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KR20220118483A - Oga 억제제 화합물 - Google Patents

Oga 억제제 화합물 Download PDF

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KR20220118483A
KR20220118483A KR1020227024322A KR20227024322A KR20220118483A KR 20220118483 A KR20220118483 A KR 20220118483A KR 1020227024322 A KR1020227024322 A KR 1020227024322A KR 20227024322 A KR20227024322 A KR 20227024322A KR 20220118483 A KR20220118483 A KR 20220118483A
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KR
South Korea
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alkyl
group
disease
alkyloxy
halo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020227024322A
Other languages
English (en)
Inventor
호세 마누엘 바르톨로메-네브레다
페트루스 제이콥스 요하네스 안토니우스 부인스터스
아나 이사벨 데 루카스 올리바레스
조셉 엘리자베스 리나어츠
캐롤리나 마르티네즈 라멘카
다니엘 오엘리히
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
이브 에미엘 엠 반 루즈브로크
아드리아나 잉그리드 벨터
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of KR20220118483A publication Critical patent/KR20220118483A/ko
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Abstract

본 발명은 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA) 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 OGA의 억제가 유익한 장애, 예컨대, 타우병증, 특히 알츠하이머병 또는 진행성 핵상 마비; 및 타우 병리를 수반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의해 유발된 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

OGA 억제제 화합물
본 발명은 화학식 I에 제시된 구조를 갖는 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA) 억제제에 관한 것으로
[화학식 I]
Figure pct00001
,
여기서, 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 OGA의 억제가 유익한 장애, 예컨대, 타우병증, 특히 알츠하이머병 또는 진행성 핵상 마비; 및 타우 병리를 수반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의해 유발된 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매; 또는 알파 시누클레인병증, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
O-GlcNAc화(O-GlcNAcylation)는 N-아세틸-D-글루코사민 잔기가 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록실 기로 전달되어 O-GlcNAc화된 단백질을 생성하는 단백질의 가역적 변형이다. 1000개 이상의 이러한 표적 단백질이 진핵생물의 세포질과 핵에서 확인되었다. 변형은 전사, 세포골격 과정, 세포 주기, 프로테아솜 분해 및 수용체 신호전달을 포함한 막대한 스펙트럼의 세포 과정을 조절하는 것으로 생각된다.
O-GlcNAc 전달효소(OGT) 및 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)는 표적 단백질에서 O-GlcNAc를 부가(OGT) 또는 제거(OGA)하는 설명된 유일한 두 개의 단백질이다. OGA는 1994년에 비장 표본에서 처음 정제되었으며 1998년에 수막종에 의해 발현되고 MGEA5로 명명된 항원으로 확인되었으며 세포의 세포질 구획에서 단량체로서 916개 아미노(102915달톤)로 구성된다. 이는 단백질의 트래피킹 및 분비에 중요하며 OGA와는 다르게 최적의 산성 pH를 갖는 ER 및 골지 관련 글리코실화 과정과 구별되어야 하며, 한편, OGA는 중성 pH에서 가장 높은 활성을 나타낸다.
이중 아스파르테이트 촉매 중심이 있는 OGA 촉매 도메인은 두 개의 가요성 도메인이 측면에 있는 효소의 N 말단 부분에 존재한다. C 말단 부분은 줄기 도메인이 앞에 오는 추정 HAT(히스톤 아세틸 전달효소 도메인)로 구성된다. HAT-도메인이 촉매적으로 활성이라는 점은 아직 증명되지 않았다.
O-GlcNAc화 단백질뿐만 아니라 OGT 및 OGA 자체는 특히 뇌와 뉴런에 풍부하여 이러한 변형이 중추 신경계에서 중요한 역할을 함을 시사한다. 실제로, 연구에 따르면 O-GlcNAc화는 뉴런 신호전달(neuronal communication), 기억 형성 및 신경퇴행성 질환에 기여하는 주요 조절 메커니즘을 나타냄이 확인되었다. 또한, OGT는 여러 동물 모델에서 배아 발생에 필수적이며 ogt null 마우스는 배아에 치명적임이 밝혀졌다. OGA는 또한 포유동물 발달에 없어서는 안 된다. 두 건의 독립적인 연구에 따르면, OGA 동형 접합 null 마우스는 출생 후 24~48시간 이상 생존하지 못하는 것으로 나타났다. Oga 결실은 새끼의 글리코겐 동원에 결함을 일으키고 동형접합 녹아웃 배아에서 유래한 MEF에서 게놈 불안정 연결 세포 주기 정지를 일으켰다. 이형접합 동물은 성체까지 살아남았지만, 전사와 대사의 변동을 나타내었다.
O-GlcNAc 순환의 교란은 암뿐만 아니라 당뇨병과 같은 만성 대사 질환에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. Oga 이형접합은 Apc-/+ 마우스 암 모델에서 장 종양 형성을 억제했으며 Oga 유전자(MGEA5)는 문서화된 인간 당뇨병 감수성 유전자좌이다.
또한, O-GlcNAc-변형은 신경퇴행성 질환의 발달 및 진행에 관여하는 여러 단백질에서 확인되었으며, 알츠하이머병에서 Tau에 의한 신경섬유 매듭(neurofibrillary tangle, NFT) 단백질 형성에 대한 O-GlcNAc 수준의 변화 사이의 상관관계가 제안되었다. 또한, 파킨슨병에서 알파-시누클레인의 O-GlcNAc화가 설명되었다(Levine, PM, et al. PNAS January 29, 2019, Vol. 116, No. 5, pp 1511-1519; Lewis, YE et al. ACS Chem Biol. 2017 Apr 21, Vol. 2, No. 4, pp 1020-1027; Marotta, NP et al. Nat Chem. 2015 Nov, Vol. No. 11, pp. 913-20).
중추 신경계에서 타우(tau)의 6개의 스플라이스 변이체가 설명되었다. Tau는 17번 염색체에 암호화되어 있으며, 441개 아미노산의 중추 신경계에서 발현되는 가장 긴 스플라이스 변이체로 구성된다. 이러한 아이소형은 두 개의 N 말단 삽입물(엑손 2 및 3)과 미세소관 결합 도메인 내에 있는 엑손 10이 상이하다. 엑손 10은 아래에 설명된 바와 같이 타우가 응집되기 쉽도록 만드는 다중 돌연변이를 가지고 있기 때문에 타우병증에서 상당히 중요하다. 타우 단백질은 축삭 구획을 따라 세포 소기관의 세포내 수송 조절에 중요한 신경 미세소관 세포골격에 결합하고 이를 안정화시킨다. 따라서 타우는 축삭의 형성과 이의 온전성의 유지에 중요한 역할을 한다. 또한, 수지돌기극의 생리학에서의 역할도 제안되었다.
타우 응집은 PSP(진행성 핵상 마비), 다운 증후군(DS), FTLD(전두측두엽 치매), FTDP-17(파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매), 픽병(Pick’s disease, PD), CBD(피질기저 변성), 은친화입자병(agryophilic grain disease, AGD) 및 AD(알츠하이머병)와 같은 다양한 소위 타우병증의 근본 원인 중 하나이다. 또한, 타우 병리학은 C9ORF72 돌연변이에 의한 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 FTLD와 같은 추가적인 신경퇴행성 질환을 동반한다. 이러한 질환에서, 타우는 미세소관에서 타우를 분리하고 응집되기 쉽게 만드는 것으로 생각되는 과도한 인산화에 의해 번역 후 변형된다. 타우의 O-GlcNAc화는 O-GlcNAc-잔기를 운반하는 세린 또는 트레오닌 잔기가 인산화에 적합하지 않기 때문에 인산화 정도를 조절한다. 이는 효과적으로 타우가 미세소관에서 분리되는 경향을 줄이고 궁극적으로 신경독성 및 신경 세포 사멸을 초래하는 신경독성 매듭으로의 응집을 감소시킨다. 이 메커니즘은 또한 최근에 타우 관련 치매의 병리를 가속화하는 것으로 논의된 뇌의 상호 연결된 회로를 통해 뉴런에서 방출되는 타우 응집체의 세포 간 확산을 감소시킬 수 있다. 실제로, AD 환자의 뇌에서 단리된 과인산화된 타우는 O-GlcNAc화 수준을 상당히 감소시켰다.
JNPL3 타우 형질전환 마우스에 투여된 OGA 억제제는 명백한 부작용 없이 NFT 형성 및 뉴런 손실을 성공적으로 감소시켰다. 이 관찰은 FTD에서 발견되는 돌연변이 타우의 발현이 유도될 수 있는 타우병증의 다른 설치류 모델(tg4510)에서 확인되었다. OGA의 소분자 억제제의 투여는 타우-응집의 형성을 감소시키는 데 효과적이었고 피질 위축 및 심실 확대를 약화시켰다.
더욱이, 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 O-GlcNAc화는 가용성 APP 단편을 생성하고 AD 관련 아밀로이드-베타(Aβ) 형성을 초래하는 절단을 피하기 위해 비-아밀로이드 생성 경로를 통한 처리를 선호한다.
OGA의 억제에 의한 타우의 O-GlcNAc화를 유지하는 것은 위에서 언급한 신경퇴행성 질환에서 타우-인산화 및 타우-응집을 감소시켜 신경퇴행성 타우병증-질환의 진행을 약화시키거나 중지시키는 잠재적인 접근법을 나타낸다.
WO2012/117219(Summit Corp. plc., 2012년 9월 7일 공개)에서는 OGA 억제제로서 N-[[5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-일]메틸]알킬아미드 및 N-알킬-2-[5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-일]아세트아미드 유도체를 설명하고 있다.
WO2014/159234(Merck Patent GMBH, 2014년 10월 2일 공개)에서는 주로 4-페닐 또는 벤질-피페리딘 및 1-위치에서 아세트아미도-티아졸릴메틸 또는 아세트아미독사졸릴메틸 치환체로 치환된 피페라진 화합물 및 화합물 N-[5-[(3-페닐-1-피페리딜)메틸]티아졸-2-일]아세트아미드가 개시되어 있고;
WO2016/0300443(Asceneuron S.A., 2016년 3월 3일 공개), WO2017/144633 및 WO2017/0114639(Asceneuron S.A., 2017년 8월 31일 공개)에서는 OGA 억제제로서 1,4-이치환된 피페리딘 또는 피페라진이 개시되어 있으며;
WO2017/144637(Asceneuron S.A, 2017년 8월 31일 공개)에서는 OGA 억제제로서 더욱 특별한 4-치환된 1-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-피페라진; 1-[1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)에틸]-; 1-[1-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)에틸]-; 및 1-[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에틸]-피페라진 유도체가 개시되어 있으며;
WO2017/106254(Merck Sharp & Dohme Corp.)에서는 치환된 N-[5-[(4-메틸렌-1-피페리딜)메틸]티아졸-2-일]아세트아미드가 기재되어 있고; WO2018/217558(Eli Lilly and Company)에서는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이 기재되어 있고 WO2019/178191(Biogen Ma Inc)에서는 OGA 억제제로서 [(헤테로)아릴-3-일메틸]피롤리딘-1-일메틸- 및 [(헤테로)아릴-3-일메틸]피페리딘-1-일메틸- 유도체 화합물이 기재되어 있고; WO2018/140299(Eli Lilly and Company)에서는 OGA 억제제로서 N-[플루오로-5-[[(2S,4S)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시[-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드가 개시되어 있다.
