KR20220110261A

KR20220110261A - 코로나바이러스의 치료 방법

Info

Publication number: KR20220110261A
Application number: KR1020227022622A
Authority: KR
Inventors: 미쉘 에스. 스테이너; 케스터 개리 바넷
Original assignee: 베루 인코퍼레이티드
Priority date: 2020-04-03
Filing date: 2021-04-05
Publication date: 2022-08-05
Anticipated expiration: 2041-04-05
Also published as: EP4061349A4; MX2022007457A; IL293661A; KR20240119346A; ZA202206163B; WO2021203100A9; US20210308105A1; PE20230413A1; AU2021246118B2; CA3166387A1; IL320890A; AU2021246118A1; EP4061349A1; WO2021203100A1; JP2023510719A; AU2021246118C1; BR112022013480A2; JP7460772B2; US11648236B2; CN119548495A

Abstract

본 발명은 항-튜불린 또는 튜불린 파괴 활성을 갖는 화합물을 사용하여 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

코로나바이러스의 치료 방법

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2020년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제63/004,781호 및 2021년 2월 4일자로 출원된 미국 가출원 제63/145,886호의 이익을 주장하며, 이들은 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 세포골격 파괴(cytoskeleton disruptor) 활성을 갖는 화합물을 사용하여 코로나바이러스를 치료하는 방법, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 추가적인 세포골격 파괴 화합물과 함께 상기 화합물을 포함하는 제형에 관한 것이다.

지난 20년 동안, 2002년 내지 2003년의 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 2012년의 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 및 2014년 내지 2016년의 에볼라(Ebola)를 비롯한 수 많은 바이러스 전염병이 세계 공중 보건에 심각한 위험을 초래하였다. 2019년 11월 17일에, 새로운 바이러스성 급성 중증 호흡기 질병이 중국 우한에서 발병하였다. 2020년 2월에, 세계 보건 기구(WHO)는 2019년도에 최초로 발견된 코로나바이러스 질병에 대해 질병의 명칭을 COVID-19로서 발표하였다. 상기 질병을 야기하는 코로나바이러스는 SARS-CoV와 유사하게도 결국 국제 바이러스 분류 위원회(ICTV)에 의해 SARS-CoV-2로서 명명되었다. COVID-19(SARS-CoV-2)는 전 세계에 걸쳐 804,061명이 넘는 사례와 39,074명의 사망을 초래한 유행병으로 공표되었으며, 2020년 3월 31일 현재 계속 진행 중이다. 2021년 3월에는 이들 수치가 전 세계에 걸쳐 128,109,427명의 사례 및 2,800,279명의 사망(3%)까지 증가하였으며, 103,307,591명이 회복한 것을 확인되었다(97%). SARS-CoV-2에 대한 백신이 2020년 12월에 미국에서 승인되기 시작하여 2021년 3월에는 3건의 긴급 사용 승인(EUA)이 제공되었지만, 아직 집단 면역에는 도달하지 않았다. 계속되는 전 세계적인 사회 거리두기 및 면역화 노력에도 불구하고, 현재 전 세계에 걸쳐 약 100,000명의 임상적으로 아픈 사람을 비롯하여 518,201명의 능동적 사례가 여전히 남아 있다.

코로나바이러스는 외피형 양성 센스의 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 이들은 조류 및 포유동물을 감염시키며, 특히 이들의 호흡계 및 위장관계를 감염시킨다. 코로나바이러스에서의 높은 돌연변이 및 재조합률로 인해 빈번한 동물-대-동물 및 동물-대-인간 숙주 이동 이벤트가 발생하였다. 박쥐는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 발생 동안에 천연 저장소로서 식별되었다.

SARS-CoV-2는 특별히 큰 RNA 게놈, 뉴클레오캡시드, 및 스파이크(S) 단백질로 지칭되는 이들의 표면으로부터 돌출한 곤봉-유사 스파이크를 갖는, 외피형의 비분절 양성 센스, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 이는 SARS-CoV 및 MERS-CoV를 포함하는 베타코로나바이러스 범주에 속한다. 이들 바이러스는 가변적 중증도를 갖는 전염병에 책임이 있으며, 호흡기 및 호흡기 외 입상 소견, 고도의 접촉성 및 10% 내지 35%의 사망률을 나타낸다. 코로나바이러스 상과(superfamily: 코로나비리대(Coronaviridae))는 큰 RNA 게놈을 갖는 몇몇 인간 병원균, 예를 들어 인플루엔자 및 바이러스성 뇌염을 포함하며, 이들은 알파, 베타, 델타 및 감마 코로나바이러스 과로 분리된 후, 계통 A, B, C 및 D로 추가로 분류된다. SARS-CoV-2는 계통 B 베타코로나바이러스이다.

SARS-CoV-2의 임상적 스펙트럼은 집중 치료실(ICU)에서의 기계 환기 및 지원을 필요로 하는 호흡 부전을 갖는 폐렴 내지 패혈증, 패혈성 쇼크 및 복합 장기 부전을 특징으로 하는 무증상 병태 내지 임상적 병태까지 다양하다. 중국 CDC 임상적 발표에 따르면 2019년 내지 2020년에 SARS-CoV-2로 감염된 중국인 개체군에서 경증, 중증 및 치명적 질병의 하기 질병 분류 및 발병률을 보고하였으며, 이는 기타 감염된 개체군에 유사한 것으로 나타난다: (1) 경증 질병(81%): 미열, 기침(마른 기침), 인후염, 코막힘, 두통, 근육통 또는 불안감을 포함하는 상기도 바이러스 감염의 증상. 호흡 곤란과 같은 보다 심각한 질병의 징후는 존재하지 않는다; (2) 중증 질병(14%): 호흡 곤란, 호흡 빈도: 30회 이상의 호흡/분, 혈중 산소 포화도(SpO2): 93% 이하, PaO2/FiO2 비율 또는 P/F[산소의 혈압(산소의 분압; PaO2)과 공급된 산소의 비율(%)(흡입 산소의 분율: FiO2) 사이의 비율]: 300 미만 및/또는 폐 침윤액: 24시간 내지 48시간 이내의 이미지 연구에서 50% 초과; 및 (3) 치명적 질병(5%): 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능장애. 일부 경우, 사이토카인 폭풍(cytokine storm)으로 알려진 반응에 대한 비정상적인 면역 시스템이 일어난다. 사이토카인 폭풍은 열 및 다발성 장기 기능장애를 특징으로 하는 급성 전신 염증성 증후군으로서 임상적으로 발현된다. 사이토카인 및 케모카인은 염증 반응을 과활성화시키는(예를 들어, NLRP3 인플라마솜(inflammasome) 활성화) 바이러스 감염에 의해 유도되며, 이는 패혈성 쇼크 및 광범위한 조직 손상을 초래할 수 있다.

2021년 3월 현재(달리 명시하지 않는 한) COVID-19의 질병 및 약물 요법의 스펙트럼은 하기 단락에 요약되어 있다: COVID-19에 대한 잠재적인 치료 약물 부류에는 항체, 항바이러스 및 항염증 요법을 들 수 있다. 감염의 시간 과정 초기에는, 질병의 중증도는 비교적 가벼우며, 치료는 세포 내로 침입하는 바이러스의 예방(항체 요법) 또는 바이러스 복제의 억제(항바이러스 요법)에 초점이 맞춰질 수 있다. 보다 중증인 경우, 환자는 폐 감염을 포함하도록 발전하며, 이 경우에 항염증 요법의 추가가 추천된다. 예를 들어, 집필 시점에 입원 환자는 전형적으로 치료 기준으로서 렘데시비르(remdesivir; 항바이러스제) 및 덱사메사손(dexamethasone; 항염증제)을 투여받는 반면, 심각한 질병으로의 진행 위험성이 높은 경증 내지 중등의 비입원 환자는 항바이러스 요법 단독을 투여받을 수 있다. 폐 감염이 존재하는 경우, 이는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)으로 진행할 것이고, 이 경우 기계 환기 또는 체외막 산소공급(ECMO)을 포함하여 산소를 공급하는 것이 필수적이다. 이러한 이후 COVID-19 감염의 SARS 단계에서, 압도적인 염증 반응은 호흡계 손상의 주요 원인이며, 이는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 초래하며, 제한된 유효성 데이터, 항바이러스제의 효능에 대한 증거 부족 및 SARS에서의 항체에 대한 유망한 유효성 데이터 부재를 나타내는 항염증 요법의 사용이 필요하게 된다.

다수의 EUA 및 승인에도 불구하고, COVID-19 초기 감염 및 SARS의 약물 치료적 치료 효능은 미약하며, 질병 과정의 모든 시점에서의 약물 치료는 임상적 요구가 충족되지 않은 상태이다. 불행하게도, SARS에 대한 주요 치료는 여전히 중증 감염을 갖는 환자에 대한 지지 치료 및 산소 요법으로 남아 있다. 기계 환기 또는 ECMO는 산소 요법에 난치인 호흡 부전의 경우에 필수적일 수 있는 반면, 패혈성 쇼크를 관리하는 데는 혈류 역학적 지원이 필수적이다. SARS-CoV-2 감염을 갖는 개인의 경우에 전체 사망률은 3% 내지 4%인 것으로 나타나며, 4 초과의 WHO 중증도 점수를 갖는 환자의 경우에 40%만큼 높은 것으로 나타난다. 따라서, 2021년 3월 현재 이용 가능한 현재의 약물 치료적 치료는 잠재적인 치료 부류로서 논의된다. 예를 들어, 렘데시비르만이 항바이러스제로서 승인되었으며, 매우 제한된 효능을 갖는 반면, 덱사메사손은 EUA 항염증 치료제로서 권장된다. 또한, 긴급 사용 승인(EUA) 하에 사용되는, 빠르게 진화하는 일련의 기타 신규하고 용도 변경된 요법이 존재하며, 이는 하기에 간단하게 요약되어 있다. 더욱이, 하이드록시클로로퀸과 같은 많은 약물은 간접 증거 또는 사례 연구에 기초하여 널리 사용되었으며, 이는 이후에 무작위 임상 시험에 의해 반박되었다. 이러한 범주 내의 기타 약제로는 비타민 C 및 D, 아연, 파모티딘(famotidine), 이버멕틴(ivermectin), ACEI/ARB 및 항균제(예를 들어, 아지트로마이신(azithromycin))를 들 수 있다.

