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KR20220137043A - 디아민-연결 수용체-특이적 고리형 펩티드 - Google Patents

디아민-연결 수용체-특이적 고리형 펩티드 Download PDF

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KR20220137043A
KR20220137043A KR1020227029926A KR20227029926A KR20220137043A KR 20220137043 A KR20220137043 A KR 20220137043A KR 1020227029926 A KR1020227029926 A KR 1020227029926A KR 20227029926 A KR20227029926 A KR 20227029926A KR 20220137043 A KR20220137043 A KR 20220137043A
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KR
South Korea
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peptide
cyclic peptide
xaa
isomer
phe
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020227029926A
Other languages
English (en)
Inventor
웨이 양
존 에이치. 다드
악셀 메츠거
Original Assignee
팔라틴 테크놀로지스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 팔라틴 테크놀로지스 인코포레이티드 filed Critical 팔라틴 테크놀로지스 인코포레이티드
Publication of KR20220137043A publication Critical patent/KR20220137043A/ko
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Abstract

하기 화학식 I의 수용체-특이적 고리형 펩티드, 하기 화학식의 펩티드를 포함하는 조성물 및 제형, 및 화학식 I의 멜라노코르틴 수용체-특이적 고리형 펩티드를 사용하여 멜라노코르틴 수용체-매개된 질환, 적응증, 병태 및 증후군을 예방, 개선 또는 치료하는 방법이 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00105

(상기 식에서, Xaa1, Xaa2, Xaa3, x, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같음).

Description

디아민-연결 수용체-특이적 고리형 펩티드
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 2월 3일에 출원된 "Diamine-Linked Receptor-Specific Cyclic Peptides"라는 명칭의 미국 가특허 출원 제62/969,311호 및 2020년 12월 14일에 출원된 "Diamine-Linked Receptor-Specific Cyclic Peptides"라는 명칭의 미국 가특허 출원 제63/124,927호와 관련되며, 각각의 상기 가특허 출원의 명세서 및 청구범위는 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야(기술 분야):
본 발명은 멜라노코르틴 수용체에서 작용제, 부분 작용제, 길항제 또는 혼합된 작용제-길항제인 수용체-특이적 펩티드를 포함하는 측쇄-꼬리 디아민-연결 고리형 펩티드, 및 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에서의 멜라노코르틴 수용체-특이적 디아민-연결 고리형 펩티드의 용도에 관한 것이다.
관련 기술의 설명:
펩티드는 전형적으로 디설파이드 결합(예를 들어, 2개의 Cys 잔기의 측쇄를 통해) 또는 아미드 결합(예를 들어, 하나는 카르복실 기를 포함하는 측쇄를 갖는 것이고 다른 하나는 아민을 포함하는 측쇄를 갖는 2개의 잔기의 측쇄를 통해)을 통해 펩티드 서열의 N-말단에 근접한 하나 및 C-말단에 근접한 다른 하나의 2개의 아미노산 잔기의 측쇄를 통해 고리화되었다. N-말단 기(예를 들어, 아민)와 C-말단 기(예를 들어, 카르복실산)를 커플링시켜 아미드-연결 고리형 펩티드를 형성함으로써 아미드가 형성되는 펩티드와 같은 머리-대-꼬리 고리화된 펩티드가 또한 공지되어 있다.
정상 인간 멜라닌세포, 흑색종 세포, 대식세포 및 다른 세포에서 발현되는 멜라노코르틴 수용체-1(MC1r); 부신의 세포에서 발현되는 ACTH(아드레노코르티코트로핀)에 대한 멜라노코르틴 수용체-2(MC2r); 시상하부, 중뇌, 뇌간 및 말초 조직의 세포에서 발현되는 멜라노코르틴 수용체-3 및 멜라노코르틴 수용체-4(MC3r 및 MC4r); 및 광범위한 분포의 말초 조직에서 발현되는 멜라노코르틴 수용체-5(MC5r)를 포함하여, 멜라노코르틴 수용체 유형 및 하위유형의 패밀리가 확인되었다. MC1r은 염증, 모발 및 피부 색소침착, 및 다른 기능의 매개와 관련이 있는 것으로 여겨지고; MC2r은 스테로이드형성을 매개하는 것으로 여겨지고; MC3r은 에너지 항상성, 섭식 행동, 염증의 매개, 및 다른 기능과 관련이 있는 것으로 여겨지고; MC4r은 섭식 행동, 에너지 항상성, 성 기능, 및 다른 기능과 관련이 있는 것으로 여겨지고; MC5r은 외분비선계 조절 및 다른 기능과 관련이 있는 것으로 여겨진다.
작용제 및 길항제 펩티드를 포함하는 작용제 및 길항제 멜라노코르틴 수용체-특이적 화합물 둘 모두가 공지되어 있다. 예를 들어, MC4r 작용제 펩티드는 비만의 치료 또는 체중 감소의 유도, 및 남성 발기 부전 및 여성 성기능 장애를 포함하는 다양한 형태의 성기능 장애의 치료에 유용성을 갖는 것으로 사료된다. MC4r 길항제 펩티드는 악액질 및 다른 소모성 증후군 및 병태와 같은 병태에 대한 잠재적인 유용성과 함께 체중 증가를 초래하는 것으로 사료된다.
내인성 작용제 알파-멜라노코르틴 자극 호르몬(α-MSH)의 펩티드 유사체는 공지되어 있다. 이들은 선형 및 고리형 펩티드 둘 모두를 포함한다. 사이클릭 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 전형적으로 측쇄, 예컨대, 아미드 또는 시스테인 연결을 통해 고리화되고, N-말단에서 아실화되고 C-말단에서 아미드화되지만(내인성 α-MSH는 N-말단에서 아실화되고 C-말단에서 아미드화됨), α-MSH 유사체는 미국 특허 제6,579,968호에 개시된 바와 같이 C-말단 카르복실 기를 가질 수 있는 것으로 알려져 있다.
과학 문헌 및 수많은 특허 출원 및 발행된 특허에 의해 입증된 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드에 대한 집약적인 과학적 및 약학적 관심에도 불구하고, 미국에서 승인된 유일한 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드 약물은 폐경 전 여성에서 저활동성 성욕 장애용으로 지시되는, 상표명 VYLEESI®로 판매되는 브레멜라노티드; 적혈구생성 프로토포르피린증을 갖는 성인 환자에서 광독성의 예방용으로 지시되는, 상표명 SCENESSE®로 판매되는 아파멜라노티드; 및 프로피오멜라노코르틴(POMC), 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 1(PCSK1), 또는 렙틴 수용체(LEPR) 결핍으로 인한 비만 치료용으로 지시되는, 상표명 INCIVREETM 하에 판매되는 세트멜라노티드이다. 약학적 적용, 구체적으로 염증-관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용하기 위한 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드에 대한 중요하고 상당한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 배경에 반하여 이루어졌다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 측쇄-꼬리 디아민-연결 고리화된 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
Xaa1은 -R5-R6이고;
Xaa2 및 Xaa3은 각각 독립적으로 백본 아미드 결합에 의해 연결된 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 C1 내지 C8 선형 또는 분지형 알킬로 선택적으로 알킬화되고, 선택적으로 알킬화되는 경우에 알킬은 선택적으로 측쇄가 지방족이면 동일한 아미노산의 상기 측쇄와 고리를 형성하고, 고리는 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 측쇄이고;
R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
R4는 -H 또는 C1 내지 C8 선형 또는 분지형 알킬이고;
R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 백본 아미드 결합에 의해 연결된 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
x는 1 내지 5이고;
u는 2 내지 8이고;
v는 2 내지 5이고;
w는 2 내지 5임).
화학식 I의 펩티드에서 Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 대안적으로, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -His-D-Phe-Arg- 또는 -His-Phe-Arg-를 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄이다.
또 다른 양태에서, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄일 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -His-D-Phe- 또는 -His-Phe-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Arg의 측쇄이다.
화학식 I의 펩티드의 추가의 또 다른 양태에서, R5는 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있다. 이러한 양태에서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 대안적으로, 이러한 양태에서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄이다.
화학식 I의 펩티드의 또 다른 양태에서, R3은 존재하지 않고 R4는 C1 내지 C17 아실 기이다. 이러한 양태에서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 대안적으로, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄이다.
화학식 I의 펩티드의 또 다른 양태에서, R5는 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, R6은 C1 내지 C17 아실 기이다. 이러한 양태에서, Xaa2 및 Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 대안적으로, Xaa2 및 Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함할 수 있고, 여기서 D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄이다.
또 다른 양태에서, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, 이는 1개 내지 3개의 고리 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐을 포함한다.
화학식 I의 펩티드에서, L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산은 알파 아미노산, 베타 아미노산, 감마 아미노산 또는 델타 아미노산, 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다.
하기 화학식 II의 펩티드인 화학식 I의 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염이 추가로 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
(상기 식에서,
Xaa1은 -R5-R6이고;
R1은 치환되거나 비치환된 인돌, 페닐 또는 나프틸이고;
R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
R4는 -H 또는 -CH3이고;
R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
Figure pct00003
의 고리를 형성하고;
R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
R8은 -(CH2)3,
-N(R12a)(R12b),
-NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
-C(=O)-N(R12a)(R12b),
-O-(R12a),
-S-(=O)2-CH3,
-S-(=O)-CH3,
치환되거나 비치환된 페닐,
-O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨),
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R10은 -N(R12a)(R12b),
-NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
-NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
-NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
-O(R12a),
-C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
-S(=O)2-CH3,
-S(=O)-CH3,
-C(=O)-O(R12a),
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
x는 1 내지 5이고;
u는 2 내지 8이고;
v 및 w는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
z는 1 내지 3이고;
화학식 II의 펩티드에서, R9는 비치환된 나프틸일 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 펩티드에서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐이다.
화학식 II의 펩티드의 또 다른 양태에서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산일 수 있는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하고, 여기서 지방족 측쇄는 -(CH2)3-CH3이다. 대안적으로, 화학식 II의 펩티드에서 R5는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산일 수 있고, 이로 제한되지는 않지만, R5는 Arg, Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cit의 L-이성질체 또는 D-이성질체이다.
화학식 II의 펩티드의 또 다른 양태에서, 펩티드는 하기 화학식일 수 있다:
Figure pct00008
화학식 II의 펩티드의 임의의 구현예에서, Xaa1은 Ac-Arg, Ac-D-Arg, Ac-Nle, Ac-D-Nle, Ac-Trp, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일일 수 있고; R1은 인돌 또는 나프탈렌일 수 있고; R7 및 R8은 함께 피롤리딘을 포함할 수 있고, 여기서, 피롤리딘은 치환되고, 이로 제한되지는 않지만, 치환기는 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고; R9는 치환된 페닐일 수 있다.
대안적인 양태에서, 화학식 I의 펩티드는 하기 화학식 III으로 이루어지는 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00009
(상기 식에서,
Xaa1은 -R5-R6이고;
R1은 -N(R12a)(R12b),
-NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
-NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
-NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
-O-(R12a),
-C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
-S(=O)2-CH3,
-S(=O)-CH3,
-C(=O)-O(R12a),
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이고;
R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
R4는 -H 또는 -CH3이고;
R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
Figure pct00012
의 고리를 형성하고;
R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
R8은 -H,
-(CH2)3,
-N(R12a)(R12b),
-NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
-C(=O)-N(R12a)(R12b),
-O-(R12a),
-S-(=O)2-R12a,
치환되거나 비치환된 페닐,
-O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨),
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고;
R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
x는 1 내지 5이고;
u는 2 내지 8이고;
v 및 2는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
z는 1 내지 3임).
화학식 III의 고리형 펩티드의 일 양태에서, R9는 비치환된 나프틸이다. 화학식 III의 펩티드의 또 다른 양태에서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐이다.
화학식 III의 펩티드의 또 다른 양태에서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산일 수 있는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함할 수 있다.
화학식 III의 펩티드의 또 다른 양태에서, R6은 아세틸, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일일 수 있다.
화학식 III의 펩티드의 또 다른 양태에서, 펩티드는 하기 화학식의 고리형 펩티드이다:
Figure pct00015
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00016
, 또는
[화학식 V]
Figure pct00017
(상기 식에서,
Z는 H 또는 N-말단 기이고;
Xaa1은 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우 1개 내지 3개의 아미노산이며, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
Xaa2는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하는 카르복실 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
Xaa3은, 하이드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-O-아릴, 알킬-O-알킬-아릴, -O-알킬-아릴, 또는 -O-아릴로 선택적으로 치환된, Pro의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이거나, Xaa3은 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에테르, 설파이드, 또는 카르복실을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고;
Xaa4는 치환되거나 비치환된 아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고;
Xaa5는 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 구아니딘, 우레아, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고, Xaa6이 존재하지 않는 경우, C-말단 카르복실 기로 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
Xaa6은 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 하나 이상의 고리 치환기로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고, 하나 이상이 존재하는 경우, 동일하거나 상이하고, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 또는 -O-아릴이고, C-말단 카르복실 기로 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
u는 2 내지 8이고;
v 및 w는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
-NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기는 각각 제1 -NH- 및 제2 -NH-를 포함함).
화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드에서, Z는 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기로 이루어진 군으로부터 선택된 N-말단 기일 수 있다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드에서, Xaa1은 Gly 또는 Ala, Nle, Leu, Ile 또는 Val의 L-이성질체 또는 D-이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 아미노산 잔기일 수 있다. 대안적으로, Xaa1은 Arg, Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cit의 L-이성질체 또는 D-이성질체를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 적어도 하나의 1차 아민, 구아니딘 또는 우레아 기를 포함하는 측쇄를 갖는 단일 아미노산일 수 있다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드에서, Xaa4는 1개 내지 3개의 고리 치환기로 선택적으로 치환된 D-Phe 또는 Phe일 수 있다. 고리 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르복시, 또는 알콕시-카르보닐이다. 대안적으로, Xaa4는 D-Nal 1 또는 D-Nal 2일 수 있다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드에서, Xaa5는 Arg, Lys, Orn, Dab 또는 Dap의 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있고, Xaa6은 Trp, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있다.
따라서, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드는 하기 치환을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Z는 C1 내지 C7 선형 알킬 아실 기이고;
Xaa1은 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
Xaa2는 Asp 또는 Glu의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, 여기서 측쇄 카르복실기는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
Xaa3은 His, Hyp(Bzl), Met(O2), 또는 Asn의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
Xaa4는 치환되거나 비치환된 Phe, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
Xaa5는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
Xaa6는 Trp, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, 여기서 이의 C-말단 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성한다.
추가로, 화학식 IV의 고리형 펩티드의 구현예가 제공되고, 여기서 Xaa2의 측쇄 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하고, Xaa6의 C-말단 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드의 또 다른 양태에서, 이의 적어도 하나의 백본 질소 원자는 메틸 기를 포함할 수 있다. 대안적인 양태에서, 이의 백본 질소 원자는 메틸 기를 포함하지 않는다.
또 다른 구현예에서, 하기 구조를 갖는 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00018
전술한 고리형 펩티드에서, 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트 염일 수 있거나 대안적으로 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 하기인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00019
상기 제시된 바와 같은 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
본 발명은 추가로 인간 또는 비-인간 포유동물에서 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 또는 증후군의 치료 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 고리형 펩티드를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 인간 또는 비-인간 포유동물에서 멜라노코르틴 수용체 기능의 변화에 반응성인 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 고리형 펩티드를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 치료 방법에서, 인간에서 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 또는 증후군은 안구 염증일 수 있고, 약학적 조성물은 눈의 표면에 투여하기 위한 수성 약학적 조성물일 수 있다.
멜라노코르틴 수용체 기능의 변화에 대한 안구 염증 반응은 안구 병태에 의해 유발될 수 있고, 여기서 안구 병태는 안구 건조증, 각막 궤양, 각막 미란, 각막 찰과상, 각막 변성, 각막 천공, 각막 반흔, 상피 결함, 각결막염, 특발성 포도막염, 각막 이식, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 눈, 안검염, 녹내장, 안구 고혈압, 수술 후 눈 통증 및 염증, 후안부 신생혈관, 증식성 유리체망막병증, 거대세포바이러스 망막염, 안내염, 맥락막 신생혈관막, 혈관폐색증, 알레르기성 안구 질환, 종양, 색소성 망막염, 안구 감염, 공막염, 안검하수, 동공 축소, 눈 통증, 산동, 신경통, 반흔 안구 표면 질환, 안구 감염, 염증성 안구 질환, 안구 표면 질환, 각막 질환, 망막 질환, 안구 발현 전신 질환, 유전성 눈 병태, 안구 종양, 안압 증가, 헤르페스 감염, 익상편, 안구 표면에 지속된 상처, 광굴절성 각막절개술 후 눈 통증 및 염증, 각막에 대한 열적 또는 화학적 화상, 공막 상처, 원추 각막 또는 결막 상처이다. 일 양태에서, 염증은 안구 건조증 또는 건성 각결막염에 의해 유발된다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 담체가 약 2.79 mg/mL의 트리소듐 시트레이트 이수화물, 약 9 mg/mL의 소듐 클로라이드 및 약 1 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 수용액인 안구 투여용 약학적 조성물이 제공된다. 약학적 조성물에서, 고리형 펩티드는 약 1.0 μg/mL의 농도의 트리플루오로아세트산 염 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 약 0.10 mg/mL의 무수 시트르산을 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물 수용액은 약 pH 6.5이고, 조성물은 pH를 조정하기 위해 필요에 따라 수산화나트륨 또는 염산을 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명은 약 50 μL 이하의 약학적 조성물을 하루에 약 3회 이하의 빈도로 투여하는 단계를 포함하는 안구 건조증 또는 건성 각결막염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 하루에 눈 당 약 150 ng 이하의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여된다.
관련 양태에서, 본 발명은 1일 3회 이하로 투여되는 분할 용량으로 눈 당 MC1r 및 MC5r 각각에서 1 nM 미만의 EC50 값을 갖는 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드를 하루에 약 150 ng 이하로 눈의 표면에 투여하는 단계를 포함하는 안구 건조증 또는 건성 각결막염을 치료하는 방법을 제공한다. 투여되는 용량은 150 ng/눈/일 미만의 본 발명의 펩티드일 수 있고, 약 100 ng/눈/일 또는 약 50 ng/눈/일의 본 발명의 펩티드일 수 있다. 펩티드는 MC1r 및 MC5r 각각에서 작용제 또는 부분 작용제이며, EC50 값은 CEREP에 의해 수행하는 경우 HTRF 검출 방법을 사용하여 cAMP 생산에 의해 결정된다. 일 양태에서, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 하기 구조의 고리형 펩티드이다:
Figure pct00020
일 양태에서, 생물학적 수용체에 대한 수용체-특이적 펩티드를 제조하는 데 이용될 수 있는 고리형 펩티드 주형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용하기 위한 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드-기반 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 펩티드-기반 멜라노코르틴 수용체-특이적 약제가 제공되고, 여기서 펩티드는 MC1r에 대해 선택적이며 작용제이고 MC4r에서 길항제이다.
또 다른 양태에서, 펩티드-기반 멜라노코르틴 수용체-특이적 약제가 제공되고, 여기서 펩티드는 MC1r에 대해 선택적이며 작용제이고 MC4r에서 부분 작용제이다.
또 다른 양태에서, 서브나노몰 EC50 값을 갖는 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체에서 기능적으로 활성인 수용체-특이적 펩티드가 제공된다.
또 다른 양태에서, 1 nM 미만의 EC50 값을 갖는 MC1r 및 MC5r에서 작용제 또는 부분 작용제인 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드가 제공된다.
본 발명의 다른 양태 및 신규한 특징, 및 추가 적용 가능성의 범위는 부분적으로 하기 상세한 설명에 기재될 것이고, 부분적으로 하기의 조사 시 당업자에게 명백해질 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의해 숙지될 수 있다. 본 발명의 양태는 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 수단 및 조합에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
명세서에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부된 도면은 본 발명의 하나 이상의 구현예를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 단지 본 발명의 하나 이상의 바람직한 구현예를 예시하려는 목적을 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1a는 임의의 치료 전에 질환을 확립시키기 위해 스코폴라민의 경피 투여와 함께 제어된 건조 환경에 1일에 노출된 후, 12일에 각막 플루오레세인 점수의 중앙값(선), 25/75 백분위수(박스), 평균(+) 및 (휘스커)를 나타내는 박스/휘스커 플롯이다. 개별 데이터 포인트는 채워진 원으로 도시된다. 눈의 수(n)는 비처리 그룹(n = 14)을 제외하고 그룹 당 24였다.
도 1b는 도 1a에서 그룹의 13일에 치료 개시 후 24일에 각막 플루오레세인 점수의 중앙값(선), 25/75 백분위수(박스), 평균(+) 및 (휘스커)를 나타내는 박스/휘스커 플롯이다. 개별 데이터 포인트는 채워진 원으로 도시된다. 비처리 눈 대비 * P < 0.05, ** P < 0.01, 및 *** P < 0.001.
도 2는 도 1a 및 도 1b에서와 같은 데이터의 박스/휘스커 플롯으로서, 비처리 눈, PBS(비히클 대조 인산염 완충 염수) 및 각각의 시험 화합물에 대한 12일(치료 전)과 24일(시험 화합물로의 국소 치료 12일 후) 사이의 치료에 따른 비교를 보여준다. 10-2 mg/mL 내지 10-4 mg/mL의 용량으로 투여된 펩티드 No. 60은 12일에서 24일까지 각막 플루오레세인 점수의 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다.
1.0 정의.
본 발명의 설명을 진행하기 전에, 일정 용어는 본원에서 제시된 바와 같이 정의된다.
본원에 개시된 펩티드에 대해 주어진 서열에서, 아미노산 잔기는 특허 심사 절차 매뉴얼(Manual of Patent Examining Procedure), 9th Ed의 챕터 2400에 주어진 바와 같은 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 따라서, "Ala"는 알라닌이고, "Asn"은 아스파라긴이고, "Asp"는 아스파르트산이고, "Arg"는 아르기닌이고, "Cys"는 시스테인이고, "Gly"는 글리신이고, "Gln"은 글루타민이고, "Glu"는 글루탐산이다. "His"는 히스티딘이고, "Ile"는 이소류신이고, "Leu"는 류신이고, "Lys"는 리신이고, "Met"는 메티오닌이고, "Phe"는 페닐알라닌이고, "Pro"는 프롤린이고, "Ser"는 세린이고, "Thr"은 트레오닌이고, "Trp"는 트립토판이고, "Tyr"는 티로신이고, "Val"은 발린인 등등이다. D-이성질체는 3-문자 코드 또는 아미노산 명칭 앞에 "D-"로 지정되어, 예를 들어 D-Phe는 D-페닐알라닌이도록 이해되어야 한다. 전술한 것에 포함되지 않는 아미노산 잔기는 하기 측쇄를 갖는 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 이러한 아미노산 잔기는 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있음이 이해된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
아미노산 잔기는 비제한적으로 하기를 추가로 포함하며, 이러한 아미노산 잔기는 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있는 것으로 이해된다:
Figure pct00026
용어 "알파 아미노산"은 일반 구조
Figure pct00027
(이의 이온화되지 않은 형태로 도시됨)의 임의의 아미노산을 포함하며, 여기서 R은, 제한 없이 앞선 표 및 단락에 기재된 아미노산 잔기 또는 측쇄 기를 포함하는, 임의의 측쇄 기 또는 수소이다.
용어 "L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산" 또는 "L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산들"은, 구체적으로, 제한 없이 DNA에 의해 직접적으로 코딩되는 아미노산, 번역-후 변형된 아미노산, DNA에 의해 직접적으로가 아닌 생물학적 수단에 의해 발현되는 아미노산, 단백질 생성의 또는 비-단백질 생성의 아미노산, 또는 임의의 합성 또는 인공 아미노산을 포함하여, 임의의 알파 아미노산, 베타 아미노산, 감마 아미노산 또는 델타 아미노산을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 아미노산 잔기의 임의의 이성질체 형태를 포함한다.
L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하는, 아미노산은 "아미드 결합" 또는 아미드 연결에 의해 함께 합쳐져 하나의 아미노산의 백본 카르복실산 기를 또 다른 아미노산의 백본 아미노 기와 연결하는 공유 펩티드 결합을 형성함으로써, 펩티드 결합(-C(=O)-NH-) 또는 백본 아미드 결합을 형성한다.
용어 "아실"은 기 R(C=O)-를 포함하며, 여기서 R은, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴과 같은, 유기 기이다. 본원에서 치환된 아실 기가 지칭될 때, 이는 상기 유기 기(R)가 치환됨을 의미한다. 아실 기의 비-제한적인 예는 본원에서 아세틸 기 또는 "Ac"로 지칭되는 CH3-C(=O)-; 때때로 본원에서 헥사노일 또는 "Hex"로 지칭되는 CH3-(CH2)4-C(=O)-; 때때로 본원에서 헵타노일 또는 "Hept"로 지칭되는 CH3-(CH2)5-C(=O)-; 및 다양한 사이클릴 기, 예컨대, 페닐프로파노일 및 사이클로펜틸아세틸을 포함한다.
펩티드 또는 지방족 모이어티는 지방족 또는 치환된 지방족 기, 또는 방향족 치환된 방향족 기가 카르보닐{-(C=O)-} 기를 통해 결합되어 아실 기를 형성할 때 "아실화"된다. 펩티드는 가장 일반적으로 N-말단에서 아실화된다.
