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KR20220021456A - 도세탁셀과의 동시적 또는 순차적 치료를 위한 adc - Google Patents

도세탁셀과의 동시적 또는 순차적 치료를 위한 adc Download PDF

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KR20220021456A
KR20220021456A KR1020217034911A KR20217034911A KR20220021456A KR 20220021456 A KR20220021456 A KR 20220021456A KR 1020217034911 A KR1020217034911 A KR 1020217034911A KR 20217034911 A KR20217034911 A KR 20217034911A KR 20220021456 A KR20220021456 A KR 20220021456A
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KR
South Korea
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seq
adc
sequence
antibody
weeks
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020217034911A
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English (en)
Inventor
알쌍드라 주앙노
릴리앙 고뜨쉬
Original Assignee
피에르 파브르 메디카먼트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 암과 같은 증식성 질환의 치료에 사용되는 하기 화학식 (I)을 갖는 ADC에 관한 것이고, 식 중 Ab는 각각 서열번호 9, 5 및 11의 서열의 경쇄 CDR 및 각각 서열번호 7,2 및 3 서열의 중쇄 CDR을 포함하는 항-IGF1R 항체이고, n은 1 내지 12 범위인 것을 특징으로 한다.
Figure pct00012

(I)

Description

도세탁셀과의 동시적 또는 순차적 치료를 위한 ADC
본 발명은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 사용되는 항-IGF1R ADC (ADC-A)의 용도로서, 상기 ADC-A는 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 용도에 관한 것이다.
암과 같은 과증식성 질환은 진정한 공중 보건 문제이다. 명백하게, 효과적인 1차 항-종양 약물을 찾는 것이 필요하다. 그러나, 이러한 1차 치료에 대한 저항성이 보편적인 현상으로 출현하는 경우 장기 해법을 제공하는 것도 역시 필요하다.
도세탁셀은 암 약제로서 사용되는 디테르펜으로, 암 세포 미세관에 작용하여 체세포 분열을 차단시킨다. 도세탁셀의 효능은 매우 다양한 종양에서, 특히 유방암, 폐암 및 전립샘암에서 증명되어 왔다. 그러나, 다수의 환자는 시간 경과 시 도세탁셀에 대한 저항성이 생겨서 치료를 실패하게 된다.
인슐린-유사 성장인자 1 수용체는 IGF-1R (또는 IGF1R)로 불리며, 인슐린 수용체 IR과 70%의 상동성을 갖는 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체이다. IGF-1R은 대략 350,000의 분자량을 갖는 당단백질이다. 이것은 디설파이드 결합에 의해 결합된 모이어티 각각이 세포외 α 소단위체 및 막통과 β 소단위체로 구성되는 이종사량체 수용체이다. IGF-1R은 매우 높은 친화도 (Kd = 1 nM)로 IGF1 및 IGF2에 결합하고, 100배 내지 1,000배 낮은 친화도로 인슐린에 결합할 수 있다.
세포질 티로신 키나제 단백질은 IGF-1R의 세포외 도메인에 리간드의 결합에 의해 활성화된다. 이들 키나제의 활성화는 다시 IRS-1, IRS-2, She 및 Grb 10을 포함한 수많은 세포내 물질의 불활성화를 유도한다. IRS 단백질은 수많은 하류 효과기의 활성화를 통해 세포 성장 및 분화를 유도하는 수많은 경로에 관여한다. 더우기, 아폽토시스에 대항한 보호작용에 주로 관여하는 경로가 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 (Pi3- 키나제) 경로인 것으로 보인다.
발암 과정에서 IGF 시스템의 역할은 지난 수십년 동안 활발한 연구의 주제가 되었다. 따라서, IGF-1R의 활성이 매우 다양한 세포에서 독립적인 세포의 비정상적 성장 및 종양 형성을 유도하는 점은 잘 확립되어 있다. 따라서, IGF-1R은 매우 다양한 종양 및 종양 세포주에서 발현된다.
이러한 유형의 암을 치료하기 위하여, IGF-1R을 표적으로 하는 치료가 개발되어 왔다. 이에 따라, IGF-1R을 표적으로 하는 ADC (항체-약물 컨쥬게이트)의 사용이 종양 성장을 감소시키고, 심지어 없앨 수 있게 하는 것이 확립되었다. 이러한 ADC, 구체적으로 ADC-A로 불리는 하기에 설명된 ADC는 주목할만하게 국제특허출원 WO 2015162291에 기재되어 있다.
과증식성 질환에 효과적인 치료법에 대한 진정한 필요성이 있다. 따라서, 종양 저항성 현상의 발현 (onset)을 회피할 수 있게 하는 조합 요법을 확인하는 것이 필요하다.
놀랍게도, 본 발명은 도세탁셀과 조합한 항-IGF1R ADC의 사용이 종양 치료에서 상승작용 효과를 유도하는 것을 관찰하였다. 또한, 놀랍게도 항-IGF1R ADC의 사용이 도세탁셀 치료 이후에 저항성이 생기는 종양을 치료할 수 있게 하는 점을 확인하였다.
