KR20220038339A - Sglt 억제제, 예를 들어 sglt 1/2 억제제를 포함하는 치료 - Google Patents
Sglt 억제제, 예를 들어 sglt 1/2 억제제를 포함하는 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 간 질환, 예를 들어 NASH의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 질환, 예를 들어 NASH를 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 간 질환 또는 장애, 또는 장 질환의 치료, 구체적으로는 비알코올성 지방간염("NASH(non-alcoholic steatohepatitis)")의 치료를 위한 리코글리플로진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 프로드러그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease)은 서방 세계에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이다. NAFLD의 주요 병기는 1 - 단순 지방간(지방증); 2 - 염증 및 세포 손상이 동반된 지방 축적을 갖는 NAFLD의 더 심각한 형태인, 비알코올성 지방간염(NASH); 3 - 간 세포 및 혈관 주위에 섬유성 흉터 조직의 생성을 초래하는, 간에 염증이 지속적으로 있는 섬유증; 및 4 - 간경변(이 손상은 영구적이고 간부전 및 간암으로 이어질 수 있음)(간세포 암종)이다.
간 이식은 간부전을 동반하는 진행성 간경변의 유일한 치료법이다. NAFLD의 전 세계적 유병률 추정치는 일반 인구에서 6.3% 내지 33% 범위이며, 중간값은 20%이다. NASH의 추정된 유병률은 3% 내지 5%의 범위로 더 낮다(문헌[Younossi et al., Hepatology, Vol. 64, No. 1, 2016)]. NASH는 지난 수십 년에 걸쳐 유병률이 증가함에 따라 전 세계적으로 문제가 되고 있다. NASH는 미국에서 흔하지 않았으나 지난 10년 동안 간 이식에 대한 두 번째 징후로 부상했다. 이는 2024년까지 이식의 주요 원인이 될 것으로 예상된다. NASH는 대사 증후군 및 2형 진성 당뇨병과 고도로 관련된다. 게다가, 심혈관 사망은 NASH 환자의 중요한 사망 원인이다.
NASH의 발생은 하기 여러 기전을 수반한다: 간에서의 지방 축적(지방증), 간의 염증, 간세포 풍선화 및 섬유증. NAFLD 활성 점수(NAS: NAFLD Activity Score)는 치료 실험 동안 NAFLD의 변화를 측정하는 도구로 개발되었다. 이 점수는 지방증(0 내지 3), 소엽 염증(0 내지 3) 및 풍선화(0 내지 2)에 대한 점수의, 가중치가 부여되지 않은 합계로 계산된다.
비만은 고혈압, 이상지질혈증, 2형 당뇨병(T2DM) 및 중요하게는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하는 많은 심각한 동반이환의 원인이자 그를 악화시키는 전 세계적인 주요 건강 문제가 되었다. 비만과 지방간 관련 간 손상 사이의 관계를 뒷받침하여, 비만대사 수술, 식이요법 또는 운동을 통한 체중 감소는 조직학적 NASH의 개선을 야기한다. 이는 NASH 환자에서 비만을 표적화하는 것이 간 질환 진행을 제한하거나 역전시킬 가능성이 있음을 시사한다. 체중을 감소시키기 위한 신규 기전은 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및 2(SGLT)의 억제를 통해 장에서의 글루코스 흡수 및 신장에서의 재흡수의 억제를 초래한다.
리코글리플로진(LIK066으로도 공지됨)은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
리코글리플로진은 장에서의 글루코스 흡수 및 신장에서의 재흡수를 감소시키는 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 1 및 2의 강력한 억제제이다. 리코글리플로진은 안전하고 내약성이 있는 것으로 밝혀졌고, 유리한 약동학 프로파일을 가졌으며, 건강한 대상체와 T2DM이 있는 환자 둘 모두에서 단 2주에 걸쳐 최대 3%의 위약-조정 체중 감소를 초래하였다. 일일 용량 150 mg의 리코글리플로진은 12주 치료 후 비만 환자(약 6%)에서 유의미한 체중 감소를 초래한다. 나아가, 정상 혈당 및 이상 혈당 대상체에서 일일 1회 150 mg의 리코글리플로진에 의한 12주 치료는 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였으며, 용량 제한 독성으로서 설사가 관찰되었다.
현재 NASH에 대하여 승인된 요법은 없다. 따라서, 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증하면서 이러한 복합 질병들의 여러 가지 양태들에 대처할 수 있는, 섬유성/간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NASH의 치료를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 간 질환, 예를 들어 NASH의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 질환, 예를 들어 NASH를 치료하거나 예방하거나 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 대상체에 대한 SGLT 억제제의 투여는 저녁에 발생한다.
