 평가하였다. 우심실 기능의 파라미터인 폐동맥 가속시간(PAAT)도 측정하였다.

세막사닙 치료 14주 후, 심장 및 폐 혈류역학을 평가하기 위해 실험 종료 시 래트를 케타민(100 mg/kg) 및 자일라진(5 mg/kg)으로 마취시켰다. 호흡은 소형 동물 인공 호흡기로 보조되었다. 개흉술은 4-5 갈비사이 공간을 통해 이루어졌고 심장이 노출되었다. 압력-용적 카테터(2.0-Fr, SPR-869, Millar Instruments, Houston, TX, USA)를 정점에서 좌심실과 우심실에 삽입하였다. 심실 압력과 용적은 LabChart 7 소프트웨어로 계산되었다. 박출작업량, 박출률, ?? 심박출량이 도출되었다. 좌심실 측정을 마친 후 카테터를 대동맥으로 전진시키고 동맥혈의 수축기압과 확장기압을 측정하였다. 그런 다음 카테터가 좌심실로 돌아오고 방향을 측면으로 변경하여 좌심방으로 들어간다. 마찬가지로 카테터를 우심실에서 심방으로 이동시켜 우심방 압력을 측정했다. 폐동맥압을 측정하기 위해 두 번째 갈비뼈 사이 공간에서 흉골을 절단하였다. 우심실 유출로가 노출되었다. 27G 바늘로 구멍을 뚫은 후, 카테터를 우심실 유출로에 삽입하여 폐동맥으로 전진시켰다.

마른 대조군 동물과 비교하여, 세막사닙 처리 14주 후 PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)의 ZSF1-SU 래트는 증가된 심장 중량(HW/TL)(도 26), 증가된 IVSd(도 27), 및 증가된 LVM(도 28), 보존된 LV 박출률(도 23), 증가된 E/E' 비율(도 24), 증가된 IVRT(도 25)를 갖는 것으로 관찰되었으며, 이는 심장 비대 및 좌심실 확장기 기능장애를 나타낸다. ZSF1 래트는 또한 마른 대조군 래트와 비교하여 우심실 외벽 두께(RVFWT)를 증가시켰고(도 29), PAAT를 감소시켰고(도 30), RVSP를 증가시켰으며(도 31), 이는 폐고혈압 및 RV 재형성을 시사하였다. 또한, ZSF1-SU/PBS 래트에서 LV, RV 및 폐에서 섬유증 증가(도 32-34)가 관찰되었다.

도 26 내지 28에서 보는 바와 같이, 3mpk 및 10mpk 모두에서 ActRIIA-mFc 치료군(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)은 PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)에 비해 좌심장 재형성을 유의하게 감소시켰고(도 26-28), E/E' 비율을 감소시켰고(도 24) 및 IVRT를 감소시켰다(도 25). 3mpk 및 10mpk 모두에서 ActRIIA-mFc 처리군(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)은 PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)에 비해 상승된 RVFWT를 감소시켰고(도 29), PAAT를 감소시켰고(도 30), 및 상승된 RVSP를 감소시켰다. (도 31). ActRIIA-mFc 치료군(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)은 또한 PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)에 비해 LV, RV 및 폐에서 증가된 섬유증을 상당히 감소시켰다(도 32-34).

또한, 마른 대조군 동물과 비교하여, PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)의 ZSF1-SU 래트는 공복 혈당 수준이 상승하고 소변 내 포도당 수준이 증가했으며, 포도당 불내성을 동반하였다. 1mpk, 3mpk 및 10mpk에서 ActRIIA-mFc 치료군(ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)은 PBS 치료군(ZSF1-SU/PBS)에 비해 공복 혈당을 상당히 감소시켰고, 소변 내 포도당 수준을 감소시켰으며, 내당능을 개선했다(도 36- 38).

종합하면, 이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 좌심부전-유발된 PH 모델(HFpEF-PH)에서 그룹 2 PH의 다양한 합병증을 개선하는 데 효과적임을 입증한다. 특히 ActRIIA-mFc는 심장 비대 감소, 확장기 기능 개선, 우심장 재형성 및 기능 개선, 폐고혈압 감소, 심장 및 폐 재형성 및 섬유증 감소에 유의미한 효과를 보였다. 또한, ActRIIA-mFc는 포도당 수준을 낮추고 포도당 내성을 개선하는 데 강력한 효과가 있었다. 데이터는 다른 ActRII 길항제, 특히 ActRIIA-mFc와 유사한 활성을 갖는 것이 그룹 2 PH의 치료, 특히 그룹 2 PH의 다양한 합병증들의 중증도를 예방하거나 감소시키는 데 유용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 6: HFpEF로 인한 Cpc-PH 환자에서 ActRIIA-hFc 폴리펩티드의 효과

ActRIIA-hFc 융합 단백질(실시예 1에 기술된 바와 같은 서열번호 23)의 효과는 박출률 보존 심부전(HFpEF)으로 인한 복합성 전모세혈관 및 후모세혈관 고혈압(Cpc-PH)의 치료에 대한 ActRIIA-hFc 융합 단백질 대 위약의 효과를 평가하기 위해 이중 눈가림, 무작위배정, 위약 대조 연구에서 검사된다.