예를 들어, 개선된 효능, 양호한 생체이용률, 약동학 및 뇌 침투 및/또는 더 나은 독성 프로파일을 갖는, 특성의 유리한 균형을 갖는 OGA 억제제 화합물이 여전히 필요하다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 이러한 문제 중 적어도 일부를 극복하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00002
,
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 중수소화 형태
(화학식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
R1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬(여기서 5 또는 6원의 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
(a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
(b) 1H-인다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 1,8-나프티리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 인돌리지닐, 1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸로[4,5-b]피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 9 또는 10원의 이환식 헤테로아릴 라디칼; 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택됨)
및 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물로서,
예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 의약으로서 사용하기 위한; 특히 타우병증, 특히 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성 및 은친화입자병으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증; 또는 타우 병리를 동반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의한 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매로부터 선택된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 의약으로서 사용하기 위한 또는 알파 시누클레인병증, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로부터 선택된 장애를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태 및 이의 중수소화 형태 및 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00003
,
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 중수소화 형태
(화학식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬(여기서 5 또는 6원의 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
(a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
(b) 1H-인다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 1,8-나프티리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 인돌리지닐, 1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸로[4,5-b]피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 9 또는 10원의 이환식 헤테로아릴 라디칼; 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택됨)
및 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 실례로는 제약상 허용되는 담체 및 전술한 화합물 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 전술한 화합물 중 임의의 것과 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 제약 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 전술한 화합물 중 임의의 것과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법이 있다.
본 발명의 예시로는 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)의 억제에 의해 매개되는 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 있으며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 전술한 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 예시로는 OGA를 억제하는 방법이 있으며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 전술한 화합물 또는 제약 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 예는 타우병증, 특히 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성 및 은친화입자병으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증; 또는 타우 병리를 동반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의한 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매로부터 선택된 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 장애를 예방 또는 치료하거나, 또는 알파 시누클레인병증, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로부터 선택된 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 전술한 화합물 또는 제약 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 예는 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 타우병증, 특히 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성 및 은친화입자병으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증; 또는 타우 병리를 동반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의한 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매로부터 선택된 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 또는 알파 시누클레인병증, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로부터 선택된 장애를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 임의의 전술한 화합물이다.
본 발명은 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)의 억제제이고, 타우병증, 특히 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성 및 은친화입자병으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증의 예방 또는 치료에 유용할 수 있거나; 또는 타우 병리를 동반하는 신경퇴행성 질환, 특히 C9ORF72 돌연변이에 의한 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매로부터 선택된 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있거나; 또는 알파 시누클레인병증, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것으로,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
(a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
(b) 1H-인다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 1,8-나프티리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 인돌리지닐, 1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸로[4,5-b]피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 9 또는 10원의 이환식 헤테로아릴 라디칼; 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 특정 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것으로,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고; Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
(a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
(b) 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 1H-인다졸릴 라디칼;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것으로,
R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4알킬-C(=O)NRxRy; 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고; Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것으로,
R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4알킬-C(=O)NRxRy이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것으로,
R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4알킬-C(=O)NRxRy, 특히 -CH2-C(=O)NRxRy이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4알킬-C(=O)NRxRy, 특히 -CH2-C(=O)NRxRy이고, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 폴리할로C1-4알킬, 특히 수소 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, 옥사졸릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, 옥사졸릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 및 할로 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 비치환 C2-6알킬; 및 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 비치환 C2-6알킬, 특히 C4-6알킬; 및 각각 독립적으로 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 하나 이상의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4알킬-C(=O)NRxRy; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고; Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R1은 피라졸릴 및 이미다졸릴(이들 각각은 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
(a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
(b) 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 1H-인다졸릴;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 (a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
여기서, R1a, R2a, R1b 및 R2b는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 다만, R1a 또는 R2a 중 적어도 하나 및 R1b 또는 R2b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1c 및 R2c는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시 및 -(C=O)C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
C는 피라졸릴 및 이미다졸릴(각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 융합된 5원의 헤테로방향족 고리를 형성한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 (a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
여기서, R1a, R2a, R1b 및 R2b는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 다만, R1a 또는 R2a 중 적어도 하나 및 R1b 또는 R2b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1c 및 R2c는 각각 수소이고;
C는 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 융합된 5원의 헤테로방향족 고리를 형성한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로,
R3은 (a) 및 (b)로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00006
여기서, R1a, R2a, R1b 및 R2b는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 다만, R1a 또는 R2a 중 적어도 하나 및 R1b 또는 R2b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로,
R3은 (a) 및 (b)로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00007
R1a, R2a, R1b 및 R2b는 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 (a) 또는 (b) 기이고:
Figure pct00008
R1a, R2a, R1b 및 R2b는 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 (a) 또는 (b) 기이고:
Figure pct00009
R1a, R2a, R1b 및 R2b는 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, R3은 (a) 또는 (b) 기이고:
Figure pct00010
R1a, R2a, R1b 및 R2b는 할로, C1-4알킬, -CN, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시 및 폴리할로C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D를 갖는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00011
각각의 변수는 본원에 정의된 바와 같고, z1 및 z2는 수소, 중수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 수소이다.
정의
"할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내며; "C1-4알킬" 및 "C1-6알킬"은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 나타내며; "C1-4알킬옥시"는 C1-4알킬이 이전에 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 나타내며; 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서 본원에서 사용되는 "모노- 및 폴리할로C1-4알킬"은 1, 2, 3개의, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자(이전에 정의된 바와 같음)로 치환된, 이전에 정의된 바와 같은 C1-4알킬을 나타내며; "모노- 및 폴리할로C1-4알킬옥시"는 모노 또는 폴리할로C1-4알킬이 이전에 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 나타낸다.
일반적으로, 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 명시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 명시된 군으로부터의 치환체의 선택으로 대체됨을 의미하며, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 환자와, 본원에 정의된 바와 같은 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 무증상 또는 증상전 개체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방적 유효량"이라는 용어는 예방되는 질환 또는 장애의 개시 가능성을 실질적으로 감소시키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “조성물”이라는 용어는 명시된 양의 명시된 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
이상 및 이하에서, “화학식 I의 화합물”이라는 용어는 이의 부가염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함함을 의미한다.
이상 또는 이하에서, “입체이성질체” 또는 “입체화학적 이성질체 형태”라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 그들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 2치환된 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명시된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할 화합물은 이 화합물이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 (S) 이성질체가 실절직으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 본 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
의약에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 부가염은 비독성의 “제약상 허용되는 부가염”을 말한다. 그러나 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 부가염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 제약상 허용되는 부가염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 제약상 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 가질 경우, 이의 적합한 제약상 허용되는 부가염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 부가염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아세트산, 2,2-이염화 아세트산, 아크릴화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세타미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토비온산, 말레산, (+)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산. 제약상 허용되는 부가염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.
화합물의 명칭은 CAS(Chemical Abstracts Service)에 의해 공인된 명명 규정(nomenclature rule)에 따라, 또는 국제 순수 응용 화학 연맹(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 공인된 명명 규정에 따라 생성되었다.
약리학
본 발명의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 조성물은 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)를 억제하며, 따라서 타우병증으로도 알려진 타우 병리와 관련된 질환 및 타우 함유물(tau inclusion)이 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이러한 질환에는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨증-치매 복합, 은친화입자병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 17번 염색체와 관련된 전측두엽 치매 및 파킨슨증(MAPT 돌연변이에 의해 유발됨), 전두측두엽 변성(일부 경우 C9ORF72 돌연변이로 인해 유발됨), Gerstmann-Strδussler-Scheinker 질환, 파킨슨병, 과들루프 파킨슨증(Guadeloupean parkinsonism), 근긴장성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 니만 픽(Niemann-Pick disease)병, C형, 신경섬유 매듭을 동반한 비과마니안(non-Guamanian) 운동 뉴런 질환, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, SLC9A6 관련 정신 지체, 아급성 경화성 범뇌염, 섬유 매듭 우세 치매(tangle-only dementia) 및 구상 신경교 함유물이 있는 백질 타우병증이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 조성물은 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)를 억제하며, 따라서 알파 시누클레인병증과 관련된 질환, 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 저지 또는 중지시킬 수 있거나, 또는 증상을 완화할 수 있는 모든 과정을 말하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는 질환의 개시를 늦추거나, 중단시키거나, 저지 또는 중지시킬 수 있는 모든 과정을 말하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨증-치매 복합, 은친화입자병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 17번 염색체와 관련된 전측두엽 치매 및 파킨슨증(MAPT 돌연변이에 의해 유발됨), 전두측두엽 변성(일부 경우 C9ORF72 돌연변이로 인해 유발됨), Gerstmann-Strδussler-Scheinker 질환, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 니만 픽병, C형, 신경섬유 매듭을 동반한 비과마니안 운동 뉴런 질환, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, SLC9A6 관련 정신 지체, 아급성 경화성 범뇌염, 섬유 매듭 우세 치매, 구상 신경교 함유물이 있는 백질 타우병증, 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증 및 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨증-치매 복합, 은친화입자병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 17번 염색체와 관련된 전측두엽 치매 및 파킨슨증(MAPT 돌연변이에 의해 유발됨), 전두측두엽 변성(일부 경우 C9ORF72 돌연변이로 인해 유발됨), Gerstmann-Strδussler-Scheinker 질환, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 니만 픽병, C형, 신경섬유 매듭을 동반한 비과마니안 운동 뉴런 질환, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, SLC9A6 관련 정신 지체, 아급성 경화성 범뇌염, 섬유 매듭 우세 치매, 구상 신경교 함유물이 있는 백질 타우병증, 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증 및 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한, 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.특히, 질환 또는 병태는 특히 타우병증, 더욱 특별하게는 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성 및 은친화입자병으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증으로부터 선택될 수 있거나; 또는 질환 또는 병태는 특히 타우 병리를 수반하는 신경퇴행성 질환, 더욱 특별하게는 C9ORF72 돌연변이에 의해 유발된 근위축성 측삭 경화증 또는 전두측두엽 치매로부터 선택된 신경변성 질환일 수 있다.
특히, 질환 또는 병태는 특히 알파 시누클레인병증, 더욱 특별하게는 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증 및 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증으로부터 선택될 수 있다.