본 발명은 암과 같은 증식성 질환에 사용되는, 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 항-IGF1R ADC (ADC-A)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 암과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 항-IGF1R ADC (ADC-A)의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 ADC-A가 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 암과 같은 증식성 질환을 치료하려는 약제의 제조를 위한 항-IGF1R ADC (ADC-A)의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 ADC-A가 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암과 같은 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 항-IGF1R ADC (ADC-A) 및 도세탁셀의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도세탁셀
본 발명에 따르면, 도세탁셀은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00001
뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 특히 이의 삼수화물을 의미한다.
도세탁셀은 특히 상표명 택소테르® 하에 판매된다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한"은 약제학적 화합물의 제조 시 유용하고, 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않고, 수의학적 및 인간 약제학적 용도 둘 다에 허용가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물"은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용가능하고, 모체 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염 또는 용매화물을 의미한다.
명확하게, 약제학적으로 허용가능한 염은
(1) 약제학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등으로 형성되거나; 약제학적으로 허용가능한 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시 나프토산, 2-히드록시 에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌 설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 및 트리플루오로아세트산 등으로 형성되는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염; 및
(2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄에 의해 치환되거나; 약제학적으로 허용가능한 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민 등으로, 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 염기, 예컨대 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 소듐 카보네이트 및 수산화 나트륨 등으로 배위 결합될 때 형성되는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염
을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적 용도에 허용가능한 용매화물은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법의 최종 단계 동안 반응 용매(들)과 함께 형성되는 용매화물과 같은 표준 용매화물을 포함한다. 물로 형성되거나 (공통적으로 수화물로 불림) 또는 에탄올로 형성되는 용매화물이 예로서 언급될 수 있다. 예를 들면, 이것은 삼수화물일 수 있다.
ADC-A
ADC-A는 하기 화학식의 항-IGF1R ADC이고,
Figure pct00002
식 중 Ab는 서열번호 1, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 서열번호 4, 5 및 6 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항-IGF1R 항체이고, n은 1 내지 12 범위에 포함되고, 구체적으로 2 또는 4와 등가이다.
도 1은 대략 150 mm3 크기의 MCF-7 종양을 보유하는 마우스에서 (A) 5회 주기 동안 9 mg/kg의 도세탁셀로 격주 1회 치료 (3개의 합동 곡선은 동일하게 및 동시에 처리된 5마리 마우스의 3회 일련 실험임); 및 (B) 실험군 1, 9 mg/kg의 도세탁셀로 격주 1회 (원형); 및 실험군 2, 3 mg/kg의 ADC-A 주사 (삼각형)에 의해 70일째 도세탁셀에 대한 저항성이 생긴 마우스의 치료 이후에, 일 단위의 시간의 함수로서 mm3 단위의 평균 종양 부피의 진행을 나타낸다.
용어 "항체", "ab", "Ab", "mAb" 또는 "면역글로불린"은 가장 넓은 의미에서 상호교환적으로 사용되고, 원하는 생물학적 활성을 갖도록 단일클론 항체, 변형된 또는 재조합 단리된 항체 (예를 들면, 완전한 또는 온전한 단일클론 항체), 다중클론 항체, 다가의 항체 또는 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 뿐만 아니라 이들의 항체 단편, 구체적으로 이들의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 이것은 단일클론 항체 또는 가능하게 이들의 항원 결합 단편이다.
용어 본 발명에 따른 항체의 "항원 결합 단편"은 표적 (일반적으로 항원으로 불림)에 결합하는 항체의 적성을 보존하는 임의의 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 가리키려고 의도된다.
본 상세한 설명에 사용된 바, 용어 표현 "항-IGF-1R 항체"는 IGF-1R, 보다 구체적으로 IGF-1R에 위치하는 에피토프, 바람직하게 IGF-1R의 세포외 도메인, 더욱 바람직하게 인간 IGF-1R (서열번호 50), 더욱 더 바람직하게 인간 IGF-1R의 세포외 도메인 (서열번호 51), 훨씬 더 바람직하게 인간 IGF-1R의 세포외 도메인의 N-말단 부분 (서열번호 52) 또는 이들의 천연 변이체 서열 중 어느 하나에 결합할 수 있는 항체를 말한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 항체는 서열번호 1, 2 및 3의 서열, 또는 서열번호 1, 2 및 3과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성되는 중쇄 CDR; 및 서열번호 4, 5 및 6 서열, 또는 서열번호 4, 5 및 6과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열을 포함하거나, 이들로 구성되는 경쇄 CDR을 포함한다.
본 발명의 개시에서 언급된 동일성 백분율은 비교될 서열의 전체 정렬, 즉 전장에 걸쳐 이들 전체로 고려된 서열의 정렬을 기초로 하여 니들만 및 운쉬, 1970년의 알고리즘과 같은 당업자에게 널리 공지된 임의의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 서열의 비교는 당업자에게 널리 공지된 임의의 소프트웨어, 예를 들면 10.0과 동등한 "갭 오픈" 매개변수, 0.5와 동등한 "갭 연장" 매개변수 및 "BLOSUM62" 매트릭스를 사용하는 니들 소프트웨어에 의해 시행될 수 있다. 니들 소프트웨어는 예를 들면 전세계 웹사이트 ebi.ac.uk 상에서 명령 "Align" 하에 사용가능하다.
