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KR20220016974A - Cd73에 특이적인 결합 분자 및 결합 분자의 용도 - Google Patents

Cd73에 특이적인 결합 분자 및 결합 분자의 용도 Download PDF

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KR20220016974A
KR20220016974A KR1020227000249A KR20227000249A KR20220016974A KR 20220016974 A KR20220016974 A KR 20220016974A KR 1020227000249 A KR1020227000249 A KR 1020227000249A KR 20227000249 A KR20227000249 A KR 20227000249A KR 20220016974 A KR20220016974 A KR 20220016974A
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KR
South Korea
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seq
acid sequence
amino acid
ser
nucleic acid
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020227000249A
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English (en)
Inventor
칭하오 리우
웬라이 저우
하이옌 양
홍링 왕
Original Assignee
자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 filed Critical 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20220016974A publication Critical patent/KR20220016974A/ko
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Abstract

CD73에 특이적인 결합 분자 및 결합 분자의 용도. 구체적으로, CD73에 결합하고 CD73의 활성을 억제하는 별도의 항체 또는 별도의 항체의 항원 결합 부분, 및 질환의 치료에서 별도의 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 용도가 제공되고; 또한, 별도의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 암호화하는 핵산 분자, 별도의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 발현시키기 위한 발현 벡터, 숙주 세포, 및 제조 방법이 제공된다.

Description

CD73에 특이적인 결합 분자 및 결합 분자의 용도
본 발명은 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이고, 본 발명은 또한 질환의 치료에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도에 관한 것이며, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 방법에 관한 것이다.
CD73(엑토-5'-뉴클레오티다제)은 약 70 kDa의 크기를 갖는 막 결합/유리 단백질이며, N 말단 및 C 말단 서브유닛 및 가요성 연결부로 구성된다. C 말단은 글리코실-포스파티딜이노시톨(GPI)을 통해 세포막에 고정된다. CD73은 열린 구조 상태와 닫힌 구조 상태 사이의 전환을 통해 효소 활성을 발휘한다(Knapp, K. et al. (2012), Structure, 20(12), 2161-2173). 아데노신 경로에서, CD73은 CD39에 의해 생성된 AMP를 아데노신으로 계속해서 가수분해할 수 있다. 아데노신은 CD4+ T 및 CD8+ T의 증식 억제, NK 세포 활성 억제, Treg 증식 촉진 등과 같은 다양한 면역억제 효과를 발휘한다.
CD73은 위암, 삼중 음성 유방암, 비소세포 선암종, 직장 선암종, 결장직장암, 신세포 암종, 난소암, 전립선암, 구강 편평세포 암종, 두경부 편평 세포 암종 등과 같은 다양한 종양에서 고도로 발현되며, 높은 CD73 발현은 불량한 예후와 관련이 있다고 널리 보고되어 있다(Vijayan, D. et al., (2017), Nature reviews Cancer, 17, 709). 종양 미세 환경에서 CD73의 증가된 발현은 종양 증식, 전이, 혈관신생 및 환자의 낮은 생존율과 관련이 있었다(Allard, B. et al., (2017), Immunological reviews, 276 (1), 121-144). CD73의 높은 발현과 함께, 증가된 아데노신은 종양 고유 및 숙주 매개 종양 촉진 기전을 활성화하고, 면역 세포 침윤과 세포 독성 및 사이토카인(예컨대, 인터페론)의 생성을 제한함으로써 종양 면역을 억제하고, 강력한 면역억제를 유발한다(Ohta, A. et al., (2016), Front Immunol, 7, 109). 면역억제는 암의 대표적인 특징으로, 억제 장벽을 극복하는 것이 중요하다. 따라서, CD73을 억제하여 종양 미세환경에서 아데노신의 생성을 억제하여 면역을 활성화하고 종양의 성장을 억제하는 것은 매우 가능성 있는 치료 방향이다.
항체는 활성 형태에 대해 알로스테릭한 CD73을 길항하여 CD73의 효소 활성을 억제할 수 있지만, 효소 활성을 억제하기 위해 CD73 활성 부위에 직접 결합할 수 있는 항체에 대한 보고는 없다. 한편, CD73은 매우 가능성 있는 치료 표적이지만, CD73 표적의 예후를 확인하고 관련 약물 및 병용 요법을 개발하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
본 발명은 CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 항원 결합 단편 및 질환 치료에서 이의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 LCDR1, LCDR2, LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이때,
(a) HCDR1은 서열번호 5, 18, 31, 43 및 56으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
(b) HCDR2는 서열번호 6, 19, 32, 44 및 57로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
(c) HCDR3은 서열번호 7, 20, 33, 45 및 58로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
(d) LCDR1은 서열번호 10, 23, 36, 48 및 61로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
(e) LCDR2는 서열번호 11, 24, 37, 49 및 62로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
(f) LCDR3은 서열번호 12, 25, 38, 50 및 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
1) (a) 서열번호 5를 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 6을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 7을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 12를 포함하는 LCDR3;
2) (a) 서열번호 18을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 19를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 20을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 23을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 24를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 25를 포함하는 LCDR3;
3) (a) 서열번호 31을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 32를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 33을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 36을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 37을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 38을 포함하는 LCDR3;
4) (a) 서열번호 43을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 44를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 45를 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 48을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 49를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 50을 포함하는 LCDR3; 또는
5) (a) 서열번호 56을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 57을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 58을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 61을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 62를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 63을 포함하는 LCDR3.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 5를 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 6을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 7을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 12를 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 18을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 19를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 20을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 23을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 24를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 25를 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 31을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 32를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 33을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 36을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 37을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 38을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 43을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 44를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 45를 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 48을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 49를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 50을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 56을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 57을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 58을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 61을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 62를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 63을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(i) 서열번호 3, 16, 29, 41, 54, 66, 67, 76, 77 및 78로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) 서열번호 8, 21, 34, 46, 59, 68, 69, 70, 79 및 80으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 (i)의 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (ii)의 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
1) 서열번호 3의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
2) 서열번호 16의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
3) 서열번호 29의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
4) 서열번호 41의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 46의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
5) 서열번호 54의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 59의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
6) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 68의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
7) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 69의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
8) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 70의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
9) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 68의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
10) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 69의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
11) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 70의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
12) 서열번호 76의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
13) 서열번호 76의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
14) 서열번호 77의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
15) 서열번호 77의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
16) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
17) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 1) 내지 17)로 구성된 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체는 IgG이다.
일부 구현예에서, 단리된 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG4이다.
일부 구현예에서, 단리된 항체는 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 조작 항체, 인간 항체, Fv, 단쇄 항체(scFv), Fab, Fab', Fab'-SH 또는 F (ab')2이다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하고,
(I) 중쇄는 서열번호 13, 15, 26, 27, 39, 51, 52, 64, 71, 72, 81, 82, 83, 86, 87, 90, 91, 124, 125, 126 및 127로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함하고,
(II) 경쇄는 서열번호 14, 28, 40, 53, 65, 73, 74, 75, 84, 85, 88 및 89로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄는 (I)의 군으로부터 선택되는 중쇄와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 (II)의 군으로부터 선택되는 경쇄와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
1) 서열번호 13의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 14의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
2) 서열번호 15의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 14의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
3) 서열번호 26의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
4) 서열번호 27의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
5) 서열번호 39의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
6) 서열번호 51의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
7) 서열번호 52의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
8) 서열번호 64의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
9) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 73의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
10) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 74의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
11) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 75의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
12) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 73의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
13) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 74의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
14) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 75의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
15) 서열번호 81의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
16) 서열번호 81의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
17) 서열번호 82의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
18) 서열번호 82의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
19) 서열번호 83의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
20) 서열번호 83의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
21) 서열번호 90의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
22) 서열번호 90의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
23) 서열번호 91의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
24) 서열번호 91의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
25) 서열번호 86의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 88의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
26) 서열번호 86의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
27) 서열번호 87의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 88의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
28) 서열번호 87의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
29) 서열번호 124의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
30) 서열번호 124의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
31) 서열번호 125의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
32) 서열번호 125의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
일부 구현예에서, 중쇄 및 경쇄는 각각 1) 내지 32)로 구성된 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 71의 중쇄 및 서열번호 73의 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 72로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 74로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 72의 중쇄 및 서열번호 75의 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 81로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 82로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 84로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 83으로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 124로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 서열번호 125로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD73의 길항제 또는 CD73의 5'-뉴클레오티다제이다.
일부 구현예에서, CD73은 인간 CD73이다.
일 측면에서, 본 발명은 종양이 있는 대상체에서 아데노신 수준을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 개선하는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 종양이 있는 대상체이다.
