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KR20230005190A - 키나제억제제의 제조 공정 - Google Patents

키나제억제제의 제조 공정 Download PDF

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Publication number
KR20230005190A
KR20230005190A KR1020227037607A KR20227037607A KR20230005190A KR 20230005190 A KR20230005190 A KR 20230005190A KR 1020227037607 A KR1020227037607 A KR 1020227037607A KR 20227037607 A KR20227037607 A KR 20227037607A KR 20230005190 A KR20230005190 A KR 20230005190A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
solvent
formula
reaction mixture
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020227037607A
Other languages
English (en)
Inventor
프레넬 데모린
칼리드 샤
사가 샤키아
용 왕
웨이 수
Original Assignee
엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엑셀리시스, 인코포레이티드 filed Critical 엑셀리시스, 인코포레이티드
Publication of KR20230005190A publication Critical patent/KR20230005190A/ko
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract

본발명은 식 I의 c-Met 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 제조 공정에 관한 것이다. 본발명은 추가로 c-Met 억제제, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 제조 공정에 관한 것이다. 본발명은 또한 화합물 1·헤미푸마레이트의 합성 제조공정에 관한 것이다. 본발명은 추가로 c-Met 억제제, 화합물 1 및 화합물 1·헤미푸마레이트의 대규모 합성 제조공정에 관한 것이다.