용어 "알칸"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 포함한다. 선형 알칸 기의 예로는 메탄, 에탄, 프로판 등이 포함된다. 분지형 또는 치환된 알칸 기의 예로는 메틸부탄 또는 디메틸부탄, 메틸펜탄, 디메틸펜탄 또는 트리메틸펜탄 등이 포함된다. 일반적으로, 임의의 알킬 기는 알칸의 치환기일 수 있다.
용어 "알켄"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유하는 불포화 탄화수소를 포함한다. 이러한 알켄 기의 예로는 에틸렌, 프로펜 등이 포함된다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 포함하고; 이의 예로는 에테닐, 2-프로페닐 등이 포함된다.
본원에 명시된 "알킬" 기는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기인 지정된 길이의 알킬 라디칼을 포함한다. C1-10 알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 이러한 알킬 라디칼의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함된다.
용어 "알킨"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 포함하고; 이의 예로는 에틴, 프로핀, 부틴 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 6개 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 포함하고, 선택적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알키티오, 할로, 니트로, 아실, 시아노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르복시, 또는 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 아릴 기의 예로는 페닐, 바이페닐, 나프탈렌, 나프틸, 1-나프틸, 및 2-나프틸, 이들의 유도체 등이 포함된다. 유사하게, 용어 "나프틸"은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하고, "나프탈렌"은 1-나프탈린 및 2-나프탈린을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 라디칼-RaRb를 포함하며, 여기서 Ra는 알킬렌(2가 알킬) 기이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아르알킬 기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 포함된다.
용어 "지방족"은, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알칸, 알켄, 알킨, 및 이의 유도체와 같은, 탄화수소 사슬을 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 카르보닐 기에 부착된 3가 질소를 갖는 화합물, 즉 -C(=O)-NH2(즉, 1차 아미드), -C(=O)-NHRc 및 -C(=O)-NRcRd를 포함하며, 여기서 Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 수소 또는 유기 기를 나타낸다. 본원에서 치환된 아미드 기가 지칭될 때, 이는 상기 유기 기(Rc 및 Rd) 중 적어도 하나가 치환됨을 의미한다. 아미드의 예로는 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드 등이 포함된다.
"아민"은 아미노 기(-NH2), -NHRa 및 -NRaRb를 포함하며, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 수소 또는 유기 기를 나타낸다. 본원에서 치환된 아민 기가 지칭될 때, 이는 유기 기(Ra 및 Rb) 중 적어도 하나가 치환됨을 의미한다.
"니트릴"은 카르복실산 유도체이고 유기 기에 결합된 (-CN) 기를 함유하는 화합물을 포함한다.
용어 "할로겐"은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 및 -CF3 등과 같은, 하나 이상의 할로겐 원자를 포함하는 기를 포함하는 것으로 의도된다.
약학적 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 비활성 성분(들)을 포함하는 제품뿐만 아니라 성분 중 임의의 둘 이상의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 성분 중 하나 이상의 해리, 또는 성분 중 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터, 직접 또는 간접적으로, 기인하는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 약학적 조성물은 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 "작용제"는, 멜라노코르틴 수용체와 상호 작용하고, 수용체의 활성화를 포함하지만, 이로 제한되지 않고, 멜라노코르틴 수용체의 특징인, 아데닐 사이클라제 활성화와 같은, 신호 전달 개시를 포함하는, 약리학적 반응을 개시할 수 있는, 본원에 개시된 특정 펩티드 화합물을 포함하는, 내인성 물질, 약물 물질 또는 화합물을 의미한다. 멜라노코르틴 수용체 작용제는 MC1r, MC2r, MC3r, MC4r 및 MC5r 중 하나 이상에서 작용제일 수 있다.
멜라노코르틴 수용체 "길항제"는 멜라노코르틴 수용체에서 작용제의 작용을 차단하거나 약화시키는, 본원에 개시된 특정 펩티드 화합물을 포함하는 내인성 물질, 약물 물질 또는 화합물을 의미한다. 멜라노코르틴 수용체 길항제는 MC1r, MC2r, MC3r, MC4r 및 MC5r 중 하나 이상에서 길항제일 수 있다. 본원에 개시된 특정 펩티드 화합물을 포함하는 특정 화합물은 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체에서 작용제 및 하나 이상의 다른 멜라노코르틴 수용체에서 길항제일 수 있다.
"α-MSH"는 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 및 이의 유사체 및 동족체를 의미하며, 제한 없이 NDP-α-MSH를 포함한다.
"NDP-α-MSH"는 펩티드 Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 및 이의 유사체 및 동족체를 의미한다.
"EC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 반응의 50%를 생성한, 부분 작용제를 포함하는, 작용제의 몰 농도를 의미한다. 예로서, 72 nM의 농도에서, MC4r 세포 발현 시스템의 cAMP 검정에서 결정되는 해당 화합물에 대해 가능한 최대 반응의 50%를 생성하는 시험 화합물은 72 nM의 EC50을 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, EC50 결정과 관련된 몰 농도는 리터당 나노몰(nM) 단위이다.
"Ki(nM)"는 경쟁자 부재 하의 평형 상태에서 수용체 결합 부위의 절반에 결합하는 경쟁 화합물의 몰 농도를 나타내는 평형 저해제 해리 상수를 의미한다. 일반적으로, Ki의 수치는 수용체에 대한 화합물의 친화도와 역 상관 관계에 있어, Ki가 낮으면, 친화도가 높다. Ki는 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff)의 방정식을 사용하여 결정될 수 있다(Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973):
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달리 명시되지 않는 한, Ki 결정과 관련된 몰 농도는 nM 단위이다. Ki는 특정 수용체(예를 들어, MC1r, MC3r, MC4r 또는 MC5r)의 면에서 표현될 수 있다.
"저해"는 알려진 표준과 비교하여 경쟁적 저해 검정에서, 수용체 결합의 감쇠, 또는 감소 퍼센트를 의미한다. 따라서, "1 μM에서의 저해(NDP-α-MSH)"는, 예를 들어, 이후 기재되는 검정 조건 하에서, 1 μM의 시험 화합물과 같은, 시험될 화합물의 결정된 양을 첨가함으로써 NDP-α-MSH의 결합에서의 감소 퍼센트를 의미한다. 예로서, NDP-α-MSH의 결합을 저해하지 않는 시험 화합물은 0% 저해를 가지며, NDP-α-MSH의 결합을 완전히 저해하는 시험 화합물은 100% 저해를 갖는다. 전형적으로, 이후 기재되는 바와 같이, 예를 들어 I125-표지된 NDP-α-MSH를 이용하는, 경쟁적 저해 시험, 또는, 예를 들어 Eu-NDP-α-MSH를 이용하는, 란타나이드 킬레이트 형광 검정에 검출 가능하게 표지된 검정이 사용된다. 그러나, 상이한 표지 또는 태그 시스템의 사용을 포함하는, 경쟁적 저해를 시험하는 다른 방법이 알려져 있으며, 일반적으로 경쟁적 저해를 시험하기 위해 당 분야에 알려진 임의의 방법이 본 발명에서 사용될 수 있다. 따라서, "저해"는 시험 화합물이 α-MSH의 멜라노코르틴 수용체에 대한 결합을 감쇠시키는 지 여부를 결정하는 하나의 척도임을 알 수 있다.
"결합 친화도"는 본원에서 Ki(nM)로 표현되는, 이의 생물학적 표적에 결합하는 화합물 또는 약물의 능력을 의미한다.
"Emax"는, 아데닐릴 사이클라제의 최대 자극과 같은, 특정된 멜라노코르틴 수용체 발현 세포 시스템에서 화합물에 의해 달성될 수 있는 최대 기능적 활성을 의미한다. NDP-α-MSH에 의해 달성되는 최대 자극은 100%의 Emax로 지정되고 NDP-α-MSH의 최대 활성의 절반을 자극할 수 있는 화합물은 Emax가 50%인 것으로 지정된다. 본원에 기재된 검정 조건 하에서 Emax가 70% 이상인 본 발명의 화합물은 작용제로 분류될 수 있고, Emax가 10% 내지 70%인 화합물은 부분 작용제로 분류될 수 있고, Emax가 10% 미만인 화합물은 비활성으로 분류될 수 있다.
일반적으로, "기능적 활성"은, 화합물에 의한 수용체 활성화 시, 예를 들어 멜라노코르틴 수용체를 이용하는, 수용체의 신호 전달의 척도이거나, 수용체-관련 신호 전달에서의 변화의 척도이다. 멜라노코르틴 수용체는 헤테로삼량체 G 단백질의 활성화를 통해 신호 전달을 개시한다. 일 양태에서, 멜라노코르틴 수용체는 GαS를 통해 신호를 전달하며, 이는 아데닐릴 사이클라제에 의한 cAMP의 생산을 촉매작용한다. 따라서, 아데닐릴 사이클라제의 최대 자극의 결정과 같은, 아데닐릴 사이클라제 자극의 결정은 기능적 활성의 하나의 척도이며, 본원에 예시된 주요 척도이다. 그러나, 기능적 활성의 대안적 측정이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위 내로 구체적으로 고려되고 포함됨이 이해되어야 한다. 따라서, 일 실시예에서 세포내 유리 칼슘은, 문헌[Mountjoy K.G. et al., Melanocortin receptor-medicated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells. Physiol Genomics 5:11-19, 2001, 또는 Newman et al., Activation of the melanocortin-4 receptor mobilizes intracellular free calcium in immortalized hypothalamic neurons. J Surg Res:132:201-207, 2006]에 의해 보고된, Fura2와 같은, 칼슘에 결합하는 특정 형광 분자를 사용하여 및 이에 개시된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. Fluo-4는 또한 통상적으로 사용되는 대안적 칼슘 결합 염료이다(Nohr et al., The orphan G protein-coupled receptor GPR139 is activated by the peptides: Adrenocorticotropic hormone (ACTH), α-, and β-melanocyte stimulating hormone (α-MSH, and β-MSH), and the conserved core motif HFRW. Neurochem Int 102:105-113, 2017). Ca2+ 방출 이벤트에 대해 더욱 상류에서 및 동일한 경로에서, 상업적으로-이용가능한 HTRF 검정(Liu et al., Comparison on functional assays for Gq-coupled GPCRs by measuring inositol monophospate-1 and intracellular calcium in 1536-well plate format. Curr Chem Genomics 1:70-77, 2008)과 같이, 포스파티딜이노시톨 4,5-바이포스페이트로부터 이노시톨 트리포스페이트 또는 디아실글리세롤의 생산을 측정함으로써 활성화를 측정하는 것 또한 가능하다. 기능적 활성의 추가의 또 다른 측정은, 문헌[Nickolls S.A. et al., Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states. J Pharm Exper Therapeutics 313:1281-1288, 2005]에 개시된 방법을 사용하는 것과 같이, 조절 경로의 활성화로부터 기인한, 수용체 내재화이다. 기능적 활성의 추가의 또 다른 측정은 G 단백질 α 서브유닛 상에서의 GDP(구아노신 디포스페이트)의 GTP(구아노신 트리포스파제)와의 교환과 같은, G 단백질 수용체의 활성화와 관련된 뉴클레오티드의 교환, 및 교환 비율이며, 이는 문헌[Manning D.R., Measures of efficacy using G proteins as endpoints: differential engagement of G proteins through single receptors. Mol Pharmacol 62:451-452, 2002]에 개시된 바와 같은, 구아노신 5'-(γ-[35S]티오)-트리포스페이트를 사용한 방사능검정을 포함하는, 임의의 수의 수단으로 측정될 수 있다. 상대적으로 새로운 검정 플랫폼은, 리간드 결합 시 Gα 및 Gγ 서브유닛의 이탈을 측정하기 위해 BRET(생체발광 공명 에너지 전달)-기반 바이오센서를 사용하는 수용체에 관한 것임에 따라 이는 Gi, Gq, Gs, Gi2/i3 서브패밀리에 속하는 14개의 상이한 Gα 종의 활성/연결을 측정하기 위해 고안되었다(Zhao et al., Biased signaling of protease-activated receptors. Front Endocrinol 5:67, 2014; and van der Westhuizen et al., Quantification of ligand bias for clinically relevant β2-adrenergic receptor ligands: Implications for drug taxonomy. Molecular Pharm 85:492-509, 2014). 문헌[Chen W. et al., A colorimetric assay from measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways. Anal Biochem 226:349-354, 1995; Kent T.C. et al., Development of a generic dual-reporter gene assay for screening G-protein-coupled receptors. Biomol Screening, 5:437-446, 2005; 또는 Kotarsky K. et al., Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on orphan seven-transmembrane receptors. Pharmacology & Toxicology 93:249-258, 2003]에 개시된 것들과 같이, G-커플링된 단백질의 활성화를 측정하기 위해 다양한 유전자-기반 검정이 개발되었다. Chen 등의 비색 분석은, 문헌[Hruby V.J. et al., Cyclic lactam α-melanocortin analogues of Ac-Nle4-cyclo[Asp5,D-Phe7,Lys10] α-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NH2 with bulky aromatic amino acids at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors. J Med Chem 38:3454-3461, 1995]에 개시된 바와 같이, 멜라노코르틴 수용체 활성화 측정에 사용하기 위해 조정되었다. 일반적으로, 기능적 활성은, G-커플링된 수용체의 활성화 및/또는 신호전달을 결정하는 방법을 포함하고, 향후 개발 또는 보고될 수 있는 방법을 추가로 포함하는, 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 전술한 문헌 각각, 및 본원에 개시된 방법은, 전체가 기재된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정된 질환 또는 장애를 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하며, 이는 질환 또는 장애의 중증도를 감소시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "약리학적 유효량"("치료적 유효량" 포함)은 요망되는 치료적 또는 생물학적 효과를 유도하기에 충분한 본 발명에 따라 투여되는 펩티드의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 의사 또는 다른 임상의에 의해 치료되는 포유동물에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 본 발명의 펩티드를 포함하는 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방적 효과 있는" 또는 "예방적"은 환자가 특정된 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 의사 또는 다른 임상의가 방지, 저해, 또는 완화하기 위해 노력하는 의학적 상태를 갖는 포유동물의 고통을 방지 또는 저해하거나 고통을 완화시킬 본 발명의 펩티드를 포함하는 화합물의 양을 의미한다.
2.0 임상 적응증 및 유용성.
본원에 개시된 조성물 및 방법은 의학적 적용 및 축산 또는 수의학적 적용 둘 모두에 사용될 수 있다. 용어 "환자"는 인간을 나타내는 것으로 의도되며, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 이와 같이 사용된다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드의 주요 적용은 인간 환자를 수반하지만, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드는 실험실, 농장, 동물원, 야생동물, 애완 동물, 스포츠 또는 기타 동물에 적용될 수 있다. 임상 적응증 및 특정 유용성으로는 하기가 포함된다:
2.1 염증성 및 섬유성 질환 및 병태.
MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 환자에서 염증성 질환 및 염증성 병태의 치료에 사용될 수 있다. 이와 같이 치료될 수 있는 다수의 염증성 질환 및 염증성 병태가 있다. 일 양태에서, 염증성 병태는, 이로 제한되지는 않지만, 골관절염, 류마티스 관절염, 패혈성 관절염, 통풍 및 가성통풍, 청소년 특발성 관절염, 스틸병 및 강직성 척추염을 포함하는 형태의 관절염뿐만 아니라 다른 질환에 속발성인 관절염, 예컨대, 홍반 루푸스에 속발성인 관절염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 건선 관절염, 반응성 관절염, 혈색소침착증, 간염, 베게너 육아종증, 혈관염 증후군, 라임병, 가족성 지중해열, 재발성 열을 동반한 고면역글로불린혈증 D, TNF 수용체-관련 주기적 증후군 및 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환을 포함하는 질환으로부터 초래된다. 또 다른 양태에서, 염증성 병태는 염증성 장 질환, 예컨대, 크론병, 궤양성 대장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 감염성 대장염 및 부정성 대장염의 형태를 포함하는 질환으로부터 초래된다. 또 다른 양태에서, 염증성 병태는 전신 증후군, 예컨대, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 경피증, 류마티스 관절염 및 다발근염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 자가면역 질환, 또는 국소 신체 체계에만 영향을 미치는 증후군, 예컨대, 내분비계(1형 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 애디슨병 등), 피부계(상상천포창), 혈액계(자가면역 용혈성 빈혈), 또는 신경계(다발성 경화증)로부터 초래된다. 따라서, 자가면역 질환은 상기 논의된 일반적인 증후군 이외에, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 체강 질환, 크론병, 임신성 천포창, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 가와사키병, 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 시신경염, 오르드 갑상선염, 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경화, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈 및 베게너 육아종증과 같은 질환 및 병태를 포함한다.
또 다른 양태에서, 염증성 병태는, 예를 들어, 만성 기관지염, 폐기종, 진폐증, 폐 신생물 및 다른 폐 장애와 같이, 완전히 가역적이지 않은 기도에서의 기류의 병리학적 제한에 의해 특징화되는 질환을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 만성 폐쇄성 기도 질환으로도 알려진 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로부터 초래되거나 이와 관련된다. 다른 염증성 병태는 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 혈관운동 비염, 알레르기성 결막염, 비-알레르기성 결막염 등과 같은 상부 또는 하부 기도 질환 및 장애, 뿐만 아니라 다양한 형태의 진폐증(탄광부 진폐증, 석면폐, 규폐증, 보크사이트 섬유증, 베릴리오증, 또는 시데로시스), 비시노시스 또는 과민성 폐렴(농부 폐 또는 조류 애호가의 폐)와 같은 외부 독소 또는 물질과 관련된 기도 질환을 포함한다. 염증성 병태와 관련된 다른 폐 질환은 급성 호흡 곤란 증후군을 포함한다. 본 발명의 펩티드 및 조성물은 글루코코르티코이드가 COPD, 흡연하는 개인의 천식과 같은 요망되는 약리학적 반응을 야기하는 비효과적인 또는 불충분한 병태, 및 전체적으로 또는 부분적으로, 폐에서의 호산구 축적, 호중구 침윤 및 활성화, 폐포 대식세포 동원 및 활성화, IL-8의 상피 세포 발현 또는 TNF-α의 발현 증가에 의해 특징화되는 다른 병태의 치료에 특정 유용성이 있다. 기도 또는 폐 장애의 경우, 일 양태에서, 본 발명의 펩티드는 전신으로 전달되고; 또 다른 양태에서, 본 발명의 펩티드는 국소적으로, 예컨대, 흡입 투여에 의해 전달된다.
추가의 또 다른 양태에서, 염증성 병태는 이식편-대-숙주 질환, 초급성 거부, 급성 거부, 또는 만성 거부와 같은 일부 형태의 이식-관련 질환 또는 증후군으로부터 발생하거나 이와 관련된다. 이식편-대-숙주 질환은 동종이계 골수 이식의 흔한 합병증이지만, 다른 이식, 및 구체적으로 오염물로서 또는 의도적으로 도입된 이식편에 존재하는 T 세포를 갖는 이식에서 발생할 수 있다. 초급성, 급성 또는 만성 거부는 신장, 간, 췌장, 비장, 자궁, 심장 또는 폐와 같은 신체 기관뿐만 아니라 뼈, 각막, 얼굴, 손, 음경 또는 피부의 이식에서 발생할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 체액, 장기 또는 부분의 이식 직전, 동안 또는 그 후에 이식-관련 병태 또는 증후군을 제한하거나 예방하기 위해 예방적으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 이식되는 체액, 기관 또는 부분은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약학적 조성물의 용액으로 관류된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드는 이식 거부를 위한 하나 이상의 다른 제제, 예컨대, 사이클로스포린 또는 타크롤리무스를 포함하는 칼시뉴린 저해제, 시롤리무스 또는 에베롤리무스를 포함하는 mTOR 저해제, 아자티오프린 또는 미코페놀산을 포함하는 항증식제, 프레드니솔론 또는 하이드로코르티손을 포함하는 코르티코스테로이드, 단클론성 항-IL-2Rα 수용체 항체와 같은 항체, 바실릭시맙 또는 다클리주맙, 또는 다클론성 항-T-세포 항체, 예컨대, 항-흉선세포 글로불린 또는 항-림프구 글로불린과 함께, 이들과 조합되거나 시리즈로 투여된다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 환자에서 섬유성 및 경화성 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 이와 같이 치료될 수 있는 수많은 섬유성 및 경화성 질환, 적응증, 병태 및 증후군이 있다. 섬유성 및 경화성 질환, 적응증, 병태 및 증후군은 흔히 염증 성분을 포함하고, 이에 따라 많은 것이 유사하게 염증성 질환 또는 병태로 분류될 수 있고 상기 열거된다. 염증성 성분을 포함하는 것 이외에, 섬유성 및 경화성 질환 및 병태는 또한 특발성, 독성, 유전성 및/또는 약리학적으로 유도된 장애일 수 있다. 일반적으로, 섬유성 장애는 세포외 기질, 주로 I형 콜라겐의 과도한 생산에 의해 특징화되며, 이는 기관 기능의 상실을 초래할 수 있다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, MC1r의 작용은 인간 피부 섬유모세포에 의한 형질전환 성장 인자-β1-유도 콜라겐 합성의 저해를 초래하여, 섬유성 및 경화성 질환, 적응증, 병태 및 증후군에 대한 치료적 및/또는 예방적 이점을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 이와 같이 치료될 수 있는 대표적인 섬유성 및 경화성 질환 및 병태는 국소 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피 이식편-대-숙주 질환, 특발성 폐 섬유증, 블레오마이신-유발된 폐 섬유증, 사이클로스포린-유발된 폐 섬유증, 신병증, 간경화, 비대 흉터, 켈로이드 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합, 및 특히 MC1r 및 MC5r 작용제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 환자에서 섬유성 질환, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 섬유성 과정은 만성 염증에 이차적일 수 있고, 섬유증의 발달은 만성 염증의 일반적인 결과이다. 폐 섬유증, 간 섬유증 및 간경변, 만성 신장 질환, 심근 경색, 및 전신 경화증과 같은 전신 자가면역 질환을 포함하는, 섬유증이 사망률 및 이환율의 원인인 광범위한 질환이 존재한다. 섬유증은 또한 안구 질환, 특히 만성 염증을 특징으로 하는 질환에서 발생할 수 있다. 본 발명의 펩티드 및 조성물은 둘 모두 섬유증의 형성을 저해할 수 있고, 재생 특성을 가질 수 있어, 섬유증의 효과를 감소시키거나 개선할 수 있는 것으로 사료된다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 환자에서 증가된 사이토카인 발현과 관련된 질환 및 관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 다양한 사이토카인의 발현은 순환성 쇼크, 허혈, 재관류 손상 등에 이차적인 염증 과정을 포함하는 염증 과정 동안 증가한다. TNF-α는 주로 대식세포에 의해, 및 또한 다른 유형의 세포에 의해 생산되는 다면발현성 사이토카인이다. 순환 쇼크, 허혈, 재관류 손상 등에 이차적인 염증 과정을 포함하는 염증 과정 동안 증가하는 다른 사이토카인은 IL-1 및 IL-6을 포함한다. TNF-α와 같은 사이토카인은 많은 경우에 유익한 효과를 갖지만, 순환성 쇼크, 허혈, 재관류 손상 등에 대한 이차적인 것과 같이 유의하게 증가된 수준은 병리학적 효과를 가질 수 있다. 일 양태에서, 순환성 쇼크에 이차적인 것과 같은 저산소성 또는 허혈성 조직의 재관류는 증가된 사이토카인 발현을 포함하는 염증 반응을 초래한다.
일 구현예에서, 본 발명은 순환 쇼크, 허혈, 재관류 손상 등에 이차적인 친-염증성 사이토카인 생산 및 발현을 감소시키는 것을 포함하여, 친-염증성 사이토카인 생산 및 발현을 감소시키기 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. TNF-α, IL-1 및 IL-6 중 하나 이상을 비제한적으로 포함하는 친염증성 사이토카인 생산 및 발현의 감소는 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물의 투여 후 단기간 내에 발생한다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 항염증성 사이토카인 생산 및 발현을 증가시키기 위해 MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 하나 이상의 펩티드 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. IL-10을 비제한적으로 포함하는 항염증성 사이토카인 생산 및 발현의 증가는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물의 투여 후 단기간 내에 발생한다.
2.2 피부 적응증.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r 작용제 또는 부분 작용제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 피부 및 미용 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 펩티드 및 조성물은 멜라닌세포 및 관련 세포를 자극하여 피부에서 멜라닌의 수준을 증가시키는 MC1r 작용제이다. 피부에서 멜라닌의 수준을 증가시킴으로써, UVR, 태양 및 광에 의해 유발되는 피부의 광독성 및 감광성에 대한 보호를 포함하여, 자외선(UVR) 및 햇빛에 대한 보호가 제공된다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 심상성 여드름(일반적으로 여드름으로 지칭됨), 아토피 피부염(일반적으로 아토피 습진 또는 습진으로 지칭됨), 다형성 광 발진, 건선, 주사비, 지루성 피부염, 백반증, 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 일광 두드러기, 색소성 두드러기 또는 색소성 건조증과 같은 피부 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 광민감성 또는 광반응성 바이러스 감염, 예컨대, 단순 포진 바이러스(일반적으로 감염 부위에 따라 구순 포진 및 생식기 포진으로 지칭됨), 인간 유두종 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스를 예방, 제한 또는 치료하는 데 이용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 전암성 병태에서의 사용을 포함하여, 및 광선 각화증, 기저 세포 암종, 흑색종 또는 편평 세포 암종에서의 사용을 포함하여, 피부의 암을 예방, 제한 또는 치료하는 데 이용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 광역학 요법과 같은 광요법을 포함하여 다양한 요법의 부작용을 예방 또는 제한하는 데 이용될 수 있다. 추가의 또 다른 양태에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 황갈색을 유도하거나, 모발 백화를 감소시키거나, 증가된 멜라닌 생산과 관련된 유사하고 관련된 목적을 위해 이용될 수 있다.