알츠하이머병 및 타우병증 질환의 전임상 상태:
최근에, 미국(US)　국립 노화 연구소 및 국제 실무단(International Working Group)은 AD의 전임상(무증상) 병기를 더 잘 정의하기 위한 지침을 제안하였다(Dubois B, et al. Lancet Neurol. 2014;13:614-629; Sperling, RA, et al. Alzheimers Dement. 2011;7:280-292). 가상 모델에서는 명시적인 임상적 손상(clinical impairment)이 발생되기 수년 전에 Aβ 축적 및 타우 응집이 시작된다고 가정한다. 증가된 아밀로이드 축적, 타우 응집 및 AD 발생에 대한 핵심적인 위험 인자로는 연령(즉, 65세 이상), APOE 유전자형 및 가족력이 있다. 75세 초과의 임상적으로 정상인 고령자 중 대략 1/3은 PET 아밀로이드 및 타우 영상화 연구(후자는 덜 발전되어 있음)에 의하면 Aβ 또는 타우 축적의 증거를 나타낸다. 또한, CSF 측정에서 감소된 A베타 수준이 관찰되는 반면, 비변형 및 인산화된 타우 수준은 CSF에서 상승된다. 유사한 결과가 대규모 부검 연구에서 확인되며, 20세 이하의 초기에 뇌에서 타우 응집체가 검출되는 것으로 나타났다. 아밀로이드-양성(Aβ+)의 임상적으로 정상인 개체는 기능적 자기 공명 영상화(MRI) 및 휴지 상태 연결 둘 다에서의 파괴된 기능적 네트워크 활동, 플루오로데옥시글루코스 18F(FDG) 대사 저하, 피질의 얇아짐 및 가속화된 위축 속도를 비롯한 다른 바이오마커에 대한 "AD-유사 내적 표현형"의 증거를 일관되게 보여준다. 또한, 시계열 데이터의 축적은 Aβ+ 임상적 정상 개체가 인지기능 저하 및 경도 인지 장애(MCI) 및 AD 치매로의 진행의 위험이 증가함을 강하게 시사한다. 알츠하이머 과학 공동체(Alzheimer’s scientific community)는 이러한 Aβ+ 임상적 정상 개체가 AD 병상의 연속에서 초기 병기를 나타낸다는 합의를 한 공동체이다. 이와 같이, Aβ 생성 또는 타우의 응집을 감소시키는 치료제에 의한 개입은 만연한 신경변성이 발생하기 전의 질환 병기에서 시작될 경우 더 효과적일 가능성이 있음이 논의되었다. 현재 다수의 제약 회사가 전구기 AD에서 BACE 억제를 테스트하고 있다.
바이오마커 연구의 발달 덕분에, 현재 알츠하이머병을 첫 번째 증상이 나타나기 전에 전임상 단계에서 확인하는 것이 가능하다. 전임상 알츠하이머병에 관련된 모든 여러 가지 쟁점, 예컨대 정의 및 어휘, 범위(limits), 자연사, 진행의 마커 및 이 질환의 무증상 단계에서의 탐지의 윤리적 결론이 문헌[Alzheimer’s & Dementia 12 (2016) 292-323]에 개관되어 있다.
개체의 두 카테고리가 전임상 알츠하이머병 또는 타우병증에서 인지될 수 있다. PET 스캔에서 명백한 아밀로이드 베타 또는 타우 응집을 나타내거나, CSF A베타, 타우 및 포스포-타우의 변화를 나타내는 인지 정상 개체는 "알츠하이머병의 무증상 위험 상태(asymptomatic at risk state for Alzheimer’s disease; AR-AD)" 또는 "타우병증의 무증상 상태"에 있는 것으로 정의된다. 가족성 알츠하이머병에 있어서의 완전 침투 우성 상염색체 돌연변이를 갖는 개체는 “증상전 알츠하이머병”을 갖는다고 한다. 타우 단백질 내의 우성 상염색체 돌연변이는 다양한 형태의 타우병증에 대해서도 설명되었다.
따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 전임상 알츠하이머병, 전구기 알츠하이머병, 또는 다양한 형태의 타우병증에서 관찰되는 바와 같은 타우 관련 신경변성의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한, 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
파킨슨병의 전구기 상태 또한 연구되었다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 전구기 파킨슨병의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한, 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
이상에서 이미 언급된 바와 같이, "치료"라는 용어는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니지만, 또한 상기에 언급된 임의의 장애에서의 증상의 치료를 말할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 또는 이를 앓고 있는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 예방 방법이 제공된다.
상기 방법은 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물에게의 예방적 또는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 이들의 제약상 허용되는 부가염 또는 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에게 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 임의의 전술한 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA) 활성의 조절 방법에 관한 것이며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른, 그리고 청구범위에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 발명에 따른, 그리고 청구범위에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료 방법은 또한 1일 1 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 이하에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려져 있고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
임의의 위에서 언급된 장애 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 데 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 제약 투여 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 각각의 추가 치료제를 그 자체의 개별 제약 투여 제형으로 투여하는 것도 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 약제가 개별 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.
당업자는 본원에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템에 친숙할 것이다. 예를 들어, 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신 장애 진단 및 통계 편람(DSM-5TM)의 제5판에서는 신경인지 장애(NCD)(주요 및 경증 모두), 특히 알츠하이머병으로 인한 신경인지 장애와 같은 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 본원에 언급된 질환 또는 병태 중 일부에 대한 대안적 명명법으로 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 O-GlcNAc 가수분해효소(OGA)의 억제가 유익한 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 다운 증후군, 전두측두엽 치매, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매, 픽병, 피질기저 변성, 은친화입자병, 근위축성 측삭 경화증, C9ORF72 돌연변이에 의한 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증, 또는 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 이를 제약 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 제약상 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하는데, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통하는 것과 같은 국소 투여에 적합한 단위 투여량 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 통상의 제약 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 제약 담체가 분명히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해를 돕기 위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 살균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 이 첨가제는 피부에 임의의 유의미한 해로운 효과를 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
전술한 제약 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이의 분리형 멀티플이 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 전신 상태(general physical condition)뿐만 아니라 개인이 복약 중일 수 있는 기타 약에 좌우되며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 전신 상태뿐만 아니라 개인이 복약 중일 수 있는 기타 약에 좌우되며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물의 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물 0.1 mg 내지 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 용량은 일일 1회 초과로, 예를 들어, 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투여량이 투여당 대상체의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투여량은 투여당 대상체의 체중 1 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이고, 이러한 요법은 수 주일 또는 수 개월 동안, 그리고 일부의 경우에는 수 년 동안 확장될 수 있다. 그러나 본 분야의 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에서 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료받는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여의 횟수 및 경로; 배설의 속도; 이전에 투여되었던 다른 약물; 및 요법을 받는 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투여량은 일일 1회, 또는 일일 다회로 복약되는 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg 정제 1개이거나, 또는 일일 1회 복약되고 비례적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 지속 방출(time-release) 캡슐 또는 정제 1개일 수 있다. 지속 방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 재료, 삼투압에 의해서 서서히 방출하는 캡슐, 또는 임의의 다른 공지된 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백할 바와 같이 일부 경우에는 이들 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 함께, 치료법을 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알 것임이 주지된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, "리플릿"으로도 알려진 처방 정보, 블리스터 패키지 또는 병 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물, "리플릿"으로도 알려진 처방 정보, 블리스터 패키지 또는 병 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 관한 환자에 대한 조언 또는 지시를 포함한다. 특히, 처방 정보는 이를 필요로 하는 대상체에서 타우병증의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 투여, 본 발명에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 사용 방법에 관한 환자에 대한 조언 또는 지시를 포함한다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 타우병증의 예방 또는 치료에 대한 지시를 포함하는 부품의 키트를 제공한다. 본원에 언급된 키트는 특히 상업적 판매에 적합한 제약 패키지일 수 있다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 있어서, 당업자는, 각각에서 사용하기에 바람직한 화합물들이 상기 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 훨씬 더 바람직한 화합물로는 하기 비제한적인 실시예들에 제공된 화합물들이 있다.
실험 파트
이하에서, 용어 "m.p."는 융점을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "aq."는 수성을 의미하고, "BrettPhos"는 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 메탄설포네이트를 의미하고, "DAST"는 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드를 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "DIAD"는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하고, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "EDC-HCl"은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하고, "FCC"는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 의미하고, "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미하고, "OL"은 유기 층을 의미하고, "PdCl2(dppf)2"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물을 의미하고, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고, "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 의미하고, "X-Phos"는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐을 의미하고, "Xant-Phos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 의미하고, "r.t." 또는 "RT"는 실온을 의미하고, "rac" 또는 "RS"는 라세미체를 의미하고, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "r.m."은 반응 혼합물을 의미하고, "RP"는 역상을 의미하고, "Rt"는 체류 시간(분 단위)을 의미하고, "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을 의미하고, "[M+H]+"는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하고, "wt"는 중량을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "NCS"는 N-클로로석신이미드를 의미하고, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크를 의미하고, "sat"은 포화를 의미하고, "soltn" 또는 "sol."은 용액을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "TPP"는 트리페닐포스핀을 의미한다.
본원에서 "RS"라는 표기를 나타낼 때에는 언제나, 달리 표시되지 않는 한 화합물이 표시된 중심에서 라세미 혼합물임을 나타낸다. 일부 화합물에서의 중심의 입체화학적 배열은 그 혼합물(들)이 분리되었을 때 "R" 또는 "S"로 표기되었으며; 일부 화합물의 경우, 화합물 그 자신이 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서/부분입체 이성질체로서 순수하지만 절대적인 입체 화학이 결정되어 있지 않을 때 표시된 중심에서의 입체화학적 배열을 "R*" 또는 "S*"로 표기하였다. 본원에 보고된 화합물의 거울상 이성질체 과잉률을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 분리된 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교에 의한 라세미 혼합물의 분석에 의해 결정하였다.
마이크로파 보조 반응은 단일-모드 반응기: InitiatorTM Sixty EXP 마이크로파 반응기(Biotage AB)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 실시하였다. 개방 컬럼 크로마토그래피(open column chromatography)는 표준 기술을 사용하여 실리카겔, 입자 크기 60 Å, 메시 = 230 내지 400(Merck)에서 수행하였다.
자동화된 플래시 컬럼 크로마토그래피를 상이한 플래시 시스템: Armen Instrument의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템, 또는 Interchim의 PuriFlash® 430evo 시스템, 또는 Agilent의 971-FP 시스템, 또는 Biotage의 Isolera 1SV 시스템 상에서, 불규칙 실리카겔, 입자 크기 15 내지 40 μm(정상 1회용 플래시 컬럼) 상에서 즉석-연결 카트리지(ready-to-connect cartridge)를 사용하여 수행하였다.
중간체 1
2-(4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00012
질소 분위기 하에 RT에서 DMF(426 ml) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(21.05 g, 0.14 mol)의 교반 현탁액에 K2CO3(22.73 g, 164 mmol)를 첨가하였다. 그 후, DMF(100 ml) 중 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(14.83 ml, 0.14 mol)를 적가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, CH3CN으로 세척하였다. 여과 케이크를 버리고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하고 고체를 여과 제거하고 DCM으로 세척하여 담황색 고체를 수득하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물에 DCM을 다시 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고, DMC로 세척하여 녹색 고체를 수득하였다. 두 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; MeOH 중 암모니아의 7 M 용액/DCM 0/100 내지 7/93)에 의해 개별 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 I-1을 고체(14.94 g, 46%)로서 수득하였다.
