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KR20220044542A - 다중불포화 지방산 염의 제조를 위한 다운스트림 공정 - Google Patents

다중불포화 지방산 염의 제조를 위한 다운스트림 공정 Download PDF

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KR20220044542A
KR20220044542A KR1020227007226A KR20227007226A KR20220044542A KR 20220044542 A KR20220044542 A KR 20220044542A KR 1020227007226 A KR1020227007226 A KR 1020227007226A KR 20227007226 A KR20227007226 A KR 20227007226A KR 20220044542 A KR20220044542 A KR 20220044542A
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KR
South Korea
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granulation
omega
counter ion
spray
spray granulation
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Pending
Application number
KR1020227007226A
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English (en)
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아쉬쉬 구하
테레지아 쿤츠
안드레아스 엠리히
크리스티안 말마이스터
요하나 페테르스
밀란 라티노피크
귄터 크나우프
외르크 로츠
토마스 딜
비나이 자인
에두아르트 하르트만
Original Assignee
에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하
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Publication date
Application filed by 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 filed Critical 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 직접 압축에 의한 정제화에 적합한 다중불포화 지방산 염의 제조를 위한 개선된 다운스트림 공정을 제공한다.

Description

다중불포화 지방산 염의 제조를 위한 다운스트림 공정
본 발명은 직접 압축에 의한 정제화에 적합한 다중불포화 지방산 염의 제조를 위한 개선된 다운스트림 공정을 제공한다.
오메가-3 지방산, 특히 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)과 같은 다중불포화 지방산 (PUFA)은 심혈관계, 염증성 장애, 뇌 발달 및 기능, 중추 신경계 교란 및 다른 영역에서의 수많은 긍정적 건강 효과와 연관이 있다 (C. H. S. Ruxton, S. C. Reed, M. J. A. Simpson, K. J. Millington, J. Hum. Nutr. Dietet 2004, 17, 449). 따라서, 오메가-3 지방산의 섭취는 규제 기관의 고지에 의해 지원된다. 예를 들어, EFSA (유럽 식품 안전청)는 성인에게 1일 250 mg의 EPA + DHA의 섭취를 권장한다 (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, EFSA Journal 2010, 8 (3), 1461). AHA (미국 심장 협회)는 확인된 심혈관 장애가 없는 사람은 1주일에 적어도 두 끼의 지방성 어류의 섭취, 확인된 심혈관 장애가 있는 사람은 어류 또는 식품 보충제로부터의 1일 약 1 g의 EPA + DHA의 섭취 및 상승된 혈중 지질 수치의 치료를 위해서는 1일 2-4 g의 EPA + DHA의 섭취를 권고한다 (P. M. Kris-Etherton, W. S. Harris, L. J. Appel, Circulation 2002, 106, 2747). 더욱이, 관계당국은 임상 연구를 토대로 결정된 오메가-3 지방산에 대한 건강 클레임을 특별히 승인하였다 (EU Register on Nutrition and Health Claims; 또한: EFSA Journal 2011, 9 (4), 2078 참조). 따라서, 특히 어유 뿐만 아니라 다른 식물 또는 미생물 공급원으로부터의 오메가-3 지방산이 식품 보충제, 식품 첨가제 및 의약으로서 점점 더 많이 사용되고 있다.
표준 명명법에 따르면, 다중불포화 지방산은 이중 결합의 개수 및 위치에 따라 분류된다. 지방산의 메틸 말단에 가장 가까운 이중 결합의 위치에 따라, 2가지의 계열 또는 부류가 존재한다. 오메가-3 계열은 세번째 탄소 원자에서 이중 결합을 포함하는 반면, 오메가-6 계열은 여섯번째 탄소 원자까지 이중 결합을 갖지 않는다. 따라서, 도코사헥사엔산 (DHA)은 메틸 말단으로부터 세번째 탄소 원자에서 시작하는 6개의 이중 결합과 함께 22개의 탄소 원자의 쇄 길이를 가지며, "22:6 n-3"으로 지칭된다 (올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산). 또 다른 중요한 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 (EPA)이며, 이는 "20:5 n-3"으로 지칭된다 (올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산).
시장에 출시된 대부분의 오메가-3 지방산 제품은 약 30%의 오메가-3 지방산 함량을 갖는 어유에서부터 EPA 또는 DHA 또는 이들 두 오메가-3 지방산의 혼합물의 90% 초과의 함량을 갖는 농축물에 이르는 오일의 형태로 제공된다. 사용되는 제형은 우세하게 연질 젤라틴 캡슐이다. 또한, 수많은 추가의 제품 형태, 예컨대 마이크로캡슐화 또는 분말 제제가 기재된 바 있다 (C. J. Barrow, B. Wang, B. Adhikari, H. Liu, Spray drying and encapsulation of omega-3 oils, in: Food enrichment with omega-3 fatty acids (Eds.: C. Jacobsen, N. S. Nielsen, A. Frisenfeldt Horn, A.-D. Moltke Soerensen), pp. 194-225, Woodhead Publishing Ltd., Cambridge 2013, ISBN 978-0-85709-428-5; T.-L. Torgersen, J. Klaveness, A. H. Myrset, US 2012/0156296 A1). 화학적으로, 이들은 통상적으로 다양한 농도의 오메가-3 지방산을 갖는 트리글리세리드 또는 지방산 에틸 에스테르이지만, 예를 들어 크릴 오일과 같이 인지질, 유리 지방산 (T. J. Maines, B. N. M. Machielse, B. M. Mehta, G. L. Wisler, M. H. Davidson, P. R. Wood, US 2013/0209556 A1; M. H. Davidson, G. H. Wisler, US 2013/0095179 A1; N. J. Duragkar, US 2014/0018558 A1; N. J. Duragkar, US 2014/0051877 A1) 및 지방산의, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 암모늄 (H. J. Hsu, S. Trusovs, T. Popova, US 8203013 B2), 칼슘 및 마그네슘 (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1, 217; G. K. Strohmaier, N. D. Luchini, M. A. Varcho, E. D. Frederiksen, US 7,098,352 B2) (여기서 이들 염은 수용성이 아님), 아미노알콜 (P. Rongved, J. Klaveness, US 2007/0213298 A1), 아민 화합물 예컨대 피페라진 (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2014/0011814 A1), 및 구아니딘 화합물 예컨대 메트포르민 (M. Manku, J. Rowe, US 2012/0093922 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2012/0178813 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2013/0281535 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, WO 2014/011895 A2)과의 다양한 염이 또한 공지되어 있다. 인체에서의 상이한 오메가-3 유도체의 생체이용률은 매우 다양하다. 유리 지방산으로서의 오메가-3 지방산은 모노아실 글리세리드와 함께 소장에서 흡수되기 때문에, 유리 오메가-3 지방산의 생체이용률이, 소화관에서 먼저 유리 지방산으로 절단되어야 하는 트리글리세리드 또는 에틸 에스테르의 생체이용률보다 더 우수하다 (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). 산화에 대한 안정성 역시 상이한 오메가-3 유도체에서 매우 다양하다. 유리 오메가-3 지방산은 산화에 매우 민감한 것으로 기재되고 있다 (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). 고체인 오메가-3 형태의 사용의 경우에, 액체 제품과 비교하여 증가된 안정성이 가정된다 (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1, 217).