2.3 암
중피종과 같은 특정 암은 사이토카인 및 성장 인자의 성장-촉진 영향에 매우 민감한 것으로 보고되어 있으며, MC1r에 대해 선택적인 펩티드에 의해 치료될 수 있다(Canania, A., et al., "Autocrine inhibitory influences of α-melanocyte-stimulating hormone in malignant pleural mesothelioma," J. Leukoc. Biol. 75:253-259 (2004)). 이와 같이 치료될 수 있는 암은 MC1r 및 수용체 단백질에 대해 mRHA를 발현하는 것으로 알려진 흉막 중피종, 뿐만 아니라 폐 선암종과 같은 선암종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 MC1r을 발현하는 다른 종양을 포함한다.
2.4 안구 질환 및 적응증.
MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물로 치료될 수 있는 증가된 사이토카인 생산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 염증에 의해 특징화되는 다수의 안구 질환, 적응증, 병태 및 증후군이 있다. 한 가지 예는 인구의 대략 10-20%에 영향을 미치는 안구 질환인 안구 건조 증후군 또는 건성 각결막염으로도 알려진 안구 건조증이다. 이러한 질환은 연령이 증가함에 따라 더 많은 비율의 집단에 점진적으로 영향을 미치며, 이러한 환자의 대부분은 여성이다. 또한, 안구 건조 등을 초래하는 의약을 사용하여 건조 환경에서 장기간의 시각적 과제(예를 들어, 컴퓨터에서 작업함)와 같은 특정 상황 하에 때때로 안구 자극이 경험되거나, 병태로서의 안구 건조의 증상 및/또는 징후가 경험된다. 안구 건조증을 앓고 있는 개인에서, 하나 이상의 눈물 성분의 불충분한 또는 건강상 해로운 생산으로 인해 정상적으로 안구 표면을 보호하는 눈물의 보호층이 손상된다. 이는 눈 표면의 노출을 초래하여, 궁극적으로 표면 세포의 건조 및 손상을 촉진할 수 있다. 안구 건조의 징후 및 증상은 각막염, 결막 및 각막 염색, 발적, 흐릿한 시력, 감소된 눈물막 파괴 시간, 감소된 눈물 생산, 눈물 부피, 및 눈물 흐름, 결막 발적 증가, 눈물막에서의 과도한 이물질, 안구 건조감, 안구 거칠음, 안구 작열감, 눈의 이물감, 과도한 찢어짐, 눈부심, 안구 따끔거림, 굴절 장애, 안구 민감성, 및 안구 자극을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 환자는 이러한 증상 중 하나 이상을 경험할 수 있다.
순환 호르몬의 수준, 다양한 자가면역 질환(예를 들어, 쇼그렌 증후군 및 전신 홍반성 루푸스), PRK 또는 LASIK를 포함하는 안구 수술, 다수 의약, 환경 조건, 시각적 작업, 예컨대, 컴퓨터 사용, 안구 피로, 콘택트 렌즈 착용, 및 기계적 영향, 예컨대, 각막 민감성, 부분적 눈꺼풀 폐쇄, 표면 불규칙성(예를 들어, 익상편), 및 눈꺼풀 불규칙성(예를 들어, 안검하수, 엔트로피온/외부, 핑게큘라)을 포함하는 안구 건조 환자의 징후 또는 증상에 영향을 미칠 수 있는 많은 가능한 변수가 있다. 탈수를 유발하는 환경과 같이 습도가 낮은 환경은 서리 제거 장치가 켜진 상태로 차에 앉아 있거나 건조한 기후대에 사는 것과 같은 안구 건조 증상을 악화시키거나 유발할 수 있다. 또한, 시각적 과제는 증상을 악화시킬 수 있다. 증상에 크게 영향을 줄 수 있는 작업은 깜박임 속도가 감소하는 장기간 동안의 TV 시청 또는 컴퓨터 사용을 포함한다.
포도막염은 눈의 중간층 또는 포도막의 염증을 포함하는 안구 질환이며, 또한 눈의 내부를 포함하는 임의의 염증 과정을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 포도막염은 전방, 중간, 후방 및 범포도막 형태를 포함하며, 대부분의 포도막염 사례는 홍채 및 전방의 염증을 포함하는 위치에서 전방이다. 이러한 병태는 단일 에피소드로 발생할 수 있고, 적절한 치료로 가라앉거나 재발성 또는 만성 성질을 취할 수 있다. 증상은 적목, 결막 주사, 통증 및 시력 감소를 포함한다. 징후는 확장된 모양체 혈관, 전방에서의 세포의 존재 및 발적, 및 각막의 후방 표면 상의 각질 침전물을 포함한다. 중간 포도막염은 유리체강에서의 염증 및 염증 세포의 존재를 포함하고, 후포도막염은 망막 및 맥락막의 염증을 포함한다. 포도막염은 급성 후면 다발성 판모양 색소 상피증, 강직성 척수염, 베체트병, 버드샷 안맥락막질환, 브루셀라병, 단순 포진, 대상 포진, 염증성 장 질환, 소아 류마티스 관절염, 카와사키 질병, 렙토스피라병, 라임병, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 레이터 증후군, 유육종증, 매독, 전신 홍반성 낭창, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 폐결핵, 복트고야나기하라다 증후군, 위플병 또는 결절성 다발성 동맥염을 포함하는 임의의 다수 질환 및 장애에 이차적일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 펩티드가 치료에 사용될 수 있는 다른 안구 염증성 병태는 각막 궤양, 각막 미란, 각막 찰과상, 각막 변성, 각막 천공, 각막 반흔, 상피 결함, 각결막염, 특발성 포도막염, 각막 이식, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 눈, 안검염, 녹내장, 안구 고혈압, 수술 후 눈 통증 및 염증, 후안부 신생혈관, 증식성 유리체망막병증, 거대세포바이러스 망막염, 안내염, 맥락막 신생혈관막, 혈관폐색증, 알레르기성 안 질환, 종양, 색소성 망막염, 안구 감염, 공막염, 안검하수, 동공 축소, 눈 통증, 산동, 신경통, 반흔 안구 표면 질환, 안구 감염, 염증성 안 질환, 안구 표면 질환, 각막 질환, 망막 질환, 안구 발현 전신 질환, 유전성 눈 병태, 안구 종양, 안압 증가, 헤르페스 감염, 익상편, 안구 표면에 지속된 상처, 광굴절성 각막절개술 후 눈 통증 및 염증, 각막에 대한 열적 또는 화학적 화상, 공막 상처, 원추 각막 또는 결막 상처를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 안구 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료를 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 안구 표면에 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 전달하기 위한 점안제, 연고, 겔, 워시, 임플란트, 플러그 또는 다른 수단 및 방법, 또는 이에 반응하는 환자에게, 대안적으로 유리체내 주사 또는 유리체액으로의 전달을 제공하는 유사한 수단에 의한, 또는 대안적으로 경구 투여, 피하 주사 또는 정맥내 주사를 포함하는 전신 투여에 의한 치료를 포함할 수 있다.
각막 이식 및 유사한 생체외 절차의 경우, 본 발명은 친-염증성 사이토카인의 감소, 향상된 IL-10 생산, 및 증가된 내피 세포 생존을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 이식 조직의 보존을 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이식 조직의 보존을 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법, 및 또한 각막 이식 시, 이의 직전 및 그 후에 환자를 치료하는 방법 둘 모두에 관한 것이며, 상기 치료는 본 발명의 하나 이상의 펩티드의 점안제 또는 다른 국소 투여를 포함할 수 있다.
2.5 허혈 및 관련 적응증.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 허혈 및 관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 허혈은 임의의 신체 장기, 조직, 세포 또는 부위에 혈액 공급이 임의로 감소하거나 중단되는 것을 포함하고, 특히 감소 또는 중단이 상기 신체 장기, 조직, 세포 또는 부위에 허혈 손상을 주도하거나 주도하기 쉬운 곳을 포함한다. "허혈 에피소드"란 허혈의 임의의 일시적 또는 영구적인 기간을 지칭한다. 허혈은 맥관구조의 임의의 수축 또는 차단으로부터 초래될 수 있거나, 혈액 순환 쇼크, 예컨대, 출혈성 쇼크, 혈액량 감소성 쇼크 등으로부터 초래될 수 있다. 혈류의 감소 또는 부족은 이환된 신체 부위에 산소의 감소 또는 부족을 초래하고, 또한 다양한 사이토카인 및 다른 물질과 같은 염증 질병 매개 화학 물질의 증가를 초래할 수도 있다. 심장 수술 및 장기 이식과 같은 특정 수술 절차 중에, 혈류가 일시적으로 중단되고 이어서 다시 시작(재관류)되어, 허혈-재관류 부상을 야기한다. 심장 마비 중에, 심장에 공급하는 혈액이 중단되어 경색(infraction)으로 진전될 수도 있는 허혈을 야기하기도 한다. 심장 마비를 완화시키는 현재 통용되는 치료는, 예컨대, 혈전용해 약물 또는 관상 동맥 혈관 확장술을 이용하여 심장의 허혈 영역의 재관류를 필요로 한다.
본 발명의 펩티드 및 조성물은 신장 허혈에 기인하는 부상의 예방에 특정 적용을 갖고, 신장 허혈에 이차적인 폐 부상을 포함하고, 심근 경색에 후속하는 허혈성 심장 손상을 예방 또는 제한하고, 심근 경색, 뇌졸증 등을 비제한적으로 포함하여 심혈관계 부상에 후속하는 허혈성 뇌 손상을 예방 또는 제한한다. 신경보호는 뇌의 허혈 또는 뇌졸중을 가진 환자, 특히 동시에 저혈압인 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함으로써 제공된다. 본 발명의 펩티드 및 조성물은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장 또는 소장의 이식을 포함하는 장기 이식에 허혈성 장기 손상을 예방 또는 제한하는 특정 적용을 추가로 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 이식 장기의 관류를 위해 이용될 수 있고, 관류는 상기 장기의 이식 전, 그 동안 또는 그 후일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 허혈로 초래되는 손상으로부터 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 보호하기 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 허혈로부터 보호하는 효과는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 내에 발생한다.
허혈은 또한 임의의 다양한 질환 또는 병태로부터 초래될 수 있고, 일 구현예에서 본 발명은 허혈로부터 초래되는 손상으로부터 환자의 장기를 보호하도록 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이고, 여기서 허혈은 질환 또는 병태에 의해 초래된다. 이러한 질환 또는 병태는 예로서 제한은 없지만, 혈전증을 가진 아테롬과 같은 아테롬성 질환; 심장으로부터 또는 임의의 장기의 혈관으로부터의 색전증; 혈관 경련; 심장병으로 인한 저혈압; 감염 또는 알러지성 반응을 포함하는 전신병으로 인한 저혈압; 또는 투여, 섭취 또는 하나 이상의 독성 화합물 또는 약물에의 노출로부터 초래되는 저혈압을 포함할 수 있다. 허혈은 이차적인 허혈일 수도 있고, 또 다른 구현예에서 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 이용하여 이차적 허혈로부터 초래되는 손상으로부터 환자의 장기를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이러한 이차적 허혈은 진성 당뇨병, 과지질혈증, 고리포단백혈증, 폐색성혈전혈관염으로도 불리는 이상지질혈증 버거병, 타까야수동맥염, 동맥염 측두근, 림프 마디 증후군으로도 불리는 가와사키병, 점액 피부 마디병, 유아 다발성 동맥염, 심혈관계 매독, 및 다양한 연결 조직 질환 및 장애와 같은 질환 또는 병태에 이차적일 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 허혈-재관류 손상 및 관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 허혈 후 혈류의 회복은 기능성 조직을 보존하는 데 필수적이지만, 재관류 자체는 조직에 유해한 것으로 알려져 있다. 허혈 및 재관류 둘 모두는 조직 괴사의 중요한 기여자로 알려져 있다. 여러 기전이 허혈-재관류 손상과 관련된 조직 손상의 발생에서 원인이 되는 역할을 하는 것으로 보인다. 본 발명의 특정 펩티드 및 조성물은 신장 재관류에 이차적인 폐 부상을 포함하여 신장 재관류 손상의 중증의 예방 또는 제한에 특정 적용을 갖고, 심근 경색에 후속하는 재관류 심장 손상을 예방 또는 제한하고, 심근 경색, 뇌졸증 등을 비제한적으로 포함하여 심혈관계 부상에 후속하는 재관류 뇌 손상을 예방 또는 제한한다. 본 발명은 심장, 신장, 간, 폐, 췌장 또는 소장의 이식을 포함하는 장기 이식에 재관류 장기 손상을 예방 또는 제한하는 특정 적용을 추가로 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 이식 장기의 관류를 위해 이용될 수 있고, 관류는 상기 장기의 이식 전, 그 동안 또는 그 후일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 재관류에 의해 또는 재관류 동안 초래된 손상을 포함하여 허혈-재관류 손상으로 초래되는 손상으로부터 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 보호하기 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 허혈-재관류 손상으로부터 보호하는 효과는 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 매우 짧은 시간 내에 발생한다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC3r, MC4r 및/또는 MC5r 작용제, 부분 작용제, 길항제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 환자에서 순환성 쇼크 및 관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 실혈을 앓고 있는 것으로 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 펩티드, 사용을 위한 조성물 및 환자에서 출혈성 쇼크를 포함하는 쇼크를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 실혈은, 반드시는 아니지만, 예를 들어, 전체 혈액량의 약 15% 초과 손실, 또는 대상체의 전체 혈액량의 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50% 초과 손실과 같이 대상체의 혈액량의 백분율로 측정될 수 있다. 대안적으로, 실혈은, 반드시는 아니지만, 예를 들어, 인간 대상체에게 있어서 약 750 mL의 손실, 약 1,000 mL의 손실, 약 1,500 mL의 손실 또는 약 2,000 mL 이상의 손실과 같이 특정 대상체에 출혈성 쇼크를 초래하기에 충분한 임의의 양의 혈액량에서의 감소와 관련하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 수축기 혈압에서의 감소는 대상체의 정상적 수축기 혈압보다 약 20 ㎜Hg, 30 ㎜Hg, 40 ㎜Hg, 50 ㎜Hg, 60 ㎜Hg, 70 ㎜Hg, 80 ㎜Hg, 90 ㎜Hg 또는 100 ㎜Hg 또는 100 ㎜Hg 초과보다 낮은 것과 같이, 실혈은 또한 수축기 혈압에의 감소에 대해 측정될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이로 제한되는 것은 아니지만, 수술, 수혈 또는 분만과 같은 시술을 겪고 있거나 겪은 적이 있다. 다른 특정 구현예에서, 대상체는 이로 제한되는 것은 아니지만, 자동차 사고, 산업 부상 또는 총상으로부터 초래된 것과 같은 외상성 손상을 앓았다.
본 발명의 추가 구현예에서, 조성물 및 방법은 각각 임의의 쇼크 단계에 있을 수 있는 심장성 쇼크, 혈액량 감소성 쇼크 및 혈관 확장성 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 특정의 일 구현예에서, 방법은 심장성 쇼크를 치료기 위해 사용된다. 일반적으로 말하자면, 심장성 쇼크란 심장이 적절량의 혈액을 펌핑하지 않는 곳에서 심장 기능 부전으로 야기되는 저혈류 또는 관류이다. 원인은 이로 제한되는 것은 아니지만, 색전증, 허혈, 구토 및 판막 기능 부전과 같은 심실 충만 또는 심실 박출에 지장을 주는 임의의 병태를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 방법은 혈관 확장 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 혈관 확장 쇼크는 극심한 정맥 또는 세동맥 확장으로 원인이 되고, 이는 부적합한 혈류를 야기한다. 혈관 확장 쇼크에 원인이 되는 몇몇의 알려진 원인들은 이로 제한되는 것은 아니지만 뇌 외상, 약물 또는 독의 독성, 과민증, 간부전, 균혈증 및 염증에 기여한다. 본 발명의 또 다른 더 특정의 구현예에서, 방법은 염증 또는 균혈증으로부터 야기되는 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 훨씬 더 특정의 구현예에서, 조성물 및 방법은 I 기, II 기 또는 III 기 쇼크로 지칭되는 쇼크에서 패혈증 쇼크 또는 균혈증 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 저혈량성 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 저혈량성 쇼크는 일반적으로 말해서, 혈관내 부피의 감소이며, 혈관내 부피의 감소는 상대적이거나 절대적일 수 있다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대, 궤양, 위장 부상, 외상, 사고, 수술 및 동맥류와 같은 병태로부터 출혈은 저혈량성 쇼크를 초래할 수 있고; 다른 체액의 손실은 또한 저혈량성 쇼크를 초래할 수 있다. 예를 들어, 신장액 손실, 혈관내액 손실, 물 또는 다른 복막액 손실은 저혈량성 쇼크에 기여할 수 있다. 본 발명의 특정의 일 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드의 투여를 포함하는 조성물 및 방법은 저혈량성 쇼크를 치료하기 위해 사용된다. 훨씬 더 특정의 구현예에서, 조성물 및 방법은 I 기, II 기 또는 III 기에서 저혈량성 쇼크를 치료하기 위해 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명은 순환성 쇼크로 초래되는 손상으로부터 환자의 심장, 뇌 또는 다른 장기들을 보호하기 위해 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 순환성 쇼크로부터 보호하는 효과는, 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여한 후 즉각적으로 또는 짧은 시간 내에 발생하고, 바람직하게는 투여 후 적어도 약 40분 이내에 발생한다.
2.6 MC4r 반응 적응증.
추가의 또 다른 양태에서, MC4r 작용제 또는 부분 작용제 또는 MC3r 작용제 또는 부분 작용제, 또는 이들의 임의의 조합인 펩티드를 비제한적으로 포함하여, 본 발명의 펩티드 및 조성물은 MC4r 기능의 조절에 반응하는, 더욱 특히 MC4r의 활성화에 반응하는 질환, 장애 및/또는 병태, 즉, MC4r에서 작용(전체 또는 부분 작용 포함)으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 및/또는 병태, 또는 MC3r 기능의 조절에 반응하는, 더욱 특히 MC3r의 활성화에 반응하는, 즉, MC3r에서 작용(전체 또는 부분 작용 포함)으로 이익을 얻을 질환, 장애 및/또는 병태, 또는 에너지 항상성 및 대사 관련(예컨대, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병; 이상지질혈증; 지방간; 통풍; 고콜레스테롤혈증; 고중성지방혈증; 고요산혈증; 내당능 장애; 공복 글루코스; 인슐린 저항성 증후군; 및 대사 증후군), 음식 섭취 관련(예를 들어, 과식증; 폭식; 폭식증; 및 강박 섭식) 및/또는 에너지 균형 및 체중 관련 질환, 장애 및/또는 병태, 더욱 특히 체중 과량 및/또는 음식 섭취 과량에 의해 특징화되는 질환, 장애 및/또는 병태를 포함하여, MC4r과 MC3r 기능 둘 모두의 조절에 반응하는 질환, 장애 및/또는 병태의 치료에 사용될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 POMC 유전자의 돌연변이로 인한 프로-오피오멜라노코르틴 결핍(POMC 이형접합 결핍 비만), 프라더-윌리 증후군, MC4r 결핍으로 인한 비만, 렙틴 수용체 결핍 비만, 렙틴 결핍 비만, 예컨대, 선천성 렙틴 결핍, 바르뎃 비들 증후군, 알스트롬 증후군, 및 다양한 다른 질환, 병태, 유전적 결핍, 대사 장애, 및 증후군과 같은 다양한 발현 또는 수용체 유전자 질환에 관한 병태를 치료하는 데 사용된다.
이러한 펩티드는 (약물-유발 체중 증가 또는 금연 후 체중 증가를 포함하여, 체중 감소의 촉진, 체중 감소의 유지, 및/또는 체중 증가의 예방에 의해) 비만 및 과체중을 포함한 체중 과량에 의해 특징화되는 체중 관련 질환, 장애 및/또는 병태, 및 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태, 예컨대, 인슐린 내성; 내당능 장애; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 이상지질혈증(고지질혈증 포함); 고혈압; 심장 장애(예를 들어, 관상동맥 심장병, 심근경색증); 심혈관 장애; 비-알코올성 지방간 질환(비-알코올성 지방간염 포함); 관절 장애(이차성 골관절염 포함); 위식도 역류; 수면 무호흡증; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 거대 및 미세 혈관 질환; 지방증(예를 들어, 간에서); 담석; 및 담낭 장애의 치료에 특히 유용한 것으로 여겨진다.
MC4r은 렙틴-멜라노코르틴 경로, 또는 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)-MC4r 경로의 일부이다. 이러한 경로의 구성 구성원은 α-MSH, POMC, 렙틴 및 렙틴 수용체를 포함하는 매우 다양한 단백질을 포함한다. 특정 질환, 병태 및 증후군은 POMC-MC4r 경로의 하나 이상의 구성 구성원에서 또는 이와 관련된 유전적 결함 장애를 포함하는 돌연변이 및 변이로부터 초래된다. 본 발명의 화합물은, 이하에 기술되는 바와 같이, POMC-MC4r 경로의 하나 이상의 구성 구성원에서 또는 이와 관련된 유전적 결함 장애를 포함하는 돌연변이 및 변이로부터 초래된 질환, 병태 및 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
시상하부 POMC-MC4r 경로는 섭식 행동, 식욕 및 체중을 조절하는 조절 시스템의 일부이다. POMC-MC4r 경로에서 유전자의 결함 또는 파괴를 포함하는, 유전적 결함 또는 파괴로 인한 것으로 여겨지는 시상하부 POMC-MC4r 경로의 파괴와 관련하여 기술된 다수의 질환, 병태 및 증후군이 존재한다. 예를 들어, 프라더-윌리 증후군은 상당한 과식증 및 중증 비만으로 나타나며, 학습 장애, 비정상적인 신경 기능, 성선기능저하증, 저신장 및 발달 및 인지 지연과 같은 다른 특징 및 징후를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 이하에 기술되는 바와 같이, 프라더-윌리 증후군뿐만 아니라 POMC-MC4r 경로에서 유전자의 결함 또는 파괴를 수반하는 다른 질환, 병태 및 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염색체 2, 위치 23.3에 위치한 POMC 유전자에서 동형접합성 또는 화합물 이형접합성 기능 상실 돌연변이에 의해 초래된 POMC 결핍과 관련된 비만 및 과식증의 치료에 이용될 수 있고 지시된다. POMC 폴리펩티드의 완전한 손실을 초래하거나 이의 생산을 유의하게 감소시키는 POMC 유전자에서의 돌연변이는 α-MSH의 생산이 없거나 이의 감소를 초래한다. 내인성 α-MSH의 이러한 손실은 MC4r 활성을 유의하게 감소시켜 과식증 및 비만을 초래한다. 본 발명의 화합물은 내인성 α-MSH가 거의 또는 전혀 없는 환자에서 대체 MC4r 작용제 치료제로서 이용될 수 있다.