중간체 2
tert-부틸 2-(4-클로로-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘-1-일)아세테이트
Figure pct00013
DMF(40 mL), 4-클로로-1H-이미다조(4,5-c) 피리딘(1.0 g, 6.5 mmol) 및 K2CO3(1.5 g, 6.51 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 브로모아세테이트(1.18 mL, 7.81 mmol)를 첨가하고, 이를 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 물(x2) 및 염수로 세척한 후, 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100 내지 80/20)로 정제하여 DIPE로부터 트리튜레이션(trituration)한 후 I-2(1.25 g, 66%)를 고체로서 수득하였다.
표시된 중간체 및 시약으로부터 유사한 방식으로 다음의 중간체를 합성하였다:
Figure pct00014
Figure pct00015
중간체 12
2-(4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-메틸-N-(트리듀테리오메틸)아세트아미드
Figure pct00016
질소 하에 0℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드[68-12-2](3 mL) 중 I-11(200 mg, 0.89 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨[7646-69-7](광유 중 60% 분산액, 39 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오도메탄[74-884](60 μL, 2.28 g/mL, 0.97 mmol)을 첨가하고 RM을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 sat aq NH4Cl soln으로 ??칭하고 AQ 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 구배 MeOH/DCM 0/100 내지 7/95을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-12(91% 순도, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 13
4-클로로-1-(2,2-디플루오로프로필)-1H-이미다조[4,5-c] 피리딘
Figure pct00017
DIAD(0.96 mL, 4.9 mmol)를 0℃에서 THF(80 mL) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.50 g, 3.26 mmol), 2,2-디플루오로프로판올(0.47 g, 4.88 mmol) 및 TPP(1.28 g, 4.88 mmol)의 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, RT에서 교반하였다. 어떠한 생성물도 형성되지 않았다. 혼합물을 60℃까지 밤새 가열하였다. 2개의 이성질체가 관찰되었다. 생성물을 실리카겔에서 정제하였다(용출제: DCM 중 0~2% MeOH). 이 용출제 시스템에서 더 극성인 이성질체가 원하는 이성질체였다. 다른 이성질체가 먼저 컬럼으로부터 용출되었고, 트리페닐포스핀-옥사이드와 함께 공동 용출되었으며, 정제되지 않았다. 더 극성인 원하는 이성질체를 RP(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm, 30x150mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에서 재정제하였다. 순수 분획을 증발시켜 I-13(130 mg, 17%)을 제공하였다.
중간체 14
2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00018
DMF(50 mL) 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸) 아닐린(5 g, 0.029 mol)의 교반 용액(20℃)에 NCS(4.28 g, 0.031 mol)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 50℃까지 가열한 후, 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 포화 K2CO3용액(2x)으로 처리하고 OL을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황갈색 오일을 수득하였는데, 이는 여전히 DMF를 함유하였다. 이를 헵탄 중 0~40% EtOAc로 용출시키는 80 g redisep 플래시 컬럼을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 오일(5.6 g, 수율 93.6%)을 수득하였다. 이를 DIPE에 용해시키고 i-PrOH 중 6 M HCl로 처리하고 밤새 교반하였다. 밝은 흰색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여 I-14(5.6 g, 수율 80%)를 수득하였다.
중간체 15
2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00019
Pd(PPh3)4(45.1 g, 39.0 mmol)를 N2의 흐름 하에 3구 RBF에 디옥산(741 mL) 중 2-브로모-4-메틸피리딘-3-아민(73.0 g, 390 mmol) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(78.7 g, 468 mmol) 및 aq NaHCO3 용액(742 mL, 1 M, 742 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. RM을 100℃에서 밤새 교반한 다음, RT까지 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하고(2x), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 여과하여 미정제 생성물을 암황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨 다음, HCl(400 mL, 2 M, 800 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(2x)로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 조 생성물을 암황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨 다음, HCl(400 mL, 2 M, 800 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리한 후, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 DCM(200 mL)과 혼합한 다음 0℃까지 냉각시켰다. Na2CO3(87 g, 82 mmol)를 조금씩 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, 물 100 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2x). 합한 유기 층을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 4-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(55.7 g, 96%)을 얻었고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
EtOH, 687mL) 중 4-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(24.0 g, 0.162 mol)의 용액에 Pd/C(10%, 2.1 g, 1.9 mmol)를 첨가하였고, 이어서 이를 H2 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일(24 g)을 수득하였다. 이를 용출제로서 DCM 중 0~2% MeOH의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 용매를 증발시켜 I-15를 오일(18.8 g, 77%)로서 제공하였다.
중간체 16
2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린
Figure pct00020
4-(트리플루오로메톡시)아닐린(1.15 mL, 1.31 g/mL, 8.47 mmol)을 DMF(27 mL)에 용해시켰다. NCS(1.24 g, 9.32 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 NCS(0.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 I-16을 주황색 점성 고체(1.97 g, 수율 93%)로서 수득하였다.
중간체 17
2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00021
3 L의 4구 플라스크에서 건조 THF(1000 mL) 중 2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린[72678-19-4](63.8 g, 200 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)[53199-31-8](3.0 g, 5.87 mmol)을 첨가한 다음 메틸아연 클로라이드[5158-46-3](300 mL, 2 M, 600 mmol)를 주사기(발열 반응, temp. 50℃)로 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. r.m.을 100 ml의 물로 조심스럽게 분해시켰다. 용액을 Dicalite®를 통해 여과하고 유기물을 증발시켰다(30℃, 100 mm Hg). 이 수성 잔류물에 추가의 물(200 mL)을 첨가하고, 잔류물을 DCM으로 추출한 다음, 유기 층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에 증류하였다(욕 온도 125℃, 6 mm Hg). 이는 I-17의 한 분획을 오일(25.04 g, 66%) bp 6 mm Hg, 78~82℃로서 제공하였다.
중간체 18
2-[4-[2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]아세트산
Figure pct00022
I-7(389 mg, 2.05 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](1.217 g, 3.735 mmol)를 tBuOH[75-65-0](31 mL) 중 I-2(500 mg, 1.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 마지막으로, BrettPhos[1470372-59-8](102 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 시간 후, RM을 감압 농축하고 생성된 잔류물을 물에 용해시켰다. aq. 용액을 DCM(x3)으로 추출하고, 그 후, 합한 OL을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 81%[25 mM NH4HCO3] - 19%[ACN:MeOH(1:1)] 내지 45%[25mM NH4HCO3] - 55%[ACN:MeOH(1:1)])에 의해 정제하여 305 mg(44%)의 중간체 18을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 19
4-클로로-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00023
K2CO3(540 mg, 3.91 mmol)를 RT에서 DMF(9 mL) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘[2770-01-6](600 mg, 3.91 mmol) 및 2,5-디플루오로피리딘[84476-99-3](462 μL, 1.27 g/mL, 5.12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 160℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 I-19를 백색 고체(142 mg, 15%)로서 수득하였다.
중간체 20
2-이소프로필-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00024
2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린[67169-22-6](1 g, 5.71 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 반응물을 0℃에서 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(1.12 g, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.까지 가온하고, rt에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 sat. NaHCO3를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 2-브로모-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 갈색 점성 오일(1.38 g, 94%)로서 수득하였다.
탄산세슘(2.15 g, 6.61 mmol)을 이전에 5분 동안 질소로 탈기시킨 물(2.5 mL) 및 1,4-디옥산(20 mL) 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄[95464-05-4](135 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 다음, 2-브로모-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린(700 mg, 2.76 mmol) 및 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트[395083-14-4](612 mg, 4.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 10/90)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 2-메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 황색 오일(416 mg, 95%)로서 수득하였다.
탄소 상의 팔라듐(66 mg, 0.062 mmol)을 질소 분위기 하에 RT에서 메탄올(20 mL) 중 2-메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)아닐린(416 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음, 질소 분위기를 수소로 대체하고 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드로 여과하고 MeOH/DCM 혼합물로 세척한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 2-이소프로필-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 갈색 오일(394 mg, 94%)로서 수득하였다.
중간체 21
1,4,6-트리메틸-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00025
탄산세슘(3.68 g, 11.29 mmol) 및 요오도메탄(0.42 mL, 2.28 g/mL, 6.79 mmol)을 질소 하에 THF(25 mL) 중 6-메틸-5-니트로-1H-인다졸[81115-43-7](1 g, 5.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 물(x2) 및 염수로 세척한 후, 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 1,6-디메틸-5-니트로-1H-인다졸을 황색 고체(573 mg, 53%)로서 수득하였다.
Pd/C(10%)(80 mg, 0.075 mmol)를 질소 하에 MeOH(10 mL) 중 1,6-디메틸-5-니트로-1H-인다졸(572 mg, 2.99 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 대기압 및 RT에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 1,6-디메틸-1H-인다졸-5-아민을 백색 고체(431, 89%)로서 수득하였다.
1,6-디메틸-1H-인다졸-5-아민(0.43 g, 2.67 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이어서, DCM(20 mL) 중 Br2(0.15 mL, 3.12 g/mL, 2.94 mmol) 용액을 격렬한 교반 하에 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DCM을 첨가하고 용액을 물로 처리하고 유기 층을 MgSO4로 건조하였다. 용액을 여과하고, 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 4-브로모-1,6-디메틸-1H-인다졸-5-아민을 백색 고체(610 mg, 95%)로서 수득하였다.
4-브로모-1,6-디메틸-1H-인다졸-5-아민(610 mg, 2.54 mmol) 및 메틸보론산[13061-96-6](380 mg, 6.35 mmol)을 질소 하에 1,4-디옥산(8 mL), 물(2 mL) 및 탄산나트륨(808 mg, 7.62 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음, PdCl2(dppf)2[95464-05-4](104 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 I-21을 황색 고체(330 mg, 74%)로서 수득하였다.
중간체 22
1-부틸-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 [2137779-69-0]
Figure pct00026
4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘[2770-01-6](500 mg, 3.26 mmol)을 DMF(7.6 mL)에 용해시키고 수소화나트륨(97.3 mg, 4.2 mmol)을 질소 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. RM을 RT에 도달하게 하고 교반을 45분 동안 계속하였다. 그 다음, 1-브로모부탄[109-65-9](0.35 mL, 1.269 g/mL, 3.3mmol)을 0℃에서 적가하고 RM을 RT에 도달하도록 하고 밤새 교반하였다. NaHCO3 sat 용액을 첨가하고, 이를 EtOAC로 추출한 후, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(헵탄/EtOAc 100/0 내지 25/75)에 의해 정제하여 I-22(300 mg, 수율 43.945%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 23
3-[(4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-5-메틸-이속사졸
Figure pct00027
3-클로로메틸-5-메틸이속사졸[35166-37-1](180 mg, 1.3 mmol)을 RT에서 아세토니트릴[75-05-8](4 mL) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘[2770-01-6](200 mg, 1.24 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](207 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RM을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 구배 MeOH/DCM 0/100 내지 3.5/96.5를 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-23(85% 순도, 64%)을 백색의 거품이 이는 고체로서 수득하였다.