일부 구현예에서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 세포 및/또는 종양 미세환경에서 아데노신 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 자극하기 위한 의약의 제조에 있어서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조에 있어서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 종양이 있는 대상체이다.
일부 구현예에서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 세포 및/또는 종양 미세환경에서 아데노신 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 자극하는 데 사용하기 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 자극하는 데 사용하기 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 종양이 있는 대상체이다.
일부 구현예에서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 데 사용하기 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 핵산 조성물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및
(II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산.
일부 구현예에서, 단리된 핵산 조성물은 다음을 포함한다:
1) 서열번호 4를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 9를 포함하는 제2 핵산;
2) 서열번호 17을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 22를 포함하는 제2 핵산;
3) 서열번호 30을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 35를 포함하는 제2 핵산;
4) 서열번호 42를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 47을 포함하는 제2 핵산;
5) 서열번호 55를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 60을 포함하는 제2 핵산;
6) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 94를 포함하는 제2 핵산;
7) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 95를 포함하는 제2 핵산;
8) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 96을 포함하는 제2 핵산;
9) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 94를 포함하는 제2 핵산;
10) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 95를 포함하는 제2 핵산;
11) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 96을 포함하는 제2 핵산;
12) 서열번호 102를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산;
13) 서열번호 102를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산;
14) 서열번호 103을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산;
15) 서열번호 103을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산;
16) 서열번호 104를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산; 또는
17) 서열번호 104를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산.
일 측면에서, 본 발명은 발현 벡터 조성물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
(II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터.
일부 구현예에서, 발현 벡터 조성물은 다음을 포함한다:
1) 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
2) 서열번호 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 22의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
3) 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 35의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
4) 서열번호 42의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
5) 서열번호 55의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 60의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
6) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
7) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
8) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
9) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
10) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
11) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
12) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
13) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
14) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
15) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
16) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 또는
17) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 발현 벡터를 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열; 및
(II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 다음을 포함한다:
1) 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
2) 서열번호 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 22의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
3) 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 35의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
4) 서열번호 42의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
5) 서열번호 55의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 60의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
6) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
7) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
8) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
9) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
10) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
11) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
12) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
13) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
14) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
15) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
16) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
17) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 핵산 조성물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및
(II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산.
일부 구현예에서, 단리된 핵산 조성물은 다음을 포함한다:
1) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 99를 포함하는 제2 핵산;
2) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 100을 포함하는 제2 핵산;
3) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 101을 포함하는 제2 핵산;
4) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 99를 포함하는 제2 핵산;
5) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 100을 포함하는 제2 핵산;
6) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 101을 포함하는 제2 핵산;
7) 서열번호 107을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
8) 서열번호 107을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
9) 서열번호 108을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
10) 서열번호 108을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
11) 서열번호 109를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
12) 서열번호 109를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
13) 서열번호 116을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
14) 서열번호 116을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
15) 서열번호 117을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
16) 서열번호 117을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
17) 서열번호 112를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 114를 포함하는 제2 핵산;
18) 서열번호 112를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 115를 포함하는 제2 핵산;
19) 서열번호 113을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 114를 포함하는 제2 핵산; 또는
20) 서열번호 113을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 115를 포함하는 제2 핵산.
일 측면에서, 본 발명은 발현 벡터 조성물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
(II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터.
일부 구현예에서, 본 발명은 발현 벡터 조성물을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
1) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
2) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
3) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
4) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
5) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
6) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
7) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
8) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
9) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
10) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
11) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
12) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
13) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
14) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
15) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
16) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
17) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
18) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
19) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 또는
20) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터.
또 다른 측면에서, 본 발명은 발현 벡터를 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
(I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열; 및
(II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 다음을 포함한다:
1) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
2) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
3) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
4) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
5) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
6) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
7) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
8) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
9) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
10) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
11) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
12) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
13) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
14) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
15) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
16) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
17) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
18) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
19) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열; 또는
20) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열.
또 다른 측면에서, 본 발명은 발현 벡터 조성물 중 어느 하나를 포함하는 세포를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 세포에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합을 발현시키는 단계 및 세포로부터 단리된 항체 또는 항원 결합 단편을 단리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 치료용 의약의 제조를 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 치료에 사용하기 위한 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제약 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택된다.
[표 I]
본 발명의 항체 서열 목록의 설명
Figure pct00001
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Figure pct00029
비고: 본원에 달리 명시되지 않는 한, 모든 아미노산 번호는 Kabat 시스템의 EU 인덱스에 따른다(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). aa: 아미노산, nt: 뉴클레오티드.
상세한 설명
CD73에 특이적으로 결합하여 CD73 활성을 감소시키는 단리된 항체, 특히 단클론 항체, 예를 들어 인간 단클론 항체("길항제 항-CD73 항체")가 본원에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 특이적 중쇄 및 경쇄 생식선 서열로부터 유래되고/유래되거나, 특이적 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역과 같은 특이적 구조적 특징을 포함한다. 본원에서는 단리된 항체, 이러한 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 종양 성장을 감소시키기 위하여 항체를 단독으로 또는 다른 치료제(예를 들어, 항체) 및/또는 암 요법과 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 본원에 기재된 항-CD73 항체는 예를 들어 종양 성장의 억제, 전이의 억제 및 종양에 대한 면역 반응의 증진을 비롯한 광범위한 치료적 적용의 치료에 사용될 수 있다.
정의
본 명세서를 보다 쉽게 이해할 수 있도록 먼저 특정 용어를 정의한다. 추가 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 기재한다.
본원에서 사용되는 용어 "분화 클러스터(Cluster of Differentiation) 73" 또는 "CD73"은 세포 외 뉴클레오시드 5' 모노포스페이트를 뉴클레오시드로 전환, 즉 아데노신 모노포스페이트(AMP)를 아데노신으로 전환할 수 있는 효소(뉴클레오티다제)를 지칭한다. CD73은 일반적으로 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 결합을 통해 세포막에 고정된 이량체로서 발견되며, 세포 외 효소(ecto-enzyme) 활성을 가지며 신호 전달에서 역할을 한다. CD73의 주요 기능은 세포 외 뉴클레오티드(예를 들어, 5'-AMP)를 고도의 면역억제 분자인 아데노신으로 전환하는 것이다. 따라서, 엑토-5'-뉴클레오티다제는 퓨린 및 피리미딘 리보뉴클레오시드 모노포스페이트 및 데옥시리보뉴클레오시드 모노포스페이트의 상응하는 뉴클레오시드로의 탈인산화를 촉매한다. CD73은 폭넓은 기질 특이성을 갖지만, 퓨린 리보뉴클레오시드를 선호한다.
CD73은 또한 엑토-5' 뉴클레아제(ecto-5'NT, EC 3.1.3.5)라고도 지칭된다. 용어 "CD73"은 세포에 의해 자연적으로 발현되는 CD73의 임의의 변이체 또는 동형을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 항체는 인간 이외의 종(예를 들어, 시노몰구스 CD73)으로부터의 CD73과 교차 반응할 수 있다. 대안적으로, 항체는 인간 CD73에 특이적일 수 있고, 다른 종과 교차 반응성을 나타내지 않을 수 있다. CD73 또는 이의 임의의 변이체 및 동형은 이를 자연적으로 발현하는 세포 또는 조직으로부터 단리되거나 당해 분야에 주지된 기술 및/또는 본원에 기재된 기술을 사용하여 재조합으로 생성될 수 있다.
인간 CD73의 두 가지 동형이 확인되었으며, 둘 다 동일한 N 말단 및 C 말단 부분을 공유한다. 동형 1(수탁번호 NP_002517.1; 서열번호 1)은 574개의 아미노산과 9개의 엑손으로 구성된 가장 긴 단백질을 나타낸다. 동형 2(수탁번호 NP_001191742.1)는 아미노산 404 내지 453이 결여된, 524개의 아미노산으로 구성된 더 짧은 단백질을 암호화한다. 동형 2에는 하나 건너의 프레임 내 엑손(in-frame exon)이 없어서, 8개의 엑손만 있으나 동일한 N 및 C 말단 서열이 있는 전사체를 생성한다.