본 발명은 SGLT 1 및/또는 2 억제제를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 신규 치료 요법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 요법은 높은 치료 효능의 이익을 제공하지만, 종래의 치료 요법을 사용하면서 관찰된 부작용, 예컨대 설사가 발생할 확률은 낮다. 이 치료 요법은 편리한 일일 1회 투약을 대상체에게 추가로 제공하고, 그에 따라 환자 순응도를 지지한다.
본원에는 본 발명의 다양한(열거된) 구현예가 기재되어 있다. 각각의 구현예에 명시된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하기 위해 다른 명시된 특징과 조합될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
구현예 (a)
1a: 간 질환, 예를 들어 NASH의 치료에 사용하기 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, SGLT 억제제는 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
2a: 간 질환, 예를 들어 NASH의 예방에 사용하기 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, SGLT 억제제는 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
3a. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 예를 들어 NASH의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 예를 들어 NASH의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감에 사용하기 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, SGLT 억제제는 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
4a. 장 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 장 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감에 사용하기 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, SGLT 억제제는 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
5a. 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생의 둔화, 저지 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생의 둔화, 저지 또는 감소에 사용하기 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, SGLT 억제제는 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, SGLT 억제제는 저녁에 투여되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
6a. 구현예 1a 내지 구현예 5a 중 어느 하나에 있어서, SGLT 억제제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진 및 소타글리플로진으로부터 선택되는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
7a. 구현예 6a에 있어서, SGLT 억제제는 리코글리플로진인, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
8a. 구현예 7a에 있어서, 리코글리플로진은 약 30 mg 또는 약 150 mg의 양으로 일일 1회 투여되는, 리코글리포진.
9a. 간 질환, 예를 들어 NASH의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들어 유리 형태의 리코글리포진 또는 이의 염으로서, 리코글리포진은 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, 리코글리포진은 저녁에 투여되는, 리코글리포진 또는 이의 염.
10a. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증 또는 PBC의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들어 유리 형태의 리코글리포진 또는 이의 염으로서, 리코글리포진은 치료학적 유효 용량으로 일일 1회 투여되고, 리코글리포진은 저녁에 투여되는, 리코글리포진 또는 이의 염.
11a. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들어 유리 형태의 리코글리포진 또는 이의 염, 또는 이의 아미노산 접합체로서, 리코글리포진은 약 20 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 150 mg의 용량으로 일일 1회 투여되고, 리코글리포진은 저녁에 투여되는, 리코글리포진 또는 이의 염, 또는 이의 아미노산 접합체.
12a. 구현예 7a 내지 구현예 11a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 리코글리포진으로서, 리코글리포진은 약 30 mg의 일일 용량으로 투여되는, 리코글리포진.
13a. 구현예 1a 내지 구현예 12a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 효능을 개선하는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
14a. 구현예 1a 내지 구현예 13a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 부작용, 예를 들어 설사의 위험을 감소시키는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
15a. 구현예 1a 내지 구현예 14a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, 상기 투여는 지방간염의 해결을 포함하는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
16a. 구현예 1a 내지 구현예 14a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, 상기 투여는 간 섬유증의 개선을 포함하는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
17a. 구현예 1a 내지 구현예 14a 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제로서, 상기 투여는 지방간염의 해결 및 간 섬유증의 개선을 포함하는, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
구현예 (b):
1b. 간 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
2b. 간 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 간 질환을 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
3b. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
4b. 장 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 장 질환의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
5b. 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
6b. 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생의 둔화, 저지 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생을 둔화시키거나 저지하거나 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
7b. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 질환이 있는 대상체에서 간경변 또는 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
8b. 구현예 1 내지 구현예 7b 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 대상체의 활성에 의해 정의된 NAFLD(NAS) 점수의 악화의 결여, 대상체의 지방증의 악화의 결여, 활성 및 섬유증(SAF: Activity and Fibrosis) 활성 점수, 상기 대상체에서의 간 지방의 감소, 대상체의 지방증의 개선, 대상체의 풍선화의 개선, NAFLD 해결, 섬유증 악화가 없는 NAFLD 해결, NAFLD 악화가 없는 섬유증의 감소, 상기 대상체에서의 ALT 수치의 감소, 상기 대상체에서의 AST 수치의 감소, 상기 대상체에서의 HbA1c 수치의 감소, 간경변으로의 대상체의 진행의 결여, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 진행 억제, 또는 임의의 이들의 조합을 추가로 포함하는, 방법.
9b. 구현예 1b 내지 구현예 8b 중 어느 하나에 있어서, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진 및 소타글리플로진으로부터 선택되는, 방법.