중간체 24
3-[(4-클로로이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]이속사졸
Figure pct00028
중간체 24는 3-(클로로메틸)이속사졸[57684-71-6] 및 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘[2770-01-6]으로부터 출발하여 I-23과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 25
2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00029
압력 튜브에 증류수(7 mL) 중 K2CO3(7.14 g, 0.052 mol) 용액을 채운 다음, 디옥산(70 mL)을 첨가하였다. 2-브로모-6-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(5 g, 0.017 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.42 g, 0.0017 mol) 및 트리메틸보록신(2.67 mL, 0.019 mol)을 첨가하면서 현탁액을 N2로 퍼징하였다. 튜브의 뚜껑을 닫고 120℃의 유조에 넣고 현탁액을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc/물로 처리하여 투명한 상 분리를 얻고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 OL을 염수, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이를 헵탄 중 0~10% EtOAc의 구배로 용출시키는 120 g Redisep 플래시 컬럼을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이를 DIPE에 용해시키고 iPrOH 중 6 N HCl로 처리하고, 이를 rt에서 16시간 동안 교반한 후 백색 고체를 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하여 I-25(2.46 g, 수율 55%)를 수득하였다.
중간체 26
2-이소프로필-6-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure pct00030
DMF(건조)(16 mL) 중 2-이소프로필-6-메틸아닐린[773887-07-3](1 g, 6.701 mmol)에 0℃에서 NBS(1.30 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 물을 r.m.에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, MIK와 공동 증발시켰다. 그 다음, 조 물질을 순수한 헵탄 내지 20%의 EtOAc를 용출제로서 사용하여 정제하였다. 모든 생성물 분획을 모으고 증발시켜 4-브로모-2-이소프로필-6-메틸아닐린(1.30 g, 수율 85%)을 얻었다.
1,4-디옥산(16 mL) 및 물(0.1 mL)의 혼합물 중 4-브로모-2-이소프로필-6-메틸아닐린(871 mg, 3.82 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산(744 mg, 4.58 mmol) 및 탄산나트륨(1.2 g, 11 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 버블링하였다. 그 다음, PdCl2(dppf)2[95464-05-4](156 mg, 0.191 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 순수한 헵탄 내지 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 수행하였다. 원하는 분획을 합하고 용매를 증발시켜 I-26(855 mg, 수율 98%)을 수득하였다.
중간체 27
2,4-디메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00031
이 반응을 2개의 마이크로파 바이알에서 수행하였다:
1. 2,4-디브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민[1214365-67-9](900 mg, 2.813 mmol)을 1,4-디옥산(7.2 mL) 및 물(0.9 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 트리메틸보록신[823-96-1](1.13 mL, 0.896 g/mL, 8.07 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물[95464-05-4](206 mg, 0.252 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.5 mmol)를 용액에 첨가하고 혼합물을 마이크로파를 사용하여 1시간 동안 140°에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 추출하였다. 그런 다음 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 증발시켰다.
2. 2,4-디브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민[1214365-67-9](100 mg, 0.313 mmol)을 1,4-디옥산(0.8 mL) 및 물(0.1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 트리메틸보록신[823-96-1](0.126 mL, 0.896 g/mL, 0.896 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물[95464-05-4](23 mg, 0.028 mmol) 및 K2CO3(0.13 g, 0.94 mmol)를 용액에 첨가하고 혼합물을 마이크로파를 사용하여 1시간 동안 140°에서 가열하였다. 둘 다 조 r.m.을 합하고 용출제로서 순수한 DCM을 사용하여 FCC로 정제하였다. 모든 생성물 분획을 합하고 증발시켜 I-27(424 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
중간체 28
4-(디플루오로메틸)-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00032
수소화리튬 알루미늄[16853-85-3](0.2 g, 5.14 mmol)를 -20℃에서 건조 THF(10 mL) 중 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트[173435-41-1](1 g, 4.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl(800 mg), MeOH(5 mL) 및 MgSO4를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; MeOH/DCM 0/100 내지 3.5/96.5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 (3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)메탄올을 백색 고체(704 mg, 100%)로서 수득하였다.
데스-마틴 페리오디난[87413-09-0](2.82 g, 6.66 mmol)을 THF(44 mL) 및 DCM(44 mL) 중 (3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)메탄올(704 mg, 4.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 Na2S2O3(1.5g) 및 EtOAc(45 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/DCM 0/100 내지 30/70)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 3-아미노-2-클로로이소니코틴알데히드를 황색 고체(480 mg, 68%)로서 수득하였다.
DAST[38078-09-0](1.71 mL, 1.22 g/mL, 12.3 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 무수 DCM(30 mL) 중 3-아미노-2-클로로이소니코틴알데히드(480 mg, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 rt까지 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 sat. NaHCO3로 0℃에서 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 12/88)로 정제하여 I-28을 주황색 고체(170 mg, 30%)로서 수득하였다.
중간체 29
2-(4-클로로-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00033
POCl3(20 mL, 1.65 g/mL, 215 mmol) 중 4-하이드록시-6-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온[4966-90-9](5 g, 29 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt에서 냉각시킨 다음, 진공에서 농축하고 톨루엔과 함께 공동 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘을 백색 고체(2.77 g, 45%)로서 수득하였다.
메탄올 중 암모니아 용액, 7 N[7664-41-7](14.1 mL, 7 M, 98.59 mmol)을 THF(28 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(2.77 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 황색 고체(1.0 g, 36%)로서 수득하였다.
철 분말[7439-89-6](1.52 g, 27.2 mmol)을 에탄올(18.5mL) 중 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-아민(1 g, 5.3 mmol), 염화암모늄(2.42 g, 27.2 mmol) 및 물(4.8 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 2-클로로-6-메틸피리딘-3,4-디아민을 갈색 고체(410 mg, 44%)로서 수득하였다.
2-클로로-6-메틸피리딘-3,4-디아민(360 mg, 2.28 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트[122-51-0](2.2 mL, 0.89 g/mL, 13 mmol) 및 아세트산 무수물[108-24-7](2.2 mL, 1.08 g/mL, 23 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 과잉 시약을 증발에 의해 제거하였다. 그런 다음 혼합물을 물로 처리하고 0℃에서 pH 9가 될 때까지 NaOH(10%)를 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 4-클로로-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 백색 고체(306 mg, 70%)로서 수득하였다.
탄산칼륨(577 mg, 2.51 mmol)을 질소 분위기 하에 r.t.에서 아세토니트릴(8.0 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(350 mg, 2.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 아세토니트릴(8 mL) 중 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드[2675-89-0](226 μL, 1.18 g/mL, 2.2 mmol)를 적가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물(x2) 및 염수로 세척한 후, 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헵탄 0/100 내지 80/20)로 정제하여 I-29를 백색 점착성 고체(307 mg, 58%)로서 수득하였다.
유사한 방식으로 다음의 중간체를 제조하였다.
Figure pct00034
중간체 31
2-플루오로-6-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00035
단계 1.
2-플루오로-6-이소프로페닐-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00036
탄산세슘[534-17-8](1.712 g, 5.256 mmol)을 이전에 탈기된 물(2.01 mL) 및 1,4-디옥산(16.0 mL)의 용액 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄[95464-05-4](107.563 mg, 0.131 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 다음, 2-브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린[1034325-63-7](565 mg, 2.19 mmol) 및 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2)-일)보레이트[395083-14-4](486 mg, 3.28 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. TLC로 분석한 결과 완전한 전환이 나타났을 때 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. rm을 sat. aq. NaHCO3 soln.으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 10/90)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 217 mg(44.76%)의 2-플루오로-6-이소프로페닐-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 수득하였다.
단계 2.
탄소 상의 팔라듐[7440-05-3] (33.4 mg, 0.031 mmol)을 질소 분위기 하에 rt에서 메탄올(10 mL) 중 2-플루오로-6-이소프로페닐-4-(트리플루오로메틸)아닐린(215 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음, 질소 분위기를 수소로 대체하고 rm을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드로 여과하고, MeOH/DCM의 혼합물로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 168 mg(73.6%)의 I-31을 주황색 오일로서 수득하였다.
중간체 32
1-(5-플루오로-2-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
Figure pct00037
단계 1.
2-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-5-플루오로-피리딘
Figure pct00038
3,5-디메틸-4-니트로-1h-피라졸[14531-55-6](600 mg, 4.25 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘[41404-58-4](1.53 g, 8.50 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](1. 24g, 8.93mmol)을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 이전에 탈기시킨 DMA(3 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 요오드화구리[7681-65-4](41 mg, 0.21 mmol) 및 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민[61798-24-1](138 μL, 0.902 g/mL, 0.85 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. rm을 sat. aq NaHCO3 soln으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 구배 EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 146 mg(14%)의 2-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-5-플루오로-피리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
1-(5-플루오로-2-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-4-아민
철[7439-89-6](0.17 g, 3.09 mmol)을 에탄올(4 mL) 및 물(0.62 mL)의 혼합물 중 2-(3,5-디메틸-4-니트로-피라졸-1-일)-5-플루오로-피리딘(146 mg, 0.62 mmol) 및 NH4Cl[12125-02-9](132 mg, 2.47 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이를 셀라이트® 패드로 여과하고 MeOH/DCM 혼합물로 세척한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 NaHCO3로 희석하고 CHCl3/MeOH(4:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 I-32(106 mg, 82%)를 황색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로 다음의 중간체를 제조하였다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
중간체 41
2-(4-클로로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00042
DMF 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘[871836-51-0](846 mg, 5.51 mmol)의 혼합물에 NaH[7646-69-7](331 mg, 8.26 mmol)을 RT 및 질소 분위기(15 mL) 하에 1분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. RM을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드[2675-89-0](0.68 mL, 1.182 g/mL, 6.61 mmol)를 적가하고 생성된 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리한 다음, 물(x2) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 구배 EtOAc/헵탄 0/100 내지 20/80을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-41(566 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 42
2-(4-아세트아미도피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00043
아세트아미드[60-35-5](123 mg, 2.07 mmol) 및 I-17(450 mg, 1.88 mmol)을 질소 하에 무수 디옥산(10 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트[3375-31-3](17.0 mg, 0.075 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐[161265-03-8](98.2 mg, 0.17 mmol) 및 탄산세슘[534-17-8](1.23 g, 3.77 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 90℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 구배 DCM 중 DCM/MeOH(9:1) 0/100 내지 100/0을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-42(390 mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 43
2-(4-아미노피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00044
메탄올 중 염산 용액[132228-87-6](3.6 mL, 1.25 M, 4.48 mmol)을 MeOH(2 mL) 중 I-18(390 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 염산의 또 다른 분량[132228-87-6](1.2 mL, 1.25 M, 1.49 mmol)을 RM에 첨가하고, 이를 교반하고 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하였다. Ol을 분리하고, 수성 물질을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 I-43(431 mg, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 44
1-부틸-4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00045
무수 DMF(4.0mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘[871836-51-0](100 mg, 0.65 mmol)의 용액에 RT에서 NaH(광유 중 60% 분산액)[7646-69-7](26.0 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 가스 발생이 중단되면 1-브로모부탄[109-65-9](70 μL, 1.276 g/mL, 0.65 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RM을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 ??칭하고 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3x). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출제로서 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10까지의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-44(50 mg 36.6%)를 오일로서, 이의 위치이성질체 2-부틸-4-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘(28 mg, 20.5%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 45
3,4-디플루오로-2,6-디메틸아닐린
Figure pct00046
단계 1.