Description

키나제억제제의 제조 공정
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 일련번호 63/017,739에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본발명은 식 I의 c-Met 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정에 관한 것이다. 본발명은 추가로 c-Met 억제제, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정에 관한 것이다. 본발명은 또한 화합물 1·헤미푸마레이트의 합성 제조공정에 관한 것이다. 본발명은 추가로 c-Met 억제제, 화합물 1 및 화합물 1·헤미푸마레이트의 대규모 합성 제조공정에 관한 것이다.
인간 Axl은 수용체 티로신 키나제의 Tyro3, Axl, 및 Mer (TAM) 서브 패밀리에 속한다. TAM 키나제는 2 개의 면역 글로불린-유사 도메인 및 2 개의 피브로넥틴 유형 III 도메인으로 구성된 세포 외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. Axl은 다수의 종양 세포 유형에서 과발현되고, 만성 골수성 백혈병 환자로부터 초기에 클로닝되었다. 과발현 될 때, Axl은 형질 전환 가능성을 나타낸다. Axl 신호 전달은 증식성 및 항-아폽토시스 신호 전달 경로의 활성화를 통해 종양 성장을 유발하는 것으로 여겨진다. Axl는 폐암, 골수성 백혈병, 자궁암, 난소암, 신경 교종, 흑색 종, 갑상선암, 신장 세포 암종, 골육종, 위암, 전립선 암 및 유방암과 같은 암과 관련되어 있다. Axl의 과발현은 상기한 암에 걸린 환자에서의 나쁜 예후를 유발한다.
Axl과 같은 Mer의 활성화는 종양 성장 및 활성화를 유발하는 다운스트림 신호 전달 경로를 전달한다. Mer은 가용성 단백질 Gas-6과 같은 리간드에 결합한다. Mer에 대한 Gas -6 결합은 세포 내 도메인 상 Mer의 자가인산화를 유도하여 다운스트림 신호 활성화를 초래한다. 암 세포에서 Mer의 과발현은, 가장 유력하게는 유인 수용체로서 가용성 Mer 세포외 도메인 단백질의 생성에 의해, 전이를 증가시킨다. 종양 세포는 용해성 형태의 세포 외 Mer 수용체를 분비하여, 내피 세포에서 Mer을 활성화시키는 가용성 Gas-6 리간드의 능력을 감소시켜 암 진행을 초래한다.
따라서, 선택된 암의 치료를 위해 Axl 및 Mer와 같은 TAM 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물, 및 고수율 및 순도의 화합물의 제조 방법이 필요하다.
발명의 요약
한 양상에서, 본발명은 식 I의 화합물
Figure pct00001
,
식 I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 식 II의 화합물
Figure pct00002
식 II
을 식 III의 화합물
Figure pct00003
식 III
과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서
LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고;
R1는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5a는 H, -NH2, -OH, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 단위 C1-8 알킬의 최대 3개의 메틸렌은 임의로 및 독립적으로 -O-, NR'-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR'-로 대체되고, 여기서 R5a는 할로, CN, OH, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R5b는 H 또는 C1-6 알킬; 또는
R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 할로, CN, OH, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 또는 C3-6 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R5c는 H 또는 할로, CN, OH, NH2, 또는 OR'로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R'는 H 또는 C1-6 알킬, 및
w, x, y, 및 z는 각각 독립적으로 정수 0 내지 4;
및 여기서 공정은 임의로 추가로 식 I의 화합물을 산과 접촉시켜 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1 (N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드):
Figure pct00004
,
화합물 1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 화합물 4
Figure pct00005
을 식 III'의 화합물
Figure pct00006
식 III'
과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고, 및 여기서 공정은 임의로 추가로 화합물 1의 화합물을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
전술한 Axl 및 Mer와 같은 TAM 키나제의 신호 전달을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 조절하는 소분자 화합물은 비정상적인 세포 증식 및 혈관신생과 관련된 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 수단으로서 특히 바람직하다. 화합물 1은 그러한 소분자 화합물 중 하나이다. 화합물 1의 생물학적 활성은 2019년 1월 25일자로 출원된 PCT/US2019/015297에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 참고로 여기에 포함된다. 또한 PCT/US2019/015297에는 화합물 1에 대한 별도의 관련 없는 합성 공정이 개시되어 있다(실시예 4 참조). 화합물 1 헤미푸마레이트를 제조하기 위한 별도의 관련 없는 공정은 2018년 12월 13일자로 출원된 USSN 62/779430(실시예 2 및 단락 360-375 참조)에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 또한 참조로 여기에 포함된다. 본 개시내용은 놀랍게도 높은 수율 및 순도로 수득된 화합물 1 및 화합물 1·헤미푸마레이트의 개선된 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의 및 약어
용매
Figure pct00007
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 95th Ed에서 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 " Organic Chemistry," 2nd Ed., Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 7th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013에 기술되고, 전체 내용이 여기에 참조로 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략" 또는 "대략적으로"는 그 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함(및 설명)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략" 또는 "대략적으로"는 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략" 또는 "대략적으로"는 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략" 또는 "대략적으로"는 표시된 양 ± 1%를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "슬러리"는 용해되지 않은 고체가 존재하도록 주위 조건에서 주어진 용매에 충분한 고체를 첨가함으로써 제조된 현탁액을 지칭한다. 전형적인 슬러리는 장기간 동안 주어진 온도에서 밀봉된 바이알에서 "슬러리화"라고도 하는 교반(일반적으로 교반 또는 진동에 의한)을 포함한다. 전형적으로, 고체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 주어진 기간 후에 회수된다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단 내에서, 합리적인 이익 위험 비율에 따라, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 다른 문제또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제제을 지칭하도록 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "촉매량"은 제한 시약의 화학량론적 당량 미만인 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 촉매량은 제한 시약의 화학량론적 당량보다 훨씬 적으며, 예를 들어, 제한 시약의 화학량론적 양의 0 내지 5 중량%, 0 내지 4 중량%, 0 내지 3 중량%, 0 내지 2 중량%, 0 내지 1 중량%, 0 내지 0.9 중량%, 0 내지 0.8 중량%, 0 내지 0.7 중량%, 0 내지 0.6 중량%, 0 내지 0.5 중량%, 0 내지 0.4 중량%, 제한 시약의 화학량론적 양의 0 내지 0.3 중량%, 0 내지 0.2 중량%, 0 내지 0.1 중량%, 0 내지 0.05 중량%, 및 0 내지 0.01 중량%이다.
일반적으로, 이 출원에서 사용된 명명법은 International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)에 의해 채택된 명명 규칙에 기초한다. 여기서 도시된 화학적 구조는 CHEMDRAW®를 사용하여 제작했다. 여기서 구조 내 탄소, 산소, 또는 질소 원자 상에 나타나는 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미한다.
여기서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
변수가 일반적으로 정의된 때, 많은 가능한 치환체와 함께, 각각 개별 라디칼이 결합과 함께 또는 없이 정의될 수 있다. 예를 들어, Rz 이 수소일 수 있다면, 이는 Rz의 정의에서 "-H" 또는 "H"로 나타낼 수 있다.
화학적 구조가 도시 또는 기술된 때, 명백히 다르게 언급되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가에 맞도록 수소 치환을 갖는다고 추정된다. 예를 들어, 아래 모식도의 왼쪽편의 구조에서, 9 수소가 암시되어 있다. 오른쪽 구조에는 9 수소가 도시되어 있다. 종종 구조 내 특정의 원자는 치환으로서 수소 또는 수소들 (명서히 정의된 수소)를 갖는 것, 예를 들어, -CH2CH2-으로서 본문 화학식에서 기술된다. 상기한 설명적 기술은 아니면 복잡한 구조에 간략성과 단순성을 부여하기 위해 화학 분야에서 흔하다는 것을 본업계에서의 숙련가는 이해한다.
Figure pct00008
예를 들어 다음 화학식에서 기 "R" 이 링 시스템 상 "플로팅"으로서 도시된다면:
Figure pct00009
그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 치환체 "R"는 안정한 구조가 형성되는 한, 링 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있고, 링 구성원자 중 하나로부터 도시, 암시, 또는 명백히 정의된 수소의 대체를 추정한다.
예를 들어 화학식 내 기 "R" 이 융합된 링 시스템 상 "플로팅"으로서 도시된다면:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 및
Figure pct00012
그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 치환체 "R"는 안정한 구조가 형성되는 한, 링 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있고, 링 구성원자 중 하나로부터 도시된 수소 (예를 들어 상기 화학식 내 -NH-), 암시된 수소 (예를 들어, 상기 화학식 내, 여기서 수소들은 미도시지만 존재한다고 이해됨), 또는 명백히 정의된 수소 (예를 들어, 여기서 화학식에서, "Z"는 =CH-)의 대체를 추정한다. 도시된 예시에서, "R" 기는 융합된 링 시스템의 5-원 또는 6-원 링 상에 존재할 수 있다. 예를 들어 다음 화학식에서 기 "R" 이 포화 탄소를 함유하는 링 시스템 상에 존재하는 것으로 도시될 때:
Figure pct00013
이 예시에서, 링 상의 현재 도시, 암시, 또는 명백히 정의된 수소를 대체한다고 추정하여 "v"가 하나 초과일 수 있는 경우; 그러면, 다르게 정의되지 않는 한, 여기서 생성된 구조가 안정하고, 두 개의 "R"이 동일 탄소 상에 존재할 수 있다. 단순 예시는 R이 메틸 기일 때, 도시된 링 상 탄소 ("환상" 탄소) 상에 같은 자리 디메틸이 존재할 수 있다는 것이다. 또다른 예시에서, 그 탄소를 포함하는 동일 탄소 상 두 개의 R은 링을 형성하고, 따라서 예를 들어 다음 화학식에서와 같이 도시된 링을 가지는 스피로시클릭 링 ("스피로시클릴" 기) 구조를 형성할 수 있다:
Figure pct00014
달리 언급되지 않는 한, 이작용기는 기재된 배향 또는 역 배향을 가질 수 있다. 예를 들어, 이관능기 "-C(O)NH-"의 경우, 본 개시내용은 또한 역 배향 "-NHC(O)-"를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "Cn-m" 또는 "Cn-Cm"은 말단점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예시는 C1-4, C1-C4, C1-6, C1-C6, 등을 포함한다.
"알킬"은 분지 또는 직쇄 탄화수소 사슬, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있다. (C1-C6)알킬이 바람직하다. 용어 "Cn-m 알킬" 또는 (Cn-Cm) 알킬은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 임의로 치환된 때, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"알킬렌"은 임의로 치환된 2가 포화 지방족 라디칼을 갖는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 8 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 지칭한다. 임의로 치환된 때, 알킬렌 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알킬렌 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다. 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예시는, 비제한적으로, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 상응하는 직쇄-사슬 또는 분지 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 상기 화합물의 나머지에 알케닐 기의 부착점으로 대체된 하나의 C-H 결합을 가지는 알켄에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알케닐" 또는 (Cn-Cm) 알케닐은 n 내지 m 탄소를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 함유한다. 예시 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 등을 포함한다.
용어 "알키닐"는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 상응하는 직쇄-사슬 또는 분지 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 상기 화합물의 나머지에 알킬 기의 부착점으로 대체된 하나의 C-H 결합을 가지는 알킨에 공식적으로 상응한다. 용어 "Cn-m 알키닐" 또는 (Cn-Cm) 알키닐은 n 내지 m 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 예시 알키닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 함유한다.
"알콕시"는 화학식-ORi의 모이어티를 지칭하고, 여기서 Ri은 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. 용어 "Cn-m 알콕시" 또는 (Cn-Cm) 알콕시 알콕시 기를 지칭하고, 그의 알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 알콕시 모이어티의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 포함한다.
알콕시 기 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같은 모이어티로 대체될 수 있고, 단 에테르 산소에 알파 위치인 수소 원자가 하이드록시, 아미노, 또는 티오 기로 대체되지 않는다. 일부 양상에서, 알콕시 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"알콕시카보닐"은 기 -C(O)-Ri를 지칭하고 여기서 Ri은 여기서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시이다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