10b. 구현예 9b에 있어서, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 리코글리플로진인, 방법.
11b. 구현예 10b에 있어서, 리코글리플로진은 약 30 mg 내지 약 150 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 약 30 mg으로 투여되는, 방법.
12b. 구현예 1b 내지 구현예 11b 중 어느 하나에 있어서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 효능을 개선하는, 방법.
13b. 구현예 1b 내지 구현예 12b 중 어느 하나에 있어서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 부작용, 예를 들어 설사의 위험을 감소시키는, 방법.
14b. 구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어 NASH의 해결을 포함하는, 방법.
15b. 구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 간 섬유증의 개선을 포함하는, 방법.
16b. 구현예 1b 내지 구현예 13b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어 NASH의 해결 및 간 섬유증의 개선을 포함하는, 방법.
간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간지방증, 간 섬유증, 간경변, PBC로 이루어진 군으로부터 선택된 간 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 리코글리플로진(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르)의 용도가 제공된다.
약 20 mg 내지 약 200 mg의 양의, 바람직하게는 약 30 mg 내지 약 150 mg의 양의, 예를 들어 약 30 mg의 양의 리코글리플로진을 함유하는 약제학적 조성물도 제공된다.
비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 예방하기 위한, 상기 열거된 구현예 중 어느 하나에 따른 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제도 제공되며, 여기서 NASH는 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등도이다.
NASH가 간 생검(생검 입증된 NASH라고도 칭함)에 기초하여 확인되고, NASH가 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등도인, 상기 열거된 구현예 중 어느 하나에 따른 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제.
NASH의 존재가 하기에 의해 입증된, 상기 열거된 구현예 중 어느 하나에 따른 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제:
i) 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 FXR 작용제에 의한 치료 전 2년 이내에 얻은 간 생검에 기초한 NASH의 조직학적 증거와 함께, NASH, 섬유증 수준 F1, F2, F3 또는 F4와 일치하는 진단, 대안적인 만성 간 질환의 무 진단, 또는
ii) NASH의 표현형 진단, 또는
iii) 비침습적, 질환 특이적 바이오마커.
본 발명에 따르면, (상기 정의된 바와 같은) 리코글리플로진은 약 20 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 40 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 70 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 90 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 리코글리플로진의 일일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, (상기 정의된 바와 같은) 리코글리플로진은, 예를 들어 저녁에 일일 1회 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물은 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐 유도 담즙정체증, 약물 유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올 유도 간경변, 낭포성 섬유증 관련 간 질환(CFLD), 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 간정맥 폐색 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 과콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질환 중 임의의 것에 의해, 또는 감염성 간염, 예를 들어 NFLD, NASH, 간 섬유화(hepatic fibrosis), 지방간 또는 PBC에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 제공된다.
정의
본 명세서를 해석하기 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 복수도 포함하며, 그 반대도 가능할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 x와 관련하여 "약"이라는 용어는, 문맥에서 달리 지시하지 않는 한, +/-10%를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "SGLT 억제제"는 SGLT, 예를 들어 개별 SGLT1 및 SGLT2 억제제, 및 이중 SGLT1/2 억제제를 억제할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 SGLT 억제제는, 예를 들어 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진, 소타글리플로진을 지칭한다.
소타글리플로진은 LX4211로도 공지된 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐]-6-메틸설파닐옥산-3,4,5-트리올이다.
본원에 사용된 바와 같이, "염" 또는 "염들"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적 허용 가능한 염"을 포함하고, 둘 모두 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 실질적으로 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "프로드러그"라는 용어는 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 활성 또는 비활성이다. 이는 대상체에게 프로드러그를 투여한 후 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된다. 프로드러그의 제조 및 사용에 수반되는 적합성 및 기법은 당업자에 의해 잘 알려져 있다. 적합한 프로드러그는 대개 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "대상체들"이라는 용어는 관심 질병(즉, 질환 또는 장애)을 앓고 있고 치료로부터 이익을 얻게 될 포유류 유기체, 바람직하게는 인간, 예를 들어 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료로부터 이익을 얻을 경우, 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료한다", "치료하는" 또는 이의 "치료"라는 용어는 일 구현예에서 그 질환 또는 장애를 개선하는(즉, 그 질환의 발생, 또는 이의 임상 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나를 둔화시키거나, 저지하거나, 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는, 예를 들어 대상체가 식별할 수 없는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 질환의 병리학적 특징을 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 적어도 하나의 식별 가능한 증상 또는 식별 불가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행, 또는 이의 적어도 하나의 증상 또는 관련된 병리학적 특징을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환이, 예를 들어 간 경변증과 같은 보다 진행된 병기 또는 보다 심각한 질병으로 진행하는 것을 예방하거나 지연시키는 것; 또는 간 이식의 필요성을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이라는 용어는 비알코올성 지방간(NAFL), 비-간경변성 NASH, 및 간경변을 동반하는 NASH를 지칭할 수 있다.