시노몰구스(cyno) CD73 단백질 서열은 서열번호 2로 제공된다. 시노몰구스 및 시노(cyno)라는 용어는 모두 마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis) 종을 지칭하며, 명세서 전반에 걸쳐 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 및 이의 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원 결합 부분") 또는 단일 쇄를 포함할 수 있다. "항체"는 일 구현예에서 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 또는 이의 항원 결합 부분을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 일부 특정 자연 발생 IgG, IgD 및 IgA 항체에서, 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개 도메인으로 구성된다. 일부 특정 자연 발생 항체에서, 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역과 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 더 보존된 영역으로 더 세분될 수 있으며, 둘 다 혼합된 배열이다. 여기서, VH 영역의 CDR은 HCDR로 약칭된다. 즉, VH 영역의 3개의 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3으로 약칭될 수 있다. VL 영역의 CDR은 LCDR로 약칭된다. 즉, VL 영역의 3개의 CDR은 LCDR1, LCDR2, LCDR3으로 약칭될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 다음의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(C1q)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
항체의 중쇄는 말단 리신(K), 또는 말단 글리신 및 리신(GK)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 중쇄 서열 및 중쇄 불변 영역 서열은 서열의 마지막 아미노산이 제공하는 것과 상관 없이 GK 또는 G로 끝나거나, 또는 K 또는 GK가 결여될 수 있다. 이는 항체의 발현 중에 말단 리신과 때때로 글리신과 리신이 절단되기 때문이다.
항체는 일반적으로 10-7 내지 10-11 M 이하의 해리 상수(KD)에 의해 반영되는 높은 친화도로 동족 항원에 특이적으로 결합한다. 약 10-6 M보다 큰 임의의 KD는 일반적으로 비특이적으로 결합함을 나타내는 것으로 간주된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 항원에 "특이적으로 결합하는" 항체는 항원 및 실질적으로 동일한 항원에 높은 친화도로 결합하는 항체를 지칭하며, 이는 10-7 M 이하, 바람직하게는 10-8 M 이하, 훨씬 더 바람직하게는 5 x 10-9 M 이하, 가장 바람직하게는 10-8 M 내지 10-10 M 이하의 KD를 가짐을 의미하지만, 관련 없는 항원에 높은 친화도로 결합하지 않는다. 항원은 주어진 항원과 높은 정도의 서열 동일성을 나타내는 경우, 예를 들어, 주어진 항원의 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 이상의 서열 동일성을 나타내는 경우, 주어진 항원과 "실질적으로 동일"하다. 예를 들어, 인간 CD73에 특이적으로 결합하는 항체는 또한 일부 비인간 영장류 종(예를 들어, 시노몰구스)의 CD73과 교차 반응할 수 있지만, 다른 종의 CD73 또는 CD73이 아닌 항원과는 교차 반응하지 않을 수 있다.
면역글로불린은 IgA, 분비성 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 한정되지 않는 일반적으로 알려진 동형 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. IgG 동형은 일부 종에서 하위부류로 나뉜다: 인간에서는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 마우스에서는 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD73 항체는 인간 IgG1 또는 IgG2 하위유형의 것이다. 면역글로불린, 예를 들어, 인간 IgG1은 여러 동종이형으로 존재하며, 이는 기껏해야 몇 개의 아미노산에서 서로 상이하다. "항체"는 예를 들어 자연 발생 및 비 자연 발생 항체; 단클론 및 다클론 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 및 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단쇄 항체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 부분"은 항원(예를 들어, 인간 CD73)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 항-CD73 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 (vii) 합성 링커에 의해 선택적으로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 상이한 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 이때, VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 단쇄 Fv(scFv)로 알려진 1가 분자를 형성한다; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)] 참고. 이러한 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 구축물 및 기타 가능한 구축물은 문헌[Chan & Carter (2010) Nat. Rev. Immunol. 10:301]에 기재되어 있다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다.
"보존적 변형 형태의 아미노산 서열"이라는 용어는 아미노산 서열을 포함하는 항체의 결합 특성에 유의한 영향을 미치거나 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭하며, 변형에는 아미노산 치환, 부가 및 결실이 포함된다. 변형은 부위 지정 돌연변이 유발 및 PCR 매개 돌연변이 유발과 같은 표준 기술에 의해 본 발명의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 교체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에 정의되어 있다. 이러한 패밀리에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)가 있는 아미노산이 포함된다. 따라서, 본 발명의 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 교체될 수 있고 변경된 항체는 본원에 기재된 기능적 분석을 사용하여 보유된 기능에 대해 테스트될 수 있다. 바람직하게는, 보존적 변형의 수는 1개 또는 2개 이하이다.
"이중특이적" 또는 "이중기능성 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍을 갖는 인공 하이브리드 항체로서, 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 2개의 항원 결합 부위를 발생시킨다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)]; 문헌[Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)] 참고.
본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체 또는 모든 항체가 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체의 조성물을 지칭한다. 전형적으로 이러한 단클론 항체는 세포 또는 핵산을 암호화하는 단일 항체로부터 유래될 것이고, 임의의 서열 변경을 의도적으로 도입하지 않고 증식될 것이다. 따라서, 용어 "인간 단클론 항체"는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 선택적인 불변 영역을 갖는 단클론 항체를 지칭한다. 일 구현예에서, 인간 단클론 항체는 예를 들어, 불멸화 세포와 유전자 이식 또는 염색체 이식 비인간 동물(예를 들어, 인간 중쇄 이식 유전자 및 경쇄 이식 유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식 마우스)로부터 유래된 B 세포를 융합함으로써 수득된, 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 이식 또는 염색체 이식 동물(예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어, 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합형 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 인간 면역글로불린 유전자 서열을 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 특정 인간 생식선 면역글로불린 서열을 활용하고 생식선 유전자에 의해 암호화되는 가변 및 불변 영역을 포함하지만, 예를 들어 항체 성숙 중에 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이(예를 들어, 문헌[Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117- 1125] 참고), 가변 영역은 외인성 항원에 특이적인 항체를 형성하도록 재배열되는 다양한 유전자에 의해 암호화되는 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열 이외에, 가변 영역은 외인성 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키기 위하여 다수의 단일 아미노산 변화(체세포 돌연변이 또는 초돌연변이로 지칭됨)에 의해 추가로 변형될 수 있다. 항원에 대한 추가적인 반응으로 불변 영역이 변경될 것이다(즉, 동형 스위치). 따라서, 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 폴리펩티드를 암호화하는, 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 서열은, 본래의 생식선 서열과 동일하지 않을 수 있지만, 대신 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다(즉, 적어도 80%의 동일성).
"인간" 항체(HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 나아가, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본원에 기재된 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내에서 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체라는 용어는 동의어로 사용된다.
"인간화" 항체는 비인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 교체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 일 구현예에서, CDR 도메인 외부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부는 인간 면역글로불린으로부터의 아미노산으로 교체된 반면, 하나 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변하지 않는다. 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용된다. "인간화" 항체는 본래의 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체와 같이, 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"변형된 중쇄 불변 영역"은 불변 도메인인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3을 포함하는 중쇄 불변 영역을 지칭하며, 이때, 불변 도메인 중 하나 이상은 상이한 동형(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)으로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 변형된 불변 영역은 인간 IgG2 CH1 도메인 및 인간 IgG1 CH2 도메인 및 인간 IgG1 CH3 도메인에 융합된 인간 IgG2 힌지를 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 변형된 불변 영역은 또한 야생형 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 도메인 내의 아미노산 변형을 포함한다.
본원에서 사용되는 "동형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE 항체)를 지칭한다.
"동종이형"은 특정 동형 그룹에서 자연적으로 발생하는 변이체를 지칭하며, 이 변이체는 몇몇 아미노산이 상이하다(예를 들어, 문헌[Jefferis et al. (2009) mAbs 1: 1] 참고). 본원에 기재된 항체는 임의의 동종이형일 수 있다.
본원에 달리 명시되지 않는 한, 모든 아미노산 번호는 Kabat 시스템의 EU 인덱스에 따른다(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242).
"항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"라는 용어는 본원에서 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"라는 용어와 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하도록 의도된다(예를 들어, CD73에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 CD73이 아닌 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나 CD73의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 다른 CD73 단백질과 교차 반응성을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD73을 억제하는" 항체는 CD73의 생물학적 및/또는 효소적 기능을 억제하는 항체를 지칭한다. 이러한 기능에는 예를 들어, CD73 효소 활성, 예를 들어 CD73에 의해 조절되는 아데노신의 생산 또는 cAMP 생산의 감소를 억제하는 항체의 능력이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "내재화"하는 항체는 세포 표면 항원에 결합할 때 세포막을 가로지르는 항체를 지칭한다. 내재화는 항체 매개 수용체, 예를 들어 CD73, 내재화를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 약 10분 이하와 동일한 T1/2의 속도로 CD73을 발현하는 세포 내로 "내재화"한다.