본 발명에 따른 항체가 기준 서열과 100% 일치하지는 않지만 이러한 기준 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖을 때, 이것은 기준 서열과 관련하여 삽입, 결실 또는 치환을 갖을 수 있다. 이것이 치환의 문제일 때, 치환은 바람직하게 "동등한" 아미노산, 다시 말하면 아미노산의 구조가 원 아미노산과 유사하여 항체의 생물학적 활성을 변화시키지 않을 수 있는 임의의 아미노산으로 시행된다. 이러한 치환의 예는 하기 표에서 제시된다.
Figure pct00003
하기 표 1은 바람직한 항체에 대한 CDR 서열을 나타낸다.
Figure pct00004
상세한 양태에 따르면, 상기 항체는 마우스에 대해 이종유래 종, 특히 인간의 항체로부터 유래한 경쇄 및 중쇄 불변 영역도 포함하는 것을 특징으로 하는 마우스 항체이다.
본 발명의 상세한 양태에 따르면, 상기 항체는 마우스에 대해 이종유래 종, 특히 인간의 항체로부터 유래한 경쇄 및 중쇄 불변 영역도 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 항체 (c)이다.
키메라 항체는 주어진 종의 항체로부터 유래한 천연 가변 영역 (경쇄 및 중쇄)을 상기 주어진 종에 대해 이종유래 종의 항체의 경쇄 및 중쇄 불변 영역과 조합하여 포함하는 항체이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR, 및 서열번호 10, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR, 및 서열번호 9, 5 및 12 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(d) 서열번호 8, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직하지만 한정되지 않는 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 13 서열 또는 서열번호 13과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 14 서열 또는 서열번호 14와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 10, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 15 서열 또는 서열번호 15와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 12 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(d) 서열번호 16 서열 또는 서열번호 16과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(e) 서열번호 17 서열 또는 서열번호 17과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 12 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
"서열번호 13 내지 17과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열"은 서열번호 1, 2 및 3의 3개의 중쇄 CDR을 갖으며, 추가로 CDR에 해당하는 서열 (즉, 서열번호 1, 2 및 3)을 넘어 서열번호 13 내지 17의 완전한 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 서열을 각각 의미한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 13 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 14 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 10, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 15 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 12 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(d) 서열번호 16 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(e) 서열번호 17 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 12 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
바람직하지만 한정되지 않는 또 다른 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 18 서열 또는 서열번호 18과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 19 서열 또는 서열번호 19와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 20 서열 또는 서열번호 20과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(d) 서열번호 21 서열 또는 서열번호 21과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 8, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(e) 서열번호 22 서열 또는 서열번호 22와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
"서열번호 18 내지 22와 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열"은 서열번호 4, 5 및 6의 경쇄 CDR을 갖으며, 추가로 CDR에 해당하는 서열 (즉, 서열번호 4, 5 및 6)을 넘어 서열번호 18 내지 22의 완전한 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 서열을 각각 의미한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 18 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 19 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 20 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체;
(d) 서열번호 21 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 8, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(e) 서열번호 22 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 13 서열 또는 서열번호 13과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 18 서열 또는 서열번호 18과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 14 서열 또는 서열번호 14와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 19 서열 또는 서열번호 19와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체;
(c) 서열번호 15 서열 또는 서열번호 15와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 20 서열 또는 서열번호 20과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체;
(d) 서열번호 16 서열 또는 서열번호 16과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 21 서열 또는 서열번호 21과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체; 및
(e) 서열번호 17 서열 또는 서열번호 17과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 22 서열 또는 서열번호 22와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본원에 기재된 키메라 항체는 불변 도메인에 의해 또한 특성화될 수 있고, 보다 구체적으로 상기 키메라 항체는 이에 한정되지는 않지만, IgG1, IgG2, IgG3, IgM, IgA, IgD 또는 IgE와 같이 선별되거나, 설계될 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 상기 키메라 항체는 IgG1 또는 IgG4이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는 IgG1 형식으로 상기에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 키메라 항체이다. 더욱 바람직하게, 상기 키메라 항체는 서열번호 43 서열의 VH에 대한 불변 도메인 및 서열번호 45 서열의 VL에 대한 카파 도메인을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는 IgG4 형식으로 상기에 기재된 바와 같은 VH 및 VL 가변 도메인을 포함하는 키메라 항체이다. 더욱 바람직하게, 상기 키메라 항체는 서열번호 44 서열의 VH에 대한 불변 도메인 및 서열번호 45 서열의 VL에 대한 카파 도메인을 포함한다.
바람직하지만 한정되지 않는 또 다른 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 23 서열 또는 서열번호 23과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 28 서열 또는 서열번호 28과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(b) 서열번호 24 서열 또는 서열번호 24와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 29 서열 또는 서열번호 29와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(c) 서열번호 25 서열 또는 서열번호 25와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 30 서열 또는 서열번호 30과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(d) 서열번호 26 서열 또는 서열번호 26과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 31 서열 또는 서열번호 31과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체; 및
(e) 서열번호 27 서열 또는 서열번호 27과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 32 서열 또는 서열번호 32와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체
로부터 선택된다.
더욱 명확하게, 하기 표 2는 바람직한 키메라 항체에 대한 VH 및 VL 서열을 각각 나타낸다.