예를 들어, NASH를 "치료하는"은 NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나; 예를 들어, 간지방증, 간세포 풍선화, 간 염증 및 섬유증을 개선하거나 완화하거나 조절하는 것을 지칭할 수 있고; 예를 들어, NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나, 예를 들어, 간지방증, 간세포 풍선화, 간 염증 및 섬유증의 진행을 둔화시키거나 이들을 감소시키거나 정지시키는 것을 지칭할 수 있다. 이는 또한 간 경변증 또는 간 이식의 필요성을 예방하거나 지연시키는 것, 예를 들어 이의 진행을 둔화시키거나 질환 진행을 중지시키거나 역전시키고, 임상 결과를 개선하는(즉, 간경변 및 283개의 간경변 합병증으로의 진행을 예방하고, 간 이식의 필요성을 감소시키고, 생존을 개선하는) 것을 지칭할 수 있다.
또한 NASH를 "치료하는"은 이의 진행을 둔화시키거나 질환 진행을 중지시키거나 역전시키고, 임상 결과를 개선하는, 즉 간경변으로의 진행을 예방하고, 지방간염의 해결 및 NASH 임상 연구회(CRN: clinical research network) 조직학적 점수에 대한 간 섬유증의 악화 없음을 지칭할 수 있다.
NASH의 치료는 하기를 포함한다:
- "지방간염의 해결"은 지방간 질환의 부재 또는 지방간염이 없는 분리된 또는 단순한 지방증, 및 염증의 경우 0 내지 1, 풍선화의 경우 0 및 지방증의 경우 임의의 값의 NAS 점수; 간경변 합병증, 간 이식의 필요성 감소 및 개선된 생존으로 정의됨;
- 또는 1 병기 이상의 간 섬유증의 개선(NASH CRN 조직학적 점수) 및 지방간염의 악화 없음(예를 들어, 풍선화, 염증 또는 지방증에 대한 NASH의 증가 없음으로 정의됨);
- 또는 (상기 정의된 바와 같이) 지방간염의 해결 및 섬유증의 개선 둘 모두.
인간에서 NAFLD 또는 NASH를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
a)
NAFLD 또는 NASH에 걸리기 쉬울 수 있는 대상체에서 NAFLD 또는 NASH 발생 위험을 감소시키는 것, 즉 NAFLD 또는 NASH의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;
b)
NAFLD 또는 NASH를 억제하는 것, 즉 NALFD 또는 NASH 또는 이의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것; 및
c)
NAFLD 또는 NASH를 완화시키는 것, 즉 NAFLD 또는 NASH의 회귀, 역전 또는 개선을 야기하거나 이의 임상 증상의 수, 빈도, 지속기간 또는 중증도를 감소시키는 것.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애와 관련된 "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질병(예를 들어, 이의 구체적인 질환 또는 장애 또는 임상 증상)이 발생할 위험에 처한 대상체를 예방적으로 치료하고, 그 결과 대상체에서 그 질병이 발생할 확률을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"이라는 용어는 기재된 효과를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같이 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 치료학적 유효량은 이러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 충분한 양이다.
"최적 치료 계획(therapeutic regimen)"이란 병의 치료 패턴, 예를 들어 질환 또는 장애의 치료 동안 사용된 투약 패턴을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "간 질환 또는 장애"라는 용어는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올 유도 간경변, 낭포성 섬유증 관련 간 질환(CFLD), 담관 폐색, 담석증 및 간 섬유증 중 하나, 복수 또는 전부를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, NAFLD라는 용어는 질환의 여러 병기를 포함할 수 있다: 간지방증, NASH, 섬유증 및 간경변.
본원에 사용된 바와 같이, "NASH"라는 용어는 지방증, 간세포 풍선화 및 소엽 염증을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "qd"라는 용어는 일일 1회 투여를 의미한다.
"용량"이라는 용어는 한번에 투여되는 약물의 특정 양을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용량은 치료 효과를 이끌어내는 약물의 양이다. 용량은, 예를 들어 제품 포장재 또는 제품 정보 전단에 표기될 것이다.
투여 방식
본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화될 수 있다(예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함). 투여 경로의 다른 비제한적 예는 비경구(예를 들어, 정맥내), 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 양립 가능한 약제학적 조성물은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
투여 시기
상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같이 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여된다.
