KR20220145897A - 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (adm) 항체 또는 항-adm 항체 단편 또는 항-adm 비-ig 스캐폴드 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 디펩티딜 펩티다제 3 (DPP3)의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
Description
본 발명의 주제는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 디펩티딜 펩티다제 3 (DPP3)의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
디펩티딜 아미노펩티다제 III, 디펩티딜 아릴아미다제 III, 디펩티딜 펩티다제 III, 엔케팔리나제 B 또는 적혈구 안지오텐시나제; 짧은 명칭: DPP3, DPPIII으로도 공지된 디펩티딜 펩티다제 3은 생리학적으로 활성인 펩티드, 예컨대 엔케팔린 및 안지오텐신으로부터 디펩티드를 제거하는 메탈로펩티다제이다. DPP3은 [Ellis & Nuenke 1967]에 의해 정제된 소 뇌하수체 전엽의 추출물에서 처음 확인되고, 그의 활성이 측정되었다. EC 3.4.14.4로서 나열된 효소는 약 83 kDa의 분자량을 갖고, 원핵생물 및 진핵생물에서 고도로 보존된다 ( Prajapati & Chauhan 2011 ). 인간 변이체의 아미노산 서열은 서열식별번호(SEQ ID NO) 1에 제시된다. 디펩티딜 펩티다제 III은 편재하여 발현되는 주요 세포질 펩티다제이다. 신호 서열의 결여에도 불구하고, 몇몇 연구는 막 활성을 보고하였다 ( Lee & Snyder 1982 ).
DPP3은 펩티다제 패밀리 M49에 속하는 아연-의존성 엑소-펩티다제이다. 이는 다양한 조성의 3/4 내지 10 개 아미노산의 올리고펩티드에 대해 광범위한 기질 특이성을 가지며, 또한 프롤린 후에 절단될 수 있다. DPP3은 안지오텐신 II, III 및 IV; Leu- 및 Met-엔케팔린; 엔도모르핀 1 및 2를 포함하여 그의 기질의 N-말단으로부터 디펩티드를 가수분해하는 것으로 공지되어 있다. 메탈로펩티다제 DPP3은 pH 8.0-9.0에서 그의 최적 활성을 갖고, 2가 금속 이온, 예컨대 Co2+ 및 Mg2+의 첨가에 의해 활성화될 수 있다.
DPP3의 구조 분석은 기질 결합 및 가수분해에 중요한 촉매적 모티프 HELLGH (hDPP3 450-455) 및 EECRAE (hDPP3 507-512), 뿐만 아니라 하기 아미노산: Glu316, Tyr, 318, Asp366, Asn391, Asn394, His568, Arg572, Arg577, Lys666 및 Arg669을 밝혀 내었다 ( Prajapati & Chauhan 2011; Kumar et al. 2016 ; 넘버링은 인간 DPP3의 서열을 나타냄, 서열식별번호 1 참고). 기질 결합 및 가수분해에 관여하는 공지된 모든 아미노산 또는 서열 영역을 고려하여, 인간 DPP3의 활성 부위는 아미노산 316과 669 사이의 영역으로서 정의될 수 있다.
DPP3의 가장 두드러진 기질은 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)의 주요 이펙터인 안지오텐신 II (Ang II)이다. RAS는 심혈관 질환 ( Dostal et al. 1997. J Mol Cell Cardiol;29:2893-902; Roks et al. 1997. Heart Vessels. Suppl 12:119-24 ), 패혈증, 및 패혈성 쇼크 ( Correa et al. 2015. Crit Care 2015;19:98 )에서 활성화된다. 특히, Ang II는 혈압 및 심장 리모델링의 제어를 포함한 여러 심혈관 기능을 조절하는 것으로 나타났다.
최근에, 인간 체액 (예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청)에서 DPP3을 특이적으로 검출하기 위해 2 가지 검정이 생성되고, 특징분석되고, 검증되었다: DPP3 단백질 농도를 검출하기 위한 발광 면역검정 (LIA) 및 특이적인 DPP3 활성을 검출하기 위한 효소 포획 활성 검정 (ECA) ( Rehfeld et al. 2019. JALM 3(6): 943-953 ). 세척 단계는 DPP3 활성의 실제 검출을 수행하기 전에 모든 간섭 물질을 제거한다. 두 방법 모두 고도로 특이적이며, 혈액 샘플에서 DPP3의 재현가능한 검출을 가능하게 한다.
순환 DPP3 수준은 심인성 쇼크 환자에서 증가하는 것으로 나타났고, 단기 사망 및 중증 장기 기능장애의 증가된 위험과 연관이 있었다 ( Deaniau et al. 2019. Eur J Heart Fail. in press ). 더욱이, 포함시에 측정된 DPP3은 불응성 쇼크 대 비-불응성 쇼크가 발생한 심인성 쇼크 환자를 구별하였고, DPP3 농도 ≥ 59.1 ng/mL는 증가된 사망 위험과 연관이 있었다 ( Takagi et al. Eur J Heart Fail. in press ).
펩티드 아드레노메둘린 (ADM)은 인간 크롬친화세포종 세포주로부터 단리된 52 개 아미노산을 포함하는 신규한 혈압강하 펩티드 (서열식별번호: 20)로서 1993년에 최초로 기재되었다 ( Kitamura et al., 1993. Biochem Biophys Res Comm 192 (2): 553-560 ). 같은 해에, 185 개 아미노산을 포함하는 전구체 펩티드 및 이 전구체 펩티드의 완전 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 또한 기재되었다. 특히 N-말단에서 21 개 아미노산의 신호 서열을 포함하는 전구체 펩티드는 "프리-프로아드레노메둘린" (프리-프로ADM)으로 지칭된다. 본 명세서에서, 명시된 모든 아미노산 위치는 일반적으로 185 개 아미노산을 포함하는 프리-프로ADM에 관한 것이다. 펩티드 아드레노메둘린 (ADM)은 52 개 아미노산 (서열식별번호: 20)을 포함하고 단백질 분해 절단에 의해 형성되는 프리-프로ADM의 아미노산 95 내지 146을 포함하는 펩티드이다. 지금까지, 실질적으로 프리-프로ADM의 절단에서 형성된 펩티드 단편 중 단지 몇 개의 단편, 특히 프리-프로ADM에서 신호 펩티드의 21 개 아미노산 뒤에 있는 20 개 아미노산 (22-41)을 포함하는 펩티드인 생리학적으로 활성인 펩티드 ADM 및 "PAMP"가 보다 정확하게 조사되었다. 1993 년도에 ADM의 발견 및 특징분석은 집중적인 연구 활동을 촉발시켰고, 그 결과, 다양한 검토 논문에서 요약되었으며, 본 명세서의 맥락에, 특히 ADM에 전념한 "펩티드" 호에서 찾을 수 있는 기사를 특히 참고한다 ( Takahashi 2001. Peptides 22: 1691; Eto 2001. Peptides 22: 1693-1711 ). 추가의 검토는 [Hinson et al. 2000] ( Hinson et al. 2000. Endocrine Reviews 21(2):138-167 )이다. 지금까지의 과학적 조사에서, 특히 ADM이 다기능성 조절 펩티드로서 간주될 수 있음이 밝혀졌다. 이는 글리신에 의해 확장된 불활성 형태로 순환으로 방출된다 ( Kitamura et al. 1998. Biochem Biophys Res Commun 244(2): 551-555 ). ADM에 대해 특이적이며, 아마도 ADM의 효과를 조절할 가능성이 있는 결합 단백질 또한 있다 ( Pio et al. 2001. The Journal of Biological Chemistry 276(15): 12292-12300 ). 지금까지의 조사에서 가장 중요한 ADM 뿐만 아니라 PAMP의 이들 생리학적 효과는 혈압에 영향을 미치는 것이었다.
따라서, ADM은 효과적인 혈관확장제이며, 따라서 혈압강하 효과가 ADM의 C-말단 부분에서 특정한 펩티드 세그먼트와 연관이 있을 가능성이 있다. 추가로, 심지어 ADM과는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 것으로 보이더라도, 프리-프로ADM으로부터 형성된 상기 언급된 생리학적으로 활성인 펩티드 PAMP도 마찬가지로 혈압강하 효과를 나타낸다는 것이 확인되었다 (상기 언급된 검토 문헌 외에도 [ Eto et al. 2001 및 Hinson et al. 2000 또한 Kuwasaki et al. 1997. FEBS Lett 414(1): 105-110; Kuwasaki et al. 1999. Ann. Clin. Biochem. 36: 622-628; Tsuruda et al. 2001 Life Sci. 69(2): 239-245 and EP-A2 0 622 458 ] 참고). 추가로, 순환 및 다른 생물학적 액체에서 측정될 수 있는 ADM의 농도는 수많은 병리학적 상태에 있으며, 건강한 대조군 대상체에서 확인된 농도보다 훨씬 높다는 것이 확인되었다. 따라서, 급성 쇼크 단계에서 및 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 울혈성 심부전, 심근 경색, 신장 질환, 고혈압 장애, 진성 당뇨병을 가진 환자에서 ADM 수준은 정도가 상이하긴 하지만 상당히 증가한다. PAMP 농도 또한 상기 병리학적 상태 중 일부에서 증가하지만, 혈장 수준은 ADM에 비해 낮다 ( Eto 2001. Peptides 22: 1693-1711 ). 비정상적으로 높은 농도의 ADM이 패혈증에서 관찰되고, 패혈성 쇼크에서 농도가 가장 높았다고 보고되었다 ( Eto 2001. Peptides 22: 1693-1711; Hirata et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81(4): 1449-1453; Ehlenz et al. 1997. Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 156-162; Tomoda et al. 2001. Peptides 22: 1783-1794; Ueda et al. 1999. Am. J. Respir. Crit. Care Med.160: 132-136 and Wang et al. 2001. Peptides 22: 1835-1840 ).
ADM의 혈장 농도는 심부전을 가진 환자에서 상승되고, 질환 중증도와 상관관계가 있다 ( Hirayama et al. 1999. J Endocrinol 160: 297-303; Yu et al. 2001. Heart 86: 155-160 ). 높은 혈장 ADM은 이들 대상체에서 독립적인 음성 예후 지표이다 ( Poyner et al. 2002. Pharmacol Rev 54: 233-246 ).
WO2004/097423은 심혈관 장애의 진단, 예후 및 치료를 위해 아드레노메둘린에 대한 항체의 사용을 기재한다. ADM 수용체를 차단함으로써 질환의 치료는 또한 관련 기술분야에 기재되어 있으며 (예를 들어 WO2006/027147, PCT/EP2005/012844), 상기 질환은 패혈증, 패혈성 쇼크, 심혈관 질환, 감염, 피부 질환, 내분비 질환, 대사 질환, 위장 질환, 암, 염증, 혈액학적 질환, 호흡기 질환, 근육 골격 질환, 신경계 질환, 비뇨기 질환이다.
패혈증의 초기 단계에서, ADM이 심장 기능, 및 간, 비장, 신장 및 소장에서 혈액 공급을 개선시키는 것으로 보고된다. 항-ADM-중화 항체는 패혈증의 초기 단계 동안에 앞서 언급된 효과를 중화시킨다 ( Wang et al. 2001. Peptides 22: 1835-1840 ).
다른 질환의 경우 ADM의 차단이 어느 정도 유익할 수 있다. 그러나, 몇몇 생리학적 기능에는 특정량의 ADM이 필요할 수 있기 때문에, ADM이 완전히 중화되면 이는 또한 유해할 수 있다. 여러 보고에서, ADM의 투여가 특정한 질환에서 유익할 수 있음이 강조되었다. 그와 대조적으로, 다른 보고에서는 ADM이 특정한 상태에서 투여될 때 생명을 위협하는 것으로 보고되었다.
WO2013/072510은 환자의 사망 위험을 감소시키기 위해 상기 환자의 중증 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태의 치료에 사용하기 위한 비-중화 항-ADM 항체를 기재한다.
WO2013/072511은 장기 기능장애 또는 장기 부전의 예방 또는 감소를 위해 환자의 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태의 치료에 사용하기 위한 비-중화 항-ADM 항체를 기재한다.
WO2013/072512는 혈청, 혈액, 혈장에서 아드레노메둘린의 반감기 (t1/2 절반 체류 시간)를 증강시키는 ADM 안정화 항체인 비-중화 항-ADM 항체를 기재한다. 이 ADM 안정화 항체는 ADM의 생물활성을 80% 미만 차단한다.
WO2013/072513은 순환을 안정화시키기 위해 환자의 급성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 비-중화 항-ADM 항체를 기재한다.
WO2013/072514는 만성 또는 급성 질환 또는 급성 상태를 갖는 환자에서 유체 균형을 조절하기 위한 비-중화 항-ADM 항체를 기재한다.
WO2017/182561은 괴사 과정과 관련된 질환의 진단을 위해 환자의 샘플에서 총량 또는 활성 DPP3을 결정하는 방법을 기재한다. 이는 DPP3에 대한 항체에 의한 괴사-관련 질환의 치료 방법을 추가로 기재한다.
많은 수의 마커가 쇼크와 관련이 있는 것으로 선행 기술에서 공지되어 있지만, 특히 DPP3을 쇼크의 마커로서 제시한 것은 없다.
이러한 바이오마커의 예에는 최근의 검토에서 인용된 MR-프로ADM, 락테이트, C-반응성 단백질 (CRP) 및 프로칼시토닌 (PCT) (Ana Maria Navio Serano,1 Joaquin Valle Alonso,2,* Gustavo Rene Pinero,3 Alejandro Rodriguez Camacho,4 Josefa Soriano Benet,5 and Manuel Vaquero6 Bull Emerg Trauma. 2019 Jul; 7(3): 232-239.) 및 펜트락신 3, 헤파린-결합 단백질, 가용성 촉발 수용체, PARK7 및 IL-8이 포함된다 (Charalampos Pierrakos, Dimitrios Velissaris, Max Bisdorff, John C. Marshall & Jean-Louis Vincent Critical Care volume 24, Article number: 287 (2020) Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal).
따라서, 쇼크를 가진 환자에서 체액 샘플 중 DPP3의 수준을 항-ADM 항체에 의한 요법의 지도 또는 모니터링을 위해 사용한다는 것은 본 발명의 놀라운 발견이다. 더욱이, 본 발명의 결과는 체액 샘플 중 DPP3의 수준이 역치 미만인 경우에 쇼크를 가진 환자가 항-ADM 항체에 의한 요법에 의해 가장 큰 이익을 가질 것임을 명백히 나타낸다.
본 발명의 주제는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 DPP3의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 쇼크는 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 쇼크 또는 패혈성 쇼크이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며,
ㆍ 심인성 쇼크의 경우, 상기 환자는 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어 급성 심근 경색)을 앓았을 수 있거나, 또는 상기 환자는 심부전 (예를 들어 급성 비대상성 심부전), 심근염, 부정맥, 심근병증, 판막성 심장 질환, 급성 대동맥 협착을 동반한 대동맥 박리, 외상성 건삭 파열 또는 대규모 폐 색전증을 갖고 있거나, 또는
ㆍ 저혈량성 쇼크의 경우, 상기 환자는 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈을 포함한 출혈성 질환, 또는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실을 포함한 비-출혈성 질환을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 폐쇄성 쇼크의 경우, 상기 환자는 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증 또는 대동맥 협착을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 분포성 쇼크의 경우, 상기 환자는 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 부신 발증으로 인한 쇼크를 가질 수 있다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 역치는 20 내지 120 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 ng/mL, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 ng/mL, 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 60 ng/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치는 50 ng/mL이다.
본 출원의 한 구체적인 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, DPP3의 수준은 상기 체액 샘플을 DPP3에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, DPP3 단백질의 수준 및/또는 활성 DPP3의 수준을 결정하고, 사전 결정된 역치와 비교한다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자는 추가로 역치보다 높은 ADM-NH2 수준을 갖는 것을 특징으로 한다. ADM-NH2의 수준을 측정하여 쇼크 환자를 확인한다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치는 40 내지 100 pg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 pg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 80 pg/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치는 70 pg/mL이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, ADM-NH2 수준은 상기 체액 샘플을 ADM-NH2에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정된다.
본 출원의 또 다른 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액 (CSF), 및 타액의 군으로부터 선택된다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM-Gly 및/또는 ADM-NH2의 N-말단 단부 (아미노산 1)를 인식하고, 그에 결합한다.
본 출원의 추가의 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체, 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 서열 아미노산 43-52: PRSKISPQGY-NH2 (서열식별번호: 24)를 갖는 ADM의 C-말단 부분에 결합하지 않는다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 80% 이하, 바람직하게는 50% 이하 차단한다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 ADM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편이고, 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
경쇄는 하기 서열을 포함한다:
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 VH 영역으로서 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하고:
VL 영역으로서 하기 서열을 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함한다:
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 중쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함한다.
본 출원의 주제는 또한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이다.
본 출원의 한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 용액, 바람직하게는 사용 준비된 용액이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 냉동 건조된 상태이다.
본 출원의 한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형는 근육내로 투여된다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 혈관내로 투여된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 주입을 통해 투여된다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 전신으로 투여된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에게 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
ㆍ 상기 대상체의 체액 샘플에서 DPP3의 수준을 결정하는 단계,
ㆍ DPP3의 상기 결정된 수준을 사전 결정된 역치와 비교하는 단계, 및
DPP3의 상기 결정된 수준이 상기 사전 결정된 역치보다 낮은 경우, 상기 환자는 치료되고,
상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (aa 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자에게 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함하고
ㆍ 상기 대상체의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 수준의 결정하는 단계,
ㆍ ADM-NH2의 상기 수준을 사전 결정된 역치와 비교하는 단계,
ADM-NH2의 상기 결정된 수준이 상기 사전 결정된 역치 수준보다 높은 경우, 상기 환자는 치료된다.
본 발명의 주제는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 DPP3의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 쇼크는 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 쇼크 또는 패혈성 쇼크이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며,
ㆍ 심인성 쇼크의 경우, 상기 환자는 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어 급성 심근 경색)을 앓았을 수 있거나, 또는 상기 환자가 심부전 (예를 들어 급성 비대상성 심부전), 심근염, 부정맥, 심근병증, 판막성 심장 질환, 급성 대동맥 협착을 동반한 대동맥 박리, 외상성 건삭 파열 또는 대규모 폐 색전증을 갖고 있거나, 또는
ㆍ 저혈량성 쇼크의 경우, 상기 환자는 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈을 포함한 출혈성 질환, 또는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실을 포함한 비-출혈성 질환을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 폐쇄성 쇼크의 경우, 상기 환자는 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증 또는 대동맥 협착을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 분포성 쇼크의 경우, 상기 환자는 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 부신 발증으로 인한 쇼크를 가질 수 있다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 역치는 20 내지 120 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 ng/mL, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 ng/mL, 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 60 ng/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치는 50 ng/mL이다.
본 출원의 한 구체적인 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, DPP3의 수준은 상기 체액 샘플을 DPP3에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, DPP3 단백질의 수준 및/또는 활성 DPP3의 수준을 결정하고, 사전 결정된 역치와 비교한다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자는 추가로 역치보다 높은 ADM-NH2 수준을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치는 40 내지 100 pg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 pg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 80 pg/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치는 70 pg/mL이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, ADM-NH2 수준은 상기 체액 샘플을 ADM-NH2에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정된다.
본 출원의 또 다른 바람직한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 환자의 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액 (CSF), 및 타액의 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 바이오-ADM은 혈장으로부터 측정된다. 그러나, 혈장에서만이 아니라 적어도 혈액-기반의 다른 매트릭스에서 피분석물을 측정할 가능성이 존재한다는 것은 이러한 피분석물 측정의 기술적 수명주기 개선에서 전형적이다. 예를 들어, 바이오-ADM의 경우에, IB10 스핑고테스트(sphingotest)® 바이오-ADM으로 지칭되는 전체 (EDTA-) 혈액을 사용하는 또 다른 기술이 개발되었다 (https://www.nexus-dx.com/wp-content/uploads/2020/07/bio-ADM-IFU-REV-A.pdf). IB10 스핑고테스트® 바이오-ADM®은 인간 EDTA 전혈 및 혈장에서 인간 아미드화 아드레노메둘린 펩티드 (1-52) (이후 생물활성 아드레노메둘린 (바이오-ADM®)으로 지칭됨)의 시험관내 정량적인 결정을 위한 신속한 현장 진단 (POC) 면역검정이다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM-Gly 및/또는 ADM-NH2의 N-말단 단부 (아미노산 1)를 인식하고, 그에 결합한다.
