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KR20220027958A - 나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용 - Google Patents

나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용 Download PDF

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KR20220027958A
KR20220027958A KR1020227001409A KR20227001409A KR20220027958A KR 20220027958 A KR20220027958 A KR 20220027958A KR 1020227001409 A KR1020227001409 A KR 1020227001409A KR 20227001409 A KR20227001409 A KR 20227001409A KR 20220027958 A KR20220027958 A KR 20220027958A
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Abstract

본 발명은 나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용을 공개한다. 본 발명에 의해 제공되는 나프탈렌술폰아미드계 화합물은 Keap1-Nrf2 결합을 방해하고, Nrf2를 활성화할 수 있음으로써, 염증성 손상을 완화시키고, 염증 미세환경을 개선시키며, 잠재적인 항염증 활성을 가지므로, 다양한 염증 관련 질환의 염증성 손상에 사용되는 항염증 약물로 제조될 수 있고, 이러한 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병, 장 염증, 류마티스 관절염 등을 포함한다.

Description

나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용
본 발명은 의약화학 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
산소(O2)는 세포 에너지 대사 및 생명 시스템에 매우 중요하지만, 이러한 대사 과정에서 활성 산소(ROS)가 생성되는데, ROS는 암, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환의 발생 및 진행에 중요한 역할을 한다. 해독 효소와 항산화 효소로 구성된 항산화 방어 시스템은 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD), 글루타티온과산화효소(GPx), 티오레독신, HO-1, 페리틴, 글루타티온환원효소, NAD(P)H 탈수소효소(NQO1) 및 글루타티온 S-전이효소(GST)와 같은 ROS의 파괴 작용을 약화시킬 수 있다. 항산화 효소는 산화 반응 요소(ARE)를 통해 조절되고, 핵 인자 E2 관련 인자 2(Nrf2)는 주요 ARE 결합 전사 인자 중 하나이다. 이전 연구에서는 산화 스트레스에 대한 Nrf2의 보호 작용을 증명하였으며, 이는 Nrf2 활성의 상향 조절이 특히 염증 및 중추 신경계(CNS) 질환에 대한 유망한 치료 전략으로 되도록 하였다. 스트레스가 없는 조건에서, Nrf2의 세포 농도는 매우 낮고, 기질 조절 단백질 Kelch 유사 에피클로로히드린 관련 단백질 1(Keap1)에 의해 음성적으로 조절되는데, 이는 세포질의 Nrf2에 결합하여 유비퀴틴화 분해를 위해 프로테아좀으로 표적적으로 수송된다. 산화 스트레스 상태에서, Keap1은 산화환원 센서 및 조절제 역할을 하고, 활성 산화제는 특정 Keap1 시스테인 잔기에서의 술프하이드릴기(즉, Cys151, Cys257, Cys273, Cys288 및 Cys297)를 변형시키며, Keap1의 배열이 변경되어 Keap1-Nrf2 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 방해함으로써 Nrf2 유비퀴틴화 과정을 차단한다. 나아가, Nrf2는 축적되고 세포핵으로 전이되어 전사 인자 복합체를 형성하고, 이는 ARE 프로모터 영역에 결합하여 항산화 효소의 유전자 발현을 유도한다. 따라서, Keap1-Nrf2 PPI 억제제는 산화 스트레스 상태에서 항산화 능력을 향상시키는 치료 수단으로 사용될 수 있다.
대량의 문헌 조사를 통해 Keap1-Nrf2 PPI 억제제가 Nrf2를 활성화하여 염증, 신경퇴행성 질환, 호흡기 질환 등에 대항하므로 치료 잠재력이 크다는 것을 발견하였다. 공유적으로 변형된 Keap1의 억제제에 대한 초기 연구 결과는 많고 약물(디메틸푸마레이트)이 이미 출시되었지만, 이러한 약물은 선택성이 부족하고 잠재적인 독성이 있다. 이에 비해, Keap1-Nrf2 PPI 억제제는 명확한 표적화, 어려운 표적 이탈 및 가역적 경쟁적 결합 등 장점으로 인해 해당 분야에서 연구 대상으로 주목받고 있다. Keap1-Nrf2 PPI 억제제에서, 저분자 PPI 억제제는 저렴한 비용, 화학적 안정성, 우수한 생체이용률 등 약물 가능성 장점을 가지고 있어 현재 주요 연구 방향이 되었다.
Keap1-Nrf2 PPI 저분자 억제제로서 화합물 DDO-1002(화학 구조는 다음과 같음)는 본 과제 연구팀의 초기 연구에서 얻은 활성이 가장 높은 화합물로, Keap1에 대한 친화력이 상대적으로 높으나 디카르복실기의 존재는 분자 극성을 증가시켜 막 투과에 불리하여 세포 활성을 저하시킨다. 본 과제 연구팀은 대칭 구조를 깨고 한쪽의 설폰아미드 구조를 제거하는 등 분자의 극성 표면적을 줄이기 위한 일련의 전략을 채택하여 β 아미노산 구조를 포함하는 일련의 나프탈렌술폰아미드계 Keap1-Nrf2 PPI 저분자 억제제를 설계 및 합성하였고, 여기서 DDO-1146(화학 구조는 다음과 같음)이 활성이 상대적으로 우수하지만 DDO-1002와 여전히 큰 차이가 있으며, 동시에, 디카르복실기의 존재로 인해, 분자 극성은 여전히 상대적으로 크다. 따라서, 본 과제는 DDO-1146을 선도 화합물로 사용하고 구조 기반의 약물 설계 전략 및 시스템의 구조-활성 관계 연구를 채택하여 고활성 및 개선된 물리적 및 화학적 특성을 가진 Keap1-Nrf2 PPI 억제제를 설계 및 합성함으로써, Keap1-Nrf2 PPI 억제제의 구조적 유형을 풍부하게 하고 Keap1-Nrf2 PPI 표적화를 위해 더 많은 선택을 제공하였다.
Figure pct00001
이에, 본 발명을 제출한다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 극복하기 위해 나프탈렌술폰아미드계 화합물, 제조 방법 및 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 하기와 같은 기술적 해결수단을 통해 구현된다.
나프탈렌술폰아미드계 화합물에 있어서, 화학 구조는 일반식 Ⅰ, 일반식 Ⅱ, 일반식 Ⅲ, 일반식 Ⅳ, 일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ로 표시된 바와 같고,
Figure pct00002
여기서, 일반식 Ⅰ또는 일반식 Ⅱ에서, 치환기 R은 하기와 같으며,
Figure pct00003
형광 편광을 기반으로 하는 Keap1-Nrf2 PPI 경쟁적 억제 실험(FP 실험)을 통해 화합물 DDO-1160 ~ 화합물 DDO-1179에 대해 표적 활성 테스트를 수행한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같고,
Figure pct00004
Figure pct00005
여기서, 일반식 Ⅲ 또는 일반식 Ⅳ에서, 치환기 R은 하기와 같으며,
Figure pct00006
형광 편광을 기반으로 하는 Keap1-Nrf2 PPI 경쟁적 억제 실험(FP 실험)을 통해 화합물 DDO-1186 ~ 화합물 DDO-1209에 대해 표적 활성 테스트를 수행한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같고,
Figure pct00007
Figure pct00008
여기서, 일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ에서, 치환기 R은 하기와 같으며,
Figure pct00009
형광 편광을 기반으로 하는 Keap1-Nrf2 PPI 경쟁적 억제 실험(FP 실험)을 통해 화합물 DDO-1210 ~ 화합물 DDO-1223에 대해 표적 활성 테스트를 수행한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00010
일반식 Ⅰ 또는 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 제조 방법의 단계는 하기와 같은 바,
1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅(Buchwald-Hartwig) C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 벤질 브로마이드를 반응시켜 중간체 23을 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 23의 Boc를 탈리시켜 중간체 24를 얻으며, 중간체 24와 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 주요 중간체 25를 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 25와 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 26을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 26의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅱ의 이산(bisacid) 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 25의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅰ의 일산(monoacid) 화합물을 얻고; 합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00011
합성 경로에서의 반응 매개변수: (a) tBu-COOH, KOH, DMSO/H2O, r.t. 4 h; (b) Tf2O, Et3N, DCM, r.t. 2 h; (c) Pd2(dba)3, BINAP, Cs2CO3, DIPEA, dioxane, 100℃ 20 h; (d) H2, Pd/C, THF, r.t. 4-6 h; (e) Boc2O, EtOH, 8 h; (f) K2CO3, NaI, DMF, 100℃ ; (g) CF3COOH, DCM, r.t. 2 h; (h) Py, THF, 70℃ 4 h; (i) K2CO3, DMF, r.t. 2 h; (j) LiOH, MeOH/H2O, r.t. 10 h.