일 구현예에서, "저녁에 투여"라는 용어는 일반적으로 약 오후 6시 내지 약 오후 12시, 예를 들어 약 오후 8시 내지 약 오후 11시, 바람직하게는 대략 오후 9시의 임의의 시간에 투여하는 것으로 정의된다. 저녁에 투여하는 것은 저녁 식사 전에, 저녁 식사와 함께 또는 저녁 식사 후에 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 저녁에 투여하는 것은 저녁 식사와 함께 이루어진다.
일 구현예에서, "저녁에 투여"라는 용어는 취침 시간 바로 전에 또는 취침 시간에 투여하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, "저녁에 투여"라는 용어는 취침 시간 바로 전에 투여하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, "저녁에 투여"라는 용어는 취침 시간에 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, "취침 시간에"라는 용어는 24시간 기간 동안 주요 수면 기간을 위해 사람이 잠자리에 드는 때의 시간에 관한 일반 의미를 갖는다. 취침 시간 바로 전에 투여하는 것은 본원에 정의된 바와 같은 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 사람의 일반 휴식 또는 수면(통상적으로 4시간 내지 10시간) 기간 전에 약 30분 내지 약 2시간 내에 투여된다는 것을 의미한다.
질환
상기 정의된 바와 같이, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애는, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애, 또는 신장 섬유증일 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 간 질환 또는 장애는 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐 유도 담즙정체증, 약물 유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올 유도 간경변, 낭포성 섬유증 관련 간 질환(CFLD), 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 간정맥 폐색 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 과콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질환 중 임의의 것에 의해, 또는 감염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증일 수 있다. 간 질환 또는 장애는 또한 간 이식을 지칭할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 장 질환은 특발성 염증성 창자 질환, 예를 들어 크론병 또는 궤양성 대장염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (본원에 정의된 바와 같은) 약제학적 조합은 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환, 예를 들어 PBC, NAFLD, NASH, 약물 유도 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알코올 유도 간경변, 낭포성 섬유증 관련 간 질환(CFLD), 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, (본원에 정의된 바와 같은) 약제학적 조합은 섬유증, 예를 들어 신장 섬유증 또는 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 간 질환 또는 장애는 NAFLD, 예를 들어 NAFLD의 임의의 병기, 예를 들어 지방증, NASH, 섬유증 및 간경변 중 임의의 것을 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 지방간염의 악화 없이 간 섬유증을 개선하기 위한 상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 간 섬유증의 악화 없이, 예를 들어 이를 개선하면서, 지방간염의 완전한 해결을 얻기 위한 상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 지방간염 및 간 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, NAS 점수의 특징 중 적어도 하나, 즉 간지방증, 간 염증 및 간세포 풍선화 중 하나; 예를 들어 NAS 점수의 적어도 2개의 특징, 예를 들어 간지방증과 간 염증, 또는 간지방증과 간세포 풍선화, 또는 간세포 풍선화와 간 염증을 감소시키기 위한 상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, NAS 점수의 적어도 1개 또는 2개의 특징 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 예를 들어 간 염증과 간 섬유증, 또는 간지방증과 간 섬유증 또는 간세포 풍선화와 간 섬유증을 감소시키기 위한 상기 열거된 구현예에서 본원에 정의된 바와 같은 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
본 발명의 다른 추가의 구현예에서, 3기 섬유증 내지 1기 섬유증, 예를 들어, 3기 및/또는 2기 및/또는 1기 섬유증을 치료하거나 예방하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제가 제공된다.
대상체
본 발명에 따르면, 본 발명의 약제학적 조합을 제공받은 대상체는 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애의 병에 이환되거나 그 위험에 처할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 대상체는 비만이거나 과체중이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 대상체는 당뇨병 대상체일 수 있고, 예를 들어 2형 당뇨병을 가질 수 있다. 대상체는 고혈압 및/또는 높은 혈중 콜레스테롤 수치를 가질 수 있다.
투약 요법
사용된 화합물, 표적화된 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애의 병기에 따라, 투약 요법, 즉 투여된 용량 및/또는 빈도는 달라질 수 있다.
투약 빈도는 특히 치료 요법의 단계에 좌우될 것이다. 리코글리플로진의 투약 빈도는 1일 1회일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 투여는 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 동안 수행된다. 예를 들어, 본 발명은 환자에게 평생 시행된다. 리코글리플로진의 투여 빈도 및/또는 용량은 전체 투여 기간 동안 달라질 수 있다.