"효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용, 또는 그로부터 발생하는 생화학적 사건을 지칭한다. 예시적인 "효과기 기능"은 C1q 결합, 보체 의존적 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, ADCC 및 항체 의존적 세포 매개 식세포작용(ADCP)과 같은 FcγR 매개 효과기 기능, 및 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향조절을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 요구한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 면역글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 이러한 수용체의 대립형질 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는 FcγR 패밀리의 수용체를 포함한다. FcγR 패밀리는 3종의 활성화 수용체(마우스에서는 FcγRⅠ, FcγRⅢ 및 FcγRⅣ, 인간에서는 FcγRⅠA, FcγRⅡA 및 FcγRⅢA)와 1종의 억제 수용체(FcγRⅡB)로 구성된다. 인간 FcγR의 다양한 특성이 표 A에 요약되어 있다. 대부분의 선천적 효과기 세포 유형은 하나 이상의 활성화 FcγR 및 억제 FcγRⅡB를 공동 발현하는 반면, 자연 살해(NK) 세포는 하나의 활성화 Fc 수용체(마우스에서 FcγRⅢ 및 인간에서 FcγRⅢA)는 선택적으로 발현하지만, 마우스와 인간에서 억제 FcγRⅡB를 발현하지 않는다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체에 결합하고, 이것이 결합하는 활성화 Fc 수용체의 유형은 뮤린 IgG2a에 상응한다고 간주된다.
[표 A]
인간 FcγR의 특성
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"힌지", "힌지 도메인" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 연결하는 중쇄 불변 영역의 도메인을 지칭하고, 힌지의 상부, 중간 및 하부를 포함한다(Roux et al. J. Immunol. 1998 161:4083). 힌지는 항체의 결합 영역과 효과기 영역 사이에 다양한 수준의 유연성을 제공하고, 2개의 중쇄 불변 영역 사이의 분자간 이황화 결합 부위도 제공한다. "힌지"라는 용어는 야생형 힌지 및 이의 변이체(예를 들어, 비 자연 발생 힌지 또는 변형 힌지)를 포함한다. 예를 들어, 용어 "IgG2 힌지"는 야생형 IgG2 힌지, 및 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 3, 1 내지 5, 3 내지 5개 및/또는 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 부가를 갖는 변이체를 포함한다.
용어 "CH1 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 가변 도메인을 힌지에 연결하는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. 용어 "CH1 도메인"은 야생형 CH1 도메인 및 이의 변이체(예를 들어, 비 자연 발생 CH1 도메인 또는 변형 CH1 도메인)를 포함한다. 예를 들어, 용어 "CH1 힌지"는 야생형 CH1 도메인, 및 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 3, 1 내지 5, 3 내지 5개 및/또는 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 부가를 갖는 이의 변이체를 포함한다.
예시적인 CH1 도메인은 ADCC, CDC 또는 반감기 기간과 같은 항체의 생물학적 활성을 변화시키는 돌연변이를 갖는 CH1 도메인을 포함한다. 항체의 생물학적 활성에 영향을 미치는 CH1 도메인에 대한 변형이 본원에 제공된다.
용어 "CH2 도메인"은 중쇄 불변 도메인의 힌지를 CH3 도메인에 연결하는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. 용어 "CH2 도메인"은 야생형 CH2 도메인 및 이의 변이체(예를 들어, 비 자연 발생 CH2 도메인 또는 변형 CH2 도메인)를 포함한다. 예를 들어, 용어 "CH2 힌지"는 야생형 CH2 도메인, 및 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 3, 1 내지 5, 3 내지 5개 및/또는 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 부가를 갖는 이의 변이체를 포함한다. 예시적인 CH2 도메인은 ADCC, CDC 또는 반감기와 같은 항체의 생물학적 활성을 변화시키는 돌연변이를 갖는 CH2 도메인을 포함한다.
용어 "CH3 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 CH2 도메인의 C 말단에 있는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. 용어 "CH3 도메인"은 야생형 CH3 도메인 및 이의 변이체(예를 들어, 비 자연 발생 CH3 도메인 또는 변형 CH3 도메인)를 포함한다. 예를 들어, 용어 "CH3 힌지"는 야생형 CH3 도메인, 및 1, 2, 3, 4, 5, 1 내지 3, 1 내지 5, 3 내지 5개 및/또는 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 부가를 갖는 이의 변이체를 포함한다. 예시적인 CH3 도메인은 ADCC, CDC 또는 반감기와 같은 항체의 생물학적 활성을 변화시키는 돌연변이를 갖는 CH3 도메인을 포함한다. 항체의 생물학적 활성에 영향을 미치는 CH3 도메인에 대한 변형이 본원에 제공된다.
"CL 도메인"은 경쇄의 불변 도메인을 지칭한다. 용어 "CL 도메인"은 야생형 CL 도메인 및 이의 변이체를 포함한다.
"천연 서열 Fc 영역" 또는 "천연 서열 Fc"는 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역 및 이의 자연 발생 변이체를 포함한다. 천연 서열 Fc는 Fc의 다양한 동종이형을 포함한다(예를 들어, 문헌[Jefferis et al. (2009) mAbs 1: 1] 참고).
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 면역글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원(예를 들어, CD73) 상의 부위를 지칭한다. 단백질 항원 내의 에피토프는 인접 아미노산(보통 선형 에피토프) 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 비인접 아미노산(보통 구조적 에피토프)으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 항상은 아니지만 일반적으로 변성 용매에 노출될 때 보유되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매로 처리할 때 손실된다. 에피토프는 일반적으로 고유한 공간 형태에 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산을 포함한다. 어떤 에피토프가 주어진 항체에 의해 결합되는지를 결정하는 방법(즉, 에피토프 맵핑)은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 면역블롯팅 및 면역침전 분석을 포함하며, 이때, (예를 들어, CD73으로부터의) 중첩 또는 연속 펩티드는 주어진 항체(예를 들어, 항-CD73 항체)와의 반응성에 대해 테스트된다. 에피토프의 공간적 형태를 결정하는 방법은 당해 분야의 기술 및 본원에 기재된 기술, 예를 들어 x선 결정학, 2차원 핵 자기 공명 및 HDX-MS를 포함한다(예를 들어, 문헌[Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)] 참고).
"에피토프 맵핑"이라는 용어는 항체-항원 인식에 관여하는 항원 상의 분자 결정기의 확인 과정을 지칭한다.
둘 이상의 항체와 관련하여 "동일한 에피토프에 결합한다"라는 용어는 주어진 방법에 의해 결정 시, 항체가 아미노산 잔기의 동일한 세그먼트에 결합함을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체의 "CD73 상의 동일한 에피토프"에 결합하는지를 결정하기 위한 기술은 예를 들어 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원: 항체 복합체 결정의 x선 분석과 같은 에피토프 맵핑 방법 및 수소/중수소 교환 질량 분광법(HDX-MS)을 포함한다. 항원 단편(예를 들어, 단백질 분해 단편)에 대한 항체의 결합 또는 항원 서열의 아미노산 잔기 변형으로 인한 결합 손실이 종종 에피토프 성분의 표시로 간주되는 항원의 돌연변이된 변이형에 대한 항체의 결합을 모니터링하는 기타 방법(예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발 - Cunningham & Wells (1985) Science 244: 1081). 또한, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법도 사용할 수 있다. 이들 방법은 특이적 짧은 펩티드를 친화성 단리시킬 수 있는 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터의 관심 항체의 능력에 좌우된다.
"표적에 대한 결합에 대해 다른 항체와 경쟁하는" 항체는 표적에 대한 다른 항체의 결합을 억제(부분적으로 또는 완전히 억제)하는 항체를 지칭한다. 2개의 항체가 표적에 대한 결합을 위해 서로 경쟁하는지, 즉 하나의 항체가 표적에 대한 다른 항체의 결합을 억제하는지와 어느 정도로 억제하는지는 실시예에 기재된 것과 같은 공지된 경쟁 실험을 사용하여 결정할 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 또 다른 항체와 경쟁하고, 결합의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%를 억제한다. 억제 또는 경쟁의 정도는 어떤 항체가 "차단 항체"(즉, 표적과 먼저 인큐베이션되는 차가운 항체)인지에 따라 다를 수 있다. 경쟁 분석은 예를 들어 문헌[Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Pro toe ; 2006; doi: 10.1101/pdb.prot4277] 또는 문헌[Chapter 11 of "Using Antibodies" by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 경쟁하는 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접한 에피토프에 결합한다(예를 들어, 입체 장애에 의해 증명된 바와 같음).