회복기 혈장, IVIG(정맥 내 IgG)(하기에 토의되지 않음; 추가의 정보를 위해 문헌{PMID: 33087047} 참조) 및 중화 항체(카시리비맙(casirivimab)/임데비맙(imdevimab); 밤라니비맙(bamlanivimab); 및 밤라니비맙/에테세비맙(etesevimab))과 같은 항체 요법은, 바이러스 스파이크(S) 단백질에 결합하고 이를 중화시켜 세포 수용체 및 공동 수용체에 대한 결합을 차단하고 세포 내로의 바이러스 진입을 방지함으로써 세포 진입을 방지하기 위해 의도된 바와 같이, 감염의 시간 과정 초기에 효과적일 가능성이 가장 높은 것으로 고려된다. 어떠한 항체 요법도 FDA 승인을 받은 것이 없지만, 2020년 8월에 회복기 혈장을 비롯한 일부, 즉 2020년 11월에는 카시리비맙/임데비맙(함께 투여되는 경우에 EUA를 받음) 및 밤라니비맙 단일 요법 둘 모두가 EUA를 받은 반면, 밤라니비맙/에테세비맙이 2021년 2월에 EUA를 받았다. 질병의 과정 초기에 투여하면, FDA는,고역가 COVID-19 회복기 혈장의 수혈이 임상적 이점에 대한 가능성을 갖는다는 것을 나타냈다. 대안적으로, 카시리비맙/임데비맙(REGEN-COVTM; SARS-CoV-2 바이러스의 스파이크(S) 단백질 수용체-결합 도메인(RBD)의 비중첩 에피토프에 결합하는 2개의 재조합 인간 단클론성 항체)은, 직접 SARS-CoV-2 바이러스 시험에 대해 양성 결과를 받았고 중증 COVID-19로의 진행 및/또는 입원 위험성이 높은 성인뿐만 아니라 몸무게가 적어도 40 ㎏인 적어도 12세인 소아 환자에서 경증 내지 중등 COVID-19의 치료를 위해 EUA를 받았다. 2021년 3월 23일에, 리제네론(Regeneron)은 감염되었지만 입원하지 않는 환자의 치료 개체군(n = 4,567명)에 대한 3상 데이터를 발표하였으며, 이러한 조합은 비입원 COVID-19 환자에서 입원 또는 사망을 70% 감소시킨다는 것을 제시하였으며; 외래 환자 환성에서 이의 사용을 추가로 지원하였다(https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/phase-3-trial-shows-regen-covtm-casirivimab-imdevimab-antibody). 밤라니비맙 단일 요법(SARS-CoV-2의 S 단백질의 RBD에 또한 결합하고 인간 ACE2(세포 표면 단백질) 수용체를 갖는 S 단백질의 부착을 방지하는 재조합 중화 인간 IgG1κ 단클론성 항체)은 REGEN-COV와 동일한 지표 때문에 EUA를 받았다. EUA는,또한 기타 합성 중화 항체와 동일한 지표 때문에 밤라니비맙/에테세비맙 조합(이들은 S 단백질의 RBD엥서 상이하지만 중첩의 에피토프에 결합하고; 항체 둘을 함께 사용하면 바이러스 내성 위험성을 감소시키는 것으로 예상됨)에 대해 승인하였다. 단클론성 중화 항체를 이용한 치료 이점은 COVID-19로 인해 입원한 환자에서 관찰되지 않았으며, COVID-19로 인해 고유량 산소 또는 기계 환기가 요구되는 입원 환자에 투여되는 경우에 더 나쁜 임상적 결과와 연관될 수 있다. 개괄하면, 어떠한 항체 요법도 FDA 승인을 받은 것이 없지만, 오히려 이들 중 일부는 진행 위험성이 높은 환자에서 초기 감염 시에 사용하기 위해 EUA를 받았다.

특정의 입원 성인 및 소아 COVID-19 환자 개체군은 FDA에 의해 유일하게 승인된 요법인 항바이러스 렘데시비르(베클루리(Veklury)로서 승임됨)에 대한 후보이다. 렘데시비르는 정맥 내 사용을 위한 뉴클레오타이드 전구약물로서, SARS-CoV-2의 RNA 폴리메라아제를 억제한다. 2020년 10월 22일에, FDA는,입원을 요하는 성인 및 소아 환자(12세 이상 및 적어도 40 ㎏의 몸무게)에서 COVID-19를 치료하기 위해 사용하기 위해 베클루리(렘데시비르)를 승인하였다. 베클루리는 병원에서, 또는 입원 환자 병원 보호에 상당하는 급성 치료를 제공할 수 있는 의료 환경에서만 투여되어야 한다. 이러한 승인은 2020년 5월 1일자로 허여된 EUA 하에 베클루리를 사용할 권한이 있는 전체 개체군을 포함하는 것은 아니다. EUA를 통한 소아 개체군에 대한 접근은 허가 받은 의료인에 의한 긴급 사용 동안 계속된다. EUA는,몸무게가 3.5 ㎏ 내지 40 ㎏ 미만인 입원한 소아 환자 또는 몸무게가 적어도 3.5 ㎏인 12세 미만의 입원한 소아 환자에서 의심되거나 실험실에서 확인된 COVID-19의 치료를 허용한다. 치료 알고리즘은 여전히 COVID-19 환자에서 불확실하며, 일부 연구에 따르면 보충용 산소에 대한 저산소증 환자(ACTT-1 연구) 및 기계 환기가 없는 중증 환자(SIMPLE 연구)에서의 렘데시비르의 가장 낮은 사망률 이점이 제안되지만, 기계 환기가 있는 환자에서의 렘데시비르의 사용은 사망률의 유의한 감소와 연관이 없었다(PMID: 33204761). 따라서, 2021년 1월 현재, 기계 환기 또는 ECMO를 필요로 하는 입원 환자를 위해 NIH는 베클루리 단일 요법 또는 복합 요법이 아닌 덱사메사손 단일 요법을 권장하고 있다.

COVID-19을 앓는 중환자는 대부분의 손상이 폐에서의 면역 과잉 반응에서 기인한 것이므로 덱사메사손(덱사메사손에 대한 균등 대체물, 즉 코르티코스테로이드가 이용 가능함)의 사용을 통해 최상의 서비스를 받을 수 있다. EUA를 통한 덱사메사손의 사용이 계속될지라도(2021년 3월), RECOVERY 무작위 임상 시험만이 모든 입원 환자에서 덱사메사손에 의한 28일 사망률에서의 약간의 개선을 보였지만(덱사메사손의 경우 22.9% 대비 일반 치료의 경우 25.7%), 보다 높은 산소공급 요구 하위그룹의 경우에 개선된 결과를 보였다(PMID: 32678530). 유사하게, 치료 권고는 침습성 기계 환기 또는 ECMO로 입원한 환자에 대해 NIH가 강하게 권장하고 있는 덱사메사손 단일 요법과 함께 산소공급 요구에 의해 계층화된다. 비침습성 환기로 입원한 환자의 경우 권고는 덱사메사손 단일 요법 또는 렘데시비르의 첨가로 변경되는 반면, 보충용 산소로 입원한 환자는 렘데시비르 또는 덱사메사손 단일 요법 또는 이들의 조합을 투여받을 수 있다. 그러나, 덱사메사손은 보충용 산소 요구 없이 입원하거나 입원하지 않는 이를 환자의 경우에 권고되지 않는다. 이제까지, 모든 권고는 제한된 증거에 기반을 두고 있으며, 세계 보건 기구(WHO)의 권고는 NIH와 유의하게 다르다. 예를 들어, WHO의 경우에 렘데시비르는 병의 중증도에도 불구하고 권고되지 않지만, WHO는 중증 및 치명적 COVID-19에 대해 전신성 코르티코스테로이드를 허용한다.

기타 승인되지 않은 항염증 요법으로는 IL-6 억제제(토실리주맙(tocilizumab)), 인터페론, IL-1 억제제 및 키나아제 억제제를 들 수 있지만, 2021년 2월 현재 NIH(www.covid19treatmentguidelines.nih.gov)는 데이터가 불충분함을 시사하거나, 이들 약제를 일상에서 사용하지 않을 것을 권고한다. 하나의 예외가 바리시티닙(baricitinib)이며, 이는 류머티스성 관절염에 대해 승인된 JAK 억제제이며, 2020년 11월 현재 경증, 중등 및 중증 COVID-19를 앓는 입원 환자에 대해 렘데시비르과 조합하여 EUA를 받았다. 상기 조합에 대한 EUA 상태는 보충용 산소, 침습성 기계 환기 또는 체외막 산소공급(ECMO)를 필요로 하는 입원한 성인 또는 2세 이상의 소아 환자에서 의심되거나 실험실에서 확인된 COVID-19의 치료를 위해 의료인에 의한 긴급 사용을 위한 것이다.

알 수 있는 바와 같이, SARS-CoV-2 약물 요법은 제한된 데이터에 기반을 두고 있으며, 현재의 약제는 초기 감염을 SARS에서 진행하거나 사망률을 감소시키는 것을 방지하는데 제한된 효능을 갖는다. 상응하게는, 보다 양호한 SARS-CoV-2 약물 요법은 현재의 전세계 유행병에 대해 긴급하게 필요할 뿐만 아니라, 미래의 바이러스 전염병 및 유행병에 대해서 필요하거나, SARS-CoV 감염의 경우에 풍토병이 될 것이다. 본 발명은 SARS-CoV-2를 치료할 뿐만 아니라, 전형적으로 과다 염증성 폐 감염을 야기하는 코로나비리대에서 유래하는 미래의 전염병 및 유행병을 치료하기 이한 것이며, 새로운 요법 및 기존의 요법에도 불구하고 높은 유병률 및 사망률이란 부담을 갖고 있다. 바이러스는 바이러스 복제, 조립을 수행하고, 세포에서 탈출(이탈)해서 감염성 비리온을 확산시키는 이들 숙주의 세포 기구를 제어하는 효율적인 기작을 갖는다. 원형질막에서의 비리온의 진입점으로부터 소포체 및 골기체 내에서 RNA 복제(핵) 및 바이러스 조립이 일어난 후, 새로 생성된 비리온은 원형질막 밖으로 다시 나와 세포 밖으로 이탈해야 하는 세포 내의 위치까지의 공간 거리를 고려하면, 이는 바이러스의 가장 중요한 초기 임무가 숙주의 내부 수송 시스템인 세포골격을 장악하는 것이 놀라운 일은 아니다. 세포골격은 3개의 주요 유형의 단백질 필라멘트, 즉 마이크로필라멘트(액틴), 미세소관(튜불린) 및 중간 필라멘트로 구성되어 있다. 바이러스 복제 및 트래피킹(수송)에 수반되는 중요한 세포골격은 미세소관 및 마이크로필라멘트인데, 이들은 세포 내 수송에서 수반되는 2개의 주요 필라멘트 시스템이기 때문이다.

미세소관은 세포 형상, 수송, 이동성 및 세포 분화에 중요하다. 미세소관은 동적이고 긴 극성 섬유/필라멘트로서, 원형질막에 위치한 양성 말단 및 미세소관 조직화 중심(MTOC)에서 핵과 마주보는 음성 말단을 갖는 α 및 β 튜불린 이종 이량체 하위단위의 중합으로 얻어진다. MTOC으로부터 미세소관 섬유는 핵 영역으로부터 방사되어 세포의 말초로 향한다. 미세소관은 동적 네트워크 시스템이며, 이는 이들이 α 및 β 튜불린 하위단위의 이종 이량체를 함께 첨가하여 성장하는 중합체 사슬을 생성하는 빠른 중합, 및 후속적인 빠른 탈중합(α 및 β 튜불린 하위단위의 이종 이량체를 제거함)을 겪어서 중합체 사슬을 해체 및 감축한다는 것을 의미한다. 미세소관의 이러한 "동적" 성장 및 감축 능력은 세포의 일정하게 변하는 수송 요건을 제공한다. 바이러스와 같은 큰 거대분자는 특수 운동 단백질(키네신 및 다이네인)과 연동한다. 키네신 및 다이네인은 바이러스 선적물(virus cargo)에 부착하고, 나르고, 철도 차량과 같이 이들 미세소관 트랙 상하로 움직여 먼 거리를 이동하여 세포 내의 상이한 구획에 도달한다.