단독 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 이는 C(O)로서 또한 기재될 수 있다.
용어 "시이노" 또는 "니트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하고, 이는 -CN 또는 CN로서 또한 기재될 수 있다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착된 때 카보닐 기를 형성하거나, 또는 헤테로원자에 부착되어 설폭사이드 또는 설폰 기, 또는 N-옥사이드 기를 형성하는, 2가 치환체로서의 산소 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 1 또는 2 옥소 (=O) 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "설파이드"는 탄소에 부착된 때 티오카보닐 기 (C=S)를 형성하는, 2가 치환체로서의 황 원자를 지칭한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로원자"는 붕소, 인, 황, 산소, 및 질소를 포함하는 의미이다.
여기서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 할로알킬" 또는 (Cn-Cm) 할로알킬은 n 내지 m 탄소 원자 및 동일 또는 상이할 수 있는, 적어도 하나 내지 {2(n 내지 m)+1} 할로겐 원자를 갖는 Cn-m 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다. 예시 할로알킬 기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로알킬 기이다.
단독 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 할로알킬 기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 할로알콕시" 또는 (Cn-Cm) 할로알콕시는 할로알콕시 기를 지칭하고, 그의 할로알킬 기는 n 내지 m 탄소를 가진다. 예시 할로알콕시 기는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 가진다.
"아릴"은 1가 6- 내지 14-원, 모노- 또는 바이-카보시클릭 또는 트리-카보시클릭 링 (예를 들어, 두 개의 융합된 링을 갖는)을 의미하고, 여기서 모노시클릭 링은 방향족이고 바이시클릭 링 내 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 용어 "Cn-m 아릴" 또는 "(Cn-Cm) 아릴"은 n 내지 m 링 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 대략 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 아릴 기는 6 링 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서 아릴 기는 10 링 탄소 원자를 가진다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 라디칼 이내 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 대표적 예시는 페닐, 나프틸, 및 인다닐, 등을 포함한다.
아릴 기는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 아릴 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 5, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같이 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 알콕시 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"아릴렌"은 2가 6- 내지 14-원, 모노- 또는 바이-카보시클릭 또는 트리-카보시클릭 링을 의미하고, 여기서 모노시클릭 링은 방향족이고 바이시클릭 링 또는 트리-카보시클릭 내 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 대표적 예시는 페닐렌, 나프틸렌, 및 인다닐렌, 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 비-방향족 탄화수소 링 시스템 (모노시클릭, 바이시클릭, 또는 폴리시클릭)을 포함하는 환화 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 시클로알킬" 또는 "(Cn-Cm) 시클로알킬"은 n 내지 m 링 구성원 탄소 원자를 가지는 시클로알킬을 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3, 또는 4 융합된 링을 갖는) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 시클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 링-형성 탄소 (C3-14)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 14 원, 3 내지 10 원, 3 내지 6 링 구성원, 3 내지 5 링 구성원, 또는 3 내지 4 링 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 C3-6 모노시클릭 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기의 링-형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기를 형성할 수 있다. 시클로알킬 기 또한는 시클로알킬리덴을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 시클로알킬 기의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보로닐, 노르피닐, 노르카르닐, 바이시클로[1.1.1]펜타닐, 바이시클로[2.1.1]헥사닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 3 내지 8 링 탄소의 단일 포화 카보시클릭 링, 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환체, 가령 1, 2, 또는 3 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 치환체는 (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디(C1-C6)알킬아미노, 헤테로(C1-C6)알킬, 아실, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
시클로알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 시클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 아래 "임의적 치환" 하에서 기술된 바와 같은 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 치환 시클로알킬 기는 엑소- 또는 엔도시클릭 알켄 (예를 들어, 시클로헥스-2-엔-1-일)를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 시클로알킬 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
"시클로알킬옥시카보닐"는 기 -C(O)-ORi 을 의미하고 여기서 Ri은 (C3-C6)여기서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
"페닐옥시카보닐"은 기 -C(O)-O-페닐을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2), -N-, 및 -N(Ri)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4 링 헤테로원자, 및 탄소인 남은 링 구성원자를 함유하는 5 내지 14 링 구성원자의 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 융합된 트리시클릭, 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 링은 방향족이고 여기서 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합된 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 링의 하나의 또는 두 개의 링 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. Ri은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬설포닐이다. 다르게 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로아릴 기의 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 특히, 원자가 점이 질소상에 위치할 때, 부가적 질소 치환체는 존재하지 않는다. 특히, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 등을 포함하는), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥소l-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일, 등을 포함하는), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일, 등을 포함하는), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이의 유도체, 및 N-옥사이드 또는 이의 보호된 유도체를 포함한다.
5-원 헤테로아릴 링은 5 링 구성원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 링 구성원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 5-원 링 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 링은 6 링 구성원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 링 구성원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적 6-원 링 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 및 피리다지닐이다.
"헤테로아릴렌"은 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2), -N-, 및 -N(R19)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4 링 헤테로원자, 및 탄소인 남은 링 구성원자를 함유하는 5 내지 14 링 구성원자의 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 융합된 트리시클릭, 2가 라디칼을 의미하고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 링은 방향족이고 여기서 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합된 링 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 링의 하나의 또는 두 개의 링 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. R19은 수소, 알킬, 또는 알케닐이다. 다르게 언급되지 않는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로아릴렌 기의 임의의 링의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 특히, 원자가 점이 질소상에 위치할 때, 부가적 질소 치환체는 존재하지 않는다. 특히, 용어 헤테로아릴은, 비제한적으로, 티엔-디일, 벤조[d]이속사졸-디일, 벤조[d]이소티아졸-디일, 1H-인다졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 벤조[d]옥사졸-디일, 벤조[d]티아졸-디일, 1H-벤조[d]이미다졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-디일 (N1 위치에서 R19로 임의로 치환된), 이미드아조[1,2-a]피리딘-디일, 신놀린-디일, 퀴놀린-디일, 피리딘-디일, 1-옥사이도-피리딘-디일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-디일, 및 2,3-디하이드로이미드아조[1,2-a]피리딘-디일, 등을 포함한다.
여기서 사용된, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 비-방향족 링 또는 링 시스템을 지칭하고, 이는 하나 이상의 알케닐렌 기의 일부로서 링 구조를 임의로 함유할 수 있고, 붕소, 질소, 황, 산소, 및 인로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 링 구성원을 가진고, 이는 4-14 링 구성원, 4-10 링 구성원, 4-7 링 구성원, 또는 4-6 링 구성원을 가진다. 모노시클릭 4-, 5-, 6-, 및 7-원 헤테로시클로알킬 기는 용어 "헤테로시클로알킬" 내에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 모노- 또는 바이시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어,를 갖는 두 개의 또는 3 융합된 또는 가교된 링) 링 시스템 또는 스피로사이클을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 기이다. 헤테로시클로알킬 기의 링-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 산화되고 옥소 또는 설피도 기 또는 다른 산화된 연결 (예를 들어, C(O), S(O), C(S), S(O)2, N-옥사이드, 등.)을 형성할 수 있거나 또는 질소 원자가 4차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 링-형성 탄소 원자 또는 링-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2 이중 결합을 함유한다. 헤테로시클로알킬 링에 융합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 링, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 가지는 모이어티도 헤테로시클로알킬의 정의 내에 또한 포함된다. 융합된 방향족 링을 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 링의 링-형성 원자를 포함하는 임의의 링-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예시는 아제티디닐, 아제파닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리노, 3-옥사-9-아자피로[5.5]운데카닐, 1-옥사-8-아자피로[4.5]데카닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 트로파닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 비치환 또는 임의로 치환될 수 있다. 임의로 치환된 때, 상기 기의 하나 이상의 수소 원자 (예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 2, 또는 1)는 플루오로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 티오, 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 모이어티로 대체될 수 있다. 일부 양상에서, 치환 헤테로사이클릴 기는 엑소- 또는 엔도시클릭 알켄 (예를 들어, 시클로헥스-2-엔-1-일)를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환 또는 임의로 치환되지 않는다.
실시양태
한 양상에서, 본발명은 식 I의 화합물
Figure pct00015
,
식 I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 식 II의 화합물을
Figure pct00016
식 II
식 III의 화합물
Figure pct00017
식 III
과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서
LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고;
R1는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5a는 H, OH, NH2, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 단위 C1-8 알킬의 최대 3개의 메틸렌은 임의로 및 독립적으로 -O-, NR'-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR'-로 대체되고, 여기서 R5a는 할로, CN, OH, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R5b는 H 또는 C1-6 알킬; 또는
R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 할로, CN, OH, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 또는 C3-6 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R5c는 H 또는 할로, CN, OH, NH2, 또는 OR'로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R'는 H 또는 C1-6 알킬, 및