시상하부 POMC-MC4r 경로의 파괴와 관련된 다양한 질환, 병태 또는 증후군에 대해, 다양한 유전 및 유전자형 검사는 예상 환자의 진단, 이러한 예상 환자에서의 본 발명의 화합물의 사용에 대한 적합성의 결정의 일부로서 이용될 수 있다. 예로서 제한은 없지만, 프라더-윌리 증후군의 경우, 염색체 15, 15q11-q13 영역의 특정 부분에서 활성 유전자의 손실, 구체적으로 부계 염색체 15의 적어도 15q11-q13 영역의 결실을 확인하기 위해 DNA-기반 메틸화 시험과 같은 유전자 시험을 이용할 수 있다. 유사하게, POMC 결핍은 POMC 유전자에서 기능 돌연변이의 상실에 의해 진단될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로의 치료는 15q11-q13 영역에 영향을 미치는 프라더-윌리 증후군에 대한 기능 상실 돌연변이, POMC 유전자, 렙틴 유전자, 렙틴 수용체 유전자, 및 POMC-MC4r 경로에서 다양한 다른 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 POMC-MC4r 경로에서 기능 상실 돌연변이 또는 다른 돌연변이의 존재를 확인하기 위한 다양한 진단 및 유전 시험을 포함할 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, MC4r 작용제 또는 부분 작용제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 남성 발기부전과 여성 성기능 장애 둘 모두를 포함하는 성기능 장애의 치료에 사용될 수 있다. 여성 성기능 장애는 저활동성 성욕 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정의 일 구현예에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 남성 환자에서 질 성교를 가능하게 하기 위해 발기 기능을 증가시키는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 발기 기능을 증가시키기 위해 사용된다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 각성 성공률, 욕구 성공률, 각성 및 욕구의 수준의 증가를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 성기능 장애를 치료하는 데 사용된다. 저활동성 성욕 장애를 포함하는 여성 성기능 장애의 경우, 종점은, 반드시는 아니지만, 여성의 성적 고통 척도, 여성의 성적 접촉 프로파일, 여성의 성기능 지수, 및 종합 평가 설문지를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 다수의 검증된 도구에 의해 결정될 수 있다. 여성 성기능 장애에 대하여 치료되는 환자는 폐경 전 여성 또는 폐경 후 여성일 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서, MC4r 작용제 또는 부분 작용제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 알코올 소비를 억제하거나, 알코올 소비를 줄이거나, 알코올 중독을 치료 또는 예방하거나, 알코올 남용을 치료 또는 예방하거나, 알코올-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 관련된 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 펩티드는 남용 약물(drugs of abuse)의 소비를 억제하거나, 남용 약물의 소비를 줄이거나, 약물 남용을 치료 또는 예방하거나, 약물 남용-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 남용 약물은 전형적으로 규제 물질이다. 규제 물질은 제어형 자연 유래 약물, 예컨대, 헤로인, 몰핀, 아편, 코카인, 마리화나 등뿐만 아니라, 합성 제조 약물, 예컨대, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, 하이드로코돈, OxyContin®, 메타돈, 트라마돌, 다양한 메탐페타민를 포함하고, 다른 안정제, 각성제 또는 남용되는 것으로 알려진 진정제뿐만 아니라, 어떠한 약학적 이용도 허가되지 않은 약물, 예컨대 엑스터시, LSD 또는 PCP를 포함한다.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r, MC2r, MC3r 및 MC5r 중 하나 이상에서 작용제, 부분 작용제, 길항제 또는 역 작용제일 수 있는 MC4r 길항제 또는 역 작용제 펩티드를 포함하여, MC4r 길항제, 또는 선택적으로 MC4r에서 역 작용제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 악액질, 근육감소증 및 소모성 증후군 또는 질환을 포함하는 다양한 체중 장애의 치료, 및 염증 및 면역 장애의 치료에 사용될 수 있다. 체중 장애는 원치 않는 건강에 해로운 체중 감소 또는 체세포 질량 감소를 유발하는 하나 이상의 "소모성" 장애(예를 들어, 소모성 증후군, 악액질, 근육감소증)를 포함한다. 암 및 AIDS 환자뿐만 아니라 노인에서, 소모성 질환은 지방과 무지방 구획 둘 모두를 포함하는 원치 않는 체중 감소를 초래할 수 있다. 소모성 질환은 불충분한 식이 섭취 및/또는 병 및/또는 노화 과정과 관련된 대사 변화의 결과일 수 있다. 암 환자 및 AIDS 환자뿐만 아니라 광범위한 수술 후 또는 만성 감염, 면역 질환, 갑상선기능항진증, 크론병, 심인성 질환, 만성 심부전 또는 다른 중증 외상을 갖는 환자는 종종 소모성 질환을 앓고 있다. 소모성 질환은 때때로 악액질로도 지칭되며, 일반적으로 대사 및 때로는 섭식 장애로 인식된다. 악액질은 추가로 대사과다 및 이화과다에 의해 특징화될 수 있다. 노인에게 영향을 줄 수 있는 추가의 또 다른 이러한 장애인 근육감소증은 전형적으로 근육량의 손실에 의해 특징화된다. 상기 기재된 바와 같은 말기 소모성 질환은 악액질 또는 근육감소증을 앓고 있는 개인에서 발생할 수 있다.
2.7 핵의학 및 약물 전달 적용.
추가의 또 다른 양태에서, MC1r 작용제, 부분 작용제, 또는 길항제인 펩티드를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 펩티드 및 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 특정 암, 예컨대, 흑색종 및 다른 적응증에 대한 표적 영상화 및 세포독성 요법에 사용될 수 있다. 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 본 발명의 펩티드와 조합된 방사성핵종을 사용한 진단적 영상화에 의해 부분적으로 MC1r의 비교적 높은 발현을 특징으로 하는 흑색종 및 다른 암 또는 질환 또는 병태를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 진단 영상화를 위해, 전형적으로 본 발명의 펩티드는 본 발명의 펩티드를 방사성핵종에 커플링시키는 가교제와 같은 링커를 사용하여 방사성핵종에 접합된다. 방사성핵종은 바람직하게는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영과 같은 감마 검출기 또는 카메라를 사용하여 영상화될 수 있는 감마 이미터이거나, 양전자 방출 단층촬영을 사용하여 영상화될 수 있는 양전자 이미터이다. 이와 같이 사용될 수 있는 감마 이미터는 특히 99mTc, 111In, 123I 및 67Ga를 포함한다. 이와 같이 사용될 수 있는 양전자 이미터는 11C, 13N, 15O 및 18F를 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 본 발명의 펩티드와 조합된 독소, 또는 방사선 치료제를 포함한 화학치료제를 사용함으로써 부분적으로 MC1r의 비교적 높은 발현에 의해 특징화되는 흑색종, 다른 암 또는 질환 또는 병태의 세포독성 요법에 사용될 수 있다. 화학치료제는 임의의 항종양 약물 또는 화학물질, 예를 들어, 알킬화제, 항대사산물, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 저해제, 및 다른 항종양제를 포함한다. 알킬화제의 비-제한적인 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 및 이포스파미드를 포함하고; 항대사물의 예는 아자티오프린 및 머캅토퓨린을 포함하고; 안트라사이클린의 예는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신 및 미톡산트론을 포함하고; 식물 알칼로이드의 예는 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신 및 탁산, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하고; 토포이소머라제 저해제의 예는 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 캄프토테신 및 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드와 같은 II형 토포이소머라제를 포함한다. 그러나, 표적화된 세포독성 요법에 사용하기에 적합한 임의의 제제가 이와 같이 사용될 수 있다. 이와 같이 사용될 수 있는 방사선 치료제의 비-제한적인 예는 특히 131I, 125I, 211At, 186Re, 188Re, 90Y, 153Sm, 212Bi 및 32P를 포함한다.
진단 영상화 또는 세포독성 요법제는, 예를 들어, 특히, 비방사성 동위원소 대신에 11C, 13N, 15O의 사용에 의해서와 같이 본 발명의 펩티드에 혼입될 수 있고; 예를 들어, 할로겐화 또는 다른 직접 복합체화 방법에 의해서와 같이 본 발명의 펩티드에 직접적으로 연결될 수 있고; 또는 링커 또는 킬레이션 단위에 의한 접합과 같이 본 발명의 펩티드에 간접적으로 연결될 수 있다. 링커 단위는 당 분야에 잘 알려져 있고, 적어도 하나의 디설파이드 결합, 티오에테르 결합 또는 자유 반응기 사이의 공유 결합을 포함하는 화학적-연결 접합체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 대표적인 가교 및 접합 시약은 특히 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 제7,169,603호, 제7,820,164호 및 제5,443,816호 및 미국 공개 제2009/0297444호에 개시되어 있다.
3.0 특정 적응증에 대한 병용 요법.
본 발명의 펩티드, 조성물 및 방법은 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 화합물과 조합한 투여에 의해 임의의 상기 질환, 적응증, 병태 또는 증후군, 또는 MC1r 매개되거나 반응성인 임의의 질병, 적응증, 병태 또는 증후군의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조합 투여는 본 발명의 펩티드와 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 화합물 둘 모두를 포함하는 단일 투여형에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 단일 투여형은 정제, 캡슐, 스프레이, 흡입 분말, 주사 가능한 액체 등을 포함한다. 대안적으로, 조합 투여는 본 발명의 펩티드를 함유하는 하나의 투여형 및 또 다른 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는 다른 투여형과 함께 2개의 상이한 투여형의 투여에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 경우, 투여형은 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "공동투여"는 병용 요법에서 적어도 2개의 화합물 각각이 생물학적 활성 또는 효과의 각 기간이 중첩되는 시간대 동안 투여됨을 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 하나의 화합물이 본 발명의 하나 이상의 펩티드인 화합물의 순차적 투여뿐만 아니라 동시 투여를 포함한다. 하나보다 많은 화합물이 공동투여되는 경우, 둘 이상의 화합물의 투여 경로는 동일할 필요가 없다. 병용 요법을 제한하려는 것은 아니지만, 하기는 이용될 수 있는 특정 병용 요법을 예시한다.
3.1 항염증제와의 병용 요법.
염증-관련 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료를 위해서, 본 발명의 펩티드는 하나 이상의 항염증제와 공동투여에 의하는 것을 포함하여 병용 요법에 사용될 수 있다. 항염증제의 한 종류는 이로 제한되는 것은 아니지만 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 프레드니손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 및 알도스테론을 포함하는 코르티손을 포함하는 글루코코르티코이드이다. 공동투여에 의하는 것을 포함하는 병용요법에 사용될 수 있는 다른 항염증제는 아스피린, 비-스테이드성 항염증약물(non-steroidal antiinflammatory drug; NSAID)(예컨대, 이부프로펜 및 나프록신), TNF-α 저해제(예컨대, 테니답 및 라파마이신 또는 이의 유도체), 또는 TNF-α 길항제(예를 들어, 인플릭시맙, OR1384), 사이클로옥시게나제 저해제(즉, COX-1 및/또는 COX-2 저해제, 예컨대, Naproxen® 또는 Celebrex®), CTLA4-lg 작용제/길항제, CD40 리간드 길항제, IMPDH 저해제, 예컨대, 마이코페놀레이트(CellCept®), 인테그린 길항제, 알파-4 베타-7 인테그린 길항제, 세포 접착 저해제, 인터페론 감마 길항제, ICAM-1, 프로스타글란딘 합성 저해제, 부데소나이드, 클로파지민, p38 마이토겐-활성화 단백질 키나제 저해제, 단백질 티로신 키나제(PTK) 저해제, IKK 저해제, 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 치료제(예를 들어, 미국 특허 제6,184,231호에서 개시되는 것과 같은 Zelmac® 및 Maxi-K® 개시제), 또는 기타 NF-kB 저해제, 예컨대, 미국 특허 제4,200,750호에서 개시된 것과 같은 코르티코스테로이드, 칼포스틴, CSAID, 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 인터류킨-10, 살리실레이트, 산화질소, 및 기타 면역저해제; 및 핵 전좌(nuclear translocation) 저해제, 예컨대 데옥시스퍼구알린(deoxyspergualin; DSG)을 포함한다.
3.2 포스포디에스테라제 저해제와의 병용 요법
특정 적용 및 적응증에 대해서, 사이클릭 아데노이즈 3', 5' 모노포스페이트(cAMP), 염증 세포 활성과 관련된 뉴클레오티드 메신저 생성을 증가시키고 이의 수준을 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명의 펩티드는 cAMP의 세포내 수준을 증가시키고, cAMP의 분해를 억제하는 화합물 또는 물질과 공동투여될 수 있다. cAMP는 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 불활성 형태로 가수분해되고; 이에 의해 PDE를 억제하는 화합물 또는 물질은 이용 가능한 cAMP의 유지 및/또는 증가를 초래할 수 있다. PDE 저해제로서 알려진 화합물의 부류는 천식, COPD 및 급성 호흡 곤란 증후군과 같은 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해 광범위하게 연구되었다. PDE 1형, 2형, 3형, 4형, 7형, 8형, 10형 또는 11형의 저해제가 바람직하며; 일 양태에서, 이는 선택적인 PDE 4형 저해제 또는 PDE 4 동질효소의 하나의 특정 유형에 선택성을 갖는 저해제, 예로서 롤리프람, 실로밀라스트, 이부딜라스트 및 피클라밀라스트를 포함한다.
3.3 안구 적응증에서의 병용 요법.
안구 적응증에 대해서, 안구 투여형은 본 발명의 하나 이상의 펩티드에 더하여 하나 이상의 활성 성분, 예를 들어 인공눈물 성분, 국소 코르티코스테로이드, 비-스테이드성 항염증약물 또는 사이클로스포린-A 안구 에멀젼(Restasis®-Allergan)과 같은 칼시뉴린 저해제를 포함할 수 있다. 또한 공동투여는 본 발명의 펩티드로부터 개별적으로 주어진 하나 이상의 추가 화합물의 투여, 예컨대 인공눈물 성분, 국소 코르티코스테로이드, 비-스테이드성 항염증 약물, 사이클로스포린-A와 같은 칼시뉴린 저해제 또는 임의의 상기의 조합을 포함하는 안구 투여형의 개별 투여를 포함하는 것이 가능하다.
병용 안구 용액은 특히 하나보다 많은 활성 약학적 성분을 포함하는 용액을 포함하여 사용될 수 있다. 일 양태에서, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 본 발명의 펩티드와 조합하여 사용된다. 안구 용액과 조합하여 사용하기에 적합한 NSAID는 이로 제한되는 것은 아니지만 나프록센, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜과 같은 프로피온산 화합물; 케토롤락 트로메타민; 설린닥, 인도메타신 및 에토돌락과 같은 아세트산 유도체; 디클로페낙, 브롬페낙 및 수프로펜과 같은 페닐아세트산; 네파페낙 및 암페낙과 같은 아릴아세틱 전구약물; 아스피린, 살살레이트, 디플루니살, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트와 같은 살리사이클릭산; 아세트아미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체; 나부메톤과 같은 나프틸 알카논; 피록시캄 및 멜록시캄과 같은 엔올산 유도체; 메페남산, 메클로페나메이트 및 플루페남산과 같은 페마네이트; 톨메틴과 같은 피롤아세트산; 및 페닐부타존과 같은 피라졸론; 및 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십 및 루아리콕십과 같은 COX-2 선택적 저해제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 사이클록시게나제(COX)-1 및/또는 -2 효소를 저해하는 제제, 이의 에스테르 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 안구 용액은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 혈관수축제, 항알레르기제, 항감염제, 스테로이드, 마취제, 항염증제, 진통제, 안구건조 치료제(예를 들어, 분비촉진제, 뮤코미메틱(mucomimetic), 폴리머, 지질, 항산화제) 등을 포함하는 다른 활성 성분들을 추가적으로 포함할 수 있거나, 이로 제한되는 것은 아닌 혈관수축제, 항알레르기제, 항감염제, 스테로이드, 마취제, 항염증제, 진통제, 안구건조증 치료제(예를 들어, 분비촉진제, 뮤코미메틱, 폴리머, 지질, 항산화제) 등을 포함하는 다른 활성 성분들을 포함하는 약제학적 조성물과 함께(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
3.4 쇼크-관련 적응증에서의 병용 요법.
본 발명의 순환성 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법은 또한 본 발명의 하나 이상의 펩티드에 더하여 대상체에 하나 이상의 물질을 공동투여하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 펩티드는 안드로스테네트리올, 안드로스테네디올 또는 이의 유도체, 다양한 바소프레신 작용제 또는 다른 약학적으로 활성인 물질, 예컨대 카테콜아민, 또는 이로 제한되는 것은 아니지만 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 이소프로테레놀, 바소프레신 및 도부타민을 포함하는 다른 α 아드레날린성 작용제, α2 아드레날린성 작용제, β 아드레날린성 작용제 또는 β2 아드레날린성 작용제와 공동투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 하나 이상의 펩티드는 저혈량성 쇼크, 혈관확장성 쇼크 또는 심장성 쇼크에 걸리고, 이의 증상을 나타내거나, 걸릴 위험에 있는 대상체의 증상을 완화, 약화, 예방, 또는 제거할 수 있는 유체 또는 다른 물질과 함께 공동투여될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 펩티드와 공동투여될 수 있는 유체의 종류는 쇼크에 걸리고, 이의 증상을 나타내거나, 걸릴 위험에 있는 특정 대상체 주변 환경에 특이적이어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 펩티드와 공동투여될 수 있는 유체는 이로 제한되는 것은 아니지만 염 용액(예컨대, 소듐 클로라이드 및 소듐 바이카르보네이트)뿐만 아니라 전혈, 합성 대용 혈액, 혈장, 혈청, 혈청 알부민 및 콜로이드 용액을 포함한다. 콜로이드 용액은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 헤타스타치(hetastarch), 알부민 또는 혈장을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 하나 이상의 염 용액, 콜로이드 용액, 전혈, 합성 대용혈액, 혈장 또는 혈청과 같은 유체는 저혈량성 쇼크, 예컨대 출혈성 쇼크에 걸렸거나 이의 증상을 나타내는 환자에서 본 발명의 하나 이상의 펩티드와 공동투여된다.
3.5 비만 및 관련 대사 증후군에 대한 병용 요법.
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 다양한 체중 및 섭식-관련 장애, 예컨대, 비만 및/또는 과체중의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약리학적 활성제(들), 특히, 에너지 소비, 해당작용, 글루코스신생합성, 글루코겐분해, 지방분해, 지방형성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배설, 허기 및/또는 포만감 및/또는 갈망 기전, 식욕/동기, 식이 섭취, 또는 위장 운동성에 영향을 미치는 다른 항비만 약물와 조합될 수 있다. 에너지 섭취를 줄이는 약물은, 부분적으로, 식욕 감퇴 약물로 지칭되는 다양한 약제를 포함하며, 상기 식욕 감퇴 약물은 체중 감소 프로그램에서 행동 요법에 애주번트로 사용된다.
일반적으로, 이하 기술되는 비만 조절제 또는 약제의 총 투여량은, 본 발명의 하나 이상의 펩티드와 결합되어 사용되는 경우, 단일 용량 또는 2회 내지 4회 분할 용량에서, 0.01 mg/일 내지 3,000 mg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/일 내지 50 mg/일, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/일 내지 10 mg/일의 범위일 수 있다. 그러나, 정확한 용량은 임상의를 방문함으로써 결정되고, 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 병태 및 반응과 같은 요인에 따라 좌우된다.
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 당뇨병의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약물학적으로 유효한 물질(들), 예컨대, 다른 항-당뇨 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 펩티드는 비만 및/또는 과체중과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태, 예컨대 인슐린 저항; 장애가 있는 포도당 내성; 2형 당뇨병; 신진대사증후군; 이상지방혈증(고지질혈증을 포함); 고혈압; 심장 장애(예를 들어, 관동맥성심장병, 심근경색); 심혈관 장애; 비-알코올성 지방간 질환(비-알코올성 지방간성 간염을 포함); 관절 장애(2차 골관절염을 포함); 식도역류; 수면성 무호흡; 아테롬성 동맥 경화증; 뇌졸중; 매크로 및 마이크로 관다발병; 지방증(예를 들어, 간에서의 지방증); 담석; 및 담낭 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 약리학적 활성제(들)과 추가적으로 또는 대안적으로 더 조합될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하면서, 선택적으로, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 본 발명에 따른 약리학적 유효량의 본 발명에 따른 펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 또는 이러한 치료적 치료를 필요로 하는, 포유류, 예컨대, 인간에게, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물의 투여를 포함하는 병용 치료가 제공된다:
- 인슐린 및 인슐린 유사체;
- 설포닐우레아(예를 들어, 글리피지드) 및 프란디얼 글루코스 조정제(때때로 "단작용성 분비촉진제"라 불림), 예컨대, 메글리티나이드(예를 들어, 레파글리나이드 및 나테글리나이드)를 포함하는, 인슐린 분비촉진제;
- 인크레틴 작용을 개선하는 제제, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-4) 저해제(예를 들어, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 시타글립틴), 및 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 작용제(예를 들어, 엑세나타이드);
- 페록시좀 급증 활성 수용체 감마(PPARγ) 작용제, 예컨대, 티아졸리딘디온(예를 들어, 피로글리타존 및 로시글리타존)을 포함하는 인슐린 자극제, 및 PPAR 알파, 감마 및 델타 활성제와 임의로 조합된 제제;
- 헵틱 글루코스 밸런스를 조절하는 제제, 예를 들어, 비구아나이드(예를 들어, 메트폴민), 프록토스 1,6-비스포스파타아제 저해제, 글리코겐 포스포리아제 저해제, 글리코겐 신타아제 키나아제 저해제, 및 글루코키나아제 활성화제;
- 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소/늦추기 위해 구성된 제제, 예컨대, 알파-글루코시다제 저해제(예를 들어, 미글리톨 및 아카보스);
- 글루카곤, 예컨대, 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린타이드)의 작용을 길항작용하거나, 이의 분비를 감소시키는 제제;
- 신장에 의해 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제, 예컨대, 나트륨-의존성 글루코스 이동제 2(SGLT-2) 저해제(예를 들어, 다파글리플로진);
- 장기적인 과혈당증의 합병증을 치료하기 위해 구성된 제제, 예컨대, 알도스 환원효소 저해제(예를 들어, 에팔레스타트 및 라니레스타트); 및 미세-맥관장애에 관련된 합병증을 치료하기 위해 사용되는 제제;
- 항이상지질혈증제, 예컨대, HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴, 예를 들어 로수바스타틴) 및 다른 클레스테롤-강하제; PPARα 작용제(피브레이트, 예를 들어 젬피브로질 및 페노피브레이트); 담즙산 제거제(예를 들어, 콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 저해제(예를 들어, 식물 스테롤(즉, 파이토스테롤), 합성 저해제); 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP) 저해제; 회장 담즙산 운반 시스템 저해제(IBAT 저해제); 담즙산 결합 수지; 니코틴산(니아신) 및 이의 유사체; 항-산화제, 예컨대, 프로부콜; 및 오메가-3 지방산;
- 아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대, 베타 차단제(예를 들어, 아테놀올), 알파 차단제(예를 들어, 독사조신), 및 혼합 알파/베타 차단제(예를 들어, 라베탈올)를 포함하는 항고혈압제; 알파-2 작용제(예를 들어, 클로니딘)를 포함하는 아드레날린성 수용체 작용제; 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제(예를 들어, 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 디하이드로프리딘(예를 들어, 니페디핀), 페닐알킬아민(예를 들어, 베라파밀), 및 벤조티아제핀(예를 들어, 딜티아젬); 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 칸데사르탄); 알도스테론 수용체 길항제(예를 들어, 에플레레논); 중심적으로 작용하는 아드레날린성 약물, 예컨대, 중심 알파 작용제(예를 들어, 클로니딘); 및 이뇨제(예를 들어, 푸로세미드);
- 항혈소판제를 포함하는 헤모스타시스 조절제, 예컨대, 섬유소용해의 활성화제; 트롬빈 길항제; 인자 VIIa 저해제; 혈액응고 방지제, 예컨대, 비타민 K 길항제(예를 들어, 와파린), 헤파린 및 이의 저분자량 유사체, 인자 Xa 저해제, 및 직접 트롬빈 저해제(예를 들어, 항응고제); 항혈전제, 예컨대, 사이클로옥시게나제 저해제(예를 들어, 아스피린), 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 저해제(예를 들어, 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 저해제(예를 들어, 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 저해제(예를 들어, 티로피반), 및 아데노신 재흡수 저해제(예를 들어, 디피리다몰);
- 항비만제, 예컨대, 노르아드레날린성 제제(예를 들어, 펜터민) 및 세로토닌제(예를 들어, 시부트라민), 췌장 리파제 저해제(예를 들어, 오리스타트), 마이크로솜 전달 단백질(MTP) 조절제, 디아실글리세롤아실트랜스페라제(DGAT) 저해제 및 카나비노이드(CB1) 수용체 길항제(예를 들어, 리모나반트)를 포함하는 식욕 저해제(예를 들어, 에페드린);
- 섭식 행동 개질제, 예컨대, 오레신 수용체 조절제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 조절제;
- 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 조절제;
- 뉴로펩티드 Y(NPY)/NPY 수용체 조절제;
- 피루베이트 데히드로게나제 키나제(PDK) 조절제;
- 세로토닌 수용체 조절제;
- 렙틴/렙틴 수용체 조절제;
- 그렐린/그렐린 수용체 조절제; 또는
- 모노아민 전달-조절제, 예컨대, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)(예를 들어, 플록세틴), 노르아드레날린 재흡수 저해제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 저해제(SNRI), 트리플 모노아민 재흡수 차단제(예를 들어, 테소펜신), 및 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI)(예를 들어, 톨록산톤 및 아미플아민).
본 발명의 추가 양태에 따라서, 초저열량 식이요법(VLCD) 또는 저열량 식이요법(LCD)을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하면서 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
본원에 참조로 포함되는 제WO2016/168388호, "Therapies for Obesity, Diabetes and Related Indications"에 개시된 바와 같이, 본 발명의 추가적인 추가 양태에 따르면, 본 발명의 하나 이상의 펩티드, 및 바람직하게는 MC4r 작용제인 펩티드는 GLP-1 수용체 작용제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본원의 본 발명은 용량 기준 당 하기를 포함하는, 비만의 치료에서 또는 체중 감소의 유도를 위해 피하 투여용 약학적 조성물로서,
GLP-1 수용체 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여될 때 적어도 최소 체중 감소를 유도하기에 충분한 양의 MC4r 작용제인 본 발명의 펩티드; 및
MC4r 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여될 때 체중 감소가 아닌 혈당 조절을 유도하기에 충분한 양의 GLP-1 수용체 작용제를 포함하고, 바람직하게는 상승작용적 항-비만 효과를 갖는, 약학적 조성물을 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명은 비만, 당뇨병 또는 대사 증후군이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, (a) GLP-1 수용체 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여될 때 적어도 최소 체중 감소를 유도하기에 충분한 양의 MC4r 작용제인 본 발명의 펩티드 및 (b) MC4r 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여되는 경우 체중 감소가 아닌 혈당 조절을 유도하기에 충분한 양의 GLP-1 수용체 작용제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 바람직하게는, 방법은 비만의 치료에 대한 상승작용적인 효과를 유발한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 비만, 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료를 위한 치료제와 관련된 부작용을 감소시키는 방법으로서,
MC4r 작용제인 양의 본 발명의 펩티드의 투여로서, 여기서 투여되는 MC4r 작용제 펩티드의 양은, GLP-1 수용체 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여되는 경우, 단일요법으로서 투여될 때 환자에서 비만, 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 군으로부터의 적어도 하나의 병태를 치료하는 데 있어서 요망되는 약리학적 반응을 개시하기에 충분하지 않은, 투여; 및
소정량의 GLP-1 수용체 작용제의 투여로서, 여기서 투여되는 GLP-1 수용체 작용제의 양은, MC4r 작용제와 함께가 아니라 단일요법으로서 투여되는 경우, 단일요법으로서 투여될 때 환자에서 비만, 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 군으로부터의 적어도 하나의 병태를 치료하는 데 있어서 요망되는 약리학적 반응을 개시하기에 충분하지 않은, 투여를 포함하고,
MC4r 작용제의 양 및 GLP-1 수용체 작용제의 양은 함께 환자에서 비만, 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 군으로부터의 적어도 하나의 병태를 치료하는 요망되는 약리학적 반응을 개시하기에 효과적이고,
이에 의해 환자에서 비만, 당뇨병 또는 대사 증후군 중 적어도 하나의 치료에서 부작용을 감소시키는, 방법을 제공한다.