환자 및 시험 설계

적격 환자는 NYHA에서 평가한 기능 분류 II 또는 III에 따라, HFpEF로 인한 Cpc-PH가 확인될 것이다. 또한 적격 환자는 18세에서 85세 사이이며 스크리닝 동안 100미터 이상의 6분 도보 거리를 두 번 반복하고 두 값 모두 최고 값으로 계산하여 서로 15% 이내이다. 환자는 연구 전과 연구 기간 동안 적어도 30일 동안 심부전 또는 임의의 기저 질환을 위한 안정한 약물을 투여받을 수 있다. 예정된 중간 분석은 3개 치료군 각각의 약 15명의 참가자가 연구에서 24주를 완료했을 때 이루어질 것이다. 배경 요법의 차이를 설명하기 위해 민감도 분석을 수행할 것이다. 모든 환자는 사전 동의서를 제공할 것이다.

처음에는 약 90명의 적격 환자가 1:1:1 비율로 다음 세 가지 치료군 중 하나에 무작위로 배정될 것이다: (1) 위약; (2) ActRIIA-hFc 융합 단백질 0.3mg/kg; 또는 (3) ActRIIA-hFc 융합 단백질 0.3mg/kg 이후 0.7mg/kg으로 상승. ActRIIA-hFc 융합 단백질 또는 위약(식염수)은 총 24주 동안 21일마다 피하 주사로 제공될 것이다. 안전성 및 효능은 스크리닝 시 및 24주 동안 3주마다 평가될 것이다. 예를 들어, 아래 표 4를 참조하라. 스크리닝시부터 연구 약물의 마지막 투여 후 8주차인 1차 치료 연구 방문이 끝날 때까지 이상 반응을 기록한다. 중간 분석은 3개 치료군 각각의 약 15명의 참가자가 위약 대조 치료 기간에서 24주의 치료를 완료했을 때 이루어질 것이다.

위약 대조 치료 기간을 조기에 중단하지 않고 24주 PVR 평가를 받은 참가자는 18개월 연장 기간까지 시험을 계속할 것이며 다음과 같이 치료될 것이다: 위약 참가자는 위약 대조 치료 기간에 사용된 두 ActRIIA-hFc 융합 단백질 치료군 중 하나에 1:1 비율로 다시 무작위 배정되어, (1) 연장 기간 중 최대 18개월 동안 21일마다 0.3mg/kg 용량 수준의 ActRIIA-hFc 융합 단백질 SC 또는 (2) 0.3mg/kg의 시작 용량의 ActRIIA-hFc 융합 단백질 SC + 배경 요법을 투여받은 후, 방문 12에서 그리고 연장 기간 중 최대 18개월 동안 21일마다 0.7mg/kg으로 증량하여 투여받는다.

표 4: 효능 평가변수

실시예 7: 횡대동맥 수축(TAC) 유도된 PH 마우스 모델에서 그룹 2 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과

ActRIIA-mFc 융합 단백질(실시예 1에 기재된 바와 같은 ActRIIA-mFc 동종이량체)의 효과를 폐고혈압(PH) 및 심장 판막 질환의 좌심실 수축 기능 장애(HErEF로도 지칭됨)의 마우스 모델에서 조사하였다. 이 모델에서 BALB/cJ 마우스는 좌심부전, 우심장 및 폐 재형성을 유도하기 위해 횡행대동맥을 부분협착(TAC) 시켰다. 예를 들어, Xiong PY, 외, Hypertension 2018, 71(1):34-55 및 Chen Y, 외, Hypertension 2012, 59(6):1170-1178을 참조하라.

0일차에 44마리의 BALB/cJ 수컷 마우스(10주령)는 TAC 수술을 받았고 14마리의 나이가 일치하는 동물들은 모의 수술 절차(Sham)를 받았다. 수술 2주 후, TAC-PH 마우스를 다음과 같은 3개 군에 무작위 배정하였다. i) i) 14마리의 마우스에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 수술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 피하 주사하였다, “TAC PBS”; ii) 15마리의 마우스에게 TAC 수술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 3mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC ActRIIA-mFc 3mpk”; and iii) 15마리의 마우스에게 TAC 수술 후 14일차부터 시작하여 4주 동안 매주 2회 10 mg/kg 용량의 ActRIIA-mFc를 피하 주사하였다, “TAC ActRIIA-mFc 10mpk.” 연구 종료 시 좌심실 및 우심실 재형성 및 기능적 변화를 측정하기 위해 심초음파 및 압력 용적 카테터를 수행한 후 심장 및 폐 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 각 마우스의 심장과 폐의 중량을 측정하고, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고, Masson's trichrome 염색을 위해 절단하였다.

안락사에 앞서, 의식이 있는 마우스를 대상으로 경흉부 심초음파(Acuson P300, 18MHz 변환기, Siemens)로 생체 내 심장 기능을 평가했다. 좌심실(LV) 단축단면도에서 좌심실 이완기말 직경(LVEDD)과 좌심실 수축기말 직경(LVESD)을 측정하기 위해 M-모드 심초음파를 획득하였다. 분획 단축(FS)은 다음 방정식을 사용하여 이완기말 직경(EDD)과 수축기말 직경(ESD)으로부터 계산되었다. FS = 100% × [(EDD-ESD)/EDD]. 초기 확장기 충만 최고 속도(E), 초기 확장기 승모판륜 속도(E') 및 등용적 이완 시간(IVRT)은 조직 도플러 영상으로부터 승모판 수준에서 내벽 또는 중격벽으로부터 측정되었다. LV 확장기 기능은 E/E' 비율과 IVRT를 측정하여 평가하였다. 각 마우스 측정에 대해 3 내지 5개의 박동을 평균했다. RV 외벽 두께(RVFWT)는 대동맥 판막을 통해 수정된 흉골주위 장축 단면도에서 M 모드를 사용하여 측정되었다. 폐동맥 가속 시간(PAAT)은 맥파 도플러 기록에서 얻은 폐동맥 판막에 원위에 위치한 주 폐동맥 내강에서 혈류의 시작부터 최고 속도까지의 시간으로 측정되었다.