많은 인간 및 동물 코로나바이러스가 박쥐에서 유래하고 대부분의 진핵 세포가 미세소관을 함유함에 따라 종에 걸쳐서 보존된 미세소관 의존성 코로나바이러스 복제를 하는 것으로 나타난다. 게다가, 바이러스는 성공적인 트래피킹 상호작용을 위해 미세소관-결합 모티프, 또는 키네신 및 다이네인 내의 모티프에 상보적인 유사한 아미노산 서열을 진화시킬 수 있었다. 마우스 간염 바이러스 CoV와 같은 코로나바이러스는 신경 확산을 위해 미세소관을 이용하며, 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV)는 MTOC를 향해 있는 미세소관에 의해 수송된다. 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV)의 경우, α 및 β 튜불린 하위단위 둘 모두의 상향 조절은 감염 이후에 일어난다. 따라서, 세포 내 트래피킹을 손상시키고 바이러스 및 숙주 상호작용을 방해라 목적으로 약물 표적으로서 세포골격 네트워크에 초점을 맞추는 것이 코로나바이러스 감염을 치료하는 효과적인 방법일 수 있다.

바이러스는 필수적인 세포 내 기생충이며, 따라서 막 트래피킹, 핵 수입 및 수출 및 유전자 발현을 위해 세포 기구만 의존한다. 들어오는 바이러스 입자는 세포 표면으로부터 세포 내 바이러스 전사 및 복제 부위로 이동한다. 조립 및 이탈 동안, 서브바이러스 핵단백질 복합체 및 비리온은 되돌아가서 원형질막에서 이탈한다. 큰 분자의 확산이 세포질 내에 엄격하게 제한되기 때문에 바이러스는 미세소관을 따라 추진하기 위해 숙주의 ATP-가수분해용 분자 모터를 이용하며, 이는 세포 내 고속도로와 같은 것이다.

미세소관은 α- 및 β-튜불린 이종 이량체로 이루어져 있는 세포골격 필라멘트이며, 형상 유지, 소포 수송, 세포 이동성 및 분화를 비롯한 광범위한 세포 기능에 관여한다. 튜불린은 미세소관의 주요 구조 성분이며, 다양한 항바이러스 약물에 대한 확인된 표적이다. 세포에서 미세소관-튜불린 평형을 방해할 수 있는 화합물은 바이러스가 일반적으로 세포 내의 수송 공급원으로 미세소관을 사용하기 때문에 바이러스의 치료에 효과적이다. 세포에서 미세소관-튜불린 평형을 방해하는 기타 화합물(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 빈블라스틴(vinblastine))은 이들의 독성으로 인해 제한된다.

세포골격, 특히 미세소관 성분을 표적화하는 약물은 암 및 염증에 대한 중요한 치료제이다. 이들 화합물의 임상적 활성은 미세소관 필라멘트를 구성하는 α 및 β-튜불린 이종 이량체 상에서 이들 화합물이 결합하는 위치에 의해 판단된다. α 및 β-튜불린 하위단위 상의 3개의 주요 결합 부위는 탁산-, 일일초 알칼로이드- 및 콜히친-결합 부위로서 식별되었다. 이 같은 약물은 흔히 2개의 주요 범주로 분류된다: 미세소관 안정화제(예를 들어, 탁산) 및 미세소관 탈안정화제 또는 탈중합제(예를 들어, 일일초 알칼로이드 및 콜히친).

콜히친은 비독성량, 독성량 또는 치사량 사이에 명확한 구분이 없은 좁은 치료 지수를 갖는다. 대사적으로는, 콜히친은 P-당단백질(P-gp; 다중 약물 내성 1(MDR1) 단백질로도 알려져 있음)을 통해 제거된다. 약물-약물 상호작용은 콜히친 혈중 농도를 콜히친 중독 및 사망을 초래하는 독성 수준까지 증가시킬 수 있는 CYP3A4 및 P-당단백질 억제제에 있어서 흔한 것이다. 생명을 위협하는 치명적인 독성은 콜히친을 P-gp 또는 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 승인된 치료적 투여량으로 투여하는 경우에 관찰되었다. 비뇨계, 간장계, 순환계 및 중추 신경계에서의 골수 억제, 파종성 혈관 응고(disseminated intravascular coagulation) 및 세포 손상을 포함하는 추가의 심각한 독성은 승인된 치료적 투여량의 콜히친에 의해 관찰되었다. 이들 관찰된 심각한 유해 사건은 콜히친의 임상적 사용을 제한한다.

콤브레타스타틴(combretastatin), 콜히친 및 콜히친 유도체, 및 세포 배양에서 DENV 및 ZIKV에 대해 선택된 이들 전구약물의 항바이러스 활성은 낮은 마이크로몰 농도 또는 마이크로몰 이하 농도에서 관찰되었다. 많은 생물학적 활성 천연 생성물과 같이 탁산이 갖는 주요 문제점은 이의 친유성 및 수성계에서 용해성 결핍이다. 이는 임상적 제제에서 Cremophor EL 및 Tween 80과 같은 유화제의 사용을 초래하며, 이는 심각한 과민성 반응을 초래한다.

노코다졸(nocodazole)은 구충제를 위한 검사에서 확인된 합성 화합물이다. 노코다졸은 유리 튜불린 이종 이량체에 결합하고 이들이 미세소관 내로 혼입되는 것을 방지하기 때문에 미세소관 탈중합제이다. 이는 낮은 생체 이용 가능성 및 높은 독성으로 인해 임상적으로 사용되지 않았다.

세포 내 트래피킹을 제어하기 위한 세포 및 바이러스 용액은 조직화된 네트워크 또는 필라멘트(미세소관을 포함함)이다. 세포는 장기간의 정상적인 생리상태를 위해 미소간을 필요로 하며, 바이러스는 숙주 세포의 생리상태에 전적으로 의존하는 필수적인 세포 내 기생충이다. 따라서, 전부는 아니지만 대부분의 바이러스 생활 주기가 효율적인 복제를 위해 미세소관을 필요로 한다는 것이 놀라운 일은 아니다. 미세소관 상의 바이러스 결합 부위는 항바이러스 요법에 대한 새로운 표적을 제공할 수 있다. 본 출원의 본 발명은 바이러스 세포 내 수송, 복제 및 이탈을 방지하기 위해 세포골격의 미세소관을 방해하는 신규한 방법을 제시한다.

본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고;

B는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-할로(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, 하이드록실 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고;

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂중 적어도 하나이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

m은 1 내지 3이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함하며, 상기 식에서, A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 인돌릴이고;

B는, (C₁-C₄)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸이고;

R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

m은 1 내지 3이다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함하며, 상기 식에서 A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

m은 1 내지 3이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함하며, 상기 식에서, A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

m은 1 내지 3이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함하며, 상기 식에서, A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;

X는 결합이고;

Y는 -C=O이고;

m은 1 내지 3이다.

본 발명의 다른 실시형태는 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII]

상기 식에서,

X는 결합 또는 NH이고;

Q는 NH이고;

A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방법은 X가 NH인 화학식 VII의 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함하며, 상기 식에서 X는 결합이고; Q는 NH이고; A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴 고리이다.

본 발명의 일 실시형태는 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII(c)]

상기 식에서,

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

n은 1 내지 4이다.

본 발명의 다른 실시형태는 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 하기에 표시된 화합물 17ya를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 17ya]

본 발명의 또 다른 실시형태는 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 이때 바이러스 감염은 코로나비리대 바이러스에 의해 야기된다. 본 발명의 일 실시형태는 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 이때 감염은 SARS-CoV, MERS-CoV, COVID-19 또는 SARS-CoV-2에 의해 야기된다. 본 발명의 다른 실시형태는 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 이때 감염은 COVID-19에 의해 야기된다.

본 발명의 일 실시형태는 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 이때 감염은 코로나바이러스에 의해 야기된다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2에 의해 야기되는 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은, SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 호흡 부전 및/또는 사망률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 사망률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 유병률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 유병률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 호흡 부전을 감소시키거나, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일)을 줄이거나, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도를 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 호흡 부전을 감소시키거나, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일)을 줄이거나, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도를 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 60세 초과의 개체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 60세 초과의 개체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 렘데시비르 및/또는 덱사메사손과 조합하여 투약되는 경우에 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 렘데시비르 및/또는 덱사메사손과 조합하여 투약되는 경우에 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 사망률, 유병률 또는 호흡 부전, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일) 등의 감소는 상기 감소가 플라시보로 치료한 개체(또는 개체 개체군)와 비교된다는 것을 의미한다. 마찬가지로, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도에서와 같은 임의의 개선은 플라시보로 치료한 개체(또는 개체 개체군)와 비교할 때의 개선을 의미한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 뉴라미니다아제 억제제, 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신 또는 혈구 응집소 억제제와 같은 제2 항바이러스 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 면역 시스템을 조절하는 약제를 더 포함하거나, 숙주 세포 인자(예를 들어, 덱사메사손 또는 다른 코르티코스테로이드), IL-6 억제제(예를 들어, 토실리주맙), 인터페론, IL-1 억제제 또는 키나아제 억제제(예를 들어, 바리시티닙)를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 항체 요법(예를 들어, 고역가 COVID-19 회복기 혈장), 정맥 내 면역 글로불린 요법(IVIG), 단클론성 항체 요법(예를 들어, 카시리비맙/임데비맙, 밤라니비맙 또는 밤라니비맙/에테세비맙)을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 추가적인 요법(예를 들어, 렘데시비르 및/또는 덱사메사손 또는 기타 코르티코스테로이드)을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 토실리주맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 바리시티닙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 고역가 COVID-19 회복기 혈장과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 IVIG와 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 카시리비맙/임데비맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 밤라니비맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 밤라니비맙/에테세비맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 또 다른 실시형태는 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 렘데시비르, 야누스 키나아제 억제제, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 리바비린(ribavirin), 이독수리딘(idoxuridine), 트리플루리딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 아시클로비르(acyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 포스카넷(foscarnet), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 페라미비르(peramivir), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 팜시클로비르(famciclovir), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir) 또는 발라시클로비르(valaciclovir) 중 적어도 하나인 제2 항바이러스 요법을 포함한다. 상기 방법의 또 다른 실시형태는 비타민 C 또는 D, 아연, 파모티딘, 이버멕틴 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 결합제(ARB) 중 적어도 하나인 제2 요법을 포함한다.

본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여되는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 4 내지 약 90 ㎎의 양으로 투여되는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 9 ㎎ 내지 약 18 ㎎의 양으로 투여되는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 4 ㎎ 내지 약 45 ㎎의 양으로 투여되는 방법을 포함한다. 방법의 또 다른 실시형태는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

본 발명으로서 간주되는 청구주제는 명세서의 마지막 부분에서 특별히 언급되어 있으며, 분명히 청구되어 있다. 그러나, 구조 및 작동 방법과 관련한 본 발명은 이의 목적, 특징 및 이점과 함께 첨부된 도면으로 판독하는 경우에 하기 상세한 설명을 참고하여 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1은 기간(일)(0 = 기준선)을 기준으로 WHO의 임상 개선을 위한 평균 순위 척도를 보여준다. 평균 곡선 하의 면적은 화합물 17ya로 치료한 환자 그룹의 경우에 153이고, 플라시보로 치료한 그룹의 경우에 182이다.

미세소관-기반 거대분자의 세포 내 수송은 바이러스 복제의 중요한 측면이다. 바이러스 감염을 위해, 바이러스 단백질의 발현은 감염성 비리온을 복제 및 확산시키기 위한 이들의 필요성을 충족하도록 이들 미세소관 네트워크의 조직을 변경한다. 미세소관은 감염을 용이하게 할 뿐만 아니라, 미세소관은 바이러스에 의해 능동적으로 조절된다. 더욱이, 세포골격 파괴제는 바이러스 감염을 억제한다.