다른 경쟁적 결합 분석에는 고체상 직접 또는 간접 방사선면역분석(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(문헌[Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)] 참고); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(문헌[Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986)] 참고); 고체상 직접 표지된 분석, 고체상 직접 표지된 샌드위치 분석(문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)] 참고); I-125 표지를 사용하는 고체상 직접 표지 RIA(문헌[Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)] 참고); 고체상 직접 비오틴-아비딘 EIA(Cheung et al., Virology 176:546 (1990)); 및 직접 표지된 RIA(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적 결합", "선택적 결합", "선택적으로 결합하는" 및 "특이적으로 결합하는"은 미리 결정된 항원 상의 에피토프에 결합하지만 다른 항원에는 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 항체는 (i) 예를 들어, 분석물로서 미리 결정된 항원, 예를 들어 재조합 인간 CD73을 사용하고 리간드로서 항체를 사용하여 비아코어® 2000 표면 플라즈몬 공명 기기에서 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정되거나, 또는 항원 양성 세포에 대한 항체의 결합의 스캐차드(Scatchard) 분석에 의해 결정되는 경우, 대략 10-7 M 미만, 예컨대 대략 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 미만 또는 훨씬 더 낮은 평형 해리 상수(KD)로 결합하고, (ii) 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비 특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)과의 결합에 대한 친화도보다 적어도 2배 더 큰 친화도로 미리 결정된 항원과 결합한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, "인간 CD73에 특이적으로 결합하는" 항체는 10-7 M 이하, 예컨대 대략 10-8 M 미만, 10-9 M 또는 10-10 M 이하의 KD로 가용성 또는 세포 결합된 인간 CD73에 결합하는 항체를 지칭한다. "시노몰구스 CD73과 교차 반응하는" 항체는 10-7M 이하, 예컨대, 10-8 M, 10-9 M 또는 10-10 M 이하의 KD로 시노몰구스 CD73에 결합하는 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 비인간 종으로부터의 CD73과 교차 반응하지 않는 항체는 표준 결합 분석에서 이들 단백질에 대해 본질적으로 검출 불가능한 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특이적인 항체-항원 상호작용의 회합 속도 상수를 지칭하도록 의도된 반면, 본원에서 사용되는 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특이적인 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭하도록 의도된 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지고 몰 농도(M)로 표현되는 평형 해리 상수를 지칭하도록 의도된 것이다. 항체의 KD 값은 당해 분야에서 잘 확립된 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 분석하는 것이며, 바람직하게는 바이오센서 시스템, 예컨대, 비아코어® 표면 플라즈몬 공명 시스템 또는 유세포 분석법 및 스캐차드를 사용하여 분석하는 것이다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하는 시험관 내 또는 생체 내 분석의 맥락에서 용어 "EC50"은 최대 반응의 50%인 반응, 즉, 최대 반응과 기준선 사이의 중간에 있는 반응을 유도하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 농도를 지칭한다.
항체의 "내재화의 속도" 또는 항체, 예를 들어 항-CD73 항체에 의해 매개되는 수용체, 예를 들어, CD73의 "내재화의 속도"는, 예를 들어 실시예에 제시된 바와 같이, 예를 들어, 내재화의 T1/2로써 나타낼 수 있다. 항-CD73 항체의 내재화의 속도는 적어도 10%, 30%, 50%, 75%, 2배, 3배, 5배 이상 증진시키거나 또는 증가될 수 있으며, 이에 의해 항체의 중쇄 불변 영역이 변형된 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG2 힌지 및 IgG2 CH1 도메인을 함유하는 것으로 변화됨으로써 T1/2이 적어도 10%, 30%, 50%, 75%, 2배, 3배, 5배 이상 감소될 수 있다. 예를 들어, 10분의 T1/2을 갖는 것 대신, 변형된 중쇄 불변 영역은 내재화의 속도를 증가시킬 수 있고, 이에 의해 T1/2을 5분으로 감소시킬 수 있다(즉, 내재화의 속도가 2배 증가되거나 또는 T1/2이 2배 감소된다). "T1/2"은 항체를 세포에 첨가한 시간으로부터 측정할 경우, 최대 내재화의 절반이 달성되는 시간으로 정의된다. 내재화의 최대 수준은 항체 농도에 대하여 플로팅된 내재화를 나타내는 그래프의 안정기에서의 내재화의 수준일 수 있다. 변형된 중쇄 불변 영역은 항체의 내재화의 최대 수준을 적어도 10%, 30%, 50%, 75%, 2배, 3배, 5배 이상 증가시킬 수 있다. 변형된 중쇄 불변 영역이 있는 항체와 변형된 중쇄 불변 영역이 없는 동일한 항체와 같이 상이한 항체들의 내재화 효능을 비교하는 또 다른 방법은 주어진 항체 농도(예를 들어, 100 nM) 또는 주어진 시간(예를 들어, 2분, 5분, 10분 또는 30분)에서 이들의 내재화 수준을 비교하는 것이다. 내재화의 수준을 비교하는 것은 또한 내재화의 EC50 수준을 비교함으로써 이루어질 수 있다.
본원에서 대상에 적용되는 "자연 발생"이라는 용어는 대상이 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 자연에서의 공급원으로부터 단리될 수 있는 유기체(바이러스 포함)에 존재하고 실험실에서 인간에 의해 의도적으로 변형되지 않은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 발생적이다.
"폴리펩티드"는 사슬 길이에 대한 상한 없이 연속적으로 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질의 하나 이상의 아미노산 잔기는 변형, 예컨대, 글리코실화, 인산화 또는 이황화 결합(이에 한정되지 않음)을 함유할 수 있다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일 사슬 또는 이중 사슬일 수 있으며, cDNA일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 서열번호에 제시된 서열의 "보존적 서열 변형", 즉, 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되거나 또는 아미노산 서열을 함유하는 항체의 항원에 대한 결합성을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 변형이 제공된다. 이러한 보존적 서열 변형은 보존적 뉴클레오티드 및 아미노산 치환뿐만 아니라, 뉴클레오티드 및 아미노산 부가 및 결실을 포함한다. 예를 들어, 변형은 당해 분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위 지정 돌연변이 유발 및 PCR 매개 돌연변이 유발에 의해 본원에 기재된 서열번호 내로 도입될 수 있다. 보존적 서열 변형은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 교체시키는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에 정의되어 있다. 이러한 패밀리에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)가 있는 아미노산이 포함된다. 따라서, 항-CD73 항체 내의 예상되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 교체된다. 항원 결합성을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당해 분야에 주지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993)]; 문헌[Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999)]; 및 문헌[Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)] 참고). 대안적으로, 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 포화 돌연변이 유발에 의해서와 같이 항-CD73 항체 암호화 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있고, 생성된 변형 항-CD73 항체는 개선된 결합 활성을 통해 스크리닝될 수 있다.
핵산의 경우, "실질적 동일성"이라는 용어는 두 핵산, 또는 이의 지정된 서열이 최적으로 정렬되어 비교되는 경우, 이들이 적어도 약 80%의 뉴클레오티드, 통상적으로 적어도 약 90% 내지 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 뉴클레오티드에서 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실을 수반하면서 동일함을 나타낸다. 대안적으로, 세그먼트가 선택적 혼성화 조건 하에 쇄의 상보체에 혼성화될 때 실질적 동일성이 존재한다.
폴리펩티드의 경우, "실질적 동일성"이라는 용어는 두 폴리펩티드, 또는 이의 지정된 서열이 최적으로 정렬되어 비교되는 경우, 이들이 적어도 약 80%의 아미노산, 통상적으로 적어도 약 90% 내지 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 98% 내지 99.5%의 아미노산에서 적절한 아미노산 삽입 또는 결실을 수반하면서 동일함을 나타낸다.
두 서열 간의 동일성(%)은 두 서열을 최적으로 정렬시킨 경우에 이들 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수로서(즉, 동일성(%) = 동일한 위치의 수/위치의 총 수 x 100), 최적의 정렬은 두 서열의 최적의 정렬을 위하여 도입시킬 필요가 있는 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여 결정된다. 서열의 비교 및 두 서열 간의 동일성(%)의 결정은 아래의 비제한적 예에 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 이용하여 달성될 수 있다.
두 뉴클레오티드 서열 간의 동일성(%)은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 이용하여, GCG 소프트웨어 패키지(http://www.gcg.com에서 이용 가능함)의 GAP 프로그램을 이용하여 결정할 수 있다. 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 동일성(%)은 또한 PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 이용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 혼입시킨, 문헌[E. Meyers and W. Miller (CABIOS, 4: 11-17 (1989))]의 알고리즘을 이용하여 결정할 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열 간의 동일성(%)은 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 갭 길이를 이용하여, GCG 소프트웨어 패키지(http://www.gcg.com에서 이용 가능함)의 GAP 프로그램 내로 혼입시킨, 문헌[Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970))]의 알고리즘을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위하여 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "조회 서열(query sequence)"로서 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 이용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본원에 기재된 핵산 분자와 동일한 뉴클레오티드 서열을 얻기 위하여 NBLAST 프로그램, 스코어 = 100, 워드길이 = 12를 이용하여 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본원에 기재된 단백질 분자와 동일한 아미노산 서열을 얻기 위하여 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 워드길이 = 3을 이용하여 수행될 수 있다. 비교 목적을 위해 갭이 있는 정렬을 얻기 위하여, 문헌[Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402]에 기재된 바와 같이, Gapped BLAST를 이용할 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용하는 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov 참고.