본 출원의 추가의 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체, 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 서열 아미노산 43-52: PRSKISPQGY-NH2 (서열식별번호: 24)를 갖는 ADM의 C-말단 부분에 결합하지 않는다.
본 출원의 한 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 80% 이하, 바람직하게는 50% 이하 차단한다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 ADM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편이고, 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
경쇄는 하기 서열을 포함한다:
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 VH 영역으로서 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하고:
VL 영역으로서 하기 서열을 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함한다:
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 중쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함한다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-10): YRQSMNNFQG (서열식별번호 26)에 결합한다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 치료에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 적어도 10-7 M의 ADM에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 1 x 10-9 내지 3 x 10-9의 인간 ADM에 대한 친화도를 나타낸다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 관한 것이며, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 IgG1 항체이다.
본 출원의 주제는 또한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이다.
본 출원의 한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 용액, 바람직하게는 사용 준비된 용액이다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 냉동 건조된 상태이다.
본 출원의 한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 근육내로 투여된다.
본 출원의 한 바람직한 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 혈관내로 투여된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 주입을 통해 투여된다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형에 관한 것이며, 상기 제약 제형은 전신으로 투여된다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 환자에게 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하고:
ㆍ 상기 대상체의 체액 샘플에서 DPP3의 수준을 결정하는 단계,
ㆍ DPP3의 상기 결정된 수준을 사전 결정된 역치와 비교하는 단계,
DPP3의 상기 결정된 수준이 상기 사전 결정된 역치보다 낮은 경우, 상기 환자는 치료되고,
상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (aa 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합한다.
본 출원의 또 다른 구체적인 실시양태는 환자에게 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함하고
ㆍ 상기 대상체의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 수준의 결정하는 단계,
ㆍ ADM-NH2의 상기 수준을 사전 결정된 역치와 비교하는 단계,
ADM-NH2의 상기 결정된 수준이 상기 사전 결정된 역치 수준보다 높은 경우, 상기 환자는 치료된다.
본 발명의 한 실시양태에서, DPP3 단백질의 수준 및/또는 활성 DPP3의 수준을 결정하고, 역치 수준과 비교한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 역치는 20 내지 120 ng/mL, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 ng/mL, 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 60 ng/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치는 50 ng/mL이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, DPP3의 수준에 대한 역치는 정상의 건강한 집단의 5배 중간 농도, 바람직하게는 4배 중간 농도, 더욱 바람직하게는 3배 중간 농도, 가장 바람직하게는 2배 중간 농도이다.
상기 대상체의 체액 샘플에서 DPP3 단백질 및/또는 DPP3 활성의 양으로서 DPP3의 수준은 상이한 방법, 예를 들어 면역검정, 활성 검정, 질량 분광분석 방법 등에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따라, 임의의 유형의 결합 검정 (항체 대신에 다른 유형의 항원-특이적인 결합제를 사용하는 면역검정 및 유사한 검정), 및 b) 효소 활성의 결정 이전에 특이적인 결합제 (항-DPP3 항체 또는 다른 유형의 결합제)를 사용하여 샘플로부터 DPP3을 특이적으로 포획함으로써 DPP3에 대해 특이적인 DPP3 효소 활성 검정.
DPP3 활성은 DPP3 특이적인 기질의 절단 생성물의 검출에 의해 측정될 수 있다. 공지된 펩티드 호르몬 기질에는 Leu-엔케팔린, Met-엔케팔린, 엔도모르핀 1 및 2, 발로르핀, β-카소모르핀, 디노르핀, 프록톨린, ACTH (부신피질자극 호르몬) 및 MSH (멜라닌 세포-자극 호르몬; Abramic et al. 2000, Barsun et al. 2007, Dhanda et al. 2008 )가 포함된다. 모니터링된 펩티드 호르몬 뿐만 아니라 다른 태그 부착되지 않은 올리고펩티드 (예를 들어 Ala-Ala-Ala-Ala, Dhanda et al. 2008 )의 절단은 각각의 절단 생성물의 검출에 의해 모니터링될 수 있다. 검출 방법에는 HPLC 분석 (예를 들어 Lee & Snyder 1982 ), 질량 분광분석 (예를 들어 Abramic et al. 2000 ), H1-NMR 분석 (예를 들어 Vandenberg et al. 1985 ), 모세관 구역 전기영동 (CE; 예를 들어 Barsun et al. 2007 ), 박층 크로마토그래피 (예를 들어 Dhanda et al. 2008 ) 또는 역상 크로마토그래피 (예를 들어 Mazocco et al. 2006 )가 포함되나 이로 제한되지 않는다.
DPP3에 의한 형광성 기질의 가수분해로 인한 형광의 검출은 DPP3 활성을 모니터링하기 위한 표준 절차이다. 이들 기질은 형광단에 커플링된 특이적인 디- 또는 트리펩티드 (Arg-Arg, Ala-Ala, Ala-Arg, Ala-Phe, Asp-Arg, Gly-Ala, Gly-Arg, Gly-Phe, Leu-Ala, Leu-Gly, Lys-Ala, Phe-Arg, Suc-Ala-Ala-Phe)이다. 형광단에는 β-나프틸아미드 (2-나프틸아미드, βNA, 2NA), 4-메톡시-β-나프틸아미드 (4-메톡시-2-나프틸아미드) 및 7-아미도-4-메틸코우마린 (AMC, MCA; Abramic et al. 2000, Ohkubo et al. 1999 )이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 이들 형광성 기질의 절단은 각각 형광 β-나프틸아민 또는 7-아미노-4-메틸코우마린의 방출을 유발한다. 액상 검정 또는 ECA에서 기질 및 DPP3은 예를 들어 96 웰 플레이트 포맷에서 인큐베이션되고, 형광 검출기를 사용하여 형광을 측정한다 ( Ellis & Nuenke 1967 ). 추가로, DPP3 보유 샘플은 전기영동에 의해 겔 상에 고정되고 분할될 수 있으며, 겔은 형광성 기질 (예를 들어 Arg-Arg-βNA) 및 패스트 가넷(Fast Garnet) GBC에 의해 염색되고, 형광 단백질 밴드는 형광 판독기에 의해 검출된다 ( Ohkubo et al. 1999 ). 동일한 펩티드 (Arg-Arg, Ala-Ala, Ala-Arg, Ala-Phe, Asp-Arg, Gly-Ala, Gly-Arg, Gly-Phe, Leu-Ala, Leu-Gly, Lys-Ala, Phe-Arg, Suc-Ala-Ala-Phe)는 발색단, 예컨대 p-니트로아닐리드 디아세테이트에 커플링될 수 있다. 발색 기질의 가수분해로 인한 색상 변화의 검출을 이용하여 DPP3 활성을 모니터링할 수 있다.
DPP3 활성의 검출을 위한 또 다른 옵션은 프로테아제-글로(Protease-Glo)TM 검정 (프로메가(Promega)에서 상업적으로 입수가능함)이다. 상기 방법의 이 실시양태에서, DPP3 특이적인 디- 또는 트리펩티드 (Arg-Arg, Ala-Ala, Ala-Arg, Ala-Phe, Asp-Arg, Gly-Ala, Gly-Arg, Gly-Phe, Leu-Ala, Leu-Gly, Lys-Ala, Phe-Arg, Suc-Ala-Ala-Phe)는 아미노루시페린에 커플링된다. DPP3에 의한 절단시, 아미노루시페린이 방출되어, 검출가능한 발광을 방출하는 커플링된 루시페라제 반응에 대한 기질로서 작용한다.
바람직한 실시양태에서, DPP3 활성은 형광성 기질 Arg-Arg-βNA의 부가 및 실시간 형광 모니터링에 의해 측정된다.
대상체의 체액 샘플에서 활성 DPP3을 결정하기 위한 상기 방법의 구체적인 실시양태에서, DPP3과 반응성인 상기 포획 결합제는 고체 상에 고정된다.
시험 샘플은 고정된 결합제 위를 통과하고, DPP3은 존재하는 경우 결합제에 결합하고, 그 자체로 검출을 위해 고정된다. 이어서, 기질을 첨가할 수 있고, 시험 샘플에서 DPP3의 존재 또는 양을 나타내기 위해 반응 생성물을 검출할 수 있다. 본 설명의 목적을 위해, 용어 "고체 상"은 검정이 수행될 수 있는 임의의 물질 또는 용기를 포함하기 위해 사용될 수 있고, 다공성 물질, 비다공성 물질, 시험 튜브, 웰, 슬라이드, 아가로스 수지 (예를 들어 지이 헬쓰케어 라이프 사이언시즈(GE Healthcare Life Sciences)로부터의 세파로스), 자성 입자 (예를 들어 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터의 디나비즈(Dynabeads)TM 또는 피어스(Pierce)TM 자성 비드) 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, DPP3의 수준은 상기 체액 샘플을 DPP3에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, DPP3의 수준을 결정하기 위한 상기 포획 결합제는 항체, 항체 단편 또는 비-IgG 스캐폴드의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 상기 포획 결합제는 항체이다.
상기 대상체의 체액 샘플에서 DPP3 단백질 및/또는 DPP3 활성의 양은 예를 들어 하기 방법 중 하나에 의해 결정될 수 있다:
1. DPP3 단백질 농도의 정량화를 위한 발광 면역검정 (LIA) ( Rehfeld et al., 2019 JALM 3(6): 943-953 ).
LIA는 고체 상으로서 백색 고결합 폴리스티렌 미세역가 플레이트를 사용하는 1-단계 화학발광 샌드위치 면역검정이다. 이들 플레이트는 모노클로날 항-DPP3 항체 AK2555 (포획 항체)로 코팅된다. 추적자 항-DPP3 항체 AK2553은 MA70-아크리디늄-NHS-에스테르로 표지되고, 웰당 20 ng의 농도로 사용된다. 20 마이크로리터의 샘플 (예를 들어 환자의 혈액으로부터 유래된 혈청, 헤파린-혈장, 시트레이트-혈장 또는 EDTA-혈장) 및 캘리브레이터를 코팅된 백색 미세역가 플레이트에 피펫팅한다. 추적자 항체 AK2553을 첨가한 후, 미세역가 플레이트를 실온에서 3 시간 동안 600 rpm에서 인큐베이션한다. 이어서, 결합되지 않은 추적자를 4 회 세척 단계 (350 μL/웰)에 의해 제거한다. 잔류 화학발광은 미세역가 플레이트 광도계를 사용하여 웰당 1 초 동안 측정한다. DPP3의 농도는 6-점 보정 곡선으로 결정된다. 캘리브레이터 및 샘플은 바람직하게는 이중으로 작동된다.
2. DPP3 활성의 정량화를 위한 효소 포획 활성 검정 (ECA) ( Rehfeld et al., 2019 JALM 3(6): 943-953 ).
ECA는 고체 상으로서 흑색 고결합 폴리스티렌 미세역가 플레이트를 사용하는 DPP3-특이적인 활성 검정이다. 이들 플레이트는 모노클로날 항-DPP3 항체 AK2555 (포획 항체)로 코팅된다. 20 마이크로리터의 샘플 (예를 들어 혈청, 헤파린-혈장, 시트레이트-혈장, EDTA-혈장, 뇌척수액 및 소변) 및 캘리브레이터를 코팅된 흑색 미세역가 플레이트에 피펫팅한다. 검정 완충제 (200 μL)를 첨가한 후, 미세역가 플레이트를 22℃에서 2 시간 동안 600 rpm에서 인큐베이션한다. 샘플에 존재하는 DPP3은 포획 항체에 대한 결합에 의해 고정된다. 결합되지 않은 샘플 성분은 4 회 세척 단계 (350 μL/웰)에 의해 제거된다. 고정된 DPP3의 특이적인 활성은 반응 완충제 중에 형광성 기질, Arg-Arg-β-나프틸아미드 (Arg2-βNA)를 첨가한 후, 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션함으로써 측정된다. DPP3은 Arg2-βNA를 Arg-Arg 디펩티드 및 형광 β-나프틸아민으로 특이적으로 절단한다. 형광은 340 nm의 여기 파장을 이용하여 형광계에 의해 측정되고, 방출은 410 nm에서 검출된다. DPP3의 활성은 6-점 보정 곡선에 의해 결정된다. 캘리브레이터 및 샘플은 바람직하게는 이중으로 작동된다.
3. DPP3 활성의 정량화를 위한 액상 검정 (LAA) ([ Jones et al., Analytical Biochemistry, 1982 ]로부터 변형됨).
LAA는 DPP3 활성을 측정하기 위해 흑색 비-결합 폴리스티렌 미세역가 플레이트를 사용하는 액상 검정이다. 20 마이크로리터의 샘플 (예를 들어 혈청, 헤파린-혈장, 시트레이트-혈장) 및 캘리브레이터를 비-결합 흑색 미세역가 플레이트에 피펫팅한다. 검정 완충제 (200 μL) 중에 형광성 기질, Arg2-βNA를 첨가한 후, 초기 βNA 형광 (T=0)은 340 nm의 여기 파장을 이용하여 형광계에서 측정되고, 방출은 410 nm에서 검출된다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. (T=60)의 최종 형광을 측정한다. 최종 및 초기 형광의 차이를 계산한다. DPP3의 활성은 6-점 보정 곡선에 의해 결정된다. 캘리브레이터 및 샘플은 바람직하게는 이중으로 작동된다.
구체적인 실시양태에서, DPP3의 수준을 결정하기 위해 검정이 이용되며, 상기 검정의 검정 민감도는 건강한 대상체의 DPP3을 정량화할 수 있고, < 20 ng/ml, 바람직하게는 < 30 ng/ml, 더욱 바람직하게는 < 40 ng/ml이다.
4. 전혈 샘플의 혈장으로부터 DPP3을 측정하기 위한 또 다른 면역검정 방법, IB10 스핑고테스트® DPP3이 이용가능하다 (https://www.nexus-dx.com/wp-content/uploads/2020/11/DPP3-022-00072-IFU-REV-B_8x11.pdf).
IB10 스핑고테스트® DPP3은 인간 EDTA 전혈 및 혈장에서 디펩티딜 펩티다제 3 (DPP3)의 시험관내 정량적인 결정을 위한 신속한 현장 진단 (POC) 면역검정이다. 넥서스(Nexus) IB10 면역화학 시스템은 화학과 미세유체역학 및 원심형 유동을 조합하여, 전혈로부터 무세포 혈장을 신속하게 준비하며, 이어서 이는 채널을 통해 이동하여 재수화되고, 가용화되고, 냉동 건조된 면역접합체와 혼합될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 상기 결합제는 적어도 107 M-1, 바람직하게는 108 M-1의 DPP3에 대한 결합 친화도를 나타내고, 더욱 바람직한 친화도는 109 M-1 초과이고, 가장 바람직하게는 1010 M-1 초과이다. 관련 기술분야의 기술자는 더 높은 용량의 화합물을 적용함으로써 더 낮은 친화도를 보완하는 것이 고려될 수 있음을 알고 있으며, 이 수단은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 체액 샘플은 전혈, 혈장 및 혈청의 군으로부터 선택된다.
성숙한 ADM, 바이오-ADM 및 ADM-NH2는 본 출원 전반에 걸쳐 동의어로 사용되며, 서열식별번호: 20에 따른 분자이다.
한 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 체액은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 구체적인 방법 실시양태에서, 상기 샘플은 인간 시트레이트 혈장, 헤파린 혈장 및 EDTA 혈장을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구체적인 실시양태에서, 검정은 ADM-NH2 수준을 결정하기 위해 이용되며, 상기 검정의 검정 민감도는 건강한 대상체의 성숙한 ADM-NH2를 정량화하고, < 70 pg/ml, 바람직하게는 < 40 pg/ml, 더욱 바람직하게는 < 10 pg/ml이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, ADM-NH2에 대한 역치는 40 내지 100 pg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 pg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 80이며, 가장 바람직하게는 70 pg/ml의 역치가 적용된다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 혈장 ADM-NH2에 대한 역치는 정상의 건강한 집단의 5배 중간 농도, 바람직하게는 4배 중간 농도, 더욱 바람직하게는 3배 중간 농도, 가장 바람직하게는 2배 중간 농도이다.
구체적인 실시양태에서, 상기 결합제는 적어도 107 M-1, 바람직하게는 108 M-1의 ADM-NH2에 대한 결합 친화도를 나타내고, 바람직한 친화도는 109 M-1 초과이고, 가장 바람직하게는 1010 M-1 초과이다. 관련 기술분야의 기술자는 더 높은 용량의 화합물을 적용함으로써 더 낮은 친화도를 보완하는 것이 고려될 수 있음을 알고 있으며, 이 수단은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다.
아드레노메둘린에 대한 항체의 친화도를 결정하기 위해, 고정된 항체에 대한 아드레노메둘린의 결합의 동역학은 비아코어 2000 시스템 (지이 헬쓰케어 유럽 게엠베하(GE Healthcare Europe GmbH) 독일 프라이부르크)을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되었다. 항체의 가역적인 고정은 제조자의 지침 (마우스 항체 포획 키트; 지이 헬쓰케어)에 따라 CM5 센서 표면에 고밀도로 공유적으로 커플링된 항-마우스 Fc 항체를 사용하여 수행되었다, ( Lorenz et al. 2011. Antimicrob Agents Chemother. 55 (1): 165-173 ).
구체적인 실시양태에서, 상기 결합제는 ADM-NH2에 결합하는 항체 또는 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구체적인 실시양태에서, ADM-NH2 수준을 결정하기 위해 검정이 이용되며, 이러한 검정은 샌드위치 검정, 바람직하게는 완전 자동화 검정이다.
한 실시양태에서, 바이오마커 (DPP3 및/또는 ADM-NH2)의 수준을 결정하기 위한 이러한 검정은 효소 표지, 화학발광 표지, 전기화학발광 표지를 포함하여 이로 제한되지 않는 임의의 종류의 검출 기술을 이용하는 샌드위치 면역검정, 바람직하게는 완전 자동화 검정이다. 진단 방법의 한 실시양태에서, 이러한 검정은 효소 표지된 샌드위치 검정이다. 자동화 또는 완전 자동화 검정의 예에는 하기 시스템 중 하나를 위해 이용될 수 있는 검정이 포함된다: 로슈 엘렉시스(Elecsys)®, 애보트(Abbott) 아키텍트(Architect)®, 지멘스(Siemens) 센타우어(Centauer)®, 브람스(Brahms) 크립터(Kryptor)®, 바이오메리욱스(Biomerieux) 비다스(Vidas)®, 엘리어(Alere) 트리에이지(Triage)®.
다양한 면역검정이 공지되어 있고, 본 발명의 검정 및 방법을 위해 사용될 수 있으며, 이들에는 방사성 면역검정 ("RIA"), 균질한 효소-증배 면역검정 ("EMIT"), 효소 결합 면역흡착 검정 ("ELISA"), 아포효소 재활성화 면역검정 ("ARIS"), 딥스틱 면역검정 및 면역-크로마토그래피 검정이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 검정은 효소 표지, 화학발광 표지, 전기화학발광 표지를 포함하여 이로 제한되지 않는 임의의 종류의 검출 기술을 이용하는 샌드위치 면역검정, 바람직하게는 완전 자동화 검정이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 검정은 효소 표지된 샌드위치 검정이다. 자동화 또는 완전 자동화 검정의 예에는 하기 시스템 중 하나를 위해 이용될 수 있는 검정이 포함된다: 로슈 엘렉시스®, 애보트 아키텍트®, 지멘스 센타우어®, 브람스 크립터®, 바이오메리으 비다스®, 엘리어 트리에이지®.