3.6 성기능 장애를 위한 병용 요법.
또한, 예를 들어, 성기능 장애의 치료와 같은 다른 약물 또는 제제와 조합하여, 본 발명의 고리형 펩티드를 사용하는 것이 가능하고 고려될 수 있다. 이러한 다른 약제 및 제제는, 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 저해제, 테스토스테론, 프로스타글란딘 등을 포함하는 발기성 활성을 유도하는 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 치료적 유효량의 고리형-GMP-특정 포스포디에스테라제 저해제 또는 알파-아드레날린성 수용체 길항제와 조합하여 사용된다. "Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction,"라는 명칭의 미국 특허 제7,235,625호의 교시 및 개시는 그 전체가 기재된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
따라서, 본 발명은 성기능 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제2 성기능 장애 약학적 제제와 조합하여 치료적 유효량의 본 발명의 고리형 펩티드를 성기능 장애를 갖는 환자 또는 성기능 장애를 가질 위험이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 본 발명의 고리형 펩티드는 치료적 유효량의 제2 성기능 장애 약학적 제제의 투여와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드는 치료적 유효량의 제2 성기능 장애 약학적 제제를 투여한 후 1시간 이내에, 바람직하게는 30분 이내에 투여된다. 그러나, 예를 들어 호르몬 또는 호르몬-관련 치료적 유효량의 성기능 장애 약학적 제제와 조합하는 것과 같은 병용 요법의 특정 형태에 있어서, 호르몬 또는 호르몬-관련 성기능 장애 약학적 제제는 독립적인 계획에 따라 투여될 수 있음으로써, 본 발명의 펩티드와 호르몬 또는 호르몬-관련 성기능 장애 약학적 제제의 투여 사이에서는 설정 또는 특정 시간적 전후 관계성(specific temporal relationship)이 없다. 따라서, 예를 들어, 호르몬 또는 호르몬-관련 성기능 장애 약학적 제제는, 환자에게 필요하거나 환자가 요구하는 경우에 본 발명의 펩티드의 투여와 함께, 매일 또는 다른 용량으로, 또는 패치(patch) 또는 다른 연속적인 투여 계획에 따라 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 성기능 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 성기능 장애의 치료에 유용한 또 다른 화합물과 조합하여 치료적 유효량의 본 발명의 고리형 펩티드를 성기능 장애를 갖는 환자 또는 성기능 장애를 가질 위험이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 병용 요법의 바람직한 구현예에서, 성기능 장애는 저활동성 성욕 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 여성 성기능 장애이다. 병용 요법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 성기능 장애는 발기 부전이다.
본 발명은 또한 본 발명의 고리형 펩티드 및 성기능 장애의 치료에 유용한 제2 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 조성물의 구현예에서, 성기능 장애의 치료에 유용한 추가 화합물은 바람직하게는 포스포디에스테라제 저해제; 사이클릭-GMP-특이적 포스포디에스테라제 저해제; 프로스타글란딘; 아포모르핀; 옥시토신 조절제; α-아드레날린성 길항제; 안드로겐; 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM); 부프로피온; 혈관활성 장 펩티드(VIP); 중성 엔도펩티다제 저해제(NEP); 및 신경펩티드 Y 수용체 길항제(NPY)로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이로 제한되지 않는다.
방법 및 조성물의 구현예에서, 제2 성기능 장애 약학적 제제는 테스토스테론이다.
병용 요법의 또 다른 구현예에서, 제2 성기능 장애 약학적 제제는 V형 포스포디에스테라제(PDE-5) 저해제이다. 예를 들어, PDE-5 저해제는 실데나필의 상표명인 Viagra®, 바르데나필의 모노하이드로클로라이드 염의 상표명인 Levitra®, 또는 타다라필의 상표명인 Cialis®일 수 있다. 다른 PDE-5 저해제는 본원에 참조로 포함되는, "Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction"라는 명칭으로 2007년 7월 22일에 발행된 미국 특허 제7,235,625호에 개시되어 있다.
상기의 조성물의 또 다른 구현예에서, 성기능 장애의 치료에 유용한 화합물은 에스트로겐 작용제/길항제이다. 일 구현예에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜으로도 알려져 있음) 또는 이의 광학 이성질체 또는 기하학적 이성질체; 약학적으로 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4차 암모늄 염; 또는 이의 전구약물이다. 더욱 바람직하게는, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트 염의 형태이다.
상기의 조성물의 추가의 또 다른 구현예에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온, EM-652, EM-800, GW 5368, GW 7604, TSE-424 및 이의 광학 이성질체 또는 기하학적 이성질체; 및 약학적으로 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4차 암모늄 염; 또는 이의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고리형 펩티드는 임의의 공지된 기계장치의 원조 또는 장치들과 조합하여 사용될 수 있다.
4.0 투여 및 사용 방법.
투여 및 사용 방법은 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 특정 펩티드의 특징, 치료하고자 하는 질환, 적응증, 병태 또는 증후군 및 당 분야에 통상의 기술자에게 알려진 다른 요인들에 따라 달라진다. 일반적으로, 당 분야에 공지된 또는 추후 개발되는 임의의 투여 및 사용 방법은 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드와 이용될 수 있다. 상술한 것에 한정되지 않고, 이어지는 투여 및 사용 방법은 지시된 적응증에 대하여 특정 적용을 갖는다.
4.1 피하 주사 용도.
일 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물은 피하 주사용으로 제형화되며, 피하 주사는 특정 간격, 예컨대, 매주 또는 매일 1회 이상 제공된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 주사 가능한 지효성 제형으로서 제형화된다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 펩티드는 폴리에틸렌 글리콜 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 및 선택적으로 염, 폴리소르베이트 80, pH를 조절하기 위한 수산화나트륨 또는 염산 등과 같은 부형제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가 부형제 및 보존제와 함께 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 폴리(오르토 에스테르)로 제형화되며, 상기 폴리(오르토 에스테르)는 폴리머 백본에서 임의의 가변 비율의 락트산, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제를 갖는 자동-촉매작용된 폴리(오르토 에스테르)일 수 있다. 일 구현예에서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 폴리머(PLGA 폴리머), 바람직하게는 Boehringer Ingelheim, Inc.(Ingelheim, 독일)로부터의 PLGA RG502H와 같은, 친수성 말단기를 갖는 PLGA 폴리머가 사용된다. 이러한 제형은, 예를 들어, 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 본 발명에 따른 펩티드를 메틸렌 클로라이드 중의 PLGA 용액과 조합하고, 여기에 반응기 내, 적합한 혼합 조건 하에서 폴리비닐 알코올 연속상 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 접착성 폴리머인 것이 또한 바람직한 임의의 다수의 주사용 및 생분해성 폴리머는 지효성 주사용 제형에 사용될 수 있다. 미국 특허 제4,938,763호, 제6,432,438호 및 제6,673,767호의 교시, 및 이에 개시된 생분해성 폴리머 및 제형화 방법은 본원에 참조로 포함된다. 상기 제형은 매주, 매달 또는 다른 일정 주기 기준으로 주사가 필요로 할 수 있으며, 이는 펩티드의 농도 및 양, 폴리머의 생분해 속도, 및 당 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 요인에 의존한다.
4.2 흡입 용도.
일 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물은 기도에 투여하기 위해, 예컨대, 네블라이저용 에어로졸 또는 용액의 형태로, 또는 취입 또는 흡입용(예를 들어, 국소적으로 폐 및/또는 기도에) 고정밀 분말로서, 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 담체 또는 추가의 활성 약학적 성분과 조합하여, 및 용액, 현탁액, 에어로졸 또는 건조 분말 제형의 형태로 제형화된다. 일반적으로, 문헌[Cryan, S.-A., "Carrier-based strategies for targeting protein and peptide drugs to the lungs," The AAPS Journal 7:E20-41 (2005)]을 참조한다. 일반적으로, 본 발명의 펩티드는 각각 본원에 참조로 포함되는 다음 미국 특허 또는 특허 출원 중 하나 이상에 기재된 장치, 제형, 조성물 및 수단에 사용될 수 있다: 미국 특허 출원 제20090241949호, "Dry powder inhalation system"; 미국 특허 출원 제20080066741호, "Methods and systems of delivering medication via inhalation"; 미국 특허 출원 제20070298116호, "Amorphous, spray-dried powders having a reduced moisture content and a high long term stability"; 미국 특허 출원 제20070140976호, "Aqueous inhalation pharmaceutical composition"; 미국 특허 출원 제20060054166호, "Inhalation nebulizer"; 미국 특허 출원 제20050211244호, "Dry powder preparations"; 미국 특허 출원 제20050123509호. "Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins"; 미국 특허 출원 제20040241232호, "Dry powder medicament formulations"; 미국 특허 제7,582,284호, "Particulate materials"; 미국 특허 제7,481,212호, "Increased dosage metered dose inhaler"; 미국 특허 제7,387,794호, "Preparation of powder agglomerate"; 미국 특허 제7,258,873호, "Preservation of bioactive materials by spray drying"; 미국 특허 제7,186,401호, "Dry powder for inhalation"; 미국 특허 제7,143,764호, "Inhalation device"; 미국 특허 제7,022,311호, "Powdery inhalational preparations and process for producing the same"; 미국 특허 제6,962,151호, "Inhalation nebulizer"; 미국 특허 제6,907,880호, "Inhalation device"; 미국 특허 제6,881,398호, "Therapeutic dry powder preparation"; 미국 특허 제6,698,425호, "Powder inhaler"; 미국 특허 제6,655,380호, "Inhalation device"; 미국 특허 제6,645,466호, "Dry powder for inhalation"; 미국 특허 제6,632,456호, "Compositions for inhalation"; 미국 특허 제6,610,272호, "Medicinal aerosol formulation"; 미국 특허 제6,596,261호, "Method of administering a medicinal aerosol formulation"; 미국 특허 제6,585,957호, "Medicinal aerosol formulation"; 미국 특허 제6,582,729호, "Powered pharmaceutical formulations having improved dispersibility"; 미국 특허 제6,572,893호, "Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients"; 미국 특허 제6,551,578호, "Modulated release particles for aerosol delivery"; 미국 특허 제6,520,179호, "Inhalation device"; 미국 특허 제6,518,239, "Dry powder compositions having improved dispersivity"; 미국 특허 제6,503,481호, "Compositions for aerosolization and inhalation"; 미국 특허 제6,358,530호, "Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility"; 미국 특허 제6,325,061호, "Inhalation device"; 미국 특허 제6,257,232호, "Inhalation device"; 미국 특허 제6,187,344호, "Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility"; 미국 특허 제6,116,237호, "Methods of dry powder inhalation"; 미국 특허 제5,934,272호, "Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug"; 및 미국 특허 제5,558,085호, "Intrapulmonary delivery of peptide drugs".
조성물은 흡입에 의해 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물일 수 있다. 조성물은 본 발명의 펩티드의 흡입을 위한 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스, 희석제 또는 담체 물질, 예컨대, 락토스, 글루코스, 덱스트란, 만니톨 또는 다른 당 또는 전분을 함유할 수 있다. 조성물은 저장소 건조 분말 흡입기, 다회용량 건조 분말 흡입기 또는 정량 흡입기와 같은 임의의 다양한 건조 분말 장치에서 사용될 수 있다. 조성물은, 알코올, 계면활성제, 윤활제, 항산화제 또는 안정화제와 같은 추가적인 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 추진제는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 하이드로플루오로알칸 추진제 또는 임의의 이러한 추진제의 혼합물을 포함한다.
흡입 용액은 또한 예컨대 가압 정량 흡입기에 의한 에어로졸 전달을 위하여 액화 추진제에서 제형화될 수 있다. 추가의 또 다른 제형에서, 용액은 1회 용량 또는 다회 용량 장치로, 적합한 pH 또는 등장 조절제와 함께 또는 없이, 분무된 수성 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
4.3 비강 전달.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제형 또는 조성물은 스너프가 투여되는 방식으로 투여되는(즉, 코에 가깝게 유지된 분말의 용기로부터 비강 통로을 통한 신속한 흡입) 입도를 갖는, 예를 들어, 20 마이크론 내지 500 마이크론의 범위의 입도를 갖는 조분말을 포함한다. 적합한 분말 조성물은, 예로서, 락토스 또는 기관지내 투여에 허용되는 다른 불활성 분말과 철저히 섞인 활성 성분의 분말 제제를 포함한다. 분말 조성물은 에어로졸 디스펜서를 통해 투여될 수 있거나, 캡슐을 천공하고 흡입에 적합한 정상 스트림으로 분말을 분출하는 장치에 환자에 의해 삽입될 수 있는 파괴 가능한 캡슐에 넣어질 수 있다. 대안적으로, 적합한 제형은 액체 담체, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 점비제를 포함할 수 있으며, 이는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함할 수 있다.
4.4 협측 및 점막 전달.
약학적 조성물은, 예를 들어, 물, 완충제(예를 들어, 중성 완충된 염수 또는 인산염 완충된 염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸설폭사이드, 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 애주번트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대, 글리신, 항산화제, 킬레이트제, 예컨대, EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분이 본원에 제공된 약학적 조성물에 포함될 수 있다(그러나 반드시 그러한 것은 아님).
4.5 경구 전달.
일 양태에서, MC1r 작용제를 포함하는 본 발명의 펩티드는 염증성 장 질환, 대장염 또는 위장관의 다른 멜라노코르틴 수용체-매개 또는 반응성 질환, 적응증, 병태 및 증후군의 치료를 위해 경구 투여되고 특정 양태에서 환자의 결장을 포함하는 장관의 전부 또는 일부의 내강에 실질적으로 온전하게 전달된다. pH-의존성 방출 폴리머를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 본 발명의 펩티드를 포함하는 지연 방출형 폴리머 제형이 사용될 수 있다. "Melanocortin Receptor-Specific Formulations and Methods for Gastrointestinal Tract-Specific Delivery,"라는 명칭의 국제 출원 번호 제PCT/US2019/023575호로 출원된 국제 공개 번호 제WO 2019/183472호의 교시 및 개시는 그 전체가 기재된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
전신 투여의 경우, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 개별 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 개별 투여형은 장용 코팅, 및 선택적으로 흡수를 증가시키고, 프로테아제 분해를 감소시키고, 세포 투과성을 증가시키는 등의 하나 이상의 제제를 포함한다. 리포솜 조성물, 점막-접착성 또는 위체류 전달 시스템, 흡수 증진제, 다기능성 약물 전달 시스템, 침투 증진제 및/또는 프로테아제 저해제의 공동-투여, 세포-침투 능력을 증가시키기 위한 것과 같은 다양한 화학적 또는 생물학적 애주번트와의 공유 접합, 장용 코팅, 다양한 나노입자 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 다양한 전달 기술이 본 발명의 펩티드의 경구 전달에 사용될 수 있다.
5.0 제조 방법.
일반적으로, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드는 고체 상 합성에 의한 것을 포함하여 당 분야에 알려진 임의의 수단에 의해 합성될 수 있고, 당 분야에 알려진 방법에 따라 정제될 수 있다. 다양한 수지 및 시약을 사용하는 임의의 다수의 잘 알려진 절차가 이용되어 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드를 제조할 수 있다.
고체 상 펩티드 합성 방법은 당 분야에 잘 알려져 있고 실시된다. 이러한 방법에서, 본 발명의 펩티드의 합성은 고체 상 방법의 일반 원리에 따라 성장하는 펩티드 사슬에 요망되는 아미노산 잔기를 한 번에 하나씩 순차적으로 혼입시킴으로써 수행될 수 있다.
펩티드의 화학적 합성에서, 다양한 아미노산 잔기의 반응성 측쇄 기는 적합한 보호 기로 보호되는데, 이는 보호 기가 제거될 때까지 해당 부위에서 화학 반응이 발생하는 것을 방지한다. 해당 엔티티가 카르복실 기에서 반응하는 동안 아미노산 잔기 또는 단편의 알파 아미노 기 보호 후, 해당 부위에서 후속 반응이 일어나는 것이 가능하도록 알파 아미노 보호 기를 선택적으로 제거하는 것 또한 통상적이다. 특정 보호 기가 개시되어 있으며 고체 상 합성 방법 및 용액 상 합성 방법에서 알려져 있다.
알파 아미노 기는, 벤질옥시카르보닐(Z)과 같은, 우레탄-형 보호 기 및, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, p-바이페닐-이소프로폭시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐(Moz)과 같은, 치환된 벤질옥시카르보닐 및, t-부틸옥시카르보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐(Alloc)과 같은, 지방족 우레탄-형 보호 기를 포함하는, 적합한 보호 기에 의해 보호될 수 있다. Fmoc가 알파 아미노 보호를 위해 특히 적합하다.
구아니디노 기는, 니트로, p-톨루엔설포닐(Tos), Z, 펜타메틸크로만설포닐(Pmc), 아다만틸옥시카르보닐, 펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 Boc와 같은, 적합한 보호 기에 의해 보호될 수 있다. Pbf 및 Pmc가 Arg에 대해 바람직한 보호 기이다. 예를 들어, Glu의 경우 1-3차-부틸 에스테르(OtBu), Trp의 경우 Boc, His의 경우 트리틸(Trt) 등과 같이, 아민 및 카르복실산 기를 포함하는 다른 반응성 기가 유사하게 보호될 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 펩티드의 선형 펩티드 전구체는 제조업체에 의해 제공되는 프로그래밍 모듈을 사용하고 제조자의 매뉴얼에 제시된 프로토콜에 따라 자동화 펩티드 합성기를 이용한 고체 상 합성을 사용하여 제조되었다.
고체 상 합성은 펩티드의 C-말단 끝에서 개시된다. 일 양태에서, 디아민 링커 또는 디아민 에테르 링커는 적합한 수지에 커플링되어, 출발 수지를 형성하고, 이어서 보호된 알파 아미노산이 디아민 또는 디아민 에테르 링커에 커플링된다. 예를 들어, 이러한 출발 물질은 디아민 또는 디아민 에테르 링커에 의해 알파 아미노-보호된 아미노산을 p-벤질옥시벤질 알코올(Wang) 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 또는 옥심 수지에 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 디아민 및 디아민 에테르 트리틸 수지는 상업적으로 입수 가능하며, 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 경우 사용된다.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 아미노산 사이의 펩티드 연결의 형성을 위한 공지된 통상적인 절차에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 이러한 통상적인 절차는, 예를 들어, 카르복실 기를 갖는 아미노산 잔기의 유리 알파 아미노 기 및 보호된 다른 반응성 기와 이의 아미노 기 또는 보호된 다른 반응기를 갖는 또 다른 아미노산 잔기의 유리 1차 카르복실 기 사이의 축합을 허용하는 임의의 용액 상 절차를 포함한다. 바람직한 통상적인 절차에서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 고체 상 합성에 의해 합성되고 당 분야에 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 다양한 수지 및 시약을 사용하는 임의의 다수의 잘 알려져 있는 절차가 이용되어 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드를 제조할 수 있다.
고리형 펩티드를 합성하기 위한 공정은 요망되는 서열의 각각의 아미노산 잔기가 또 다른 아미노산 잔기에 연속하여 한 번에 하나씩 첨가되는 절차에 의해 또는 요망되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드 단편이 먼저 통상적으로 합성되는 절차에 의해 수행될 수 있다. 생성된 선형 펩티드는 이후 용액 상에서 고리화되어 본 발명의 고리형 펩티드를 생성한다.
일 양태에서, 고체 상 합성이 본 발명의 펩티드를 제조하는 데 이용된다. 이러한 방법에서, 사용되는 보호 기 도식에 따라 Fmoc 또는 Boc와 같은 N-말단 보호 기(PG)가 사용될 수 있다. 반응성 기를 갖는 아미노산 측쇄는, 예를 들어, Trp(Boc), Arg(Pbf), His(Trt), Glu(OtBu) 등과 같이 추가로 직교적으로 보호될 수 있다. 전형적으로, 보호 기는 고체 상 수지로부터 펩티드의 절단 시, 펩티드가 직교 보호 기의 제거를 포함하여 전체적으로 탈보호되도록 선택된다.
고체 지지체(하기 다이어그램에서 굵은 원으로 표시됨)는 요망되는 반응성 기로 작용성화된 작은 폴리머 수지 비드이다. 일 양태에서, 반응성 기는 바람직하게는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 디아민 기를 포함한다:
-NH-(CH2)2-8-NH- 또는
-NH-(CH2)2-5-O-(CH2)2-5-NH-.
하기 나타낸 도식에서, 도시된 반응성 디아민 기는 -NH-(CH2)2-8-NH-이지만, 반응성 기 -NH-(CH2)2-5-O-(CH2)2-5-NH-가 유사하게 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
펩티드 사슬 N-말단에 커플링될 각각의 아미노산은 이의 N-말단에서, 그리고 아미노산이 반응성 기를 함유하는 경우, 이의 측쇄에서 보호되어야 한다. N-말단은 임의의 적절한 보호 기를 사용함으로써 보호될 수 있고; Boc 및 Fmoc는 고체 상 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 보호 기이고, 본 발명의 실시에 유사하게 사용될 수 있다. 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 고체 상 펩티드 합성은 교대 N-말단 탈보호 및 커플링 반응의 반복된 사이클에 의해 통상적으로 진행된다. 그러나, 아미드 수지를 사용하는 통상적인 고체 상 펩티드 합성과 달리, 본 발명의 일 구현예에서, 디아민 링커가 -NH-(CH2)2-8-NH- 또는 -NH-(CH2)2-5-O-(CH2)2-5-NH-를 포함할 수 있는 디아민 링커를 갖는 수지가 사용된다.
일 구현예에서, 사전로딩된 트리틸 기는 합성의 용이함을 위해 사용되며; 예로서 제한은 없지만, 출발 수지는 디아민 링커 기를 추가로 포함하는 트리틸 수지, 예컨대, 하기일 수 있다:
1,4-디아미노부탄 트리틸 수지 (ChemImpex, Cat. No. 04303),
1,2-디아미노에탄 트리틸 수지 (ChemImpex, Cat. No. 04306), 또는
1,5-디아미노펜탄 트리틸 수지 (ChemImpex, Cat. No. 04308).
그러나, 다른 수지가 사용될 수 있고, 다른 디아민 또는 디아민 에테르 링커 기가 사용될 수 있다. 필요에 따라, 특정 수지가 제조되어 요망되는 디아민 링커 기를 제공할 수 있다. 일 양태에서, 수지, 예컨대, 2-클로로-트리틸이 이용되고, 초기 단계는 선택된 디아민 또는 디아민 에테르 링커 기를 수지에 연결하고, 그 후에 합성을 시작하는 것이다.
Figure pct00029
예로서, 출발 수지 1,4-디아미노부탄 트리틸 수지(ChemImpex, Cat No. 04303, 0.77 mmol/g, 0.4 mmol)가 펩티드 합성기에 로딩된다. 다음 순차적 아미노산 잔기는 카르복시-말단 아미노산이며, 이는, 예를 들어, Trp일 수 있다. 이러한 경우, 보호된 Trp, 예컨대, Trp(Boc)가 사용되어 -Trp(Boc) 보호 기의 탈보호 후 -Trp(Boc)-NH-(CH2)4-NH-수지가 생성된다. 다른 디아민 링커가 사용될 수 있고, 유사하게 디아민 에테르 링커가 사용될 수 있음을 용이하게 알 수 있다.
각각의 탈보호 단계는, 예를 들어, 피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 사용, 및 이어서 적절한 경우 반복 사이클과 함께, DMF 또는 메틸 3차-부틸 에테르(MBTE)와 같은 세척 사이클을 포함할 수 있다.
각각의 커플링 단계는, 예를 들어, 특히, 디클로로메탄(DCM), HOBT, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), DMF, 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 포함하는 커플링 시약과 Fmoc-AA-OH와 같은 요망되는 보호된 아미노산의 사용을 포함할 수 있다. 커플링 후, DMF 또는 MBTE와 같이 세척 사이클이 이용될 수 있다.