Figure pct00005
본 발명의 또 다른 상세한 양태에 따르면, 항체는 인간 항체로부터 유래한 경쇄 및 중쇄의 불변 영역이 각각 람다 또는 카파 영역 및 감마-1, 감마-2 또는 감마-4 영역인 것을 특징으로 하는 인간화 항체이다.
바람직한 구현예에서, 항체는
(i) 각각 서열번호 7, 2 및 3 서열의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3;
(ii) 인간 배아계열 IGHV1-46*01 (서열번호 46)로부터 유래한 FR1, FR2 및 FR3; 및
(iii) 인간 배아계열 IGHJ4*01 (서열번호 48)로부터 유래한 FR4
를 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 항체는
(i) 각각 서열번호 9, 5 및 11 서열의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
(ii) 인간 배아계열 IGKV1-39*01 (서열번호 47)로부터 유래한 FR1, FR2 및 FR3; 및
(iii) 인간 배아계열 IGKJ4*01 (서열번호 49)로부터 유래한 FR4
를 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다.
본 발명의 바람직하지만 한정되지 않는 구현예에서, 항체는
(a) 각각 서열번호 7, 2 및 3 서열의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 인간 배아계열 IGHV1-46*01 (서열번호 46)로부터 유래한 FR1, FR2 및 FR3; 및 인간 배아계열 IGHJ4*01 (서열번호 48)로부터 유래한 FR4를 갖는 중쇄; 및
(b) 각각 서열번호 9, 5 및 11 서열의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 인간 배아계열 IGKV1-39*01 (서열번호 47)로부터 유래한 FR1, FR2 및 FR3; 및 인간 배아계열 IGKJ4*01 (서열번호 49)로부터 유래한 FR4를 갖는 경쇄
를 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 서열번호 33 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호 35 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 이하 본원에서, 상기 인간화 항체는 hz208F2 ("변이체 1"　또는 "Var. 1")로 불릴 것이다.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열번호 33 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하고, 상기 서열번호 33 서열은 잔기 20, 34, 35, 38, 48, 50, 59, 61, 62, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 82 및 95번으로부터 선택된 적어도 하나의 역돌연변이를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열번호 33 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하고, 상기 서열번호 33 서열은 잔기 20, 34, 35, 38, 48, 50, 59, 61, 62, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 82 및 95번으로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 역돌연변이를 포함한다.
더욱 명확하게, 하기 표 3은 바람직한 역돌연변이를 나타낸다.
Figure pct00006
일 구현예에서, 항체는 서열번호 35 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 서열번호 35 서열은 잔기 22, 53, 55, 65, 71, 72, 77 및 87번으로부터 선택된 적어도 하나의 역돌연변이를 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 서열번호 35 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 서열번호 35 서열은 잔기 22, 53, 55, 65, 71, 72, 77 및 87번으로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 역돌연변이를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 33 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH)으로서, 상기 서열번호 33 서열은 잔기 20, 34, 35, 38, 48, 50, 59, 61, 62, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 82 및 95번으로부터 선택된 적어도 하나의 역돌연변이를 포함하는, 중쇄 가변 도메인; 및
(b) 서열번호 35 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)으로서, 상기 서열번호 35 서열은 잔기 22, 53, 55, 65, 71, 72, 77 및 87번으로부터 선택된 적어도 하나의 역돌연변이를 포함하는, 경쇄 가변 도메인
을 포함한다.
더욱 명확하게, 하기 표 4는 바람직한 역돌연변이를 나타낸다.
Figure pct00007
이러한 구현예에서, 항체는 상기에 언급된 역돌연변이 모두를 포함하고, 서열번호 34 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호 36 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체에 해당한다. 이하 본원에서, 상기 인간화 항체는 hz208F2 ("변이체 3"　또는 "Var. 3")로 불릴 것이다.
또 다른 구현예에서, 변이체 1 및 변이체 3 사이에 포함되는 인간화 형태 모두도 역시 본 발명에 의해 포괄된다. 다른 말로 하면, 항체는 서열번호 41의 공통 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호 42의 공통 서열의 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체이다. 이하 본원에서, 인간화 항체는 전체로 hz208F2 ("변이체 2"　또는 "Var. 2")로 불릴 것이다.
본 발명의 바람직하지만 한정되지 않는 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 33 서열 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(b) 서열번호 34 서열 또는 서열번호 33과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
"서열번호 33 또는 34와 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열"은 서열번호 1, 2 및 3의 3개의 중쇄 CDR을 갖으며, 추가로 CDR에 해당하는 서열 (즉, 서열번호 1, 2 및 3)을 넘어 서열번호 33 또는 34의 완전한 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 서열을 각각 의미한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 33 서열 또는 서열번호 33과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(b) 서열번호 34 서열 또는 서열번호 34와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본 발명의 상세한 설명에서 관련된 단락에 표시되지 않은 경우, 임의의 서열 또는 특정한 서열의 적어도 80%를 갖는 서열은 기준 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 서열이 CDR 서열을 포함하는지 여부와 상관없이, 적어도 이러한 CDR을 갖는 서열은 기준 서열의 CDR과 일치하여야 하고, 완전한 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성이 이러한 CDR에 해당하는 서열 외부에 위치하는 나머지 서열에 대해 산정되는 것으로 이해된다.