2,6-디브로모-3,4-디플루오로아닐린
Figure pct00047
N-브로모석신이미드[128-08-5](16.2 g, 91.02 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린[3863-11-4](3.84 mL, 38.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 86℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헵탄, 5/95 내지 20/80의 구배를 용출제로서 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 2,6-디브로모-3,4-디플루오로아닐린(9 g, 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
Pd2dba3[51364-51-3](160 mg, 0.17 mmol), X-Phos[564483-18-7](166 mg, 0.35 mmol) 및 인산삼칼륨[7778-53-2](2.22 g, 10.46 mmol)을 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(35 mL, 5분 동안 질소를 버블링 하여 이전에 탈기시킴)에 희석하였다. 이어서, 2,6-디브로모-3,4-디플루오로아닐린(1 g, 3.49 mmol) 및 트리메틸보록신[823-96-1](1.46 mL, 0.9 g/mL, 10.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고 DCM/MeOH(9:1)의 혼합물로 세척하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 용출제로서 EtOAc/헵탄, 0/100 내지 30/70의 구배를 사용하여 실리카겔(건조 부하) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 I-45의 2개의 분획을 둘 다 적색 오일로서 수득하였다: 분획 1(700 mg, 64%) 및 분획 2(79 mg, 14%). 분획 1을 용출제로서 구배 0/100 내지 30/70의 EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-45의 제3 분획(288 mg, 52%)을 적색 오일로서 수득하였다.
중간체 46
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 피리딘
Figure pct00048
단계 1.
Rac-4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 피리딘
Figure pct00049
3,4-디하이드로-2H-피란[110-87-2](2.38 mL, 26.05 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물[6192-52-5](0.25 g, 1.30 mmol)을 DCM(60 mL) 중 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘[2770-01-6](2 g, 13.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3로 희석하고, DCM(x2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 구배 EtOAc/헵탄 0/100 내지 100/0을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 rac-4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.5 g, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2.
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure pct00050
DMA(16 mL) 중 rac-4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(1 g, 4.21 mmol), I-27(0.876 g, 4.63 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](3.02 g, 9.26 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. Pd(OAc)2[3375-31-3](189 mg, 0.84 mmol) 및 Xantphos[161265-03-8](487 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 구배 EtOAc/헵탄 0/100 내지 80/20을 사용하여 실리카겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(906 mg, 55%)을 황색 거품으로서 수득하였다.
단계 3
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 피리딘
TFA[76-05-1](5.91 mL, 76.58 mmol)를 N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(906 mg, 2.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 I-46(495 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
최종 화합물의 제조
화합물 1
1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure pct00051
tBuOH(2.4 mL) 중 I-13(200 mg, 0.863 mmol), I-15(160 mg, 1.07 mmol) 및 Cs2CO3(563 mg, 1.73 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2(36 mg, 0.16 mmol) 및 Xantphos[161265-03-8](60.5 mg, 0.104 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 DCM에 희석하고 셀라이트® 상에서 여과하고 용매를 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔에서 정제하였다(용출제: DCM 중 0~5% 7M NH3/MeOH). 원하는 분획을 증발시키고 DIPE로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고 건조하여 화합물 번호 1을 백색 고체(139 mg, 47%)로서 수득하였다.
표시된 중간체 및 시약으로부터 유사한 방식으로 다음의 화합물을 합성하였다
Figure pct00052
화합물 4
2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00053
I-2(389 mg, 2.05 mmol) 및 Cs2CO3(1.22 g, 3.74 mmol)을 중간체 8(500 mg, 1.87 mmol) 및 tBuOH(31 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 후, BrettPhos[1470372-59-8](102 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물에 녹이고, DCM으로 추출하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 81%[25 mM NH4HCO3] - 19%[ACN:MeOH(1:1)] 내지 45%[25mM NH4HCO3] - 55%[ACN:MeOH (1:1)])에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)아세트산을 백색 고체로서(305 mg, 44%) 수득하였다.
N-메틸이미다졸[616-47-7](36 μL, 0.74 g/mL, 0.33 mmol)을 rt에서 NMP(1.18 mL) 및 ACN(0.59 mL) 중 2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)아세트산(70 mg, 0.19 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드[593-51-1](19.5 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 균질한 용액이 될 때까지 65℃에서 15분 동안 가열하였다. HOBt[123333-53-9](39 mg, 0.29 mmol) 및 EDC-HCl[25952-53-8](53 mg, 0.27 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, rt에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 0℃에서 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 MeOH 0 내지 10%)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 DIPE로 트리튜레이션하여 화합물 번호 4를 백색 고체(62.5, 85%)로서 수득하였다.
화합물 5
2-[4-[2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]아세트아미드
Figure pct00054
N-메틸이미다졸[616-47-7](43.07 μL, 0.742 g/mL, 0.387 mmol)을 rt에서 NMP[872-50-4](1.4 mL) 및 ACN(0.698 mL)의 혼합물 중 I-18(83 mg, 0.228 mmol) 및 NH3[7664-41-7](디옥산 중 0.5 M, 683.461 μL 0.342 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 균질한 용액이 될 때까지 65℃에서 15분 동안 가열하였다. HOBt[123333-53-9](46.176 mg, 0.342 mmol) 및 EDC-HCl[25952-53-8](63.034 mg, 0.319 mmol)을 r.t에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3로 0℃에서 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; MeOH/DCM 0/100 내지 10/90)에 의해 정제하였다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 72%[25 mM NH4HCO3] - 28%[ACN:MeOH(1:1)] 내지 36%[25mM NH4HCO3] - 64%[ACN:MeOH (1:1)])에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 DIPE로 트리튜레이션하여 화합물 번호 5를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 6
2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00055
N-요오도석신이미드(95 mg, 0.42 mmol)를 DMF(1.5 mL) 중 화합물 61(150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 30/70)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-7-요오도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 백색 고체(172 mg, 82%)로서 수득하였다.
트리메틸보록신[823-96-1](69 μL, 0.9 g/mL, 0.49 mmol)을 질소 하에 1,4-디옥산(3 mL) 중 2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-7-요오도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(170 mg, 0.33 mmol), K3PO4(140 mg, 0.66 mmol), X-Phos[564483-18-7](16 mg, 0.033 mmol) 및 Pd2(dba)3[51364-51-3](15.05 mg, 0.016 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 동량의 트리메틸보록신[823-96-1](69 μL, 0.9 g/mL, 0.49 mmol), 2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-7-요오도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(170 mg, 0.33 mmol), X-Phos[564483-18-7](16 mg, 0.033 mmol) 및 Pd2(dba)3[51364-51-3](15.05 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 담황색 점착성 고체를 수득하였다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 72%[25 mM NH4HCO3] - 28%[ACN:MeOH(1:1)] 내지 36%[25mM NH4HCO3] - 64%[ACN:MeOH(1:1)])에 의해 정제하여 DIPE로 트리튜레이션한 후 화합물 번호 6을 회백색 고체(22 mg, 16%)로서 수득하였다.
표시된 중간체 및 시약으로부터 유사한 방식으로 다음의 화합물을 합성하였다
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
화합물 59
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(이속사졸-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure pct00071
3-(클로로메틸)이속사졸[57684-71-6](32 μL, 0.34 mmol)을 CH3CN(1.5 mL) 중 I-46(100 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](55 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고 DCM/MeOH(9:1)의 혼합물로 세척하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 용출제로서 MeOH/DCM, 0/100 내지 1.8/98.2의 구배를 사용하여 실리카겔(건조 부하) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 70%[25 mM NH4HCO3] - 30%[ACN:MeOH(1:1)] 내지 27%[25mM NH4HCO3] - 73%[ACN:MeOH (1:1)])에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 번호 59를 백색의 거품이 이는 고체(13 mg, 10%)로서 수득하였다.
화합물 60
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure pct00072
I-18(142 mg, 0.57 mmol), I-17(119 mg, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3(409 mg, 1.26 mmol), DMA(2.2 mL)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. Pd(OAc)2[3375-31-3](12.8 mg, 0.057 mmol) 및 Xantphos[161265-03-8](33.1 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, MgSO4에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(90%[0.1% HCOOH] - 10%[ACN: MeOH 1:1] 내지 54%[0.1% HCOOH] - 46%[ACN: MeOH 1:1])에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 번호 60을 백색 고체(80 mg, 35%)로서 수득하였다.
화합물 61
2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00073
DMA(104 mL) 중 I-1(8.03 g, 33.64 mmol), I-17(7.0 g, 37 mmol) 및 Cs2CO3(24.1 g, 74 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. Pd(OAc)2[3375-31-3](755 mg, 3.36 mmol) 및 Xantphos[161265-03-8](1.95 g, 3.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 5% LiCl(100 ml)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(4x)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 더 많은 5% LiCl 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; MeOH 중 암모니아의 7 M 용액/DCM 0/100 내지 4/96)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 트리튜레이션하였다. 고체를 여과 제거하고 Et2O로 세척하고 데시케이터에서 50℃에서 3일 동안 건조하여 화합물 번호 61을 회백색 고체(7.9 g, 60%)로서 수득하였다.
화합물 62
2-[7-클로로-4-[2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00074
NCS[128-09-6](38 mg, 0.28 mmol)를 DMF(1 mL) 중 화합물 61(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 100x30mm 5μm 컬럼; 81%[0.1% HCOOH] - 19% [ACN:MeOH (1:1)] 내지 45%[0.1% HCOOH] - 55%[ACN:MeOH (1:1)])에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하였다. 생성물을 DIPE로 트리튜레이션하여 화합물 번호 62를 회백색 고체(52 mg, 47%)로서 수득하였다.