게다가, 다양한 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌을 갖는 오메가-3 지방산의 제제가 혼합물로서 (P. Literati Nagy, M. Boros, J. Szilbereky, I. Racz, G. Soos, M. Koller, A. Pinter, G. Nemeth, DE 3907649 A1) 또는 염으로서 (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, WO 2014/011895 A1; T. Bruzzese, EP 0699437 A1; T. Bruzzese, EP0734373 B1; T. Bruzzese, US 5750572, J. Torras et al., Nephron 1994, 67, 66; J. Torras et al., Nephron 1995, 69, 318; J. Torras et al., Transplantation Proc. 1992, 24 (6), 2583; S. El Boustani et al., Lipids 1987, 22 (10), 711; H. Shibuya, US 2003/0100610 A1) 공지되어 있다. 분무-건조에 의한 오메가-3 아미노알콜 염의 제조가 또한 언급되어 있다 (P. Rongved, J. Klaveness, US 2007/0213298 A1).
EP 0734373 B1에는 고진공 및 저온 하에서의 증발 건조 또는 동결-건조에 의한 DHA 아미노산 염의 제조가 기재되어 있다. 생성된 생성물은 매우 농후하고 투명한 오일로서 기재되어 있으며, 이는 저온에서 왁스성 외관 및 점조도의 고형물로 변형된다. 상당한 양의 흡착 희석제가 사용된 정제화 제형이 또한 언급되어 있지만, 보다 대규모의 정제화에 있어서 이러한 오일성 물질을 사용하는 것은 상당한 가공상의 어려움을 제기한다. 더욱이, 상이한 저장 온도에서 이러한 정제의 점조도가 변경될 수 있다.
WO 2016/102323 A1 및 WO 2016/102316 A1에는 다중불포화 오메가-3 지방산 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 조성물의 산화에 대한 안정성을 증가시키기 위한 방법이 개시되어 있다. 방법은 하기 단계를 포함한다: (i) 적어도 1종의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 포함하는 출발 조성물을 제공하는 단계; (ii) 리신 조성물을 제공하는 단계; (iii) 출발 조성물 및 리신 조성물의 수성, 수성-알콜성 또는 알콜성 용액들을 혼합하고, 생성된 혼합물을 후속적으로 분무 건조 조건에 적용하여, 이로써 리신으로부터 유래된 양이온과 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 적어도 1종의 염을 포함하는 고체 생성물 조성물을 형성하는 단계. 해당 발명에 분무 건조 조건을 사용하여 아미노산의 고체 PUFA 염을 제조하기 위한 유용한 방법이 기재되어 있지만, 최종적으로 수득된 분말은 정제와 같은 투여 형태의 제조를 위해 필요한 유용한 특성이 결여되어 있다.
과제: PUFA 아미노산 염은 선행 기술에 공지되어 있으며, 그의 제조 방법 또한 개시되어 있다. 그러나, 이들 분말을, 특히 상업용 규모의 기계 상에서의 정제화에 적합하도록 만들기 위해서는, 분말 특징을 최적으로 관리하는 것이 중요하다.
정제화 적용에 적합한 (오메가 아미노산 염의) 분말을 제조하기 위해서는, 과립화, 건조 및 사이징과 같은 1종 이상의 추가적인 다운스트림 공정이 요구되는 것으로 관찰되었으며, 이는 비용 및 산업상 이용가능성의 관점에서 볼 때 바람직하지 않다. 또한 정제화에 적합한 오메가 아미노산 염 분말을 제조함과 동시에, 건조 및 과립화 둘 다를 위한 단일 단계 다운스트림 공정을 개발하는 것이 요구된다.
해결책: 단순한 분무 건조와 대조적으로, PUFA 아미노산 염 고체 분말의 제조에서의 다운스트림 공정으로서 분무 과립화 공정을 사용함으로써, 정제화에 매우 적합한, 월등히 우수한 분말 특성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, 또한, PSD 곡선에서 특정 특징을 갖는 특정한 실질적 일봉 입자 크기 분포 또는 쌍봉 분포가 특별한 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 최적의 분말 특징을 초래하기 위해서는 일부 규모-비의존적 공정 파라미터가 필요한 것으로 밝혀졌다. 분무 과립화 공정, 예컨대 연속 분무 과립화 및 상부 분무 배치 과립화 공정의 추가의 적합화 / 변형 / 개선이 동등하게 잘 작용한다.
문헌 WO 2016/102323 A1 및 WO 2016/102316 A1에는 PUFA의 산화에 대한 안정화를 위한 분무-건조 조건이 개시되어 있다. 해당 발명에 따른 분무 건조 조건은, 건조 분말이 액체 또는 슬러리로부터 고온 기체를 사용한 급속 건조에 의해 제조되는 단순한 분무 건조, 및 분무 건조 단계 후에 자유-유동성 과립이 액체로부터 제조되는 분무 과립화를 포함한다. 분무 과립화 공정의 경우에, 공정 기술상의 파라미터 및 구성의 설정에 의해 생성물 특성이 많은 방식으로 달라질 수 있다.
유동화 베드에서의 분무 과립화에 의해 액체가 직접적으로 특정한 생성물 특성을 갖는 자유-유동성 과립으로 만들어질 수 있다. 고형물을 함유하는 액체, 예컨대 용액, 현탁액 또는 용융물이 유동화 베드 시스템으로 분무된다. 큰 열 교환으로 인해, 수성 또는 유기 용액이 즉각적으로 증발하고, 고형물이 출발물 코어로서 작은 입자를 형성한다. 이들에 다른 액체가 분무되며, 이는 증발 후에, 최종적으로 출발물 코어 주위에 경질 코팅을 형성한다. 이러한 단계가 유동화 베드에서 연속적으로 반복되어, 과립이 양파처럼 층별로 성장한다. 대안적으로, 적합한 출발물 코어의 한정된 부피가 제공될 수 있다. 이러한 옵션에서, 액체는 단지 적용될 고형물을 위한 비히클의 역할을 한다.
이러한 공정 변형법이 공기-분급 배출이 수반되는 연속 유동화 베드 시스템에서 종종 사용된다. 건조실로부터 완성된 과립이 연속적으로 제거되기 때문에, 유동화 베드에서의 입자의 양은 일정하게 유지된다.