바람직한 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 35 서열 또는 서열번호 35와 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(b) 서열번호 36 서열 또는 서열번호 36과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
"서열번호 35 또는 36과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열"은 서열번호 4, 5 및 6의 3개의 경쇄 CDR을 갖으며, 추가로 CDR에 해당하는 서열 (즉, 서열번호 4, 5 및 6)을 넘어 서열번호 35 또는 36의 완전한 서열과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 서열을 각각 말한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 35 서열 또는 서열번호 35와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(b) 서열번호 36 서열 또는 서열번호 36과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본원에 기재된 인간화 항체는 또한 불변 도메인에 의해 특성화될 수 있고, 보다 구체적으로 상기 인간화 항체는 특히 IgG1, IgG2, IgG3, IgM, IgA, IgD 또는 IgE로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 상기 인간화 항체는 IgG1 또는 IgG4이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는 IgG1 형식으로 상기에 기재된 바와 같은 VH 및 VL 가변 도메인을 포함하는 인간화 항체이다. 더욱 바람직하게, 상기 인간화 항체는 서열번호 43 서열의 VH에 대한 불변 도메인 및 서열번호 45 서열의 VL에 대한 카파 도메인을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 항체는 IgG4 형식으로 상기에 기재된 바와 같은 VH 및 VL 가변 도메인을 포함하는 인간화 항체이다. 더욱 바람직하게, 상기 인간화 항체는 서열번호 44 서열의 VH에 대한 불변 도메인 및 서열번호 45 서열의 VL에 대한 카파 도메인을 포함한다.
바람직하지만 한정되지 않는 또 다른 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 37 서열 또는 서열번호 37과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 39 서열 또는 서열번호 39와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체; 및
(b) 서열번호 38 서열 또는 서열번호 38과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 40 서열 또는 서열번호 40과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체
로부터 선택된다.
더욱 명확하게, 하기 표 5a는 인간화 항체 hz208F2의 변이체 1 (Var. 1) 및 변이체 3 (Var. 3)에 대한 VH 및 VL 서열의 비-제한적인 예를 나타낸다. 또한, 이것은 변이체 2 (Var. 2)에 대한 공통 서열을 포함한다.
Figure pct00008
또 다른 바람직한 구현예에서, 항체는
(a) 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54 서열 또는 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54와 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 중쇄 서열의 가변 도메인, 및 서열번호 9, 5 및 11 서열의 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체;
(b) 서열번호 57 또는 60 서열 또는 서열번호 57 또는 60과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 경쇄 서열의 가변 도메인, 및 서열번호 7, 2 및 3 서열의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체; 및
(c) 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54 서열 또는 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54와 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 중쇄 서열의 가변 도메인, 및 서열번호 57 또는 60 서열 또는 서열번호 57 또는 60과 적어도 80%, 바람직하게 85%, 90%, 95% 및 98%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54 서열 또는 서열번호 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 및 54와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 57 서열 또는 서열번호 57과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하는 항체; 및
(b) 서열번호 56, 64, 68 및 78 서열 또는 서열번호 56, 64, 68 및 78과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 60 서열 또는 서열번호 60과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하는 항체
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 항체는
(a) 서열번호 58 서열 또는 서열번호 58과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(b) 서열번호 58 서열 또는 서열번호 58과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 61 서열 또는 서열번호 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(c) 서열번호 63 서열 또는 서열번호 63과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(d) 서열번호 65 서열 또는 서열번호 65와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(e) 서열번호 65 서열 또는 서열번호 65와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 61 서열 또는 서열번호 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(f) 서열번호 67 서열 또는 서열번호 67과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(g) 서열번호 69 서열 또는 서열번호 69와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(h) 서열번호 69 서열 또는 서열번호 69와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 61 서열 또는 서열번호 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(i) 서열번호 71 서열 또는 서열번호 71과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(j) 서열번호 73 서열 또는 서열번호 73과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(k) 서열번호 75 서열 또는 서열번호 75와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(l) 서열번호 77 서열 또는 서열번호 77과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(m) 서열번호 53 서열 또는 서열번호 53과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체;
(n) 서열번호 53 서열 또는 서열번호 53과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 61 서열 또는 서열번호 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체; 및
(o) 서열번호 55 서열 또는 서열번호 55와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 중쇄, 및 서열번호 59 서열 또는 서열번호 59와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열의 경쇄를 포함하거나, 이로 구성되는 항체
로부터 선택된다.
다른 말로 하면, 항체는
(a) 서열번호 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 53 및 55 서열 또는 서열번호 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 53 및 55와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 서열의 중쇄; 및
(b) 서열번호 59 및 61 서열 또는 서열번호 59 및 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 서열의 경쇄를 포함하는 항체
를 포함하는 항체일 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 항체는
항체는
(a) 서열번호 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 53 및 55 서열 또는 서열번호 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 53 및 55와 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 서열의 중쇄; 및
(b) 서열번호 59 및 61 서열 또는 서열번호 59 및 61과 적어도 80%의 동일성을 갖는 임의의 서열로부터 선택된 서열의 경쇄
로부터 선택된다.