합성된 펩티드는 수지에 커플링되거나 용액 중에 있지만, N-말단은, 예컨대, 아세틸화에 의해 변형될 수 있다. 일 양태에서, N-말단에서 보호 기의 제거 후, 수지-결합된 펩티드를 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄에서 아세트산 무수물과 반응시키는 방법이 이용된다. 용액 상 아세틸화를 포함하는 N-말단 아세틸화의 다른 방법이 당 분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
생성된 수지-결합된 펩티드는 당 분야에 공지된 임의의 수단, 예컨대, 수지-결합된 펩티드를 트리플루오로아세트산(TFA), 트리-이소프로필실란(TIS) 및 물의 혼합물, 예컨대, TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5, v/v/v)를 실온과 같은 적합한 온도에서 20분과 같은 적합한 기간 동안 혼합함으로써 수지로부터 절단될 수 있다. 요망되는 바와 같이, 수지-결합된 펩티드를 TFA/TIS/H2O의 혼합물과 혼합하는 하나 이상의 추가 사이클이 여과 후에 수행될 수 있다. 조합된 여과액은, 예컨대, 실온에서 2시간 동안 저장될 수 있고, 이후 N2 스트림으로 퍼징함으로써 농축될 수 있다. 이어서, 절단된 선형 펩티드는 저온 에테르로부터 침전되고, 생성된 잔류물이 이후 50% t-부탄올/물에 용해되고 동결건조되어 선형 펩티드를 수득할 수 있다.
생성된 조 선형 펩티드는 이후 아미드 결합 축합을 통해 고리화를 위한 통상적인 반응 수단에 의해 용액에서 고리화될 수 있다. 선형 펩티드는 먼저 DMF, 테트라하이드로푸란(THF), DCM 또는 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 적합한 용매에 용해된다. 적합한 사이클릭 커플링 시약은, 예를 들어, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), HBTU, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TATU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU) 또는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸(DCCI/HOBt)를 포함한다. 커플링은 통상적으로 DIPEA, sym-콜리딘 또는 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 적합한 염기의 사용에 의해 개시된다.
용액 고리화 후, 생성된 혼합물은 공지된 수단에 의해 농축될 수 있고, 이후, 예컨대, 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)를 이용한 분쇄에 의해 부분적으로 정제될 수 있다. 생성된 분획은 이후 풀링되고 동결건조될 수 있다.
본 발명의 펩티드 No. 60의 경우, 1,4-디아미노부탄 트리틸 수지(ChemImpex, Cat. No. 04303, 0.77 mmol/g, 0.4 mmol)의 출발 수지를 펩티드 합성기에 로딩하여 합성이 시작되었다. 아미노산 Fmoc-Trp(Boc), Fmoc-Arg(Pbf), Fmoc-D-Phe(4-F), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Glu(OtBu) 및 Fmoc-Nle는 순서대로 개별적으로 커플링되고, 예를 들어, 적합한 기간 동안 DMF에서 아세트산 무수물 및 피리딘의 사용에 의해서와 같이 Fmoc-Nle 탈보호된 및 생성된 아실화된 아민으로 각각의 개별 커플링 후 탈보호로 직교-보호된 수지-결합된 선형 펩티드가 수득되었다:
Ac-Nle-Glu(OtBu)-His(Trt)-D-Phe(4-F)-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-NH(CH2)4NH-수지
펩티드-수지는 TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5, v/v/v)를 포함하는 8 mL의 절단 용액과 20분 동안 혼합되었고, 이는 또한 직교 보호 기를 절단하였다. 이후, 추가 20분 동안 8 mL의 새로운 절단 용액과 혼합함으로써 혼합이 반복되었다. 합한 여과액은 2시간 동안 실온에서 저장된 후 퍼징 N2 스트림을 사용하여 약 25 mL까지 농축되었다. 절단된 선형 펩티드는 차가운 에테르로부터 침전되었다. 잔류물은 50% t-부탄올/물에 용해되고 동결건조되어 선형 펩티드(약 0.4 mmol)가 수득되었다.
Ac-Nle-Glu-His-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-NH(CH2)4NH2
조 선형 펩티드는 3 mL의 DMF와 3 mL의 DCM의 혼합물에 용해되고, 생성된 용액은 빙냉수 배쓰에서 냉각되었다. 차가운 용액에 0.35 mL의 EDC(0.18 g, 0.9 mmol) 및 HOAt(DMF 중 0.6 M 용액 1.5 mL, 0.9 mmol)가 첨가된 다음, 디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.35 mL, 2.5 mmol)이 pH 9까지 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 가온되면서 교반되었고, 실온에서 밤새 계속 교반되었다. LC/MS 분석은 고리화가 완료된 것을 보여주었다. 2 mL의 1N HCl이 반응 혼합물에 첨가되고, 추가 2시간 동안 교반된 다음, pH가 pH 3 내지 pH 4까지 조절되었다. pH 조절된 반응 혼합물이 분취용 HPLC에 바로 로딩되고, 생성된 순수한 분획이 풀링되고, 동결건조되어, 97.2 mg(수율 19.8%)의 고리형 펩티드가 수득되었다:
Figure pct00030
최종 정제는 또한 C18 컬럼과 같은 적합한 컬럼을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 이루어질 수 있거나, 펩티드의 크기 또는 전하에 기반한 방법과 같은 다른 분리 또는 정제 방법이 또한 사용될 수 있다. 일단 정제되면, 펩티드는 임의의 다수의 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 아미노산 분석, 질량 분석법 등에 의해 특징화될 수 있다.
본 발명의 펩티드 No. 54는 His를 Met(O2)로, D-Phe(4-F)를 D-Nal 1로 치환하여 상기 기재된 바와 같이 합성되었다. 합성, 수지로부터의 절단 및 전체적인 탈보호 후, 조 선형 펩티드(약 6 mmol)의 고리화는 200 mL의 DMF/THF 혼합물(3:7, v/v)에 PyBop(3.3 g, 6 mmol)과 혼합함으로써 개시되었고, 생성된 현탁액은 빙냉수 배쓰에서 냉각되었다. 40 mL의 DMF/THF(3:7, v/v)의 혼합물 중 PyBop(6.4 g, 12 mmol)와 NMM(6.52 mL, 59.4 mmol, 9.9 eq)의 혼합물이 차가운 용액에 첨가되었다. 이는 3시간 동안 반응되었고, 반응 혼합물은 회전식 증발기에서 농축된 다음, 차가운 MTBE로 3-4회 분쇄되었다. 생성된 유성 잔류물은 20 mL의 50% AcOH/물에 용해되고, 밤새 저장된 다음, HPLC 정제로 처리되었다. 순수한 분획이 풀링되고, 동결건조되어, 670 mg의 펩티드 No. 54가 생성되었다(수율 9.7%).
본 발명의 펩티드 No. 71 및 펩티드 No. 72는 각각이 펩티드 No. 71에 대한 헵타노일 및 펩티드 No. 72에 대한 3-페닐프로파노일인, 5개의 아미노산으로 이루어진 것을 제외하고, 펩티드 No. 60에 대해 상기 기재된 바와 같이 합성되었다. 각각의 경우에, 합성, 수지로부터의 절단 및 전체적인 탈보호 후, 조 선형 펩티드(약 3 mmol)의 고리화는 100 mL의 DMF/THF 혼합물(3:7, v/v)에 PyBop(1.6 g, 3 mmol)과 혼합함으로써 개시되었고, 생성된 현탁액은 빙냉수 배쓰에서 냉각되었다. 20 mL의 DMF/THF(3:7, v/v)의 혼합물 중 PyBop(3.2 g, 6 mmol)와 NMM(3.26 mL, 29.7 mmol, 9.9 eq)의 혼합물이 차가운 용액에 첨가되었다. 이는 3시간 동안 반응되었고, 반응 혼합물은 회전식 증발기에서 농축된 다음, 차가운 MTBE로 3-4회 분쇄되었다. 유성 잔류물은 10 mL의 50% AcOH/물에 용해되고, 밤새 저장된 다음 HPLC 정제로 처리되었다. 순수한 분획은 풀링되고 동결건조되어 펩티드 No. 71(312 mg, 수율 8.8%), 및 펩티드 No. 72(320 mg, 수율 8.9%)가 생성되었다.
펩티드 No. 75가 5개의 아미노산으로 이루어지고 N-말단 기가 2-나프틸아세틸인 것을 제외하고는, 펩티드 No. 77이 펩티드 No. 60에 대해 상기 기재된 바와 같이 합성되었다. 조 선형 펩티드(약 4 mmol)의 고리화는 140 mL의 DMF/THF 혼합물(3:7, v/v)에서 PyBop(4.16 g, 4 mmol)과 혼합함으로써 개시되었고, 생성된 현탁액은 빙냉수 배쓰에서 냉각되었다. 20 mL의 DMF/THF(3:7, v/v)의 혼합물 중 PyBop(4.16 g, 8 mmol)와 NMM(6.52 mL, 39.6 mmol, 9.9 eq)의 혼합물이 차가운 용액에 첨가되었다. 이는 3시간 동안 반응되었고, 반응 혼합물은 회전식 증발기에서 농축된 다음, 차가운 MTBE로 3-4회 분쇄되었다. 유성 잔류물은 15 mL의 50% AcOH/물에 용해되고, 밤새 저장된 다음 HPLC 정제로 처리되었다. 순수한 분획이 풀링되고 동결건조되어 펩티드 No. 77(586 mg, 수율 11.8%)이 생성되었다.
직교 보호 기가 또한 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 펩티드는 아미노 기-함유 측쇄가 있는 다수의 아미노기를 함유한다. 특정 아미노산을 갖는 알릴-Alloc 보호 체계, 및 아미노 기-함유 측쇄를 갖는 다른 아미노산에 사용되는 상이한 반응성 조건 하에서 절단 가능한 직교 보호 기를 포함하는 임의의 다양한 보호 기가 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Fmoc-Glu(OAll)-OH 아미노산(Glu(OAll)은 글루탐산 5-알릴 에스테르를 지칭함)은 고리화 시 C-말단 디아민 기에 연결된 위치에 사용될 수 있는 반면, 아미노 기-함유 측쇄를 갖는 다른 아미노산은 Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Pbf)-OH, Fmoc-Dab(Pbf)-OH 등과 같이 상이한 직교 보호 기를 가질 수 있다. 다른 보호 기가 유사하게 사용될 수 있으며, 예로서 제한은 없지만, Mtt(4-메틸트리틸) 또는 Mtt/OPp(4-메틸트리틸/2-페닐이소프로필)은 His의 측쇄와 함께 사용될 수 있고, 직교적 보호 기는 Mtt 또는 Mtt/OPp의 절단에 적합한 조건 하에 절단할 수 없는 다른 위치에 대해 이용된다.
펩티드 내 반응성 기는 고체 상 합성 동안 또는 수지로부터 제거 후 선택적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 수지 상에서 펩티드는 변형되어 아세틸화와 같은 N-말단의 변형을 얻을 수 있거나, 절단 시약의 사용에 의해 수지로부터 제거된 다음 변형될 수 있다. 유사하게, 아미노산의 측쇄를 변형시키는 방법은 펩티드 합성의 당업자에게 잘 알려져 있다. 펩티드 상에 존재하는 반응성 기에 대해 이루어지는 변형의 선택은 부분적으로 펩티드에서 요망되는 특성에 의해 결정될 것이다.
합성은 주로 고체 상 Fmoc 화학과 관련하여 설명되었지만, 다른 화학 및 합성 방법이 본 발명의 고리형 펩티드를 제조하기 위해 사용될 수 있으며, 예로서 제한은 없지만, 고체 상 펩티드 합성, Boc 화학을 이용하는 방법, 용액 화학, 임의의 다양한 보호 기 도식, 단편 축합, 온-레진 또는 오프-레진 고리화 및 다른 화학 및 합성 방법을 이용하는 임의의 방법이 사용될 수 있다.
6.0 제형.
요망되는 투여 경로에 따라서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 하나 이상의 고리형 펩티드를 포함하는 조성물의 제형은 다양할 수 있다. 따라서, 제형은 피하 주사, 서방형 피하 주사, 정맥내 주사, 비강 스프레이 적용, 흡입 적용, 위장 질환의 치료를 위한 경구 방출을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 경구 투여, 협측 또는 다른 점막 적용, 다른 경피 적용 등에 적합할 수 있다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 펩티드의 임의의 형태의 투여에 사용될 수 있다.
6.1 고리형 펩티드의 염 형태
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 임의의 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무-독성의 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(II), 철(I), 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간(I), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 나트륨 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 무-독성의 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드가 염기성인 경우에, 산 부가 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무-독성의 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 카르복실산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, TFA 등을 포함한다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드의 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, TFA, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 석신산 또는 메탄설폰산과 같은 과량의 산 및 펩티드로부터 적합한 용매에서 제조된다.
아세테이트, 암모늄 아세테이트 및 TFA 염 형태가 특별히 유용하다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드가 산 모이어티를 포함하는 경우, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 또한 화학식 I 내지 화학식 V의 특정 펩티드는 유리 펩티드의 용매화물 또는 화합물 염의 용매화물을 포함하는 용매화물 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 비-용매화물의 형태로 존재할 수 있다고 이해될 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 상이한 동소체의 혼합물을 포함하여, 모든 동소체는 청구된 펩티드의 범위 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다.
6.2 약학적 조성물.
본 발명은 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체는 액체 제형일 수 있고, 바람직하게는 완충성의 등장 수용액이다. 약학적으로 허용되는 담체는 또한 이하에서 기술되는 바와 같은 부형제, 예컨대, 희석제, 담체 등, 및 첨가제, 예컨대, 안정화제, 보존제, 가용화제, 완충제 등을 포함한다.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드 조성물은, 요망될 수 있는 대로, 부형제, 예컨대, 희석제, 담체 등, 및 첨가제, 예컨대, 안정화제, 보존제, 가용화제, 완충제 등을 포함하여, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 적어도 하나의 고리형 펩티드를 포함하는 약학적 조성물에 제형화되거나 컴파운딩될 수 있다. 제형 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 소듐 클로라이드 및 소듐 시트레이트를 포함할 수 있다. 주사 또는 다른 액체 투여 제형의 경우, 적어도 하나 이상의 완충 구성요소를 함유하는 물이 바람직하고, 안정화제, 보존제 및 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 고체 투여 제형의 경우, 임의의 다양한 증점제, 충전제, 증량제 및 담체 첨가제, 예컨대, 전분, 당, 셀룰로스 유도체, 지방산 등이 사용될 수 있다. 국소 투여 제형의 경우, 임의의 다양한 크림, 연고, 겔, 로션 등이 사용될 수 있다. 대부분의 약학적 제형의 경우, 비-활성 성분은 중량 또는 부피 기준으로 제제의 더 큰 부분을 구성할 것이다. 약학적 제형의 경우, 투여량이 일정 기간에 걸쳐 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드의 전달을 제공하도록 제형화될 수 있도록, 임의의 다양한 측정-방출형, 서방형 또는 지효성 제형 및 첨가제가 사용될 수 있는 것이 또한 고려된다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드의 실제 양은 투여 방식, 사용되는 제형, 및 요망되는 반응에 따라, 매우 넓은 범위로 다를 것이다.
실제 사용에서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는, 통상적인 약학적 컴파운딩 기술에 따른 약학 담체와의 혼합물 중의 활성 성분으로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태, 예를 들어, 경구, 비경구(정맥내 포함), 요도, 질, 비강, 협측, 설하 등에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형을 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 약학 매질이 사용될 수 있는데, 예를 들어, 경구용 액체 제제(예를 들어, 현탁액, 엘리시르 및 용액 등과 같은)의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있고, 경구용 고체 제제(예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은)의 경우에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 그래뉼화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 편리한 경구용 투여 단위형을 나타낸다. 요망되는 경우, 정제는 표준의 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 펩티드의 양은 유효 투여량에 도달하는 양이다. 또 다른 유리한 투여 단위형에서, 설하용 구성물, 예컨대, 시트, 웨이퍼, 정제 등이 사용될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 포비돈, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 희석제; 미세결정질 셀룰로스와 같은 충전제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제; 보존제; 착색제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 추가해서 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이, 코팅제로서 사용되거나 투여 단위의 물리적인 형태를 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘리시르는, 활성 성분에 추가하여, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
경구 전달을 위해 제형화되는 경우, 펩티드는 장용 보호제로 감싸지도록, 더욱 바람직하게는 정제 또는 캡슐이 위에 수송될 때까지, 및 선택적으로 소장 부분에 추가로 수송될 때까지 방출되지 않도록 제형화되고 제조될 수 있다. 이러한 적용의 문맥에서, 용어 장용 코팅제 또는 물질은 본질적으로 무결성으로 위를 통과할 것이지만 위를 통과한 후에는 붕해되어 활성 약물 물질을 방출할 코팅제 또는 물질을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 사용될 수 있는 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-에틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다. 사용되는 장용 코팅은 주로 위 외부 부위에서 투여형의 용해를 촉진하고, 장용 코팅이 대략 적어도 5.5의 pH, 더욱 바람직하게는 약 6.0 내지 약 8.0의 pH에서 용해되도록 선택될 수 있다.
임의의 다양한 침투 증진제가 사용되어 장용 코팅제의 용해 시 장에서의 흡수를 증가시킬 수 있다. 일 양태에서, 침투 증진제는 부세포적(paracellular) 또는 경세포적(transcellular) 수송 시스템 중 하나를 증가시킨다. 대표적인 이러한 침투 증진제의 비제한적 예는 칼슘 킬레이터, 담즙염(예컨대, 소듐 콜레이트) 및 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 장 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 펩티드 또는 폴리펩티드가 추가로 첨가된다.
고리형 펩티드는 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 펩티드들의 용액 또는 분산액들은, 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 이러한 제제들은 선택적으로 보존제를 포함하여 미생물의 성장을 막을 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학적 형태는, 멸균된 수용액 또는 분산액, 및 멸균된 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 멸균되어야 하며, 주사기로 투여될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본원에 개시된 고리형 펩티드는 비강 투여에 의해 치료적으로 적용될 수 있다. 펩티드는 염수, 시트레이트 또는 다른 통상적인 부형제 또는 보존제 뿐만 아니라 흡수 또는 침투 증진제, 세포간 침투 증진제, 점막접착성 폴리머, 및 다양한 담체 시스템을 포함하는 용액과 같은 수용액에 존재할 수 있다. 펩티드는 또한 건조 또는 분말 제형일 수 있다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 펩티드 약물을 포함하는 약물의 효과적인 비강 흡수를 증가시키는 임의의 다양한 제제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 점막에 허용되지 않는 손상 없이 비내 흡수를 증가시킬 수 있다. 특히, 미국 특허 제5,693,608호, 제5,977,070호 및 제5,908,825호는 흡수 증진제를 포함하여 사용될 수 있는 다수의 약학적 조성물이 교시되어 있고, 상기 각각의 교시, 및 이에 인용된 모든 참고문헌 및 특허는 참조로서 포함된다.
수용액인 경우, 고리형 펩티드는 염수, 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 다른 완충제에 의해 적절하게 완충될 수 있으며, 이는 임의의 생리학적으로 허용되는 pH, 일반적으로 약 pH 4 내지 약 pH 7일 수 있다. 포스페이트 완충된 염수, 염수 및 아세테이트 완충제 등과 같은 완충제의 조합이 또한 사용될 수 있다. 염수의 경우, 0.9% 염수 용액이 사용될 수 있다. 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 등의 경우, 50 mM 용액이 사용될 수 있다. 완충제 이외에, 세균 및 다른 미생물 성장을 예방 또는 제한하기 위해 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 하나의 이러한 보존제는 0.05% 벤즈알코늄 클로라이드이다.
대안적인 구현예에서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 폐에 직접 투여될 수 있다. 폐내 투여는 들숨 동안 환자에 의해 작동될 때, 본원에 개시된 펩티드 또는 본원에 개시된 펩티드의 계량 볼루스의 자가-투여를 가능하게 하는 장치인 계량 용량 흡입기에 의해 수행될 수 있다. 이러한 구현예의 일 양태에서, 고리형 펩티드는 건조된 미립자 형태, 예를 들어, 약 0.5 μm 내지 6.0 μm의 입자일 수 있어서, 이러한 입자는 폐 표면에 정착하기에 충분한 질량을 가지고, 배출되지 않지만, 폐에 도착 전 기도 표면에 침착되지 않을 만큼 충분히 작다. 임의의 다양한 기법들이 건조 분말 마이크로입자를 제조하는 데 사용될 수 있으며, 이로 제한되는 것은 아니지만 마이크로-밀링, 분무 건조 및 급속 냉동 에어로졸 후 동결건조를 포함한다. 마이크로입자에 의해, 펩티드는 폐 깊숙히 침착될 수 있고, 이에 의해 혈류에 빠르고 효율적인 흡착을 제공한다. 추가로, 때때로 경피, 비강 또는 경구 점막 전달 경로의 경우에서와 같이, 이러한 접근 침투 증진제는 필요하지 않다. 추진제-기반 에어로졸, 네뷸라이저, 1회 용량 건조 분말 흡입기 및 다회 용량 건조 분말 흡입기를 포함하는 임의의 다양한 흡입기가 사용될 수 있다. 현재 사용에서 일반적인 장치는 정량 흡입기를 포함하는데, 이는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 등의 치료를 위한 약제를 전달하는 데 사용된다. 바람직한 장치는 항상 약 6.0 μm 미만인 입도를 갖는 미세한 분말의 클라우드(cloud) 또는 에어로졸을 형성하도록 고안된 건조 분말 흡입기를 포함한다.
평균 크기 분포를 포함하는 마이크로입자 크기는 제조 방법에 의해 제어될 수 있다. 마이크로-밀링의 경우, 밀링 헤드의 크기, 로터 속도, 처리 시간 등은 마이크로입자 크기를 제어한다. 분무 건조의 경우, 노즐 크기, 유량, 건조기 열 등은 마이크로입자 크기를 제어한다. 급속 냉동 에어로졸 후 동결건조에 의한 제조의 경우, 노즐 크기, 유량, 에어로졸화된 용액의 농도 등은 마이크로입자 크기를 제어한다. 이러한 파라미터 및 다른 것들은 마이크로입자 크기를 제어하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 지효성 제형의 주사에 의해 치료적으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 폴리에틸렌 글리콜 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 및 선택적으로, 및 이로 제한되는 것은 아니지만, 부형제, 예컨대, 염, 폴리소르베이트 80, pH를 조절하기 위한 수산화나트륨 또는 염산 등을 포함하여 하나 이상의 추가적인 부형제 및 보존제를 갖는 제형의 둔근 또는 삼각근에서와 같이 깊은 근육내 주사용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 폴리(오르토 에스테르)로 제형화되며, 상기 폴리(오르토 에스테르)는 폴리머 백본에서 임의의 가변 비율의 락트산, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제를 갖는 자동-촉매작용된 폴리(오르토 에스테르)일 수 있다. 일 구현예에서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 폴리머가 사용된다. 일반적으로, 일 양태에서 접착성 폴리머인 것이 또한 바람직한 임의의 다수의 주사용 및 생분해성 폴리머는 지효성 주사용 제형에 사용될 수 있다. 대안적으로 피하 주사를 허용하는 제형을 포함하는 다른 지효성 제형이 사용될 수 있는데, 다른 제형들은 나노/마이크로스피어(예컨대, PLGA 폴리머를 포함하는 조성물), 리포좀, 에멀젼(예컨대, 유중수 에멀젼), 겔, 불용성 염 또는 유중 현탁액 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제형은 매일, 매주, 매달 또는 다른 일정 주기로 주사가 필요하도록 될 수 있으며, 이는 고리형 펩티드의 농도 및 양, 사용되는 물질의 지효성 속도, 및 당 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 요인에 의존한다.
6.3 투여 경로.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사는 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 당 분야에 공지된 다른 수단일 수 있다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 현탁액, 분말, 동결건조된 제제, 좌약, 점안제, 피부 패치, 경구 용해성 제형, 스프레이, 에어로졸 등과 같은 제형을 포함하는 당 분야에 알려진 임의의 수단에 의해 제형화될 수 있으며, 완충제, 결합제, 부형제, 안정화제, 항산화제 및 당 분야에 알려진 다른 제제와 함께 혼합되고 제형화될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 펩티드가 세포의 상피층을 가로질러 도입되는 임의의 투여 경로가 사용될 수 있다. 따라서, 투여 수단은 점막을 통한 투여, 협측 투여, 경구 투여, 피부 투여, 흡입 투여, 비강 투여, 요도 투여, 질 투여 등을 포함할 수 있다.
6.4 치료적 유효량.
일반적으로, 환자에게 투여되는 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드의 실제 양은, 투여 방식, 사용되는 제형, 그리고 요망되는 반응에 따라 매우 넓은 범위로 다를 것이다. 치료를 위한 투여량은 임의의 앞서 언급한 수단 또는 당 분야에 공지된 임의의 다른 수단에 의한 요망되는 치료 효과를 야기하기에 충분한 양의 투여이다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 고리형 펩티드는 일반적으로 매우 활성이다. 예를 들어, 고리형 펩티드는 선택된 특이적 펩티드, 요망되는 치료적 반응, 투여 경로, 제형 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 따라 약 0.001 μg/kg 체중, 0.01 μg/kg 체중, 0.1 μg/kg 체중, 0.5 μg/kg 체중, 또는 1 μg/kg 체중으로 투여될 수 있다.