본 발명에 따르면, (상기 정의된 바와 같은) 리코글리플로진은 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 90 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 리코글리플로진의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 리코글리플로진의 일일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.
일부 양태에서, 리코글리플로진은 약 30 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 일일 경구 투여 리코글리플로진을 위한 것일 수 있다.
실시예
실시예 1: NASH CRN 조직학적 점수에 따른 NASH 및 섬유증(2기 또는 3기)이 있는 대상체에서의 효능, 안전성 및 내약성에 대한 임상 연구.
일차 목적: NASH 및 2기 또는 3기 섬유증이 있는 대상체에서 48주 치료 후 조직학적 개선에 의해 평가된 바와 같이 리코글리플로진의 효능을 입증하는 것.
이차 목적:
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48주 치료 후 NASH의 악화 없이 적어도 1의 병기만큼 섬유증을 개선하는 것
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48주 치료 후 섬유증의 악화 없이 NASH를 해결하는 것
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적어도 1의 병기만큼 섬유증을 개선하는 것
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48주 치료 후 NASH의 악화 없이 적어도 2의 병기만큼 섬유증을 개선하는 것
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48주 치료 후 기준선으로부터의 체중의 감소
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48주 치료 후 간 지방 함량의 변화
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실험적 치료(investigational treatment)와 NASH에서의 간 염증의 마커(ALT 및 AST)의 관계를 결정하는 것
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실험적 치료와 담즙정체증의 마커인 GGT의 관계를 결정하는 것
연구는 1) 스크리닝 기간, 2) 1일차에 무작위화로부터 시작하여 48주차로 이어지는 치료 기간, 및 3) 연구 치료의 마지막 용량 후 4주의 추적관찰 기간으로 이루어진다. 모든 포함/배제 기준이 평가되고 모든 기준선 평가가 수행되었을 때, 스크리닝 기간은 사전 동의서에 서명한 시기로부터 시작하여, 최대 8주 동안 계속된다. 연구 약제의 제1 용량으로부터의 연구 기간은 52주이다. 총 참여 기간은 최대 60주일 수 있다.
이 연구에 포함될 자격이 있는 대상체는 하기 기준 모두를 충족해야 한다:
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임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 받아야 한다.
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(스크리닝 방문 시) 18세 이상의 남성 및 여성 대상체
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스크리닝 기간 동안 하기에 의해 입증된 NASH의 존재: 무작위화 전 6개월 이내에 얻은 간 생검의, NAFLD 활성 점수(NAS) 및 NASH CRN 기준을 사용하여 중앙 판독자의 평가에 의해 확인된 섬유증 2기 또는 3기를 갖는 NASH.
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연구자와 원활히 의사소통할 수 있고, 연구 요건을 이해하고 그에 잘 따를 수 있음
계획된 치료 기간은 48주이다. 대상체는 허용 불가능한 내약성, 질환 진행으로 인해, 그리고/또는 조사자 또는 대상체의 재량에 따라 보다 일찍 치료를 중단할 수 있다.
비만 환자에서의 2상 용량 범위 결정 연구(dose range finding study)에서, 리코글리플로진은 설사 발생률의 용량 의존적 증가와 관련되었다(위약에서의 19.2%에 비해, 24주 동안 2.5 mg, 10 mg, 50 mg 및 150 mg QD 후의 18.4%, 15.8%, 55.3%, 68.8%; CLIK066B2201). 30 mg QD 용량은 최대 관찰된 효능의 대략 70%를 달성하는 것으로 예상된다(체중 감소를 효능에 대한 다운스트림 마커로서 사용함; CLIK066B2201). 리코글리플로진은 현재 NASH에서 30 mg 및 150 mg QD 단일요법으로서 시험되고 있다(CLIK066X2204). 150 mg QD 치료 그룹에 대한 중간 분석은 위장 사건(주로 설사)의 유의미한 발생률을 제외하고는, 다른 효능 종점들 중에서도 ALT 및 간 지방의 유망한 감소를 나타냈다. 장에서의 SGLT1 억제의 GI 유해 효과, 예컨대 설사의 위험을 최소화하기 위해, 리코글리플로진은 저녁에 투여될 것이다.
이 연구를 위한 용량은 환자의 내약성 및 안전성을 유지하면서, 개별 단일요법과 비교하여 조합 요법으로 효능 증가를 달성할 것이라는 기대에 기초하여 선택하였다.
대상체(n = 70)는 기준선 방문 시 하기 리코글리플로진 요법 아암에 배정된다: 일일 1회 리코글리플로진 30 mg. 대상체는, 치료소에서 저녁 용량 대신 아침에 용량을 복용할 기준선 및 4주차를 제외하고는, 식사 후 저녁에 그리고 매일 대략 동일한 시간에 약제를 복용해야 한다.