w, x, y, 및 z는 각각 독립적으로 정수 0 내지 4;
및 여기서 공정은 임의로 추가로 식 I의 화합물을 산과 접촉시켜 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 산은 푸마르산이다.
이 양상의 한 실시양태에서, LG는 유기트리포스페이트 커플링제, 가령 구조
Figure pct00018
를 갖는 T3P® (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드; 프로필포스폰산 무수물)이다.
이 양상의 한 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 한 실시양태에서, 염기는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 및 KHCO3로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 염기는 Na2CO3이다. 추가 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
한 실시양태에서, 용매는 물 및 유기 용매의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 유기 용매는 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 용매로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 푸르푸릴 알콜, 글리세롤, 메탄올, 메틸 이소시아나이드, N-메틸-2-피롤리돈, 1-프로판올, 1,3-프로판디올, 1,5-펜탄디올, 2-프로판올, 프로필렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 및 트리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 및 테트라하이드로푸란로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매이다. 역시 추가 실시양태에서, 유기 용매는 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다. 역시 추가 실시양태에서, 혼합물은 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 8:1, 또는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 6:1, 또는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 4:1이다. 역시 추가 실시양태에서, 혼합물은 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 3:1 테트라하이드로푸란:물이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물의 용액을 제2 용매에 용해된 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가함으로써 화학식 III의 화합물과 접촉시키고, 반응 혼합물을 생성한다.
한 실시양태에서, 제1 용매는 유기 용매이다. 추가 실시양태에서, 제1 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 추가 실시양태에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란이다.
한 실시양태에서, 제2 용매는 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 제2 용매는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 8:1, 또는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 6:1, 또는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 4:1 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 제2 용매는 대략 3:1 내지 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 제2 용매는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물을 약 30분 내지 약 1시간의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가한다. 또 다른 실시양태에서, 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물을 30분 이상의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가한다.
한 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 27℃미만으로 유지된다. 또다른 실시양태에서, 반응 온도는 대략 20 내지 27 ℃에서 유지된다. 또다른 실시양태에서, 반응 온도는 대략 25 내지 27 ℃에서 유지된다. 또다른 실시양태에서, 반응 온도는 대략 20 내지 25 ℃에서 유지된다.
한 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상 및 수상으로 분리한다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 수상을 폐기하고, 유기상을 45-50℃로 가열한 다음, 45-50℃에서 유기상을 여과하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 공정은 수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 공정은 유기상을 20-25℃로 냉각하고 유기상에 물을 첨가하여 제2 혼합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 첨가되는 물의 부피는 유기상의 부피의 대략 1.5 내지 대략 2.5배이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 공정은 50-55℃의 온도를 유지하면서 제2 혼합물을 생성하기 위해 유기상에 물을 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 물은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 물은 대략 4 내지 4.5시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가된다.
한 실시양태에서, 제2 혼합물은 적어도 12시간 동안 교반되고, 생성물은 고체이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 혼합물을 2시간 이상 동안 교반한다.
한 실시양태에서, LG는 Cl이다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 식 IV의 화합물
Figure pct00019
식 IV
을 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 식 III의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하고
Figure pct00020
,
식 III
여기서 LG는 클로라이드이다.
한 실시양태에서, 시약은 옥살릴 클로라이드이다.
또다른 실시양태에서, 반응은 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행된다.
또다른 실시양태에서, 반응은 유기 용매의 존재 하에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 유기 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 추가 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
한 실시양태에서, 반응은 대략 -5 ℃ 및 25 ℃ 사이 인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 0 ℃ 및 20 ℃의 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 15 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 5-15 ℃인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 10-15 ℃인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 10-15 ℃인 온도에서 2-3 시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 식 V의 화합물
Figure pct00021
식 V
을 식 VI의 화합물과 반응시켜
Figure pct00022
식 VI
식 II의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하고
Figure pct00023
,
식 II
여기서 LG'는 F, Cl, Br, I,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 및 -N2 +로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 반응은 용매의 존재 하에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 또다른 실시양태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 또다른 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPT), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디클로로메탄으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매이다. 추가 실시양태에서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드이다.
한 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 염기는 n-BuLi, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 히드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 리튬 히드록사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 세슘 히드록사이드, 세슘 메톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 또는 세슘 t-펜톡사이드이다. 추가 실시양태에서, 염기는 소듐 t-펜톡사이드이다.
한 실시양태에서, 반응은 약 70 내지 90 ℃의 온도에서 수행된다. 또다른 실시양태에서, 반응은 약 75-80 ℃의 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, 생성물은 반응 혼합물에 물을 첨가하고 여과 등에 의해 고체 생성물을 단리함으로써 단리된다.
한 실시양태에서, LG'는 F, Cl, Br, 및
Figure pct00027
로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, LG'는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 식 Ia, 식 Ib, 식 Ic, 또는 식 Id의 화합물이고:
Figure pct00028
식 Ia
Figure pct00029
식 Ib
Figure pct00030
식 Ic
Figure pct00031
식 Id
여기서 R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, w, x, y, 및 z는 본원에 정의된 바와 같다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R1는 할로, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 및 시클로프로필로부터 선택된다. 한 실시양태에서, w는 0, 1, 또는 2이다. 추가 실시양태에서, w는 0이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, x는 0이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 또다른 실시양태에서, R3는 F 또는 Cl이다. 한 실시양태에서, y는 0, 1, 또는 2이다. 추가 실시양태에서, y는 0이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R4는 할로 또는 C1-6 알킬이다. 한 실시양태에서, z는 0 또는 1이다. 추가 실시양태에서, z는 0이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R5b는 H이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R5a는 H, -NH2, -OH, C1-6 알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 c1-6 알킬의 최대 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O- 또는 NR'-로 대체되고, 여기서 R5a는 OH, C1-4 알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 추가 실시양태에서, R5a는 H, -NH2, -OH, 메톡시, 메틸, 에틸, N-메틸아제티딘-2-일, 피롤리딘-2-일-메틸, 옥세탄-2-일-옥시, 2-하이드록시에틸옥시, 2,3-디하이드록시프로필옥시, 옥세탄-2-일, 2-(N-피페리딜)에틸, 2-(N-모르폴리노)에틸, 및 2-디메틸아미노에틸로부터 선택된다. 역시 추가 실시양태에서, R5a는 메틸이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R5c는 H 또는 OH 또는 OR'로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 추가 실시양태에서, R5c는 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 또는 2-하이드록시프로필이다. 역시 추가 실시양태에서, R5c는 메틸이다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 또다른 실시양태에서, R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 OH로 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬을 형성한다. 추가 실시양태에서, R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 아제티딘 또는 2-하이드록시아제티딘을 형성한다.
식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 한 실시양태에서, R'는 H이다. 또다른 실시양태에서, R'은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R'는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 및 펜틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R'는 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R'은 메틸이다.
한 양상에서, 본발명은 화합물 1
Figure pct00032
,
화합물 1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 화합물 4
Figure pct00033
을 식 III'의 화합물
Figure pct00034
식 III'
과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고, 및 여기서 공정은 임의로 추가로 화합물 1의 화합물을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 추가 실시양태에서, 염기는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 및 KHCO3로부터 선택된다. 역시 추가 실시양태에서, 염기는 Na2CO3이다. 역시 추가 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
한 실시양태에서, 용매는 물 및 유기 용매의 혼합물이다. 한 실시양태에서, 유기 용매는 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매이다. 한 실시양태에서, 극성 양성자성 또는 극성 비양성자성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 푸르푸릴 알콜, 글리세롤, 메탄올, 메틸 이소시아나이드, N-메틸-2-피롤리돈, 1-프로판올, 1,3-프로판디올, 1,5-펜탄디올, 2-프로판올, 프로필렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 및 트리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 용매는 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다. 역시 추가 실시양태에서, 혼합물은 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 3:1 테트라하이드로푸란:물이다.
한 실시양태에서, 화합물 4은 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물의 용액을 제2 용매에 용해된 화합물 4의 용액에 첨가함으로써 화학식 III의 화합물과 접촉시키고, 반응 혼합물을 생성한다.
한 실시양태에서, 제1 용매는 유기 용매이다. 추가 실시양태에서, 제1 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 추가 실시양태에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란이다.