일반식 Ⅲ 또는 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 제조 방법의 단계는 하기와 같은 바,
1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅 C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 브로모프로핀을 반응시켜 중간체 35를 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 35의 Boc를 탈리시켜 중간체 36을 얻으며, 중간체 36을 상이한 치환기의 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 주요 중간체 37을 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 37과 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 38을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 38의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅳ의 이산 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 37의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅲ의 일산 화합물을 얻고; 합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00012
합성 경로에서의 반응 매개변수: (a) tBu-COOH, KOH, DMSO/H2O, r.t. 4 h; (b) Tf2O, Et3N, DCM, r.t. 2 h; (c) Pd2(dba)3, BINAP, Cs2CO3, DIPEA, dioxane, 100 ℃ 20 h; (d) H2, Pd/C, THF, r.t. 4-6 h; (e) Boc2O, EtOH, 8 h; (f) K2CO3, NaI, DMF, 100℃ ; (g) CF3COOH, DCM, r.t. 2 h; (h) Py, THF, 70℃ 4 h; (i) K2CO3, DMF, r.t. 2 h; (j) LiOH, MeOH/H2O, r.t. 10 h.
일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ로 표시되는 화합물의 제조 방법의 단계는 하기와 같은 바,
1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅 C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 브로모프로핀을 반응시켜 중간체 35를 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 35의 Boc를 탈리시켜 중간체 36을 얻으며, 중간체 36을 상이한 치환기의 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 주요 중간체 39를 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 39와 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 40을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 40의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 μ의 이산 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 39의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅴ의 일산 화합물을 얻고; 합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00013
합성 경로에서의 반응 매개변수: (a) tBu-COOH, KOH, DMSO/H2O, r.t. 4 h; (b) Tf2O, Et3N, DCM, r.t. 2 h; (c) Pd2(dba)3, BINAP, Cs2CO3, DIPEA, dioxane, 100℃ 20 h; (d) H2, Pd/C, THF, r.t. 4-6 h; (e) Boc2O, EtOH, 8 h; (f) K2CO3, NaI, DMF, 100℃ ; (g) CF3COOH, DCM, r.t. 2 h; (h) Py, THF, 70℃ 4 h; (i) K2CO3, DMF, r.t. 2 h; (j) LiOH, MeOH/H2O, r.t. 10 h.
본 발명은 상기 나프탈렌술폰아미드계 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 Keap1-Nrf2 단백질-단백질 상호작용 억제제의 제조에서 상기 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 산화 스트레스 상태에서 항산화 능력을 향상시키는 약물의 제조에서 상기 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 질환의 염증을 치료하거나 완화시키는 약물의 제조에서 상기 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
더 나아가, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환, 당뇨병, 장 염증, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환이다.
본 발명에 의해 제공되는 나프탈렌술폰아미드계 화합물은 Keap1-Nrf2 결합을 방해하고, Nrf2를 활성화할 수 있음으로써, 염증성 손상을 완화시키고, 염증 미세환경을 개선시키며, 잠재적인 항염증 활성을 가지므로, 다양한 염증 관련 질환의 염증성 손상에 사용되는 항염증 약물로 제조될 수 있고, 이러한 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병, 장 염증, 류마티스 관절염 등을 포함한다.
도 1은 선택된 화합물의 ARE 루시퍼라아제 리포터 유전자의 활성(유도 배수)를 나타낸다.
아래 실시예와 결부하여 본 발명의 실질적 내용을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 보호 범위는 이에 한정되지 않는다.
실시예 1: 화합물의 합성 및 구조 확증
1. 실험 통칙
본문에서 사용된 화학 시약은 모두 시판되는 화학적으로 순수하거나 분석적으로 순수한 것이다. 융점은 M.P.50 Melting Point System을 사용하여 측정하였다(온도계는 보정되지 않음). 1H-NMR, 13C-NMR 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker AV300형(300 MHz) 핵자기 공명기로 측정하며(TMS는 내부 표준임), 질량 스펙트럼은 Agilent 1946A-MSD형 질량 분석기(ESI-MS), Water Q-Tof형 질량 분석기(HRMS)로 측정하고, 순도는 HPLC로 측정하며, 크로마토그래피 컬럼은 Agilent C18(4.6 Х 150 mm, 3.5 μM)형 역상 컬럼이고, 이동상은 메탄올:물:트리플루오로아세트산 = 85 : 15 : 0.1을 사용하였다.
용매는 EYELA Instrument Co., Ltd.에서 생산한 N-1100 회전 증발기를 사용하여 농축하였고(40℃에서 진행함), 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔은 200-300 mesh 실리카겔(칭다오해양화공공장지사)이며, 용리제는 석유 에테르(끓는점 범위는 60 ~ 90℃임) 및 아세트산에틸이다. 0.25 Х 0.75 mm 사양의 GF254 박막 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(Yantai Dexin)를 사용하여 반응을 모니터링하고, 자외선 흡수는 ZF-1형 삼중 자외선 분석기(Hangzhou David Science and Education Instrument Co., Ltd.)에서 조사하여 검출하였다.
2. 중간체의 제조
4-니트로-1-나프톨(41)의 합성
Figure pct00014
1-니트로나프탈렌(8.50 g, 49.10 mmol)을 20.00 mL의 DMSO(디메틸술폭시드)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(11.00 g, 196.30 mmol)을 10.00 mL의 물에 용해시키고, 아이스배스 조건에서 반응계에 적가하며, 마지막으로 tert-부틸 히드로퍼옥시드(9.80 mL, 98.20 mmol)가 용해된 10.00 mL의 DMSO 용액을 반응계에 적가하였다. 적가 완료 후 약 10 min 동안 교반하고, 아이스배스를 제거하며, 실온에서 반응시켰다. 4 h 동안 반응시킨 후, Na2S2O3(1.50 g, 9.30 mmol)을 첨가하여 1 h 동안 교반한 다음, 200.00 mL의 물을 첨가하고, 희염산으로 pH를 4로 조절하여 대량의 황색 고체를 석출시키며, 흡입 여과하여 필터 케이크를 남긴 다음, 2 M의 수산화나트륨으로 필터 케이크의 pH를 9 ~ 10으로 조절한 후, 희염산 용액으로 수층의 pH를 4로 조절하고, 황색 고체가 석출되면, 흡입 여과하며, 건조시켜 5.20 g의 밝은 황색 고체 41를 얻되, 수율은 72.5 %이다. m.p. 156-159℃ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 6.98 (d, 1H, J=8.70 Hz), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.70 Hz), 8.68 (d, 1H, J=8.79 Hz), 11.98 (br, 1H); ESI-MS m/z: 190.0 [M+H]+.
4-니트로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트(42)의 합성
Figure pct00015
4-니트로-1-나프톨 41(2.00 g, 10.60 mmol)을 20.00 mL의 DCM에 용해시키고, 아이스배스 조건에서 Et3N(4.40 mL, 31.90 mmol) 및 Tf2O(2.70 mL, 16.30 mmol)를 순차적으로 첨가하며, 첨가 완료 후 TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링할 때까지 반응계를 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3(20.00 mL)으로 중화시키고, 유기상을 물(20.00 mL)로 2회 세척한 다음, 포화 NaCl(20.00 mL)로 2회 세척하였다. 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시키고, 유기 용매를 회전 건조시켜 과립을 직접 제조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 2.00 g의 담황색 고체 42를 얻되, 수율은 56 %이다. m.p.59-61℃; ESI-MS m/z: 321.99 [M+H]+.
(S)-3-((4-니트로나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(43)의 합성
Figure pct00016
반응 플라스크에 화합물 42(2 g, 6.22 mmol) 및 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염(1.14 g, 7.46 mmol)을 첨가한 다음, Cs2CO3(4.00 g, 12.44 mmol), (±)-BINAP(0.58 g, 0.94 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.28 g, 0.32 mmol)을 신속하게 첨가하고, 마지막으로 DIPEA(2.20 mL, 12.44 mmol) 및 톨루엔(toluene)(20.00 mL)을 적시에 첨가하며, 질소 가스의 보호 하에 100℃로 가열하여 20 h 동안 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 규조토로 여과하며, 여과액을 회전 건조시켜 과립을 직접 제조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 1.10 g의 황색 오일상 액체 43를 얻되, 수율은 61 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 289.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-아미노나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(44)의 합성
Figure pct00017
반응 플라스크에 화합물 43(1.10 g, 3.81 mmol)을 첨가하여 20.00 mL의 아세트산에틸에 용해시키고, 염화제일주석 이수화물(3.45 g, 15.26 mmol)을 첨가하며, 78℃에서 4 h 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7 ~ 8의 약알칼리성으로 조절하며, 반응액을 샌드 코어 깔때기(sand core funnel)로 여과하고, 자외선 흡수가 없을 때까지 아세트산에틸로 필터 케이크를 세척하며, 여과액을 분층하여 수층을 버리고, 유기층을 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축한 후 0.83 g의 갈색 오일상 액체 44를 얻되, 수율은 85 %이며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
(S)-3-((4((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(45)의 합성
Figure pct00018
반응 플라스크에 화합물 44(0.83 g, 3.22 mmol)를 첨가하여 10.00 mL의 에탄올에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(0.77 g, 3.54 mmol)를 첨가하며, 실온에서 4 h 동안 교반한 후, TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후, 유기 용매를 회전 건조시켜 과립을 직접 제조하고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 0.96 g의 짙은 파란색 오일상 액체 45를 얻되, 수율은 87 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 15.2, 4.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 359.2 [M+H]+.