7.0 펩티드의 평가에 사용되는 시험 및 검정.
본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 멜라노코르틴 수용체 특이적 펩티드는 다양한 검정 시스템 및 동물 모델에 의해 시험되어 결합, 작용 상태 및 효능을 결정할 수 있다.
7.1 CEREP에서 수행된 작용제 활성에 대한 검정.
멜라노코르틴 수용체에서 화합물의 작용제 활성의 평가를 CEREP(Eurofins CEREP SA, Celle-Levescault, 프랑스)에서 HTRF 검출 방법을 사용하여 cAMP 생산에 대한 이들의 효과를 측정함으로써 결정하였다. 세포를 20 mM HEPES(pH 7.4) 및 500 μM IBMX가 보충된 HBSS 완충제(Invitrogen)에 현탁시킨 다음, 마이크로플레이트에 분배하고, HBSS(기본 대조군), 시험 화합물 또는 참조 작용제의 존재 하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간, 온도, 세포 수, 참조 작용제 및 세포주 정보는 하기 표 1에 포함된다. 자극된 대조 측정을 위해, 별도의 검정 웰은 참조 화합물을 함유한다. 인큐베이션 후, 세포를 용해시키고, 형광 수용체(D2-표지된 cAMP) 및 형광 공여체(유로피움 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 마이크로플레이트 리더(Envision, Perkin Elmer)를 사용하여 여기 파장 337 nm 및 방출 파장 620 nm 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다. cAMP 농도는 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나누어 결정하였다(비율).
결과는 1 μM의 참조에 대한 대조 반응의 퍼센트로 표현된다. 표준 참조 작용제를 각 실험에서 여러 농도로 시험하여 이의 EC50 값이 계산되는 농도-반응 곡선을 생성하였다.
Figure pct00031
7.2 CEREP에서 수행된 길항제 활성에 대한 검정.
본 검정은 HTRF 검출 방법을 사용하여 cAMP 생산에 대한 효과를 측정함으로써 결정된 멜라노코르틴 수용체에서 화합물의 길항제 활성을 평가하는 데 이용되었다.
멜라노코르틴 수용체를 갖는 요망되는 세포를 20 mM HEPES(pH 7.4) 및 500 μM IBMX가 보충된 HBSS 완충제(Invitrogen)에 현탁시킨 다음, HBSS(기본 대조군), 시험 화합물 또는 참조 길항제의 존재 하에 마이크로플레이트에 분배하였다. 그 후에, 한 농도의 작용제를 첨가하여 cAMP 생산을 자극하였다. 기본 대조 측정의 경우, 별도의 검정 웰은 참조 작용제를 함유하지 않았다. 인큐베이션 시간, 온도, 세포 수, 참조 작용제 및 세포주 정보는 하기 표 2에 포함된다.
인큐베이션 후, 세포를 용해시키고, 형광 수용체(D2-표지된 cAMP) 및 형광 공여체(유로피움 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 마이크로플레이트 리더(Envision, Perkin Elmer)를 사용하여 여기 파장 337 nm 및 방출 파장 620 nm 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다. cAMP 농도는 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나누어 결정하였다(비율). 결과는 참조 작용제에 대한 대조 반응의 저해 퍼센트로 표현된다. 표준 참조 길항제를 각 실험에서 여러 농도로 시험하여 이의 IC50 값이 계산되는 농도-반응 곡선을 생성하였다.
Figure pct00032
7.3 작용제 활성에 대한 대안적인 검정.
재조합 MC3r 또는 MC4r을 발현하는 HEK-293 세포 또는 천연 MC1r을 발현하는 B16-F10(마우스) 및 HBL(인간) 세포주에서 기능적 반응을 유발하는 펩티드의 능력의 척도로서 세포내 cAMP의 축적을 조사하였다. 컨플루언트 세포를 효소-비함유 세포 해리 완충제에서의 인큐베이션에 의해 배양 플레이트로부터 분리하였다. 분산된 세포를 10 mM HEPES(pH 7.5), 1 mM MgCl2, 1 mM 글루타민, 0.5% 알부민 및 포스포디에스테라제 저해제인 0.3 mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX)을 함유하는 행크스 균형 염 용액에 현탁시켰다. 세포를 웰 당 0.5 Х 105개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 분배하고 10분 동안 사전-인큐베이션하였다. 세포를 200 μL의 총 검정 부피로 0.05 nM 내지 5000 nM의 농도 범위로 DMSO에 용해된 펩티드(1%의 최종 DMSO 농도)에 37℃에서 15분 동안 노출시켰다. NDP-α-MSH를 참조 작용제로 사용하였다. cAMP 수준을 크립테이트-표지된 항-cAMP 및 D2-표지된 cAMP를 사용하는 Cisbio Bioassays로부터의 HTRF® cAMP 세포-기반 검정 시스템에 의해 결정하고, 플레이트를 665 nM 및 620 nM에서 Perkin-Elmer Victor 플레이트 리더에서 판독하였다. Graph-Pad Prism® 소프트웨어로 비선형 회귀 분석에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 시험 펩티드의 최대 효능을 참조 멜라노코르틴 작용제 NDP-α-MSH에 의해 달성된 것과 비교하였다.
7.4 고 및 저 밀도 hMC4r 기능 검정.
인간 MC4r로 형질감염된 HEK293 세포주(미국 미시간 대학교(University of Michigan)의 허가를 받아 Palatin Technologies, US로부터)를 사용하였다. T-RExTM System, Invitrogen을 사용하여 HEK293에 인간 MC4r을 도입하였다. T-RExTM System은 이. 콜라이 Tn10-인코딩된 테트라사이클린(Tet) 내성 오페론으로부터의 조절 요소를 사용하는 테트라사이클린-조절된 포유동물 발현 시스템을 사용한다. T-RExTM System의 사용에 의해, 관심 유전자인 인간 MC4r 유전자의 발현은 테트라사이클린 또는 독시사이클린의 부재 하에 억제되고 테트라사이클린 또는 독시사이클린의 존재 하에 유도된다(Invitrogen에 의해 공개된, T-RExTM System 매뉴얼 참조).
HEK293-T-REx-MC4r 세포를 37℃에서 5% CO2 및 95% 습도로 L-글루타민(Gibco 25030), 10% 소 태아 혈청(FBS), 200 μg/mL의 제오신(Invitrogen 46-0072) 및 6 mg/mL의 블라스티시딘(Invitrogen 46-1120)이 보충된 DMEM(Gibco 11965)에서 배양하였다. 75% 컨플루언스에서 세포의 T-150 플라스크를 37℃에서 16시간 내지 18시간 동안 5% CO2에서 2개의 농도의 독시사이클린(저밀도 hMC4r 시스템을 제공하기 위해 0.1 ng/mL 및 고밀도 hMC4r 시스템을 제공하기 위해 10 ng/mL)과 함께 인큐베이션하여 MC4r 발현을 유도하였다. 검정 당일에, 세포를 PBS(Gibco 14190)로 세척하고, 세포 해리 완충제(Gibco 13150-016)를 사용하여 수확한 다음, 원심분리하고, 행크스 평형 염 용액(+Ca, +Mg)(Gibco 14025), 10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES)(pH 7.4)(Sigma H0887), 1 mM L-글루타민(Gibco 25030), 1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A3311) 및 0.3 mM 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(IBMX)에 재현탁시켰다.
이어서, 세포를 198 μL(약 5 Х 104개) 세포/웰의 96-웰 플레이트(BD 353916)에 분배하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 참조 작용제로서 사용되는 NDP-α-MSH와 함께 200 μL의 총 검정 부피로 10-5 M 내지 10-13 M의 농도 범위의 DMSO에 용해된 펩티드(1%의 최종 DMSO 농도)에 37℃에서 15분 동안 노출시켰다. 웰 당 15 μL의 용해 완충제를 첨가하여 반응을 중단시키고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕시켰다.
cAMP 수준을 크립테이트-표지된 항-cAMP 및 d2-표지된 cAMP를 사용하는 Cisbio Bioassays로부터의 HTRF® cAMP 세포-기반 검정 시스템에 의해 결정하고, 플레이트를 665 nM 및 620 nM에서 Perkin-Elmer Victor 플레이트 리더에서 판독하였다. Graph-Pad Prism® 소프트웨어로 비선형 회귀 분석에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 시험 펩티드의 최대 효능을 참조 멜라노코르틴 작용제 NDP-α-MSH에 의해 달성된 것과 비교하였다.
MC4r의 작용제 자극은 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 3',5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 형성을 촉매작용하는 효소인 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킨다. 따라서, MC4r의 작용제 자극은 cAMP의 수준을 증가시킨다. cAMP-수준을 cAMP 다이나믹 2 HTRF 키트(CisBio 카탈로그 No. 62AM4PEC; CisBio에 의해 공개된 매뉴얼 참조)로 측정하였다. cAMP 수준을 플레이트 대조(0%에 대해 1% DMSO, 100%에 대해 400 nM NDP-α-MSH) 및 712 nM 내지 0.04 nM cAMP 범위의 보정 곡선(CisBio HTRF 키트에 기재된 바와 같음)에 대해 표준화하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕기에서 인큐베이션하고, 665 nm 및 620 nm에서 Perkin-Elmer Victor 플레이트 리더에서 판독하였다. 이후, 가변 기울기 용량 반응 곡선을 사용하여 cAMP 농도에 대한 형광 퍼센트 값의 변화를 플롯팅하는 데 사용된 GraphPad Prism 소프트웨어로 CisBio HTRF 키트에 기재된 바와 같이 형광 비율을 계산하고, 계산된 cAMP 농도에 기초하여 EC50 및 Emax 값을 결정하였다.
8.0 펩티드 구조 실시예.
일 양태에서, 고리형 부분 내에 서열 His-Phe-Arg-Trp로부터 유래된 코어 서열 또는 이의 변형을 함유하는 고리형 펩티드가 제공되고, 펩티드는 N 말단 측, His(또는 His의 유도체, 변형 또는 이에 대한 치환기)에서 바로 인접한 아미노산의 측쇄 및 펩티드의 C 말단 기를 통해 고리화된다. 고리형 펩티드는 사이클릭 부분 내에 5개의 아미노산을 함유하는 적어도 하나의 고리형 펜타펩티드이고, 선택적으로 N 말단 끝에서 사이클릭 부분 외부에 하나 이상의 추가 아미노산 잔기를 갖는 사이클릭 헥사펩티드, 헵타펩티드 또는 더 큰 고리형 펩티드이다.
MC1r, MC3r 또는 MC54 작용제, 또는 이들의 조합을 동시에 포함할 수 있는 MC4r 길항제의 경우, 일부 양태에서 His-Phe-Arg-Trp로부터 유래된 코어 서열은 L-Phe가 아닌 Phe 위치인 D-Phe로서, Phe 위치에 Nal 1 또는 Nal 2 치환, 예컨대, D-Nal 1 또는 D-Nal 2를 포함할 것이거나, 대안적으로 Phe 위치에서 치환된 Phe, 예컨대, 치환된 L-Phe 또는 D-Phe를 포함할 수 있다. 다양한 아미노산이 코어 서열의 나머지 아미노산에 이용될 수 있다. 일반적으로, His 위치는 치환되거나 비치환된 Pro일 수 있거나, 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알코올, 에테르, 설파이드, 설폰, 설폭사이드, 카르바모일 또는 카르복실을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다. Arg 위치는 치환되거나 비-치환된 Pro일 수 있거나, 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 구아니딘, 우레아, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있다. Trp 위치는 적어도 하나의 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산일 수 있거나, 대안적으로 생략될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V 내에 포괄되는 펩티드는 입체 중심, 입체 축 등과 같은 하나 이상의 비대칭 원소을 함유하여, 상기 화학식 내에 포괄되는 펩티드는 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V 내에 포괄되는 펩티드를 포함하여, 구체적이고 일반적으로 기재된 펩티드 모두에 있어서, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여 모든 키랄 또는 다른 이성질체 중심에서의 이성질체 형태 모두는 본원에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 펩티드 각각은 다수의 키랄 중심을 포함하고, 본 발명의 펩티드를 광학적으로 순수한 제제에 사용하는 것에 더하여, 라세믹 혼합물 또는 광학적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 펩티드는 거울상이성질체 순도가 유지되도록 하는 시약, 조건 및 방법을 사용하여, 특정 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산과 같은 키랄적으로 순수한 시약을 사용하여 합성될 것이지만, 라세미 혼합물이 제조될 수 있는 것이 가능하고 고려된다. 이러한 라세믹 혼합물은 잘 알려진 기술을 사용하여 선택적으로 분리될 수 있고 개개의 거울상 이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 펩티드가 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 온도, 용매 및 pH의 경우 및 이의 특정 조건 하에서, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하든 주로 한 형태로 존재하든 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 따라서, 광학적으로 활성인 형태인 화학식 I 내지 화학식 V의 펩티드의 단일 거울상이성질체는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미체의 분할에 의해 수득될 수 있다.
본원에 개시된 펩티드는 화학식 I 내지 화학식 V의 펩티드의 특정 입체이성질체 형태이지만, 본 발명은 본원에 개시된 펩티드에 포함되는 입체이성질체 형태로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 추가로 투여 시 활성 약리학적 펩티드가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪는 본 발명의 펩티드의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 본 발명의 펩티드의 기능성 유도체일 것이며, 이는 생체내에서 화학식 I 내지 화학식 V의 펩티드로 용이하게 전환될 수 있다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I 내지 화학식 V의 활성 모 펩티드 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 전구약물의 전형적인 예는, 예를 들어, 하이드록실, 카르복실 또는 아미노 작용기의 에스테르화에 의해서와 같이 작용기 모이어티 상에 생물학적으로 불안정한 보호 기를 갖는다. 따라서, 예로서 제한은 없지만, 전구약물은 화학식 I 내지 화학식 V의 펩티드를 포함하고, 여기서 예를 들어, 화학식 I 내지 화학식 V의 R 기의 저급 알킬 에스테르, 예컨대, R이 -OH인 경우(저급 알킬 에스테르는 알킬 라디칼에 1개 내지 8개의 탄소를 포함할 수 있음) 또는 아르알킬 에스테르(이는 아르알킬 라디칼에 6개 내지 12개의 탄소를 가짐)와 같은 에스테르 전구약물 형태가 사용된다. 광범위하게 말해서, 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화되어 생체내에서 화학식 I의 활성 모 펩티드 약물을 생산할 수 있는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 V에서 언급된 것과 동일한 펩티드를 포함하지만, 실질적으로는 화학식 I 내지 화학식 V에서 기재된 하나 이상의 원자는 자연계에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 원자 번호와 다른 원자량 또는 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 펩티드 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소 및 산소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O를 각각 포함한다. 본원에 개시된 또는 본원에 개시된 화학식의 펩티드, 및 약학적으로 허용되는 염 또는 앞서 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 펩티드의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 특정 동위원소-표지된 펩티드는 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정과 같은 다양한 검정에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 수소 원자를 중수소(2H)로 치환하는 것과 같은 중동위원소로의 치환은 일부의 경우에서 증가된 대사 안정성을 포함하는 약리학적 장점을 제공할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 펩티드는 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
9.0 실시예
본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 통해 추가로 예증된다:
9.1 합성된 펩티드 및 기능 데이터.
9.1.1 하기 구조의 펩티드를 상술된 일반적인 방법에 의해 합성했고, 펩티드에 대한 EC50 값을 지시된 바와 같이 결정하였다. "*"로 표시된 EC50 값은 CEREP에 의해 결정되었다. "%"는 EC50 값의 경우 Emax 퍼센트(양성 대조군으로 수득된 최대 반응의 퍼센트)를 나타낸다. "NC"의 EC50 값은 EC50 값이 10,000 nM을 초과하여 계산할 수 없음을 나타낸다.
Figure pct00033
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Figure pct00060
9.1.1 하기 구조의 펩티드를 상술된 일반적인 방법에 의해 합성했고, 펩티드에 대한 EC50 값을 상기 개시된 바와 같이 결정하였다.
Figure pct00061
상기 식에서, Xaa1은 하기이다:
Figure pct00062
합성 후, 펩티드는 본원에 기재된 바와 같이 시험되고, 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 및 증후군을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 이용된다.
9.2 펩티드 No. 60의 합성.
실시예 60의 펩티드를 표준 고체 상 펩티드 화학을 이용하여 전임상 및 임상 연구를 위해 합성하여 조 고리형 펩티드 중간체를 수득하였다. 생성된 펩티드 중간체를 일련의 세척 및 분취용 크로마토그래피 단계를 통해 정제하였다. 마지막으로, 정제된 펩티드를 최종 패키징 및 저장 전에 동결-건조시켰다. 하기 공정 개요 흐름도는 실시예 60의 펩티드의 아세테이트 염의 제조를 위한 합성 방법을 보여준다:
Figure pct00063
보호된 아미노산이 고체 지지체 펩티드 수지 상에 차례로 연결되는 축합 전략을 이용하여 펩티드 서열을 수득하였다. 고체 상 펩티드 합성을 사용하여 아미노산의 커플링을 수행하였고, 여기서 펩티드 사슬 N-말단에 커플링될 다음 아미노산은 Fmoc 보호 기를 사용하여 이의 N-말단 및 측쇄에서 보호된다. 일반적인 SPPS 절차는 각 단계 사이에 수지 세척과 함께 교대 N-말단 탈보호 및 커플링 반응의 반복된 사이클 중 하나이다.
커플링을 인-프로세스 카이저 시험(in-process Kaiser Test) 뿐만 아니라 클로라닐/톨루엔 시험의 사용을 통해 모니터링하였는데, 이는 음성 결과를 산출함으로써 커플링 반응이 완료되었음을 지시하였다. 반응이 완료되면, 액체를 반응기로부터 배출시키고 수지를 건조시켰다.
완전한 펩티드 서열이 수지에 부착되고 N-말단 기가 아세틸화되면, 펩티드 수지의 절단을 TFA, 3,6-디옥사-1,8-옥탄디스(DODT), TIS, 및 물의 칵테일을 사용하여 온도-제어된 조건 하에 유리 반응기에서 수행하였다. 절단 후, 반응 혼합물을 여과하고, TFA로 세척하였다. 여과액 중 펩티드를 온도-제어된 조건 하에 MTBE를 사용하여 침전시킨 다음 여과하였다. 침전된 펩티드를 수집하고 n-헥산으로 분쇄한 후, 조 선형 펩티드를 진공 하에 건조시켰다.
생성된 선형 펩티드를 고리화한 후, 펩티드를 침전시키고, 진공 하에 건조시켰다. 선형 펩티드를 커플링제 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)로 처리함으로써 고리화를 수행하였다. 이러한 반응을 주위 온도에서 커플링 매질, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에서 N-메틸모르폴린(NMM)과 같은 비친핵성 3차 아민 염기의 존재 하에 수행하였다. 반응을 분석용 RP HPLC 시험에 의해 모니터링하였다. 반응이 불완전한 경우, 추가 분취량의 PyBOP 및 NMM을 반응 혼합물에 첨가하고 완전한 고리화를 위해 반응을 계속하였다. 고리화가 완료되면, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 MTBE의 혼합물로 분쇄하고, 교반하고, 정치시켰다. 침전물을 수집하면서 상청액을 따라냈다. 이후, 고형화된 생성물을 여과 또는 원심분리에 의해 분리하였다. 수득된 고체 고리형 펩티드를 진공 하에 건조시켰다.
분취용 역상 고성능 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 조 고리형 펩티드의 정제를 수행하여 최종 펩티드 생성물을 수득하였다. TFA, 물, 및 아세토니트릴(ACN) 완충 시스템과 펩티드의 공동-용리에 의해 정제를 수행하였다. 공동-용리된 분획을 인-프로세스 대조 HPLC 방법을 사용하여 순도 및 불순물 프로파일에 대해 분석하였다. 염 교환은 아세트산, 아세토니트릴, 암모늄 아세테이트, 및 물 완충 용액을 이용하여 정제된 펩티드를 아세테이트 염으로 변형시킨다. 정제된 펩티드를 여과하고, 매니폴드 동결건조기를 이용하여 동결건조시켜, 물 및 남아 있는 잔류 유기 용매를 제거하였다.
얻어진 합성된 펩티드는 아세테이트 염으로서 화학식 C49H67FN14O8을 가졌다(CH3COOH(1≤x≤2), 여기서 x는 단일 펩티드 분자임). 아세테이트 염이 없는 생성된 펩티드의 정확한 질량은 998.43 Da이고, 분자량은 999.16 Da이었다.
9.3 안구 용도를 위한 펩티드 No. 60의 제형.
펩티드 No. 60은 안구 건조증과 같은 질환에 대한 국소 투여를 위한 블로우-필-실(blow-fill-seal) 용량 용기의 안구용 용액 약물 제품으로서 제형이다. 제조는 여용의 0.2 μm 멸균 등급 폴리에테르설폰 필터를 이용하는 멸균 여과로 무균적이다. 용액은 국소 안구 투여를 위해 약 6.5의 pH를 갖는다. 약물 제품은 제품을 눈에 직접 투여할 수 있는 일회용 블로우-필-실 앰풀로 공급된다. 각 앰풀은 0.25 mL의 공칭 부피를 함유한다. 이차 포장은 각 파우치에 3개의 앰플을 함유하는 호일 파우치이다. 하기 표는 안구용 용액 약물 제품의 제형을 요약한 것이다:
Figure pct00064
9.4 안구 건조증을 위한 펩티드 No. 60의 비임상 연구
중등도의 만성 안구 건조증에 대한 펩티드 No. 60의 효능을 결정하기 위해, 임의의 치료 전에 질환을 확립하기 위해 수컷 C57BL/6JRj 마우스를 스코폴라민(SiccaSystemTM)의 경피 투여로 제어된 건조 환경에 노출시켰다. 연구 10일 및 12일(치료 전) 및 24일(시험 화합물로의 국소 치료 12일 후)에 각막 플루오레세인 염색을 수행하였다. 12일에 플루오레세인 점수에 기초하여 동물들을 6개의 상이한 실험 그룹(각 처리 그룹의 경우 n = 12개, 비처리 눈의 경우 n = 7개)으로 무작위화하였다. 처리군은 비처리 및 비히클-처리 동물 및 펩티드 No. 60(3개의 상이한 농도, 10-2 mg/mL, 10-3 mg/mL, 및 10-4 mg/mL) 또는 상표명 Restasis® 하에 판매되는 참조 화합물 사이클로스포린 안구용 에멀젼을 받은 동물을 포함하였다.
비-모수 Kruskal-Wallis ANOVA는 12일에 실험 그룹 사이에 통계적 유의성을 나타내지 않았다(P = 0.84; 도 1a). 24일에, 각막 플루오레세인 점수는 처리 그룹 간에 통계적으로 유의하게 상이하였다(Kruskal-Wallis ANOVA, P < 0.001; 도 1b). Restasis®(P < 0.001) 및 펩티드 No. 60(10-2 mg/ml의 경우 P < 0.05, 10-3 mg/ml, 및 10-4 mg/ml의 경우 P < 0.01)은 비처리 눈과 비교하여 통계적으로 유의한 더 낮은 각막 플루오레세인 염색을 나타냈다(Dunn's 다중 비교 시험; 도 1b).
또한, 처리에 따라 동일한 눈에 대해 12일의 각막 플루오레세인 염색을 24일과 비교하였다. 본 분석에 기초하여, 비처리 눈에서의 플루오레세인 염색은 12일과 24일 사이에 유사하게 유지되었다(P = 0.75). 모든 실험 처리(비히클 제외)는 각막 플루오레세인 염색의 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다(도 2).
10-2 mg/mL 내지 10-4 mg/mL의 용량으로 투여된 펩티드 No. 60은 12일부터 24일까지 각막 플루오레세인 점수의 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다.
9.5 펩티드 No. 60으로의 인간 임상 연구.
펩티드 No. 60을 대략 160명의 대상체(처리군 당 80명의 대상체)를 등록한 다기관, 이중-차단된, 무작위, 위약-대조, 평행-군, 2상 연구에서 실시예 9.3의 안구 용액 약물 제품에 사용하였다. 본 연구의 목적은 제어된 불리한 환경(CAE) 설정에서 경증, 중등도 또는 중증 안구 건조증을 갖는 성인 대상체에서 1일(기준선)부터 85일(12주차)까지 펩티드 No. 60의 안전성 및 효능을 이의 비히클에 대해 비교하는 것이었다. 징후와 증상 둘 모두를 주기적 방문에 평가하였다.
선별 기간 동안, 연구에 참여하기 위한 적격성을 확인하기 위해 CAE에 대한 2회의 90분 노출을 수행하였다. 적격한 대상체는 12주 동안 이중-마스크 방식으로 연구 약물 또는 위약을 받도록 무작위화되었다. 대상체는 1일 3회(TID) 점안제를 자가-투여하고, 지시에 따라 일일 다이어리 평가를 완료하였다.
방문 3(15일, 2주), 방문 4(29일, 4주), 방문 5(57일, 8주), 및 방문 6(85일, 12주)에, 대상체는 CAE에 노출되었고, 이는 안구 징후 및 증상의 CAE 전, CAE 중(증상만) 및 CAE 후 평가였다.