42일차에 마우스를 케타민/자일라진(100/5 mg/kg)의 복강내 주사로 마취시켜 Millar 압력-용적 전도성 카테터로 좌심실 및 우심실 기능을 평가했다. 호흡은 소형 동물 인공 호흡기로 보조되었다. 개흉술은 4-5 갈비사이 공간을 통해 이루어졌고 심장이 노출되었다. 압력-용적 카테터(1.0-Fr, PVR-1035, Millar Instruments, Houston, TX, USA)를 정점에서 좌심실과 우심실에 삽입하였다. 심실 압력과 용적은 LabChart 7 소프트웨어로 계산되었다. 박출률을 도출하였다. 그 후, 심장 및 폐 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 심장 비대는 심장 중량(HW)으로 측정되었으며 경골 길이(TL)로 정규화된다. 섬유화를 평가하기 위해 각각의 마우스의 좌심실(LV), 우심실(RV) 및 폐를 분리하고, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고, Masson's trichrome 염색을 위해 절편화하였다. 연구 종료시 혈청 및 소변 샘플을 수집했다.

Sham 대조군 동물과 비교하여, PBS 치료군(TAC PBS)의 TAC-PH 마우스는 42일차에 좌심실 박출률 감소(도 40), 심장 중량(HW/TL) 증가(도 41), E/E' 비율 증가(도 42), 등용적 이완 시간 증가(IVRT)(도 43) 및 좌심실 섬유증 증가(도 47)가 있는 것으로 관찰되었으며, 이는 심장 비대 및 좌심부전을 나타낸다. TAC 마우스는 또한 Sham 대조군 마우스와 비교하여 우심실 외벽 두께(RVFWT) 증가(도 45), PAAT 감소(도 46) 및 우심실 섬유증 증가(도 48)를 보였으며, 이는 RV 재형성 및 RV 기능장애를 시사한다. 또한, RVSP 증가(도 44) 및 폐 섬유증 증가(도 49)가 TAC-PH/PBS 마우스에서 관찰되었으며, 이는 TAC-유도된 좌심부전으로 유발된 폐고혈압 및 폐 재형성을 나타낸다.

도 40 내지 49에서 보는 바와 같이, 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군(TAC ActRIIA-mFc 3mpk 또는 TAC ActRIIA-mFc 10mpk)은 PBS 치료군(TAC PBS)에 비해 심장 비대를 상당히 감소시켰고(도 41), LV 박출률을 회복시켰고(도 40), 3 mpk에서 E/E' 비율을 감소시켰고(도 42) 및 IVRT를 감소시켰다(도 43). 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군TAC ActRIIA-mFc 3mpk 또는 TAC ActRIIA-mFc 10mpk)은 PBS 치료군(TAC PBS)에 비해 상승된 RVFWT를 유의하게 감소시켰고(도 45), RVSP를 감소시켰고(도 44), (도 45), PAAT를 증가시켰다(도 46). 42일차에 ActRIIA-mFc 치료군(TAC ActRIIA-mFc 3mpk 또는 TAC ActRIIA-mFc 10mpk)은 PBS 치료군(TAC PBS)에 비해 폐 섬유증(도 49), 좌심실 섬유증(도 47) 및 RV 섬유증(도 48)을 유의하게 감소시켰다.

종합하면, 이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 좌심부전-유발된 PH 모델(TAC PH)에서 그룹 2 PH의 다양한 합병증을 개선하는 데 효과적임을 입증한다. 특히 ActRIIA-mFc는 심장 비대 감소, 심장 기능 개선, 우심장 재형성 및 기능 개선, LV 기능 개선, 폐 재형성 및 섬유증 감소에 유의한 효과를 보였다.

실시예 8: HFpEF 유도된 PH 래트 모델에서 그룹 2 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과

ActRIIA-mFc 융합 단백질(실시예 1에 기재된 ActRIIA-mFc 동종이량체)의 효과를 좌심실 확장기 기능장애(HFpEF로도 지칭됨) 그룹 2(하위 그룹 2.2) 폐고혈압(PH)의 래트 모델에서 조사하였다. 이 모델에서, ZSF1-Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 래트들을 세막사닙(SU5416)으로 공격접종하여 HFpEF-PH를 유도하였다.