본 발명의 한 실시양태에서, 이는 완전 자동화 검정 시스템의 필요 없이 환자 근처에서 1 시간 미만 내에 시험을 수행할 수 있는 시험 기술인 소위 POC-시험 (현장 진단)일 수 있다. 이 기술의 예는 면역크로마토그래피 시험 기술이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 표지는 화학발광 표지, 효소 표지, 형광 표지, 방사성 아이오딘 표지를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
검정은 동종성 또는 이종성 검정, 경쟁적 및 비-경쟁적 검정일 수 있다. 한 실시양태에서, 검정은 비-경쟁적 면역검정인 샌드위치 검정의 형태이고, 검출 및/또는 정량화될 분자는 제1 항체 및 제2 항체에 결합된다. 제1 항체는 고체 상, 예를 들어 비드, 웰 또는 다른 컨테이너의 표면, 칩 또는 스트립에 결합될 수 있고, 제2 항체는 예를 들어 염료, 방사성 동위원소, 또는 반응성 또는 촉매 활성 모이어티로 표지된 항체이다. 이어서, 피분석물에 결합된 표지된 항체는 적당한 방법에 의해 측정된다. "샌드위치 검정"에 수반되는 일반적인 조성물 및 절차는 널리 확립되어 있고, 숙련된 기술자에게 공지되어 있다 ( The Immunoassay Handbook, Ed. David Wild, Elsevier LTD, Oxford; 3rd ed. (May 2005), ISBN-13: 978-0080445267; Hultschig C et al., Curr Opin Chem Biol. 2006 Feb;10(1):4-10. PMID: 16376134 ).
또 다른 실시양태에서, 검정은 액체 반응 혼합물에서 분산액으로 존재하는 2 가지 포획 분자, 바람직하게는 항체를 포함하며, 제1 표지화 성분은 제1 포획 분자에 부착되고, 상기 제1 표지화 성분은 형광- 또는 화학발광-켄칭 또는 증폭을 기반으로 하는 표지화 시스템의 일부이고, 상기 마킹 시스템의 제2 표지화 성분은 제2 포획 분자에 부착되어, 두 포획 분자가 피분석물에 결합시, 샘플을 포함하는 용액에서 형성된 샌드위치 복합체의 검출을 가능하게 하는 측정가능한 신호가 생성된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 표지화 시스템은 형광 염료 또는 화학발광 염료, 특히 시아닌 유형의 염료와 조합된 희토류 크립테이트 또는 희토류 킬레이트를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 형광 기반 검정은 예를 들어 FAM (5- 또는 6-카르복시플루오레세인), VIC, NED, 플루오레세인, 플루오레세인이소티오시아네이트 (FITC), IRD-700/800, 시아닌 염료, 예컨대 CY3, CY5, CY3.5, CY5.5, Cy7, 크산텐, 6-카르복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오레세인 (HEX), TET, 6-카르복시-4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시플루오레세인 (JOE), N,N,N',N'-테트라메틸-6-카르복시로다민 (TAMRA), 6-카르복시-X-로다민 (ROX), 5-카르복시로다민-6G (R6G5), 6-카르복시로다민-6G (RG6), 로다민, 로다민 그린, 로다민 레드, 로다민 110, BODIPY 염료, 예컨대 BODIPY TMR, 오레곤 그린, 코우마린, 예컨대 움벨리페론, 벤즈이미드, 예컨대 획스트(Hoechst) 33258; 페난트리딘, 예컨대 텍사스 레드, 야키마 옐로우, 알렉사 플루오르, PET, 에티듐브로마이드, 아크리디늄 염료, 카르바졸 염료, 페녹사진 염료, 포르피린 염료, 폴리메틴 염료 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있는 염료의 사용을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 화학발광 기반 검정은 ([ Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 4th ed., executive editor, J. I. Kroschwitz; editor, M. Howe-Grant, John Wiley & Sons, 1993, vol.15, p. 518-562 ] , 페이지 551-562의 인용을 포함하여 본원에 참고문헌으로 포함됨 )에서 화학발광 물질에 대해 기재된 물리적 원리를 기반으로 하여 염료의 사용을 포함한다. 바람직한 화학발광 염료는 아크리디늄에스테르이다.
본원에서 언급된 바와 같이, "검정" 또는 "진단 검정"은 진단 분야에서 적용되는 임의의 유형일 수 있다. 이러한 검정은 피분석물의 결합이 특정한 친화도로 하나 이상의 포획 프로브에 검출되는 것을 기반으로 할 수 있다. 포획 분자와 관심 표적 분자 또는 분자들 사이의 상호작용과 관련하여, 친화도 상수는 바람직하게는 108 M-1 초과이다.
구체적인 실시양태에서, 상기 두 결합제 중 적어도 하나는 검출되기 위해 표지된다.
본 발명의 ADM-NH2 수준은 기재된 ADM-NH2 검정에 의해 결정되었다 ( Weber et al. 2017. JALM 2(2):1-4 ). 본 발명의 DPP3 수준은 실시예에 개략된 바와 같이 기재된 DPP3-검정에 의해 결정되었다 ( Rehfeld et al. 2019. JALM 3(6): 943-953 ). 상기 언급된 역치 값이 본 발명에서 사용되는 검정 시스템과 상이하게 보정된 경우, 이들은 다른 검정에서는 상이할 수 있다. 따라서, 보정의 차이를 고려하여, 상기 언급된 컷오프 값은 이러한 상이하게 보정된 검정에 그에 따라 상이하게 적용되어야 한다. 보정에서의 차이를 정량화하는 1 가지 가능성은 두 방법을 이용하여 샘플에서 각각의 바이오마커 (예를 들어 바이오-ADM, DPP3)를 측정함으로써 해당 검정과 본 발명에서 사용된 각각의 바이오마커 검정의 방법 비교 분석 (상관관계)이다. 또 다른 가능성은 해당 검정에 의해, 이 시험이 충분한 분석 민감도를 가짐을 고려하여, 대표적인 정상 집단의 중간 바이오마커 수준을 결정하고, 결과를 문헌에 기재된 중간 바이오마커 수준과 비교하고, 이 비교에 의해 수득된 차이를 기반으로 하여 보정을 다시 계산하는 것이다. 본 발명에서 이용된 보정에 의해, 정상 (건강한) 대상체로부터의 샘플을 측정하였다: 중간 혈장 바이오-ADM (성숙한 ADM-NH2)은 24.7 pg/ml이었고, 최저값은 11 pg/ml이었으며, 99 번째 백분위수는 43 pg/ml이었다 ( Marino et al. 2014. Critical Care 18:R34 ). 본 발명에서 이용된 보정에 의해, 5,400 명의 정상 (건강한) 대상체로부터의 샘플 (스위스 단일-센터 전향적 집단-기반 연구 (MPP-RES))을 측정하였다: 중간 (사분위수 범위) 혈장 DPP3은 14.5 ng/ml (11.3 ng/ml - 19 ng/ml)이었다.
따라서, 본 발명에서, ADM-NH2의 수준을 측정하여, 쇼크로 진행될 위험이 증가된 환자를 확인한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 상기 쇼크는 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 상기 쇼크는 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 또는 패혈성 쇼크이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 상기 쇼크는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
ㆍ 심인성 쇼크의 경우, 상기 환자는 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어 급성 심근 경색)을 앓았거나 또는 심부전 (예를 들어 급성 비대상성 심부전), 심근염, 부정맥, 심근병증, 판막성 심장 질환, 급성 대동맥 협착을 동반한 대동맥 박리, 외상성 건삭 파열 또는 대규모 폐 색전증을 갖고 있거나, 또는
ㆍ 저혈량성 쇼크의 경우, 상기 환자는 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈을 포함한 출혈성 질환, 또는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실을 포함한 비-출혈성 질환을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 폐쇄성 쇼크의 경우, 상기 환자는 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증 또는 대동맥 협착을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 분포성 쇼크의 경우, 상기 환자는 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 부신 발증으로 인한 쇼크를 갖는다.
쇼크는 감소된 산소 전달 및/또는 증가된 산소 소비 또는 부적절한 산소 이용에 의해 세포 및 조직 저산소증으로 이어지는 것을 특징으로 한다. 이는 생명을 위협하는 순환 장애이며, 가장 흔하게는 저혈압으로 나타난다 (수축기 혈압 90 mm Hg 미만 또는 MAP 65 mmHg 미만). 쇼크는 근본적인 원인을 기반으로 하여 4 가지 주요 유형으로 나뉘어진다: 저혈량성, 심인성, 폐쇄성, 및 분포성 쇼크 ( Vincent and De Backer 2014. N. Engl. J. Med. 370(6): 583 ).
저혈량성 쇼크는 감소된 혈관내 부피를 특징으로 하며, 2 가지 광범위한 하위 유형으로 나뉘어질 수 있다: 출혈성 및 비-출혈성. 출혈성 저혈량성 쇼크의 일반적인 원인에는 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈이 포함된다. 비-출혈성 저혈량성 쇼크의 일반적인 원인에는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실이 포함된다. 검토를 위해 [ Koya and Paul 2018. Shock. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019-2018 Oct 27 ]을 참고한다.
심인성 쇼크 (CS)는 감소된 심박출량으로 인해 치명적인 내기관 저관류 상태로서 정의된다. 특히, CS는 가벼운 저관류에서 심각한 쇼크에 이르는 범위를 형성한다. CS의 진단을 위해 확립된 기준은 다음과 같다: (i) 수축기 혈압, >30 분 동안 ≤90 mmHg, 또는 혈압 ≥90 mmHg를 달성하기 위해 혈관수축제 필요; (ii) 폐 울혈 또는 상승된 좌심실 충만압; (iii) 하기 기준 중 적어도 하나를 갖는 손상된 장기 관류의 징후: (a) 변경된 정신 상태; (b) 차갑고 축축한 피부; (c) 핍뇨 (< 0.5 mL/kg/h 또는 <30 mL/h); (d) 증가된 혈청-락테이트 ( Reynolds and Hochman 2008. Circulation 117: 686-697 ). 후속적인 심실 기능장애를 갖는 급성 심근 경색 (AMI)은 사례의 대략 80%를 차지하는 CS의 가장 흔한 원인이다. 기계적 합병증, 예컨대 심실 중격 (4%) 또는 자유벽 파열 (2%), 및 급성 중증 승모판 역류 (7%)는 AMI 이후 CS의 덜 흔한 원인이다. ( Hochman et al. 2000. J Am Coll Cardiol 36: 1063-1070 ). 비-AMI-관련 CS는 치료 옵션이 이질적인 비대상성 판막성 심장 질환, 급성 심근염, 부정맥 등에 의해 발생할 수 있다. 이는 미국에서 연간 40 000 내지 50 000 명의 환자 및 유럽에서 60 000 내지 70 000 명의 환자로 해석된다. 주로 초기 혈관재생과 후속적인 사망률 감소에 의한 치료에서의 진보에도 불구하고, CS는 AMI의 주요 사망 원인으로 남아 있으며, 최근 등록 및 무작위 실험에 따르면 사망률이 여전히 40-50%에 근접한다 (Goldberg et al. 2009. Circulation 119: 1211-1219).
폐쇄성 쇼크는 큰 혈관 또는 심장 자체의 물리적 폐쇄로 인한 것이다. 몇몇 상태는 이러한 형태의 쇼크 (예를 들어 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증, 대동맥 협착)를 발생시킬 수 있다. 검토를 위해서는 [ Koya and Paul 2018. Shock. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019-2018 Oct 27 ]를 참고한다.
원인에 따라, 4 가지 유형의 분포성 쇼크가 있다: 신경성 쇼크 (교감신경 자극의 감소로 인해 혈관 긴장도 감소가 유발됨), 아나필락시스성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 부신 발증으로 인한 쇼크. 패혈증 외에도, 분포성 쇼크는 췌장염, 화상 또는 외상과 같이 감염 이외의 상태로 인해 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)에 의해 유발될 수 있다. 다른 원인에는 독성 쇼크 증후군 (TSS), 아나필락시스 (갑작스러운 중증 알러지 반응), 부신 기능부전 (만성 부신 기능부전의 급성 악화, 부신의 파괴 또는 제거, 외인성 스테로이드로 인한 부신 기능의 억제, 뇌하수체 기증부전증 및 호르몬 생성의 대사 장애), 약물 또는 독소에 대한 반응, 중금속 중독, 간의 (간) 기능부전 및 중추 신경계에 대한 손상이 포함된다. 검토를 위해서는 [ Koya and Paul 2018. Shock. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019-2018 Oct 27 ]를 참고한다.
불응성 쇼크는 적절한 체적 소생술에도 불구하고 >0.5 μg/kg/min의 노르아드레날린 주입을 필요로 하는 것으로 정의되었다. 이들 환자의 사망률은 94%만큼 높을 수 있고, 이들 환자의 평가 및 관리는 생존을 위해 훨씬 더 적극적인 접근법을 필요로 한다. 용어 "불응성 쇼크"는 조직 관류가 초기 교정 조치 (예를 들어 혈관수축제)의 사용에 의해 회복될 수 없을 때 사용되며, 따라서 "높은 혈관수축제-의존성" 또는 "혈관수축제-내성" 쇼크로 지칭될 수 있다 ( Udupa and Shetty 2018. Indian J Respir Care 7: 67-72 ). 불응성 쇼크를 가진 환자는 부적절한 관류의 특징, 예컨대 저혈압 (평균 동맥 혈압 <65 mmHg), 빈맥, 저온 말초, 연장된 모세관 재충전 시간, 및 저산소증 및 산증으로 인한 빈호흡을 가질 수 있다. 패혈성 쇼크에서는 열이 나타날 수 있다. 저관류의 다른 징후, 예컨대 변경된 감각, 고락테이트혈증, 및 핍뇨 또한 나타날 수 있다. 이들 널리 공지된 쇼크 징후는 문제가 펌프 (심장)에 있는지 또는 순환 (혈관 및 조직)에 있는지 여부를 확인하는데 도움이 되지 않는다. 고용량 혈관수축제에 대한 무반응에 의해 입증된 바와 같이, 상이한 유형의 쇼크가 공존할 수 있고, 모든 형태의 쇼크가 불응성이 될 수 있다 ( Udupa and Shetty 2018. Indian J Respir Care 7: 67-72 ).
패혈성 쇼크는 감염에 대한 반응으로 장기 손상 또는 훼손인 패혈증이 위험하게 낮은 혈압 및 세포 대사 이상을 유발할 때 발생하는 잠재적으로 치명적인 의학적 상태이다. 패혈증 및 패혈성 쇼크에 대한 제3차 국제 합의 정의(Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock, Sepsis-3)는 특히 심각한 순환, 세포 및 대사 이상이 패혈증 단독에 비해 더 큰 사망 위험과 연관된 것인 패혈증의 하위집합으로 패혈성 쇼크를 정의한다. 패혈성 쇼크를 가진 환자는 저혈량증의 부재하에 65 mm Hg 이상의 평균 동맥압 및 2 mmol/L 초과의 (>18 mg/dL) 혈청 락테이트 수준을 유지하기 위해 혈관수축제를 필요로 하는 것으로 임상적으로 확인될 수 있다. 이 조합은 40% 초과의 병원 사망률과 연관이 있다 ( Singer et al. 2016. JAMA. 315 (8): 801-10 ). 일차 감염은 가장 흔하게는 박테리아에 의해 발생하지만, 진균, 바이러스 또는 기생충에 의해서도 발생할 수 있다. 이는 신체의 어느 부위에서는 위치할 수 있지만, 가장 흔하게는 폐, 뇌, 요로, 피부 및 복부 장기에 위치한다. 이는 다발성 장기 기능장애 증후군 (이전에는 다발성 장기 부전으로 공지되었음) 및 사망을 유발할 수 있다. 빈번하게, 패혈성 쇼크를 가진 사람은 중환자실에서 치료를 받는다. 이는 어린이, 면역손상된 개체, 및 노인에서 가장 흔하게 영향을 미치며, 이들의 면역계가 건강한 성인만큼 효과적으로 감염을 처리할 수 없기 때문이다. 패혈성 쇼크로 인한 사망률은 대략 25-50%이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 그의 임의의 문법적 변형어 (예를 들어, 예방하다, 예방하는 및 예방 등)에는 증상 발생의 지연, 질환에 대한 재발 방지, 증상 에피소드 사이의 잠복기 증가, 또는 이들의 조합이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이 예방은 증상의 완전한 부재를 요구하지는 않는다.
ADM의 N-말단에 대해 표적화된 비-중화 항체의 효능은 마우스에서 CLP-유도된 패혈증에 대한 생존 연구에서 조사되었다. 비-중화 항체로의 전처리는 감소된 카테콜아민 주입 속도, 신장 기능장애, 및 궁극적으로 개선된 생존을 일으켰다 ( Struck et al. 2013. Intensive Care Med Exp 1(1):22; Wagner et al. 2013. Intensive Care Med Exp 1(1):21 ).
이들 긍정적인 결과로 인해, 아드레시주맙으로 명명되는 N-말단 항-ADM 항체의 인간화 버전은 추가의 임상 개발을 위해 개발되었다. 혈관 장벽 기능 및 생존에 대한 아드레시주맙의 유익한 효과는 전신 염증 및 패혈증의 임상전 모델에서 최근에 입증되었다 ( Geven et al. 2018. Shock 50(6):648-654 ). 이 연구에서, 아드레시주맙으로의 전처리는 내독소혈증 래트에서 뿐만 아니라 CLP-유도된 패혈증을 가진 마우스에서 신장 혈관 누출을 약화시켰고, 이는 보호성 펩티드 Ang-1의 증가된 신장 발현 및 유해한 펩티드 혈관 내피 성장 인자의 감소된 발현과 일치하였다. 또한, 아드레시주맙으로의 전처리는 마우스에서 CLP-유도된 패혈증의 7 일 생존을 단일 용량 투여의 경우 10에서 50% 및 반복 용량 투여의 경우 0에서 40% 개선시켰다. 더욱이, I 상 연구에서, 우수한 안전성 및 내약성이 입증되었으며 (실시예 6 참고): 중증 유해 사건은 관찰되지 않았고, 아드레시주맙-처리된 대상체에서 더욱 빈번하게 발생하는 유해 사건의 신호가 검출되지 않았으며, 다른 안전성 파라미터에서의 관련 변화가 관찰되지 않았다 ( Geven et al. 2017. Intensive Care Med Exp 5 (Suppl 2): 0427 ). 아드레시주맙의 제안된 작용 메카니즘이 특히 관심의 대상이다. 동물 및 인간 데이터 둘 다 이 항체의 투여 후 순환 ADM의 잠재적인 용량-의존적인 증가를 나타내었다. 약동학적 데이터, 및 MR-프로ADM (ADM과 동일한 프로호르몬으로부터 유래된 불활성 펩티드 단편)의 증가 결여를 기반으로 하여, 보다 높은 순환 ADM 수준은 증가된 생성에 의해 설명될 수 없다.
이 증가에 대한 메카니즘적 설명은 ADM이 내피 장벽을 가로지를 만큼 충분히 작지만, 항체는 그렇지 않기 때문에, 순환에서 과잉 항체가 ADM을 간질에서 순환으로 배출시킬 수 있다는 것이다 (Geven et al. 2018. Shock. 50(2):132-140 및 Voors et al (J. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):163-171)). 또한, 항체와 ADM의 결합은 ADM의 반감기를 연장시킨다. NT-ADM 항체가 부분적으로 ADM-매개된 신호전달을 억제하지만, 순환 ADM의 더 큰 증가는 혈액 구획에서 ADM 활성의 전반적인 "순" 증가를 일으켜서, EC의 유익한 효과 (주로 장벽 안정화)를 발휘하는 반면에, 간질에서 VSMC에 대한 ADM의 유해한 효과 (혈관 확장)는 감소된다.
본 발명은 구체적으로 아드레시주맙의 사용으로 제한되지 않는다. 아드레시주맙에 대해 사실인 것이 주요 필수 특징 (특히 친화도 및 에피토프 특이성)을 공유하는 항체에 대해서도 사실이라는 것은 의심의 여지가 없으며, 동일한 영역을 표적화하는 항체는 동일한 친화도 및 동일한 또는 매우 비슷한 구조적 특징 (크기, 형태,…)을 갖는다면, 이들은 동일한 기술적 효과를 갖는 것으로 예상되어야 한다.
명세서 전반에 걸쳐, 본 발명에 따른 "항체" 또는 "항체 단편" 또는 "비-Ig 스캐폴드"는 ADM에 결합할 수 있고, 따라서 ADM에 대해 지시되고, 따라서 "항-ADM 항체", "항-ADM 항체 단편", 또는 "항-ADM 비-Ig 스캐폴드"로 지칭될 수 있다.