3. 벤질 치환 계열 화합물의 합성
(S)-3-(벤질(4-(tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(46)의 합성
Figure pct00019
반응 플라스크에 화합물 45(0.50 g, 1.40 mmol)를 첨가하고, 5.00 mL의 DMSO에 용해시키며, 벤질 브로마이드(0.71 g, 4.20 mmol), K2CO3(1.16 g, 8.40 mmol), NaI(1.26 g, 8.40 mmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호 후 100℃에서 24 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후, 실온까지 냉각시키고, 10.00 mL의 물을 첨가하며, EA(30.00 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합하며, 포화 NaCl 수용액(30.00 mL)으로 유기상을 2회 세척한 다음, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 과립을 제조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 0.31 g의 황색 오일상 액체 46을 얻되, 수율은 49 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 - 8.38 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 4.42 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.5, 8.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 3H); ESI-MS m/z: 449.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-아미노나프탈렌-1-일(벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(47)의 합성
Figure pct00020
반응 플라스크에 화합물 46(0.31 g, 0.69 mmol)을 첨가하고, 5.00 mL의 DCM에 용해시키며, 트리플루오로아세트산(0.51 mL, 6.90 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후 감압 하에 용매를 회전 건조시키고, 아세트산에틸(30.00 mL)을 첨가하여 용해시키며, 포화 NaHCO3으로 pH를 약알칼리성(약 8)으로 조절하고, 분액하여 수층을 버리며, 유기상을 포화 NaCl 수용액(10.00 mL)으로 유기상을 2회 세척한 다음, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 회전 건조시켜 0.20 g의 갈색 오일상 액체 47을 얻되, 수율은 82 %이다.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(48)의 합성
Figure pct00021
반응 플라스크에 화합물 47(0.20 g, 0.57 mmol)을 첨가하고, 10.00 mL의 THF에 용해시키며, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.14 g, 0.69 mmol), 피리딘(0.14g, 1.72 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호 후 70℃에서 8 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후, 감압 하에 용매를 회전 건조시키고, 아세트산에틸(30.00 mL)을 첨가하여 용해시키며, 1 M의 HCl(10.00 mL)로 유기상을 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액(10.00 mL)으로 유기상을 2회 세척한 다음, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 회전 건조시켜 과립을 제조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 0.21 g의 담황색 오일상 액체 48을 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 5H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 519.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(49)의 합성
Figure pct00022
화합물 48 (0.10 g, 0.19 mol)을 5.00 mL의 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨(78.66 mg, 0.57 mmol)을 첨가하며, 마지막으로 메틸 브로모아세테이트(35.19 mg, 0.23 mmol)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 2 h 동안 반응시키고, 고체가 석출될 때까지 용액에 물을 첨가하며, EA(30.00 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 합하며, 포화 NaCl 수용액(10.00 mL)으로 3회 세척한 다음, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 회전 건조시켜 90.65 mg의 담황색 오일상 액체 49를 얻되, 수율은 81 %이다. ESI-MS m/z: 591.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(벤질)아미노)부티르산(DDO-1160)의 합성
Figure pct00023
화합물 48(0.10 g, 0.19 mmol)을 5.00 mL의 메탄올에 용해시키고, 2 M의 LiOH 수용액(0.95 mL, 1.90 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응이 완료되었음을 모니터링한 후 감압 하에 용매를 회전 건조시키고, 물로 용해시킨 후, 불용물을 여과하여 제거하며, 1 M의 희염산 용액으로 pH를 4 ~ 5로 조절하고, 용액에서 백색 침전물이 점차적으로 석출되면, 여과하여 63.20 mg의 백색 고체 DDO-1160을 얻되, 수율은 66 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.70 (dd, 2H), 1.25 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 173.52, 144.90, 139.99, 131.33, 129.22, 128.42, 128.18, 126.78, 126.07, 124.20, 123.43, 119.36, 114.48, 56.96, 56.02, 48.04, 17.03; HRMS(ESI): found 505.1789 (C28H28N2O5S, [M+H]+, requires 505.1791); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.44 min, 96.3 %.
(S)-3-(벤질(4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(벤질)아미노)부티르산(DDO-1161)의 합성
Figure pct00024
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 49(90.65 mg, 0.15 mmol), 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.56 mg의 백색 고체 DDO-1161을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 6H), 7.14 (dq, J = 16.4, 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 31.5, 13.5 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 173.49, 170.47, 163.09, 146.96, 140.00, 133.38, 131.30, 130.20, 128.42, 128.27, 127.33, 126.85, 126.37, 126.13, 125.07, 124.19, 118.84, 114.45, 57.06, 56.12, 53.50, 47.75, 38.78, 17.05; HRMS(ESI): found 563.1844 (C30H30N2O7S, [M+H]+, requires 563.1846); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.38 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(4-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(50)의 합성
Figure pct00025
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 4-메틸벤질 브로마이드(0.56 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.35 g의 담황색 액체 50을 얻되, 수율은 76 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dq, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (dt, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 14.5, 8.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 463.3 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(51)의 합성
Figure pct00026
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 50(0.35 g, 0.76 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.91 mmol), 피리딘(0.18 g, 2.28 mmol)과 반응시켜 0.25 g의 백색 고체 51을 얻되, 수율은 62 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 533.2 [M+H]+.
(S)-3-(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(52)의 합성
Figure pct00027
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 51(0.10 g, 0.18 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(74.52 mg, 0.54 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 80.36 mg의 담황색 고체 52를 얻되, 수율은 74 %이다. ESI-MS m/z: 605.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1162)의 합성
Figure pct00028
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 51(0.10 g, 0.18 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 65.00 mg의 백색 고체 DDO-1162를 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 3H), 7.02 - 6.87 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); HRMS(ESI): found 519.1953 (C29H30N2O5S, [M+H]+, requires 519.1875); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.47 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1163)의 합성
Figure pct00029
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 52(80.36 mg, 0.13 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.30 mg의 백색 고체 DDO-1163을 얻되, 수율은 67 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 4.44 - 4.19 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (d, J = 11.5 Hz, 3H) ; HRMS(ESI): found 577.2008 (C31H32N2O7S, [M+H]+, requires 577.1930); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.36 min, 96.50 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(4-클로로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(53)의 합성
Figure pct00030
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 4-클로로벤질 브로마이드(0.61 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.33 g의 담황색 액체 53을 얻되, 수율은 68 %이다. ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(54)의 합성
Figure pct00031
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 53(0.33 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.23 g의 백색 고체 54를 얻되, 수율은 61 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.93 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.32 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 553.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-클로로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(55)의 합성
Figure pct00032
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 54(0.10 g, 0.18 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(74.52 mg, 0.54 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 74.16 mg의 담황색 고체 55를 얻되, 수율은 65 %이다. ESI-MS m/z: 625.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1164)의 합성
Figure pct00033
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 54(0.10 g, 0.18 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 63.00 mg의 백색 고체 DDO-1164를 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 3.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.26 (s, 3H); HRMS(ESI): found 539.1408 (C28H27ClN2O5S, [M+H]+, requires 539.1329); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.92 min, 97.55 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-클로로벤질)아미노)부티르산(DDO-1165)의 합성
Figure pct00034
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 55(74.16 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 52.30 mg의 백색 고체 DDO-1165를 얻되, 수율은 73 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 5H), 7.22 (s, 3H), 6.98 (s, 3H), 4.36 (d, J = 19.5 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.84 (s, 1H),2.76 (s, 2H), 1.28 (s, 3H); HRMS(ESI): found 597.1459 (C30H29ClN2O7S, [M+H]+, requires 597.1384); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.50 min, 95.71 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(4-플루오로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(56)의 합성
Figure pct00035
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 4-플루오로벤질 브로마이드(0.57 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.36 g의 담황색 액체 56을 얻되, 수율은 77 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.72 (dq, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (ddt, J = 7.3, 4.7, 2.2 Hz, 2H), 7.17 (tq, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 7.06 (dt, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (tt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (s, 9H), 1.19 (dq, J = 8.7, 3.1, 2.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 467.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(57)의 합성
Figure pct00036
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 56(0.36 g, 0.77 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.92 mmol), 피리딘(0.18 g, 2.31 mmol)과 반응시켜 0.26 g의 백색 고체 57을 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.81 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 3H); ESI-MS m/z: 537.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-플루오로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(58)의 합성
Figure pct00037
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 57(0.10 g, 0.18 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(74.52 mg, 0.54 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 75.36 mg의 담황색 고체 58을 얻되, 수율은 68 %이다. ESI-MS m/z: 609.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1166)의 합성
Figure pct00038
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 57 (0.10 g, 0.18 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.00 mg의 백색 고체 DDO-1166을 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H),9.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H),8.30 (s, 1H), 7.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 4H), 7.36 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.74 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.74 (dd, 2H), 1.26 (s, 3H); HRMS(ESI): found 523.1703 (C28H27FN2O5S, [M+H]+, requires 523.1625); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 11.89 min, 95.74 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(4-플루오로벤질)아미노)부티르산(DDO-1167)의 합성
Figure pct00039
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 58(75.36 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.30 mg의 백색 고체 DDO-1167을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J = 21.9 Hz, 6H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 5H), 4.38 (s, 4H), 3.90 - 3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 1H),2.68 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H); HRMS(ESI): found 581.1755 (C30H29FN2O7S, [M+H]+, requires 581.1680); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 11.37 min, 95.89 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(3-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(59)의 합성
Figure pct00040
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 3-메틸벤질 브로마이드(0.56 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.32 g의 담황색 액체 59를 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.37 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.5, 8.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (s, 9H),1.34 (d, J = 7.8 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 463.3 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(60)의 합성