과립은, 이들이 층층이 성장해 있기 때문에 매우 치밀할 수 있고, 따라서 마모에 대해 저항성이 있다. 입자 크기, 잔류 수분 및 고형물 함량과 같은 파라미터가 가장 다양한 생성물 특성을 달성하도록 특정하게 적합화될 수 있다. 분무 과립화를 사용하면, 50 마이크로미터 내지 5 밀리미터의 중간-크기의 입자가 제조될 수 있다. 분무 과립화를 사용함으로써, 유동하는 능력, 마모되지 않는 능력, 박리되지 않는 능력, 용이하게 용해되는 능력 또는 최적으로 투여되는 능력과 같은 특성이 고형물에 부여될 수 있다. 무분진 과립은 치밀한 표면 구조 및 높은 벌크 밀도를 가지며, 그의 작은 표면으로 인해 낮은 흡습성을 갖는다. 액체 물질을 고체 생성물 형태로 변환시키기 위한 최적의 해결책이다.
본 발명과 관련하여, PUFA라는 용어는 다중불포화 지방산이라는 용어와 상호교환가능하게 사용되며, 하기와 같이 정의된다: 지방산은 탄소 쇄의 길이 및 포화 특징에 따라 분류된다. 단쇄 지방산은 2 내지 약 6개의 탄소를 가지며, 전형적으로 포화된다. 중쇄 지방산은 약 6 내지 약 14개의 탄소를 가지며, 이 또한 전형적으로 포화된다. 장쇄 지방산은 16 내지 24개 또는 그 초과의 탄소를 가지며, 포화 또는 불포화될 수 있다. 장쇄 지방산에 1개 또는 그 초과의 불포화 포인트가 존재할 수 있어, 각각 "단일불포화" 및 "다중불포화"라는 용어를 만들어낸다. 본 발명과 관련하여, 20개 이상의 탄소 원자를 갖는 장쇄 다중불포화 지방산이 다중불포화 지방산 또는 PUFA로 지칭된다.
널리 확립된 명명법에 따르면, PUFA는 지방산 내 이중 결합의 개수 및 위치에 따라 분류된다. 지방산의 메틸 말단에 가장 가까운 이중 결합의 위치에 따라, LC-PUFA의 2가지의 주요 계열 또는 부류가 존재한다: 오메가-3 계열은 세번째 탄소에서 이중 결합을 함유하는 반면, 오메가-6 계열은 여섯번째 탄소까지 이중 결합을 갖지 않는다. 따라서, 도코사헥사엔산 (DHA)은 메틸 말단으로부터 세번째 탄소에서 시작하는 6개의 이중 결합과 함께 22개의 탄소의 쇄 길이를 가지며, "22:6 n-3"으로 지칭된다 (올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산). 또 다른 중요한 오메가-3 PUFA는 에이코사펜타엔산 (EPA)이며, 이는 "20:5 n-3"으로 지칭된다 (올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산). 중요한 오메가-6 PUFA는 아라키돈산 (ARA)이며, 이는 "20:4 n-6"으로 지칭된다 (올-시스-5,8,11,14-에이코사테트라엔산).
다른 오메가-3 PUFA는 하기를 포함한다: 에이코사트리엔산 (ETE) 20:3 (n-3) (올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산 (ETA) 20:4 (n-3) (올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 헨에이코사펜타엔산 (HPA) 21:5 (n-3) (올-시스-6,9,12,15,18-헨에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산 (클루파노돈산) (DPA) 22:5 (n-3) (올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 테트라코사펜타엔산 24:5 (n-3) (올-시스-9,12,15,18,21-테트라코사펜타엔산), 테트라코사헥사엔산 (니신산) 24:6 (n-3) (올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산).
다른 오메가-6 PUFA는 하기를 포함한다: 에이코사디엔산 20:2 (n-6) (올-시스-11,14-에이코사디엔산), 디호모-감마-리놀렌산 (DGLA) 20:3 (n-6) (올-시스-8,11,14-에이코사트리엔산), 도코사디엔산 22:2 (n-6) (올-시스-13,16-도코사디엔산), 아드렌산 22:4 (n-6) (올-시스-7,10,13,16-도코사테트라엔산), 도코사펜타엔산 (오스본드산) 22:5 (n-6) (올-시스-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산), 테트라코사테트라엔산 24:4 (n-6) (올-시스-9,12,15,18-테트라코사테트라엔산), 테트라코사펜타엔산 24:5 (n-6) (올-시스-6,9,12,15,18-테트라코사펜타엔산).
본 발명의 실시양태에서 사용되는 바람직한 오메가-3 PUFA는 도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA)이다.
본 발명의 방법을 위해 사용될 수 있는 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 조성물은 상당량의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 함유하는 임의의 조성물일 수 있다. 이러한 조성물은 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은, 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체, 액체 또는 기체상인 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 상응하는 액체 구성성분은, 증발에 의해 용이하게 제거될 수 있으며, 따라서 휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분 뿐만 아니라, 증발에 의해 제거되기 어려우며, 따라서 비-휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분을 포함한다. 본 명세서에서, 기체상 구성성분은 휘발성 구성성분으로 간주된다. 전형적인 휘발성 구성성분은 물, 알콜 및 초임계 이산화탄소이다.