용어 "항체"는 일반적으로 모노클로날 및 폴리클로날 항체 및 그의 결합 단편, 특히 Fc-단편 뿐만 아니라 소위 "단일-쇄-항체" (Bird et al. 1988), 키메라, 인간화, 특히 CDR-그래프팅된 항체, 및 디아 또는 테트라바디 (Holliger et al. 1993)를 포함한다. 샘플에 함유된 관심 분자에 특이적으로 결합하기 위해 예를 들어 파지 디스플레이를 포함한 기술을 통해 선택되는 면역글로불린-유사 단백질 또한 포함한다. 이 맥락에서 용어 "특이적인 결합"은 관심 분자 또는 그의 단편에 대한 항체를 지칭한다. 관심 분자 또는 상기 언급된 그의 단편에 대한 항체의 친화도가 관심 분자를 함유하는 샘플에 포함된 다른 분자에 대한 친화도에 비해 적어도 바람직하게는 50 배 더 높고, 더욱 바람직하게는 100 배 더 높고, 가장 바람직하게는 적어도 1000 배 더 높은 경우에, 항체는 특이적인 것으로 고려된다. 주어진 특이성을 갖는 항체를 어떻게 제조하고 선택하는지는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 단일특이적이다.
단일특이적인 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 단일특이적인 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 단일특이적인 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 상기 항체 또는 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드가 표적 ADM 내의 적어도 5 개 아미노산을 포함하는 1 개의 특이적인 영역에 결합함을 의미한다. 단일특이적인 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 단일특이적인 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 단일특이적인 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 모두 동일한 항원에 대한 친화도를 갖는 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이다. 모노클로날 항체는 단일특이적이지만, 단일특이적인 항체는 공통 생식 세포로부터 그를 생성하는 것 이외의 다른 방법에 의해 또한 생성될 수 있다.
상기 항-ADM 항체, 또는 ADM에 결합하는 항체 단편, 또는 ADM에 결합하는 비-Ig 스캐폴드는 ADM에 결합하는 비-중화 항-ADM 항체 또는 항체 단편 또는 ADM에 결합하는 비-Ig 스캐폴드이다.
구체적인 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 비-중화 항체, 단편 또는 비-Ig 스캐폴드이다. 중화 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 거의 100%, 적어도 90% 초과, 바람직하게는 적어도 95% 초과 차단할 것이다.
대조적으로, 비-중화 항-ADM 항체, 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 100% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 바람직하게는 90% 미만, 더욱 바람직하게는 80% 미만 및 훨씬 더 바람직하게는 50% 미만 차단한다. 이는 ADM의 생물활성이 100% 미만, 95% 이하, 90% 이하, 80% 이하, 50% 이하 감소됨을 의미하며, 이는 비-중화 항-ADM 항체, 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드에 결합된 ADM의 잔류 생물활성이 0% 초과, 바람직하게는 5% 초과, 바람직하게는 10% 초과, 더욱 바람직하게는 20% 초과, 더욱 바람직하게는 50% 초과임을 의미한다.
이 맥락에서 (a) 간편성을 위해 본원에서 집합적으로 "비-중화" 항-ADM 항체, 항체 단편, 또는 비-Ig 스캐폴드로 명명되며, 예를 들어 ADM의 생물활성을 80% 미만 차단하는 "비-중화 항-ADM 활성"을 갖는 항체, 또는 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드인 분자(들)은 다음과 같이 정의된다
- 진핵생물 세포주의 배양물에 첨가시, CRLR (칼시토닌 수용체 유사 수용체) 및 RAMP3 (수용체-활성 변형 단백질 3)으로 구성된 기능적 인간 재조합 ADM 수용체를 발현하고, 병행 첨가된 인간 합성 ADM 펩티드의 작용을 통해 세포주에 의해 생성된 cAMP의 양을 감소시키는, ADM에 결합하는 분자 또는 분자들이며, 상기 첨가된 인간 합성 ADM은 분석할 비-중화 항체의 부재하에 cAMP 합성의 최대-절반 자극을 유도하는 양으로 첨가되고, 심지어 분석할 ADM에 결합하는 비-중화 분자(들)이 분석할 비-중화 항체에 의해 수득가능한 cAMP 합성의 최대 감소를 수득하기 위해 필요한 양의 10 배 초과인 양으로 첨가될 때에도, ADM에 결합하는 상기 분자(들)에 의한 cAMP의 감소는 80% 이하인 정도로 일어난다.
동일한 정의가 다른 범위; 95%, 90%, 50% 등에 적용된다.
본 발명에 따른 항체 또는 단편은 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 유전자에 의해 실질적으로 코딩되는 1 개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 단백질이다. 인식된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파 (IgA), 감마 (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), 델타 (IgD), 엡실론 (IgE) 및 뮤 (IgM) 불변 영역 유전자, 뿐만 아니라 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 전장 면역글로불린 경쇄는 일반적으로 약 25 Kd 또는 214 개 아미노산 길이이다.
전장 면역글로불린 중쇄는 일반적으로 약 50 Kd 또는 446 개 아미노산 길이이다. 경쇄는 NH2-말단에서 가변 영역 유전자 (약 110 개 아미노산 길이)에 의해 및 COOH-말단에서 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 코딩된다. 중쇄는 유사하게 가변 영역 유전자 (약 116 개 아미노산 길이)에 의해 및 다른 불변 영역 유전자 중 하나에 의해 코딩된다.
항체의 기본 구조 단위는 일반적으로 면역글로불린 쇄의 2 개의 동일한 쌍으로 이루어진 사량체이며, 각각의 쌍은 1 개의 경쇄 및 1 개의 중쇄를 갖는다. 각각의 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 항원에 결합하고, 불변 영역은 이펙터 기능을 매개한다. 면역글로불린은 또한 예를 들어 Fv, Fab, 및 (Fab')2, 뿐만 아니라 이관능성 혼성체 항체 및 단일 쇄를 포함한 다양한 다른 형태로 존재한다 (예를 들어, [ Lanzavecchia et al. 1987. Eur. J. Immunol. 17:105; Huston et al. 1988. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85:5879-5883; Bird et al. 1988. Science 242:423-426; Hood et al. 1984, Immunology, Benjamin, N.Y., 2nd ed.; Hunkapiller and Hood 1986. Nature 323:15-16 ]). 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 지칭되는 3 개의 초가변 영역에 의해 개재된 프레임워크 영역을 포함한다 ([ Sequences of Proteins of Immunological Interest, E. Kabat et al. 1983, U.S. Department of Health and Human Services ] 참고). 상기 언급된 바와 같이, CDR은 주로 항원의 에피토프에 대한 결합을 담당한다. 면역 복합체는 항체, 예컨대 모노클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체, 또는 항원에 특이적으로 결합하는 기능적 항체 단편이다.
키메라 항체는 경쇄 및 중쇄 유전자가 전형적으로 유전자 조작에 의해 상이한 종에 속하는 면역글로불린 가변 및 불변 영역 유전자로부터 구축된 것인 항체이다. 예를 들어, 마우스 모노클로날 항체로부터의 유전자의 가변 세그먼트는 인간 불변 세그먼트, 예컨대 카파 및 감마 1 또는 감마 3에 결합할 수 있다. 따라서, 한 예에서, 치료 키메라 항체는 마우스 항체로부터의 가변 또는 항원-결합 도메인, 및 인간 항체로부터의 불변 또는 이펙터 도메인으로 구성된 혼성체 단백질이지만, 다른 포유동물 종이 사용될 수 있거나, 또는 가변 영역이 분자 기술에 의해 생성될 수 있다. 키메라 항체의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,715를 참고한다. "인간화" 면역글로불린은 인간 프레임워크 영역 및 비-인간 (예컨대 마우스, 래트 또는 합성) 면역글로불린으로부터의 1 개 이상의 CDR을 포함하는 면역글로불린이다. CDR을 제공하는 비-인간 면역글로불린은 "공여자"로 명명되고, 프레임워크를 제공하는 인간 면역글로불린은 "수용자"로 명명된다. 한 실시양태에서, 모든 CDR은 인간화 면역글로불린에서 공여자 면역글로불린으로부터의 것이다. 불변 영역은 존재할 필요는 없지만, 존재한다면, 그들은 인간 면역글로불린 불변 영역과 실질적으로 동일해야 하고, 즉, 적어도 약 85-90%, 예컨대 약 95% 또는 그 초과로 동일해야 한다. 따라서, 가능하게는 CDR을 제외한 인간화 면역글로불린의 모든 부분은 천연 인간 면역글로불린 서열의 상응하는 부분과 실질적으로 동일하다. "인간화 항체"는 인간화 경쇄 및 인간화 중쇄 면역글로불린을 포함하는 항체이다. 인간화 항체는 CDR을 제공하는 공여자 항체와 동일한 항원에 결합한다. 인간화 면역글로불린 또는 항체의 수용자 프레임워크는 공여자 프레임워크로부터 취한 제한된 수의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 인간화 또는 다른 모노클로날 항체는 추가의 보존적 아미노산 치환을 가질 수 있으며, 이는 항원 결합 또는 다른 면역글로불린 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는다. 예시적인 보존적 치환은 gly, ala; val, ile, leu; asp, glu; asn, gln; ser, thr; lys, arg; 및 phe, tyr과 같은 것들이다. 인간화 면역글로불린은 유전자 조작 수단에 의해 구축될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,585,089 참고). 인간 항체는 경쇄 및 중쇄 유전자가 인간 기원인 항체이다. 인간 항체는 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 인간 항체는 관심 항체를 분비하는 인간 B 세포를 불멸화시킴으로써 생성될 수 있다. 불멸화는 예를 들어 EBV 감염에 의해 또는 인간 B 세포를 흑색종 또는 하이브리도마 세포와 융합시켜 트리오마 세포를 생성함으로써 달성될 수 있다. 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 방법에 의해 생성될 수 있거나 (예를 들어 WO91/17271; WO92/001047; WO92/20791 참고), 또는 인간 조합 모노클로날 항체 라이브러리로부터 선택될 수 있다 (모르포시스(Morphosys) 웹사이트 참고). 인간 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 동물을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, WO93/12227; WO 91/10741 참고).
따라서, 항-ADM 항체는 관련 기술분야에 공지된 포맷을 가질 수 있다. 예는 인간 항체, 모노클로날 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, CDR-그래프팅된 항체이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항체는 재조합적으로 생성된 항체, 예를 들어 IgG, 전형적인 전장 면역글로불린, 또는 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 F-가변 도메인의 항체 단편, 예를 들어 화학적으로 커플링된 항체 (단편 항원 결합), 예컨대 비제한적으로 Fab-단편, 예컨대 Fab 미니바디, 단일 쇄 Fab 항체, 에피토프 태그를 갖는 1가 Fab 항체, 예를 들어 Fab-V5Sx2; CH3 도메인과 이량체화된 2가 Fab (미니-항체); 예를 들어 이종성 도메인의 도움에 의해 다량체화를 통해, 예를 들어 dHLX 도메인의 이량체화를 통해 형성된 2가 Fab 또는 다가 Fab, 예를 들어 Fab-dHLX-FSx2; F(ab')2-단편, scFv-단편, 다량체화된 다가 또는/및 다중특이적인 scFv-단편, 2가 및/또는 이중특이적인 디아바디, 바이트(BITE)® (이중특이적인 T-세포 인게이저), 삼관능성 항체, 예를 들어 G와는 상이한 부류로부터의 다가 항체; 단일-도메인 항체, 예를 들어 낙타 또는 어류 면역글로불린으로부터 유래된 나노바디 및 수많은 다른 것들이다.
항-ADM 항체 외에도 표적 분자와 착화하기 위한 다른 생체고분자 스캐폴드가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 고도로 표적 특이적인 생체고분자의 생성을 위해 사용되었다. 예는 압타머, 스피겔머, 안티칼린 및 코노톡신이다. 항체 포맷의 예시에 대해서는 도 1a, 1b 및 1c를 참고한다.
바람직한 실시양태에서, 항-ADM 항체 포맷은 Fv 단편, scFv 단편, Fab 단편, scFab 단편, F(ab)2 단편 및 scFv-Fc 융합 단백질을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체 포맷은 scFab 단편, Fab 단편, scFv 단편 및 생체이용률 최적화된 그의 접합체, 예컨대 PEG화 단편을 포함하는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 포맷 중 하나는 scFab 포맷이다.
비-Ig 스캐폴드는 단백질 스캐폴드일 수 있고, 이들이 리간드 또는 항원에 결합할 수 있기 때문에 항체 모방체로서 사용될 수 있다. 비-Ig 스캐폴드는 테트라넥틴-기반 비-Ig 스캐폴드 (예를 들어 US 2010/0028995 에 기재됨), 피브로넥틴 스캐폴드 (예를 들어 EP 1 266 025 에 기재됨; 리포칼린-기반 스캐폴드 (예를 들어 WO 2011/154420 에 기재됨); 유비퀴틴 스캐폴드 (예를 들어 WO 2011/073214 에 기재됨), 트랜스페린 스캐폴드 (예를 들어 US 2004/0023334 에 기재됨), 단백질 A 스캐폴드 (예를 들어 EP 2 231 860 에 기재됨), 안키린 반복부 기반 스캐폴드 (예를 들어 WO 2010/060748 에 기재됨), 미세단백질, 바람직하게는 시스테인 노트를 형성하는 미세단백질) 스캐폴드 (예를 들어 EP 2314308 에 기재됨), Fyn SH3 도메인 기반 스캐폴드 (예를 들어 WO 2011/023685 에 기재됨) EGFR-A-도메인 기반 스캐폴드 (예를 들어 WO 2005/040229 에 기재됨) 및 쿠니츠(Kunitz) 도메인 기반 스캐폴드 (예를 들어 EP 1 941 867 에 기재됨)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 항-ADM 항체는 항원으로서 ADM의 단편을 합성함으로써 실시예 1에 개략된 바와 같이 수득될 수 있다. 그 후에, 상기 단편에 대한 결합제는 하기 기재된 방법 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 확인된다.
뮤린 항체의 인간화는 하기 절차에 따라 수행될 수 있다:
뮤린 기원 항체의 인간화를 위해, 항체 서열을 프레임워크 영역 (FR)과 상보성 결정 영역 (CDR) 및 항원 사이의 구조적 상호작용에 대해 분석한다. 구조적 모델링을 기반으로 하여, 인간 기원의 적당한 FR이 선택되고, 뮤린 CDR 서열은 인간 FR로 번역된다. CDR 또는 FR의 아미노산 서열에서의 변형이 도입되어, FR 서열에 대한 종 스위치에 의해 폐지된 구조적 상호작용을 회복할 수 있다. 구조적 상호작용의 이러한 회복은 파지 디스플레이 라이브러리를 이용하는 무작위 접근법에 의해 또는 분자 모델링에 의해 안내되는 직접적인 접근법을 통해 달성될 수 있다 ( Almagro and Fransson 2008. Humanization of antibodies. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1619-33 ).
바람직한 실시양태에서, ADM 항체 포맷은 Fv 단편, scFv 단편, Fab 단편, scFab 단편, F(ab)2 단편 및 scFv-Fc 융합 단백질을 포함하는 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체 포맷은 scFab 단편, Fab 단편, scFv 단편 및 생체이용률 최적화된 그의 접합체, 예컨대 PEG화 단편을 포함하는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 포맷 중 하나는 scFab 포맷이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편, 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 전장 항체, 항체 단편, 또는 비-Ig 스캐폴드이다.
바람직한 실시양태에서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM에 함유된 적어도 5 개 아미노산 길이의 에피토프에 대해 지시되고, 그에 결합할 수 있다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM에 함유된 적어도 4 개 아미노산 길이의 에피토프에 대해 지시되고, 그에 결합할 수 있다.
본 발명의 한 구체적인 실시양태에서, 항-ADM 항체, 또는 아드레노메둘린에 결합하는 항-ADM 항체 단편, 또는 아드레노메둘린에 결합하는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공되고, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 ADM-결합-단백질-1 (보체 인자 H)이 아니다.
본 발명의 한 구체적인 실시양태에서, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체, 또는 아드레노메둘린에 결합하는 항-ADM 항체 단편, 또는 아드레노메둘린에 결합하는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공되며, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 성숙한 인간 ADM의 아미노산 1-21의 서열: YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC 서열식별번호: 22 내의 바람직하게는 적어도 4, 또는 적어도 5 개 아미노산 영역에 결합한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 아드레노메둘린의 N-말단 부분 (아미노산 1-21)에 위치한 ADM의 영역 또는 에피토프에 결합한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM-항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 아드레노메둘린의 N-말단 부분 (아미노산 1-14)을 의미하는 아드레노메둘린의 아미노산 1-14: YRQSMNNFQGLRSF (서열식별번호: 25) 내의 영역 또는 에피토프를 인식하여 그에 결합한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM-항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 아드레노메둘린의 N-말단 부분 (아미노산 1-10)을 의미하는 아드레노메둘린의 아미노산 1-10: YRQSMNNFQG (서열식별번호: 26) 내의 영역 또는 에피토프를 인식하여 그에 결합한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 아드레노메둘린의 N-말단 부분 (아미노산 1-6)을 의미하는 아드레노메둘린의 아미노산 1-6: YRQSMN (서열식별번호: 27) 내의 영역 또는 에피토프를 인식하여 그에 결합한다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 영역 또는 에피토프는 바람직하게는 적어도 4 또는 적어도 5 개 아미노산 길이를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 아드레노메둘린의 N-말단 단부 (아미노산 1)를 인식하여 그에 결합한다. N-말단은 아미노산 1, 즉, 각각 서열식별번호 20, 22 또는 23의 "Y"를 의미하고, 결합에 필수적이다. 항체 또는 단편 또는 스캐폴드는 N-말단 연장된 및 N-말단 변형된 아드레노메둘린 및 N-말단 분해된 아드레노메둘린에 전혀 결합하지 않을 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 이는 ADM의 N-말단 단부가 유리되어 있는 경우, 상기 항-ADM-항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 성숙한 ADM의 서열 내의 영역에서만 결합한다는 것을 의미한다. 상기 실시양태에서, 상기 서열이 예를 들어 프로-ADM 내에 포함된 경우, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드는 성숙한 ADM의 서열 내의 영역에 결합하지 않는다.
명확성을 위해, "N-말단 부분 (아미노산 1-21)"과 같이 ADM의 특이적인 영역에 대한 괄호 안의 숫자는 ADM의 N-말단 부분이 성숙한 ADM 서열의 아미노산 1-21로 이루어지는 것으로 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해된다.
본 발명에 따른 또 다른 구체적인 실시양태에서, 본원에 제공된 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 C-말단 부분, 즉, ADM의 아미노산 43 - 52: PRSKISPQGY-NH2 (서열식별번호: 24)에 결합하지 않는다.
항원 결정기로도 공지된 에피토프는 면역계에 의해, 특이적으로 항체에 의해 인식되는 항원의 일부이다. 예를 들어, 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 특이적인 조각이다. 에피토프에 결합하는 항체의 부분은 파라토프로 지칭된다. 단백질 항원의 에피토프는 그들의 구조 및 파라토프와의 상호작용을 기반으로 하여 2 가지 카테고리, 입체형 에피토프 및 선형 에피토프로 나뉘어 진다.
입체형 및 선형 에피토프는 연관된 에피토프 잔기의 표면 특징 및 항원의 다른 세그먼트의 형태 및 3차 구조에 의해 결정되는 에피토프의 3-D 입체형을 기반으로 하여 파라토프와 상호작용한다. 입체형 에피토프는 인접하지 않은 아미노산 잔기의 상호작용에 의해 채택된 3-D 입체형에 의해 형성된다. 선형 또는 순차적 에피토프는 아미노산의 선형 서열 또는 일차 구조에 의해 항체에 의해 인식되고, 인접한 아미노산 잔기의 상호작용에 의해 채택된 3-D 입체형에 의해 형성되는 에피토프이다.
한 구체적인 실시양태에서, 본 발명에 따른 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 항-ADM 항체 또는 상기 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 혈청, 혈액, 혈장에서 ADM 수준 또는 ADM 면역반응성의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >100% 증가를 유발한다.
한 구체적인 실시양태에서, 본 발명에 따른 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 항-ADM 항체 또는 상기 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 혈청, 혈액, 혈장에서 아드레노메둘린의 반감기 (t1/2; 절반 체류 시간)를 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >100% 증강시키는 ADM 안정화 항체 또는 ADM 안정화 항체 단편 또는 ADM 안정화 비-Ig 스캐폴드이다.
ADM의 반감기 (절반 체류 시간)는 ADM의 정량화를 위한 면역검정을 이용하여 각각 ADM 안정화 항체 또는 ADM 안정화 항체 단편 또는 ADM 안정화 비-Ig 스캐폴드의 부재 및 존재하에 인간 혈청, 혈액 또는 혈장에서 결정될 수 있다.