Figure pct00041
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 59(0.33 g, 0.69 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.83 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.07 mmol)과 반응시켜 0.25 g의 백색 고체 60을 얻되, 수율은 68 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (d, J = 8.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 533.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(61)의 합성
Figure pct00042
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 60(0.10 g, 0.19 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(77.81 mg, 0.56 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 65.16 mg의 담황색 고체 61을 얻되, 수율은 57 %이다. ESI-MS m/z: 605.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1168)의 합성
Figure pct00043
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 60(0.10 g, 0.19 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.40 mg의 백색 고체 DDO-1168을 얻되, 수율은 61 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 9.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (s, 4H), 7.13 (s, 3H), 6.99 - 6.77 (m, 5H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); HRMS(ESI): found 519.1952 (C29H30N2O5S, [M+H]+, requires 519.1875); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.49 min, 96.45 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1169)의 합성
Figure pct00044
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 61(65.16 mg, 0.11 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 45.30 mg의 백색 고체 DDO-1169를 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 7.18 (s, 3H), 7.04 - 6.92 (m, 5H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.36 (s, 1H),2.73 (d,2H), 2.17 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H); HRMS(ESI): found 577.2011 (C31H32N2O7S, [M+H]+, requires 577.1930); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.32 min, 96.00 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(2-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(62)의 합성
Figure pct00045
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 2-메틸벤질 브로마이드(0.56 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.34 g의 담황색 액체 62를 얻되, 수율은 74 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (dt, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.38 - 1.34 (m, 3H); ESI-MS m/z: 463.3 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(63)의 합성
Figure pct00046
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 62(0.34 g, 0.74 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.88 mmol), 피리딘(0.18 g, 2.22 mmol)과 반응시켜 0.26 g의 백색 고체 63을 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 4H), 6.92 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.6, 8.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 533.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-메틸벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(64)의 합성
Figure pct00047
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 63(0.10 g, 0.19 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(77.81 mg, 0.56 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 64.16 mg의 담황색 고체 64를 얻되, 수율은 57 %이다. ESI-MS m/z: 605.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1170)의 합성
Figure pct00048
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 63(0.10 g, 0.19 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 61.40 mg의 백색 고체 DDO-1170을 얻되, 수율은 62 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.33 (m, 4H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 6.73 (m, 6H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 1H),2.70 (s, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 3H), 1.33 (d, J = 16.7 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 519.1948 (C29H30N2O5S, [M+H]+, requires 519.1875); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.30 min, 96.65 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-메틸벤질)아미노)부티르산(DDO-1171)의 합성
Figure pct00049
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 64(64.16 mg, 0.11 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 43.30 mg의 백색 고체 DDO-1171을 얻되, 수율은 68 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 2H),8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 18.2, 7.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.87 (m, 6H), 4.43 - 4.25 (m, 4H), 3.83 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 3H); HRMS(ESI): found 577.2009 (C31H32N2O7S, [M+H]+, requires 577.1930); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.91 min, 96.44 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(3-클로로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(65)의 합성
Figure pct00050
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드(0.61 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.35 g의 담황색 액체 65를 얻되, 수율은 72 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.41 (dd, J = 14.5, 8.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 3.3 Hz, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 3H); ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+.
(S)-3-((3-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(66)의 합성
Figure pct00051
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 65(0.35 g, 0.72 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.86 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.16 mmol)과 반응시켜 0.26 g의 백색 고체 66을 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 5H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 3H); ESI-MS m/z: 553.1 [M+H]+.
(S)-3-((3-클로로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(67)의 합성
Figure pct00052
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 66(0.10 g, 0.18 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(74.52 mg, 0.54 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 63.50 mg의 담황색 고체 67을 얻되, 수율은 57 %이다. ESI-MS m/z: 625.2 [M+H]+.
(S)-3-((3-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1172)의 합성
Figure pct00053
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 66(0.10 g, 0.18 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 56.40 mg의 백색 고체 DDO-1172를 얻되, 수율은 58 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.57 (s, 0H), 1.22 (s, 3H); HRMS(ESI): found 539.1408 (C28H27ClN2O5S, [M+H]+, requires 539.1329); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.96 min, 96.21 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-클로로벤질)아미노)부티르산(DDO-1173)의 합성
Figure pct00054
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 67(63.50 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 47.30 mg의 백색 고체 DDO-1173을 얻되, 수율은 78 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.87 (m, 3H), 4.49 - 4.29 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.25 (s, 3H); HRMS(ESI): found 597.1458 (C30H29ClN2O7S, [M+H]+, requires 597.1384); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.80 min, 98.83 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(2-클로로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(68)의 합성
Figure pct00055
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 2-클로로벤질 브로마이드(0.61 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.36 g의 담황색 액체 68을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 9.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+.
(S)-3-((2-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(69)의 합성
Figure pct00056
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 68(0.36 g, 0.75 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.90 mmol), 피리딘(0.18 g, 2.25 mmol)과 반응시켜 0.26 g의 백색 고체 69를 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dt, J = 22.4, 8.1 Hz, 4H), 6.76 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.30 (t, J = 10.7 Hz, 3H); ESI-MS m/z:553.1 [M+H]+.
(S)-3-((2-클로로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(70)의 합성
Figure pct00057
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 69(0.10 g, 0.18 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(74.52 mg, 0.54 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 63.20 mg의 담황색 고체 70을 얻되, 수율은 56 %이다. ESI-MS m/z: 625.2 [M+H]+.
(S)-3-((2-클로로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1174)의 합성
Figure pct00058
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 69(0.10 g, 0.18 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.60 mg의 백색 고체 DDO-1174를 얻되, 수율은 55 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.96 - 6.79 (m, 3H), 4.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.23 (d, J = 15.9 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 539.1404 (C28H27ClN2O5S, [M+H]+, requires 539.1329); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 13.21 min, 97.20 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-클로로벤질)아미노)부티르산(DDO-1175)의 합성
Figure pct00059
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 70(63.20 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 45.60 mg의 백색 고체 DDO-1175를 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.41 (qd, J = 7.1, 4.6, 3.4 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 2H), 6.96 (td, J = 10.1, 9.2, 4.0 Hz, 3H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H); HRMS(ESI): found 597.1459 (C30H29ClN2O7S, [M+H]+, requires 597.1384); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.67 min, 95.45 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(3-플루오로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(71)의 합성
Figure pct00060
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드(0.57 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.33 g의 담황색 액체 71을 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.5, 8.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.19 (s, 3H); ESI-MS m/z: 467.2 [M+H]+.
(S)-3-((3-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(72)의 합성
Figure pct00061
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 71(0.33 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.03 mmol)과 반응시켜 0.23 g의 백색 고체 72를 얻되, 수율은 61 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.82 - 6.70 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 8.7 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 537.2 [M+H]+.
(S)-3-((3-플루오로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(73)의 합성
Figure pct00062
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 72(0.10 g, 0.19 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(77.81 mg, 0.56 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.30 mg의 담황색 고체 73을 얻되, 수율은 46 %이다. ESI-MS m/z:609.2 [M+H]+.
(S)-3-((3-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1176)의 합성
Figure pct00063
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 72 (0.10 g, 0.19 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.00 mg의 백색 고체 DDO-1176을 얻되, 수율은 54 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 16.5, 10.8, 6.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.75 (m, 4H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.77 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.70 (dd, 2H), 1.22 (s, 3H); HRMS(ESI): found 523.1702 (C28H27FN2O5S, [M+H]+, requires 523.1625); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 11.99 min, 96.23 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(3-플루오로벤질)아미노)부티르산(DDO-1177)의 합성
Figure pct00064
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 73(53.30 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 44.30 mg의 백색 고체 DDO-1177을 얻되, 수율은 76 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 2H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 4H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 3.86 - 3.79 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.25 (s, 3H); HRMS(ESI): found 581.1752 (C30H29FN2O7S, [M+H]+, requires 581.1680); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 11.64 min, 95.96 %.