본 발명의 방법을 위해 사용될 수 있는 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 조성물은 임의의 적합한 공급원 물질로부터 수득될 수 있으며, 이러한 공급원 물질은 그를 가공하는 임의의 적합한 방법에 의해 추가적으로 가공되어 있을 수 있다. 전형적인 공급원 물질은 임의의 부위의 어류 지육, 채소 및 다른 식물 뿐만 아니라 미생물 및/또는 조류 발효로부터 유래된 물질을 포함한다. 전형적으로, 이러한 물질은 상당량의 다른 자연 발생 지방산을 추가로 함유한다. 이러한 공급원 물질의 전형적인 가공 방법은 추출 및 공급원 물질의 분리와 같은 미정제 오일을 수득하기 위한 단계, 뿐만 아니라 침강 및 탈검, 탈산, 표백, 및 탈취와 같은 미정제 오일을 정제하기 위한 단계, 및 탈산, 에스테르교환, 농축, 및 탈취와 같은 정제 오일로부터 오메가-3 또는 오메가-6 PUFA-농축물을 제조하기 위한 추가의 단계를 포함할 수 있다 (예를 들어 문헌 [EFSA Scientific Opinion on Fish oil for Human Consumption] 참조). 공급원 물질의 임의의 가공은 오메가-3 또는 오메가-6 PUFA-에스테르를 상응하는 유리 오메가-3 또는 오메가-6 PUFA 또는 그의 무기 염으로 적어도 부분적으로 변형시키기 위한 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법을 위해 사용되는 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 바람직한 조성물은 오메가-3 또는 오메가-6 PUFA 및 다른 자연 발생 지방산의 에스테르로 주로 이루어진 조성물로부터, 에스테르 결합의 절단 및 이전에 에스테르로서 결합되어 있던 알콜의 후속 제거에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는, 에스테르 절단은 염기성 조건 하에 수행된다. 에스테르 절단을 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 다중불포화 지방산 염을 과립화하는 방법으로서:
i. 적어도 1종의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 포함하는 출발 조성물을 제공하는 단계;
ii. 반대 이온 조성물을 제공하는 단계;
iii. 출발 조성물 및 반대 이온 조성물의 수성, 수성-알콜성 또는 알콜성 용액들을 혼합하는 단계, 및
iv. 생성된 혼합물을 후속적으로 유동화 베드에서의 분무 과립화에 적용하여, 이로써 반대 이온으로부터 유래된 양이온과 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 적어도 1종의 염을 포함하는 고체 생성물 조성물을 형성하는 단계;
여기서 반대 이온 조성물은 단계 (i)에서 제공된 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 및 단계 (ii)에서 제공된 반대 이온의 양의 비가 몰 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2 (카르복실산 관능기 : 반대 이온)의 범위에 있도록 하는 방식으로 제공되는 것인
방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 반대 이온 조성물은 단계 (i)에서 제공된 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 및 단계 (ii)에서 제공된 반대 이온의 양의 비가 몰 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2 (카르복실산 관능기 : 반대 이온)의 범위에 있도록 하는 방식으로 제공된다. 다시 말해서, 이는 출발 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분 및 반대 이온 조성물이 정량적 염 형성을 가능하게 하기 위한 등몰량으로 제공되어야 한다는 것을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (ii)에서의 반대 이온 조성물은 단계 (i)에서 제공된 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 n(ca) 및 단계 (ii)에서 제공된 반대 이온 조성물 중 유리 반대 이온의 총량 n(ci)의 비 R = n(ca)/n(ci)가 0.9 < R < 1.1, 0.95 < R < 1.05, 0.98 < R < 1.02로부터 선택된 범위에 있도록 하는 방식으로 제공된다. 특히 바람직한 실시양태에서, R은 0.98 < R < 1.02의 범위에 있다. 단계 (i)에서 제공된 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 n(ca)는 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 분석 절차, 예를 들어 산 염기 적정에 의해 결정될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 적어도 1종의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 포함하는 출발 조성물은 상당량의 적어도 1종의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 함유하는 임의의 조성물일 수 있으며, 여기서 유리 오메가-3 또는 오메가-6 PUFA (여기서 "유리"는 유리 카르복실산 관능기의 존재를 나타냄)의 각각의 유형 (즉, 분자 종)이 상이한 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 구성한다. 이러한 조성물은 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은, 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체, 액체 또는 기체상인 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 상응하는 액체 구성성분은, 증발에 의해 용이하게 제거될 수 있으며, 따라서 휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분 뿐만 아니라, 증발에 의해 제거되기 어려우며, 따라서 비-휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분을 포함한다. 본 명세서에서, 기체상 구성성분은 휘발성 구성성분으로 간주된다. 전형적인 휘발성 구성성분은 물, 알콜 및 초임계 이산화탄소이다.
따라서, 전형적인 출발 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 25 wt%의 PUFA-함량 (즉, 1종 이상의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 총 함량), 최대 75 wt%의 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산, 및 최대 5 wt%의 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체 또는 액체인 다른 구성성분을 갖는다. 그러나, 보다 고급의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산이 각각의 출발 물질의 정제에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 출발 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 50 wt%의 PUFA-함량 (즉, 1종 이상의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 총 함량), 최대 50 wt%의 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산, 및 최대 5 wt%의 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체 또는 액체인 다른 구성성분을 갖는다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 출발 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 75 wt%의 PUFA-함량 (즉, 1종 이상의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 총 함량), 최대 25 wt%의 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산, 및 최대 5 wt%의 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체 또는 액체인 다른 구성성분을 갖는다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 출발 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 90 wt%의 PUFA-함량 (즉, 1종 이상의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 총 함량), 최대 10 wt%의 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산, 및 최대 5 wt%의 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체 또는 액체인 다른 구성성분을 갖는다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 출발 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 90 wt%의 PUFA-함량 (즉, 1종 이상의 유리 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 총 함량), 최대 10 wt%의 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산, 및 최대 1 wt%의 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체 또는 액체인 다른 구성성분을 갖는다.
본 발명의 방법의 단계 (ii)에서 제공되는 반대 이온 조성물은 상당량의 반대 이온을 포함하는 조성물이다. 이러한 조성물은, 그 자체가 실온 및 표준 대기압에서 고체, 액체 또는 기체상인 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 상응하는 액체 구성성분은, 증발에 의해 용이하게 제거될 수 있으며, 따라서 휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분 뿐만 아니라, 증발에 의해 제거되기 어려우며, 따라서 비-휘발성 구성성분으로 간주될 수 있는 구성성분을 포함한다. 본 명세서에서, 기체상 구성성분은 휘발성 구성성분으로 간주된다. 전형적인 휘발성 구성성분은 물, 알콜 및 초임계 이산화탄소이다. 전형적인 리신 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 95 wt%, 97 wt%, 98 wt%, 또는 99 wt%의 유리 리신을 함유한다. 바람직한 리신 조성물은, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 적어도 98 wt%의 유리 리신을 함유한다.
오메가 염의 용액을 사용하는 분무 과립화는 1종 초과의 용매 및 생성물 특성을 제어하는 복합적인 일련의 파라미터를 수반하는 특수 공정이다. 실험 동안, 가공성과 공정 파라미터 사이에 유의미한 상관관계가 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 광범위한 생성물에 대해 일반화될 수는 없지만, 오메가 염 분무 과립화 공정에 특정하게 적용가능하다. 하기 인자를 사용하여 수식이 도출되었다: a) 오메가 염 분무 과립화 공정 동안의 평균 베드 온도, b) 사용된 평균 무화 압력의 세제곱근, 및 c) 작업 규모/배치 크기의 세제곱근. 공정 계수 (PF)의 결정에 의해 오메가 염 분무 과립화 공정 동안의 가공성을 추정하기 위해 도출된 수식은 하기 언급된 바와 같다:
Figure pct00001
여기서 S는 kg 단위의 배치 크기이고, T는 ℃ 단위의 평균 베드 온도이고, A는 bar 단위의 평균 무화 압력이다.