이론에 의해 제한되지 않는 한, 본 발명은 부분적으로는 튜불린이 알파코로나바이러스 및 베타코로나바이러스 SARS-CoV 스파이크(S) 단백질의 세포질 도메인과 상호작용을 한다는 사실에 기반을 두고 있다. 주로 손상된 S 단백질-미세소관 수송으로 인해 조립 부위에 S 단백질이 보다 적게 존재하기 때문에 미세소관 탈중합을 야기하며 S 단백질 자체의 비리온 내로의 혼입 과정은 튜불린 의존적인 약물을 이용한 치료에 의해 감염성 바이러스 역가의 감소가 뒤이어 일어날 수 있다. 게다가, 미세소관 트래피킹의 방해는 보다 적은 표면 스파이크(S) 단백질을 갖는, 약하게 조립된 이들 비리온이 세포 밖으로 이탈하는 것을 손상시켜 이들을 덜 감염성으로 만들었다. 미세소관 탈중합제는 바이러스 복제 주기에 중요한 미세소관 트래피킹을 방해함으로써 코로나바이러스 감염을 치료하는 데 효과적일 수 있다.

본 발명은 세포 내 미세소관의 트래피킹 네트워크를 방해하는 청구된 화합물의 세포골격 파괴 활성에 기반을 둔 항바이러스 요법에 관한 것이다. 독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선행 기술분야의 단점을 극복하기 위해, 상기 방법은 바이러스-감염 세포, 또는 바람직하게는 바이러스에 의해 표적화된 이들 세포 내에서 특이적으로 활성화되는 화합물과 관련이 있다. 이론에 의해 제한되지 않는 한, 본 발명은 성공적인 복제를 위한 숙주 세포 기구에 대한 바이러스 의존도에 기반을 두고 있다. 예를 들어, 코로나바이러스는 이들의 복제 주기 동안에 숙주 분비 경로를 이용한다. 분비 경로 상의 소포 수송은 주로 미세소관 및 상응하는 운동 단백질에 의해 매개된다. 미세소관의 파괴는 복제의 감소, 방출된 감염성 입자의 양의 감소 및 바이러스 수율의 감소를 초래한다. 그 결과, 바이러스 적재량은 감소되며, 따라서 항바이러스 요법이 확립된다. 신규하고 빠르게 작용하는 항바이러스 화합물에 대한 필요성을 제기하기 위해, 본 발명자들은 하기에 기술된 화합물을 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제안하였다.

특정한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 생체 이용 가능한 비-콜히친 분자로서, "α 및 β 튜불린의 콜히친 결합 부위"와 결합하고 낮은 나노몰 농도에서 튜불린 중합을 억제한다. 이들 콜히친 결합 부위 억제제(CBSI)는 광범위한 구조를 가지지만, 일반적으로는 대부분 인돌릴, 페닐 또는 인다졸릴 A-고리(화학식 I에서 가장 좌측 고리), A-고리와 B-고리 사이의 직접 결합 또는 아미노 링커(X), 이미다졸 또는 벤즈이미다졸 B-고리, B-고리와 C-고리 사이의 메타논 링커(Y)(화학식 I에서 가장 우측 고리) 및 치환된 페닐 C-고리를 소유한다. 상기 방법에서 사용되는 화합물은 P-gp, MRP 및 BCRP를 포함하는 MDR에 대한 기질도 아니고 CYP3A4도 아니다. 상기 방법에서 사용되는 화합물은 또한 βI, βIII 및 βIV-튜불린 동형(Li 2012)의 전사를 감소시킨다. 또한, 상기 방법에서 사용되는 화합물은 유의한 신경독성, 호중구 감소증 또는 골수 억제를 야기하지 않으므로 양호한 안전성을 가지며, 내약성이 좋다.

게다가, 본 발명에 포함되는 방법은 화합물이 전신성 항바이러스제로서 독성 이하 농도로 투여되도록 미세소관 역학에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 포함한다. 이는 높은 전신 독성을 갖는 항바이러스 약물로서 사용되는 콜히친 및 기타 튜불린 중합 탈안정화제와는 크게 대조를 이룬다.

[화학식 I]

상기 식에서,

B는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-할로(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, 하이드록실 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸, 티아졸 또는 벤즈이미다졸이고;

X는 결합, NH, (C₁-C₄)알킬, O 또는 S이고;

Y는 결합, -C=O, -C=S, SO₂, SO 또는 S이고; 및

m은 1 내지 3이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 II]

상기 식에서

B는, 선택적으로는 (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-할로(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, 하이드록실 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 독립적으로 치환된, 이미다졸, 티아졸 또는 벤즈이미다졸이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고;

n is 1-3이고; 및

m은 1 내지 3이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 III]

상기 식에서,

R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

n은 1 내지 3이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 IV]

상기 식에서, 고리 A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;

B는, 선택적으로는 (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-할로(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, 하이드록실 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고; 및

m은 1 내지 4이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 IV(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 IV(a)]

R₁, R₂, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합 또는 NH이고;

Y는 -C=O이고;

n은 1 내지 2이고; 및

m은 1 내지 4이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 V]

상기 식에서,

R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고; 및

n은 1 내지 3이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

Q는 NH이고; 및

n은 1 내지 3이다.

바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체에 대한 변수는 다음과 같다: R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-((C₁-C₄)알킬, O(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고; Q는 S 또는 NH이고; n은 1 내지 3이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 하기 표 1A 내의 화학식 VI의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[표 1a]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII]

상기 식에서,

X는 결합, NH 또는 S이고;

Q는 NH이고;

A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리이다.

화학식 VII의 화합물의 예로는 (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(5e), (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 하이드로클로라이드 염(5He) 및 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

바람직하게는, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체에서의 변수는 다음과 같다: X는 결합이고; Q는 NH이고; A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴 고리이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII(a)]

상기 식에서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

n은 1 내지 4이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII(b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII(b)]

n은 1 내지 4이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 VII(c)]

n은 1 내지 4이다. 화학식 XI(e)의 화합물의 예로는 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 17ya의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 17ya]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 하기 표 1B 내의 화학식의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[표 1b]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XIII]

상기 식에서,

Z는 O이고;

R₁ 및 R₄는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

R₂ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

m은 1과 4 사이의 정수이고;

n은 1과 4 사이의 정수이다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XIV]

상기 식에서, R₁ 및 R₄는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

R₂ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

m은 1과 4 사이의 정수이고;

n은 1과 4 사이의 정수이다.

화학식 XIV의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aa), (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12af), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12cb), (2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)메타논(12fc), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ga); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ha), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12jb), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12pa)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XIVa]

R₉는 H, 또는 수소, 하이드록실, 지방족 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₀ 탄화수소, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 알킬-CN, 할로(예를 들어, F, Cl, Br, I), 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, COOH, C(O)Ph, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, C(O)H, C(O)NH₂, -OC(O)CF₃, OCH₂Ph, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 메실아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, NHC(O)-알킬, 우레아, 알킬-우레아, 알킬아미도(예를 들어, 아세트아미드), 할로알킬아미도, 아릴아미도, 아릴 및 C₅ 내지 C₇ 사이클로알킬, 아릴알킬 및 이들의 조합 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, CH₂Ph, 벤조일, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, SO₂-아릴, -(C=O)-아릴 또는 OH이고;

m은 1과 4 사이의 정수이고;

n은 1과 4 사이의 정수이다.

화학식 XIVa의 화합물의 비제한적인 예는 (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11cb), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11db), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11ha), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12gba), (1-벤조일-2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12daa), (1-메틸-2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12dab), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논(12cba)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XV]

n은 1 내지 4이다.

화학식 XV의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ca), (2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12da), (3,4,5-트리메톡시페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ea), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ga), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ha), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ia), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12la) 및 (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12pa)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XVI]

R₃은 I, Br, Cl 또는 F이고;

n은 1 내지 4이다.

화학식 XVI의 화합물의 비제한적인 예는 (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12cb), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12db), 4-플루오로페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12eb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12gb), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12jb)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XVII]

상기 식에서, R₄는 H, O-(C₁-C₄)알킬, I, Br, Cl, F, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, C(O)O-(C₁-C₄)알킬 또는 C(O)H이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, C(O)O-(C₁-C₄)알킬 또는 C(O)H이고;

m은 1 내지 4이다.

화학식 XVII의 화합물의 비제한적인 예는 (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12cb), (2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리하이드록시페닐)메타논(13fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12gb), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12jb), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12pa)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 12fb의 구조로 나타낸 화학식 XVII의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 12fb]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 12cb의 구조로 나타낸 화학식 XVII의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 12cb]

화합물의의 비제한적인 예는 (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메타논(12aba), (2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aaa), 2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸(10a), 2-(4-니트로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸(10x), 2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸(10j)로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XIX]

상기 식에서,

W는 C=O, C=S, SO₂, S=O이고;

R₁, R₄ 및 R₇은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

R₂, R₅ 및 R₈은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

m은 1 내지 4이고;

n은 1 내지 4이고;

q는 1 내지 4이이다.

화학식 XIX의 화합물의 비제한적인 예는 (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11gaa); (2-(4-브로모페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11la), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11cb), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11fb), (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11af), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)메타논(11db), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(11ha), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논(12gba)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 11cb의 구조로 나타낸 화학식 XIX의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 11cb]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 11fb의 구조로 나타낸 화학식 XIX의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 11fb]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XX]

상기 식에서,

R₄는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이다.

화학식 XX의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ca), (2-(p-톨일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12da), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ga), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ia), (2-(4-(벤조일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12pa)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 12da의 구조로 나타낸 화학식 XX의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 12da]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 12fa의 구조로 나타낸 화학식 XX의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 12fa]

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XXI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XXI]

상기 식에서,

A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;

Q는 NH이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

m은 1 내지 4이다.

상기 방법의 하나의 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 고리 A는,치환된 5-인돌릴이다. 다른 실시형태에서, 치환은 -(C=O)-아릴이다. 다른 실시형태에서, 아릴은 3,4,5-(OCH₃)₃-Ph이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 고리 A는,3-인돌릴이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 고리 A는,5-인돌릴이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 고리 A는,2-인돌릴이다. 화학식 XXI의 화합물의 비제한적인 예는 (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(15xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(16xaa); 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya); (2-(1H-인돌-2-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(62a); 및 (2-(1H-인돌-5-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(66a)으로부터 선택된다.

본 발명의 코로나바이러스 감염을 치료하는 특히 바람직한 방법은 2-(1H-인돌-1-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-2-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya); 2-(1H-인돌-4-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 또는 2-(1H-인돌-7-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논을 포함하는 화학식 XXI의 적어도 하나의 화합물을 사용한다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XXIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XXIa]

상기 식에서,

W는 C=O, C=S, SO₂ 또는 S=O이고;

R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

m은 1 내지 4이고;

q는 1 내지 4이다.

화학식 XXIa의 화합물의 비제한적인 예는 (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(16xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17yaa)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 XXII]

상기 식에서,

A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이다.