효능 평가는 하기 권장 순서대로 완료되어야 한다:
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MRI.
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간 기능 시험: ALT, AST, GGT, 총 알칼리 포스파타제(및 연구 참여 동안 총 알칼리 포스파타제가 ULN 초과이면 동종효소, 그리고 GGT 또는 총 알칼리 포스파타제가 ULN 초과이면 5'뉴클레오티다제), 총 빌리루빈 및 알부민이 평가될 것이다.
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SOMAscan을 사용한 단백질 측정.
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간 섬유증의 마커: 원래 Fibrotest®/ Fibrosure®로 불림. 하기가 평가될 것이다: α2-매크로글로불린, 아포지질단백질 A1, 총 빌리루빈, 합토글로빈, GGT 및 ALT.
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NAFLD 섬유증 점수: NAFLD 섬유증 점수의 계산을 위해 하기 식이 이용될 것이다: -1.675 + 0.037 × 연령(세) + 0.094 × BMI(kg/m2) + 1.13 × IFG(증가된 공복 글루코스)/당뇨병(예 = 1, 아니오 = 0) + 0.99 × AST/ALT 비 - 0.013 × 혈소판(×109/l) - 0.66 × 알부민(g/dl).
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공복 인슐린 및 글루코스: 공복 인슐린 및 글루코스 평가를 위해 혈액 샘플이 수집될 것이다.
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간 생검: 대상체는 무작위화 전 6개월 내에 간 생검에서 입증된 NASH 및 간 섬유증 2기 또는 3기(NASH 임상 연구회(CRN) 병기 기준)의 조직학적 증거를 가져야 한다.
추가로, 순간 탄성측정법(Transient Elastography)(FibroScan®)은 스크리닝/기준선에서 그리고 12주차, 24주차 및 48주차에 수행될 수 있다.
유해 사건 및 심각한 유해 사건을 포함하는 표준 안전성 파라미터 및 측정치는 프로토콜에 상세히 기술된 정의 및 과정에 따라 수집된다.
실시예 2:
비알코올성 지방간 질환이 있는 환자에서 SGLT1/2 억제제인 리코글리플로진의 안전성, 내약성 및 효능: 위약 제어된, 무작위화된 2a상 연구의 중간 분석.
무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 2a상 연구를, 조직학적으로 확인된 NASH 또는 NASH를 시사하는 생화학적 표현형을 갖는 환자에서 리코글리플로진의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위해 수행하였다.
방법: 조직학적으로 확인된 NASH(F1-F3) 또는 표현형 NASH(비아시아인에서 27 kg/m2 이상 또는 아시아인에서 23 kg/m2 이상의 BMI, 50 이상(남성) 또는 35 이상(여성)의 ALT 및 2형 당뇨병(T2DM))가 있는 환자는 150 mg, 30 mg의 일일 경구 리코글리플로진 또는 위약을 2:2:1 비로 12주 동안 제공받았다(NCT03205150). 일차 종점은 12주 치료 후 ALT 수치에 대한 효과이다. 이차 종점은 다른 것들 중에서도 체중, 간 지방 함량 및 AST의 개선을 포함한다. 연구 크기는 110이며, 이들 중 77은 완료되었고(위약(n = 18); 리코글리플로진 30 mg(n = 25) 및 리코글리플로진 150 mg(n = 34)), 중간 분석에 포함된다.
결과: 12주 치료 후, 각각 150 mg 및 30 mg에서 ALT의 기준선 수치로부터 27%(17.2 U/L, p = 0.036) 및 19%(11.1 U/L, p = NS) 위약 조정된 감소가 있었다. 각각 150 mg 및 30 mg 용량에서 32%(p = 0.001) 및 26%(p = 0.014)의 AST의 감소뿐만 아니라 30%(p = 0.004) 및 23%(p = 0.043)의 GGT의 감소가 있었다. 용량(약 4%, p = 0.0001) 및 HbA1c(절대 변화: 150 mg, 0.96%(p = 0.0001); 30 mg, 0.81%(p = 0.001)) 둘 모두에서, 위약 조정된 체중 감소가 나타났다. 간 지방 함량의 상대 감소는 각각 150 mg 및 30 mg에서 22%(p = 0.01) 및 10%(p = NS)였고, 적어도 30% 상대 감소를 갖는 환자의 비율은 66.7%(150 mg), 39.5%(30 mg) 및 25%(위약)였다. 간 지방의 절대 감소는 150 mg에서 4.45%(p = 0.01) 및 30 mg에서 2.71% (p = NS)였고, 환자의 63.3%(150 mg), 43.5%(30 mg) 및 18.8%(위약)는 적어도 5%의 절대 감소를 달성하였다. 가장 흔한 유해 사건(AE)인 설사는 위약 및 30 mg 그룹(38.9% 대 40%)에서 유사한 수의 환자에 의해 보고되었지만, 150 mg 용량(76.5%)에서 더 높았다. 대부분의 설사 사건(97.4%)은 경증이었다.