따라서, 본 발명의 유리한 구성에서, 분무 과립화는 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 평균 베드 온도 (T)에서, 0.5 내지 10 bar의 평균 무화 압력 (A)에서 수행되고, 공정 계수는 1.6 초과, 바람직하게는 1.6 내지 10.0이며, 여기서 공정 계수 (PF)는 하기와 같이 정의되고:
Figure pct00002
여기서 S는 kg 단위의 배치 크기이고, T는 ℃ 단위의 평균 베드 온도이고, A는 bar 단위의 평균 무화 압력이다. 연속 분무 과립화 공정에 있어서, 배치 크기 S는 가공 동안 공정 챔버에 존재하는 고형물의 양이다.
바람직한 구성에서, 과립화 공정은 분무 과립화, 건식 과립화, 슬러깅, 플래너터리 혼합 과립화, 고전단 과립화, 용융 과립화 및 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택된다.
바람직한 구성에서, 과립화 공정은 분무 과립화, 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택된다.
과립화가 희석제, 결합제, 유동 촉진제, 윤활제, 가소제로부터 선택된 1종 이상의 부형제의 존재 하에 수행되는 경우에 바람직하다.
바람직한 구성에서, 반대 이온은 염기성 아민, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린으로부터 선택된 것, 또는 마그네슘 (Mg2+) 및 칼륨 (K+)으로부터 선택된 반대 이온, 또는 그의 혼합물이다.
반대 이온으로서 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 염기성 아민, 또는 마그네슘 (Mg2+) 및 칼륨 (K+)으로부터 선택된 반대 이온을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
L-리신 또는 L-리신과 L-아르기닌의 혼합물이 반대 이온으로서 사용되고, L-리신과 L-아르기닌 사이의 비가 10:1 내지 1:1인 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 휘발성 구성성분을 고려하지 않을 때, 출발 조성물은 주로 유리 PUFA 및 유리 형태의 다른 자연 발생 지방산을 함유하고, 반대 이온 조성물은 주로 유리 염기성 아민, 바람직하게는 리신 또는 아르기닌을 함유하여, 이로써 리신 또는 아르기닌과 PUFA 및 다른 자연 발생 지방산의 염으로 주로 이루어진 생성물 조성물을 산출한다.
본 발명의 방법의 단계 (iii)에서 출발 조성물 및 반대 이온 조성물이 조합된다. 조합은 양이온과 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 적어도 1종의 염을 포함하는 생성물 조성물의 형성을 가능하게 하는 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 출발 조성물 및 반대 이온 조성물을 조합하는 전형적인 방식은 각각의 수성, 수성-알콜성 또는 알콜성 용액들을 혼합하고, 후속적으로 용매를 제거하는 것이다. 대안적으로, 조성물의 나머지 구성성분에 따라, 용매를 첨가하는 것이 필요하지 않을 수 있으며, 두 조성물을 직접 조합하는 것으로 충분할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 두 조성물을 조합하는 바람직한 방식은 각각의 수성, 수성-알콜성 또는 알콜성 용액들을 혼합하고, 후속적으로 용매를 제거하는 것이다.
본 발명과 관련하여, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 염기성 아민으로부터 유래된 양이온은 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, 또는 그의 혼합물의 양성자화에 의해 수득된 양이온이다.
본 발명과 관련하여, 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온은 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산의 탈양성자화에 의해 수득된 음이온이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)에서의 출발 조성물 및 단계 (ii)에서의 리신 조성물은 생성물 조성물의 적어도 sp wt%가 리신으로부터 유래된 양이온과 1종 이상의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 및 다른 자연 발생 지방산으로부터 유래된 음이온의 1종 이상의 염으로 이루어지도록 하는 방식으로 제공되며, 여기서 sp는 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 98, 99, 100으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구성에서, 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 위한 공급원은 어유, 오징어 오일, 크릴 오일, 린시드 오일, 보리지 종자 오일, 조류 오일, 대마 종자 오일, 평지씨 오일, 아마씨 오일, 카놀라 오일, 대두 오일 중 적어도 1종으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법에 수득가능한 입자를 추가로 포함한다.
본 발명은 과립화 공정에 의해 수득가능한, 반대 이온으로부터 유래된 양이온과 1종 이상의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 1종 이상의 염을 포함하는 입자로서, 여기서 입자 크기 분포 곡선이 하기 특성 중 적어도 2가지를 나타내는 것인 입자를 추가로 포함한다:
A. D90이 350 μm 내지 1500 μm임;
B. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크가 200 μm 내지 1500 μm의 범위에서 피크 강도를 가지며, 여기서 두번째로 높은 피크의 강도 (Y 축에서 측정됨)는 가장 높은 피크의 50% 이하임;
C. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크와 두번째로 높은 피크 사이의 강도 차이 (Y 축 값을 사용하여 측정됨)가 30% 이하이고, 두번째로 높은 피크가 400 μm 내지 1500 μm의 범위에서 최고 강도를 가지며, 여기서 상기 두 피크 사이의 Y 스케일에서의 트로프 강도는 가장 높은 피크의 25% 초과임;
D. PSD 곡선에서의 가장 높은 피크의 기저 ('Y' 축에서의 피크의 최하위 2개 포인트 사이의 차이 (마이크로미터)에 의해 측정됨)가 절대값으로 적어도 400 μm의 폭을 가짐.
본 발명에 따르면, 입자 크기 분포 (PSD) 곡선이 입자의 혼합물의 입자 크기의 분포를 제시하며, 여기서 입자 크기는 X-축에 제시되고, 각각의 누적 백분율은 Y-축에 제시된다. 이러한 입자 크기 분포 곡선 및 허용 기준 A 내지 D가 도 1 및 2에 도시되어 있으며, 여기서 하기 정의를 갖는다:
- 첫번째로 높은 피크: Y-축에서 측정된, PSD 그래프에서의 가장 높은 곡선.
- 두번째로 높은 피크: Y-축에서 측정된, PSD 그래프에서의 첫번째로 높은 피크와 비교하여 두번째로 높은 곡선.
- 강도 차이: Y-축에서 측정된, PSD 그래프에서의 첫번째로 높은 곡선과 두번째로 높은 곡선 사이의 곡선 강도 차이.
- 기저 폭: 최하위 2개 포인트 또는 피크의 양쪽에 있는 트로프로부터 수직선을 그려 계산된 X-축에서의 값 (마이크로미터).
- 트로프 강도: 2개의 피크 사이에 존재하는 Y-축에서의 최하위 포인트.
분포 폭을 정의하기 위해 X-축에서의 3개의 값, 즉, D10, D50, 및 D90 값이 사용된다. 입자 크기 분포에서 중앙값을 D50이라고 하며, 이는 분포의 절반이 해당 직경보다 크고 절반이 해당 직경보다 작도록 분할하는 크기 (마이크로미터)이다. 유사하게, 분포의 90 퍼센트가 D90보다 작고, 모집단의 10 퍼센트가 D10보다 작다.