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(2-플루오로벤질)아미노)부티르산 메틸에스테르(74)의 합성
Figure pct00065
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.36 g, 1.00 mmol), 2-플루오로벤질 브로마이드(0.57 g, 3.00 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.00 mmol) 및 NaI(0.90 g, 6.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.34 g의 담황색 액체 74를 얻되, 수율은 73 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H),4.35 (s, 2H), 3.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H),2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.44 (s, J = 5.6 Hz, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 3H); ESI-MS m/z: 467.2 [M+H]+.
(S)-3-((2-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(75)의 합성
Figure pct00066
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 74(0.34 g, 0.73 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.88 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.19 mmol)과 반응시켜 0.24 g의 백색 고체 75를 얻되, 수율은 62 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (dq, J = 14.8, 7.6, 7.0 Hz, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.93 (m, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 537.2 [M+H]+.
(S)-3-((2-플루오로벤질)(4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(76)의 합성
Figure pct00067
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 75(0.10 g, 0.19 mmol), 메틸 브로모아세테이트(34.51 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(77.81 mg, 0.56 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 64.20 mg의 담황색 고체 76을 얻되, 수율은 56 %이다. ESI-MS m/z: 609.2 [M+H]+.
(S)-3-((2-플루오로벤질)(4-((4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1178)의 합성
Figure pct00068
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 75(0.10 g, 0.19 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.80 mg의 백색 고체 DDO-1178을 얻되, 수율은 54 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 4H), 4.38 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.26 (s, 3H); HRMS(ESI): found 523.1708 (C28H27FN2O5S, [M+H]+, requires 523.1625); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 14.60 min, 97.52 %.
(S)-3-(4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(2-플루오로벤질)아미노)부티르산(DDO-1179)의 합성
Figure pct00069
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 76(64.20 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 42.10 mg의 백색 고체 DDO-1179를 얻되, 수율은 72 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 (dq, J = 9.7, 5.3, 4.0 Hz, 4H), 4.38 (dd, J = 26.3, 10.6 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H); HRMS(ESI): found 581.1758 (C30H29FN2O7S, [M+H]+, requires 581.1680); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.20 min, 100.00 %.
4. 벤젠 고리 등배전자체 치환 화합물의 합성
(S)-3-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(77)의 합성
Figure pct00070
화합물 46의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 45(0.72 g, 2.00 mmol), 3-브로모프로핀(0.71 g, 6.00 mmol), K2CO3(1.66 g, 12.00 mmol) 및 NaI(1.80 g, 12.00 mmol)를 원료로 사용하여 반응시켜 0.43 g의 담황색 액체 77을 얻되, 수율은 53 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.61 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.69 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (s, 3H); ESI-MS m/z: 397.2 [M+H]+.
5. 프로피닐 치환 유도체의 합성
(S)-3-((4-(페닐술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(86)의 합성
Figure pct00071
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 벤젠술포닐 클로라이드(0.15 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 86을 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (q, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 3H); ESI-MS m/z: 437.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-(N-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤젠술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(87)의 합성
Figure pct00072
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 86(0.10 g, 0.23 mmol), 메틸 브로모아세테이트(42.23 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3(95.22 mg, 0.69 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 72.40 mg의 담황색 고체 87을 얻되, 수율은 59 %이다. ESI-MS m/z: 509.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-(페닐술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1186)의 합성
Figure pct00073
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 86(0.10 g, 0.23 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 53.60 mg의 백색 고체 DDO-1186을 얻되, 수율은 55 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 20.6, 7.5 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 423.1379 (C23H22N2O4S, [M+H]+, requires 423.1300); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.70 min, 95.72 %.
(S)-3-((4-(N-(카르복시메틸)벤젠술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1187)의 합성
Figure pct00074
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 87(72.40 mg, 0.14 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 47.30 mg의 백색 고체 DDO-1187을 얻되, 수율은 74 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 2H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 7.58 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 3H); HRMS(ESI): found 481.1436 (C25H24N2O6S, [M+H]+, requires 481.1355); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.55 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((4-아세트아미도페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(88)의 합성
Figure pct00075
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-아세트아미도벤젠술포닐 클로라이드(0.20 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.25 g의 백색 고체 88을 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.68 (dd, J = 14.9, 4.7 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 494.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-아세트아미도-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(89)의 합성
Figure pct00076
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 88(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 70.20 mg의 담황색 고체 89를 얻되, 수율은 62 %이다. ESI-MS m/z: 566.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-아세트아미도페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1188)의 합성
Figure pct00077
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 88(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 58.60 mg의 백색 고체 DDO-1188을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 37.2, 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 480.1591 (C25H25N3O5S, [M+H]+, requires 480.1515); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.44 min, 96.3 %.
(S)-3-((4-((4-아세트아미도-N-(카르복시메틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1189)의 합성
Figure pct00078
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 89(70.20 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.60 mg의 백색 고체 DDO-1189를 얻되, 수율은 72 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); HRMS(ESI): found 538.1642 (C27H27N3O7S, [M+H]+, requires 538.1570); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.38 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((4-플루오로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(90)의 합성
Figure pct00079
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(0.14 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 90을 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.76 (tt, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.2, 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 454.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-플루오로-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(91)의 합성
Figure pct00080
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 90(0.10 g, 0.22 mmol), 메틸 브로모아세테이트(39.78 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(91.08 mg, 0.66 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 74.10 mg의 담황색 고체 91을 얻되, 수율은 64 %이다. ESI-MS m/z: 526.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-플루오로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1190)의 합성
Figure pct00081
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 90(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 56.20 mg의 백색 고체 DDO-1190을 얻되, 수율은 59 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS(ESI): found 441.1276 (C23H21FN2O4S, [M+H]+, requires 441.1206); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.17 min, 98.41 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-플루오로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1191)의 합성
Figure pct00082
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 91(64.20 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.30 mg의 백색 고체 DDO-1191을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (tt, J = 8.2, 2.0 Hz, 3H), 7.68 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS(ESI): found 499.1333 (C25H23FN2O6S, [M+H]+, requires 499.1359); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.01 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((4-클로로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(92)의 합성
Figure pct00083
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.23 g의 백색 고체 92를 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.12 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 471.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-클로로-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(93)의 합성
Figure pct00084
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 92(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 64.20 mg의 담황색 고체 93을 얻되, 수율은 56 %이다. ESI-MS m/z: 543.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-클로로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1192)의 합성
Figure pct00085
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 92(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 56.20 mg의 백색 고체 DDO-1192를 얻되, 수율은 59 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 3H); HRMS(ESI): found 457.0988 (C23H21ClN2O4S, [M+H]+, requires 457.0911); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.79 min, 97.06 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-클로로페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1193)의 합성
Figure pct00086
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 93(64.20 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.30 mg의 백색 고체 DDO-1193을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 7.54 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.20 (s, 3H); HRMS(ESI): found 515.1044 (C25H23ClN2O6S, [M+H]+, requires 515.0965); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.64 min, 95.08 %.
(S)-3-(4-((4-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(94)의 합성
Figure pct00087
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.13 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.24 g의 백색 고체 94를 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.58 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 451.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(95)의 합성
Figure pct00088
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 94(0.10 g, 0.22 mmol), 메틸 브로모아세테이트(40.39 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(91.08 mg, 0.66 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.16 mg의 담황색 고체 95를 얻되, 수율은 52 %이다. ESI-MS m/z: 523.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1194)의 합성
Figure pct00089
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 94(0.10 g, 0.22 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.30 mg의 백색 고체 DDO-1194를 얻되, 수율은 53 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 8.7, 7.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 437.1533 (C24H24N2O4S, [M+H]+, requires 437.1457); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.21 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1195)의 합성
Figure pct00090
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 95(60.16 mg, 0.11 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 42.30 mg의 백색 고체 DDO-1195를 얻되, 수율은 77 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 2H), 8.14 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.52 (m, J = 8.2 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); HRMS(ESI): found 495.1587 (C26H26N2O6S, [M+H]+, requires 495.1512); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.11 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(96)의 합성
Figure pct00091
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.28 g, 0.71 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.85 mmol), 피리딘(0.17 g, 2.13 mmol)과 반응시켜 0.24 g의 백색 고체 96을 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.9, 4.7 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI-MS m/z: 479.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-이소프로필-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(97)의 합성
Figure pct00092
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 96(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.40 mg의 담황색 고체 97을 얻되, 수율은 52 %이다. ESI-MS m/z: 551.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-이소프로필페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1196)의 합성
Figure pct00093
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 96(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 52.80 mg의 백색 고체 DDO-1196을 얻되, 수율은 54 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 9H); HRMS(ESI): found 465.1846 (C26H28N2O4S, [M+H]+, requires 465.1770); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.02 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-이소프로필페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1197)의 합성
Figure pct00094
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 97(60.40 mg, 0.11 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.30 mg의 백색 고체 DDO-1197을 얻되, 수율은 80 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.44 - 7.20 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.22 - 0.87 (m, 9H); HRMS(ESI): found 523.1903 (C28H30N2O6S, [M+H]+, requires 523.1825); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.91 min, 99.49 %.