20마리의 ZSF1 Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 수컷 마우스(8주령)와 10마리의 마른 래트에게 0일차에 단일 용량의 세막사닙(100 mg/kg)을 피하 투여했고, 10마리의 마른 래트들을 정상 대조군으로 포함시켰다. 세막사닙(SU5416) 치료 8주 후, 20마리의 ZSF1 Lepr ^fa Lepr ^cp /Crl 래트들을 다음 2개 군에 무작위 배정하였다: i) 10마리의 래트에게 비히클 대조군(인산염 완충 식염수(PBS))을 세막사닙 치료 후 64일차부터 시작하여 8주 동안 매주 2회 피하 주사하였으며, “Obese ZSF1 Veh”; 및 ii) 10마리의 래트에게 5 mpk 용량의 ActRIIA-mFc를 세막사닙 치료 후 64일차부터 시작하여 8주 동안 매주 2회 피하 주사하였다, “Obese ZSF1 ActRIIA-mFc.” 연구 종료 시 좌심실 및 우심실 재형성 및 기능적 변화를 측정하기 위해 심초음파 및 압력 용적 카테터를 수행한 후 심장 및 폐 수집을 위해 동물을 안락사시켰다.

안락사 전에, 기재된 바와 같이, 생체 내 심장 기능을 경흉부 심초음파 검사(Acuson P300, 18 MHz 선형 변환기; Siemens)로 약하게 마취한 래를 대상으로 평가했다. 각각의 래트에서 8주차(ActRIIA-mFc 또는 비히클로 치료 전) 및 15주차(치료 후)에 심초음파 평가를 수행하였다. 좌심실 단축 단면도에서 M-모드 심초음파를 획득하여 확장기말 심실중격두께(IVSd), 확장기말 좌심실 후벽두께(LVPWd), 좌심실 확장기말 직경(LVEDD), 좌심실 수축기말 직경(LVESD)을 측정하였다. 좌심실 질량(LVM)은 다음 방정식으로 평가되었다: 1.05 [(LVEDD+LVPTD+IVSd)³-LVEDD³]. 초기 확장기 충만 최고 속도(E), 초기 확장기 승모판륜 속도(E') 및 등용적 이완 시간(IVRT)은 조직 도플러 영상으로부터 승모판 수준에서 내벽 또는 중격벽으로부터 측정되었다. LV 확장기 기능은 E/E' 비율과 IVRT를 측정하여 평가하였다. 우심실 기능의 파라미터인 폐동맥 가속시간(PAAT)을 측정하였다. 전체 우심실 기능의 파라미터인 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE) 또한 측정하였다. RV 외벽 두께(RVFWT)는 대동맥 판막을 통해 수정된 흉골주위 장축 단면도에서 M 모드를 사용하여 측정되었다. 폐동맥 가속 시간(PAAT)은 맥파 도플러 기록에서 얻은 폐동맥 판막에 원위에 위치한 주 폐동맥 내강에서 혈류의 시작부터 최고 속도까지의 시간으로 측정되었다.

세막사닙 치료 16주 후, 심장 및 폐 혈류역학을 평가하기 위해 실험 종료 시 래트를 케타민(100 mg/kg) 및 자일라진(5 mg/kg)으로 마취시켰다. 호흡은 소형 동물 인공 호흡기로 보조되었다. 개흉술은 4-5 갈비사이 공간을 통해 이루어졌고 심장이 노출되었다. 압력-용적 카테터(2.0-Fr, SPR-869, Millar Instruments, Houston, TX, USA)를 정점에서 좌심실과 우심실에 삽입하였다. 심실 압력과 용적은 LabChart 7 소프트웨어로 계산되었다. 박출작업량, 박출률, ?? 심박출량이 도출되었다. 좌심실 측정을 마친 후 카테터를 대동맥으로 전진시키고 동맥혈의 수축기압과 확장기압을 측정하였다. 그런 다음 카테터가 좌심실로 돌아오고 방향을 측면으로 변경하여 좌심방으로 들어간다. 마찬가지로 카테터를 우심실에서 심방으로 이동시켜 우심방 압력을 측정했다. 폐동맥압을 측정하기 위해 두 번째 갈비뼈 사이 공간에서 흉골을 절단하였다. 우심실 유출로가 노출되었다. 27G 바늘로 구멍을 뚫은 후, 카테터를 우심실 유출로에 삽입하여 폐동맥으로 전진시켰다.

마른 대조군 동물에 비해, 세막사닙 치료 후 16주차의 PBS 치료군의 비만 ZSF1-SU 래트 (비만 ZSF1 SU/Veh)에서 폐 동맥 가속 시간(PAAT) 감소(도 51), RVSP 증가(도 52), 우심실 외벽 두께(RVFWT) 증가 (도 53), 삼첨판륜 수축 이동(TAPSE) 감소(도 54), 및 우심실 중량 (RV) 대 좌심실과 중격의 조합 중량(LV+S)로 계산된 Fulton 지수 증가(도 55)가 있는 것으로 관찰되었다.

도 51 및 52에서 보는 바와 같이, 5mpk에서 ActRIIA-mFc 치료군(비만 ZSF1-SU/ActRIIA-mFc)은 PBS 치료군(비만 ZSF1-SU/Veh)에 비해 유의하게 증가된 PAAT(도 51) 및 유의하게 감소된 우심실 수축기 혈압(RVSP)(도 52)에서 보는 바와 같이 심폐 기능을 정상화하였다. 5 mpk에서 ActRIIA-mFc 치료군(비만 ZSF1-SU/ ActRIIA-mFc) 또한 증가된 RVWT의 유의한 감소(도 53), TAPSE 증가(도 54) 및 Fulton 지수 감소(도 55)로 나타난 바와 같이 PBS 치료군(비만 ZSF1-SU/Veh)에 비해 우심실 구조 및 기능을 정상화시켰다.