바람직한 구성에서, 반대 이온은 염기성 아민, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린으로부터 선택된 것, 또는 마그네슘 (Mg2+) 및 칼륨 (K+)으로부터 선택된 반대 이온, 또는 그의 혼합물이다.
바람직한 실시양태에서, 입자를 위한 반대 이온 조성물은 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 및 반대 이온의 양의 비가 몰 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2 (카르복실산 관능기 : 반대 이온)의 범위에 있도록 하는 방식으로 제공된다. 다시 말해서, 이는 출발 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분 및 반대 이온 조성물이 정량적 염 형성을 가능하게 하기 위한 등몰량으로 제공되어야 한다는 것을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 반대 이온 조성물은 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 n(ca) 및 반대 이온 조성물 중 유리 반대 이온의 총량 n(ci)의 비 R = n(ca)/n(ci)가 0.9 < R < 1.1, 0.95 < R < 1.05, 0.98 < R < 1.02로부터 선택된 범위에 있도록 하는 방식으로 제공된다. 특히 바람직한 실시양태에서, R은 0.98 < R < 1.02의 범위에 있다. 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 n(ca)는 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 분석 절차, 예를 들어 산 염기 적정에 의해 결정될 수 있다.
과립화 공정이 분무 과립화, 건식 과립화, 슬러깅, 플래너터리 혼합 과립화, 고전단 과립화, 용융 과립화 및 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되고, 바람직하게는 분무 과립화, 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되는 경우에 바람직하다.
과립화가 희석제, 결합제, 유동 촉진제, 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제의 존재 하에 수행되는 경우에 바람직하다.
본 발명의 추가의 대상은 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 식제품의 제조를 위한 본 발명에 따른 입자의 용도이다.
본 발명과 관련하여, 식제품은 베이킹 제품, 비타민 보충제, 다이어트 보충제, 분말형 드링크, 도우, 배터, 베이킹 식품류 예컨대 예를 들어 케이크, 치즈케이크, 파이, 컵케이크, 쿠키, 바, 브레드, 롤, 비스킷, 머핀, 페이스트리, 스콘, 및 크루통; 액체 식제품 예를 들어 음료, 에너지 드링크, 유아용 조제식, 유동식, 과일 쥬스, 멀티비타민 시럽, 식사 대용품, 약용 식품, 및 시럽; 반-고체 식제품 예컨대 이유식, 요구르트, 치즈, 시리얼, 팬케이크 믹스; 푸드 바 예컨대 에너지 바; 가공육; 아이스크림; 냉동 디저트; 프로즌 요거트; 와플 믹스; 샐러드 드레싱; 및 대체 계란 믹스; 및 추가의 쿠키, 크래커, 감미 식품, 스낵, 파이, 그래놀라/스낵 바, 및 토스터 페이스트리; 가염 스낵 예컨대 포테이토 칩, 콘 칩, 토르틸라 칩, 압출 스낵, 팝콘, 프레첼, 포테이토 크리스프, 및 견과류; 특수 스낵 예컨대 딥, 건과 스낵, 미트 스낵, 포크 라인드, 건강 식품 바 및 라이스/콘 케이크; 당과 스낵 예컨대 캔디; 인스턴트 식제품, 예컨대 인스턴트 누들, 인스턴트 수프 큐브 또는 과립을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가의 대상은 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 영양 제품의 제조를 위한 본 발명에 따른 입자의 용도이다.
본 발명과 관련하여, 영양 제품은, 예를 들어 비타민, 미네랄, 섬유질, 지방산, 또는 아미노산을 보충하기 위한 임의의 유형의 기능식품, 영양제 또는 식이 보충제를 포함한다.
본 발명의 추가의 대상은 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 제약 제품의 제조를 위한 본 발명에 따른 입자의 용도이다.
본 발명과 관련하여, 제약 제품은 제약상 허용되는 부형제 뿐만 아니라 추가의 제약 활성제 예컨대 예를 들어 콜레스테롤-강하제 예컨대 스타틴, 항고혈압제, 항당뇨병제, 항치매제, 항우울제, 항비만제, 식욕 억제제 및 기억 및/또는 인지 기능 향상을 위한 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 입자로부터 제조된 고체 경구 투여 형태가 또한 본 발명의 대상이며, 여기서 고체 경구 투여 형태는 정제, 과립 또는 캡슐로부터 선택된다.
바람직한 구성에서, 오메가-3 지방산 성분은 EPA 또는 DHA로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구성에서, 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 염은 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린으로부터 선택된 유기 반대 이온 또는 마그네슘 (Mg2+), 칼륨 (K+) 및 그의 혼합물을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 다중불포화 지방산의 양은, 다중불포화 지방산 염의 총 중량에 대해, 65 중량% 이하, 바람직하게는 60 중량% 이하, 보다 바람직하게는 40 내지 55 중량-%이다.
대안적 구성에서, 다중불포화 지방산의 양은 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과이다. 구체적으로, 마그네슘 염의 경우에, 다중불포화 지방산의 함량은 90% 초과, 보다 구체적으로 대략 93%일 수 있다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 칼륨 염의 경우에, 다중불포화 지방산의 양은 85% 초과, 보다 구체적으로 대략 89%일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 정제화 조성물 중 다중불포화 지방산 염의 양은 50 중량-% 이하, 바람직하게는 40 중량-% 이하, 보다 바람직하게는 0.5 내지 30 중량-%이다.
실시예
비교 실시예 1-3: 분무 건조 공정
분무 건조 (C1-C3)를 위한 공정 세부사항: PUFA 리신 염 히드로에탄올성 용액을 제조하고, 하기 언급된 공정 파라미터 (표 1)를 사용하여 분무 건조시켰다.
Figure pct00003
표 1: 분무 건조 공정 파라미터
Figure pct00004
표 2: 분무 건조 공정 - 과립 특징화
생성물은 불량한 유동 특성 때문에, 정제화 기계에서 가공할 수 없었다. 과립의 특징화는 표 2에 요약되어 있다. 상기 정의된 바와 같은 기준 A 내지 D가 충족되지 않았다.
비교 실시예 4-6: 미분의 재순환이 수반되는 분무 과립화
분무 과립화 (C4-C5)를 위한 공정 세부사항: PUFA 리신 염 히드로에탄올성 용액을 제조하고, 하기 언급된 공정 파라미터 (표 3)를 사용하여 분무 과립화하였다. 비교 실시예 C-6의 경우에는, PUFA 리신 염을 고속 믹서 과립화기 (CPM RMG-10, 차문다 파르마 머시너리 프라이빗 리미티드(Chamunda Pharma Machinary Pvt. Ltd.))로 과립화하였다.