더욱 명확하게, 하기 표 5b는 인간화 항체 hz208F2의 상이한 변이체에 대한 VH 및 VL 서열 (가변 도메인 및 전장)의 비-제한적인 예를 나타낸다.
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 항체는 프랑스 파스퇴르 연구소, CNCM 에 각각 2013년 5월 30일, 2013년 6월 26일, 2013년 6월 26, 2013년 4월 24일 및 2013년 6월 26일자로 제출된 하이브리도마 I-4757, I-4773, I-4775, I-4736 또는 I-4774에 의해 생산된 항체이다.
보다 구체적으로, 항체는 208F2 항체 (예를 들면, 키메라 또는 인간화, 특히 키메라 항체), 보다 구체적으로 단일클론 항체 (IgG1)인 c208F2 항체이다. 본 항체는 특히 국제특허출원 WO 2015162291에 기재되어 있으며, 각각 서열번호 9, 5 및 11의 3개의 경쇄 CDR, 및 각각 서열번호 7, 2 및 3의 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 항체는 서열번호 18 서열의 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 13 서열의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 한다. 마지막으로, 항체는 서열번호 28 서열의 경쇄 및 서열번호 23 서열의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 한다.
항체 c208F2 및 ADC-A는 당업자에게 공지된 항체들 및 ADC들을 획득하기 위한 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다. 특히, 이들은 국제특허출원 WO 2015162291에 기재된 방법에 의해 획득된다 (바람직하게, ADC-A는 국제특허출원 WO 2015162291에서 c208F2-G-13로 불리는 ADC임).
치료
본 발명에 따르면, "저항성"은 환자가 더 이상 치료에 반응하지 않고, 즉 암이 다시 진행되기 시작하거나, 안정한 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, "치료"는 전반적인 생존의 증가 및/또는 진행되지 않는 생존의 지속기간의 증가 및/또는 악화되지 않는 생존의 증가 및/또는 재발의 감소 및/또는 종양 크기의 감소를 의미한다.
이러한 종양 반응 판정기준 (저항성 및 치료)의 평가는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 특히 RECIST 판정기준 (Eisenhauer et al. Eur. J. Cancer, 45 (2009): 228-247 또는 이의 최신판)에 의해 측정될 수 있다.
보다 구체적으로, 증식성 질환은 암, 특히 도세탁셀에 대한 저항성이 있는 암일 수 있다.
본 발명에 따른 암은 특히 유방암, 결장암, 흑색종, 비-소세포 폐암을 포함한 폐암, 위암, 상부 호흡소화관 암, 식도암, 결장직장암, 위암, 교아종, 식도암, 난소암, 전립샘암, 신장암, 갑상샘암, 자궁암, 구강 편평세포 암종 및 중피종으로부터 선택될 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 암은 보통 도세탁셀로 치료되는 암, 특히 위암, 전립샘암, 폐암 (비-소세포 폐암을 포함함), 유방암 및 상부 호흡소화관 암일 것이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따라 치료되는 암은 IGF-1R 단백질의 전부 또는 일부를 발현하거나, 과발현하는 종양 세포를 포함하는 암일 것이다. IGF-1R를 발현하는 암은 초기에 IGF-1R을 발현하는 암, 또는 초기에 IGF-1R을 발현하지 않았지만 도세탁셀에 대한 저항성과 같은 제 1 (또는 나중의) 치료에 대한 저항성이 생긴 이후에 이를 발현하기 시작한 암일 수 있다.
일 구현예에서, ADC-A는 도세탁셀에 대한 저항성의 발현 이후에 투여될 수 있다. 따라서, ADC-A는 단독으로, 도세탁셀과 순차적으로, 또는 도세탁셀 및/또는 또 다른 화학요법과 동시적으로 투여될 수 있다. ADC-A로의 치료의 개시는 특히 저항성의 발생을 관찰한 직후에, 또는 저항성의 발생을 관찰하고 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 심지어 8주 이상 이후에, 특히 저항성의 발생을 관찰하고 16주 이전에 시작할 수 있다.
또 다른 구현예에서, ADC-A는 도세탁셀에 대한 저항성의 발현 이전에, 도세탁셀과 동시적으로 투여될 수 있다. 다음으로 ADC-A로의 치료는 도세탁셀 치료와 동시에, 또는 이의 이후이지만 도세탁셀에 대한 저항성의 발현 이전에 개시될 수 있다.
"동시적으로"는 산물이 투여되어 환자의 신체에 동시에 존재하는 것을 의미한다. 산물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
"순차적으로"는 제 1 산물로의 치료의 개시가 제 2 산물로의 치료를 뒤따르는 것, 예를 들면 ADC-A로의 치료는 도세탁셀로의 치료를 뒤따르는 것을 의미한다. 따라서, 2가지 산물은 환자의 신체에 동시에 존재하지 않는다.
도세탁셀에 대한 용량 섭생은 치료될 암의 중증도, 환자의 병태 및 암의 유형에 의존할 것이다. 또한, 이것은 환자가 받은 이전의 또는 동시적 치료에 의존하여 달라질 수 있다. 일반적으로, 도세탁셀은 50 mg/m2 신체 표면적 (BSA) 내지 125 mg/m2, 특히 75 mg/m2 내지 100 mg/m2에 포함된 용량으로 매 1주 내지 4주마다, 특히 매 3주마다 투여될 것이다.