상기 방법의 하나의 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물의 고리 A는,치환된 5-인돌릴이다. 다른 실시형태에서, 치환은 -(C=O)-아릴이다. 다른 실시형태에서, 아릴은 3,4,5-(OCH₃)₃-Ph이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물의 고리 A는,3-인돌릴이다. 화학식 XXII의 화합물의 비제한적인 예는 (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(15xaa); 및 (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya)으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 17ya의 구조로 표시된 화학식 XXI 또는 화학식 XXII의 화합물을 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다:

[화학식 17ya]

상기 방법의 하나의 실시형태에서, 화학식 XIII 내지 화학식 XVI의 화합물의 R₄ 및 R₅는 수소이다. R₄ 및 R₅가 수소인 화학식 XIII 내지 화학식 XVI의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aa); (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ab); (3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ac); (3,5-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ad); (3,4-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ae); (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12af); (3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논(12ag); (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(p-톨일)메타논(12ah); 및 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(m-톨일)메타논(12ai)으로부터 선택된다.

상기 방법의 하나의 실시형태에서, 화학식 XII의 화합물의 P는 H이고, Q는

이다. 다른 실시형태에서, W는 C=O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XVIII의 화합물의 W는 C=O이다. W가 C=O인 화학식 XVIII의 화합물의 비제한적인 예는 (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메타논(12aba) 및 (2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(12aaa)으로부터 선택된다.

상기 방법의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (E)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (Z)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (E)와 (Z) 이성질체의 혼합물이다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (R)과 (S) 이성질체의 혼합물이다.

본 발명의 화합물은 또한 실질적 등가량의 입체이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 알려진 과정을 이용하여 제조하거나, 그렇지 않으면 단리하여 이의 상응하는 입체이성질체가 실질적으로 없는 입체이성질체(즉, 실질적으로 순수함)를 수득할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 용어는 하나의 이성질체에서 적어도 약 95% 순수한 입체이성질체를 지칭한다. 대안적으로, 입체이성질체의 순도는 적어도 약 98% 순수할 수 있고, 보다 바람직하게는 적어도 약 99% 순수할 수 있다.

또한, 화합물은 수화물의 형태일 수 있으며, 이는 화합물이 비공유 결합성 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 더 포함한다는 것을 의미한다.

본 발명은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물이 산 또는 염기와 반응하여 생산될 수 있다. 특정 화합물, 특히 산성 기 또는 염기성 기를 갖는 이들 화합물은 또한 염의 형태, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 유리 염기 또는 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들 염을 지칭하며, 이들은 생물학적으로 바람직하거나, 반대로 바람직하지 않을 수 있다. 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피브르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 기타 염은 당업자에게 알려져 있으며, 본 발명에 따라 사용하기 위해 용이하게 조정될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 아민의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 아민의 무기염의 예로는 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오데이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 수소-치환 알킬설포네이트, 수소-치환 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트가 있다.

아민의 유기염의 예로는 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향 지방족, 이종 고리형, 카르복실 및 설폰 부류를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 이의 예로는 아세테이트, 아르기닌, 아스파테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알제네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알지네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말리에이트, 하이드록시카르복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트, 모노카르복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올리에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피카레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리칼락투로네이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 타네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트가 있다.

카르복실산 또는 하이드록실의 무기염의 예는 암모늄; 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함시키기 위한 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함시키기 위한 알칼리 토금속; 아연; 바륨; 콜린; 4차 암모늄으로부터 선택될 수 있다.

카르복실산 또는 하이드록실의 유기염의 예는 아르기닌; 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함시키기 위한 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤조일페네틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤조일에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리에, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.

전형적인 염으로는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 붕산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 황산염, 아세테이트, 시트레이트, 말리에이트, 말레이트 또는 메실레이트를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 염으로는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 아세테이트, 시트레이트, 말리에이트 또는 메실레이트를 들 수 있다. 보다 바람직한 염으로는 염산염, 아세테이트 또는 말리에이트를 들 수 있다.

염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질에서, 또는 진공 하에 제거되는 물과 같은 용매에서 생성물의 유리 염기 또는 유리산 형태를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 또는 냉동 건조에 의해, 또는 기존의 염의 이온을 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제8,592,465; 제8,822,513호; 제9,029,408호; 제9,334,242호; 제9,447,049호; 및 제10,301,285호 및 미국 공개공보 제2020/24270호에 기술된 방법을 이용하여 합성되었다.

약학 조성물

본 발명의 방법은 학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 약학 조성물은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 임의의 적합한 보조제, 담체, 부형제, 방향제 또는 안정화제를 지칭하며, 약학적 제형에서 고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 이 같은 형태로는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 유화액을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

질병 상태를 치료하기 위한 방법 및 복용 용법에 사용되는 화합물의 양은 개체의 나이, 체중, 성별, 의료 상태, 질병의 형태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도 및 사용된 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 의존한다. 따라서, 복용 용법은 매우 달라질 수 있지만, 통상 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

전형적으로, 제형은 보조제, 담체 및/또는 부형제와 함께 약 0.01 내지 약 99 중량%의 적어도 하나의 화합물, 바람직하게는 from 약 20 내지 75 중량%의 활성 화합물(들)을 갖는다. 개개의 요구가 달라질 수 있지만, 각각의 성분의 최적의 유효량 범위의 결정은 당해 기술분야의 범주 내에 있다. 전형적인 1일 복용량s include 약 2 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 바람직한 1일 복용량은 약 4 ㎎ 내지 약 90 ㎎을 포함하고, 가장 바람직한 복용량은 화합물 약 4 ㎎ 내지 약 80 ㎎을 포함한다. 기타 바람직한 복용량은 항바이러스 화합물을 약 4 ㎎ 내지 약 45 ㎎ 또는 9 ㎎ 내지 약 18 ㎎의 양으로 포함한다. 대안적으로, 투여량은 약 0.01 내지 150 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중 및 보다 바람직하게는 약 2 내지 50 ㎎/㎏ 체중이며, 이는 적절할 수 있다. 1일 투여량은 1일 1회 내지 4회의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 용법은 또한 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 즉, 투여 빈도 및 투여량의 크기는 바람직하게는 임의의 부작용을 최소화하면서 통상의 최적화에 의해 확립될 수 있다.

상기에 나열된 투여량보다 낮거나 높은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정한 개체를 위한 구체적인 복용량 및 치료 용법은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 분비율, 약물 조합, 질병, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질병, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향 및 주치의의 판단을 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다.

개체의 상태를 개선시킬 때, 필요한 경우 화합물, 조성물 또는 제형의 유지 투여량이 투여될 수 있다. 이서, 복용량 또는 투여 빈도 또는 둘 모두는 증상이 목적하는 수준까지 완화되었을 때 개선된 상태를 유지하는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 개체는 질병 증상의 임의의 재발 시에 장기적으로는 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

상기 방법은 면역 요법(예를 들어, 인터페론), 치료용 백신, 항섬유화제, 항염증제(예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 기관지 확장제(예를 들어, 베타-2 아드레날린 작용제 및 크산틴(예를 들어, 테오필린)), 점액 용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔제, 세포 부착 억제제(예를 들어, ICAM 길항제), 항산화제(예를 들어, N-아세틸시스테인), 사이토카인 작용제, 사이토카인 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예를 들어, 리바비린 및 아만티딘)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 "추가적인 치료제"를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은 코로나바이러스 감염와 연관이 있는 감염 또는 질병을 치료하기 위한 기타 항바이러스 요법, 예를 들어 병용 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 방법과 조합하여 사용하는 데 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제 및 기타 항바이러스 약물을 포함할 수 있다. 적합한 NRTI의 예로는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddI); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(lamivudine; 3TC); 아바카비르(abacavir; 1592U89); 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil; 비스(POM)-PMEA]; 로부카비르(lobucavir; BMS-180194); BCH-I0652; 메트리시타빈(emtricitabine; (-)-FTC); 베타-L-FD4(베타-L-D4C로도 지칭되고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신(lodenosine; FddA)을 들 수 있다. 전형적인 적합한 NNRTI로는 네비라핀(nevirapine; BI-RG-587); 델라비라딘(delaviradine; BHAP, U-90152); 에파비란즈(efavirenz; DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B를 들 수 있다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제로는 시퀴나비르(saquinavir; Ro 31-8959); 리토나비르(ABT-538); 인디나비르(indinavir; MK-639); 넬피나비르(nelfinavir; AG-1343); 암프레나비르(amprenavir; 141W94); 라시나비르(lasinavir; BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 들 수 있다. 기타 항바이러스제로는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드(pentafuside) 및 이숨 프로젝트(Yissum Project) 번호: 11607을 들 수 있다.

기타 항바이러스제로는 뉴라미니다아제 억제제, 혈구 응집소 억제제, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신 또는 면역 시스템 또는 숙주 세포 인자를 조절하는 약제(예를 들어, 덱사메사손)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예로는 파비피라비르, 로피나비르, 리토나비르, 렘데시비르, 야누스 키나아제 억제제, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 이독수리딘, 트리플루리딘, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카넷, 지도부딘, 디다노신, 페라미비르, 잘시타빈, 스타부딘, 팜시클로비르, 오셀타미비르, 자나미비르 및 발라시클로비르를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 방법의 일 실시형태는 렘데시비르 및/또는 덱사메사손과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 카시리비맙/임데비맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다. 상기 방법의 일 실시형태는 밤라니비맙과 같은 추가적인 요법을 더 포함한다.

코로나바이러스 감염을 치료하는 방법은 기타 요법을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 뉴라미니다아제 억제제, 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신 또는 혈구 응집소 억제제와 같은 제2 항바이러스 요법을 포함할 수 있다. 상기 방법에 포함된 기타 요법은 면역 시스템 또는 숙주 세포 인자를 조절하는 약제, 예를 들어 덱사메사손; 코르티코스테로이드; 토실리주맙과 같은 IL-6 억제제; 인터페론; IL-1 억제제; 또는 바리시티닙과 같은 키나아제 억제제이다. 상기 방법은 항체 요법(예를 들어, 고역가 COVID-19 회복기 혈장), IVIG, 단클론성 항체 요법(예를 들어, 카시리비맙/임데비맙, 밤라니비맙 또는 밤라니비맙/에테세비맙)을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 토실리주맙 또는 바리시티닙을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 추가적인 요법(예를 들어, 고역가 COVID-19 회복기 혈장); IVIG; 카시리비맙/임데비맙; 밤라니비맙; 또는 밤라니비맙/에테세비맙을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 파비피라비르, 로피나비르, 리토나비르, 렘데시비르, 야누스 키나아제 억제제, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 이독수리딘, 트리플루리딘, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카넷, 지도부딘, 디다노신, 페라미비르, 잘시타빈, 스타부딘, 팜시클로비르, 오셀타미비르, 자나미비르 또는 발라시클로비르 중 적어도 하나인 제2 항바이러스 요법을 포함할 수 있다. 상기 방법은 비타민 C 또는 D, 아연, 파모티딘, 이버멕틴 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 결합제(ARB) 중 적어도 하나인 제2 요법을 포함할 수 있다.

고체 단위 복용 형태는 통상적인 유형을 가질 수 있다. 고체 형태는 화합물 및 담체를 함유하는 통상의 젤라틴 유형과 같은 캡슐 등일 수 있다. 담체로는 피마자 오일 및 유사한 물질, 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 윤활제 및 불활성 충전제를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 제형은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제와 조합하여 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 베이스로 타정될 수 있다.

정제, 캡슐 등은 또한 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴와 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상술한 유형의 물질 이외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.

본 발명은 정제, 캡슐 등을 제조하기 위해 냉온, 실온 또는 승온에서 지방 오일, 피마자 오일 또는 기타 유사한 오일과 같은 액체 담체와 혼합될 수 있다.

다양한 기타 물질은 코팅재로서 존재할 수 있거나, 물리적인 복용 단위 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽은 유효 성분 이외에도 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유할 수 있다.