화합물 63
2-[4-[2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-N-에틸-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00075
N-메틸이미다졸[616-47-7](36 μL, 0.742 g/mL, 0.327 mmol)을 RT에서 NMP[872-50-4](1.18 mL) 및 ACN(0.589 mL) 중 I-18(70 mg, 0.19 mmol) 및 N-에틸메틸아민[624-78-2](25 μL, 0.688 g/mL, 0.288 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 균질한 용액이 될 때까지 65℃에서 15분 동안 가열하였다. HOBt[123333-53-9](39 mg, 0.29 mmol) 및 EDC-HCl[25952-53-8](53 mg, 0.27 mmol)을 RT에서 첨가하고 RM을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. RM을 sat. NaHCO3로 0℃에서 ??칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 MeOH/DCM 0/100 내지 10/90의 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 DIPE를 사용한 트리튜레이션 후 69 mg(87%)의 화합물 번호 63을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 64
2-[4-[2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00076
Pd2dba3[51364-51-3](9.7 mg, 0.017 mmol)을 N2 흐름 하에 DMF(15 mL) 중 탄산세슘[534-17-8](330 mg, 1.01 mmol) 및 XantPhos[161265-03-8](19.5 mg, 0.034 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2분 동안 교반한 다음, I-43(100 mg, 0.34 mmol)을 N2 흐름 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 추가로 5분 동안 교반한 다음, 마지막으로 [2-요오도-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠[875550-67-7](121.5 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, RM을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 100 mg(0.34mmol)의 I-43에 대해 수행된 유사한 절차로부터의 조 물질과 합하고, 생성된 혼합물을 용출제로서 DCM 중 DCM/MeOH(20:1), 0/100 내지 5/95의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고 여과하여 화합물 번호 64(261 mg, 99% 수율)를 백색의 옅은 고체로서 수득하였다.
화합물 65
2-[4-[(2-이소프로필-4-메틸-3-피리딜)아미노]피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00077
Pd2dba3[51364-51-3](4.5 mg, 0.0078 mmol)을 N2 흐름 하에 DMF(15 mL) 중 Cs2CO3 [534-17-8] (151.5 mg, 0.46 mmol) 및 XantPhos[161265-03-8](9.0 mg, 0.015 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2분 동안 교반하였다. I-41(50 mg, 0.155 mmol, 74% 순도의 배치)을 N2 흐름 하에 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 5분 동안 교반한 다음, 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-3-피리딘아민[1698293-93-4](28 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. RM을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. RM을 감압 하에 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 100 mg(0.31 mmol, 74%의 순도)의 I-41에 대해 수행된 유사한 절차로부터의 조 물질과 합하고 이를 분취 HPLC(고정상: XBridge Prep C18 3.5μm, 4.6x100mm; 이동상: 95%[65 mM NH4OAc + ACN(90:10)] - 5%[100% 아세토니트릴] 내지 63%[65mM NH4OAc + ACN(90:10)] - 37%[100% 아세토니트릴])에 의해 정제하여 화합물 번호 65(38 mg, 23%)를 수득하였다.
화합물 66
1-부틸-N-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
Figure pct00078
tBuOH(2.3 mL) 중 I-44(120 mg, 0.57 mmol), 2,6-디클로로아닐린[608-31-1](464 mg, 2.86 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](0.522 g, 1.60 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. Pd(OAc)2[3375-31-3](5 mg, 0.023 mmol) 및 Xantphos[161265-03-8](13 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 RP(고체상: XBridge C18_3.5 μm, 100 x 4.6 mm, 이동상: 0.2% NH4HCO3 + MeOH)에 의해 정제하여 화합물 번호 66(90 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
표시된 중간체 및 시약으로부터 유사한 방식으로 다음의 화합물을 합성하였다:
Figure pct00079
또한, 하기 화합물을 본원에 설명한 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00080
표시된 중간체 및 시약으로부터 본원에 설명한 절차와 유사한 절차에 따라 다음의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00081
화합물 81
2-(4-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00082
화합물 64로부터 출발하여 화합물 6의 합성에 대해 기재된 바와 유사하게 화합물 81을 제조하였다.
화합물 82
N-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure pct00083
I-46(120 mg, 0.39 mmol), 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸[71759-87-0](166 mg, 0.78 mmol) 및 인산칼륨[7778-53-2](336 mg, 1.57 mmol)을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 무수 디글라임[111-96-6](3 mL, 이전에 질소로 5분 동안 탈기시킴)에 희석하였다. 이어서, 요오드화구리(I)[7681-65-4](23 mg, 0.12 mmol) 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민[1121-22-8](14 μL, 0.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고 DCM/MeOH(9:1)의 혼합물로 세척하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 용출제로서 MeOH/DCM, 0/100 내지 2/98의 구배를 사용하여 실리카겔(건조 부하) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 번호 82(36 mg, 22%)를 황색 점착성 고체로서 생성하였다.
표시된 중간체 및 시약으로부터 유사한 방식으로 다음의 화합물을 합성하였다
Figure pct00084
분석 파트
융점
값들은 최고 값이거나 용융 범위이며, 본 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e 또는 DSC1 STAR((a)로 표시됨) & Mettler Toledo MP50:
몇몇 화합물의 경우, 융점을 DSC823e 또는 DSC1 STAR(Mettler-Toledo)로 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
몇몇 화합물의 경우, 융점을 MP50(Mettler-Toledo)으로 결정하였다((b)로 표시됨). 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다.
LCMS
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참고).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위원소(monoisotopic) 분자량(MW) 및/또는 정확한 질량 단일 동위 원소 분자량의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
화합물은 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물을 직접적으로 이온화할 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, [M+CH3COO]- 등...). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD" 단일 사중극자 검출기, "MSD" 질량 선택형 검출기, "QTOF" 사중극자 비행시간, "rt" 실온, "BEH" 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드, HSS" 고강도 실리카, "CSH" 대전 표면 하이브리드, "UPLC" 초고성능 액체 크로마토그래피, "DAD" 다이오드 어레이 검출기.
[표 1]
LC-MS 방법(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).
Figure pct00085
[표 2]
분석 데이터 -LCMS: [M+H]+는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하고, [M-H]-는 화합물의 유리 염기의 탈양자화된 질량 또는 [M+CH3COO]-에 명시된 부가물의 유형을 의미한다. Rt는 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 일부 화합물의 경우, 정확한 질량이 결정되었음.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
NMR
다수의 화합물에 있어서, 1H NMR 스펙트럼을, 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭시드)을 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker AV III HD 분광 분석계, 500 MHz에서 작동하는 Bruker Avance NEO, 또는 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance NEO 분광 분석계에 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만부당 부(ppm)로 기록하며, 이를 내부 표준으로 사용하였다.
화합물 번호 10: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.8, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81 (d, J=5.8, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.62 (q, J=7.5, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.5, 3H).
화합물 번호 12: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.8, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.79 (d, J=5.8, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.9, 6H).
화합물 번호 13: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.15 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J=5.7, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.74 (d, J=5.8, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
화합물 번호 42: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.21 (s, 6H).
화합물 번호 45: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.8, 1H), 7.41 (d, J=8.4, 2H), 7.31 (d, J=8.2, 2H), 6.79 (d, J=5.8, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
화합물 번호 47: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 번호 52: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.8, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.85 (d, J=5.8, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 4H).
화합물 번호 53: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)
화합물 번호 59: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.19 (s, 6H).
화합물 번호 61: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 (s, 6 H), 2.88 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 5.70 Hz, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.59 (d, J = 5.70 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
화합물 번호 63: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 3H), 8.06 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.45 (s, 6H), 6.80 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 3H), 5.24 (s, 0.9H), 5.20 (s, 1.1H), 3.09 (s, 1.7H), 2.85 (s, 1.3H), 2.21 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 1.3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 1.7H). 2개의 회전 이성질체가 60:40 비로 관찰되었다.
화합물 번호 64: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.31 (s, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 6.55 (br s, 1 H), 6.75 (br d, J = 6.05 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.95 (br d, J = 5.91 Hz, 1 H).
화합물 번호 65: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.37 - 3.58 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.73 (br d, J=5.91 Hz, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 7.13 (br d, J=4.67 Hz, 1 H) 7.91 (br d, J=5.91 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=4.67 Hz, 1 H)
화합물 번호 66: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (t, J = 7.37 Hz, 3 H), 1.24 (sxt, J = 7.44 Hz, 2 H), 1.78 (quin, J = 7.21 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 6.87 (br d, J = 5.50 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 8.14 Hz, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 9.38 (br s, 1 H).
화합물 번호 67: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.26 - 1.38 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 6.57 (d, J = 6.92 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 6.51 Hz, 1 H), 8.49 (s, 2 H), 9.43 (br s, 1 H).
화합물 번호 68: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.94 (t, J = 7.37 Hz, 3 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 4.26 (t, J = 7.15 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 6.16 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.84 (br d, J = 6.16 Hz, 1 H), 8.39 (s, 2 H).
화합물 번호 78: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.20 (d, J=2.4 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 4.93 (s, 2 H) 6.65 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.75 (br s, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.88 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
약리학적 실시예
1) OGA - 생화학적 분석
이 분석은 O-GlcNAcase(OGA)라고도 하는 재조합 인간 수막종 발현 항원 5(MGEA5)에 의한 플루오레세인 모노-β-D-N-아세틸-글루코사민(FM-GlcNAc)의 가수분해 억제를 기반으로 한다(Mariappa et al. 2015, Biochem J 470:255). 가수분해 FM-GlcNAc(Marker Gene Technologies, cat # M1485)는 ß-D-N-글루코사민아세테이트와 플루오레세인을 형성한다. 후자의 형광은 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm에서 측정할 수 있다. 효소 활성의 증가는 형광 신호의 증가를 초래한다. 전장 OGA 효소는 OriGene(cat # TP322411)에서 구입하였다. 효소를 -20℃에서 25 mM의 Tris.HCl, pH 7.3, 100 mM의 글리신, 10%의 글리세롤에 저장하였다. Thiamet G 및 GlcNAcStatin을 참조 화합물로서 테스트하였다(Yuzwa et al. 2008 Nature Chemical Biology 4:483; Yuzwa et al. 2012 Nature Chemical Biology 8:393). 분석은 0.005% Tween-20이 보충된 200 mM의 시트르산/인산염 완충액에서 수행되었다. 35.6 g의 Na2HPO4 2 H2O(Sigma, # C0759)를 1 L의 물에 용해시켜 200 mM의 용액을 수득하였다. 19.2 g의 시트르산(Merck, # 1.06580)을 1 L의 물에 용해시켜 100 mM의 용액을 수득하였다. 인산나트륨 용액의 pH를 시트르산 용액으로 7.2까지 조정하였다. 반응을 정지시키기 위한 완충액은 500 mM의 탄산염 완충액, pH 11.0으로 구성된다. 734 mg의 FM-GlcNAc를 5.48 mL의 DMSO에 용해시켜 250 mM의 용액을 수득하고 -20℃에서 보관하였다. OGA는 2 nM의 농도, FM-GlcNAc는 100 uM의 최종 농도로 사용하였다. 분석 완충액에 희석액을 제조하였다.
DMSO에 용해된 50 nl의 화합물을 Black Proxiplate TM 384 Plus Assay plate(Perkin Elmer, #6008269)에 분배하고, 3 μl의 fl-OGA 효소 혼합물을 후속적으로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 사전 인큐베이션한 다음, 2 μl의 FM-GlcNAc 기질 혼합물을 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1%를 초과하지 않았다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 잠시 원심분리하고 실온에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 정지시키기 위해 5 μl의 정지 완충액을 첨가하고 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 다시 원심분리하였다. 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm를 사용하여 Thermo Scientific Fluoroskan Ascent 또는 PerkinElmer EnVision에서 형광을 정량화하였다.