이러한 핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당해 분야에 주지된 기타 기술을 포함한 표준 기술에 의해, 다른 세포성 성분 또는 다른 오염물질, 예를 들어 다른 세포성 핵산(예를 들어, 염색체의 다른 부분) 또는 단백질로부터 정제된 경우, 핵산은 "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수해진다". 문헌[F. Ausubel, et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)] 참고.
핵산, 예를 들어, cDNA는 유전자 서열을 제공하는 표준 기술에 따라 돌연변이될 수 있다. 암호화 서열의 경우, 이들 돌연변이는 원하는 경우 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있다. 구체적으로, 천연 V, D, J, 불변, 스위치 및 본원에 기재된 기타 이러한 서열과 실질적으로 동일하거나 또는 이들로부터 유래된 DNA 서열이 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하고자 한 것이다. 한 가지 유형의 벡터는 "플라스미드"로, 이는 다른 DNA 세그먼트가 연결될 수 있는 원형의 이중 쇄 DNA 루프를 지칭한다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터로서, 이때, 다른 DNA 세크먼트가 바이러스 게놈에 연결될 수 있다. 일부 벡터는, 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자율적으로 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비 에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 내로 도입될 때 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 일부 벡터는, 이들과 작동적으로 연결되는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에 사용되는 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환적으로 사용될 수 있는데, 플라스미드가 가장 흔히 사용되는 형태의 벡터이기 때문이다. 그러나 등가의 기능을 제공하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함성 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)도 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 지칭하고자 한 것으로, 재조합 발현 벡터를 도입시킨 세포일 수 있다. 이러한 용어는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 지칭하고자 한 것임을 이해해야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손이 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항원"은 임의의 자연 또는 합성 면역원성 물질, 예컨대 단백질, 펩티드 또는 합텐을 지칭한다. 항원은 CD73 또는 이의 단편일 수 있다.
"면역 반응"은 외래 작용제에 대항한 척추동물에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이러한 반응은 이들 작용제 및 이들로 인한 질환으로부터 유기체를 보호한다. 면역 반응은 면역계의 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생성된 가용성 거대분자(항체, 사이토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개되며, 이 작용은 침입하는 병원체, 병원체에 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적 세포, 또는 자가 면역 또는 병리학적 염증의 경우에는, 정상적인 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/하거나, 이와 결합하고/하거나, 이에 손상을 입히고/입히거나, 이를 파괴하고/하거나 이를 척추동물의 신체에서 제거한다. 면역 반응은 예를 들어 T 세포, 예를 들어, 효과기 T 세포 또는 Th 세포, 예컨대 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 활성화 또는 억제, 또는 Treg 세포의 억제를 포함한다.
"면역조절제" 또는 "면역조정제"는 면역 반응을 조절하거나, 조정하거나 또는 수정하는 데 관여할 수 있는 작용제, 예를 들어 신호전달 경로의 성분을 지칭한다. 면역 반응의 "조절", "조정" 또는 "수정"은 면역계의 세포의 임의의 변경 또는 이러한 세포(예를 들어, 효과기 T 세포)의 활성의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조절은 각종 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성의 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 일어날 수 있는 임의의 기타 변화에 의해 분명해질 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제성 면역조절제 및 자극성 면역조절제가 확인되었으며, 이들 중 일부는 종양 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다. 면역조절제는 T 세포의 표면에 위치할 수 있다. "면역조절성 표적" 또는 "면역조정성 표적"은 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자에 의한 결합에 대해 표적화되고, 이의 활성이 이러한 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자의 결합에 의해 변경되는 면역조절제이다. 면역조절성 표적은, 예를 들어, 세포 표면의 수용체("면역조절성 수용체") 및 수용체 리간드("면역조절성 리간드")를 포함한다.
면역 반응 또는 면역계를 자극할 수 있는 증가된 능력은 T 세포 공동 자극 수용체의 증진된 효능제 활성 및/또는 억제성 수용체의 증진된 길항제 활성으로부터 비롯될 수 있다. 면역 반응 또는 면역계를 자극할 수 있는 증가된 능력은 면역 반응을 측정하는 분석, 예를 들어 사이토카인 또는 케모카인 방출, 세포용해 활성(표적 세포 상에서 직접 결정되거나 또는 CD107a 또는 그랜자임을 검출하는 것을 통해 간접적으로 결정됨) 및 증식의 변화를 측정하는 분석에서 활성의 최대 수준 또는 EC50의 증가 배수에 의해 반영될 수 있다. 면역 반응 또는 면역계 활성을 자극할 수 있는 능력은 적어도 10%, 30%, 50%, 75%, 2배, 3배, 5배 이상 증진될 수 있다.
"면역요법"은 면역 반응의 유도, 증진, 억제 또는 다르게는 수정을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓고 있거나, 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통 받는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"면역 자극 요법" 또는 "면역 자극성 요법"은, 예를 들어 암을 치료하기 위하여 대상체에서 면역 반응을 증가(유도 또는 증진)시키는 요법을 지칭한다.
"내인성 면역 반응의 강화"는 대상체에서 기존의 면역 반응의 효과 또는 효능을 증가시키는 것을 의미한다. 이러한 효과 및 효능의 증가는, 예를 들어 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 기전을 극복하거나 또는 내인성 숙주 면역 반응을 증진시키는 기전을 자극함으로써 달성될 수 있다.
"T 효과기"("Teff") 세포는 세포용해 활성을 지닌 T 세포(예를 들어, CD4+ 및 CD8+ T 세포)뿐만 아니라 T 헬퍼(Th) 세포를 지칭하며, 이들은 사이토카인을 분비하고 다른 면역 세포를 지휘하지만, 조절성 T 세포(Treg 세포)는 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "연결"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 연결은 공유적 또는 비 공유적일 수 있다. 연결은 또한 유전적일 수 있다(즉, 재조합에 의해 융합될 수 있다). 이러한 연결은 당해 분야에서 인정하는 광범위한 기술, 예컨대 화학적 커플링 및 재조합 단백질 생성을 이용하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 이용하여, 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체의 바람직한 투여 경로는 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여"는 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 림프관 내, 병변 내, 피막 내, 안와 내, 심내, 피내, 경기관, 피하, 표피하, 관절 내, 피막 하, 지주막하, 척수 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입뿐만 아니라, 생체 내 전기천공을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 비경구가 아닌 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통하여, 예를 들어 비내, 경구, 질내, 직장 내, 설하 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 투여는 예를 들어 1회, 여러 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "T 세포 매개 반응"은 효과기 T 세포(예를 들어, CD8+ 세포) 및 헬퍼 T 세포(예를 들어, CD4+ 세포)를 포함한 T 세포에 의해 매개된 반응을 지칭한다. T 세포 매개 반응은, 예를 들어, T 세포 세포독성 및 증식을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포독성 T 림프구(CTL) 반응"은 세포독성 T 세포에 의해 유도된 면역 반응을 지칭한다. CTL 반응은 주로 CD8+ T 세포에 의해 매개된다.
본원에서 사용되는 용어 "억제" 또는 "차단"(예를 들어, CD73 결합 또는 활성의 억제/차단을 지칭함)은 상호교환적으로 사용되고, 부분 억제/차단 및 완전 억제/차단을 포괄한다.