치료용 경구 투여를 위해, 제형은 부형제를 포함할 수 있으며, 정제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다. 이 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 내의 화합물의 비율(%)은 물론 달라질 수 있으며, 편의 상 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이 같은 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 적합한 복용량을 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 전형적인 조성물은 경구 복용 단위가 약 1 ㎎과 100 ㎎ 사이의 활성 화합물을 함유하고, 바람직한 경구 조성물이 1 ㎎과 50 ㎎ 사이의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.

제형은 불활성 희석제와 함께 또는 동화형의 식용 가능한 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 이들은 경질 또는 연질 쉘 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 이들은 정제 내에 압축될 수 있거나, 이들은 식이 음식과 직접 혼입될 수 있다. 바람직한 제형은 경구 제형이다.

주사에 사용하기에 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 상기 형태는 멸균되어야 하며, 주사 용이성이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물 또는 약학 조성물은 또한 약학적 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 생리학적으로 허용 가능한 희석제 내의 이들 물질의 용액 또는 현탁액에 의해 주사용 복용량으로 투여될 수 있다. 이 같은 보조제, 담체 및/또는 부형제는 계면활성제 및 기타 약학적으로 및 생리학적으로 허용 가능한 성분을 첨가하거나 첨가하지 않은 상태에서 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원을 갖는 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 바람직한 액체 담체이다. 주사 용액용으로 특히 바람직하다.

제형은 또한 비경구 투여될 수 있다. 이들 제형의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 예시적인 오일로는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원을 갖는 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일 또는 미네랄 오일이 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 바람직한 액체 담체이며, 주사 용액용으로 특히 바람직하다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.

에어로졸로서 사용하기 위해, 제형은 용액 또는 현탁액 내에 있을 수 있으며, 통상적인 보조제가 들어 있는 적합한 추진제, 예를 들어 탄화수소 추진제(예를 들어, 프로판, 부탄 또는 이소부탄)와 함께 가압 에어로졸 용기 내에 패키징될 수 있다. 또한, 제형은 네불라이저(nebulizer) 또는 분무기에서와 같이 비가압 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에서 제형을 투여하는 경우, 제형은 전신에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여는 화합물 또는 약학 조성물을 바이러스 감염 부위에 전달하는 데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 모드는 화합물 또는 조성물을 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 비강 흡입에 의해, 강 내 또는 방광 내 점적에 의해, 안 내, 동맥 내, 병변 내, 또는 점막(예를 들어, 코, 목 및 기관지의 점막)에 대한 도포에 의해 투여하는 것을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

생물학적 활성

본 발명은 코로나바이러스 감염 및 항바이러스 제형을 상기에 기술된 화합물 및 제형으로 처리하는 방법에 관한 것이다. 화합물 및 이의 제형은 미세소관 중합을 방해함으로써 바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다. 제형은 선택적으로 활성이 코로나바이러스 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 추가적인 유효 성분을 포함할 수 있으며, 특정한 제형의 화합물 또는 복용과 연관된 역효과를 치료할 수 있고/있거나, 성분의 방출을 지연 또는 연장시킬 수 있다.

특히, 본 발명의 방법은 코로나비리대의 상과의 바이러스를 비롯한 바이러스에 의해 야기되는 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 SARS, MERS-CoV 및 COVID-19를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이러스에 의해 야기되는 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 COVID-19에 의해 야기되는 감염을 치료한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 COVID-19(SARS-CoV-2)에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료한다.

본 발명의 방법은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2에 의해 야기되는 감염, 특히 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 개체는 사망률을 감소시키는 SARS-CoV-2를 보유하고 있을 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 사망률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 유병률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 유병률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 호흡 부전을 감소시키거나, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일)을 줄이거나, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도를 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 호흡 부전을 감소시키거나,, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일)을 줄이거나, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도를 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 60세 초과의 개체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 60세 초과의 개체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 렘데시비르 및/또는 덱사메사손과 조합하여 투약되는 경우에 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 SARS-CoV-2 감염을 앓는 개체의 치료가 렘데시비르 및/또는 덱사메사손과 조합하여 투약되는 경우에 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 개체에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화합물 12db, 화합물 11cb, 화합물 11fb, 화합물 12da, 화합물 12fa, 화합물 12fb, 화합물 12cb, 화합물 55, 화합물 66a 또는 화합물 17ya 중 적어도 하나를 포함한다. 특정한 방법에서, 상기 방법은 화합물 17ya을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 달리 언급하지 않는 한, "개체 또는 환자"란 용어는 인간, 기타 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 래트, 마우스 및 기타 설치류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물 환자를 지칭한다. 특히, 개체는 인간이며, 대안적으로 남성만일 수 있거나, 여성만일 수 있다.

본원에 기술된 화합물 및 제형을 투여하는 경우, 제형은 바이러스 감염이 존재하는 특정 부위에 전신에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여는 화합물 또는 약학 조성물을 바이러스 감염 부위에 전달하는 데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 투여 방법은 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 비강 내 투여, 강 내 또는 방광 내 점적, 안 내, 동맥 내, 병변 내 투여, 또는 점막에 대한 도포를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 점막은, 그 중에서도 코, 목 및/또는 기관지에서 발견되는 점막을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여된다. 투여는 화합물 또는 복용과 연관된 부작용을 해결하기 위해 사용되는 추가적인 항바이러스 화합물 또는 제형 또는 치료와 함께 동시 또는 연속으로 이루어질 수 있다.

화합물 17ya를 이용한 COVID-19의 치료는 플라시보를 이용한 치료보다 유의한 생물학적 이점을 갖는다. 예를 들어, 화합물 17ya-치료 환자 중 적어도 약 30% 내지 약 100%는 "플라시보"로 치료한 환자 대비 호흡 부전(1차 종료점) 없이 생존하였다(기존의 치료 기준 - 렘데시비르, 덱사메사손, 회복기 혈장 등). 예를 들어, 화합물 17yA는,치료 개시 이후 최대 60일에 사망한 환자의 비율을 플라시보 그룹에서 30%(6/20명)에서 화합물 17ya 치료 이후에 5%(1/19명)까지 감소시켰다. 사망률 감소는 화합물 17ya 치료 그룹에서 약 82% 감소이다. 따라서, 화합물 17ya를 이용한 치료는 플라시보에서 치료한 그룹과 비교할 때 치료 그룹의 약 30% 내지 약 100% 정도 사망을 감소시키는 것으로 예측된다. 연구 동안, 치료 실패(사망 또는 호흡 부전으로서 정의됨)는 플라시보 그룹에서 35%인 반면, 치료 15일 이후 화합물 17ya로 치료한 그룹에서 치료 실패는 15.8%까지 감소하였다. 연구 29일 이후에 치료 실패가 플라시보 치료 그룹에서 약 30%에서 화합물 17ya 치료 그룹에서 10.5%까지 감소되는 치료로서 개선된 수치 감소가 계속되었다. 이 결과는, 플라시보 치료 그룹과 비교할 때 치료 15일 이후의 치료 실패에서 55% 감소를 나타내며, 화합물 17ya를 이용한 연구 29일 이후의 치료 실패에서 65% 감소를 나타낸다. 따라서, 화합물 17ya은 치료 동안에 치료 실패를 약 30% 내지 약 100% 감소시킬 것으로 예상된다. 기타 성공 척도는 Covid-19-치료 환자에서 관찰되었다.

화합물 17ya를 이용한 치료는 플라시보 그룹에서의 평균 5.4일에서 화합물 17ya로 치료한 그룹에서의 1.6일까지 기계 환기 상의 기간(일)을 감소시켰다. 플라시보를 이용한 이들 치료는 화합물 17ya 치료 그룹과 비교할 때 기계 환기 상의 기간(일)에서 약 3.4배 증가를 보였다. 그 결과, 화합물 17ya를 이용한 치료가 플라시보로 치료한 환자와 비교할 때 기계 환기 상의 기간(일)을 약 30% 내지 약 100% 감소시킬 것으로 예상된다. 다른 감소는 ICU에서 보낸 기간(일)과 관련하여 화합물 17ya로 치료한 환자에서 관찰되었다. 플라시보 치료 그룹은 ICU에서 평균 9.6일을 보내는 반면, 화합물 17ya로 치료환 그룹은 ICU에서 약 3일 보냈다. 플라시보 치료 그룹은 화합물 17ya로 치료한 이들 환자와는 대조적으로 ICU에서 추가적인 3.2배 더 많은 날을 보냈다. 따라서, 화합물 17ya을 이용한 치료는 ICU에서 보낸 기간(일)을 약 30% 내지 약 100% 감소시킬 것으로 예상된다.

연구 후원사(베루(Veru))는 연구의 데이터에 대해 사후 분석, 하위그룹 분석을 실시하였다. 하기 추가적인 관찰은 본 연구로부터 이루어진다: (1) 화합물 17ya 치료 그룹에서, 산소 보충에 적응하지 못하는 1명의 환자가 있었다. 이 환자는 본 연구에서 치료 기준에 맞지 않았다. 상기 분석으로부터 이 환자(MITT 개체군)를 제외하는 1차 종료점의 분석에서는 29일째 날에 화합물 17ya 치료 그룹에서의 5.6%의 실패율(표 2에서는 보다 낮음)과 비교하여 플라시보 그룹에서 30%의 실패율(표 2와 동일함)을 보인다. 이는 치료 실패에서의 81%의 감소를 나타낸 것이다. (2) 나이가 보다 많은 환자는 보다 젊은 환자와 비교하여 COVID-19를 앓는 환자에서 사망 및 호흡 부전에 대한 위험성이 보다 높다는 것이 잘 알려져 있다. 60세가 넘은 환자의 치료 실패에 대한 분석에서, 이러한 고위험 개체군에서 플라시보(4/8명 또는 50%)와 비교하여 치료 실패에서의 통계적으로 유의하고 (0.0456의 p-값(카이-제곱)) 임상적으로 유의미한 감소가 화합물 17ya 치료(1/11명 또는 9%) 그룹에서 관찰되는 것으로 나타났다. (3) COVID-19를 앓는 환자에서의 부정적인 임상 결과에 대한 위험 인자는 발표 시의 질병의 중증도이다. 이러한 위험 인자를 평가하기 위해, 기준선에서 WHO의 질병 중증도 점수가 5 이상인 환자에 대한 분석을 실시하였다. 이러한 분석 결과에 따르면 사망률에서의 임상적으로 유의미한 감소(78%)는 고위험 개체군에서 플라시보(6/13명 또는 46%)와 비교하여 화합물 17ya 치료(1/10명 또는 10%) 그룹에서 관찰되는 것으로 나타났다. (4) 평가 가능한 환자에서의 ICU에서의 기간(일)에 대한 분석에서는 플라시보(9.55일; N = 20일)와 비교하여 화합물 17ya 치료(3일; N = 18명의 개체) 그룹에서 ICU에서의 기간(일)에서의 통계적으로 유의하고(0.0469의 p-값(t-검정)) 임상적으로 유의미한 감소를 나타냈다. (5) 또한, 연구 시에 3일 이상 동안 ICU에 있었던 환자의 비율은 화합물 17ya 치료(4/18명 또는 22%) 그룹과 비교하여 플라시보 그룹(11/20명 또는 55%)에서 통계적으로 유의하게 높았다(0.0390의 p-값(카이-제곱)). (6) 본 연구에서, 환자는 치료 기준을 수용하도록 하였다. 연구 당시, 치료 기준에는 긴급 사용 승인 하의 렘데시비르 및/또는 덱사메사손을 이용한 치료가 포함되었다. 상기 연구에서 렘데시비르 또는 덱사메사손 중 하나를 투여받지 않은 환자는 11명이었다(화합물 17ya 치료 그룹에서 6명 및 플라시보 그룹에서 5명). 알려진 치료 기준을 수용한 환자에 대한 분석을 실시하였다. 구체적으로, ICU에서의 기간(일) 및 기계 환기 상에서의 기간(일)을 치료 그룹 사이에서 비교하였다. 이러한 개체군에서, 치료 기준을 수용한 환자 중에는 화합물 17ya를 이용하여 치료한 어떠한 환자도 ICU 또는 기계 환기 내로의 입장을 요구하지 않았으며, 이러한 환자 그룹에서는 어떠한 사망도 없었다. 플라시보 그룹에서, 53%(8/16명)가 ICU에서 평균 9.5일간 ICU 입장이 필요로 하였으며, 20%(3/15명)는 기계 환기가 평균 3.9일인 기계 환기가 필요로 하였으며, 27%(4/15명)는 연구 도중에 사망하였다.