하기 단계를 수행할 수 있다:
- ADM을 각각 ADM 안정화 항체 또는 아드레노메둘린 안정화 항체 단편 또는 아드레노메둘린 안정화 비-Ig 스캐폴드의 부재 및 존재하에 인간 시트레이트 혈장에 희석시킬 수 있고, 24℃에서 인큐베이션할 수 있다.
- 분취물을 선택된 시점에서 (예를 들어 24 시간 내에) 취하고, -20℃에서 냉동시킴으로써 상기 분취물에서 ADM의 분해를 중단시킬 수 있다.
- 선택된 검정이 안정화 항체에 의해 영향을 받지 않는다면, ADM의 양은 hADM 면역검정에 의해 직접적으로 결정될 수 있다. 대안적으로, 분취물은 변성제 (예컨대 HCl)로 처리될 수 있고, 샘플을 (예를 들어 원심분리에 의해) 제거한 후에, pH를 중화시킬 수 있고, ADM을 ADM 면역검정에 의해 정량화할 수 있다. 대안적으로, 비-면역검정 기술 (예를 들어 RP-HPLC)은 ADM-정량화를 위해 사용될 수 있다.
- ADM의 반감기는 각각 ADM 안정화 항체 또는 아드레노메둘린 안정화 항체 단편 또는 아드레노메둘린 안정화 비-Ig 스캐폴드의 부재 및 존재하에 인큐베이션한 ADM에 대해 계산된다.
- 반감기의 증강은 ADM 안정화 항체 또는 아드레노메둘린 안정화 항체 단편 또는 아드레노메둘린 안정화 비-Ig 스캐폴드의 부재하에 인큐베이션한 ADM과 비교하여 안정화된 ADM에 대해 계산된다.
ADM의 반감기의 2 배 증가는 반감기의 100% 증강이다.
반감기 (절반 체류 시간)는 지정된 화학물질 또는 약물의 농도가 지정된 유체 또는 혈액에서 그의 기준선 농도의 절반으로 떨어지는 기간으로 정의된다.
혈청, 혈액, 혈장에서 아드레노메둘린의 반감기 (절반 체류 시간)의 결정을 위해 사용될 수 있는 검정은 실시예 3에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 비-중화 항체, 단편 또는 스캐폴드이다. 중화 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 거의 100%, 적어도 90% 초과, 바람직하게는 적어도 95% 초과 차단할 것이다. 달리 말하면, 이는 상기 비-중화 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 생물활성을 100% 미만, 바람직하게는 95% 미만 바람직하게는 90% 미만 차단한다는 것을 의미한다. 상기 비-중화 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 생물활성을 95% 미만 차단하는 실시양태에서, ADM의 생물활성을 95% 초과 차단하는 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 상기 실시양태의 범위를 벗어날 것이다. 한 실시양태에서, 이는 생물활성이 95% 이하, 바람직하게는 90% 이하, 더욱 바람직하게는 80% 이하, 더욱 바람직하게는 50% 이하 감소된다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 비-중화 항체는 성숙한 인간 ADM의 아미노산 1-21의 서열 (서열식별번호: 14) 내에서 적어도 5 개 아미노산의 영역에 결합하는 항체, 또는 성숙한 뮤린 ADM의 아미노산 1-19의 서열 (서열식별번호: 17) 내에서 적어도 5 개 아미노산의 영역에 결합하는 항체이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 비-중화 항체는 성숙한 인간 ADM의 아미노산 1-21의 서열 (서열식별번호: 14) 내에서 적어도 4 개 아미노산의 영역에 결합하는 항체, 또는 성숙한 뮤린 ADM의 아미노산 1-19의 서열 (서열식별번호: 17) 내에서 적어도 5 개 아미노산의 영역에 결합하는 항체이다.
본 발명에 따른 구체적인 실시양태에서, 비-중화 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 ADM 비-Ig 스캐폴드가 사용되며, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편은 ADM의 생물활성을 (기준선 값의) 80% 미만, 바람직하게는 50% 미만 차단한다. ADM의 상기 제한된 생물활성 차단 (생물활성의 감소를 의미함)이 심지어 과잉 농도의 항체, 단편 또는 스캐폴드에서도 발생한다는 것을 이해해야 하며, 이는 ADM에 비해 과잉의 항체, 단편 또는 스캐폴드를 의미한다. 상기 구체적인 실시양태에서, 상기 제한된 차단은 ADM 결합제 자체의 고유한 성질이다. 이는 상기 항체, 단편 또는 스캐폴드가 각각 80% 또는 50%의 최대 억제를 가짐을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 항-ADM의 생물활성을 적어도 5% 차단하고 / 생물활성을 감소시킬 것이다. 상기 언급된 것은 대략 20% 또는 50% 또는 심지어 95%의 잔류 ADM 생물활성이 각각 존재한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따라 제공된 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편, 및 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 각각의 ADM 생물활성을 중화시키지 않는다.
생물활성은 그의 상호작용 후에 생체내 또는 시험관내에서 (예를 들어 검정에서) 살아있는 유기체 또는 조직 또는 장기 또는 기능적 단위에 대한 물질의 효과로서 정의된다. ADM 생물활성의 경우, 이는 인간 재조합 ADM 수용체 cAMP 기능적 검정에서 ADM의 효과일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 생물활성은 ADM 수용체 cAMP 기능적 검정을 통해 정의된다. 하기 단계는 이러한 검정에서 ADM의 생물활성을 결정하기 위해 수행될 수 있다:
- 용량 반응 곡선은 상기 인간 재조합 ADM 수용체 cAMP 기능적 검정에서 ADM에 의해 수행된다.
- 최대-절반 cAMP 자극의 ADM 농도가 계산될 수 있다.
- 일정한 최대-절반 cAMP-자극 ADM 농도에서 용량 반응 곡선 (100μg/ml 최종 농도까지)은 각각 ADM 안정화 항체 또는 ADM 안정화 항체 단편 또는 ADM 안정화 비-Ig 스캐폴드에 의해 수행된다.
상기 ADM 생물검정에서 50%의 최대 억제는 상기 항-ADM 항체 또는 상기 항-ADM 항체 단편 또는 상기 항-ADM 비-Ig 스캐폴드 각각이 ADM의 생물활성을 기준선 값의 50% 차단한다는 것을 의미한다. 상기 ADM 생물검정에서 80%의 최대 억제는 상기 항-ADM 항체 또는 상기 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 상기 항-아드레노메둘린 비-Ig 스캐폴드 각각이 ADM의 생물활성을 80% 차단한다는 것을 의미한다. 이는 80% 이하의 ADM 생물활성의 차단을 의미한다. 이는 대략 20% 잔류 ADM 생물활성이 잔류함을 의미한다.
그러나, 본 명세서에 의해 상기 맥락에서 본원에 개시된 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편, 및 항-ADM 비-Ig 스캐폴드와 관련하여 "ADM의 생물활성을 차단한다"는 표현은 ADM의 생물활성을 최대 100%에서 20% 잔류 ADM 생물활성으로 감소시키고, 바람직하게는 ADM 생물활성을 100%에서 50% 잔류 ADM 생물활성으로 감소시키는 것으로 이해되어야 하지만; 어떠한 경우라도 상기에서 상세하게 설명된 바와 같이 결정될 수 있는 ADM 생물활성이 잔류한다.
ADM의 생물활성은 실시예 2에 따라 인간 재조합 아드레노메둘린 수용체 cAMP 기능적 검정 (아드레노메둘린 생물검정)에서 결정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 조절 항-ADM 항체 또는 조절 항-ADM 항체 단편 또는 조절 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에서 사용된다.
"조절" 항-ADM 항체 또는 조절 항-ADM 항체 단편 또는 조절 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 혈청, 혈액, 혈장에서 아드레노메둘린의 반감기 (t1/2 절반 체류 시간)를 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >100% 증강시키고, ADM의 생물활성을 80% 미만, 바람직하게는 50% 미만 차단하는 항체 또는 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 항-ADM 항체, 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 적어도 5% 차단할 것이다. 반감기 및 생물활성 차단관 관련된 이들 값은 이들 값을 결정하기 위해 상기 언급된 검정과 관련있는 것으로 이해되어야 한다. 이는 각각 80% 이하 또는 50% 이하의 ADM 생물활성 차단을 의미한다.
이러한 조절 항-ADM 항체 또는 조절 항-ADM 항체 단편 또는 조절 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 투여가 용이하다는 이점을 제공한다. ADM 생물활성의 부분적인 차단 또는 부분적인 감소 및 생체내 반감기의 증가 (ADM 생물활성의 증가)의 조합은 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드 투여의 유익한 간편성을 유발한다. 과량의 내인성 ADM 상황에서 (최대 자극, 후기 패혈증 단계, 쇼크, 활력 감퇴 단계), 활성 저하 효과는 항체 또는 단편 또는 스캐폴드의 주요한 영향이며, 이는 ADM의 (부정적인) 효과를 제한한다. 낮은 또는 정상의 내인성 ADM 농도에서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드의 생물학적 효과는 ADM 반감기를 (부분적으로 차단함으로써) 저하시키고 증가시킴으로써 증가시키는 것의 조합이다. 따라서, 비-중화 및 조절 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 생물활성을 특정한 생리학적 범위 내에서 유지시키기 위해 ADM 생물활성 완충제처럼 작용한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편은 인간 또는 인간화 항체이거나 또는 그로부터 유래된다. 한 구체적인 실시양태에서, 1 개 이상의 (뮤린) CDR은 인간 항체 또는 항체 단편에 그래프팅된다.
한 측면에서, 본 발명의 주제는 ADM에 결합하는 인간 또는 인간화 CDR-그래프팅된 항체 또는 그의 항체 단편이며, 인간 또는 인간화 CDR-그래프팅된 항체 또는 그의 항체 단편은 하기를 포함하는 항체 중쇄 (H 쇄)를 포함하고/거나:
GYTFSRYW (서열식별번호:1),
ILPGSGST (서열식별번호: 2) 및/또는
TEGYEYDGFDY (서열식별번호: 3)
추가로 하기를 포함하는 항체 경쇄 (L 쇄)를 포함한다:
QSIVYSNGNTY (서열식별번호: 4),
RVS (서열 목록의 일부가 아님) 및/또는
FQGSHIPYT (서열식별번호: 5).
본 발명의 한 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 주제는 ADM에 결합하는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체 또는 ADM에 결합하는 그의 항체 단편이며, 중쇄는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 CDR을 포함하고:
GYTFSRYW (서열식별번호:1),
ILPGSGST (서열식별번호: 2),
TEGYEYDGFDY (서열식별번호: 3)
경쇄는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 CDR을 포함한다:
QSIVYSNGNTY (서열식별번호: 4),
RVS (서열 목록의 일부가 아님),
FQGSHIPYT (서열식별번호: 5).
본 발명의 더욱 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 주제는 ADM에 결합하는 인간 모노클로날 항체 또는 ADM에 결합하는 그의 항체 단편이고, 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
GYTFSRYW (서열식별번호:1),
ILPGSGST (서열식별번호: 2),
TEGYEYDGFDY (서열식별번호: 3)
경쇄는 하기 서열을 포함한다:
QSIVYSNGNTY (서열식별번호: 4),
RVS (서열 목록의 일부가 아님),
FQGSHIPYT (서열식별번호: 5).
매우 구체적인 실시양태에서, 항-ADM 항체는 서열식별번호 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 32 및 33을 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
본 발명에 따른 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 친화도 상수가 10-7 M, 바람직하게는 10-8 M 초과이고, 바람직한 친화도가 10-9 M 초과이고, 가장 바람직하게는 10-10 M보다 높은 인간 ADM에 대한 친화도를 나타낸다. 관련 기술분야의 기술자는 더 높은 용량의 화합물을 적용함으로써 더 낮은 친화도를 보완하는 것이 고려될 수 있음을 알고 있으며, 이 수단은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 친화도 상수는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 ADM에 결합하는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편이며, 상기 항체 또는 단편은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함한다:
본 발명의 또 다른 실시양태는 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 ADM에 결합하는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편에 관한 것이며, 상기 항체 또는 단편은 중쇄로서 하기 서열을 포함하고:
경쇄로서 하기 서열을 포함한다:
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 항체는 중쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95%, 바람직하게는 > 98%, 바람직하게는 > 99% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95%, 바람직하게는 > 98%, 바람직하게는 > 99% 동일한 서열을 포함한다.
두 아미노산 서열 사이의 동일성을 평가하기 위해, 쌍별 정렬이 수행된다. 동일성은 정렬에서 직접적인 매칭을 갖는 아미노산의 백분율을 정의한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 항체는 중쇄로서 하기 서열:
또는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및/또는 서열식별번호: 3과 100% 동일한 CDR-서열을 포함하고, 서열식별번호: 32와 > 95%, 바람직하게는 > 98%, 바람직하게는 > 99% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 서열식별번호: 4 및/또는 서열식별번호: 5와 100% 동일한 CDR-서열을 포함하고, 서열식별번호: 33과 > 95%, 바람직하게는 > 98%, 바람직하게는 > 99% 동일한 서열을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편은 적어도 0.5 mg/Kg 체중, 특히 적어도 1.0 mg/kg 체중, 더욱 특히 1.0 내지 20.0 mg/kg 체중, 예를 들어 2.0 내지 10 mg/kg 체중, 2.0 내지 8.0 mg/kg 체중, 또는 2.0 내지 5.0 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제약 제형"은 그에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하기 위해 이러한 형태를 갖고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용할 수 없는 독성을 갖는 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 용량의 활성 성분을 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제와 조합하여 포함하는 제약 제형에 관한 것이다.
"제약상 허용가능한 부형제"는 대상체에게 투여될 때 불리한, 알러지성 또는 다른 원치않는 반응을 생성하지 않는 부형제를 지칭한다. 이는 치료 단백질 외에도, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함한다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따른 항체 또는 단편 또는 스캐폴드를 포함하는, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따른 항체 또는 단편 또는 스캐폴드를 포함하는, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 쇼크는 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 쇼크 또는 패혈성 쇼크이다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 용액, 바람직하게는 사용 준비된 용액이다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 냉동 건조된 상태이다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 근육내로 투여된다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따른 환자에서 울혈의 중재 및 요법에서 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 혈관내로 투여된다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따른 환자에서 울혈의 중재 및 요법에서 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 주입을 통해 투여된다.
본 발명의 주제는 본 발명에 따라 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형이며, 상기 제약 제형은 전신으로 투여된다.
상기 맥락에서, 연속하여 넘버링된 하기 실시양태는 본 발명의 추가의 구체적인 측면을 제공한다:
1. 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 디펩티딜 펩티다제 3 (DPP3)의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합하는 것인, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
2. 실시양태 1에 있어서, 상기 쇼크가 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 쇼크 또는 패혈성 쇼크인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
ㆍ 심인성 쇼크의 경우, 상기 환자가 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어 급성 심근 경색)을 앓았을 수 있거나, 또는 상기 환자가 심부전 (예를 들어 급성 비대상성 심부전), 심근염, 부정맥, 심근병증, 판막성 심장 질환, 급성 대동맥 협착을 동반한 대동맥 박리, 외상성 건삭 파열 또는 대규모 폐 색전증을 갖고 있거나, 또는
ㆍ 저혈량성 쇼크의 경우, 상기 환자가 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈을 포함한 출혈성 질환, 또는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실을 포함한 비-출혈성 질환을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 폐쇄성 쇼크의 경우, 상기 환자가 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증 또는 대동맥 협착을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 분포성 쇼크의 경우, 상기 환자가 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 부신 발증으로 인한 쇼크를 가질 수 있는 것인,
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 역치가 20 내지 120 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 90 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 ng/mL, 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 60 ng/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치가 50 ng/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
5. 실시양태 4에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 역치가 40 내지 60 ng/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 체액이 전혈, 혈장 및 혈청으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
7. 실시양태 6에 있어서, 체액이 혈장인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, DPP3의 수준이 상기 체액 샘플을 DPP3에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
9. 실시양태 8에 있어서, 포획 결합제가 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, DPP3 단백질의 수준 및/또는 활성 DPP3의 수준을 결정하고, 사전 결정된 역치와 비교하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 추가로 역치보다 높은 ADM-NH2 수준을 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
12. 실시양태 11에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치가 40 내지 100 pg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 pg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 80 pg/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치가 70 pg/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
13. 실시양태 12에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치가 70 pg/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 체액이 전혈, 혈장 및 혈청으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
15. 실시양태 14에 있어서, 체액이 혈장인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
16. 실시양태 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, ADM-NH2 수준이 상기 체액 샘플을 ADM-NH2에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
17. 실시양태 16에 있어서, 포획 결합제가 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플이 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액 (CSF), 및 타액의 군으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM-Gly 및/또는 ADM-NH2의 N-말단 단부 (아미노산 1)를 인식하고, 그에 결합하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체, 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 서열 아미노산 43-52: PRSKISPQGY-NH2 (서열식별번호: 24)를 갖는 ADM의 C-말단 부분에 결합하지 않는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드가 ADM의 생물활성을 80% 이하, 바람직하게는 50% 이하 차단하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 ADM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편이고, 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
경쇄는 하기 서열을 포함하는 것인:
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 VH 영역으로서 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하고:
VL 영역으로서 하기 서열을 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인:
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 중쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-10): YRQSMNNFQG (서열식별번호 26)에 결합하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
26. 실시양태 25에 있어서, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드가 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 적어도 10-7 M의 ADM에 대한 결합 친화도를 나타내는 것인, 치료에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
27. 실시양태 26에 있어서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 1 x 10-9 내지 3 x 10-9의 인간 ADM에 대한 친화도를 나타내는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
28. 실시양태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 IgG1 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나의 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
30. 실시양태 29에 있어서, 상기 제약 제형이 용액, 바람직하게는 사용 준비된 용액인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
31. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 상기 제약 제형이 냉동 건조된 상태인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
32. 실시양태 29 또는 31에 있어서, 상기 제약 제형이 근육내로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
33. 실시양태 29 또는 32에 있어서, 상기 제약 제형이 혈관내로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
34. 실시양태 29 또는 33에 있어서, 상기 제약 제형이 주입을 통해 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
35. 실시양태 29 또는 34에 있어서, 상기 제약 제형이 전신으로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
도면의 설명
도 1a:
항체 포맷의 예시 - Fv 및 scFv-변이체.
도 1b:
항체 포맷의 예시 - 이종성 융합 및 이관능성 항체.
도 1c:
항체 포맷의 예시 - 2가 항체 및 이중특이적인 항체.
도 2:
a: 인간 ADM의 용량 반응 곡선. 최대 cAMP 자극은 100% 활성화에 대해 조정되었다.
b: 5.63nM hADM의 존재하에 인간 ADM 22-52 (ADM-수용체 길항제)의 용량/ 억제 곡선.
c: 5.63 nM hADM의 존재하에 CT-H의 용량/ 억제 곡선.
d: 5.63 nM hADM의 존재하에 MR-H의 용량/ 억제 곡선.
e: 5.63 nM hADM의 존재하에 NT-H의 용량/ 억제 곡선.
f: 마우스 ADM의 용량 반응 곡선. 최대 cAMP 자극은 100% 활성화에 대해 조정되었다.
g: 0.67 nM mADM의 존재하에 인간 ADM 22-52 (ADM-수용체 길항제)의 용량/ 억제 곡선.
h: 0.67 nM mADM의 존재하에 CT-M의 용량/ 억제 곡선.
i: 0.67 nM mADM의 존재하에 MR-M의 용량/ 억제 곡선.
j: 0.67 nM mADM의 존재하에 NT-M의 용량/ 억제 곡선.
k: F(ab)2 NT-M에 의한 및 Fab NT-M에 의한 ADM의 억제를 도시한다.
l: F(ab)2 NT-M에 의한 및 Fab NT-M에 의한 ADM의 억제를 도시한다.
도 3:
이 도면은 전형적인 hADM 용량/ 신호 곡선을 도시한다. 그리고, 100 μg/mL 항체 NT-H의 존재하에 hADM 용량 신호 곡선.
도 4:
이 도면은 NT-H 항체의 부재 및 존재하에 인간 혈장 (시트레이트)에서 hADM의 안정성을 도시한다.
도 5:
상동성 인간 프레임워크 서열에 의한 Fab의 정렬.