((S)-3-((4-((2-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(98)의 합성
Figure pct00095
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 98을 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 7.02 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 2H),3.56 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.37 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H); ESI-MS m/z: 467.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((2-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(99)의 합성
Figure pct00096
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 98(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 70.26 mg의 담황색 고체 99를 얻되, 수율은 62 %이다. ESI-MS m/z: 539.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-아세트아미도페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1198)의 합성
Figure pct00097
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 98(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.20 mg의 백색 고체 DDO-1198을 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.43 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.33 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 453.1486 (C24H24N2O5S, [M+H]+, requires 453.1406); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.67 min, 96.78 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1199)의 합성
Figure pct00098
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 99(70.26 mg, 0.13 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.30 mg의 백색 고체 DDO-1199를 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.16 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 511.1534 (C26H26N2O7S, [M+H]+, requires 511.1561); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.59 min, 100.00 %.
((S)-3-((4-((3-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(100)의 합성
Figure pct00099
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 100을 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.05 (q, J = 5.6, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 15.0, 4.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.30 (d, J = 9.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(101)의 합성
Figure pct00100
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 100(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 70.26 mg의 담황색 고체 101을 얻되, 수율은 62 %이다. ESI-MS m/z: 539.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1200)의 합성
Figure pct00101
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 100(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.20 mg의 백색 고체 DDO-1200을 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.43 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.33 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 453.1486 (C24H24N2O5S, [M+H]+, requires 453.1406); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.63 min, 95.03 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-3-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1201)의 합성
Figure pct00102
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 101(70.26 mg, 0.13 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.30 mg의 백색 고체 DDO-1201을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.13 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).HRMS(ESI): found 511.1534 (C26H26N2O7S, [M+H]+, requires 511.1461); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.84 min, 99.04 %.
(S)-3-((4-((2-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(102)의 합성
Figure pct00103
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2-메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.15 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.21 g의 백색 고체 102를 얻되, 수율은 68 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 7.0, 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 3H); ESI-MS m/z: 451.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노메틸)부티르산 메틸에스테르(103)의 합성
Figure pct00104
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 102(0.10 g, 0.22 mmol), 메틸 브로모아세테이트(40.80 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3(91.08 mg, 0.66 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 72.26 mg의 담황색 고체 103을 얻되, 수율은 63 %이다. ESI-MS m/z: 523.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((2-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1202)의 합성
Figure pct00105
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 102(0.10 g, 0.22 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 61.30 mg의 백색 고체 DDO-1202를 얻되, 수율은 64 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (tt, J = 11.3, 6.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.54 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 15.0, 9.4 Hz, 1H), 1.13 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 437.1536 (C24H24N2O4S, [M+H]+, requires 437.1457); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.99 min, 97.94 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1203)의 합성
Figure pct00106
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 103 (72.26 mg, 0.14 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 52.80 mg의 백색 고체 DDO-1203을 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 22.9, 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 14.0, 7.6 Hz, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 15.0, 5.0 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 9.9, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H); HRMS(ESI): found 495.1594 (C26H26N2O6S, [M+H]+, requires 495.1512); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.22 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((2,4-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(104)의 합성
Figure pct00107
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2, 4-디메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.17 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 104를 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.31 (s, 3H); ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,4-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(105)의 합성
Figure pct00108
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 104(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 74.06 mg의 담황색 고체 105를 얻되, 수율은 66 %이다. ESI-MS m/z: 537.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((2,4-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1204)의 합성
Figure pct00109
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 104(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 59.80 mg의 백색 고체 DDO-1204를 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.44 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 451.1690 (C25H26N2O4S, [M+H]+, requires 451.1613); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.55 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2,4-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1205)의 합성
Figure pct00110
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 105(74.06 mg, 0.14 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.20 mg의 백색 고체 DDO-1205를 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 2H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 21.6, 8.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 10.7 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 509.1744 (C27H28N2O6S, [M+H]+, requires 509.1668); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.48 min, 97.95 %.
(S)-3-(프로프-2-인-1-일)(4-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(106)의 합성
Figure pct00111
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.23 g의 백색 고체 106을 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (q, J = 4.8, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.5, 5.1 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 1.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 479.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-메틸)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(107)의 합성
Figure pct00112
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 106(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 70.20 mg의 담황색 고체 107을 얻되, 수율은 61 %이다. ESI-MS m/z: 551.2 [M+H]+.
(S)-3-(프로프-2-인-1-일(4-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1206)의 합성
Figure pct00113
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 106(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.20 mg의 백색 고체 DDO-1206을 얻되, 수율은 64 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.45 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 172.82, 144.89, 141.53 , 138.53, 131.48, 128.39, 125.82, 125.75, 124.07, 123.74, 123.59, 119.54, 80.93, 74.49, 54.48, 38.67, 38.49, 37.33, 22.55, 20.35, 17.00; HRMS(ESI): found 465.1848 (C26H28N2O4S, [M+H]+, requires 465.1770); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 11.81 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1207)의 합성
Figure pct00114
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 107 (70.20 mg, 0.13 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 50.10 mg의 백색 고체 DDO-1207을 얻되, 수율은 73 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 15.3, 4.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.13 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 172.77, 170.22, 146.84, 142.07, 139.23, 132.29, 131.57, 130.78, 129.29, 126.02, 125.73, 123.72, 123.64, 119.29, 119.15, 74.57, 54.75, 54.61, 52.89, 38.66, 38.10, 36.99, 36.82, 22.82, 20.31, 17.15, 16.67; HRMS(ESI): found 523.1897 (C28H30N2O6S, [M+H]+, requires 523.1825); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.15 min, 99.20 %.
(S)-3-(프로프-2-인-1-일)(4-((2,3,5,6-테트라메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(108)의 합성
Figure pct00115
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2,3,5,6-테트라메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 108을 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H); ESI-MS m/z: 493.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3,5,6-테트라메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-메틸)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(109)의 합성
Figure pct00116
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 108(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 68.20 mg의 담황색 고체 109를 얻되, 수율은 61 %이다. ESI-MS m/z: 565.2 [M+H]+.
(S)-3-(프로프-2-인-1-일(4-((2,3,5,6-테트라메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)아미노)부티르산(DDO-1208)의 합성
Figure pct00117
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 108(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.10 mg의 백색 고체 DDO-1208을 얻되, 수율은 63 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.48 (td, J = 6.1, 5.3, 2.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.14 (dd, J = 16.5, 6.5 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 479.1996 (C27H30N2O4S, [M+H]+, requires 479.1999); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 12.68 min, 96.84 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2,3,5,6-테트라메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1209)의 합성
Figure pct00118
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 109(68.20 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 48.30 mg의 백색 고체 DDO-1209를 얻되, 수율은 75 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 17.7, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 12H), 1.28 - 1.21 (m, 3H); HRMS(ESI): found 537.2051 (C29H32N2O6S, [M+H]+, requires 537.2053); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.67 min, 100.00 %.
(S)-3-((4-((3,4-디메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(110)의 합성
Figure pct00119
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.20 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.23 g의 백색 고체 110을 얻되, 수율은 68 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 496.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3,4-디메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(111)의 합성
Figure pct00120
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 110(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.20 mg의 담황색 고체 111을 얻되, 수율은 53 %이다. ESI-MS m/z: 541.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3,4-디메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1210)의 합성
Figure pct00121
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 110(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.80 mg의 백색 고체 DDO-1210을 얻되, 수율은 62 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 483.1583 (C25H26N2O6S, [M+H]+, requires 483.1584); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.62 min, 98.71 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-3,4-디메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1211)의 합성
Figure pct00122
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 111(60.20 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 40.30 mg의 백색 고체 DDO-1211을 얻되, 수율은 74 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 2H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 2.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 3H); HRMS(ESI): found 541.1637 (C27H28N2O8S, [M+H]+, requires 541.1639); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.13 min, 99.27 %.