한 실시양태에서, 제2 용매는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물이다.
한 실시양태에서, 제1 용매에 용해된 화학식 III'의 화합물을 약 30분 내지 약 1시간의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화합물 4의 용액에 첨가한다. 또 다른 실시양태에서, 제1 용매에 용해된 화학식 III'의 화합물을 30분 이상의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화합물 4의 용액에 첨가한다.
한 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 대략 20 내지 27 ℃ 사이에서 유지된다. 한 실시양태에서, 반응 혼합물은 대략 25 내지 27 ℃ 사이에서 유지된다. 한 실시양태에서, 반응 혼합물은 대략 27 ℃ 아래에서 유지된다. 또다른 실시양태에서, 반응 온도는 대략 20 내지 25 ℃에서 유지된다.
또다른 실시양태에서, 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상 및 수상으로 분리한다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 수상을 폐기하고, 유기상을 45-50℃로 가열한 다음, 45-50℃에서 유기상을 여과하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 공정은 유기상을 20-25℃로 냉각하고 유기상에 물을 첨가하여 제2 혼합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 첨가되는 물의 부피는 유기상의 부피의 대략 1.5 내지 대략 2.5배이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 공정은 50-55℃의 온도를 유지하면서 제2 혼합물을 생성하기 위해 유기상에 물을 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 물은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 물은 대략 4 내지 4.5시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가된다.
한 실시양태에서, 제2 혼합물은 적어도 12시간 동안 교반되고, 생성물은 여과 등에 의해 수집되는 고체이다. 또다른 실시양태에서, 제2 혼합물은 적어도 2 시간 동안 교반되고, 생성물은 여과 등에 의해 수집되는 고체이다.
한 실시양태에서, LG는 Cl이다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 화합물 6
Figure pct00035
을 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계를 추가로 포함하고
Figure pct00036
.
한 실시양태에서, 시약은 옥살릴 클로라이드이다.
또다른 실시양태에서, 반응은 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행된다.
한 실시양태에서, 반응은 유기 용매의 존재 하에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란이다.
한 실시양태에서, 반응은 15 ℃ 이하인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 5-15 ℃인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 10-15 ℃인 온도에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 대략 10-15 ℃인 온도에서 2-3 시간 동안 수행된다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 화합물 3
Figure pct00037
을 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜 화합물 4을 제공하는 단계를 추가로 포함한다
Figure pct00038
.
한 실시양태에서, 반응은 용매의 존재 하에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 추가 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPT), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디클로로메탄으로부터 선택된다. 역시 추가 실시양태에서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드이다.
한 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 염기는 n-BuLi, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 히드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 리튬 히드록사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 세슘 히드록사이드, 세슘 메톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 또는 세슘 t-펜톡사이드이다.
한 실시양태에서, 반응은 75-80 ℃의 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, 생성물은 반응 혼합물에 물을 첨가하고 고체 생성물을 단리함으로써 단리된다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 화합물 1을 푸마르산과 반응시켜 화합물 1-헤미푸마레이트를 제공하는 단계를 추가로 포함한다
Figure pct00039
.
한 실시양태에서, 반응은 용매의 존재 하에서 수행된다. 추가 실시양태에서, 용매는 물, 알콜 용매, THF, DMF, MEK, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 및 MTBE, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 용매는 알코올성 용매 중 물의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 및 옥탄올로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 용매는 에탄올 중 물의 20% 용액이다.
한 실시양태에서, 반응에 사용된 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량의 약 2-3배이다. 또다른 실시양태에서, 반응에 사용된 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량(g)의 약 3배이다.
한 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.5-1.0 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.75-1.0 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.8-0.82 당량이다.
한 실시양태에서, 화합물 1은 45-50℃에서 에탄올 중 물의 20% 용액에 용해된 푸마르산의 혼합물을 화합물 1에 첨가하여 반응 혼합물을 생성함으로써 푸마르산과 반응한다.
한 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피(mL)는 화합물 1의 중량(그램)의 약 2-3배이다. 또다른 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량의 약 2.2-2.8 배이다. 또다른 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량의 약 2.4-2.6 배이다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고 교반하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 환류 반응 혼합물을 4-6시간 동안 교반한다.
한 실시양태에서, 상기 공정은 반응 혼합물을 냉각시키고 용매로부터 고체 생성물을 분리하는 것을 추가로 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1
Figure pct00040
,
1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 다음을 포함하고:
화합물 3
Figure pct00041
을 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜 화합물 4을 제공하는 단계
Figure pct00042
;
화합물 6
Figure pct00043
을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 용매의 존재 하에서 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계,
Figure pct00044
;
화합물 4 및 화합물 7을 반응시켜 화합물 1을 제조하는 단계,
여기서 공정은 임의로 추가로 화합물 1을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1
Figure pct00045
,
1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 포함하고, 이 공정은 다음을 포함한다:
화합물 3
Figure pct00046
을 디메틸아세트아미드인 용매 및 소듐 t-펜톡사이드인 염기의 존재 하에서, 75 내지 80 ℃인 온도에서 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜, 화합물 4을 포함하는 제1 반응 혼합물을 제공하는 단계
Figure pct00047
;
제1 반응 혼합물에 물을 첨가하여 고체 생성물인 화합물 4를 침전시키고 단리하는 단계;
화합물 6
Figure pct00048
을 테트인하이드로푸란인 용매 및 디메틸포름아미드인 촉매의 존재 하에서 5 내지 15 ℃인 온도에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 7을 포함하는 제2 반응 혼합물을 제조하는 단계,
Figure pct00049
;
대략 2:1의 테트라히드로푸란:물인 용매, Na2CO3 또는 K2CO3 (바람직하게는 K2CO3 )인 염기 및 화합물 4를 포함하는 제3 반응 혼합물에 제2 반응 혼합물을 30분 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 제4 반응 혼합물을 제조하는 단계, 여기서 제4 반응 혼합물의 온도는 첨가 동안 약 27℃미만으로 유지됨;
제4 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상과 수상으로 분리하는 단계;
수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 단계;
50 내지 55℃의 온도를 유지하면서 제5 반응 혼합물을 생성하기 위해 대략 4 내지 4.5시간의 기간에 걸쳐 유기상에 물을 첨가하는 단계;
제5 반응 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반하는 단계; 및
화합물 1인 고체 생성물을 단리하는 단계, 여기서 공정은 임의로 화합물 1을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
이 양상의 한 실시양태에서, 디메틸포름아미드는 촉매량으로 존재한다.
이 양상의 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드 사이의 몰비는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04 또는 0.05이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드는 사이의 부피비는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04 또는 0.05이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드/옥살릴 클로라이드의 몰비는 약 0.001 내지 약 0.005 사이이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드/옥살릴 클로라이드의 부피비는 사이의 약 0.001 내지 약 0.005 사이이다.
이 양상의 다른 실시양태에서, 디메틸포름아미드 및 화합물 6 사이의 몰비는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04 또는 0.05이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드 및 화합물 6 사이의 부피비는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04 또는 0.05이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드/화합물 6의 몰비는 약 0.001 내지 약 0.005 사이이다. 일부 실시양태에서, 디메틸포름아미드/화합물 6의 부피비는 사이의 약 0.001 내지 약 0.005 사이이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1-헤미푸마레이트의 제조 공정을 포함하고
Figure pct00050
화합물 1-헤미푸마레이트
이 공정은 다음을 포함한다:
45-50℃에서 에탄올 중 물의 20% 용액에 용해된 푸마르산의 혼합물을 화합물 1에 첨가하여 반응 혼합물을 생성하는 단계;
반응 혼합물을 환류 가열하는 단계;
반응 혼합물을 환류하에 4-6시간 동안 교반하는 단계; 및
반응 혼합물을 냉각시키고 용매로부터 화합물 1·헤미푸마레이트인 고체 생성물을 분리하는 단계.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1-헤미푸마레이트의 제조 공정을 포함하고
Figure pct00051
,
화합물 1-헤미푸마레이트
이 공정은 다음을 포함한다:
화합물 3
Figure pct00052
을 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜 화합물 4을 제공하는 단계
Figure pct00053
;
화합물 6
Figure pct00054
을 용매의 존재 하에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계,
Figure pct00055
;
화합물 4 및 화합물 7을 반응시켜 화합물 1을 제조하는 단계; 및
에탄올 중 물의 20% 용액에 용해된 푸마르산을 화합물 1과 조합하여 화합물 1-헤미푸마레이트를 제공하는 단계.
한 실시양태에서, 화합물 1은 45-50℃에서 에탄올 중 물의 20% 용액에 용해된 푸마르산의 혼합물을 화합물 1에 첨가함으로써 푸마르산과 반응시켜 슬러리를 생성한다.
한 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.5-1.0 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.75-1.0 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 푸마르산의 양은 화합물 1에 대해 약 0.8-0.82 당량이다.
한 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피(mL)는 화합물 1의 중량(그램)의 약 2-3배이다. 또다른 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량의 약 2.2-2.8 배이다. 또다른 실시양태에서, 푸마르산을 용해시키기 위해 사용되는 에탄올 중 물의 20% 용액의 부피는 화합물 1의 중량의 약 2.4-2.6 배이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화합물 1-헤미푸마레이트의 제조 공정을 포함하고
Figure pct00056
화합물 1-헤미푸마레이트
이 공정은 다음을 포함한다:
푸마르산 용액을 화합물 1과 조합하여 슬러리를 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
반응 혼합물을 소정 시간 동안 환류 가열하는 단계; 그리고
화합물 1·헤미푸마레이트를 고체로 단리하는 단계.
이 양상의 한 실시양태에서, 조합은 화합물 1에 푸마르 용액을 첨가하는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 푸마르산은 약 45-50℃에서 EtOH 및 아세톤의 혼합 용매에 용해되어 용액을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 소정 시간은 약 1 내지 6시간이다.
또 다른 실시양태에서, 단리는 슬러리를 포함하는 반응 혼합물을 냉각시키는 단계; 반응 혼합물을 여과하여 고체를 얻는 단계; 및 고체를 세척하는 단계;를 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00057
.
논의
화합물 1을 생성하기 위한 합성 전환은 2개의 병렬 반응을 포함한다: 산 클로라이드 화합물 7의 생성 및 화합물 1을 생성하기 위한 아미드화 반응. 산 염화물 7의 생성은 주위 온도에서 수행될 때 약 15분 후에 빠르고 완전한 것으로 발견되었다. 그러나 주변 온도에서 배치 간 불일치가 관찰되었으며 일부 배치에는 다른 배치보다 더 높은 수준의 불순물이 포함되어 있었다. 10-15℃에서 반응을 진행하면 원치 않는 부산물의 생성을 피할 수 있음이 추가로 발견되었다. 이 온도에서 반응은 더 느리고 일반적으로 완료하는 데 2-3시간이 걸렸지만 불순물 수준을 제어하고 최소화할 수 있었다.