분석을 위해 최적 곡선은 최소 제곱합 방법으로 적합화한다. 이로부터 IC50 값과 Hill 계수를 얻었다. 높은 대조군(억제제 없음) 및 낮은 대조군(표준 억제제의 포화 농도)을 사용하여 최소값과 최대값을 정의하였다.
2) OGA - 세포 분석
P301L 돌연변이체 인간 타우(아이소형 2N4R)에 대해 유도 가능한 HEK293 세포는 Janssen에서 확립되었다. Thiamet-G는 플레이트 검증(높은 대조군)과 참조 화합물(참조 EC50 분석 검증) 모두에 사용되었다. OGA 억제는 이전에 기술된 바와 같이 O-GlcNAc화 잔기를 검출하는 단클론 항체(CTD110.6; Cell Signaling, #9875)를 사용하여 O-GlcNAc화 단백질의 면역세포화학적(ICC) 검출을 통해 평가된다(Dorfmueller et al. 2010 Chemistry & biology, 17:1250). OGA를 억제하면 O-GlcNAc화 단백질 수준이 증가하여, 실험에서 신호가 증가할 것이다. 세포 핵은 Hoechst로 염색되어 세포 배양 품질 관리와 즉각적인 화합물 독성(존재할 경우)의 대략적인 추정치를 제공한다. ICC 사진은 Perkin Elmer Opera Phenix 플레이트 현미경으로 이미지화되고 제공된 소프트웨어 Perkin Elmer Harmony 4.1로 정량화된다.
세포를 표준 절차에 따라 DMEM 고글루코스(Sigma, #D5796)에서 증식시켰다. 세포 분석 2일 전에 세포를 분할하고 계수하고 100 μl의 분석 배지(저글루코스 배지는 GlcNAc화의 기초 수준을 감소시키는 데 사용됨)에 cm²당 12,000개 세포(웰당 4,000개 세포)의 세포 밀도로 폴리-D-리신(PDL) 코팅 96웰(Greiner, #655946) 플레이트에 접종한다(Park et al. 2014 The Journal of biological chemistry 289:13519). 화합물 테스트 당일, 분석 플레이트에서 배지를 제거하고 90 μl의 신선한 분석 배지를 보충하였다. 10배의 최종 농도의 화합물 10 μl를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 세포 인큐베이터에서 6시간 동안 인큐베이션하기 직전에 원심분리하였다. DMSO 농도는 0.2%로 설정되었다. 배지는 진공을 적용하여 폐기된다. 세포 염색을 위해 배지를 제거하고 세포를 100 μl의 D-PBS(Sigma, #D8537)로 1회 세척하였다. 달리 언급되지 않는 한 다음 단계부터 분석 부피는 항상 50 μl였고, 실온에서 교반 없이 인큐베이션을 수행하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 4%의 파라포름알데히드(PFA, Alpha aesar, # 043368) PBS 용액 50 μl에 고정시켰다. 그런 다음, PFA PBS 용액을 버리고 세포를 10 mM의 Tris 완충액(LifeTechnologies, #15567-027), 150 mM의 NaCl(LifeTechnologies, #24740-0110, 0.1% Triton X(Alpha aesar, # A16046), pH 7.5(ICC 완충액)에서 1회 세척한 후, 10분 동안 동일한 완충액에 투과시켰다. 샘플을 이후 실온에서 45~60분 동안 5%의 염소 혈청(Sigma, #G9023)을 함유하는 ICC에서 차단시킨다. 그런 다음 샘플을 4°C에서 밤새 1차 항체(상업적 제공자의 1/1000, 위 참조)와 함께 인큐베이션한 다음, ICC 완충액에서 5분 동안 3회 세척하였다. 샘플을 2차 형광 항체(1/500 희석액, Lifetechnologies, # A-21042)와 함께 인큐베이션하고, 핵을 1시간 동안 ICC(Lifetechnologies, # H3570)에서 1 μg/ml의 최종 농도의 Hoechst 33342로 염색했다. 분석 전 샘플을 ICC 염기 완충액에서 5분 동안 수동으로 2회 세척했다.
영상화는 Perkin Elmer Phenix Opera를 사용하여 water 20x 대물렌즈를 사용하고 웰당 9개의 필드를 기록하여 수행된다. 488 nm에서의 강도 판독값은 웰에서 총 단백질의 O-GlcNAc화 수준의 척도로서 사용된다. 화합물의 잠재적 독성을 평가하기 위해 Hoechst 염색을 사용하여 핵을 계수하였다. IC50 값은 모수적 비선형 회귀 모델 적합화를 사용하여 계산된다. 최대 억제로서 200 uM 농도의 Thiamet G가 각 플레이트에 존재한다. 또한 각 플레이트에서 Thiamet G의 농도 반응을 계산한다.
[표 5]
생화학 분석 및 세포 분석의 결과. 본 발명의 대표적인 화합물을 전술한 절차에 따라 테스트하였고, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함). 하기 표에 보고된 값에는 사용된 분석법 및 장비와 관련된 오차 한계가 적용된다.
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
본 발명의 대표적인 화합물을 전술한 절차에 따라 테스트하였고, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함). 하기 표에 보고된 값에는 전형적인 오차 한계가 적용되고, 이 값은 특정 화합물의 여러 실행에 대한 평균값으로, 장비를 재보정한 후 얻은 것이다.
Figure pct00092

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물
    [화학식 I]
    Figure pct00093
    ,
    또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 중수소화 형태
    (화학식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬(여기서 5 또는 6원의 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
    (a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
    (b) 1H-인다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 1,8-나프티리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 인돌리지닐, 1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸로[4,5-b]피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 9 또는 10원의 이환식 헤테로아릴 라디칼; 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
    Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택됨)
    또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 중수소화 형태 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 화학식 I의 화합물
    [화학식 I]
    Figure pct00094
    ,
    또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 중수소화 형태
    (화학식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고, 다만, X1 또는 X2 중 하나는 N이고;
    R1은 비치환 C2-6알킬; 각각 독립적으로 할로, -CN, -OC1-4알킬, OH, -C(=O)NRxRy, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬(여기서 5 또는 6원의 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 옥세타닐로 치환된 C1-6알킬, 2개의 같은 자리 수소가 옥세타닐리덴으로 대체된 C1-6알킬; 테트라하이드로피라닐; 및 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐(이들 각각은 할로 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    다만, -OC1-4알킬 또는 -OH 치환체는, 존재하는 경우, 이환식 코어의 질소 원자로부터 적어도 2개의 탄소 원자만큼 떨어져 있고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R2 및 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
    (a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
    (b) 1H-인다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 1,8-나프티리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 인돌리지닐, 1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸로[4,5-b]피리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 9 또는 10원의 이환식 헤테로아릴 라디칼; 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
    Het는 할로, C1-4알킬, -CN, C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택됨)
    또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, R3은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되고:
    (a) 피라졸릴, 페닐 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원의 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 이들 각각은 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨; 여기서 적어도 하나의 치환체는 R4를 이환식 코어에 결합시키는 NH 링커에 대해 오르토인 탄소 원자에 위치함; 또는
    (b) 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 1H-인다졸릴;
    Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R3은 (a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00095

    여기서, R1a, R2a, R1b 및 R2b는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 다만, R1a 또는 R2a 중 적어도 하나 및 R1b 또는 R2b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    Z1 및 Z2는 N, CH 또는 CR3b로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다만, Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 N이고;
    R3a 및 R3b는, 존재하는 경우, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, -(C=O)C1-4알킬, 및 Het로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    Het는 할로, C1-4알킬, -CN 및 C1-4알킬옥시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 페닐, 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1c 및 R2c는 수소, 할로, C1-4알킬, -CN, 모노할로C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 모노할로C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시 및 -(C=O)C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    C는 피라졸릴 및 이미다졸릴(각각은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 융합된 5원의 헤테로방향족 고리를 형성하는 것인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D를 갖고
    Figure pct00096

    z1 및 z2는 수소, 중수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 나머지 변수는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  6. 예방적 또는 치료적 유효량의 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법으로서, 제약상 허용되는 담체를 예방적 또는 치료적 유효량의 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 의약으로 사용하기 위한 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제6항에 정의된 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 타우병증 또는 알파 시누클레인병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제6항에 정의된 제약 조성물로서, 타우병증 또는 알파 시누클레인병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 타우병증은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨증-치매 복합, 은친화입자병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 17번 염색체와 관련된 전측두엽 치매 및 파킨슨증(MAPT 돌연변이에 의해 유발됨), 전두측두엽 변성(일부 경우 C9ORF72 돌연변이로 인해 유발됨), Gerstmann-Strδussler-Scheinker 질환, 파킨슨병, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 니만 픽병, C형, 신경섬유 매듭을 동반한 비과마니안 운동 뉴런 질환, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, SLC9A6 관련 정신 지체, 아급성 경화성 범뇌염, 섬유 매듭 우세 치매 및 구상 신경교 함유물이 있는 백질 타우병증으로 구성된 군으로부터 선택되고; 알파 시누클레인병증은 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증 및 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 전임상 알츠하이머병, 전구기 알츠하이머병, 또는 다양한 형태의 타우병증에서 관찰되는 바와 같은 타우 관련 신경변성의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 화합물.
  13. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제6항에 정의된 제약 조성물로서, 전임상 알츠하이머병, 전구기 알츠하이머병, 또는 다양한 형태의 타우병증에서 관찰되는 바와 같은 타우 관련 신경변성의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  14. 청구항에 정의된 바와 같은 전구기 파킨슨병의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제6항에 정의된 제약 조성물로서, 전구기 파킨슨병의 제어 또는 위험의 감소에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  16. 타우병증 또는 알파 시누클레인병증, 특히 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨증-치매 복합, 은친화입자병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 17번 염색체와 관련된 전측두엽 치매 및 파킨슨증(MAPT 돌연변이에 의해 유발됨), 전두측두엽 변성(일부 경우 C9ORF72 돌연변이로 인해 유발됨), Gerstmann-Strδussler-Scheinker 질환, 파킨슨병, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 뇌 철 축적을 동반한 신경변성, 니만 픽병, C형, 신경섬유 매듭을 동반한 비과마니안 운동 뉴런 질환, 픽병, 뇌염후 파킨슨증, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, SLC9A6 관련 정신 지체, 아급성 경화성 범뇌염, 섬유 매듭 우세 치매 및 구상 신경교 함유물이 있는 백질 타우병증으로 구성된 군으로부터 선택된 타우병증, 또는 특히 파킨슨병, 파킨슨병으로 인한 치매(또는 파킨슨병으로 인한 신경인지 장애), 루이소체 치매, 다계통 위축증 및 고셔병으로 인한 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택된 알파 시누클레인병증으로 구성된 군으로부터 선택된 장애의 예방 또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 예방적 또는 치료적 유효량의 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 장애의 예방 또는 치료 방법.
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