도 6: 60 일까지 상이한 용량에서 NT-H 적용 후에 건강한 인간 대상체에서 ADM-농도.
도 7: 낮은 (< 40.5 ng/mL) 및 높은 (≥ 40.5 ng/mL) DPP3 농도에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 플롯. (a) DPP3 혈장 농도에 대한 패혈증을 가진 환자의 7 일 생존; (b) DPP3 혈장 농도에 대한 심인성 쇼크를 가진 환자의 7 일 생존; (c) DPP3 혈장 농도에 대한 패혈성 쇼크를 가진 환자의 7 일 생존.
도 8: 모든 환자에 대한 카플란-마이어 생존 플롯 (위약 (Plac) 또는 N-말단 ADM 항체 아드레시주맙 (Adz)으로 처리된 환자의 14 일 사망률
도 9: DPP3 < 50 ng/mL을 가진 환자에 대한 카플란-마이어 생존 플롯 (위약 (Plac) 또는 N-말단 ADM 항체 아드레시주맙 (Adz)으로 처리된 환자의 14 일 사망률
도 10: DPP3 > 50 ng/mL을 가진 환자에 대한 카플란-마이어 생존 플롯 (위약 (Plac) 또는 N-말단 ADM 항체 아드레시주맙 (Adz)으로 처리된 환자의 14 일 사망률
도 11: 높은 및 낮은 투여 전 바이오-ADM 농도를 갖는 환자에서 28 일 사망률에 대한 아드레시주맙 치료 효과에 대한 카플란 마이어 플롯. 조사 집단: PP 및 PP/DPP3≤70. 도 11a는 PP/DPP3≤70 - 70 내지 182 pg/mL의 바이오-ADM (중간값 미만)을 갖는 환자를 도시하고, 도 11b는 182 pg/mL 초과의 바이오-ADM (중간값 초과)을 갖는 환자를 도시한다. 95% CI 및 로그 순위 p-값 (2-측)에 의해 계산된 HR은 다음과 같다: PP 중간값 미만: HR=0.630 [0.276 -1.44], 로그 순위 p=0.270; PP 중간값 초과: HR=0.870 [0.499 -1.52], 로그 순위 p=0.634; PP/DPP3≤70 중간값 미만: HR=0.607 [0.242 -1.52], 로그 순위 p=0.284; PP/DPP3≤70 중간값 초과: HR=0.623 [0.327-1.19], 로그 순위 p=0.151.
실시예
실시예 1 - 항체의 생성 및 그들의 친화도 상수의 결정
몇몇 인간 및 뮤린 항체를 생성하였고, 그들의 친화도 상수를 결정하였다 (표 1 및 2 참고). 본 발명에 따른 실시예 부분의 항체, 항체 단편 및 비-Ig 스캐폴드가 ADM에 결합함이 강조되어야 하고, 따라서 항-ADM 항체/ 항체 단편/ 비-Ig 스캐폴드로서 고려되어야 한다.
면역화를 위한 펩티드 / 접합체:
소 혈청 알부민 (BSA)에 대한 펩티드의 접합을 위해 추가의 N-말단 시스테인 (선택된 ADM-서열 내에 시스테인이 존재하지 않는 경우) 잔기를 사용하여 면역화를 위한 펩티드를 합성하였다 (표 1 참고, 제이피티 테크놀로지즈(JPT Technologies), 독일 베를린). 술포인크-커플링 겔 (퍼바이오-사이언스(Perbio-science), 독일 본)을 사용하여 펩티드를 BSA에 공유 결합시켰다. 커플링 절차는 퍼바이오의 매뉴얼에 따라 수행하였다.
마우스 모노클로날 항체 생성:
Balb/c 마우스를 0 및 14 일째에 100μg 펩티드-BSA-접합체로 (100μl 완전 프로인트(Freund) 아주반트에 유화됨) 및 21 및 28 일째에 50μg으로 (100μl 불완전 프로인트 아주반트에 유화됨) 면역화시켰다. 융합 실험을 수행하기 3 일 전에, 동물에게 100μl 식염수에 용해된 50μg의 접합체를 1 회 복강내 및 1 회 정맥내 주사로서 제공하였다. 면역화된 마우스로부터의 비장세포 및 흑색종 세포주 SP2/0으로부터의 세포와 1ml 50% 폴리에틸렌 글리콜을 37℃에서 30 초 동안 융합시켰다. 세척 후에, 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 시딩하였다. HAT 배지 [20% 태아 소 혈청 및 HAT-보충제로 보충된 RPMI 1640 배양 배지]에서 성장시킴으로써 혼성체 클론을 선택하였다. 2 주 후에, HAT 배지를 3 회 계대 동안에 HT 배지로 교체한 후, 정상 세포 배양 배지로 되돌렸다. 융합 3 주 후에 세포 배양물 상청액을 항원 특이적인 IgG 항체에 대해 일차 스크리닝하였다. 양성으로 시험된 미세배양물을 증식을 위해 24-웰 플레이트로 옮겼다. 재시험한 후, 선택된 배양물을 제한-희석 기술을 이용하여 클로닝 및 재클로닝하였고, 이소타입을 결정하였다 ([ Lane, R.D. 1985. J. Immunol. Meth. 81: 223-228; Ziegler et al. 1996. Horm. Metab. Res. 28: 11-15 ] 또한 참고).
항체는 표준 항체 생성 방법을 통해 생성하고 ( Marx et al, 1997. Monoclonal Antibody Production, ATLA 25, 121 ), 단백질 A를 통해 정제하였다. 항체 순도는 SDS 겔 전기영동 분석을 기반으로 하여 > 95%였다.
인간 항체:
인간 항체는 하기 절차에 따라 파지 디스플레이에 의해 생성되었다: 인간 나이브 항체 유전자 라이브러리 HAL7/8은 아드레노메둘린 펩티드에 대한 재조합 단일 쇄 F-가변 도메인 (scFv)의 단리를 위해 사용되었다. 2 가지 상이한 스페이서를 통해 아드레노메둘린 펩티드 서열에 연결된 비오틴 태그를 함유하는 펩티드의 사용을 포함하는 패닝 전략에 의해 항체 유전자 라이브러리를 스크리닝하였다. 비특이적으로 결합된 항원 및 스트렙타비딘 결합된 항원을 사용하는 패닝 라운드의 혼합을 이용하여, 비특이적인 결합제의 백그라운드를 최소화하였다. 패닝의 제3 라운드로부터 용리된 파지를 모노클로날 scFv 발현 이. 콜라이(E. coli) 균주의 생성을 위해 사용하였다. 이들 클론 균주의 배양으로부터의 상청액을 항원 ELISA 시험을 위해 직접적으로 사용하였다 ([ Hust et al. 2011. Journal of Biotechnology 152, 159-170; Schutte et al. 2009. PLoS One 4, e6625 ] 또한 참고). 양성 클론은 항원에 대한 양성 ELISA 신호 및 스트렙타비딘 코팅된 미세 역가 플레이트에 대한 음성을 기반으로 하여 선택되었다. scFv를 추가로 특징분석하기 위해 오픈 리딩 프레임을 발현 플라스미드 pOPE107로 클로닝하고 ( Hust et al., J. Biotechn. 2011 ), 고정된 금속 이온 친화도 크로마토그래피를 통해 배양물 상청액으로부터 포획하고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
친화도 상수: ADM에 대한 항체의 친화도를 결정하기 위해, 고정된 항체에 대한 ADM의 결합의 동역학은 비아코어 2000 시스템 (지이 헬쓰케어 유럽 게엠베하, 독일 프라이부르크)을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되었다. 항체의 가역적인 고정은 제조자의 지침 (마우스 항체 포획 키트; 지이 헬쓰케어)에 따라 CM5 센서 표면에 고밀도로 공유적으로 커플링된 항-마우스 Fc 항체를 사용하여 수행되었다. ( Lorenz et al. 2011. Antimicrob Agents Chemother. 55(1): 165-173 ).
모노클로날 항체는 각각 인간 및 뮤린 ADM의 하기 나타낸 ADM 영역에 대해 생성되었다. 하기 표는 추가의 실험에서 사용되는 수득된 항체의 선택을 나타낸다. 선택은 표적 영역을 기반으로 하였다:
표 1: 면역화 펩티드
하기는 추가로 수득된 모노클로날 항체의 목록이다:
표 2:
효소적 소화에 의한 항체 단편의 생성: Fab 및 F(ab)2 단편의 생성은 뮤린 전장 항체 NT-M의 효소적 소화에 의해 수행되었다. 항체 NT-M은 a) 펩신-기반 F(ab)2 제조 키트 (피어스 44988) 및 b) 파파인-기반 Fab 제조 키트 (피어스 44985)를 사용하여 소화되었다. 단편화 절차는 공급자에 의해 제공된 지침에 따라 수행되었다. 소화는 F(ab)2-단편화의 경우 37℃에서 8 시간 동안 수행되었다. Fab-단편화 소화는 각각 16 시간 동안 수행되었다.
Fab 생성 및 정제를 위한 절차: 0.5 ml의 소화 완충제로 수지를 세척하고, 컬럼을 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리함으로써 고정된 파파인을 평형화시켰다. 완충제를 나중에 폐기하였다. 탈염 컬럼은 보관 용액을 제거하고, 그를 소화 완충제로 세척한 후, 그를 매회 1000 x g에서 2 분 동안 원심분리함으로써 제조되었다. 0.5ml의 제조된 IgG 샘플을 평형화된 고정된 파파인을 함유하는 스핀 컬럼 튜브에 첨가하였다. 소화 반응의 인큐베이션 시간은 탁상용 로커 상에서 37℃에서 16 시간 동안 수행되었다. 컬럼을 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리하여, 고정된 파파인으로부터 소화물을 분리하였다. 그 후, 수지를 0.5ml PBS로 세척하고, 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리하였다. 세척 분획을 총 샘플 부피 1.0ml의 소화된 항체에 첨가하였다. NAb 단백질 A 컬럼을 PBS 및 IgG 용리 완충제로 실온에서 평형화시켰다. 컬럼을 1 분 동안 원심분리하여 보관 용액 (0.02% 아지드화나트륨을 함유함)을 제거하고, 2ml의 PBS를 첨가하여 평형화시키고, 1 분 동안 다시 원심분리하고, 통과액 폐기하였다. 샘플을 컬럼에 적용하고, 뒤집어서 재현탁시켰다. 인큐베이션을 실온에서 10 분 동안 회전(end-over-end) 혼합에 의해 수행하였다. 컬럼을 1 분 동안 원심분리하고, Fab 단편을 갖는 통과액을 저장하였다. (참고문헌: Coulter and Harris 1983. J. Immunol. Meth. 59, 199-203.; Lindner et al. 2010. Cancer Res. 70, 277-87; Kaufmann et al. 2010. PNAS. 107, 18950-5.; Chen et al. 2010. PNAS. 107, 14727-32; Uysal et al. 2009 J. Exp. Med. 206, 449-62; Thomas et al. 2009. J. Exp. Med. 206, 1913-27; Kong et al. 2009 J. Cell Biol. 185, 1275-840 ).
F(ab') 2 단편의 생성 및 정제를 위한 절차: 수지를 0.5 ml의 소화 완충제로 세척하고, 컬럼을 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리함으로써 고정된 펩신을 평형화시켰다. 완충제를 나중에 폐기하였다. 탈염 컬럼은 보관 용액을 제거하고, 그를 소화 완충제로 세척한 후, 그를 매회 1000 x g에서 2 분 동안 원심분리함으로써 제조되었다. 0.5ml의 제조된 IgG 샘플을 평형화된 고정된 파파인을 함유하는 스핀 컬럼 튜브에 첨가하였다. 소화 반응의 인큐베이션 시간은 탁상용 로커 상에서 37℃에서 16 시간 동안 수행되었다. 컬럼을 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리하여, 고정된 파파인으로부터 소화물을 분리하였다. 그 후, 수지를 0.5ml PBS로 세척하고, 5000 x g에서 1 분 동안 원심분리하였다. 세척 분획을 총 샘플 부피 1.0ml의 소화된 항체에 첨가하였다. NAb 단백질 A 컬럼을 PBS 및 IgG 용리 완충제로 실온에서 평형화시켰다. 컬럼을 1 분 동안 원심분리하여 보관 용액 (0.02% 아지드화나트륨)을 제거하고, 2ml의 PBS를 첨가하여 평형화시키고, 1 분 동안 다시 원심분리하고, 통과액 폐기하였다. 샘플을 컬럼에 적용하고, 뒤집어서 재현탁시켰다. 인큐베이션을 실온에서 10 분 동안 회전 혼합에 의해 수행하였다. 컬럼을 1 분 동안 원심분리하고, Fab 단편을 갖는 통과액을 저장하였다. (참고문헌: Mariani et al. 1991. Mol. Immunol. 28: 69-77; Beale 1987. Exp Comp Immunol 11:287-96; Ellerson et al. 1972. FEBS Letters 24(3):318-22; Kerbel and Elliot 1983. Meth Enzymol 93:113-147; Kulkarni et al. 1985. Cancer Immunol Immunotherapy 19:211-4; Lamoyi 1986. Meth Enzymol 121:652-663; Parham et al. 1982. J Immunol Meth 53:133-73; Raychaudhuri et al. 1985. Mol Immunol 22(9):1009-19; Rousseaux et al. 1980. Mol Immunol 17:469-82; Rousseaux et al. 1983. J Immunol Meth 64:141-6; Wilson et al. 1991. J Immunol Meth 138:111-9 ).
NT-H-항체 단편 인간화: 항체 단편은 CDR-그래프팅 방법에 의해 인간화되었다 ( Jones et al. 1986. Nature 321, 522-525 ).
하기 단계를 수행하여 인간화 서열을 달성하였다:
총 RNA 추출: 퀴아젠(Qiagen) 키트를 사용하여 NT-H 하이브리도마로부터 총 RNA를 추출하였다. 제1 라운드 RT-PCR: 퀴아젠® 원스텝(OneStep) RT-PCR 키트 (카탈로그 번호 210210)를 사용하였다. RT-PCR은 중쇄 및 경쇄에 대해 특이적인 프라이머 세트에 의해 수행되었다. 각각의 RNA 샘플에 대해, 가변 영역의 리더 서열을 덮는 축퇴 정방향 프라이머 혼합물을 사용하여 12 개의 개별 중쇄 및 11 개의 경쇄 RT-PCR 반응을 설정하였다. 역 프라이머는 중쇄 및 경쇄의 불변 영역에 위치한다. 제한 부위는 프라이머로 조작되지 않았다.
반응 설정: 5x 퀴아젠® 원스텝 RT-PCR 완충제 5.0 μl, dNTP 혼합물 (10 mM의 각각의 dNTP 함유) 0.8 μl, 프라이머 세트 0.5 μl, 퀴아젠® 원스텝 RT-PCR 효소 혼합물 0.8 μl, 주형 RNA 2.0 μl, RNase-무함유 물 20.0 μl까지, 총 부피 20.0 μl PCR 조건: 역전사: 50℃, 30 min; 초기 PCR 활성화: 95℃, 15 min 사이클링: 94℃, 25 sec; 54℃, 30 sec; 72℃, 30 sec의 20 사이클; 최종 연장: 72℃, 10 min 제2 라운드 세미-네스티드 PCR: 제1 라운드 반응으로부터의 RT-PCR 생성물을 제2 라운드 PCR에서 추가로 증폭시켰다. 항체 가변 영역에 대해 특이적인 세미-네스티드 프라이머 세트를 사용하여 12 개의 개별 중쇄 및 11 개의 경쇄 RT-PCR 반응을 설정하였다.
반응 설정: 2x PCR 혼합물 10 μl; 프라이머 세트 2 μl; 제1 라운드 PCR 생성물 8 μl; 총 부피 20 μl; 하이브리도마 항체 클로닝 보고서 PCR 조건: 95℃에서 5 min의 초기 변성; 25 sec 동안 95℃, 30 sec 동안 57℃, 30 sec 동안 68℃의 25 사이클; 최종 연장은 10 min 68℃이었다.
PCR이 완료된 후, PCR 반응 샘플을 아가로스 겔 상에서 실행하여, 증폭된 DNA 단편을 시각화하였다. 시퀀싱한 후, 15 개 초과의 클로닝된 DNA 단편을 네스티드 RT-PCR에 의해 증폭시키고, 몇몇 마우스 항체 중쇄 및 경쇄를 클로닝하였고, 정확한 것으로 나타났다. 단백질 서열 정렬 및 CDR 분석은 1 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄를 확인하였다. 상동성 인간 프레임워크 서열에 의한 정렬 후, 가변 중쇄에 대한 생성된 인간화 서열은 다음과 같다: 도 5를 참고한다. 가변 중쇄에서 위치 26, 40 및 55의 아미노산 및 가변 경쇄에서 위치 40의 아미노산이 결합 성질에 중요하기 때문에, 이들은 원래의 뮤린으로 되돌릴 수 있다. 생성된 후보는 하기와 같다. ( Padlan 1991. Mol. Immunol. 28, 489-498; Harris and Bajorath.1995. Protein Sci. 4, 306-310 ).
항체 단편 서열 (서열식별번호: 6-13; 32 및 33)에 대한 주석: CDR 1, 2, 3은 굵게 밑줄로 나타내고, 이탤릭체는 불변 영역이며; 힌지 영역은 굵은 문자로 강조하고; 프레임워크 점 돌연변이는 회색 문자-배경을 갖는다.
실시예 2 - 항-ADM-생물활성에 대한 선택된 항-ADM-항체의 효과
ADM-생물활성에 대한 선택된 ADM-항체의 효과를 인간 재조합 아드레노메둘린 수용체 cAMP 기능적 검정 (아드레노메둘린 생물검정)에서 시험하였다.
인간 재조합 아드레노메둘린 수용체 cAMP 기능적 검정 (아드레노메둘린 생물검정)에서 인간 또는 마우스 아드레노메둘린을 표적화하는 항체의 시험
물질: 세포주 CHO-K1, 수용체 아드레노메둘린 (CRLR + RAMP3), 수용체 기탁 번호 세포주: CRLR: U17473; RAMP3: AJ001016
시험하기 전에 항생제가 없는 배지에서 성장시킨 인간 재조합 아드레노메둘린 수용체 (FAST-027C)를 발현하는 CHO-K1 세포를 PBS-EDTA (5 mM EDTA)로 부드럽게 플러싱하여 탈착시키고, 원심분리에 의해 회수하고, 검정 완충제 (KRH: 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 124 mM NaCl, 25 mM HEPES, 13.3 mM 글루코스, 1.25 mM KH2PO4, 1.45 mM CaCl2, 0.5 g/l BSA)에 재현탁시켰다.
용량 반응 곡선은 기준 효능제 (hADM 또는 mADM)와 병행하여 수행되었다.
길항제 시험 (96웰): 길항제 시험을 위해, 6 μl의 기준 효능제 (인간 (5.63 nM) 또는 마우스 (0.67 nM) 아드레노메둘린)를 상이한 길항제 희석에서 6 μl의 시험 샘플과 또는 6 μl 완충제와 혼합하였다. 60 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 12 μl의 세포 (2,500 세포/웰)를 첨가하였다. 플레이트를 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 용해 완충제 첨가 후, 델타F의 백분율은 시스-바이오 인터내셔널(Cis-Bio International)로부터의 HTRF 키트 (카탈로그 번호 62AM2 PEB)에 의해 제조자 사양에 따라 추정될 것이며, hADM 22-52가 기준 길항제로서 사용되었다.
항체 시험 cAMP-HTRF 검정
항-h-ADM 항체 (NT-H, MR-H, CT-H)를 하기 최종 항체 농도: 100 μg/ml, 20 μg/ml, 4 μg/ml, 0.8 μg/ml, 0.16 μg/ml에서 5.63 nM 인간 ADM 1-52의 존재하에 인간 재조합 아드레노메둘린 수용체 (FAST-027C) cAMP 기능적 검정에서 길항제 활성에 대해 시험하였다.
항-m-ADM 항체 (NT-M, MR-M, CT-M)를 하기 최종 항체 농도: 100 μg/ml, 20 μg/ml, 4 μg/ml, 0.8 μg/ml, 0.16 μg/ml에서 0.67 nM 마우스 ADM 1-50의 존재하에 인간 재조합 ADM 수용체 (FAST-027C) cAMP 기능적 검정에서 길항제 활성에 대해 시험하였다. 데이터를 상대적인 억제 대 길항제 농도에 대해 플롯하였다 (도 2 a 내지 2 l 참고). 개별 항체에 의한 최대 억제는 표 3에 제공된다.