화합물 1을 생성하기 위한 아미드화 반응 동안, 주요 불순물은 미반응 화합물 4 및 산 염화물과의 부반응으로 인한 다양한 반응 생성물인 것으로 밝혀졌다. 반응에 화학량론적 양보다 약간 적은 양의 산 염화물을 사용하면 산 염화물 부반응으로부터 불순물의 양이 크게 감소하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 제공된 바와 같이, 화합물 1을 푸마르산과 반응시켜 화합물 1-헤미푸마레이트를 생성한다. 헤미푸마레이트 염의 낮은 용해도로 인해, 이물질을 제거하기 위해 API 단계에서 일반적으로 수행되는 광택 여과가 유리 염기 단계에서 수행되었다. 이와 같이 다량의 용매(화합물 4에 대하여 50 v/w)를 사용했다. 이러한 높은 부피에도 불구하고 스케일 업에서 수상 제거 동안 생성물 침전이 관찰되었다. 이 문제를 해결하기 위해 유기상을 55-60°C로 가열한 다음 광택 여과했다.
화합물 1·헤미푸마레이트의 염 형성은 미리 THF와 물의 혼합물에서 수행했다. 광택 여과 후, THF를 IPA로 교환했다. 그러나, 결정질 생성물은 여전히 높은 수준의 THF를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 용매에서 고온 분쇄 및 고온에서 진공 건조하여 THF를 제거하려는 시도는 성공하지 못했다. 이 문제를 해결하기 위해 MEK와 IPA를 각각 염 형성용 용매로 사용했다. MEK와 IPA가 각각의 용매화물을 형성하는 결정 격자에서 THF를 대체했기 때문에 이러한 시도는 성공적이지 못했다.
염이 용액에서 형성될 때, THF가 결정질 생성물에 혼입되고 심지어 60-80℃에서도 진공 하에 건조에 의해 제거될 수 없는 용매화물이 생성된다는 것이 실현되었다. 환류 IPA에 염을 현탁시켜 잔류 THF를 제거하려는 시도도 성공하지 못했다.
우리의 연구는 염이 화합물 1의 유리 염기의 슬러리로부터 형성될 수 있음을 시사했다. 현탁 염 형성은 반응 온도가 70℃이상인 한 ACN, IPA 또는 EtOH를 사용하여 수행될 수 있음이 추가로 발견되었다. 이러한 슬러리 조건에서 전환은 아마도 매체 내 낮은 유리 염기의 용해도로 인해 느렸다(>10시간). 현탁 반응의 이점은 결정질 생성물이 최소량의 용매를 함유한다는 것이었다(용매화물 형성은 관찰되지 않음). 유리 염기의 헤미푸마레이트로의 전환은 1H NMR(d6 DMSO)을 사용하여 δ 6.47 ppm(1개의 양성자에 해당)에서의 화합물 1의 방향족 피크와 비교하여 δ 6.64 ppm(2개의 양성자에 해당)에서의 푸마르산 피크의 적분비를 관찰함으로써 모니터링되었다. 완전한 변환은 이 두 신호의 1:1 비율을 보여준다.
EtOH 중 물의 존재 하에 전환이 더 빠른 것으로 밝혀졌다. 따라서, 대안적인 예에서, EtOH 용액 중 10% 물에서의 반응은 62-65℃에서 5시간 후에 완료되었다. 수득된 수율은 중간 정도였으나 일반적으로 용매 부피를 줄였을 때 더 높은 수율을 얻었다. 그러나, 주변 온도에서 폴리쉬 여과를 가능하게 하기 위해 푸마르산을 용해시키기 위해 많은 양의 용매가 필요했다. 반응 부피를 줄이기 위해 화합물 1에 대하여 푸마르산의 사용량을 0.8-0.82 당량으로 줄였다. 푸마르산(40-45°C)을 용해하기 위해 더 높은 온도도 또한 사용했는데, 이는 산을 화합물 1에 대해 EtOH 중 20% 물의 2.48 vol로 용해하는 것을 가능하게 했다. 따라서, EtOH 중 20% 물을 2-3배(또는 2.2-2.8배, 또는 2.4-2.6배) 부피로 사용함으로써 화합물 1을 용해시키기 위한 화합물 1의 중량, 화합물 1·헤미푸마레이트의 수율은 UPLC에 의해 99% 초과의 생성물 순도로 약 58%(순수 에탄올 사용에 의해)에서 >95%(97%)로 크게 개선되었다. 용매화물 형성은 관찰되지 않았다. 아래 표는 푸마르산 용해에 사용된 용매와 해당 수율을 요약한 것이다.
Figure pct00058
본발명은 다음 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예
물질 및 공급원
Figure pct00059
반응식 1: 화합물 1 및 화합물 1 헤미푸마레이트의 제조 공정
Figure pct00060
실시예 1: 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (3)의 합성
Figure pct00061
THF (20 mL) 중 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 2 (2 g, 8 mmol)의 현탁액에 EtOH 내 메틸 아민 (33% w/w, 8 M, 20 mL, 160 mmol) 및 H2O (10 mL)를 부가했다.　 생성된 혼합물을 실온에서 교반했다.　 혼합물은 약 10분 내에 투명한 용액으로 변했고 반응 동안 투명한 용액으로 남아 있었다. 　 LCMS 및 HPLC에 의해 입증된 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반을 계속했다. 　 약 3시간이 소요되었다. 　 그 다음 혼합물을 농축하고 잔류물을 20 mL의 물에 슬러리화하고 여과했다. 　 일부 EtOAc를 사용하여 물질을 플라스크에서 필터 깔때기로 옮겼다. 　 생성물을 건조시켜 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다 (수율 1.8 g, 90%, HPLC 순도 > 97%).
실시예 2: 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (4)의 합성
Figure pct00062
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 5L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (3; 300 g; 1 eq.), 4-아미노페놀 (5; 195.9 g; 1.5 eq.), 및 DMA (1500 mL)를 충전했다. 생성된 용액을 실온에서 교반하고, 무수 THF(313mL)에 용해된 나트륨 t-펜타옥사이드(184.52g; 1.4 eq.)의 용액을 5분에 걸쳐 교반하면서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 75-80 ℃로 가열하고 추가로 2-6시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3 L)을 충전하고, 적어도 추가 1시간 동안 교반했다. 생성물을 여과하고 600mL의 1:1 DMA/물로 2회 세척한 다음 1200mL 물로 1회 세척했다. 생성물을 결정화 접시로 옮기고 최소 18시간 동안 40-45 °C의 진공 오븐에서 건조시켜 밝은 갈색의 반짝이는 고체(370-377g; 96-97%)를 얻었다.
실시예 3A: 1-((4-플루오로페닐)카바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드 (7)의 합성
Figure pct00063
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 250 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-((4-플루오로페닐)카바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (6, 19.11 g; 1.3 eq.), 75 mL 무수 THF, 및 0.25 mL DMF (촉매)를 충전했다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 5-10℃로 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(7.13mL; 1.28당량)를 충전했다. 생성된 혼합물을 10-15℃에서 2-3시간 동안 숙성시키고 IPC(공정 제어에서)로 반응 완료를 확인했다. 반응 완료 시, 생성된 생성물 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 3B: 1-((4-플루오로페닐)카바모일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드 (7) [대안적 방법]의 합성
Figure pct00064
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 250 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-((4-플루오로페닐)카바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (6, 19.11 g; 1.3 eq.), 75 mL 무수 THF, 및 0.25 mL DMF (촉매)를 충전했다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 5-15℃로 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(7.13mL; 1.28당량)를 충전했다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 및 이후 2-4 시간 동안 교반했다. 생성된 생성물 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
실시예 4A: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (1)의 합성
Figure pct00065
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (4, 21.3 g; 1.0 eq.), 210 mL 무수 THF, 및 포타슘 카보네이트 (27.32 g; 3 eq) 및 100 mL 물로 이루어진 용액을 충전했다. 첨가된 수성 K2CO3 용액을 추가의 6.4 mL 물로 앞으로 헹궜다. 격렬하게 교반하면서, 이전 실시예의 화합물 7을 함유하는 반응 혼합물을 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 30분 이상의 기간에 걸쳐 본 반응 혼합물로 옮겼다. 전달 장비를 무수 THF 32mL로 헹궜다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5-1시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 35-40℃로 가온하고 상을 분리했다. 하부 수성 층을 버리고 상부 유기상을 55-60℃로 가온한 다음 폴리싱 여과하고 21mL의 THF로 헹궜다. 여과된 유기상을 온도계, 질소 주입구 및 기계적 교반기가 장착된 1L, 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 55-60℃의 물로 채웠다. 생성된 용액에 화합물 1을 시딩하고 생성된 시드 층에 50-55℃의 온도를 유지하면서 4-4.5시간에 걸쳐 물을 역용매로 첨가했다. 생성된 슬러리를 20-25℃로 냉각시키고 2시간 이상 숙성시켰다. 그 다음, 생성물을 여과하고, 물/THF로 세척하고 건조시켰다.
실시예 4B: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (1)의 합성 [대안적 방법]
Figure pct00066
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (4, 21.3 g; 1.0 eq.), 210 mL 무수 THF, 및 포타슘 카보네이트 (27.32 g; 3 eq) 및 100 mL 물로 이루어진 용액을 충전했다. 첨가된 수성 K2CO3 용액을 추가의 6.4 mL 물로 앞으로 헹궜다. 격렬하게 교반하면서, 이전 실시예의 화합물 7을 함유하는 반응 혼합물을 내부 온도를 27℃미만으로 유지하면서 0.5-1시간의 기간에 걸쳐 본 반응 혼합물로 옮겼다. 전달 장비를 무수 THF 32mL로 헹궜다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5-1시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 35-40℃로 가온하고 상을 분리했다. 하부 수성 층을 버리고 상부 유기상을 45-50 °C로 가온한 다음 여과지를 통해 여과하고 21mL의 THF로 헹궜다. 여과된 유기상을 온도계, 질소 주입구 및 기계적 교반기가 장착된 1L, 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 최소 1시간에 걸쳐 694mL의 여과된 물로 채웠다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 최소 12시간 동안 교반한 다음, 생성물을 여과하고 2:1 물:THF 혼합물 42mL로 2회 헹궜다. 그런 다음 생성물을 실온의 여과지 또는 40-45℃의 진공 오븐에서 건조하여 흰색 내지 베이지색 고체(31.36g, 90%)를 얻었다.
실시예 5: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드·1/2 푸마르산 (1·헤미푸마레이트)의 합성 - 방법 1
Figure pct00067
온도계, 질소 유입구 및 자기 교반기가 장착된 2000mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 푸마르산(80g; 0.82당량) 및 에탄올 중 물의 20% 용액 1.2L를 충전했다. 혼합물을 45-50℃로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반했다. 온도계, 질소 주입구 및 기계적 교반기가 장착된 별도의 3L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (1, 500 g; 1.0 eq.)를 충전했다. 푸마르산 용액을 40-45℃에서 여과지를 통해 정화하고, 40-45℃에서 화합물 1이 있는 플라스크로 옮겼다. 2000mL 둥근 바닥 플라스크를 45-50 °C에서 300mL의 에탄올 중 20% 물의 용액으로 헹궜다. 생성된 혼합물을 환류 가열(75-80℃)하고 4-6시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 중 물의 20% 용액 300mL로 2회 세척했다. 그런 다음 생성물을 실온의 여과지 또는 40-45℃의 진공 오븐에서 건조하여 흰색 내지 베이지색 고체(472-474g, 97%)를 얻었다.
실시예 6: N-(4-플루오로페닐)-N-(4-((7-메톡시-6-(메틸카바모일)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드·1/2 푸마르산 (1·헤미푸마레이트)의 합성 - 방법 2
Figure pct00068
푸마르산(2.68g, 1당량) 및 EtOH/아세톤, 1:1(48mL)을 2피스 EasyMax(EM) 반응 용기에 첨가하고, 50℃의 반응 온도로 가열하여 모든 물질을 용해시켰다. 인접한 EM 포트에서 화합물 1(12.0g, 1당량)을 포함하는 1-피스 EM 용기를 50°C의 재킷 온도로 설정했다. 푸마르산 용액을 화합물 1을 함유하는 용기로 옮겼다. 시드를 충전하고(2% 시드, 0.244g), 용기를 환류가열시켰다(-65℃). 1시간 후, 0.5mL의 슬러리를 여과하고, EtOH(6 x 1.5mL)로 세척하고, HPLC로 분석하여 푸마르산 함량을 결정했다(결과는 약 10%여야 함). 이어서, 슬러리를 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고 추가로 1시간 동안 교반했다. 이어서, 고체를 여과하고, 1:1 EtOH/아세톤(2 x 3 V)으로 세척하고, 진공 하에 25℃에서 주말 동안 건조시켰다. 1H NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 1.473 (s, 4H), δ 4.009 (s, 3H), δ 2.839 (d, 3H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 2.840 (d, 3H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 6.450 (d, 1H, 3J1H-1H = 5.2 Hz), δ 6.632 (s, 2H), δ 6.635 (s, 2H), δ 7.137 (m, 2H), δ 7.244 (d, 2H, 3J1H-1H = 8.6 Hz), δ 7.494 (s, 1H), δ 7.642 (m, 2H), δ 7.776 (d, 2H, 3J1H-1H = 8.6 Hz), δ 8.361 (q, 1H, 3J1H-1H = 4.7 Hz), δ 8.618 (s, 1H), 8.615 (s, 1H), δ 8.638 (d, 1H, 3J1H-1H = 5.2 Hz), δ 10.070 (s, 1H), δ 10.216 (s, 1H), δ 13.164 (s, 1H). 19F NMR 700 MHz (DMSO-d6; ref. -63.72ppm에서 트리플루오로톨루엔) δ -121.460. 13C NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 15.46, δ 26.47, δ 31.60, δ 56.15, δ 102.91, δ 107.83, δ 114.55, δ 115.05 (d, 2J19F-13C = 22.2 Hz), δ 121.15, δ 122.23, δ 122.43 (d, 3J19F-13C = 7.6 Hz), δ 124.35, δ 125.24, δ 134.03, δ 135.22 (d, 4J19F-13C = 2.4 Hz), δ 136.73, δ 149.08, δ 151.46, δ 153.18, δ 157.94, δ 158.30 (d, 1J19F-13C = 240.2 Hz), δ 161.76, δ 164.89, δ 168.16, 및 δ 168.16. 15N NMR 700 MHz (DMSO-d6) δ 106.25 (15N), δ 127.79 (15N), δ 128.86 (15N), δ 166.04, δ 289.56 (15N).
다른 실시양태
상기 개시물은 명료성 및 이해를 위해, 설명 및 예시로서 상세히 기술되었다. 본발명은 다양한 특이적 및 바람직한 구체예 및 기술을 참조하여 기술된다. 그러나, 본발명의 사상 및 범위 이내이면서 많은 변형 및 변조가 행해질 수 있음이 이해되어야 한다. 변형 및 변조가 첨부된 범위 이내에서 수행될 수 있음이 본업계에서의 숙련가에게 명백하다. 따라서, 상기 설명은 예시적이지 제한적으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
따라서 본발명의 범위는 상기 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하고 대신 다음 첨부된 청구범위를 그러한 청구범위와 동등물의 전체 범위와 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (114)