본원에서 사용되는 "암"은 체내의 비정상적인 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 광범위한 질환 군을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열은 악성 종양 또는 세포의 형성을 초래할 수 있으므로, 이들은 이웃하는 조직에 침윤하고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위부로 전이될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 및 "치료(treating, treatment)"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 병태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 경감, 완화, 억제 또는 둔화 또는 방지할 목적으로, 대상체에서 수행된 임의의 유형의 중재 또는 절차, 또는 활성제의 대상체에게의 투여를 지칭한다. 예방은 질환이 발생하지 못하게 하거나 또는 질환이 발생하는 경우 이의 효과를 최소화하기 위하여, 질환을 앓지 않는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"혈액학적 악성 종양"은 림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성 종양뿐만 아니라, 비장 및 림프절의 암을 포함한다. 예시적인 림프종은 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종을 포함한다. B 세포 림프종은 호지킨 림프종 및 대부분의 비 호지킨 림프종을 포함한다. B 세포 림프종의 비제한적 예는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종(만성 림프구성 백혈병과 중첩됨), 외투 세포 림프종(MCL), 버킷 림프종, 종격 거대 B 세포 림프종, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 림프종 모양의 육아종증을 포함한다. T 세포 림프종의 비제한적 예는 림프절외 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 악성 거대 세포 림프종, 및 혈관면역모세포성 T 세포 림프종을 포함한다. 혈액학적 악성 종양은 또한 백혈병, 예컨대 이차 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 림프모구성 백혈병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 혈액학적 악성 종양은 추가로 골수종, 예컨대 다발성 골수종 및 무증상 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 기타 혈액학적 및/또는 B 세포 관련 암 또는 T 세포 관련 암이 혈액학적 악성 종양이라는 용어에 포함된다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 원하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하는 데 충분한 양으로서 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 지속 기간 및 빈도의 증가, 또는 질환의 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지로써 증명된 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 "예방적 유효량" 또는 "예방적 유효 투여량"은 질환이 발생할 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통 받을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 투여되거나 또는 또 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제 또는 예방제의 능력은 당업자에게 공지된 다양한 방법을 이용하여 평가할 수 있으며, 예컨대 임상 시험 중에 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관 내 분석에서 작용제의 활성을 분석함으로써 평가할 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 진행을 둔화시키거나 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 바람직한 구현예에서, 약물의 치료적 유효량은 암 제거 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행의 촉진"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여 시, 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 지속 기간 및 빈도의 증가, 질환의 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지, 또는 다르게는 질환 증상의 완화를 의미한다. 약리학적 효과는 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 비롯되는 세포성, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 부정적인 생리학적 효과(부작용)가 허용 가능하게 낮은 수준임을 지칭한다.
종양을 치료하기 위한 예로서, 약물의 치료적 유효량 또는 투여량은 바람직하게는 비 치료 대상체와 비교하여 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 억제한다. 가장 바람직한 구현예에서, 약물의 치료적 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제한다. 즉, 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 100%만큼 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 아래에 기재된 분석을 이용하여 평가할 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가할 수 있고, 이러한 억제는 당업자에게 공지된 분석에 의해 시험관 내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 다른 바람직한 구현예에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 지속될 수 있다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 예방적 또는 치료적 처치를 받는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물을 이용하여, 암을 앓는 대상체를 치료할 수 있다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비 포유류, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
"제약상 허용 가능한"은 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 하는 물질 또는 조성물을 지칭하고자 한 것이다.
"제약상 허용 가능한 벡터"는 제약상 허용 가능한 벡터, 부형제 및 희석제를 포함하며, 대상체의 한 기관 또는 신체 부위에서 대상체의 다른 기관 또는 신체 부위로 제약 작용제를 운반하거나 전달하는 것을 포함하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭하고자 한 것이다.
도 1은 양성 클론 및 가용성 huCD73 단백질의 결합 능력 분석을 보여준다.
도 2는 양성 클론 및 천연 CD73 단백질의 결합 능력 분석을 보여준다.
가용성 재조합 인간 CD73의 효소 활성 차단을 보여주는 도 3.
도 4는 세포 기반 효소 활성 차단 실험을 보여준다.
도 5는 CD73 항체에 의해 역전된 CD4+ T 세포 증식을 보여준다.
도 6은 항체에 의해 차단된 CD4+ T 세포의 CD73 효소 활성을 보여준다.
도 7은 항체에 의해 역전된 CD4+ T 세포로부터의 IFN-γ 방출을 보여준다.
도 8은 CD73 항체에 의해 매개되는 CD73 세포 내 이입을 보여준다.
도 9는 ELISA에 의해 검출된 인간화 항체 및 키메라 항체의 친화도를 보여준다.
도 10은 FAC에 의해 검출된 인간화 항체 및 키메라 항체의 친화도를 보여준다.
도 11은 인간화 항체에 의해 차단된 세포 표면 상의 5' 엑소뉴클레아제 활성을 보여준다.
도 12는 인간화 항체에 의해 차단된 U87-MG 세포의 5' 엑토뉴클레오티다제 활성을 보여준다.
도 13은 인간화 CD73 항체에 의해 역전된 CD4+ T 세포 증식을 보여준다.
도 14는 인간화 CD73 항체에 의해 역전된 CD4+ T 세포로부터의 IFN-γ 방출을 보여준다.
도 15a 및 도 15b는 이종이식 동물 모델에서 종양의 5' 엑소뉴클레아제 활성에 대한 인간화 항체의 억제 효과를 보여준다.
도 16은 A375 인간 흑색종 이종이식 모델에 대한 인간화 항체의 종양 억제 효과를 보여준다.
실시예
실시예 1: 항-CD73 항체의 스크리닝 및 확인
C57/BL6 마우스를 인간 CD73 엑토-도메인 재조합 단백질(huCD73, 서열번호 1)로 면역화하였다. 50 μg의 huCD73 단백질과 프로인트 완전 보강제의 에멀젼으로 1차 면역화(복강 내 주사)를 수행하고, 25 μg의 huCD73 단백질과 불완전 프로인트 보강제의 에멀젼으로 2차 면역화(피하 주사)를 수행하고, 25 μg의 huCD73 단백질과 불완전 프로인트 보강제의 에멀젼으로 3차 면역화(복강 내 주사)를 수행하고, 25 μg의 huCD73 단백질과 불완전 프로인트 보강제의 에멀젼으로 4차 면역화(피하 주사)를 수행하고, 마지막으로 50 μg의 huCD73 단백질을 이용한 최종 부스트 면역화(복강 내 주사)를 수행하였다. 부스트 4일 후, 면역 비장 세포를 전기융합에 의해 SP2/0 세포와 융합하여 하이브리도마 세포를 제조하였다. 마우스를 동일한 방식으로 면역화하고, 파지 라이브러리 항체를 제조하였다. 1차 스크리닝을 ELISA 및 유세포 분석법에 의해 수행하였고, 인간 CD73 및 시노몰구스 CD73에 결합하도록 32종의 하이브리도마 항체 및 2종의 파지 항체를 수득하였다. 그 후, huCD73을 발현하는 293T/17 세포(293T/17-huCD73)를 사용하여 차단 효소 활성을 추가로 스크리닝하고, 최종적으로 CD73 효소 활성 차단 기능을 갖는 5개의 클론을 얻었다.
실시예 2: ELISA에 의한 CD73에 대한 항체 결합의 간접적인 분석
간접 ELISA 방법을 적용하여 가용성 huCD73 단백질에 대한 각 양성 클론의 결합 능력을 평가하였다. 가용성 huCD73을 코팅하고 구배 희석 샘플을 인큐베이션한 후 HPR 표지된 이차 항체를 첨가하고 마지막으로 TMB를 첨가하여 발색시키고, 종료 후 OD450을 판독하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 그 결과, 66F2A8D6(서열번호 118 및 119), 94A12G11F2(서열번호 120 및 121), 191C3A8B9(서열번호 122 및 123)의 3개의 클로닝된 항체 모두와 S1B5(서열번호 13 및 14) 및 JB24Chi(서열번호 26 및 28)의 2개의 파지 항체는 나노몰 이하의 친화도로 가용성 재조합 CD73에 결합한다.
[표 1]
가용성 huCD73 단백질에 대한 양성 클론의 결합 능력
Figure pct00031
실시예 3: 유세포 분석법에 의한 천연 CD73 세포 표면에 대한 항체의 결합 분석
293T/17-huCD73 세포를 사용하여 세포 표면 상의 천연 CD73에 대한 5개의 항체의 결합 능력을 평가하였다. 구배 희석된 항체를 293T/17-huCD73 세포와 인큐베이션한 후, 형광 표지된 검출 항체를 첨가하고, 형광 강도 값을 판독하고, EC50을 계산하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 결과는 모든 항체가 나노몰 또는 나노몰 이하의 친화도로 세포 표면의 CD73에 결합함을 보여주었다.
[표 2]
천연 CD73 단백질에 대한 양성 클론의 결합 능력
Figure pct00032
실시예 4: 가용성 CD73 재조합 프로테아제 활성의 차단 평가
이 분석은 가용성 huCD73 재조합 프로테아제의 5' 엑소뉴클레아제에 대한 CD73 항체의 차단 능력을 평가한다. 항체의 결합은 AMP를 아데노신 및 무기 인산염으로 가수분해하는 huCD73 재조합 단백질의 활성을 차단하는 한편, ATP와 AMP의 경쟁은 루시퍼라제가 빛을 방출하는 능력을 억제한다. 따라서, 차단 항체는 발광을 약화시키고 RLU 값을 감소시킨다. 도 3에 도시된 바와 같이, 66F2A8D6, 94A12G11F2, 191C3A8B9, 항체 S1B5 및 JB24Chi는 모두 가용성 CD73 재조합 단백질의 활성에 대해 억제 효과를 가지며 IC50은 나노몰 또는 나노몰 이하의 수준이었다.