종합하면, 이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 좌심부전-유발된 PH 모델(HFpEF-PH)에서 그룹 2 PH의 다양한 합병증을 개선하는 데 효과적임을 입증한다. 특히 ActRIIA-mFc는 심폐 기능 정상화와 우심실 구조 및 기능 정상화에 유의한 효과를 보였다.

SEQUENCE LISTING <110> ACCELERON PHARMA INC. <120> ACTRII PROTEINS AND USES THEREOF <130> 1848179-141-WO1 <140> PCT/US2021/029492 <141> 2021-04-27 <150> 63/159,253 <151> 2021-03-10 <150> 63/016,942 <151> 2020-04-28 <160> 43 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 513 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Ala Ala Ala Lys Leu Ala Phe Ala Val Phe Leu Ile Ser Cys 1 5 10 15 Ser Ser Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe 20 25 30 Phe Asn Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu 35 40 45 Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp 50 55 60 Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu 65 70 75 80 Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp 85 90 95 Ser Pro Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu 100 105 110 Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn 115 120 125 Pro Val Thr Pro Lys Pro Pro Tyr Tyr Asn Ile Leu Leu Tyr Ser Leu 130 135 140 Val Pro Leu Met Leu Ile Ala Gly Ile Val Ile Cys Ala Phe Trp Val 145 150 155 160 Tyr Arg His His Lys Met Ala Tyr Pro Pro Val Leu Val Pro Thr Gln 165 170 175 Asp Pro Gly Pro Pro Pro Pro Ser Pro Leu Leu Gly Leu Lys Pro Leu 180 185 190 Gln Leu Leu Glu Val Lys Ala Arg Gly Arg Phe Gly Cys Val Trp Lys 195 200 205 Ala Gln Leu Leu Asn Glu Tyr Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Ile Gln 210 215 220 Asp Lys Gln Ser Trp Gln Asn Glu Tyr Glu Val Tyr Ser Leu Pro Gly 225 230 235 240 Met Lys His Glu Asn Ile Leu Gln Phe Ile Gly Ala Glu Lys Arg Gly 245 250 255 Thr Ser Val Asp Val Asp Leu Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Glu Lys 260 265 270 Gly Ser Leu Ser Asp Phe Leu Lys Ala Asn Val Val Ser Trp Asn Glu 275 280 285 Leu Cys His Ile Ala Glu Thr Met Ala Arg Gly Leu Ala Tyr Leu His 290 295 300 Glu Asp Ile Pro Gly Leu Lys Asp Gly His Lys Pro Ala Ile Ser His 305 310 315 320 Arg Asp Ile Lys Ser Lys Asn Val Leu Leu Lys Asn Asn Leu Thr Ala 325 330 335 Cys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Leu Lys Phe Glu Ala Gly Lys Ser 340 345 350 Ala Gly Asp Thr His Gly Gln Val Gly Thr Arg Arg Tyr Met Ala Pro 355 360 365 Glu Val Leu Glu Gly Ala Ile Asn Phe Gln Arg Asp Ala Phe Leu Arg 370 375 380 Ile Asp Met Tyr Ala Met Gly Leu Val Leu Trp Glu Leu Ala Ser Arg 385 390 395 400 Cys Thr Ala Ala Asp Gly Pro Val Asp Glu Tyr Met Leu Pro Phe Glu 405 410 415 Glu Glu Ile Gly Gln His Pro Ser Leu Glu Asp Met Gln Glu Val Val 420 425 430 Val His Lys Lys Lys Arg Pro Val Leu Arg Asp Tyr Trp Gln Lys His 435 440 445 Ala Gly Met Ala Met Leu Cys Glu Thr Ile Glu Glu Cys Trp Asp His 450 455 460 Asp Ala Glu Ala Arg Leu Ser Ala Gly Cys Val Gly Glu Arg Ile Thr 465 470 475 480 Gln Met Gln Arg Leu Thr Asn Ile Ile Thr Thr Glu Asp Ile Val Thr 485 490 495 Val Val Thr Met Val Thr Asn Val Asp Phe Pro Pro Lys Glu Ser Ser 500 505 510 Leu <210> 2 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp 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ctgcaaagtt ggcgtttgcc gtctttctta tctcctgttc ttcaggtgct 60 atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta atgctaattg ggaaaaagac 120 agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt tatggtgaca aagataaacg gcggcattgt 180 tttgctacct ggaagaatat ttctggttcc attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg 240 gatgatatca actgctatga caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta 300 tatttttgtt gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt tccggagatg 360 gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc caccctatta caacatcctg 420 ctctattcct tggtgccact tatgttaatt gcggggattg tcatttgtgc attttgggtg 480 tacaggcatc acaagatggc ctaccctcct gtacttgttc caactcaaga cccaggacca 540 cccccacctt ctccattact aggtttgaaa ccactgcagt tattagaagt gaaagcaagg 600 ggaagatttg gttgtgtctg gaaagcccag ttgcttaacg aatatgtggc tgtcaaaata 660 tttccaatac aggacaaaca gtcatggcaa aatgaatacg aagtctacag tttgcctgga 720 atgaagcatg agaacatatt acagttcatt ggtgcagaaa aacgaggcac cagtgttgat 780 gtggatcttt ggctgatcac agcatttcat gaaaagggtt cactatcaga ctttcttaag 840 gctaatgtgg tctcttggaa tgaactgtgt catattgcag aaaccatggc tagaggattg 900 gcatatttac atgaggatat acctggccta aaagatggcc acaaacctgc catatctcac 960 agggacatca aaagtaaaaa tgtgctgttg aaaaacaacc tgacagcttg cattgctgac 1020 tttgggttgg ccttaaaatt tgaggctggc aagtctgcag gcgataccca tggacaggtt 1080 ggtacccgga ggtacatggc tccagaggta ttagagggtg ctataaactt ccaaagggat 1140 gcatttttga ggatagatat gtatgccatg ggattagtcc tatgggaact ggcttctcgc 1200 tgtactgctg cagatggacc tgtagatgaa tacatgttgc catttgagga ggaaattggc 1260 cagcatccat ctcttgaaga catgcaggaa gttgttgtgc ataaaaaaaa gaggcctgtt 1320 ttaagagatt attggcagaa acatgctgga atggcaatgc tctgtgaaac cattgaagaa 1380 tgttgggatc acgacgcaga agccaggtta tcagctggat gtgtaggtga aagaattacc 1440 cagatgcaga gactaacaaa tattattacc acagaggaca ttgtaacagt ggtcacaatg 1500 gtgacaaatg ttgactttcc tcccaaagaa tctagtcta 1539 <210> 5 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta atgctaattg ggaaaaagac 60 agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt tatggtgaca aagataaacg gcggcattgt 120 tttgctacct ggaagaatat ttctggttcc attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg 180 gatgatatca actgctatga caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta 240 tatttttgtt gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt tccggagatg 300 gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc caccc 345 <210> 6 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn 50 55 60 Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val 65 70 75 80 Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr 85 90 95 Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro 100 105 110 Lys Pro Pro 115 <210> 7 <211> 115 <212> PRT <213> Ovis aries <400> 7 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Ile Phe Tyr Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Arg Asp Arg Thr Asn Arg 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Claims