  1. 식 I의 화합물
    Figure pct00069
    ,
    식 I
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정, 이 공정은 식 II의 화합물을
    Figure pct00070

    식 II
    식 III의 화합물
    Figure pct00071

    식 III
    과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서
    LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고;
    R1는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 각각 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R5a는 H, OH, NH2, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 단위 C1-8 알킬의 최대 3개의 메틸렌은 임의로 및 독립적으로 -O-, NR'-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR'-로 대체되고, 여기서 R5a는 할로, CN, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 C3-6 헤테로아릴로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R5b는 H 또는 C1-6 알킬; 또는
    R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 할로, CN, OH, NO2, NH2, SH, OR', C(O)OR', C(O)R', C(O)NR'2, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 또는 C3-6 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R5c는 H 또는 할로, CN, OH, NH2, 또는 OR'로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    R'는 H 또는 C1-6 알킬, 및
    w, x, y, 및 z는 각각 독립적으로 정수 0 내지 4;
    및 여기서 공정은 임의로 추가로 식 I의 화합물을 산과 접촉시켜 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함함.
  2. 제1항에 있어서, 염기는 무기 염기인 공정.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 염기는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 및 KHCO3로부터 선택되는 공정.
  4. 제1-3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 K2CO3인 공정.
  5. 제1-4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물 및 유기 용매의 혼합물인 공정.
  6. 제5항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 푸르푸릴 알콜, 글리세롤, 메탄올, 메틸 이소시아나이드, N-메틸-2-피롤리돈, 1-프로판올, 1,3-프로판디올, 1,5-펜탄디올, 2-프로판올, 프로필렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 및 트리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 공정.
  7. 제6항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 공정.
  8. 제5-7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물인 공정.
  9. 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 3:1 테트라하이드로푸란:물인 공정.
  10. 제1-9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 단계는 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물의 용액을 제2 용매에 용해된 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 생성하는 것을 포함하는 공정.
  11. 제10항에 있어서, 제1 용매는 유기 용매인 공정.
  12. 제11항에 있어서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란인 공정.
  13. 제10항에 있어서, 제2 용매는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물인 공정.
  14. 제10항에 있어서, 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물은 30분 이상의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가되는 공정.
  15. 제10항에 있어서, 반응 혼합물은 대략 20 내지 25 ℃인 온도에서 유지되는 공정.
  16. 제10항에 있어서, 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상 및 수상으로 분리하는 공정.
  17. 제16항에 있어서, 수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  18. 제17항에 있어서, 50-55℃의 온도를 유지하면서 제2 혼합물을 생성하기 위해 유기상에 물을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 공정.
  19. 제18항에 있어서, 물은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가되는 공정.
  20. 제19항에 있어서, 제2 혼합물은 12시간 이상 동안 교반하고, 고체 생성물을 수득하는 공정.
  21. 제1-20항 중 어느 한 항에 있어서, LG는 Cl인 공정.
  22. 제21항에 있어서, 식 IV의 화합물
    Figure pct00072

    식 IV
    을 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 식 III의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정
    Figure pct00073
    ,
    식 III
    여기서 LG는 Cl임.
  23. 제22항에 있어서, 시약은 옥살릴 클로라이드인 공정.
  24. 제23항에 있어서, 식 IV의 화합물의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행되는 공정.
  25. 제22-24항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 유기 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  26. 제25항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란인 공정.
  27. 제22-26항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 15 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 공정.
  28. 제22-27항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 5 및 15 ℃ 사이의 온도에서 수행되는 공정.
  29. 제1-28항 중 어느 한 항에 있어서, 식 V의 화합물
    Figure pct00074

    식 V
    을 식 VI의 화합물과 반응시켜
    Figure pct00075

    식 VI
    식 II의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 공정
    Figure pct00076
    ,
    식 II
    여기서 LG'는 F, Cl, Br, I,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    ,
    Figure pct00079
    , 및 -N2 +로부터 선택됨.
  30. 제29항에 있어서, 식 V의 화합물의 식 VI의 화합물과의 반응은 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  31. 제30항에 있어서, 용매는 유기 용매인 공정.
  32. 제31항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPT), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 공정.
  33. 제32항에 있어서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드인 공정.
  34. 제29-33항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 염기의 존재 하에서 수행되는 공정.
  35. 제34항에 있어서, 염기는 n-BuLi, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 히드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 리튬 히드록사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 세슘 히드록사이드, 세슘 메톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 또는 세슘 t-펜톡사이드인 공정.
  36. 제35항에 있어서, 염기는 소듐 t-펜톡사이드인 공정.
  37. 제29-36항 중 어느 한 항에 있어서, 식 V의 화합물의 식 VI의 화합물과의 반응은 75 내지 80 ℃의 온도에서 수행되는 공정.
  38. 제29-37항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II의 화합물은 반응 혼합물에 물을 첨가하고 고체 식 II의 화합물을 단리함으로써 단리되는 공정.
  39. 제29-38항 중 어느 한 항에 있어서, LG'는 F, Cl, Br, 및
    Figure pct00080
    로부터 선택되는 공정.
  40. 제39항에 있어서, LG'는 Cl인 공정.
  41. 제1-40항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 할로, 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 및 시클로프로필로부터 선택되는 공정.
  42. 제1-41항 중 어느 한 항에 있어서, w는 0, 1, 또는 2인 공정.
  43. 제42항에 있어서, w는 0인 공정.
  44. 제1-43항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0인 공정.
  45. 제1-44항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 F 또는 Cl인 공정.
  46. 제1-45 항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0, 1, 또는 2인 공정.
  47. 제46항에 있어서, y는 0인 공정.
  48. 제1-47항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로 또는 C1-6 알킬인 공정.
  49. 제1-48 항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0 또는 1인 공정.
  50. 제49항에 있어서, z는 0인 공정.
  51. 제1-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5b는 H인 공정.
  52. 제1-51항 중 어느 한 항에 있어서, R5a는 H, -NH2, -OH, C1-6 알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬의 최대 3개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O- 또는 NR'-로 대체되고, 여기서 R5a는 OH, C1-4 알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되는 공정.
  53. 제52항에 있어서, R5a는 H, -NH2, -OH, 메톡시, 메틸, 에틸, N-메틸아제티딘-2-일, 피롤리딘-2-일-메틸, 옥세탄-2-일-옥시, 2-하이드록시에틸옥시, 2,3-디하이드록시프로필옥시, 옥세탄-2-일, 2-(N-피페리딜)에틸, 2-(N-모르폴리노)에틸, 및 2-디메틸아미노에틸로부터 선택되는 공정.
  54. 제53항에 있어서, R5a은 메틸인 공정.
  55. 제1-54항 중 어느 한 항에 있어서, R5c는 H 또는 OR'로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 공정.
  56. 제55항에 있어서, R5c은 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 또는 2-하이드록시프로필인 공정.
  57. 제56항에 있어서, R5c은 메틸인 공정.
  58. 제1-50항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 OH로 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬을 형성하는 공정.
  59. 제58항에 있어서, R5a 및 R5b는 자신들이 부착된 질소와 함께 아제티딘 또는 2-하이드록시아제티딘을 형성하는 공정.
  60. 화합물 1
    Figure pct00081
    ,
    화합물 1
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정, 이 공정은 화합물 4
    Figure pct00082