표 3: 바이오-ADM 활성의 최대 억제
실시예 3 - 항-ADM 항체에 의한 hADM의 안정화
인간 ADM 항체에 의한 인간 ADM의 안정화 효과를 hADM 면역검정을 이용하여 시험하였다.
인간 아드레노메둘린의 정량화를 위한 면역검정
사용된 기술은 아크리디늄 에스테르 표지화를 기반으로 하는 샌드위치 코팅된 튜브 발광 면역검정이었다.
표지된 화합물 (추적자): 100μg (100 μl) CT-H (PBS 중 1mg/ml, pH 7.4, 아드레노메드 아게(AdrenoMed AG) 독일)를 10μl 아크리디늄 NHS-에스테르 (아세토니트릴 중 1mg/ ml, 인벤트 게엠베하(InVent GmbH), 독일) (EP 0353971)와 혼합하고, 20 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 표지된 CT-H를 바이오-실(Bio-Sil)® SEC 400-5 (바이오-라드 래버러토리즈, 인크.(Bio-Rad Laboratories, Inc.), 미국) 상에서 겔-여과 HPLC에 의해 정제하였고, 정제된 CT-H를 (300 mmol/L 인산칼륨, 100 mmol/L NaCl, 10 mmol/L Na-EDTA, 5 g/L 소 혈청 알부민, pH 7.0)에 희석하였다. 최종 농도는 200 μL당 대략 800,000 상대 발광 단위 (RLU)의 표지된 화합물 (대략 20ng 표지된 항체)이었다. 아크리디늄에스테르 화학발광을 오토루맷(AutoLumat) LB 953 (베르톨드 테크놀로지즈 게엠베하 앤 코. 카게(Berthold Technologies GmbH & Co. KG))을 이용하여 측정하였다.
고체 상: 폴리스티렌 튜브 (그라이너 바이오-원 인터내셔널 아게(Greiner Bio-One International AG), 오스트리아)를 MR-H (아드레노메드 아게, 독일) (1.5 μg MR-H/0.3 mL 100 mmol/L NaCl, 50 mmol/L TRIS/HCl, pH 7.8)로 (18h 실온에서) 코팅하였다. 5% 소 혈청 알부민으로 차단시킨 후, 튜브를 PBS, pH 7.4로 세척하고, 진공 건조하였다.
보정: 250 mmol/L NaCl, 2 g/L 트리톤 X-100, 50 g/L 소 혈청 알부민, 20 tabs/L 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 다이아그노스틱스 아게(Roche Diagnostics AG), 스위스) 중에서 hADM (바켐 아게(BACHEM AG), 스위스)의 희석을 이용하여 검정을 보정하였다.
hADM 면역검정: 50 μl의 샘플 (또는 캘리브레이터)을 코팅된 튜브에 피펫팅하고, 표지된 CT-H (200μl)를 첨가한 후, 튜브를 4 시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 추적자를 세척 용액 (20mM PBS, pH 7.4, 0.1 % 트리톤 X-100)으로 5 회 (각각 1ml) 세척하였다.
튜브-결합된 화학발광을 LB 953을 이용하여 측정하였다: 도 3은 전형적인 hADM 용량/ 신호 곡선을 도시한다. 그리고, 100 μg/mL 항체 NT-H의 존재하에 hADM 용량 신호 곡선. NT-H는 기재된 hADM 면역검정에 영향을 미치지 않았다.
인간 아드레노메둘린의 안정성: 인간 ADM을 인간 시트레이트 혈장으로 희석하고 (최종 농도 10 nM), 24℃에서 인큐베이션하였다. 선택된 시점에서, -20℃에서 냉동시킴으로써 hADM의 분해를 중단시켰다. 인큐베이션은 NT-H (100 μg/ml)의 부재 및 존재하에 수행되었다. 나머지 hADM은 상기 기재된 hADM 면역검정을 이용하여 정량화되었다.
도 4는 NT-H 항체의 부재 및 존재하에 인간 혈장 (시트레이트)에서 hADM의 안정성을 도시한다. hADM의 반감기는 단독에서 7.8 시간이었고, NT-H의 존재하에 반감기는 18.3 시간이었다. (2.3 배 더 높은 안정성).
실시예 4 - 패혈증 사망률
a) 패혈증의 초기 치료
동물 모델: 12-15 주령의 수컷 C57Bl/6 마우스 (찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories), 독일)를 연구에 사용하였다. 복막염은 가벼운 이소플루란 마취하에 수술에 의해 유도되었다. 복막강의 좌측 상부 사분면 (맹장의 정상 위치)을 절개하였다. 맹장을 노출시키고, 소장의 삽입에 대해 원위에서 맹장 주위를 단단히 결찰시켰다. 24-게이지 니들을 사용하여 맹장에 1 개의 천공 창상을 만들고, 소량의 맹장 내용물을 창상을 통해 짜내었다. 맹장은 복막강으로 대체되었고, 개복술 부위를 폐쇄하였다. 최종적으로, 동물을 음식 및 물에 자유롭게 접근가능한 그들의 케이지로 되돌려 보냈다. 유체 대체물로서 500μl 식염수를 s.c.로 제공하였다.
화합물 (NT-M, MR-M, CT-M)의 적용 및 투여: CLP 직후에 마우스를 처리하였다 (초기 치료). CLP는 맹장 라이게이션 및 천공 (CLP)의 약자이다.
연구 그룹: 3 가지 화합물을 비히클에 대해 및 대조군 화합물 처리에 대해 시험하였다. 각각의 그룹은 BUN (혈청 혈액 우레아 질소 시험) 결정을 위해 1 일 후 채혈을 위해 5 마리의 마우스를 포함하였다. 각각의 그룹당 추가 10 마리의 마우스가 4 일의 기간에 걸쳐 추적되었다.
그룹 처리 (10μl/ g 체중) 용량/ 추적:
1 NT-M, 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
2 MR-M, 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
3 CT-M, 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
4 비특이적인 마우스 IgG, 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
5 대조군 - PBS 10μl/g 체중 4 일에 걸쳐 생존
임상 화학: 신장 기능에 대한 혈액 우레아 질소 (BUN) 농도를 기준선 및 CLP 후 1 일째에 측정하였다. 혈액 샘플은 가벼운 에테르 마취하에 모세관이 있는 해면정맥동으로부터 수득하였다. AU 400 올림푸스 멀티애널라이저(Olympus Multianalyser)를 사용하여 측정을 수행하였다. 4 일째 사망률 및 평균 BUN 농도가 표 4에 제공된다.
표 4: 4 일째 사망률 및 BUN 농도
표 4로부터 NT-M 항체가 사망률을 상당히 감소시켰음을 알 수 있다. 4 일 후, NT-M 항체로 처리하였을 때 마우스의 70%가 생존하였다. 4 일 후에 MR-M 항체로 처리하였을 때 동물의 30%가 생존하였고, CT-M 항체로 처리하였을 때 동물의 10%가 생존하였다. 그와 대조적으로, 비특이적인 마우스 IgG로 처리하였을 때 4 일 후 모든 마우스가 사망하였다. PBS (인산염 완충된 식염수)를 마우스에게 투여한 대조군 그룹에서 동일한 결과가 수득되었다. 혈액 우레아 질소 또는 BUN 시험을 이용하여, 신장 기능을 평가하고, 신장 질환을 진단하는데 도움이 되고, 급성 또는 만성 신장 기능장애 또는 부전을 가진 환자를 모니터링한다. S-BUN 시험의 결과는 NT-M 항체가 신장을 보호하는데 가장 효과적임을 나타내었다.
b) 패혈증의 늦은 치료
동물 모델: 12-15 주령 수컷 C57Bl/6 마우스 (찰스 리버 래버러토리즈, 독일)를 연구에 사용하였다. 복막염은 가벼운 이소플루란 마취하에 수술에 의해 유도되었다. 복막강의 좌측 상부 사분면 (맹장의 정상 위치)을 절개하였다. 맹장을 노출시키고, 소장의 삽입에 대해 원위에서 맹장 주위를 단단히 결찰시켰다. 24-게이지 니들을 사용하여 맹장에 1 개의 천공 창상을 만들고, 소량의 맹장 내용물을 창상을 통해 짜내었다. 맹장은 복막강으로 대체되었고, 개복술 부위를 폐쇄하였다. 최종적으로, 동물을 음식 및 물에 자유롭게 접근가능한 그들의 케이지로 되돌려 보냈다. 유체 대체물로서 500μl 식염수를 s.c.로 제공하였다.
화합물 (NT-M FAB2)의 적용 및 투여: NT-M FAB2를 비히클에 대해 및 대조군 화합물 처리에 대해 시험하였다. 패혈증이 완전히 발달한 후에, CLP 이후 6 시간째에 처리를 수행하였다 (늦은 치료). 각각의 그룹은 4 마리의 마우스를 포함하였고, 4 일의 기간에 걸쳐 추적하였다.
그룹 처리 (10μl/ g 체중) 용량/ 추적:
1 NT-M, FAB2 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
2 대조군 비특이적인 마우스 IgG, 0.2 mg/ml 4 일에 걸쳐 생존
3 비히클: - PBS 10μl/g 체중 4 일에 걸쳐 생존
표 5: 4 일째 사망률
표 5로부터 NT-M FAB 2 항체가 사망률을 상당히 감소시켰음을 알 수 있다. 4 일 후, NT-M FAB 2 항체로 처리하였을 때 마우스의 75%가 생존하였다. 그와 대조적으로, 비특이적인 마우스 IgG로 처리하였을 때 4 일 후에 모든 마우스가 사망하였다. PBS (인산염 완충된 식염수)를 마우스에게 투여한 대조군 그룹에서 동일한 결과가 수득되었다.
실시예 5 - 건강한 인간에서 NT-H의 투여
무작위화, 이중 맹검, 위약-대조군 연구로서 건강한 남성 대상체에서 연구를 수행하였고, 단일 상승 용량의 NT-H 항체를 건강한 남성 대상체의 각각 8 명의 건강한 남성 대상체 (각각의 그룹에 대해 n=6 활성, n = 2 위약)의 3 개의 순차적 그룹 (1번째 그룹 0,5 mg/kg, 2번째 그룹 2mg/kg, 3번째 그룹 8 mg/kg)에서 정맥내 (i.v.) 주입으로서 투여하였다. 주요 포함 기준은 서면 동의서, 18 - 35 세, 신뢰간능한 피임 방법의 사용에 대한 동의, 및 18 내지 30 kg/m²의 BMI였다. 대상체에게 단일 i.v. 용량의 NT-H 항체 (0.5 mg/kg; 2 mg/kg; 8 mg/kg) 또는 위약을 연구실에서 1 시간에 걸쳐 천천히 주입함으로써 제공하였다. 4 개의 그룹에서 기준선 ADM-값이 상이하였다. 중간 ADM 값은 위약 그룹에서 7.1 pg/mL, 1번째 처리 그룹 (0.5mg/kg)에서 6.8 pg/mL, 2번째 처리 그룹 (2mg/kg)에서 5.5 pg/mL 및 3번째 처리 그룹 (8mg/mL)에서 7.1 pg/mL이었다. 결과는 ADM-값이 건강한 인간 개체에서 NT-H 항체의 투여 후 처음 1.5 시간 내에 급속히 증가한 다음, 평탄역에 도착하고, 천천히 감소하였음을 나타낸다 (도 6).
실시예 6 - DPP3 단백질 및 DPP3 활성의 측정 방법
항체의 생성 및 DPP3 결합 능력의 결정: 몇몇 뮤린 항체를 생성하고, 특이적인 결합 검정에서 인간 DPP3에 결합하는 그들의 능력에 의해 스크리닝하였다 (표 6 참고).
면역화를 위한 펩티드/ 접합체: 소 혈청 알부민 (BSA)에 대한 펩티드의 접합을 위해 추가의 N-말단 시스테인 (선택된 DPP3-서열 내에 시스테인이 존재하지 않는 경우) 잔기를 사용하여 면역화를 위한 DPP3 펩티드를 합성하였다 (표 6 참고, 제이피티 테크놀로지즈, 독일 베를린). 술포인크-커플링 겔 (퍼바이오-사이언스, 독일 본)을 사용하여 펩티드를 BSA에 공유 결합시켰다. 커플링 절차는 퍼바이오의 매뉴얼에 따라 수행하였다. 재조합 GST-hDPP3는 유에스바이오(USBio) (유나이티드 스테이츠 바이올로지컬(United States Biological), 미국 메사추세츠주 세일럼)에 의해 생성되었다.
마우스의 면역화, 면역 세포 융합 및 스크리닝: Balb/c 마우스에게 0 일째에 84 μg GST-hDPP3 또는 100 μg DPP3-펩티드-BSA-접합체 (타이터맥스 골드(TiterMax Gold) 아주반트에 유화됨), 14 일째에 84 μg 또는 100 μg (완전 프로인트 아주반트에 유화됨) 및 21 및 28 일째에 42 μg 또는 50 μg (불완전 프로인트 아주반트 중)을 복강내로 (i.p.) 주사하였다. 49 일째에, 동물에게 식염수에 용해된 42 μg GST-hDPP3 또는 50 μg DPP3-펩티드-BSA-접합체의 정맥내 (i.v.) 주사를 제공하였다. 3 일 후, 마우스를 희생시키고, 면역 세포 융합을 수행하였다.
면역화된 마우스로부터의 비장세포 및 흑색종 세포주 SP2/0의 세포와 1ml 50% 폴리에틸렌 글리콜을 37℃에서 30 초 동안 융합시켰다. 세척 후에, 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 시딩하였다. HAT 배지 [20% 태아 소 혈청 및 HAT-보충제로 보충된 RPMI 1640 배양 배지]에서 성장시킴으로써 혼성체 클론을 선택하였다. 1 주 후에, HAT 배지를 3 회 계대 동안에 HT 배지로 교체한 후, 정상 세포 배양 배지로 되돌렸다. 융합 2 주 후에 세포 배양물 상청액을 재조합 DPP3 결합 IgG 항체에 대해 일차 스크리닝하였다. 따라서, 재조합 GST-태그 부착된 hDPP3 (유에스바이올로지컬즈, 미국 세일럼)를 96-웰 플레이트 (100 ng/웰)에 고정시키고, 웰당 50 μl 세포 배양물 상청액과 함께 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, 50 μl/웰 POD-토끼 항 마우스 IgG를 첨가하고, 1 시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. 다음 세척 단계 후에, 50 μl의 발색체 용액 (시트레이트/ 인산수소 완충제 중 3,7 mM o-페닐렌-디아민, 0.012% H2O2)을 각각의 웰에 첨가하고, 15 분 동안 RT에서 인큐베이션하고, 50 μl 4N 황산을 첨가하여 발색 반응을 중단시켰다. 490 mm에서 흡수를 검출하였다.
양성 시험된 미세배양물을 증식을 위해 24-웰 플레이트로 옮겼다. 재시험 후, 선택된 배양물을 제한-희석 기술을 이용하여 클로닝 및 재클로닝하였고, 이소타입을 결정하였다.
마우스 모노클로날 항체 생성
GST-태그 부착된 인간 DPP3 또는 DPP3-펩티드에 대한 항체를 표준 항체 생성 방법을 통해 생성하고 ( Marx et al. 1997 ), 단백질 A를 통해 정제하였다. 항체 순도는 SDS 겔 전기영동 분석을 기반으로 하여 ≥ 90%였다.
항체의 특징분석 - hDPP3 및/또는 면역화 펩티드에 대한 결합
상이한 항체 및 항체 클론에 의한 DPP3/ 면역화 펩티드 결합 능력을 분석하기 위해, 결합 검정을 수행하였다:
고체 상: 재조합 GST-태그 부착된 hDPP3 (서열식별번호 34) 또는 DPP3 펩티드 (면역화 펩티드, 서열식별번호 35)를 고결합 미세역가 플레이트 표면 (96-웰 폴리스티렌 미세플레이트, 그라이너 바이오-원 인터내셔널 아게, 오스트리아, 커플링 완충제 [50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH7,8] 중 1 μg/웰, 1 시간 RT에서) 상에 고정시켰다. 5% 소 혈청 알부민으로 차단한 후에, 미세플레이트를 진공 건조하였다.
표지화 절차 (추적자): 100 μg (100 μl)의 상이한 항DPP3 항체 (검출 항체, PBS 중 1 mg/ ml, pH 7.4)를 10 μl 아크리디늄 NHS-에스테르 (아세토니트릴 중 1 mg/ml, 인벤트 게엠베하, 독일; EP 0 353 971)와 혼합하고, 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 표지된 항DPP3 항체를 쇼덱스 프로테인(Shodex Protein) 5 μm KW-803 (쇼와 덴코(Showa Denko), 일본) 상에서 겔-여과 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 표지된 항체를 검정 완충제 (50 mmol/l 인산칼륨, 100 mmol/l NaCl, 10 mmol/l Na2-EDTA, 5 g/l 소 혈청 알부민, 1 g/l 뮤린 IgG, 1 g/l 소 IgG, 50 μmol/l 아마스타틴, 100 μmol/l 류펩틴, pH 7.4)로 희석하였다. 최종 농도는 200 μl당 대략 5-7*106 상대 발광 단위 (RLU)의 표지된 화합물 (대략 20 ng 표지된 항체)이었다. 아크리디늄 에스테르 화학발광은 센트로(Centro) LB 960 광도계 (베르톨드 테크놀로지즈 게엠베하 앤 코. 카게)를 사용하여 측정하였다.
hDPP3 결합 검정: 플레이트를 200 μl의 표지된 및 희석된 검출 항체 (추적자)로 충전하고, 2-8℃에서 2-4 시간 동안 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 추적자는 350 μl 세척 용액 (20 mM PBS, pH 7.4, 0.1 % 트리톤 X-100)으로 4 회 세척함으로써 제거하였다. 잘 결합된 화학발광은 센트로 LB 960 광도계 (베르톨드 테크놀로지즈 게엠베하 앤 코. 카게)를 사용하여 측정하였다.
항체의 특징분석 - hDPP3-억제 분석
상이한 항체 및 항체 클론에 의한 DPP3 억제 능력을 분석하기 위해, 공지된 절차에 의해 DPP3 활성 검정을 수행하였다 (Jones et al., 1982). 재조합 GST-태그 부착된 hDPP3을 검정 완충제 (50 mM Tris-HCl, pH7,5 및 100 μM ZnCl2 중 25 ng/ ml GST-DPP3)로 희석하고, 200 μl의 이 용액을 10 μg의 각각의 항체와 함께 실온에서 인큐베이션하였다. 1 시간 동안 예비-인큐베이션한 후, 형광성 기질 Arg-Arg-βNA (20 μl, 2mM)를 용액에 첨가하고, 시간에 걸쳐 유리 βNA의 생성을 트윈클(Twinkle) LB 970 미세플레이트 형광계 (베르톨드 테크놀로지즈 게엠베하 앤 코. 카게)를 사용하여 37℃에서 모니터링하였다. βNA의 형광은 340 nm에서 여기 및 410 nm에서 방출 측정에 의해 검출된다. 상이한 샘플의 증가하는 형광의 기울기 (RFU/min)를 계산한다. 완충제 대조군을 갖는 GST-hDPP3의 기울기는 100% 활성으로 지정된다. 가능한 포획-결합제의 억제 능력은 상기 포획-결합제와 함께 인큐베이션함으로써 GST-hDPP3 활성의 감소 (%)로 정의된다.
하기 표는 수득된 항체의 선택 및 그들의 결합률 (상대 발광 단위 (RLU)) 뿐만 아니라 그들의 상대적인 억제 능력 (%; 표 6)을 나타낸다. 하기 나타낸 DPP3 영역에 대한 모노클로날 항체는 재조합 DPP3 및/또는 면역화 펩티드에 결합하는 그들의 능력, 뿐만 아니라 그들의 억제 잠재성에 의해 선택되었다.
GST-태그 부착된 전장 형태의 재조합 hDPP3에 대한 모든 항체는 고정된 GST-태그 부착된 hDPP3에 대한 강한 결합을 나타낸다. 서열식별번호: 35 펩티드에 대한 항체 또한 GST-hDPP3에 결합한다. 서열식별번호: 35 항체 또한 면역화 펩티드에 강하게 결합한다.