연구는 리코글리플로진이 안전하고 내약성이고 12주 치료 후 NASH와 관련된 다수의 생화학적 종점을 개선한다는 것을 나타냈다. 연구는 상기 나타낸 바와 같이 위약과 비교하여 적어도 25%의 통계학적으로 유의미한 ALT 감소의 그 일차 종점(각각 150 mg 및 30 mg에서 위약에 비해 ALT의 27% 및 19% 평균 상대 감소, 및 두 용량 모두에서 위약에 비해 AST 및 GGT의 통계학적으로 유의미한 감소)을 달성하였다.
실시예 3:
비만 질환이 있는 환자에서 리코글리플로진 치료에 의한 체중의 용량 의존적 감소
이 연구는 비만 질환이 있는 126명의 일본인 환자에서 리코글리플로진(2.5 mg, 10 mg, 25 mg 및 50 mg qd)의 효과를 평가하기 위한 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 용량 결정 연구(dose finding study)였다. 일차 목적은 12주째에 위약에 대한 체중 감소에서의 리코글리플로진 치료의 용량-반응 관계를 조사하는 것이었다. 이차 목적은 12주 치료 전체에 걸친 반응자 비율의 평가, 합병증, 내장 지방 면적 및 피하 지방 면적과 관련된 파라미터의 변화, 및 안전성을 포함하였다.
결과: 12주차에 기준선으로부터의 체중의 위약 공제된 백분율 변화는 각각 리코글리플로진 2.5 mg, 10 mg, 25 mg 및 50 mg qd 용량 그룹에서 -1.99%, -3.00%, -3.54% 및 -3.91%였다. 전체적으로, 50% 이상의 환자는 위약에 비해 리코글리플로진 10 mg, 25 mg 및 50 mg qd 용량 그룹에서 3% 이상의 체중 감소를 달성하였다(7.1%; 모두에 대해 p≤0.002). 리코글리플로진에 의한 치료는 케토산증 없이 그리고 새로운 안전성 신호 없이 안전하였다. 리코글리플로진 치료에 의한 SGLT1/2의 이중 억제는 비만 질환이 있는 일본인 환자에서 체중의 용량 의존적 감소를 유도하였다. 12주에 걸친 리코글리플로진(2.5 mg, 10 mg, 25 mg 및 50 mg qd)의 투여는 이 연구에서 안전하였으며 내약성이 우수하였다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상과 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함될 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
Claims (16)
- 간 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 간 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 간 질환을 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 장 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 장 질환의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 중증도 또는 진행을 치료하거나 안정시키거나 경감시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생의 둔화, 저지 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 발생을 둔화시키거나 저지하거나 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 질환이 있는 대상체에서 간경변 또는 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제를 상기 대상체에게 일일 1회 투여하는 단계를 포함하고, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 저녁에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 활성에 의해 정의된 NAFLD(NAS) 점수의 악화의 결여, 대상체의 지방증의 악화의 결여, 활성 및 섬유증(SAF: Activity and Fibrosis) 활성 점수, 상기 대상체에서의 간 지방의 감소, 대상체의 지방증의 개선, 대상체의 풍선화의 개선, NAFLD 해결, 섬유증 악화가 없는 NAFLD 해결, NAFLD 악화가 없는 섬유증의 감소, 상기 대상체에서의 ALT 수치의 감소, 상기 대상체에서의 AST 수치의 감소, 상기 대상체에서의 HbA1c 수치의 감소, 간경변으로의 대상체의 진행의 결여, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 진행 억제, 또는 임의의 이들의 조합을 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진 및 소타글리플로진으로부터 선택되는, 방법.
- 제9항에 있어서, SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제는 리코글리플로진인, 방법.
- 제10항에 있어서, 리코글리플로진은 약 30 mg 내지 약 150 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 약 30 mg으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 효능을 개선하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저녁 투여는 SGLT 억제제, 예를 들어 SGLT 1/2 억제제의 투여와 관련된 부작용, 예를 들어 설사의 위험을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어 NASH의 해결을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 간 섬유증의 개선을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어 NASH의 해결 및 간 섬유증의 개선을 포함하는, 방법.
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