치료 주기의 횟수 (즉, 치료 투여의 발생 및 2회 투여 사이의 시간의 횟수)는 환자의 반응 및 도세탁셀에 대한 저항성의 발현에 의존할 것이다. 명백하게, 이것은 3회 내지 12회 이상에 포함될 수 있다.
ADC-A에 대한 용량 섭생은 치료될 암의 중증도, 환자의 병태 및 암의 유형에 의존할 것이다. 또한, 이것은 환자가 받은 이전의 또는 동시적 치료에 의존하여 달라질 수 있다. 일반적으로, ADC-A는 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg 치료될 환자, 특히 0.9 mg/kg 내지 2.5 mg/kg 치료될 환자에 포함된 용량으로 매 1주 내지 4주마다, 특히 매 3주마다 투여될 것이다.
ADC-A로의 치료 주기의 횟수는 특히 환자의 반응에 의존할 것이다. 특히 이것은 종양 진행 또는 이의 진정의 회복 시까지 1회 내지 18회 이상에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 도세탁셀 및/또는 ADC-A 이전에 또는 이와 동시적으로 다른 암 치료와 조합될 수 있다. 구체적으로, 암 치료는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카보플라틴, 라파티닙, 퍼투주맙, 베박시주맙, 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 안트라사이클린, 비노렐빈, 비니메티닙, 엔코라페닙 및 네라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물 분자로의 치료이다. 또한, 본 발명에 따른 치료는 코티코스테로이드, 특히 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 다른 유형의 약제와 조합될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 ADC-A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, ADC-A는 정맥내로 주사될 수 있도록 제형화될 것이다.
실시예
재료 및 방법
세포: MCF-7 세포를 ATTC (Manassas)로부터 획득한다. 세포를 공급자에 의해 권장된 바와 같이 표준 배양 배지로 5% CO2, 90% 습도 및 37℃에서 유지한가.
항체 생성: 항체 208F2를 국제특허출원 WO 2015162291에 기재된 바와 같이 생산한다. 간략하게, 항-IGF-1R 항체, 인간화 c208F2 (hz208F2(4))를 하이브리도마 기술학을 사용하여 생산한다. Balb/c 마우스를 재조합 인간 IGF-1R 단백질 (rhIGF-1R) (R & D 시스템사)로 프런드 아쥬반트의 존재 하에 면역화시킨다. 마우스를 골수종 SP2/0 융합 파트너와 융합시킨다. 제한 희석에 의해 클로닝한 이후에, MCF-7 세포에 대한 항체의 결합 및 내재화를 검증하고, 이소형을 결정한다. 결합 특이도를 rhIGF-1R, 재조합 인간 인슐린 수용체 (rhIR) 및 마우스 IGF-1R (mIGF-1R) (R & D 시스템사) 상의 ELISA에 의해 확인한다. 다음으로, 항체 m208F2를 상보성 결정 영역 (CDR)을 접합시킴으로써 인간화하고, 완전한 약리학적 특성화를 위해 중국 햄스터 난소세포에서 발현시킨다.
ADC-A의 생산 및 특성화: ADC-A는 국제특허출원 WO 2015162291에 기재된 바와 같이 생산된다 (ADC-A는 국제특허출원 WO 2015162291에서 c208F2-G-13로 불리는 ADC임). mAb 208F2 (hz208F2-4)의 약한 환원 및 링커-페이로드 커플링이 이전에 기재된 바와 같이 수행된다 (Sun et al. Bioconjug. Chem. 2005; 16: 1282-90; Wagner-Rousset et al. mAbs 2014; 6: 173-84). 간략하게, DAR 4를 목표로 하여, hz208F2-4를 2.5 몰 당량의 트리스 (2-카르복시에틸) 포스핀 (TCEP)으로 환원시킨다. 다음으로, 환원된 항체를 7 몰 당량의 링커-페이로드 (G-13)로 처리한다. 컨쥬게이션 이후에, ADC-A를 5　mg/mL (25　mM의 히스티딘 pH 6.5, 150　mM NaCl 및 6% 슈크로스의 완충액 중)으로 농축한다. 다음으로, 트윈 80을 첨가하여 0.005% (v/v)의 최종 농도를 획득한다. 마지막으로 산물을 스터리컵 필터 (GP 익스프레스 플러스 막, 0.22　μm, 폴리에테르설폰, 밀리포아사)를 통해 여과시키고, 4℃에 보관한다.
생체내 활성의 측정: 생체내 활성을 유방암 모델에서 테스트한다: 7주령 암컷 누드 마우스 (챨스리버 랩사, n = 15)에게 60일 동안 0.72 mg의 과립 방출 17β-에스트라디올 (미국 이노베이티브 리서치사)의 피하 이식 이후 1일째 5 × 106개의 F-7 세포를 피하로 접종하였다.
마우스를 무작위화하고, 종양이 대략 150　mm3의 크기에 도달할 때 치료를 개시한다. 종양 부피 (길이 × 너비 × 높이 × 0.52)를 적어도 매주 2회 측정하고, 치료제 반응을 고형 종양 반응 판정기준 (RECIST)을 사용하여 정의한다.