표 6: hDPP3의 전장 또는 서열에 대한 항체의 목록 및 hDPP3 (서열식별번호: 34) 또는 면역화 펩티드 (서열식별번호: 35)에 결합하는 그들의 능력 (RLU), 뿐만 아니라 재조합 GST-hDPP3의 최대 억제.
DPP3 단백질 농도의 정량화를 위한 발광 면역검정 (DPP3-LIA) 뿐만 아니라 DPP3 활성의 정량화를 위한 효소 포획 활성 검정 (DPP3-ECA)의 개발이 최근에 기재되었으며 ( Rehfeld et al. 2019. JALM 3(6): 943-953 ), 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 7 - 쇼크에서 DPP3
패혈증/ 패혈성 쇼크 및 심인성 쇼크를 가진 환자의 혈장에서 DPP3 농도를 결정하였고, 이는 환자의 단기 사망률과 관련이 있었다.
a) 연구 코호트 - 패혈증/패혈성 쇼크
중증 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 아드레노메둘린 및 결과 (AdrenOSS-1) 연구의 환자로부터의 574 개의 혈장 샘플에서, DPP3을 측정하였다. AdrenOSS-1은 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 중환자실에 입원한 583 명의 환자를 포함하는 전향적, 관찰적, 다국적 연구이다 (Hollinger et al., 2018 Aug 22;3(6):1424-1433). 292 명의 환자는 패혈성 쇼크로 진단 받았다.
b) 연구 코호트 - 심인성 쇼크
심인성 쇼크로 진단받은 108 명의 환자로부터의 혈장 샘플을 DPP3에 대해 스크리닝하였다. 심인성 쇼크의 검출로부터 6 시간 내에 채혈하였다. 사망률을 7 일 동안 추적하였다.
hDPP3 면역검정: 각각 인간 DPP3의 양 (LIA) 또는 인간 DPP3의 활성 (ECA)을 검출하는 면역검정 (LIA) 또는 활성 검정 (ECA)을 환자 혈장에서 DPP3 수준의 결정을 위해 이용하였다. 항체 고정, 표지화 및 인큐베이션은 [Rehfeld et al. ( Rehfeld et al. 2019. JALM 3(6): 943-953 )]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
결과: 패혈증 환자에서 단기 환자의 생존은 입원시 DPP3 혈장 농도와 관련이 있었다. DPP3 혈장 농도가 40.5 ng/mL보다 높은 환자 (제3 사분위)는 이 역치보다 낮은 DPP3 혈장 농도를 갖는 환자와 비교하여 증가된 사망률 위험을 가졌다 (도 7a). 이 컷오프를 패혈성 쇼크 환자의 하위-코호트에 적용하였을 때, 높은 DPP3 혈장 농도와 관련하여 훨씬 더 현저한 단기 사망률 위험이 나타났다 (도 7b). 동일한 컷오프를 심인성 쇼크를 가진 환자에게 적용하면, 높은 DPP3을 가진 환자에서 7 일 내에 증가된 단기 사망률 위험이 또한 관찰된다 (도 7c).
실시예 8 - 패혈성 쇼크를 가진 환자에서 NT-ADM 항체 (AdrenOSS-2)
AdrenOSS-2는 패혈성 쇼크를 가진 환자에서 아드레시주맙으로 명명되는 N-말단 ADM 항체 및 상승된 아드레노메둘린의 안전성, 내약성 및 효능을 조사하기 위한 이중 맹검, 위약-대조군, 무작위화, 다기관, 개념 증명 및 용량-확인 II 상 임상 실험이다 ( Geven et al. BMJ Open 2019;9:e024475 ). 패혈성 쇼크 및 바이오-ADM 농도 > 70 pg/mL를 가진 총 301 명의 환자를 위약 (n=152), 아드레시주맙 2 ng/kg (n=72) 또는 아드레시주맙 4 ng/kg (n=77)으로 대략 1 시간에 걸쳐 단일 정맥내 주입으로의 처리로 무작위화하였다 (2:1:1). 포함 후 28 (90) 일 내에 모든 원인으로 인한 사망률은 25.8% (34.8%)이었다. 평균 연령은 68.4 세였고, 61%가 남성이었다. 프로토콜별 분석을 위해, n=294 명의 환자가 적격성을 유지하였고, 14 일째 모든 원인으로 인한 사망률은 18.5%였다.
아드레시주맙으로 처리된 환자에서 (두 용량이 조합됨, 프로토콜별 집단), 위약과 비교하여 단기 사망률이 낮아지는 경향 (입원 14 일 후)이 관찰되었다 (유해 비율 (HR) 0.701 [0.408-1.21], p=0.100) (도 8). 놀랍게도, 입원시 50 ng/mL 미만의 DPP3 농도를 가진 환자에서, 처리 효과는 더욱 현저한 반면에 (n=244, HR 0.426, p=0.007) (도 9), 상승된 DPP3을 가진 환자에서는 (50 ng/mL 초과, n=44), 아드레시주맙과 위약 사이의 결과가 비슷하였다 (HR 1.69, p=0.209) (도 10).
상이한 DPP3 역치에 대한 처리 효과 (14 일 사망률)가 표 7에 요악되어 있다.
표 7 상이한 투여 전 DPP3 농도에 의한 14 일 사망률에 대한 유해 위험도 (HR)
실시예 9:
항-ADM 처리 또한 70 pg/mL 미만의 바이오-ADM 수준을 가진 환자에서 효과있음을 나타내기 위해, 포함된 환자 집단에서 (모두 바이오-ADM >70 pg/mL) 환자가 그들의 투여 전 바이오-ADM 농도에 따라 상이한 처리 효과를 나타내는지 여부를 조사하였다. 이러한 상호작용이 검출되지 않았으며, 달리 말하면, 이는 유익한 처리 효과가 그들의 투여 전 바이오-ADM 농도와 무관하게 모든 환자에 대해 검출가능하였음을 의미한다. 이 발견은 70 pg/mL 미만의 바이오-ADM 수준을 가진 환자에서도 처리가 효과있음을 강력하게 시사하며, 이러한 효과가 건강한 정상 범위의 바이오-ADM 농도를 갖는 환자에서는 예상되지 않을 가능한 (및 허용가능한) 제한이 있다.
처리 및 투여 전 바이오-ADM 사이의 상호작용 기간에 대한 P-값
ㆍ 프로토콜별 집단: p=0.279
ㆍ 프로토콜별 집단 / 투여 전 DPP3<70 ng/mL: p=0.150
이는 카플란 마이어 플롯에서 추가로 설명되며, 환자 집단은 그들의 투여 전 바이오-ADM 농도 (바이오-ADM 중간값 미만/초과)에 의해 구분되었다 (도 11a 및 도 11b 참고).
서열
서열식별번호: 20 (성숙한 인간 아드레노메둘린 (성숙한 ADM); 아미드화 ADM; 바이오-ADM): 프로-ADM의 아미노산 1-52 또는 아미노산 95 - 146
서열식별번호 35 - 인간 DPP3 (아미노산 474-493 (N-Cys)) - 추가의 N-말단 시스테인을 갖는 면역화 펩티드
SEQUENCE LISTING
<110> AdrenoMed AG
<120> Anti-Adrenomedullin (ADM) antibody or anti-ADM antibody fragment or anti-ADM non-Ig scaffold for use in therapy or prevention of shock
<130> A75355WO
<150> 20159913.1
<151> 2020-02-27
<160> 37
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr Trp
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Tyr Thr
1 5
<210> 6
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215
<210> 7
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215
<210> 8
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215
<210> 10
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Asp Val Leu Leu Ser Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser His Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
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Tyr Arg Gln Ser Met Asn Gln Gly Ser Arg Ser Asn Gly Cys Arg Phe
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Cys Ala Pro Arg Asn Lys Ile Ser Pro Gln Gly Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
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Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 21
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Gly Thr Cys Thr Phe Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Leu Thr
20 25 30
Asp Lys Asp Lys Asp Gly Met Ala Pro Arg Asn Lys Ile Ser Pro Gln
35 40 45
Gly Tyr
50
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
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Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro Gln Gly Tyr Asn His
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly
1 5 10
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<211> 6
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<213> Homo sapiens
<400> 27
Tyr Arg Gln Ser Met Asn
1 5
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<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln
20 25 30
<210> 29
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<213> Mus musculus
<400> 29
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Gln Gly Ser Arg Ser Asn Gly Cys Arg Phe
1 5 10 15
Gly Thr Cys Thr Phe Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Leu Thr
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Asp Lys Asp Lys Asp Gly Met Ala
35 40
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<211> 31
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 30
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Gln Gly Ser Arg Ser Asn Gly Cys Arg Phe
1 5 10 15
Gly Thr Cys Thr Phe Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Leu
20 25 30
<210> 31
<211> 164
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Ala Arg Leu Asp Val Ala Ser Glu Phe Arg Lys Lys Trp Asn Lys Trp
1 5 10 15
Ala Leu Ser Arg Gly Lys Arg Glu Leu Arg Met Ser Ser Ser Tyr Pro
20 25 30
Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys Ala Gly Pro Ala Gln Thr Leu Ile Arg
35 40 45
Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala Ser Arg Ser Pro Glu Asp Ser Ser Pro
50 55 60
Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val Lys Arg Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn
65 70 75 80
Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val
85 90 95
Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp
100 105 110
Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro Gln Gly Tyr Gly Arg Arg
115 120 125
Arg Arg Arg Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly Arg Thr Leu Val Ser
130 135 140
Ser Lys Pro Gln Ala His Gly Ala Pro Ala Pro Pro Ser Gly Ser Ala
145 150 155 160
Pro His Phe Leu
<210> 32
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 33
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 737
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Ala Asp Thr Gln Tyr Ile Leu Pro Asn Asp Ile Gly Val Ser Ser
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Glu Ala Phe Arg Leu Leu Ser Pro Thr Glu Arg Leu
20 25 30
Tyr Ala Tyr His Leu Ser Arg Ala Ala Trp Tyr Gly Gly Leu Ala Val
35 40 45
Leu Leu Gln Thr Ser Pro Glu Ala Pro Tyr Ile Tyr Ala Leu Leu Ser
50 55 60
Arg Leu Phe Arg Ala Gln Asp Pro Asp Gln Leu Arg Gln His Ala Leu
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Thr Glu Glu Glu Tyr Gln Ala Phe Leu Val Tyr Ala
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Ser Asn Met Gly Asn Tyr Lys Ser Phe Gly Asp Thr
100 105 110
Lys Phe Val Pro Asn Leu Pro Lys Glu Lys Leu Glu Arg Val Ile Leu
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130 135 140
Gln Thr Cys Gly Glu Leu Met Phe Ser Leu Glu Pro Arg Leu Arg His
145 150 155 160
Leu Gly Leu Gly Lys Glu Gly Ile Thr Thr Tyr Phe Ser Gly Asn Cys
165 170 175
Thr Met Glu Asp Ala Lys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Asp Ser Gln Asn
180 185 190
Leu Ser Ala Tyr Asn Thr Arg Leu Phe Lys Glu Val Asp Gly Glu Gly
195 200 205
Lys Pro Tyr Tyr Glu Val Arg Leu Ala Ser Val Leu Gly Ser Glu Pro
210 215 220
Ser Leu Asp Ser Glu Val Thr Ser Lys Leu Lys Ser Tyr Glu Phe Arg
225 230 235 240
Gly Ser Pro Phe Gln Val Thr Arg Gly Asp Tyr Ala Pro Ile Leu Gln
245 250 255
Lys Val Val Glu Gln Leu Glu Lys Ala Lys Ala Tyr Ala Ala Asn Ser
260 265 270
His Gln Gly Gln Met Leu Ala Gln Tyr Ile Glu Ser Phe Thr Gln Gly
275 280 285
Ser Ile Glu Ala His Lys Arg Gly Ser Arg Phe Trp Ile Gln Asp Lys
290 295 300
Gly Pro Ile Val Glu Ser Tyr Ile Gly Phe Ile Glu Ser Tyr Arg Asp
305 310 315 320
Pro Phe Gly Ser Arg Gly Glu Phe Glu Gly Phe Val Ala Val Val Asn
325 330 335
Lys Ala Met Ser Ala Lys Phe Glu Arg Leu Val Ala Ser Ala Glu Gln
340 345 350
Leu Leu Lys Glu Leu Pro Trp Pro Pro Thr Phe Glu Lys Asp Lys Phe
355 360 365
Leu Thr Pro Asp Phe Thr Ser Leu Asp Val Leu Thr Phe Ala Gly Ser
370 375 380
Gly Ile Pro Ala Gly Ile Asn Ile Pro Asn Tyr Asp Asp Leu Arg Gln
385 390 395 400
Thr Glu Gly Phe Lys Asn Val Ser Leu Gly Asn Val Leu Ala Val Ala
405 410 415
Tyr Ala Thr Gln Arg Glu Lys Leu Thr Phe Leu Glu Glu Asp Asp Lys
420 425 430
Asp Leu Tyr Ile Leu Trp Lys Gly Pro Ser Phe Asp Val Gln Val Gly
435 440 445
Leu His Glu Leu Leu Gly His Gly Ser Gly Lys Leu Phe Val Gln Asp
450 455 460
Glu Lys Gly Ala Phe Asn Phe Asp Gln Glu Thr Val Ile Asn Pro Glu
465 470 475 480
Thr Gly Glu Gln Ile Gln Ser Trp Tyr Arg Ser Gly Glu Thr Trp Asp
485 490 495
Ser Lys Phe Ser Thr Ile Ala Ser Ser Tyr Glu Glu Cys Arg Ala Glu
500 505 510
Ser Val Gly Leu Tyr Leu Cys Leu His Pro Gln Val Leu Glu Ile Phe
515 520 525
Gly Phe Glu Gly Ala Asp Ala Glu Asp Val Ile Tyr Val Asn Trp Leu
530 535 540
Asn Met Val Arg Ala Gly Leu Leu Ala Leu Glu Phe Tyr Thr Pro Glu
545 550 555 560
Ala Phe Asn Trp Arg Gln Ala His Met Gln Ala Arg Phe Val Ile Leu
565 570 575
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580 585 590
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Lys Ile Arg Ser Val Gly Lys Pro Ala Leu Glu Arg Phe Leu Arg Arg
610 615 620
Leu Gln Val Leu Lys Ser Thr Gly Asp Val Ala Gly Gly Arg Ala Leu
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Tyr Glu Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Pro Pro Glu Cys Phe Leu
645 650 655
Thr Leu Arg Asp Thr Val Leu Leu Arg Lys Glu Ser Arg Lys Leu Ile
660 665 670
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675 680 685
Tyr Glu Ala Ser Ala Ala Gly Leu Ile Arg Ser Phe Ser Glu Arg Phe
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Pro Glu Asp Gly Pro Glu Leu Glu Glu Ile Leu Thr Gln Leu Ala Thr
705 710 715 720
Ala Asp Ala Arg Phe Trp Lys Gly Pro Ser Glu Ala Pro Ser Gly Gln
725 730 735
Ala
<210> 35
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Cys Glu Thr Val Ile Asn Pro Glu Thr Gly Glu Gln Ile Gln Ser Trp
1 5 10 15
Tyr Arg Ser Gly Glu
20
<210> 36
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Glu Gly Tyr Glu Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
Claims (35)
- 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드이며, 상기 환자는 체액 샘플 중 디펩티딜 펩티다제 3 (DPP3)의 수준이 역치 미만인 것을 특징으로 하고, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드는 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-21): YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC (서열식별번호 14)에 결합하는 것인, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항에 있어서, 상기 쇼크가 저혈량증으로 인한 쇼크, 심인성 쇼크, 폐쇄성 쇼크 및 분포성 쇼크를 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 심인성 쇼크 또는 패혈성 쇼크인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
ㆍ 심인성 쇼크의 경우, 상기 환자가 급성 관상동맥 증후군 (예를 들어 급성 심근 경색)을 앓았을 수 있거나, 또는 상기 환자가 심부전 (예를 들어 급성 비대상성 심부전), 심근염, 부정맥, 심근병증, 판막성 심장 질환, 급성 대동맥 협착을 동반한 대동맥 박리, 외상성 건삭 파열 또는 대규모 폐 색전증을 갖고 있거나, 또는
ㆍ 저혈량성 쇼크의 경우, 상기 환자가 위장 출혈, 외상, 혈관 병인 (예를 들어 파열된 복부 대동맥 동맥류, 주요 혈관으로 침식하는 종양) 및 항응고제 사용 환경에서의 자발성 출혈을 포함한 출혈성 질환, 또는 구토, 설사, 신장 손실, 피부 손실/불감성 손실 (예를 들어 화상, 열사병), 또는 췌장염, 간경변, 장 폐색, 외상 환경에서의 제3 공간 손실을 포함한 비-출혈성 질환을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 폐쇄성 쇼크의 경우, 상기 환자가 심장 압전증, 긴장성 기흉, 폐 색전증 또는 대동맥 협착을 앓았을 수 있거나, 또는
ㆍ 분포성 쇼크의 경우, 상기 환자가 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 부신 발증으로 인한 쇼크를 가질 수 있는 것인,
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 상기 역치가 20 내지 120 ng/mL, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 ng/mL, 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 60 ng/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치가 50 ng/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제4항에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 DPP3의 상기 역치가 40 내지 60 ng/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 체액이 전혈, 혈장 및 혈청으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제6항에 있어서, 체액이 혈장인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, DPP3의 수준이 상기 체액 샘플을 DPP3에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제8항에 있어서, 포획 결합제가 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, DPP3 단백질의 수준 및/또는 활성 DPP3의 수준을 결정하고, 사전 결정된 역치와 비교하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 추가로 역치보다 높은 ADM-NH2 수준을 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제11항에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치가 40 내지 100 pg/mL, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 pg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 60 내지 80 pg/mL이고, 가장 바람직하게는 상기 역치가 70 pg/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제12항에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플에서 ADM-NH2의 상기 역치가 70 pg/mL인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 체액이 전혈, 혈장 및 혈청으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제14항에 있어서, 체액이 혈장인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, ADM-NH2 수준이 상기 체액 샘플을 ADM-NH2에 특이적으로 결합하는 포획 결합제와 접촉시킴으로써 결정되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제16항에 있어서, 포획 결합제가 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체액 샘플이 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액 (CSF), 및 타액의 군으로부터 선택되는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM-Gly 및/또는 ADM-NH2의 N-말단 단부 (아미노산 1)를 인식하고, 그에 결합하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 항체 단편 또는 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 서열 아미노산 43-52: PRSKISPQGY-NH2 (서열식별번호: 24)를 갖는 ADM의 C-말단 부분에 결합하지 않는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드가 ADM의 생물활성을 80% 이하, 바람직하게는 50% 이하 차단하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 ADM에 결합하는 모노클로날 항체 또는 단편, 또는 그의 항체 단편이고, 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
경쇄는 하기 서열을 포함하는 것인:
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 VH 영역으로서 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하고:
VL 영역으로서 하기 서열을 포함하는 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인:
환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 단편이 중쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하고,
경쇄로서 하기 서열:
또는 그와 > 95% 동일한 서열을 포함하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 ADM의 N-말단 부분 (아미노산 1-10): YRQSMNNFQG (서열식별번호 26)에 결합하는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제25항에 있어서, 상기 항체 또는 단편 또는 스캐폴드가 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 적어도 10-7 M의 ADM에 대한 결합 친화도를 나타내는 것인, 치료에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-아드레노메둘린 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제26항에 있어서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 비아코어 2000 시스템을 이용하여 무표지 표면 플라즈몬 공명에 의해 1 x 10-9 내지 3 x 10-9의 인간 ADM에 대한 친화도를 나타내는 것인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ADM 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드가 IgG1 항체인, 환자에서 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 항-아드레노메둘린 (ADM) 항체 또는 항-ADM 항체 단편 또는 항-ADM 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항에 있어서, 상기 제약 제형이 용액, 바람직하게는 사용 준비된 용액인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 제약 제형이 냉동 건조된 상태인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항 또는 제31항에 있어서, 상기 제약 제형이 근육내로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항 또는 제32항에 있어서, 상기 제약 제형이 혈관내로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항 또는 제33항에 있어서, 상기 제약 제형이 주입을 통해 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
- 제29항 또는 제34항에 있어서, 상기 제약 제형이 전신으로 투여되는 것인, 환자의 쇼크의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제형.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20220927 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application |