12주 1차 평가 방문에서 측정된 바와 같이, 경증, 중등도, 및 중증 환자를 포함한 전체 등록 집단에서 일차 종점, 하부 각막 염색(징후) 및 안구 불편감(증상)의 개선에 대한 통계적 유의성은 달성되지 않았다. 다중 징후 및 증상의 통계적으로 유의한 개선은 중등도 내지 중증 환자 집단에서, 투여 2주 후 및 12주 방문 시에 달성되었다. 확인된 안전성 신호는 없었고 펩티드 No. 60 안구용 용액 약물 제품은 우수한 안구 내약성을 가졌다.
중등도 내지 중증 환자의 하위집단(N=61)에서, 펩티드 No. 60 안구 용액 약물 제품은 2주 및 12주에 하부(일차 징후 종말점), 상부 및 총 각막 염색, 측두, 비강 및 전체 결막 염색, 및 눈물막 파괴 시간을 비롯한 다중 징후, 및 안구 불편함을 포함하는 다중 안구 증상에 대하여 통계적 유의성(비히클 대비 P 값 <0.05)을 달성하였다. 추가적으로, 다수의 징후 및 증상 측정은 유의한 경향이 있었다(비히클 대비 P 값 <0.1).
시험 결과는 우수한 안전성 및 내약성 프로파일을 입증하였다. 관찰된 연구 치료와 관련이 있는 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 위약에 대한 3명의 환자 및 펩티드 No. 60에 대한 1명의 환자(약물과 관련된 것으로 간주되지 않음)는 연구를 중단하였다. 펩티드 No. 60 대상체에서 안구, 약물-관련 부작용은 없었다.
9.6 α-MSH에 대한 펩티드 No. 60 비교.
펩티드 No. 60의 역가(EC50 값(nM))를 α-MSH의 역가와 비교하였다. 프로파일은 α-MSH와 비교하여 MC1r 및 MC5r에서 펩티드 No. 60의 더 큰 상대 역가를 나타냈고, MC3r 및 MC4r에서 펩티드 No. 60의 역가는 α-MSH의 역가와 대략 비슷하였다. 동물 모델 연구에 기초하여, 펩티드 No. 60의 역가는 MC3r 및 MC4r로 인한 부작용을 최소로 제공하면서 안구 건조 및 다른 안구 질환에 대해 우수한 수용체 프로파일을 제공하였다. 또한, 펩티드 No. 60에 대한 MC1r 및 MC5r에서의 실질적으로 동일한 EC50 값은 MC1r과 MC5r 둘 모두와의 동시 결합을 보장하였다. 대조적으로, EC50 값으로 인해 α-MSH 및 다른 종래 기술의 멜라노코르틴 수용체 펩티드 및 화합물은 많은 농도 범위에서 MC5r이 아닌 MC1r에 관여할 가능성이 있다. MC1r과 MC5r 둘 모두에 관여하도록 더 높은 농도의 α-MSH 및 다른 종래 기술의 멜라노코르틴 수용체 펩티드 및 화합물을 이용하는 것은 MC3r 및 MC4r로의 바람직하지 않은 관여를 초래할 가능성이 있다. 대조적으로, EC50 값으로 인해, 펩티드 No. 60은 MC3r 및 MC4r에 관여하지 않으면서 선택된 농도에서 MC1r 및 MC5r에 관여할 것이고, 이는 최소의 표적외 효과로 우수한 약리학적 반응을 야기할 것이다.
Figure pct00065
9.7 브레멜라노티드와의 펩티드 No. 60 비교.
폐경 전 여성에서 저활동성 성욕 장애의 치료를 위해 최근 승인된 미국 특허 제6,579,968호에 개시된 바와 같은 서열 Ac-Nle-사이클로(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2의 합성 펩티드인 브레멜라노티드의 역가와 펩티드 No. 60의 역가(EC50 값(nM))를 비교하였다. 프로파일은 브레멜라노티드와 비교하여 MC1r에서 펩티드 No. 60의 대략 동일한 역가를 나타냈지만, 브레멜라노티드에는 MC5r 활성이 없었다. 안구 건조에서 MC5r의 역할은 분비를 조절하는 3개의 땀샘 - 마이봄샘(지질), 눈물샘(수성) 및 결막/술잔 세포(점액)이 MC5r을 발현한다는 점을 감안할 때 염증의 해소와 또한 눈물 구조 둘 모두에 중요하다.
Figure pct00066
9.8 펩티드 No. 60 안정성 및 약동학.
펩티드 No. 60을 여러 안정성 및 약동학적 모델에서 평가하였다. 마우스 모델에서, 눈에 투여한지 4시간과 24시간 둘 모두 후에 결막과 눈물샘 둘 모두에서 펩티드 No. 60이 발견되었다.
본 발명이 이러한 바람직한 구현예를 특히 참조하여 상세히 설명되었지만, 다른 구현예가 동일한 결과를 달성할 수 있다. 본 발명의 수정 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 이는 이러한 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 인용된 모든 참고문헌, 출원, 특허, 및 간행물의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (116)

  1. 하기 화학식 I의 측쇄-꼬리 디아민-연결 고리화된 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00067

    (상기 식에서,
    Xaa1은 -R5-R6이고;
    Xaa2 및 Xaa3은 각각 독립적으로 백본 아미드 결합에 의해 연결된 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 C1 내지 C8 선형 또는 분지형 알킬로 선택적으로 알킬화되고, 선택적으로 알킬화되는 경우에 알킬은 선택적으로 측쇄가 지방족이면 동일한 아미노산의 상기 측쇄와 고리를 형성하고, 고리는 선택적으로 치환되고;
    R1은 H 또는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 측쇄이고;
    R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
    R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
    R4는 -H 또는 C1 내지 C8 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 백본 아미드 결합에 의해 연결된 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
    x는 1 내지 5이고;
    u는 2 내지 8이고;
    v는 2 내지 5이고;
    w는 2 내지 5임).
  2. 제1항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 펩티드.
  3. 제1항에 있어서, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄인, 화학식 I의 펩티드.
  4. 제1항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -His-D-Phe-Arg- 또는 -His-Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄인, 화학식 I의 펩티드.
  5. 제4항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -His-D-Phe-Arg- 또는 -His-Phe-Arg-으로 이루어지고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되는, 펩티드.
  6. 제1항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -His-D-Phe- -His-Phe-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Arg의 측쇄인, 화학식 I의 펩티드.
  7. 제1항에 있어서, R5는 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 화학식 I의 펩티드.
  8. 제7항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되는, 펩티드.
  9. 제7항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄인, 펩티드.
  10. 제1항에 있어서, R3은 존재하지 않고, R4는 C1 내지 C17 아실 기인, 화학식 I의 펩티드.
  11. 제10항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되는, 펩티드.
  12. 제10항에 있어서, Xaa2-Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄인, 펩티드.
  13. 제1항에 있어서, R5는 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, R6은 C1 내지 C17 아실 기인, 화학식 I의 펩티드.
  14. 제13항에 있어서, Xaa2 및 Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg- 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되는, 펩티드.
  15. 제13항에 있어서, Xaa2 및 Xaa3은 아미노산 서열 -D-Phe-Arg 또는 -Phe-Arg-를 포함하고, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 선택적으로 치환되고, R1은 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산 Trp의 측쇄인, 펩티드.
  16. 제2항, 제4항, 제5항, 제6항, 제8항, 제9항, 제11항, 제12항, 제15항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, D-Phe 또는 Phe의 페닐 고리는 1개 내지 3개의 고리 치환기로 선택적으로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐을 포함하는, 펩티드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)u-인, 펩티드.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)v-O-(CH2)w-인, 펩티드.
  19. 제1항에 있어서, L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산은 알파 아미노산, 베타 아미노산, 감마 아미노산 또는 델타 아미노산, 또는 이들의 조합으로 이루어지는, 펩티드.
  20. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기 화학식 II로 이루어지는 것이 고리형 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00068

    (상기 식에서,
    Xaa1은 -R5-R6이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 인돌, 페닐 또는 나프틸이고;
    R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
    R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
    R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
    Figure pct00069
    의 고리를 형성하고;
    R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
    R8은 -(CH2)3,
    -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O-(R12a),
    -S-(=O)2-CH3,
    -S-(=O)-CH3,
    치환되거나 비치환된 페닐,
    -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨),
    Figure pct00070
    또는
    Figure pct00071
    이고;
    R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R10은 -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O(R12a),
    -C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
    -S(=O)2-CH3,
    -S(=O)-CH3,
    -C(=O)-O(R12a),
    Figure pct00072
    또는
    Figure pct00073
    이고;
    R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
    t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
    x는 1 내지 5이고;
    u는 2 내지 8이고;
    v 및 w는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
    z는 1 내지 3임).
  21. 제20항에 있어서, R9는 비치환된 나프틸인, 고리형 펩티드.
  22. 제20항에 있어서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐인, 고리형 펩티드.
  23. 제20항에 있어서, R5는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하는, 고리형 펩티드.
  24. 제23항에 있어서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  25. 제24항에 있어서, 지방족 측쇄는 -(CH2)3-CH3인, 고리형 펩티드.
  26. 제20항에 있어서, R5는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  27. 제26항에 있어서, R5는 Arg, Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cit의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 고리형 펩티드.
  28. 제20항에 있어서, 화학식 II의 고리형 펩티드는 하기 화학식의 고리형 펩티드인, 고리형 펩티드:
    [화학식 II]
    Figure pct00074
  29. 제20항 또는 제28항에 있어서, Xaa1은 Ac-Arg, Ac-D-Arg, Ac-Nle, Ac-D-Nle, Ac-Trp, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일인, 고리형 펩티드.
  30. 제20항 또는 제28항에 있어서, R1은 인돌 또는 나프탈렌인, 고리형 펩티드.
  31. 제20항 또는 제28항에 있어서, R7 및 R8은 피롤리딘을 포함하는, 고리형 펩티드.
  32. 제31항에 있어서, 피롤리딘은 치환되는, 고리형 펩티드.
  33. 제32항에 있어서, 치환기는 -O-CH2-페닐이고, 페닐은 치환되거나 비치환되는, 고리형 펩티드.
  34. 제20항 또는 제28항에 있어서, R9는 치환된 페닐인, 고리형 펩티드.
  35. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기 화학식 III으로 이루어지는 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    Xaa1은 -R5-R6이고;
    R1은 -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O(R12a),
    -C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
    -S(=O)2-CH3,
    -S(=O)-CH3,
    -C(=O)-O(R12a),
    Figure pct00076
    또는
    Figure pct00077
    이고;
    R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
    R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
    R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
    Figure pct00078
    의 고리를 형성하고;
    R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
    R8은 -H,
    -(CH2)3,
    -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O-(R12a),
    -S-(=O)2-R12a,
    치환되거나 비치환된 페닐,
    -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨);
    Figure pct00079
    또는
    Figure pct00080
    이고;
    R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
    t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
    x는 1 내지 5이고;
    u는 2 내지 8이고;
    v 및 2는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
    z는 1 내지 3임).
  36. 제35항에 있어서, R9는 비치환된 나프틸인, 고리형 펩티드.
  37. 제35항에 있어서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐인, 고리형 펩티드.
  38. 제35항에 있어서, R5는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하는, 고리형 펩티드.
  39. 제38항에 있어서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  40. 제35항에 있어서, R6은 아세틸, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일인, 고리형 펩티드.
  41. 제35항에 있어서, 화학식 III의 고리형 펩티드는 하기 화학식의 고리형 펩티드인, 고리형 펩티드:
    [화학식 III]
    Figure pct00081
  42. 하기 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00082
    , 또는
    [화학식 V]
    Figure pct00083

    (상기 식에서,
    Z는 H 또는 N-말단 기이고;
    Xaa1은 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우 1개 내지 3개의 아미노산이며, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    Xaa2는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하는 카르복실 기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
    Xaa3은, 하이드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-O-아릴, 알킬-O-알킬-아릴, -O-알킬-아릴, 또는 -O-아릴로 선택적으로 치환된, Pro의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이거나, Xaa3은 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에테르, 설파이드, 또는 카르복실을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고;
    Xaa4는 치환되거나 비치환된 아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고;
    Xaa5는 적어도 하나의 1차 아민, 2차 아민, 구아니딘, 우레아, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 에테르를 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고, Xaa6이 존재하지 않는 경우, C-말단 카르복실 기로 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
    Xaa6은 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 하나 이상의 고리 치환기로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 측쇄를 갖는 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산이고, 하나 이상이 존재하는 경우, 동일하거나 상이하고, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 설폰아미드, 알킬, -O-알킬, 아릴, 또는 -O-아릴이고, C-말단 카르복실 기로 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
    u는 2 내지 8이고;
    v 및 w는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
    -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기는 각각 제1 -NH- 및 제2 -NH-를 포함함).
  43. 제42항에 있어서, Z는 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기로 이루어진 군으로부터 선택된 N-말단 기인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  44. 제42항에 있어서, Xaa1은 Gly 또는 Ala, Nle, Leu, Ile 또는 Val의 L-이성질체 또는 D-이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 아미노산 잔기인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  45. 제42항에 있어서, Xaa1은 적어도 하나의 1차 아민, 구아니딘 또는 우레아 기를 포함하는 측쇄를 갖는 단일 아미노산인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  46. 제45항에 있어서, Xaa1은 Arg, Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cit의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  47. 제42항에 있어서, Xaa4는 1개 내지 3개의 고리 치환기로 선택적으로 치환된 D-Phe 또는 Phe인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  48. 제47항에 있어서, 고리 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르복시, 또는 알콕시-카르보닐인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  49. 제42항에 있어서, Xaa4는 D-Nal 1 또는 D-Nal 2인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  50. 제42항에 있어서, Xaa5는 Arg, Lys, Orn, Dab 또는 Dap의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  51. 제42항에 있어서, Xaa6은 Trp, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  52. 제42항에 있어서,
    Z는 C1 내지 C7 선형 알킬 아실 기이고;
    Xaa1은 Nle 또는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
    Xaa2는 Asp 또는 Glu의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, 여기서 측쇄 카르복실기는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하고;
    Xaa3은 His, Hyp(Bzl), Met(O2), 또는 Asn의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
    Xaa4는 치환되거나 비치환된 Phe, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
    Xaa5는 Arg의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고;
    Xaa6는 Trp, Nal 1 또는 Nal 2의 L-이성질체 또는 D-이성질체이고, 여기서 이의 C-말단 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH- 또는 -NH-(CH2)v-O-(CH2)w-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하는, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  53. 제42항에 있어서, Xaa2의 측쇄 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH 기의 제1 -NH-와 아미드 결합을 형성하고, Xaa6의 C-말단 카르복실 기는 -NH-(CH2)u-NH- 기의 제2 -NH-와 아미드 결합을 형성하는, 화학식 IV의 고리형 펩티드.
  54. 제42항에 있어서, 이의 적어도 하나의 백본 질소 원자는 메틸 기를 포함하는, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  55. 제42항에 있어서, 이의 백본 질소 원자는 메틸 기를 포함하지 않는, 화학식 IV 또는 화학식 V의 고리형 펩티드.
  56. 하기 구조를 갖는 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00084
    .
  57. 제56항에 있어서, 아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  58. 제56항에 있어서, 트리플루오로아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  59. 하기인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00085
    .
  60. 제56항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  61. 제59항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  62. 인간 또는 비-인간 포유동물에서 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 또는 증후군의 치료 방법으로서, 제60항 또는 제61항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 인간 또는 비-인간 포유동물에서 멜라노코르틴 수용체 기능의 변화에 반응성인 병태를 치료하는 방법으로서, 제60항 또는 제61항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 인간에서 멜라노코르틴 수용체-매개 질환, 적응증, 병태 또는 증후군은 안구 염증인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 약학적 조성물은 눈의 표면에 투여하기 위한 수성 약학적 조성물인, 방법.
  66. 제64항에 있어서, 염증은 안구 병태에 의해 유발되고, 안구 병태는 안구 건조증, 각막 궤양, 각막 미란, 각막 찰과상, 각막 변성, 각막 천공, 각막 반흔, 상피 결함, 각결막염, 특발성 포도막염, 각막 이식, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 눈, 안검염, 녹내장, 안구 고혈압, 수술 후 눈 통증 및 염증, 후안부 신생혈관, 증식성 유리체망막병증, 거대세포바이러스 망막염, 안내염, 맥락막 신생혈관막, 혈관폐색증, 알레르기성 안 질환, 종양, 색소성 망막염, 안구 감염, 공막염, 안검하수, 동공 축소, 눈 통증, 산동, 신경통, 반흔 안구 표면 질환, 안구 감염, 염증성 안 질환, 안구 표면 질환, 각막 질환, 망막 질환, 안구 발현 전신 질환, 유전성 눈 병태, 안구 종양, 안압 증가, 헤르페스 감염, 익상편, 안구 표면에 지속된 상처, 광굴절성 각막절개술 후 눈 통증 및 염증, 각막에 대한 열적 또는 화학적 화상, 공막 상처, 원추 각막 또는 결막 상처인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 염증은 안구 건조증 또는 건성 각결막염에 의해 유발되는, 방법.
  68. 제60항 또는 제61항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체는 약 2.79 mg/mL의 트리소듐 시트레이트 이수화물, 약 9 mg/mL의 소듐 클로라이드 및 약 1 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 수용액인, 약학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 고리형 펩티드는 약 1.0 μg/mL의 농도의 트리플루오로아세트산 염 형태인, 약학적 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 약 0.10 mg/mL의 무수 시트르산을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  71. 제68항에 있어서, 수용액은 약 pH 6.5이고, 조성물은 pH를 조절하기 위해 필요에 따라 수산화나트륨 또는 염산을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  72. 안구 건조증 또는 건성 각결막염을 치료하는 방법으로서, 제69항의 약 50 μL 이하의 약학적 조성물을 눈 당 하루에 약 3회 이하의 빈도로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 하루에 눈 당 약 150 ng 이하의 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여되는, 방법.
  74. 안구 건조증 또는 건성 각결막염을 치료하는 방법으로서, MC1r 및 MC5r 각각에서 1 nM 미만의 EC50 값을 갖는 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드의 수용액을 각 눈의 표면에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 점안제로서 하루에 눈 당 약 150 ng 이하의 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드가 투여되는, 방법.
  76. 제74항에 있어서, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 MC1r 및 MC5r에서 MC3r 또는 MC4r 중 적어도 하나에 대한 EC50 값 이하인 EC50 값을 갖는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 MC3r 또는 MC4r 중 적어도 하나보다 MC1r 및 MC5r에서 적어도 4배 더 낮은 EC50 값을 갖는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, EC50 값은 MC3r과 MC4r 둘 모두에서보다 MC1r 및 MC5r에서 적어도 4배 더 낮은, 방법.
  79. 제74항에 있어서, 펩티드는 MC1r 및 MC5r 각각에서 작용제 또는 부분 작용제인, 방법.
  80. 제74항에 있어서, EC50 값은 CEREP에 의해 수행하는 경우 HTRF 검출 방법을 사용하여 cAMP 생산에 의해 결정되는, 방법.
  81. 제74항에 있어서, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 제1항의 펩티드인, 방법:
  82. 제74항에 있어서, 멜라노코르틴 수용체-특이적 펩티드는 하기인, 방법:
    Figure pct00086
  83. 하기 구조를 갖는 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00087
    .
  84. 제83항에 있어서, 아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  85. 제83항에 있어서, 트리플루오로아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  86. 하기인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00088
    .
  87. 제83항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  88. 제86항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  89. 하기 구조를 갖는 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00089
    .
  90. 제89항에 있어서, 아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  91. 제89항에 있어서, 트리플루오로아세테이트 염인, 고리형 펩티드.
  92. 하기인 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00090
    .
  93. 제89항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  94. 제92항에 따른 고리형 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  95. 하기 화학식 II의 고리형 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00091

    (상기 식에서,
    Xaa1은 -R5-R6이고;
    R1은 치환되거나 비치환된 인돌, 페닐 또는 나프틸이고;
    R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
    R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
    R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
    Figure pct00092
    의 고리를 형성하고;
    R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
    R8은 -(CH2)3,
    -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O-(R12a),
    -S-(=O)2-CH3,
    -S-(=O)-CH3,
    치환되거나 비치환된 페닐,
    -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨);
    Figure pct00093
    또는
    Figure pct00094
    이고;
    R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R10은 -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O(R12a),
    -C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
    -S(=O)2-CH3,
    -S(=O)-CH3,
    -C(=O)-O(R12a),
    Figure pct00095
    또는
    Figure pct00096
    이고;
    R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
    t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
    x는 1 내지 5이고;
    u는 2 내지 8이고;
    v 및 w는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
    z는 1 내지 3임).
  96. 제95항에 있어서, R9는 비치환된 나프틸인, 고리형 펩티드.
  97. 제95항에 있어서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐인, 고리형 펩티드.
  98. 제05항에 있어서, R5는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하는, 고리형 펩티드.
  99. 제98항에 있어서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  100. 제99항에 있어서, 지방족 측쇄는 -(CH2)3-CH3인, 고리형 펩티드.
  101. 제95항에 있어서, R5는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  102. 제101항에 있어서, R5는 Arg, Lys, Orn, Dab, Dap 또는 Cit의 L-이성질체 또는 D-이성질체인, 고리형 펩티드.
  103. 제95항에 있어서, 화학식 II의 고리형 펩티드는 하기 화학식의 고리형 펩티드인, 고리형 펩티드:
    [화학식 II]
    Figure pct00097
  104. 제95항 또는 제103항에 있어서, Xaa1은 Ac-Arg, Ac-D-Arg, Ac-Nle, Ac-D-Nle, Ac-Trp, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일인, 고리형 펩티드.
  105. 제95항 또는 제103항에 있어서, R1은 인돌 또는 나프탈렌인, 고리형 펩티드.
  106. 제95항 또는 제103항에 있어서, R7 및 R8은 피롤리딘을 포함하는, 고리형 펩티드.
  107. 제106항에 있어서, 피롤리딘은 치환되는, 고리형 펩티드.
  108. 제107항에 있어서, 치환기는 -O-CH2-페닐이고, 페닐은 치환되거나 비치환되는, 고리형 펩티드.
  109. 제95항 또는 제103항에 있어서, R9는 치환된 페닐인, 고리형 펩티드.
  110. 하기 화학식 III의 펩티드(이의 모든 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함함), 또는 임의의 상기 펩티드의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00098

    (상기 식에서,
    Xaa1은 -R5-R6이고;
    R1은 -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=NH)-N(R12a)(R12b),
    -NH-C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O(R12a),
    -C1 내지 C17 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬,
    -S(=O)2-CH3,
    -S(=O)-CH3,
    -C(=O)-O(R12a),
    Figure pct00099
    또는
    Figure pct00100
    이고;
    R2은 -(CH2)u- 또는 -(CH2)v-O-(CH2)w-이고;
    R3은 H 또는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함하는 C1 내지 C9 선형 또는 분지형 지방족 사슬이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R5는 선택적으로 존재하고, 존재하는 경우, 1개 내지 3개의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산, 또는 이들의 조합이고, 여기서 임의의 백본 질소 원자는 선택적으로 메틸화되고;
    R6은 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 포함하는 C1 내지 C17 아실 기이고;
    R7은 -H, -CH3 또는 -CH2-이고, -CH2-인 경우, R8과 함께 일반 구조
    Figure pct00101
    의 고리를 형성하고;
    R8이 R7과 고리를 형성하는 경우에 R8은 -H이거나,
    R8은 -H,
    -(CH2)3,
    -N(R12a)(R12b),
    -NH-(CH2)z-N(R12a)(R12b),
    -C(=O)-N(R12a)(R12b),
    -O-(R12a),
    -S-(=O)2-R12a,
    치환되거나 비치환된 페닐,
    -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨),
    Figure pct00102
    또는
    Figure pct00103
    이고;
    R9은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R11은 -O-CH2-페닐(여기서, 페닐은 치환되거나 비치환됨)이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적이고, 독립적으로 각 경우에 H 또는 C1 내지 C4 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 사슬이고;
    t는 각 경우에 독립적으로 1 내지 4이고;
    x는 1 내지 5이고;
    u는 2 내지 8이고;
    v 및 2는 각각 독립적으로 2 내지 5이고;
    z는 1 내지 3임).
  111. 제110항에 있어서, R9는 비치환된 나프틸인, 고리형 펩티드.
  112. 제110항에 있어서, 임의의 치환된 페닐 또는 나프틸은 각 경우에 1개 내지 3개의 고리 치환기로 독립적으로 치환되고, 치환기는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬-할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 아릴, (C1-C10)알킬아릴, 아릴옥시, 니트로, 니트릴, 설폰아미드, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시, 카르바모일, 카르복시, 카르바모일, 알콕시-카르보닐, 또는 아릴옥시-카르보닐인, 고리형 펩티드.
  113. 제110항에 있어서, R5는 적어도 하나의 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산을 포함하는, 고리형 펩티드.
  114. 제113항에 있어서, R5는 지방족 측쇄를 갖는 단일 L-이성질체 또는 D-이성질체 아미노산인, 고리형 펩티드.
  115. 제110항에 있어서, R6은 아세틸, 사이클로펜틸 아세틸, 헥사노일, 3-페닐프로파노일, 사이클로펜틸아세틸, 2-나프틸아세틸, 또는 3-(1-나프틸)프로파노일인, 고리형 펩티드.
  116. 제110항에 있어서, 화학식 III의 고리형 펩티드는 하기 화학식의 고리형 펩티드인, 고리형 펩티드:
    [화학식 III]
    Figure pct00104
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