    을 식 III'의 화합물
    Figure pct00083

    식 III'
    과 용매 및 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 LG는 Cl, Br, I, HOAt, HOBt, 및 유기트리포스페이트 화합물로부터 선택된 이탈기이고, 및 여기서 공정은 임의로 추가로 화합물 1의 화합물을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함함.
  61. 제60항에 있어서, 염기는 무기 염기인 공정.
  62. 제60 또는 61항에 있어서, 염기는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 및 KHCO3로부터 선택되는 공정.
  63. 제60-62항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 K2CO3인 공정.
  64. 제60-63항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물 및 유기 용매의 혼합물인 공정.
  65. 제64항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 푸르푸릴 알콜, 글리세롤, 메탄올, 메틸 이소시아나이드, N-메틸-2-피롤리돈, 1-프로판올, 1,3-프로판디올, 1,5-펜탄디올, 2-프로판올, 프로필렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 및 트리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 공정.
  66. 제65항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 공정.
  67. 제64-66항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물인 공정.
  68. 제64-67항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물 내지 대략 3:1 테트라하이드로푸란:물인 공정.
  69. 제60-68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4을 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 단계는 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물의 용액을 제2 용매에 용해된 화합물 4의 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 생성하는 것을 포함하는 공정.
  70. 제69항에 있어서, 제1 용매는 유기 용매인 공정.
  71. 제70항에 있어서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란인 공정.
  72. 제69항에 있어서, 제2 용매는 대략 2:1 테트라하이드로푸란:물인 공정.
  73. 제69항에 있어서, 제1 용매에 용해된 화학식 III의 화합물을 30분 이상의 기간에 걸쳐 제2 용매에 용해된 화합물 4의 용액에 첨가하는 공정.
  74. 제69항에 있어서, 반응 혼합물의 온도는 대략 20 내지 25 ℃에서 유지되는 공정.
  75. 제69항에 있어서, 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상 및 수상으로 분리하는 공정.
  76. 제75항에 있어서, 수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  77. 제76항에 있어서, 50-55℃의 온도를 유지하면서 제2 혼합물을 생성하기 위해 유기상에 물을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 공정.
  78. 제77항에 있어서, 물은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 유기상에 첨가되는 공정.
  79. 제78항에 있어서, 제2 혼합물은 2시간 이상 동안 교반하고, 고체 생성물을 수득하는 공정.
  80. 제60-79항 중 어느 한 항에 있어서, LG는 Cl인 공정.
  81. 제80항에 있어서, 화합물 6
    Figure pct00084

    을 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정
    Figure pct00085
    .
  82. 제81항에 있어서, 시약은 옥살릴 클로라이드인 공정.
  83. 제82항에 있어서, 반응은 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 하에서 수행되는 공정.
  84. 제81-83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 6의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 유기 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  85. 제84항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란인 공정.
  86. 제81-85항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 6의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 15 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 공정.
  87. 제81-86항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 6의 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과의 반응은 5-15 ℃의 온도에서 수행되는 공정.
  88. 제60-87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 3
    Figure pct00086

    을 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜 화합물 4을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 공정
    Figure pct00087
    .
  89. 제88항에 있어서, 화합물 3의 4-아미노페놀 (5)과의 반응은 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  90. 제89항에 있어서, 용매는 유기 용매인 공정.
  91. 제90항에 있어서, 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPT), 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 공정.
  92. 제91항에 있어서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드인 공정.
  93. 제88-92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 3의 4-아미노페놀 (5)과의 반응은 염기의 존재 하에서 수행되는 공정.
  94. 제93 항에 있어서, 염기는 n-BuLi, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 히드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 리튬 히드록사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 t-펜톡사이드, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 세슘 히드록사이드, 세슘 메톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 또는 세슘 t-펜톡사이드인 공정.
  95. 제94항에 있어서, 염기는 소듐 t-펜톡사이드인 공정.
  96. 제88-95항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 3의 4-아미노페놀 (5)과의 반응은 75-80 ℃의 온도에서 수행되는 공정.
  97. 제88-96항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 화합물 4를 고체로서 단리하는 것을 추가로 포함하는 공정.
  98. 제60-97항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1을 푸마르산과 반응시켜 화합물 1-헤미푸마레이트를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 공정.
    Figure pct00088
  99. 제98항에 있어서, 화합물 1의 푸마르산과의 반응은 용매의 존재 하에서 수행되는 공정.
  100. 제99항에 있어서, 용매는 물, 알콜 용매, THF, DMF, MEK, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 및 MTBE, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 공정.
  101. 제100항에 있어서, 용매는 알코올성 용매 중 물의 혼합물인 공정.
  102. 제101항에 있어서, 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 및 옥탄올로부터 선택되는 공정.
  103. 제101항에 있어서, 용매는 에탄올의 20% 물의 용액인 공정.
  104. 제98-103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 푸마르산과의 반응은 45-50℃에서 에탄올 중 물의 20% 용액의 용매에 용해된 푸마르산의 혼합물을 화합물 1에 첨가하여 반응 혼합물을 생성하는 단계를 포함하는 공정.
  105. 제104항에 있어서, 반응 혼합물을 환류까지 가열하고 반응 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함하는 공정.
  106. 제105항에 있어서, 반응 혼합물을 4-6시간 동안 환류에서 교반하는 공정.
  107. 제106항에 있어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매로부터 화합물 1-헤미푸마레이트를 분리하는 것을 추가로 포함하는 공정.
  108. 화합물 1
    Figure pct00089
    ,
    1
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정, 이 공정은 다음을 포함함:
    화합물 3
    Figure pct00090

    을 디메틸아세트아미드 및 소듐 t-펜톡사이드의 존재 하에서, 75 내지 80 ℃인 온도에서 4-아미노페놀 (5)과 반응시켜, 화합물 4을 포함하는 제1 반응 혼합물을 제공하는 단계
    Figure pct00091
    ;
    제1 반응 혼합물에 물을 첨가하여 고체로서의 화합물 4를 침전시키고 단리하는 단계;
    화합물 6
    Figure pct00092

    을 테트인하이드로푸란 및 디메틸포름아미드의 촉매량의 존재 하에서 5 내지 15 ℃인 온도에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 7을 포함하는 제2 반응 혼합물을 제조하는 단계,
    Figure pct00093
    ;
    대략 2:1의 테트라히드로푸란:물인 용매, K2CO3 인 염기 및 화합물 4를 포함하는 제3 반응 혼합물에 제2 반응 혼합물을 30분 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 제4 반응 혼합물을 제조하는 단계, 여기서 제4 반응 혼합물의 온도는 첨가 동안 약 27℃미만으로 유지됨;
    제4 반응 혼합물을 35-40℃로 가열하고 방치하여 유기상과 수상으로 분리하는 단계;
    수상을 폐기하고, 유기상을 55-60℃로 가열한 다음, 55-60℃에서 유기상을 여과하는 단계;
    제5 반응 혼합물을 생성하기 위해 적어도 1 시간의 기간에 걸쳐 유기상에 물을 첨가하는 단계;
    제5 반응 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반하는 단계; 및
    고체 생성물로서 화합물 1을 단리하는 단계, 여기서 공정은 임의로 화합물 1의 화합물 을 산과 접촉시켜 화합물 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함함.
  109. 화합물 1-헤미푸마레이트의 제조 공정
    Figure pct00094

    화합물 1-헤미푸마레이트
    이 공정은 다음을 포함함:
    45-50℃에서 에탄올 중 물의 20% 용액의 용매에 용해된 푸마르산의 혼합물을 화합물 1에 첨가하여 반응 혼합물을 생성하는 단계;
    반응 혼합물을 환류 가열하는 단계;
    반응 혼합물을 환류하에 4-6시간 동안 교반하는 단계;
    반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및
    반응 혼합물을 여과하여 화합물 1·헤미푸마레이트를 고체로서 얻는 단계.
  110. 화합물 1-헤미푸마레이트의 제조 공정
    Figure pct00095

    화합물 1-헤미푸마레이트
    이 공정은 다음을 포함함:
    푸마르산 용액을 화합물 1과 조합하여 슬러리를 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
    반응 혼합물을 소정 시간 동안 환류 가열하는 단계; 그리고
    화합물 1·헤미푸마레이트를 고체로 단리하는 단계.
  111. 제110항에 있어서, 조합은 화합물 1에 푸마르 용액을 첨가하는 것을 포함하는 공정.
  112. 제110항에 있어서, 푸마르산은 약 45-50℃에서 EtOH 및 아세톤의 혼합 용매에 용해되어 용액을 형성하는 공정.
  113. 제110항에 있어서, 소정 시간은 약 1 내지 6시간인 공정.
  114. 제110항에 있어서, 단리는 슬러리를 포함하는 반응 혼합물을 냉각시키는 단계; 반응 혼합물을 여과하여 고체를 얻는 단계; 및 고체를 세척하는 단계;를 포함하는 공정.
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