종합하면, 연구 후원사는 화합물 17ya가 이러한 소규모의 개념 입증 2상 연구에서 ITT 개체군에서 그리고 사후 분석, 고위험 하위그룹 분석에서 사망 감소 및 ICU에서의 기간(일)에서의 감소에 대한 통계적으로 유의한 관찰과 함께 강력하고 임상적으로 유의미한 결과를 나타낸다는 것을 제한하였다. 상기 연구에서 측정된 모든 파라미터가 플라시보와 비교하여 화합물 17ya에 의해 임상적으로 유의미한 결과를 나타내며, 이러한 소규모의 연구에서 일부 파라미터가 통계적 유의성에 도달하지 못할지라도 플라시보와 비교하여 화합물 17ya의 치료 이점을 나타내지 않는 파라미터가 없다는 것을 주지하는 것이 중요하다.

안전성: 전체 안전성 결론은 다음과 같다: 연구 도중에 관찰된 치료-관련 심각한 유해 이벤트가 없었고; (2) 연구 도중에 관찰된 치료-관련 유해 이벤트가 없었다. 상기 연구에서, 치료 그룹 중 하나에서 적어도 2명 환자에서 관찰된 치료-유발 유해 이벤트는 실시예 1에 나타나 있다. 상기 연구에서 관찰된 치료-유발 심각한 유해 이벤트는 실시예 1에 나타나 있다. 상기 연구에서 관찰된 심각한 유해 이벤트에서의 화합물 17ya에 대한 불균형은 없었다. 종합하면, 화합물 17yA는,화합물 17ya 치료 그룹에서 임상적으로 적절한 안전성 관찰이 없는 이러한 환자 개체군에서 내약성이 좋았다.

렘데시비르 및 덱사메사손의 사용은 연구에서 환자 결과에 대한 유의한 효과를 나타내지 않았다. 상기 임상 시험의 목적을 위한 "유의한 결과"는 치료 실패(사망 또는 호흡 부전)에서의 감소, 치료 성공률의 증가(호흡 부전 없이 생존), 사망(전-원인 사망률)의 감소, ICU에서의 기간(일)의 증가, 기계 환기에서의 기간(일)의 증가, 기계 환기를 필요로 하는 개체의 감소일 수 있거나, 가능하게는 추가의 분석으로 명백하게 될 수 있는 개체 결과에서의 추가적인 개선일 수 있다.

이들 데이터를 고려하면, 본 발명의 화합물이 또한 기타 유형의 코로나바이러스를 갖는 환자를 치료하도록 작용할 것으로 예상된다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 보다 완전하게 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 결코 본 발명의 광범위한 범주를 제한하는 것으로 이해되지 않는다.

실시예

하기에 개시된 실시예는 예시만을 위한 것이며, 임의의 방식으로 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다.

재료 및 방법 :

시험관 내 튜불린 중합 검정. 소뇌 튜불린(0.4 ㎎, 97% 이상 순수)(콜로라도주 덴버 소재의 사이토스켈레톤(Cytoskeleton))을 10 μM의 시험 화합물과 혼합하고, pH 6.9에서 100 ㎕의 일반 튜불린 완충액(80 mM PIPES, 2.0 mM MgCl₂, 0.5 mM EGTA 및 1 mM GTP)에서 배양하였다. SYNERGY 4 마이크로플레이트 판독기(버몬트주 위누스키 소재의 바이오텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments))에 의해 340 nm에서의 파장의 흡광도를 20분 동안 1분마다 모니터링하였다. 분광 광도계를 튜불린 중합을 위해 37℃로 설정하였다.

실시예 1

COVID-19를 앓는 개체의 치료

효능: 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)에 대한 위험성이 높은 COVID-19를 앓는 대략 40명의 입원 환자에 대한 2상, 이중 맹검, 플라시보-제어형의 개념 증명 연구인 임상 시험(COVID-19 연구)의 결과가 본 실시예에 기술되어 있다. 본 연구의 1차 종료점은 29일째 날에 호흡 부전 없이 살아 있는 환자의 비율이다. 주요 2차 종료점은 하기를 포함한다: 15일 및 22일째 날에 호흡 부전 없이 살아 있는 환자의 비율, 전-원인 사망률, 집중 치료실(ICU)에서의 기간(일) 및 기계 환기 상에서의 기간(일). 본 연구로부터 (ITT) 개체군을 치료할 목적에서의 효능 관찰의 요약은 하기에 나열되어 있다. 표시된 p-값은 응답자 분석을 위한 카이-제곱 분석에서 유래한 것이며, 연속 변수에 대한 t-검정에서 유래한 것이다. 어떠한 α도 2상 연구에서 설정되지 않았다는 것을 주지한다. 그러나, 이와 같은 소규모 연구에 있어서, α는 일반적으로 0.1로 설정된다. 따라서, 0.1 초과의 임의의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.

이러한 프로토콜은 응답자 분석을 이용하였다. 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)에 대한 위험성이 높은, COVID-19 감염으로 인해 입원한 그룹의 39명의 개체를 2개의 그룹, 20명의 개체의 플라시보 그룹 및 19명의 환자의 치료 그룹(화합물 17ya로 치료한 그룹)으로 나누었다. 치료 그룹에는 18 ㎎의 화합물 17ya를 함유하는 분말-충진형 캡슐이 제공되며, 이는 퇴원할 때까지 최대 21일의 투약 기간 동안 구강 복용하였다.

이들 입원 개체가 15일, 22일 및 29일째 날에 호흡 부전 없이 살아 있으면 응답자로서 자격이 있다. 비응답자는 분석일 이전에 사망하거나, 분석일에 호흡 부전을 나타내는 개체이다. 개체가 퇴원하거나 사망한 후, 응답자/비응답자 상태를 확립하기 위해, 전화를 하여 개체가 살아 있는지, 그리고 15일, 22일 및 29일째 날과 연구의 안전성 추적 조사에서 호흡 부전의 증거가 없는지를 확인하였다. 예를 들어, 환자가 8일째 날에 사망하면, 이들은 15일, 22일 및 29일째 날에 비응답자이었다. 환자가 15일째 날에 호흡 부전을 나타내지만 22일 및 29일째 날에는 호흡 부전을 나타내지 않으면, 이들은 15일째 날에 비응답자이지만, 22일 및 29일째 날에는 비응답자가 아니었다. 이러한 분석을 위해, "전-원인 사망률"를 평가하였으며, 사망하면 누구든지 비응답자로 간주하였다. 또한, 응답자에는 병원에서 퇴원했거나, 15일, 22일 및 29일째 날(평가일)에 WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도에서 등급 0 내지 등급 4를 받은 개체가 포함되었으며, 비응답자는 평가일 이전에 사망했거나, 평가일에 WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도에서 등급 5 내지 등급 8을 받은 개체이었다.

1차 종료점: 화합물 17yA는,비응답자인 환자의 비율을 감소시켰는데, 즉 사망 또는 호흡 부전을 15일째 날에 플라시보 그룹에서의 35.0%(7/20명)에서 화합물 17ya 치료 그룹에서의 15.8%(3/19명)까지 감소시켰고(p = 0.1697), 29일째 날에 플라시보 그룹에서의 30.0%(6/20명)에서 화합물 17ya 치료 그룹에서의 10.5%(2/19명)까지 감소시켰다(p = 0.1322). 표 2를 참고한다. 이는 플라시보와 비교하여 화합물 17ya 치료 그룹에서 15일째 날의 치료 실패에서의 대략 55% 감소, 및 29일째 날의 치료 실패에서의 65% 감소를 나타낸 것이다.

내원 시에 살아 있거나 호흡 부전이 없는 개체(ITT 개체군)의 비율
	응답	17ya(n = 19)	플라시보(n = 20)	교차비/95％ CI/p-값
15일 째날	응답자	16(84.2％)	13(65.0％)	2.56/(0.38,17.23)/0.3342
15일 째날	비응답자	3(15.8％)	7(35.0％)	2.56/(0.38,17.23)/0.3342
22일 째날	응답자	16(84.2％)	14(70.0％)	2.14/(0.31,14.88)/0.4433
22일 째날	비응답자	3(15.8％)	6(30.0％)	2.14/(0.31,14.88)/0.4433
29일 째날	응답자	17(89.5％)	14(70.0％)	2.69/(0.36,20.39)/0.3379
29일 째날	비응답자	2(10.5％)	6(30.0％)	2.69/(0.36,20.39)/0.3379

화합물 17yA는,치료 개시 후 최대 60일에 사망한 환자의 비율을 플라시보 그룹에서의 30％(6/20명)에서 화합물 17ya 치료 그룹에서의 5％(1/19명)까지 감소시켰다. 이는 화합물 17ya 치료 그룹에서 사망률에서의 대략 82％ 감소이다.

화합물 17yA는,기계 환기 상에서의 기간(일)을 플라시보 그룹에서의 평균 5.4일에서 화합물 17ya 치료 그룹에서의 1.6일까지 감소시켰다. 이는 화합물 17ya 치료 그룹과 비교하여 플라시보 그룹에서의 기계 환기 상에서의 기간(일)의 3.4배 증가를 나타낸다. 표 3을 참고한다.

화합물 17yA는,ICU에서의 기간(일)을 플라시보 그룹에서의 평균 9.6일일에서 화합물 17ya 치료 그룹에서의 3.0일까지 감소시켰다. 이는 화합물 17ya 치료 그룹과 비교하여 플라시보 그룹에서의 ICU에서의 기간(일)의 3.2배 증가를 나타낸다. 표 3을 참고한다.

기계 환기 상에서의 기간(일)
치료	N	평균	SD	p-값
화합물 17ya	19	1.6	6.64	0.4836
플라시보	20	5.4	10.16	0.4836

ICU에서의 기간(일)
화합물 17ya	19	3.0	7.16	0.0742
플라시보	20	9.6	11.54	0.0742

도 1은 기간(일)(0 = 기준선)을 기준으로 WHO의 임상 개선을 위한 평균 순위 척도를 보여준다. 평균 곡선 하의 면적은 화합물 17ya로 치료한 그룹의 경우에 153이고, 플라시보 그룹의 경우에 182이며, 이는 플라시보 개체군에서 유병률이 보다 높다는 것을 나타내며, 화합물 17ya를 투여 받는 것과 연관된 임상적 개선을 암시하는 것이다.