(S)-3-((4-((3-플루오로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(112)의 합성
Figure pct00123
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 3-플루오로-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.21 g의 백색 고체 112를 얻되, 수율은 64 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 7.49 (tdd, J = 7.3, 5.3, 1.9 Hz, 4H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.70 (dt, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 485.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-플루오로-4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(113)의 합성
Figure pct00124
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 112(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 64.80 mg의 담황색 고체 113을 얻되, 수율은 58 %이다. ESI-MS m/z: 557.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-플루오로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1212)의 합성
Figure pct00125
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 112(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 56.80 mg의 백색 고체 DDO-1212를 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 7.90 (m, 2H), 7.44 (s, 6H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 3.70 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.18 (d, J = 14.8 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 471.1382 (C24H23FN2O5S, [M+H]+, requires 471.1384); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.33 min, 96.08 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-3-플루오로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1213)의 합성
Figure pct00126
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 113(64.80 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.30 mg의 백색 고체 DDO-1213을 얻되, 수율은 73 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.2, 4.9 Hz, 1H), 2.38 (dq, J = 11.9, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 3H); HRMS(ESI): found 529.1436(C26H25FN2O7S, [M+H]+, requires 529.1439); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.22 min, 95.96 %.
(S)-3-((4-((3-클로로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(114)의 합성
Figure pct00127
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 3-클로로-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.20 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.24 g의 백색 고체 114를 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.05 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.69 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 501.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-클로로-4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(115)의 합성
Figure pct00128
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 114(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.26 mg의 담황색 고체 115를 얻되, 수율은 52 %이다. ESI-MS m/z: 573.1 [M+H]+.
(S)-3-((4-((3-클로로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1214)의 합성
Figure pct00129
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 114(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 58.00 mg의 백색 고체 DDO-1214를 얻되, 수율은 59 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 2H), 7.47 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 16.9, 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 9.2 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 487.1078 (C24H23ClN2O5S, [M+H]+, requires 487.1089); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.98 min, 96.16 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-3-클로로-4-메톡시페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1215)의 합성
Figure pct00130
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 115(60.26 mg, 0.10 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 44.30 mg의 백색 고체 DDO-1215를 얻되, 수율은 81 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (ddd, J = 13.9, 7.7, 2.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (tt, J = 9.2, 3.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 3H); HRMS(ESI): found 545.1143 (C26H25ClN2O7S, [M+H]+, requires 545.1143); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.96 min, 98.99 %.
(S)-3-((4-((4-메톡시-3-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(116)의 합성
Figure pct00131
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 3-메틸-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 116을 얻되, 수율은 67 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 21.5, 11.3, 6.4 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 15.0, 4.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.35 (q, J = 3.9, 3.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-메틸)일)아미노)부티르산 메틸에스테르(117)의 합성
Figure pct00132
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 116(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 70.40 mg의 담황색 고체 117을 얻되, 수율은 64 %이다. ESI-MS m/z: 553.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-3-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1216)의 합성
Figure pct00133
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 116(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 58.00 mg의 백색 고체 DDO-1216을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 3H); HRMS(ESI): found 467.1640 (C25H26N2O5S, [M+H]+, requires 467.1635); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.51 min, 99.41 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시-3-메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1217)의 합성
Figure pct00134
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 117(70.40 mg, 0.13 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 48.30 mg의 백색 고체 DDO-1217을 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 525.1699 (C27H28N2O7S, [M+H]+, requires 525.1699); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.42 min, 99.45 %.
(S)-3-((4-((4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(118)의 합성
Figure pct00135
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(0.20 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.24 g의 백색 고체 118을 얻되, 수율은 69 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 3H); ESI-MS m/z: 509.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-온)-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(119)의 합성
Figure pct00136
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 118(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 71.06 mg의 담황색 고체 119를 얻되, 수율은 61 %이다. ESI-MS m/z: 581.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1218)의 합성
Figure pct00137
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 118(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 60.60 mg의 백색 고체 DDO-1218을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36(s,1H),2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 495.1946 (C27H30N2O5S, [M+H]+, requires 495.1948); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 10.17 min, 97.3 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노 )부티르산(DDO-1219)의 합성
Figure pct00138
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 119(71.06 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 47.20 mg의 백색 고체 DDO-1219를 얻되, 수율은 70 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.96 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 5.6 Hz, 3H); HRMS(ESI): found 553.2000 (C29H32N2O7S, [M+H]+, requires 553.2003); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 9.69 min, 95.7 %.
(S)-3-((4-((4-메톡시-2,6-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(120)의 합성
Figure pct00139
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.22 g의 백색 고체 120을 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.40 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 4H); ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,6-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-메틸)-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(121)의 합성
Figure pct00140
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 120(0.10 g, 0.20 mmol), 메틸 브로모아세테이트(36.72 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(82.80 mg, 0.60 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 68.60 mg의 담황색 고체 121을 얻되, 수율은 60 %이다. ESI-MS m/z: 567.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((4-메톡시-2,6-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1220)의 합성
Figure pct00141
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 120(0.10 g, 0.20 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 58.20 mg의 백색 고체 DDO-1220을 얻되, 수율은 60 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.56 (s, 0H), 2.37 (s, 0H), 2.31 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.26 - 1.07 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 172.86, 162.25, 144.52 , 131.97, 131.03, 130.90, 128.96, 128.84, 125.78, 123.70, 123.62, 122.95, 119.59, 114.14, 81.10, 74.57, 55.57, 54.44, 38.66, 37.47, 17.19; HRMS(ESI): found 481.1787 (C26H28N2O5S, [M+H]+, requires 481.1791); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.86 min, 99.13 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-4-메톡시-2,6-디메틸페닐)술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1221)의 합성
Figure pct00142
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 121(68.60 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 46.60 mg의 백색 고체 DDO-1221을 얻되, 수율은 71 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.57 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 1.25 - 1.14 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 172.83, 170.00, 146.54, 132.83, 132.48, 129.82, 126.97, 125.99, 124.63, 123.61, 119.10, 114.17, 81.07, 74.69, 55.68, 54.58, 53.11, 38.67, 37.12, 17.11; HRMS(ESI): found 539.1842 (C28H30N2O7S, [M+H]+, requires 539.1846); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.66 min, 98.77 %.
(S)-3-((4-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(122)의 합성
Figure pct00143
화합물 48의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 77(0.27 g, 0.68 mmol)의 Boc를 탈리시킨 후 2,3-디히드로벤조푸란-5-술포닐 클로라이드(0.18 g, 0.82 mmol), 피리딘(0.16 g, 2.04 mmol)과 반응시켜 0.21 g의 백색 고체 122를 얻되, 수율은 65 %이다. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 15.1, 5.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.22 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 3H); ESI-MS m/z: 479.2 [M+H]+.
(S)-3-((N-(2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산 메틸에스테르(123)의 합성
Figure pct00144
화합물 49의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 122(0.10 g, 0.21 mmol), 메틸 브로모아세테이트(38.56 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(86.94 mg, 0.63 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 68.21 mg의 담황색 고체 123을 얻되, 수율은 60 %이다. ESI-MS m/z: 551.2 [M+H]+.
(S)-3-((4-((2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1222)의 합성
Figure pct00145
화합물 DDO-1160의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 122(0.10 g, 0.21 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.00 mL, 2.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 57.00 mg의 백색 고체 DDO-1222를 얻되, 수율은 58 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.70 (p, J = 5.1, 4.6 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 3H); HRMS(ESI): found 465.1476 (C25H24N2O5S, [M+H]+, requires 465.1479); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.27 min, 98.79 %.
(S)-3-((4-((N-(카르복시메틸)-2,3-디히드로벤조푸란)-5-술폰아미도)나프탈렌-1-일)(프로프-2-인-1-일)아미노)부티르산(DDO-1223)의 합성
Figure pct00146
화합물 DDO-1161의 합성 방법과 동일한 방법을 사용하고, 화합물 123(68.21 mg, 0.12 mmol) 및 2 M의 LiOH 수용액(1.50 mL, 3.00 mmol)을 원료로 사용하여 반응시켜 49.30 mg의 백색 고체 DDO-1223을 얻되, 수율은 79 %이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 2H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dq, J = 8.7, 3.0, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 15.0, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 3H); HRMS(ESI): found 523.1530 (C25H24N2O5S, [M+H]+, requires 523.1533); HPLC (85:15 methanol:water with 1‰ TFA): tR = 8.10 min, 99.18 %.