후모세혈관 폐고혈압(PcPH)의 치료 방법으로서, 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
후모세혈관 폐고혈압의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법으로서, 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 후모세혈관 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은, 폐동맥에서의 평활근 및/또는 내피 세포 증식, 폐동맥에서의 혈관신생, 호흡곤란, 흉부 통증, 폐혈관 재형성, 우심실 비대, 좌심실 비대, 좌심방 확장, 좌심실 섬유증, 우심실 섬유증 및 폐 섬유증로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PcPH는 단리된 후모세혈관 폐고혈압(IpcPH)인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PcPH는 복합성 후모세혈관 및 전모세혈관 PH(CpcPH)인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 세계 보건 기구(WHO)에 의해 인정된 그룹 2 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 감소 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 심장 판막 질환을 가진, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 후모세혈관 PH를 유발하는 선천성/후천성 심혈관 질환을 갖는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 WHO에 의해 인정된 그룹 5 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제5항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 불분명한 및/또는 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는, 방법.
제9항에 있어서, 심장 판막 질환은 대동맥 역류증인, 방법.
제9항에 있어서, 심장 판막 질환은 대동맥 협착증인, 방법.
제9항에 있어서, 심장 판막 질환은 승모판 역류증인, 방법.
제9항에 있어서, 심장 판막 질환은 승모판 협착증인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 평균 폐동맥압(mPAP)을 갖는, 방법:
a. 적어도 20mmHg의 mPAP;
b. 적어도 25mmHg의 mPAP;
c. 적어도 30mmHg의 mPAP;
d. 적어도 35mmHg의 mPAP;
e. 적어도 40mmHg의 mPAP;
f. 적어도 45mmHg의 mPAP; 및
g. 적어도 50mmHg의 mPAP.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 3 mmHg (예를 들어, 적어도 3, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 또는 25 mm Hg)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 15 mmHg 초과의 폐동맥 쐐기압(PAWP)을 갖는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 감소시키는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PAWP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 15 mmHg 초과의 좌심실 확장기말압(LVEDP)을 갖는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 감소시키는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 방법은 환자의 LVEDP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 7 mmHg 미만의 확장기 압력 구배(DPG)를 갖는, 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 적어도 7 mmHg의 DPG를 갖는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DPG를 감소시키는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 12 mm Hg 이하의 경폐 압력 구배(TPG)를 갖는, 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 12 mm Hg 초과의 TPG를 갖는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 방법은 환자의 TPG를 감소시키는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 방법은 환자의 TPG를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 3 Wood Units 이상의 폐 혈관 저항(PVR)을 갖는, 방법.
제35항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PVR을 감소시키는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 IpcPH에서 CpcPH로의 진행을 방지하는, 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 전모세혈관의 PH 요소의 발달을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제6항 및 제8항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 보존된 좌심실 박출률을 가지는, 방법.
제40항에 있어서, 보존된 좌심실 박출률은 45% 초과인, 방법.
제41항에 있어서, 보존된 좌심실 박출율은 심초음파를 사용하여 측정되는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실의 확장기 기능장애를 갖는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실의 수축기 기능장애를 갖는, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 감소시키는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 감소시키는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 방법은 환자의 좌심실 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시키는, 방법.
제49항에 있어서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 감소시키는, 방법.
제51항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐동맥 근육질을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 35 mmHg 초과의 우심실 수축기압(RVSP)을 갖는 방법.
제53항에 있어서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 감소시키는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 섬유증을 갖는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 방법은 환자의 좌심실 섬유증을 감소시키는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 방법은 환자의 좌심실 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 우심실 섬유증을 갖는, 방법.
제59항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 섬유증을 감소시키는, 방법.
제60항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폐 섬유증을 갖는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐 섬유증을 감소시키는, 방법.
제63항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐 섬유증을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 적어도 50%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 전신성 고혈압, 진성 당뇨병, 비만, 관상 동맥 질환(CAD), 심부전 및 빈혈로 구성된 군으로부터 선택된 동반이환을 갖는, 방법.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 추가로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제66항에 있어서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 네프릴리신 억제제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI), 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA), 과분극-활성화된 순환 뉴클레오티드 개폐(HCN) 채널 차단제, 이뇨제, 지질 저하 약물, 엔도텔린 차단제, PDE5 억제제, 프로스타사이클린, 심장 재동기화 요법, 판막 교체, 판막 수리, 이식형 제세동기(ICD) 또는 좌심실 보조 장치(LVAD)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제66항에 있어서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은, 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀); 항응고제(예를 들어, 와파린); 이뇨제; 산소 요법; 심방중격절개술; 폐 혈전내막절제술; 포스포디에스테라제5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모 -3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올린-1,9-디엔-28-오익 애시드(CDDO); 