IND 검토 과정 동안에 수신한 FDA 언급에 기초하여 상기 연구는 샘플의 크기에서 제한되었기 때문에 연구 후원사(베루 인코포레이티드(Veru, Inc.))는 상기 연구로부터 얻어진 데이터에 대한 사후 분석, 하위그룹 분석을 실시하였다. 하기 추가적인 관찰은 본 연구로부터 이루어졌다:

화합물 17ya 치료 그룹에서, 산소 보충에 적응하지 못하는 1명의 환자가 있었다. 이 환자는 본 연구에서 치료 기준에 맞지 않았다. 상기 분석으로부터 이 환자(MITT 개체군)를 제외하는 1차 종료점의 분석에서는 29일째 날에 화합물 17ya 치료 그룹에서의 5.6%의 실패율(표 2에서는 보다 낮음)과 비교하여 플라시보 그룹에서 30%의 실패율(표 2와 동일함)을 보인다. 이는 치료 실패에서의 81%의 감소를 나타낸 것이다.

나이가 보다 많은 환자는 보다 젊은 환자와 비교하여 COVID-19를 앓는 환자에서 사망 및 호흡 부전에 대한 위험성이 보다 높다는 것이 잘 알려져 있다. 60세가 넘은 환자의 치료 실패에 대한 분석에서, 이러한 고위험 개체군에서 플라시보와 비교하여 치료 실패에서의 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 감소가 화합물 17ya 치료 그룹에서 관찰되는 것으로 나타났다.

COVID-19를 앓는 환자에서의 부정적인 임상 결과에 대한 위험 인자는 발표 시의 질병의 중증도이다. 이러한 위험 인자를 평가하기 위해, 기준선에서 WHO의 질병 중증도 점수가 5 이상인 환자에 대한 분석을 실시하였다. 이러한 분석 결과에 따르면 치료 실패에서의 임상적으로 유의미한 감소는 고위험 개체군에서 플라시보와 비교하여 화합물 17ya 치료 그룹에서 관찰되는 것으로 나타났다. 또한, 사망률에서의 임상적으로 유의미한 감소(78％)는 이러한 고위험 개체군에서 플라시보(6/13명 또는 46％)와 비교하여 화합물 17ya 치료(1/10명 또는 10％) 그룹에서 관찰되었다.

평가 가능한 환자의 ICU에서의 기간(일)에 대한 분석에서는 플라시보와 비교하여 화합물 17ya 치료 그룹에서 ICU에서의 기간(일)에서의 통계적으로 유의한 및 임상적으로 유의미한 감소를 나타냈다.

또한, 연구 도중에 3일 이상 동안 ICU에 있었던 환자의 비율은 화합물 17ya 치료 그룹과 비교하여 플라시보 그룹에서 통계적으로 유의하게 높았다.

본 연구에서, 환자는 치료 기준을 수용하도록 하였다. 연구 당시, 치료 기준에는 긴급 사용 승인 하의 렘데시비르 및/또는 덱사메사손을 이용한 치료가 포함되었다. 상기 연구에서 렘데시비르 또는 덱사메사손 중 하나를 투여받지 않은 환자는 11명이었다(화합물 17ya 치료 그룹에서 6명 및 플라시보 그룹에서 5명). 알려진 치료 기준을 수용한 환자에 대한 분석을 실시하였다. 구체적으로, ICU에서의 기간(일) 및 기계 환기 상에서의 기간(일)을 치료 그룹 사이에서 비교하였다. 이러한 개체군에서, 치료 기준을 수용한 환자 중에는 화합물 17ya를 이용하여 치료한 어떠한 환자도 ICU 또는 기계 환기 내로의 입장을 요구하지 않았으며, 이러한 환자 그룹에서는 어떠한 사망도 없었다. 플라시보 그룹에서, 53％(8/16명)가 ICU에서 평균 9.5일간 ICU 입장이 필요로 하였으며, 20％(3/15명)는 기계 환기가 평균 3.9일인 기계 환기가 필요로 하였으며, 27％(4/15명)는 연구 도중에 사망하였다.

안전성: 전체 안전성 결론은 다음과 같다: 연구 도중에 관찰된 치료-관련 심각한 유해 이벤트가 없었고; (2) 연구 도중에 관찰된 치료-관련 유해 이벤트가 없었으며, (3) 상기 연구에서, 치료 그룹 중 하나에서 적어도 2명의 환자에서 관찰된 치료-유발 유해 이벤트는 표 4에 나타나 있다. 상기 연구에서 관찰된 유해 이벤트에서의 화합물 17ya에 대한 불균형은 없었다.

COVID-19 연구: 대표 용어에 따른 치료 그룹 중 하나에서 2명 이상의 환자에서 관찰된 치료-유발 유해 이벤트

대표 용어	화합물 17ya(18 ㎎)(n = 19) N(%)/이벤트	플라시보(n = 20) N(%)/이벤트
임의	10(52.6)/27	11(55.0)/41
변비	2(10.5)/2	2(10.0)/2
패혈성 쇼크	1(5.3)/1	2(10.0)/2
알라닌 아미노트랜스페라아제 증가	1(5.3)/1	2(10.0)/2
아스파테이트 아미노트랜스페라아제 증가	2(10.5)/2	1(5.0)/1
급성 신장 손상	0	2(10.0)/2
종격동기종(pneumomediastinum)	0	2(10.0)/2
기흉	1(5.3)/1	3(15.0)/3
호흡 부전	0	4(20.0)/4

상기 연구에서 관찰된 치료-유발 심각한 유해 이벤트는 표 5에 나타나 있다. 상기 연구에서 관찰된 심각한 유해 이벤트에서의 화합물 17ya에 대한 불균형은 없었다.

COVID-19 연구: 기관계 대분류 및 대표 용어에 따라 관찰된 심각한 유해 이벤트

기관계 대분류/대표 용어	화합물 17ya(18 ㎎)(n = 19) N(%)/이벤트	플라시보(n = 20) N(%)/이벤트
임의	3(15.8)/3	4(20.0)/4
심장 질환	1(5.3)/1	0
심장 마비	1(5.3)/1	0
감염 및 감염증	1(5.3)/1	2(10.0)/2
COVID-19	0	1(5.0)/1
패혈성 쇼크	1(5.3)/1	1(5.0)/1
신경계 질환s	0	1 5.0)/1
뇌병증	0	1(5.0)/1
신장 및 비뇨기 질환	0	1(5.0)/1
급성 신장 손상	0	1(5.0)/1
호흡기, 흉부 및 종격동 질환	1(5.3)/1	2(10.0)/2
코피	1(5.3)/1	0
호흡 부전	0	2(10.0)/2

종합하면, 화합물 17yA는,화합물 17ya 치료 그룹에서의 임상적으로 적절한 안전성 관찰이 없는 이러한 환자 개체군에서 내약성이 좋았다.

본원에 기술된 모든 특징부(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함함) 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이 같은 특징부 및 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하면, 임의의 조합으로 상술한 양태 중 임의의 것과 조합될 수 있다. 본원에 바람직한 실시형태가 묘사되고 기술되어 있을지라도, 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 변경, 부가 치환 등이 이루어질 수 있으며, 따라서 이들은 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 관련 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims

코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법:
[화학식 I]

상기 식에서,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고;
B는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-할로(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, 하이드록실 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고;
R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이고; 및
m은 1 내지 3임.
제1항에 있어서,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 인돌릴이고;
B는, (C₁-C₄)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸이고;
R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이고; 및
m은 1 내지 3인, 방법.
제1항에 있어서,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐이고;
B는, (C₁-C₄)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸이고;
R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나이고;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이고; 및
m은 1 내지 3인, 방법.
제1항에 있어서,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;
B는, (C₁-C₄)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸이고;
R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 하나이고;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이고; 및
m은 1 내지 3인, 방법.
제1항에 있어서,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴이고;
B는, (C₁-C₄)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 이미다졸이고;
R₁, R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 하나이고;
X는 결합이고;
Y는 -C=O이고; 및
m은 1 내지 3인, 방법.
코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법:
[화학식 VII]

상기 식에서,
X는 결합 또는 NH이고;
Q는 NH이고,
A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리임.
제6항에 있어서,
X는 결합인, 방법.
제6항에 있어서,
X는 NH인, 방법.
제6항에 있어서,
X는 결합이고; Q는 NH이고; A는, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂ 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된, 인돌릴 고리인, 방법.
코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법:
[화학식 VII(c)]

상기 식에서,
R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)알킬, O-(C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알킬아미노, 아미노(C₁-C₄)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, OC(O)CF₃, -OCH₂Ph, -NHCO-(C₁-C₄)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C₁-C₄)알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고; 및
n은 1 내지 4임.
코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 개체에 하기 화학식으로 표시되는 화합물 17ya를 치료적 유효량으로 갖는 제형을 투여함으로써 개체에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법:
[화학식 17ya]
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2에 의해 야기되는 것인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 야기되는 것인, 방법.
제13항에 있어서,
상기 SARS-CoV-2 감염을 갖는 개체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)에 대한 위험성이 높은 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 방법은 플라시보로 치료한 환자 개체군과 비교할 때 사망률을 감소시키는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 방법은 플라시보로 치료한 환자 개체군과 비교할 때 유병률을 감소시키는 것인, 방법.
제16항에 있어서,
상기 방법은 플라시보로 치료한 환자 개체군과 비교할 때 호흡 부전을 감소시키거나, ICU에서의 기간(일), 기계 환기기 상에서의 기간(일)을 줄이거나, WHO의 임상 개선을 위한 순위 척도를 개선시키는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 방법은 플라시보로 치료한 환자 개체군과 비교할 때 60세 초과의 개체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 방법은 플라시보로 치료한 환자 개체군과 비교할 때 렘데시비르(remdesivir) 및/또는 덱사메사손(dexamethasone)과 조합하여 투약되는 경우에 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
제2 요법을 더 포함하는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 제2 요법은 렘데시비르, 덱사메사손 또는 다른 코르티코스테로이드, 또는 코르티코스테로이드/렘데시비르인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 제2 요법은 면역 시스템 또는 숙주 세포 인자를 조절하는 약제(예를 들어, 덱사메사손 또는 다른 코르티코스테로이드), IL-6 억제제(예를 들어, 토실리주맙(tocilizumab)), 인터페론, IL-1 억제제 또는 키나아제 억제제(예를 들어, 바리시티닙(baricitinib))인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 제2 요법은 항체 요법(예를 들어, 고역가 COVID-19 회복기 혈장, IVIG), 단클론성 항체 요법(예를 들어, 카시리비맙(casirivimab)/임데비맙(imdevimab), 밤라니비맙(bamlanivimab) 또는 밤라니비맙/에테세비맙(etesevimab))인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 제2 요법은 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 렘데시비르, 야누스 키나아제 억제제, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신(azithromycin), 뉴라미니다아제 억제제, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 혈구 응집소 억제제, 리바비린(ribavirin), 이독수리딘(idoxuridine), 트리플루리딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 아시클로비르(a사이클로vir), 간시클로비르(ganciclovir), 포스카넷(foscarnet), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 페라미비르(peramivir), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 팜시클로비르(famciclovir), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir) 또는 발라시클로비르(valaciclovir) 중 적어도 하나인 제2 항바이러스 요법인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 제2 요법은 비타민 C 또는 D, 아연, 파모티딘(famotidine), 이버멕틴(ivermectin), 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 결합제(ARB) 중 적어도 하나인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 화합물은 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 화합물은 약 4 ㎎ 내지 약 90 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 화합물은 약 4 ㎎ 내지 약 45 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인, 방법.