실시예 2: 화합물의 활성 테스트
1. 형광 편광을 기반으로 하는 Keap1-Nrf2 PPI 경쟁적 억제 실험(FP 실험)
FP 실험에서는 총 반응 부피가 40 μL인 Corning에서 생산한 모델번호가 3676인 384웰 블랙 플레이트를 사용하였다. 20 μL의 화합물, 4 nM의 FITC로 표지된 10 μL의 Nrf2 9 펩티드, 10 μL의 12 nM의 Keap1 Kelch 도메인 단백질을 웰에 순차적으로 첨가하였다. 양성 대조군으로서 20 μL의 200 nM의 DDO-1002, 4 nM 의 FITC로 표지된 10 μL의 Nrf2 9 펩티드, 10 μL의 12 nM의 Keap1 Kelch 도메인 단백질을 사용하고, 음성 대조군으로서 20 μL의 HEPES 완충액, 4 nM의 FITC로 표지된 10 μL의 Nrf2 9 펩티드, 10 μL의 12 nM의 Keap1 Kelch 도메인 단백질을 사용하며, 블랭크 대조군으로서 4 nM의 FITC로 표지된 10 μL의 Nrf2 9 펩티드, 30 μL의 HEPES 완충액을 사용하였다. 첨가 완료 후, 실온에서 30 min 동안 인큐베이션하였다. 검출 기기는 SpectraMax Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices)이고, 선택된 여기광 파장은 485 nm이며, 방출광 파장은 545 nm이고, 수평 및 수직 방향의 형광 강도를 검출하여 평광값을 계산하였다. 억제율의 계산 공식은 inhibition % = 1 - (Pobs - Pmin) / (Pmax - Pmin)이다. 여기서, Pobs는 화합물 웰의 평광값이고, Pmax는 음성 대조군 웰의 평광값이며, Pmin는 블랭크군 웰의 평광값이다. GraghPad Prism을 사용하여 데이터를 처리하고, 농도-억제율 곡선을 사용하여 화합물의 IC50을 계산하였다. 각 화합물의 IC50 값은 상술한 바와 같다.
2. ARE 루시퍼라아제 리포터 유전자 실험
대수 성장기의 HepG2-ARE-C8 세포(세포는 Rutgers 대학의 A. N. Tony Kong에 의해 기증됨)를 0.1 %의 트립신으로 분해하여 세포 현탁액을 제조하고, 4 Х 105/mL의 세포 농도로 96웰 ELISA 플레이트에 웰 당 100 μL씩 첨가하여 밤새 배양한 후, DMSO군을 음성 대조군으로, t-BHQ를 양성 대조군으로, 세포 배양 용해 시약을 배경 값으로 사용하였다. 화합물로 12 h 동안 처리한 후, 3개의 중복 웰을 설정하고, 테스트할 세포에서 성장 배지를 조심스럽게 흡인하며, 미리 냉각된 100 μL의 PBS를 첨가하여 세포를 헹구고, 제거한 후 각 웰에 30 μL의 미리 희석된 5Х 용해 완충액을 첨가(사용하기 전에 실온에서 1Х 완충액 평형화)하고, 얼음 위에서 15 min 동안 용해하며, 검출을 위해 20 μL의 상층액을 흡인하여 luminoskan ascent(Thermo scientific, USA)에 넣었다. 각 웰에 100 μL의 루시퍼라아제 검출 시약을 첨가하여 즉시 판독하였다. 본 반응의 광도(light intensity)는 거의 1분 동안 안정적으로 유지되다가 그 후 약 10분의 반감기로 서서히 감소될 수 있다. 전형적인 지연 시간은 2초이고, 전형적인 판독 시간은 10초이며, 마지막으로 측정된 데이터를 DMSO군으로 나누어 얻은 비율이 클수록 유도성이 더 우수함을 설명한다.
형광 편광을 기반으로 하는 Keap1-Nrf2 PPI 경쟁 억제 실험을 통해 우리는 표적 수준에서 일부 화합물(도 1에 도시된 화합물 번호)이 Keap1에 효과적으로 경쟁적으로 결합하여 Nrf2를 활성화할 수 있음을 증명하였다. 상기 일련의 화합물이 세포 수준에서 Nrf2를 효과적으로 활성화할 수 있는지 여부를 추가로 검증하기 위해 우리는 ARE 루시퍼라아제 리포터 유전자 실험을 사용하여 활성이 상대적으로 우수한 화합물(도 1을 참조)을 선택하여 테스트(양성 약물 t-BHQ)하였다. ARE 루시퍼라아제 리포터 유전자 실험의 기본 원리는 ARE 유전자를 루시퍼라아제 발현 서열 앞의 플라스미드에 삽입하여 세포에 형질감염시켜 세포가 상기 플라스미드를 안정적으로 발현하도록 하는 것이며, 저분자가 Nrf2를 활성화시킬 경우, Nrf2는 세포핵에 들어가 ARE에 결합함으로써 루시퍼라아제의 발현을 상향 조절할 수 있고, 기질에 플루오레세인이 존재할 경우, 루시퍼라아제는 플루오레세인을 산화시켜 형광을 방출시킬 수 있으며, 형광 강도를 통해 Nrf2에 대한 화합물의 활성화 능력을 간접적으로 반영하였다. 도 1은 루시퍼라아제 리포터 유전자 실험 결과이다.
도 1로부터 알 수 있는 바, 선택된 화합물은 모두 Nrf2의 발현을 어느 정도 상향 조절할 수 있다. FP 실험에서, 표적 활성이 가장 우수한 화합물 DDO-1221의 세포 활성이 가장 우수하지 않지만, 이의 일산 형태인 DDO-1220의 세포 활성이 가장 우수하게 나타냈는데, 이는 일산 형태의 분자 극성이 상대적으로 작고 막 투과성이 이산 형태보다 우수하기 때문일 수 있다.
상기 실시예의 작용은 본 발명의 실질적 내용을 구체적으로 설명하는 것이지만, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 보호 범위가 상기 구체적인 실시예에 의해 제한되어서는 아니됨을 이해해야 한다.

Claims (9)

  1. 나프탈렌술폰아미드계 화합물에 있어서,
    화학 구조는 일반식 Ⅰ, 일반식 Ⅱ, 일반식 Ⅲ, 일반식 Ⅳ, 일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ로 표시된 바와 같고,
    Figure pct00147

    일반식 Ⅰ 또는 일반식 Ⅱ에서, 치환기 R은,
    Figure pct00148

    이며,
    Figure pct00149

    일반식 Ⅲ 또는 일반식 Ⅳ에서, 치환기 R은,
    Figure pct00150

    이고,
    Figure pct00151

    일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ에서, 치환기 R은,
    Figure pct00152

    인 것을 특징으로 하는 나프탈렌술폰아미드계 화합물.
  2. 제1항에 따른 일반식Ⅰ또는 일반식Ⅱ로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서,
    1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅(Buchwald-Hartwig) C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 벤질 브로마이드를 반응시켜 중간체 23을 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 23의 Boc를 탈리시켜 중간체 24를 얻으며, 중간체 24와 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 주요 중간체 25를 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 25와 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 26을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 26의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식Ⅱ의 이산(bisacid) 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 25의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식Ⅰ의 일산(monoacid) 화합물을 얻고; 합성 경로는,
    Figure pct00153
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 따른 일반식 Ⅲ또는 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서,
    1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅 C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 브로모프로핀을 반응시켜 중간체 35를 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 35의 Boc를 탈리시켜 중간체 36을 얻으며, 중간체 36을 상이한 치환기의 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 주요 중간체 37을 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 37과 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 38을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 38의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅳ의 이산 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 37의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅲ의 일산 화합물을 얻고; 합성 경로는,
    Figure pct00154
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 따른 일반식 Ⅴ 또는 일반식 Ⅵ로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서,
    1-니트로나프탈렌을 원료로 사용하여 친핵성 치환을 통해 화합물 18을 얻은 다음, Tf2O와 반응시켜 이탈이 용이한 그룹을 갖는 화합물 19를 얻고, 화합물 19와 (S)-아미노부티르산 메틸에스테르 염산염을 버치왈드-하트윅 C-N 커플링 반응시켜 중간체 20을 얻으며, Pd/C 및 H2의 작용 하에 중간체 20의 니트로기를 환원시켜 중간체 21을 얻고, 중간체 21과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 중간체 22를 얻으며; K2CO3 및 NaI의 작용 하에 중간체 22와 브로모프로핀을 반응시켜 중간체 35를 얻고; 트리플루오로아세트산으로 중간체 35의 Boc를 탈리시켜 중간체 36을 얻으며, 중간체 36을 상이한 치환기의 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 주요 중간체 39를 얻고; K2CO3의 작용 하에 중간체 39와 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 화합물 40을 얻으며, LiOH의 작용 하에 화합물 40의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅵ의 이산 화합물을 얻거나, 또는 LiOH의 작용 하에 중간체 39의 메틸에스테르를 탈리시켜 일반식 Ⅴ의 일산 화합물을 얻고; 합성 경로는,
    Figure pct00155
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 따른 나프탈렌술폰아미드계 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. Keap1-Nrf2 단백질-단백질 상호작용 억제제의 제조에서 제1항에 따른 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  7. 산화 스트레스 상태에서 항산화 능력을 향상시키는 약물의 제조에서 제1항에 따른 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  8. 질환의 염증을 치료하거나 완화시키는 약물의 제조에서 제1항에 따른 나프탈렌술폰아미드계 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환, 당뇨병, 장 염증, 류마티스 관절염을 포함하는 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
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