3 -아세틸올레아놀산; 3-트리플루오로아세틸올레아놀산; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀산; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀산의 PEG화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1--> 2)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->3)-베타-D-글루코피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1-->2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[α-L-람노피라노실(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀산; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1-->3)-베타-D-글루쿠로노피라노실]올레아놀산 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀산; 3-O -β-D-글루코피라노실(1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS1); 올레아놀산 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두론산(CS2); 메틸 3,11-디옥솔린-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 에플레레논, 스피로놀락톤, 이바브라딘, 이식형 제세동기(ICD), 좌심실 보조 장치(LVAD) 또는 폐 및/또는 심장 이식으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 건강한 환자와 비교하여 상승된 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 갖는, 방법.
제69항에 있어서, 환자는 적어도 100pg/mL(예를 들어, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000pg/mL)의 BNP 수준을 갖는, 방법.
제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BNP 수준을 정상 수준(즉, <100 pg/ml)으로 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80%)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30%만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시키는, 방법.
제76항에 있어서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml인, 방법.
제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시키는, 방법.
제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 6분 보행 거리가 150 내지 400미터인, 방법.
제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 6분 보행 거리가 150 내지 550 미터인, 방법.
제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 6분 보행 거리를 증가시키는, 방법.
제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 6분 보행 거리를 적어도 10 미터(예를 들어, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 또는 400 미터 초과) 증가시키는, 방법.
제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5 지수 포인트(예를 들어, 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트)만큼 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 감소된 신장 기능을 갖는, 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 신장 기능을 추가로 개선시키는, 방법.
제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폐고혈압에 대한 세계 보건 기구의 기능 분류 체계에 따른 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 세계 보건 기구에 의해 인정되는 기능 분류 I, 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 지연시키는(예를 들어, 세계 보건 기구에서 인정한 기능 분류 I로부터 분류 II로, 분류 II로부터 분류 III으로, 또는 분류 III에서 분류 IV로의 진행을 예방 또는 지연시키는), 방법.
제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는(예를 들어, 세계 보건 기구에서 인정하는 분류 IV로부터 분류 III으로, 분류 III으로부터 분류 II로, 또는 분류 II로부터 분류 I로의 퇴행을 촉진 또는 증가시키는), 방법.
제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폐고혈압에 대한 뉴욕 심장 학회의 기능 분류 체계에 따른 기능 분류 II 또는 분류 III 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 뉴욕 심장 학회에서 인정하는 기능 분류 I, 분류 II, 분류 III 또는 분류 IV 폐고혈압을 갖는, 방법.
제1항 내지 제82항, 제91항, 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폐고혈압 기능 분류 진행을 예방 또는 지연시키는(예를 들어, 뉴욕 심장 학회에서 인정한 기능 분류 I로부터 분류 II로, 분류 II로부터 분류 III으로, 또는 분류 III으로부터 분류 IV로의 진행을 예방 또는 지연시키는), 방법.
제1항 내지 제82항, 제91항, 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폐고혈압 기능 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는(예를 들어, 뉴욕 심장 학회에서 인정하는 분류 IV로부터 분류 III으로, 분류 III으로부터 분류 II로, 또는 분류 II로부터 분류 I로의 퇴행을 촉진 또는 증가시키는), 방법.
제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, PcPH의 임상적 악화를 지연시키는, 방법.
제95항에 있어서, 폐고혈압에 대한 세계 보건 기구의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시키는, 방법.
제95항에 있어서, 폐고혈압에 대한 뉴욕 심장 학회의 기능 분류 체계에 따른 PcPH의 임상적 악화를 지연시키는, 방법.
제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, PcPH와 관련된 하나 이상의 합병증으로 인한 입원 위험을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 >8 및 <15 g/dl의 헤모글로빈 수준을 갖는, 방법.
제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하나 이상의 혈관확장제로 치료받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는, 포스포디에스테라제5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료받은 적이 있는, 방법.
제101항에 있어서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄, 및 타다라필로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 혈관확장제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 포스포디에스테라제5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
제104항에 있어서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄, 및 타다라필로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 해당하는 아미노산의 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질인, 방법.
제109항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인인, 방법.
제109항 또는 제110항에 있어서, Fc 융합 단백질은 ActRII 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치한 링커 도메인을 추가로 포함하는, 방법.
제111항에 있어서, 링커 도메인은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 22), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21).
제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합하는, 방법.
제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합하는, 방법.
제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 동결건조된 것인, 방법.
제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 가용성인, 방법.
제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 피하 주사를 사용하여 투여되는, 방법.
제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 4주마다 투여되는, 방법.
제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부인, 방법.
제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 당화된, 방법.