Figure pct00005
표 3: 비교 실시예 C-4 내지 C-6을 위한 공정 파라미터
Figure pct00006
표 4: 분무 과립화 공정 - 과립 특징화
생성물은 불량한 유동 특성 또는 툴링 상의 정제의 점착과 관련된 문제 또는 이들 둘 다로 인해, 정제화 기계에서 가공할 수 없었다. 과립의 특징화는 표 4에 요약되어 있다. 상기 정의된 바와 같은 기준 A 내지 D가 C4 및 C5에서 충족되지 않았다.
실시예 1-5: 미분의 재순환이 수반되는 분무 과립화 (본 발명)
분무 과립화를 위한 공정 세부사항: PUFA 리신 염 히드로에탄올성 용액을 제조하고, 하기 언급된 공정 파라미터 (표 5 참조)를 사용하여 분무 과립화하였다.
Figure pct00007
표 5: 분무 과립화 공정 파라미터
Figure pct00008
표 6: 분무 과립화 공정 - 과립 특징화
과립의 특징화는 표 6에 제시되어 있다. 상기 정의된 바와 같은 허용 기준 A 내지 D가 분석되었다: 본 발명에 따르면, 입자 크기 분포 곡선이 하기 특성 중 적어도 2가지를 나타내어야 한다:
A. D90이 400 μm 내지 1500 μm임;
B. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크가 200 μm 내지 1500 μm의 범위에서 피크 강도를 가지며, 여기서 두번째로 높은 피크의 강도 (Y 축에서 측정됨)는 가장 높은 피크의 50% 이하임;
C. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크와 두번째로 높은 피크 사이의 강도 차이 (Y 축 값을 사용하여 측정됨)가 30% 이하이고, 두번째로 높은 피크가 400 μm 내지 1500 μm의 범위에서 최고 강도를 가지며, 여기서 상기 두 피크 사이의 Y 스케일에서의 트로프 강도는 가장 높은 피크의 25% 초과임;
D. PSD 곡선에서의 가장 높은 피크의 기저 (Y 축에서의 피크의 최하위 2개 포인트 사이의 차이 (마이크로미터)에 의해 측정됨)가 절대값으로 적어도 400 μm의 폭을 가짐.
모든 실시예에서, 입자가 제조되었으며, 이는 열거된 허용 기준 A 내지 D 중 적어도 2가지를 충족시켰고, 정제화 기계에서의 작업가능성이 있었다.
실시예 6: 상부 분무 과립화를 사용하는 과립화 (본 발명)
PUFA 리신 염을 하기 언급된 공정 파라미터 (표 7)를 사용하여, 물을 사용하는 상부 분무 과립화기를 통해 과립화하였다.
플래너터리 믹서를 사용하는 실험의 경우에는, 500 g의 오메가-3 지방산의 리신-염을 22-25 g의 정제수를 사용하여 2 min 동안 과립화하였다. 습윤 과립을 < 2.5%의 LOD까지 건조시키고, 목적하는 입자 크기를 수득하도록 사이징하였다.
Figure pct00009
표 7: 분무 과립화 공정 파라미터
Figure pct00010
표 8: 분무 과립화 공정 - 과립 특징화
과립의 특징화는 표 8에 제시되어 있다. 상기 정의된 바와 같은 허용 기준 A 내지 D가 분석되었다.
모든 실시예에서, 입자가 제조되었으며, 이는 열거된 허용 기준 A 내지 D 중 적어도 2가지를 충족시켰고, 정제화 기계에서의 작업가능성이 있었다.
실시예 7-9: 상부 과립화 기술을 사용하는 분무 과립화 (본 발명)
PUFA 리신 염을 하기 언급된 공정 파라미터 (표 9)를 사용하여, 물을 사용하는 상부 분무 과립화기를 통해 과립화하였다.
Figure pct00011
표 9: 상부 분무 과립화 공정 파라미터
Figure pct00012
표 10: 분무 과립화 공정 - 과립 특징화
과립의 특징화는 표 10에 제시되어 있다. 상기 정의된 바와 같은 허용 기준 A 내지 D가 분석되었다.
모든 실시예에서, 입자가 제조되었으며, 이는 열거된 허용 기준 A 내지 D 중 적어도 2가지를 충족시켰고, 정제화 기계에서의 작업가능성이 있었다.
실시예 10: 정제화 시험
PUFA 염을 (비교 실시예 C-4에 대해 상기 기재된 바와 같이) 미분의 재순환이 수반되는 분무 과립화를 사용하여 그리고 본 발명의 실시예 2에 따른 분무 과립화를 사용하여 제조하고, 정제화 시험을 위해 표 11에 제시된 바와 같이 정제화 부형제와 함께 제형화하였다.
Figure pct00013
표 11: 정제화 시험을 위한 조성물
Figure pct00014
표 12: 정제의 특징화
정제화 시험의 결과는 표 12에 요약되어 있다. 정제화 기계에서의 작업가능성이 본 발명에 따라 제조된 과립에서만 있었다.
실시예 11-13: 상이한 PUFA 염을 사용하는 분무 과립화 (본 발명)
본 발명의 실시예 11 및 12의 경우에는, 50% 히드로에탄올 중의 PUFA 칼륨 염 / PUFA 오르니틴 염 용액 (50 %w/w)을 하기 언급된 공정 파라미터를 사용하여 분무 과립화하였다. 본 발명의 실시예 13의 경우에는, PUFA 리신 염 용액 (50 %w/w)을 히드로에탄올성 용액으로 제조하고, 연속 유동화 베드 과립화기에서 하기 언급된 공정 파라미터를 사용하여 체질-분쇄 사이클을 통해 분무 과립화하였다 (표 13 참조).
Figure pct00015
표 13: 분무 과립화 공정 파라미터
Figure pct00016
표 14: 분무 과립화 공정 - 과립 특징화
정제화 시험:
PUFA 염을 본 발명의 실시예 11 - 13에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 하기 제시된 바와 같이 제형화하였다. 정제화 조성물은 표 15에 요약되어 있고, 정제화 시험의 결과는 표 16에 요약되어 있다.
Figure pct00017
표 15: 정제화 시험을 위한 조성물
Figure pct00018
표 16: 정제의 특징화
스캐닝 전자 현미경검사 (SEM) 연구:
본 발명의 실시예 13에서 기재된 바와 같이 제조된 PUFA 염 (연속 과립화에 의해 제조된 PUFA 리신 염) 및 비교 실시예 C6에서 기재된 바와 같이 제조된 PUFA 염 (고속 믹서 과립화에 의해 제조된 PUFA 리신 염)을, 입자 표면 특징 (내부 구조)을 이해하기 위해 SEM을 사용하여 평가하였다. 그 결과는 도 3 및 도 4에 제시되어 있다.