MCF-7 종양을 보유하는 마우스에게 9　mg/kg의 도세탁셀을 총 5회 주사 동안 매주 2회 피하로 주사한다. 종양이 도세탁셀에 대한 저항성이 생긴 때, 마우스를 5마리 동물의 2개 실험군으로 나누고, 실험군 1에게 9　mg/kg의 도세탁셀을 격주로 주고, 실험군에게 3　mg/kg의 ADC-A의 단일 주사를 준다.
퇴행 값의 백분율을 다음의 공식을 사용하여 계산한다.
퇴행% = 100 × △T/T초기
여기서 T = 처리된 실험군에서 종양 부피, △T = 연구 일에 처리된 실험군의 종양 부피를 뺀 투여 개시일에 처리된 실험군의 종양 부피, 그리고 T초기 = 투여 개시일에 처리된 실험군의 종양 부피. 질환은 종양 크기가 > 20%로 증가할 때 진행하는 것으로 고려된다. 부분적 퇴행 (PR)은 종양 크기의 > 30% 감소로서 정의된다. 종양 성장의 부재 또는 종양 크기의 약한 감소 (< 30%) 또는 약한 증가 (< 20%)를 안정한 질환 (SD)로서 정의하고, 감지되는 종양 덩어리의 부재를 완전한 퇴행 (CR)으로서 정의한다.
결과
유방암에서 ADC-A의 치료적 잠재력을 평가하기 위하여, ADC-A 투여의 효과를 도세탁셀 저항성의 발현 이후 MCF-7 세포로 접종된 마우스 모델에서 연구하였다. 70일 후, 종양은 도세탁셀에 대해 저항성이 생기면서 재발되었다 (도 1). 도세탁셀 저항성 종양이 있는 마우스에게 3　mg/kg의 ADC-A의 단일 용량 투여는 종양 크기의 강하고 유의한 억제를 유도한다 (p < 0.05) (도 1). CR을 1마리 마우스에서 그리고 PR을 5마리 마우스 중 3마리에서 관찰하였다. ADC-A 및 도세탁셀은 산승작용 효과를 나타낸다. 본 발명자들은 ADC-A가 단독으로 또는 도세탁셀과 조합하여 도세탁셀 저항성 종양을 치료하기 위한 우수한 치료인 것으로 결론을 내릴 수 있다. 사용된 페이로드가 택산에 대한 유사한 작용 메커니즘 (튜불린 상의 작용)을 또한 도세탁셀에 대해 갖는 점은 매우 놀랍다.

Claims (15)

  1. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 사용되는, 하기 화학식 (I)의 ADC로서,
    Figure pct00011
    (I)
    식 중 Ab는 각각 서열번호 9, 5 및 11 서열의 경쇄 CDR 및 각각 서열번호 7, 2 및 3 서열의 중쇄 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 항-IGF1R 항체이고, n은 1 내지 12 범위에 포함되며,
    상기 ADC는 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 Ab는 서열번호 18 서열의 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 13 서열의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체인 것을 특징으로 하는, ADC.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 Ab는 도세탁셀에 대한 저항성이 생긴 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ADC로의 치료는 1개월 내지 5년에 포함되는 지속기간을 갖는 것을 특징으로 하는, ADC.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ADC는 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰한 직후에, 또는 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰하고 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 심지어 8주 이상 이후에, 특히 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰하고 16주 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ADC는 주기적으로 치료될 환자에게 1 mg/kg 내지 2 mg/kg에 포함되는 용량으로 매 2주 내지 4주마다 투여되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주기의 횟수는 1회 내지 18회 주기에 포함되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암 치료는 전반적인 생존의 증가, 진행되지 않는 생존의 지속기간의 증가, 악화되지 않는 생존의 증가, 재발의 감소, 종양 크기의 감소에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ADC는 도세탁셀 이전에 또는 도세탁셀 및/또는 상기 ADC와 동시적으로, 하나 이상의 다른 요법에 의해, 특히 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카보플라틴, 라파티닙, 퍼투주맙, 베박시주맙, 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 안트라사이클린, 비니메티닙, 엔코라페닙 및 네라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물 분자를 사용하여 치료받은 적이 있는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, ADC.
  10. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 사용되는, 제 1항 또는 제 2항에 따라 정의된 바와 같은 ADC 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 도세탁셀과 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 도세탁셀에 대한 저항성이 있는 암인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰한 직후에, 또는 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰하고 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 심지어 8주 이상 이후에, 특히 도세탁셀에 대한 저항성의 발생을 관찰하고 16주 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  13. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 주기적으로 치료될 환자에게 1 mg/kg 내지 2 mg/kg에 포함되는 ADC 용량으로 매 2주 내지 4주마다, 특히 1회 내지 18회 주기에 포함되는 주기 횟수로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물로의 치료는 1개월 내지 5년에 포함되는 지속기간을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  15. 제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 도세탁셀 이전에 또는 도세탁셀 및/또는 상기 ADC와 동시적으로, 하나 이상의 다른 요법에 의해, 특히 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 카보플라틴, 라파티닙, 퍼투주맙, 베박시주맙, 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 안트라사이클린, 비니메티닙, 엔코라페닙 및 네라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물 분자를 사용하여 치료받은 적이 있는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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