제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 차이니즈 햄스터 난소 세포에서의 발현에 의해 수득가능한 당화 패턴을 갖는, 방법.
제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합하는, 방법.
제123항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합하는, 방법.
동결건조된 폴리펩티드 및 주사 장치를 포함하는 키트로서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 ActRII 폴리펩티드인, 키트.
제125항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제126항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 키트.
제125항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항, 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제131항 내지 134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 키트.
제125항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제136항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항, 제136항 또는 제137항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제136항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 키트.
제125항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제141항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항, 제141항 또는 제142항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 키트.
제125항 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드인, 키트.
제125항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질인, 키트.
제146항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인인, 키트.
제146항 또는 제147항에 있어서, 융합 단백질은 상기 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치한 링커 도메인을 추가로 포함하는, 키트.
제148항에 있어서, 링커 도메인은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는, 키트: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 19), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21).
제148항 또는 제149항에 있어서, 링커 도메인은 TGGG(서열번호 20)를 포함하는, 키트.
제125항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 키트.
제125항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는, 키트.
제125항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된, 키트.
제125항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부인, 키트.
제125항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 당화된, 키트.
제125항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합하는, 키트.
제156항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합하는, 키트.
제125항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합하는, 키트.
제125항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는, 키트.
제125항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치는 사전충전형 주사기를 포함하는, 키트.
제125항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치는 펌프 장치를 포함하는, 키트.
제161항에 있어서, 펌프 장치는 전기기계식 펌핑 조립체를 포함하는, 키트.
제161항에 있어서, 상기 펌프 장치는 착용가능한 펌프 장치인, 키트.
제162항에 있어서, 사전충전형 주사기는 재구성 용액을 포함하는, 키트.
제162항에 있어서, 재구성 용액은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 키트.
제165항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체는 식염수, 정제수 또는 멸균 주사용수로부터 선택되는, 키트.
제165항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 완충제[예를 들어, 시트레이트(일수화물) 및/또는 트리소듐 시트레이트(탈수화물)], 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 안정화제(예를 들어, 수크로스), 및 동결보호제(예를 들어, 수크로스)로부터 선택되는, 키트.
제125항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치는 바이알 어댑터를 포함하는, 키트.
제168항에 있어서, 바이알 어댑터는 바이알에 부착될 수 있는, 키트.
제168항 또는 제169항에 있어서, 바이알 어댑터는 사전충전형 주사기에 부착될 수 있는, 키트.
제170항에 있어서, 사전충전형 주사기 및 바이알은 바이알 어댑터의 반대쪽 단부에 부착되는, 키트.
제171항에 있어서, 재구성 용액은 사전충전형 주사기로부터 바이알로 옮겨지는, 키트.
제125항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 폴리펩티드는 멸균 주사액으로 재구성되는, 키트.
제125항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 폴리펩티드는 사용 전 멸균 주사액으로 재구성되는, 키트.
제173항 또는 제174항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 멸균 주사용수인, 키트.
제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 비경구적으로 투여되는, 키트.
제176항에 있어서, 주사 장치는 멸균 주사액을 비경구적으로 투여하기 위해 사용되는, 키트.
제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 피하 주사를 통해 투여되는, 키트.
제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 피내 주사를 통해 투여되는, 키트.
제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 근육내 주사를 통해 투여되는, 키트.
제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 정맥내 주사를 통해 투여되는, 키트.
제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 자가 투여되는, 키트.
제125항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 주사용 용액은 치료적 유효량을 포함하는, 키트.
제183항에 있어서, 치료적 유효량은 체중 기반 용량을 포함하는, 키트.
제125항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 폴리펩티드는 4주마다 투여되는, 키트.
제125항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 키트는 후모세관 폐고혈압(PcPH)을 치료하기 위해 사용되는, 키트.
제186항에 있어서, 상기 PcPH는 분리된 후모세혈관 폐고혈압(IpcPH)인, 키트.
제186항에 있어서, 상기 PcPH는 복합성 후모세혈관 PH 및 전모세혈관 PH(CpcPH)인, 키트.
제186항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 WHO에 의해 인정된 그룹 2 폐고혈압을 갖는, 키트.
제186항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 보존 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는, 키트.
제186항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) 감소 심부전으로 인한 폐고혈압을 갖는, 키트.
제186항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 심장 판막 질환을 가진, 키트.
제186항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 후모세혈관 PH를 유발하는 선천성/후천성 심혈관 질환을 갖는, 키트.
제186항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 WHO에 의해 인정된 그룹 5 폐고혈압을 갖는, 키트.
제186항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 불분명한 및/또는 다인성 메커니즘을 갖는 폐고혈압을 갖는, 키트.
제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 폴리펩티드의 저장 수명은 적어도 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3년인, 키트.
제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 폴리펩티드는 당화된, 키트.
제197항에 있어서, 재구성된 폴리펩티드의 저장 수명은 적어도 2시간, 3시간 또는 4시간인, 키트.