도 3에 제시된 바와 같이, 본 발명의 실시예 I-13에 따라 제조된, 분무 과립화된 PUFA 염의 내부 구조는 고도로 다공성인 성질을 갖는다. 이와 대조적으로, 비교 실시예 C-6에 따라 제조된, RMG 과립화된 PUFA 염의 경우에는 이러한 다공성 구조가 보이지 않았다 (도 4). 오히려 이것은 보다 더 경질이어서, 정제화 작업에 덜 바람직하다.
상이한 방법을 사용하여 제조된 PUFA 염 과립의 높은 습도에 대한 노출:
본 발명의 실시예 13으로부터의 PUFA 염 (연속 과립화에 의해 제조된 PUFA 리신 염) 및 비교 실시예 C6으로부터의 PUFA 염 (고속 믹서 과립화에 의해 제조된 PUFA 리신 염)을 1시간 동안 40℃ / 75% 상대 습도 (RH) 조건에 노출시키고, 정제화 작업에서의 취급 동안 이들 물질의 민감성을 이해하기 위해 현미경으로 관찰하였다.
샘플을 1시간 동안 40℃ / 75% 상대 습도 (RH) 조건에 노출시킨 후에, 연속 분무 과립화된 PUFA 리신 염의 표면은 높은 온도 및 습도 노출로 인한 인지가능한 변화를 제시하지 않았다. 이와 대조적으로, 고속 믹서 과립화된 PUFA 리신 염의 표면은 노출 시, 정제화를 위해 추가로 가공하기 어려운 점착성 및 오일성으로 변하였다.

Claims (16)

  1. 하기 단계를 포함하는, 다중불포화 지방산 염을 과립화하는 방법으로서:
    i. 적어도 1종의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산 성분을 포함하는 출발 조성물을 제공하는 단계;
    ii. 반대 이온 조성물을 제공하는 단계;
    iii. 출발 조성물 및 반대 이온 조성물의 수성, 수성-알콜성 또는 알콜성 용액들을 혼합하는 단계, 및
    iv. 생성된 혼합물을 후속적으로 유동화 베드에서의 분무 과립화에 적용하여, 이로써 반대 이온으로부터 유래된 양이온과 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 적어도 1종의 염을 포함하는 고체 생성물 조성물을 형성하는 단계;
    여기서 반대 이온 조성물은 단계 (i)에서 제공된 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 및 단계 (ii)에서 제공된 반대 이온의 양의 비가 몰 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2 (카르복실산 관능기 : 반대 이온)의 범위에 있도록 하는 방식으로 제공되는 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 분무 과립화가 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 평균 베드 온도 (T)에서, 0.5 내지 10 bar의 평균 무화 압력 (A)에서 수행되고, 공정 계수가 1.6 초과, 바람직하게는 1.6 내지 10.0이며, 여기서 공정 계수 (PF)는 하기와 같이 정의되고:
    Figure pct00019

    여기서 S는 kg 단위의 배치 크기이고, T는 ℃ 단위의 평균 베드 온도이고, A는 bar 단위의 평균 무화 압력인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립화 공정이 분무 과립화, 건식 과립화, 슬러깅, 플래너터리 혼합 과립화, 고전단 과립화, 용융 과립화 및 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되고, 바람직하게는 분무 과립화, 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반대 이온이 염기성 아민, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린으로부터 선택된 것, 또는 마그네슘 (Mg2+) 및 칼륨 (K+)으로부터 선택된 반대 이온, 또는 그의 혼합물인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L-리신 또는 L-리신과 L-아르기닌의 혼합물이 반대 이온으로서 사용되고, L-리신과 L-아르기닌 사이의 비가 10:1 내지 1:1인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 위한 공급원이 어유, 오징어 오일, 크릴 오일, 린시드 오일, 보리지 종자 오일, 조류 오일, 대마 종자 오일, 평지씨 오일, 아마씨 오일, 카놀라 오일, 대두 오일 중 적어도 1종으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 입자.
  8. 과립화 공정에 의해 수득가능한, 반대 이온으로부터 유래된 양이온과 1종 이상의 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산으로부터 유래된 음이온의 1종 이상의 염을 포함하는 입자로서, 여기서 입자 크기 분포 곡선이 하기 특성 중 적어도 2가지를 나타내는 것인 입자:
    A. D90이 350 μm 내지 1500 μm임;
    B. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크가 200 μm 내지 1500 μm의 범위에서 피크 강도를 가지며, 여기서 두번째로 높은 피크의 강도 (Y 축에서 측정됨)는 가장 높은 피크의 50% 이하임;
    C. 다봉 곡선에서, 가장 높은 피크와 두번째로 높은 피크 사이의 강도 차이 (Y 축 값을 사용하여 측정됨)가 30% 이하이고, 두번째로 높은 피크가 400 μm 내지 1500 μm의 범위에서 최고 강도를 가지며, 여기서 상기 두 피크 사이의 Y 스케일에서의 트로프 강도는 가장 높은 피크의 25% 초과임;
    D. PSD 곡선에서의 가장 높은 피크의 기저 (Y 축에서의 피크의 최하위 2개 포인트 사이의 차이 (마이크로미터)에 의해 측정됨)가 절대값으로 적어도 400 μm의 폭을 가짐.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 반대 이온이 염기성 아민, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린으로부터 선택된 것, 또는 마그네슘 (Mg2+) 및 칼륨 (K+)으로부터 선택된 반대 이온, 또는 그의 혼합물인 입자.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 반대 이온 조성물이 출발 조성물 중 카르복실산 관능기의 양 및 반대 이온의 양의 비가 몰 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2 (카르복실산 관능기 : 반대 이온)의 범위에 있도록 하는 방식으로 제공되는 것인 입자.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화 공정이 분무 과립화, 건식 과립화, 슬러깅, 플래너터리 혼합 과립화, 고전단 과립화, 용융 과립화 및 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되고, 바람직하게는 분무 과립화, 상부 분무 과립화로부터, 또한 배치 분무-과립화 및 연속 분무 과립화 뿐만 아니라 변형된 형태로부터 선택되는 것인 입자.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화가 희석제, 결합제, 유동 촉진제, 윤활제, 가소제로부터 선택된 1종 이상의 부형제의 존재 하에 수행되는 것인 입자.
  13. 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 식제품의 제조를 위한 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 입자의 용도.
  14. 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 영양 제품의 제조를 위한 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 입자의 용도.
  15. 다중불포화 오메가-3 또는 오메가-6 지방산을 포함하는 제약 제품의 제조를 위한 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 입자의 용도.
  16. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 입자로부터 제조된 고체 경구 투여 형태로서, 정제, 과립 또는 캡슐로부터 선택되는 고체 경구 투여 형태.
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Patent event code: PA01051R01D

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