[표 3]
가용성 CD73 재조합 프로테아제 활성을 차단하는 CD73 항체의 능력
Figure pct00033
실시예 5: CD73 항체에 대한 세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제의 차단
이 방법은 293T/17-huCD73 및 293T/17-cynoCD73 세포에 기초하여 세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제에 대한 CD73 항체의 차단 능력을 평가하고, 5개 항체의 생화학적 활성을 추가로 확인하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 모든 항체는 세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제를 억제할 수 있었다. 그 중, huCD73에 대한 191C3A8B9의 억제 활성은 시노몰구스 CD73에 대한 억제 활성보다 약했고, 나머지는 인간/시노몰구스 CD73에 대해 유사한 억제 활성을 가졌다. 모든 항체의 IC50 값은 10-11 내지 10-12 M이었다(표 4).
[표 4]
세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제를 차단하는 CD73 항체의 능력
Figure pct00034
실시예 6: AMP 매개 인간 CD4+ T 세포 증식 억제에 대한 CD73 항체의 역전 효과
항체는 CD73의 효소 활성을 차단하였고, 아데노신 생성이 억제되어, 인간 CD4+ T 세포 아데노신의 증식 억제를 해제하였다. 이 방법은 시험관 내에서 AMP 매개 CD4+ T 세포 증식 억제를 해제하는 CD73 항체의 능력을 확인하였고; 동시에, CD4+ T 세포 CD73에 대한 CD73 항체의 차단을 CellTiter-Glo(Promega) 시약에 의해 검출하였고; 세포 배양 상청액에서 IFN-γ 수준을 ELISA로 검출하였다.
결과는 66F2A8D6, 94A12G11F2, S1B5 및 JB24Chi가 AMP 매개 CD4+ T 세포 증식 억제를 역전시킬 수 있음을 보여주었고(도 5), EC50 값은 모두 10-11 내지 10-12 M에서 비교적 근접했다(표 5).
[표 5]
AMP 매개 인간 CD4+ T 세포 증식 억제를 역전시키는 CD73 항체의 능력
Figure pct00035
CD4+T 세포 증식 실험의 결과와 유사하게, 66F2A8D6, 94A12G11F2, S1B5, 및 JB24Chi 모두 효소 활성에 대해 강력한 억제 효과가 있었고(도 6), 억제 능력은 10-11 내지 10-12 M이었다(표 6).
[표 6]
CD4+ T 세포를 차단하는 항체의 능력
Figure pct00036
ELISA 검출 키트(Dakewe)를 사용하여 상청액 IFN-γ를 검출하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 66F2A8D6, 94A12G11F2, S1B5 및 JB24Chi는 CD4+ T 세포를 자극하여 IFN-γ를 방출할 수 있고, IFN-γ를 분비하도록 T 세포를 자극한 각 항체의 EC50은 10-11 내지 10-12 M의 범위에 있었다(표 7).
[표 7]
CD4+ T 세포로부터 IFN-γ의 방출을 역전시키는 항체의 능력
Figure pct00037
실시예 7: CD73 항체 매개 CD73 내재화 실험
MDA-MB-231 세포에 대한 66-IgG2(서열번호 39 및 40), 94-IgG2(서열번호 51 및 53), S1B5, JB24Chi 항체 매개 내재화 효과를 Fab-ZAP 사포린 접합체(Advanced Targeting Systems)를 이용하여 검출하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 4개의 키메라 항체 모두 용량 의존적 방식으로 CD73의 내재화 효과를 매개하였고, 각 항체의 IC50은 약 10-11 M이었다.
[표 8]
CD73의 항체 매개 내재화 능력
Figure pct00038
실시예 8: 항체의 인간화
CDR 및 프레임워크 영역을 넘버링하고, CDR 영역 및 프레임워크 영역의 각 항체의 아미노산을 Kabat 시스템에 따라 넘버링한다(표 I 참고). 2개의 항체 94A12E7D5 및 JB24Chi를 CDR 이식 방법에 의해 인간화하였다. 2개의 뮤린 항체 및 인간 항체의 서열 동일성 및 구조적 유사성을 각각 분석하고, 뮤린 항체의 CDR을 위에 기초한 일련의 인간 항체 주형에 이식하였다. ELISA에 의한 예비 스크리닝 후, JB24Chi의 3개의 인간화 항체 및 94A12E7D5의 3개의 인간화 항체를 얻었고, 이를 각각 JB24H2L1(서열번호 71 및 73), JB24H3L2(서열번호 72 및 74), JB24H3L3(서열번호 72 및 75), JB94H1L3(서열번호 81 및 85), JB94H2L1(서열번호 82 및 84) 및 JB94H3L3(서열번호 83 및 85)으로 명명하였다. 94A12G11F의 마우스 유래 항체의 Fv와 인간 IgG1 및 인간 카파 불변 영역으로 구성된 키메라 항체는 JB94Chi(서열번호 52 및 53)로 명명하였다.
실시예 9: 인간화 항체 및 키메라 항체의 친화도 분석
인간화 항체의 친화도를 간접 ELISA에 의해 결정하였다: 96 웰 ELISA 플레이트를 1 μg/ml의 huCD73 재조합 단백질, 50 ul/웰로 코팅하고, 플레이트를 웰당 200 ul의 PBST로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 200 ul/웰의 1% BSA로 차단하고, 플레이트를 200ul/웰의 PBS로 3회 세척하였다. 실온에서 1시간 동안 구배 희석된 100 μL/웰의 항체와 인큐베이션하였다. 플레이트를 200 ul/웰의 PBST로 3회 세척한 후, 희석된 HRP 표지 이차 항체 100ul를 1:5000의 비율로 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 200 ul/웰의 PBST로 3회 세척하고, 각 웰에 TMB 100 ul를 첨가하고, 상온의 암소에서 5분간 반응시켰다. 530 nm에서 여기, 590 nm에서 방출, 570 nm에서 컷오프, OD 값을 판독한다. 결과를 도 9에 도시하였다. 인간화 항체와 모 항체의 친화도는 항원과 유사하였다(표 9).
[표 9]
가용성 huCD73에 대한 인간화 항체의 친화도
Figure pct00039
유세포 분석법: huCD73 또는 cynoCD73을 발현하는 293T/17 세포를 사용하여 인간화 항체의 결합 능력을 평가하였다. PBS 완충액에 재현탁된 2x106개 세포를 96 웰 플레이트에 분배하고 구배 희석된 인간화 항체와 함께 냉장고 4℃ 또는 얼음에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 세포를 4℃에서 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하고 PBS로 3회 세척하고, 희석된 APC 표지 염소 항-인간 다클론 항체(Biolegend)를 냉장고 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 세포를 전술한 바와 같이 PBS로 3회 세척하고 MACSQuant 유세포 분석기에서 분석하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 통계적 친화도 데이터를 생성하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, JB24Chi 및 94A12G11F의 인간화 항체는 10-11 M 내지 10-12 M에서 모 항체와 유사한 EC50 값을 가졌다(표 10).
[표 10]
세포 표면 상의 huCD73 및 cynoCD73 항원에 대한 인간화 항체 및 키메라 항체의 친화도
Figure pct00040
실시예 10： 인간화 항체에 대한 세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제의 차단
이 방법은 293T/17-huCD73 세포를 사용하여 CD73에 의해 억제된 AMP 가수분해를 평가하고 인간화 항체의 생화학적 활성을 추가로 확인한다. 도 11에 도시된 바와 같이, JB24H3L3, JB94H1L3, 94H1L3 hIgG2(서열번호 85 및 124)의 모든 인간화 항체의 효소적 차단 활성은 10-11 내지 10-12 M 수준이었다(표 11).
[표 11]
인간화 항체에 대한 세포 표면 활성에 대한 5' 엑소뉴클레아제의 차단 활성
Figure pct00041
또한, U87-MG 세포를 사용하여 CD73에 의해 촉매되는 AMP의 가수분해를 평가하고 인간화 항체의 생화학적 활성을 추가로 확인하였다. U87-MG 세포를 트립신으로 분해한 후, 세포 밀도를 MEM 배지를 사용하여 4 x 105개 세포/ml로 조정하고, 50 μl/웰을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 인간화 항체를 MEM 배지로 구배 희석하고, 50 μl/웰을 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 100 μl의 360 μM AMP를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 특정 부피의 배양 상청액을 불투명한 96 웰 평판 플레이트(Costar, 3912)로 옮기고 2X ATP를 첨가하여 최종 반응 농도가 25 μM이 되도록 하였다. 마지막으로 Promega 지침에 따라 상응하는 부피의 CellTiter Glo 시약을 1:1 비율로 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 평형화한 후, Perkin-Elmer Envision 마이크로플레이트 판독기에서 발광 값을 판독하고 ATP 수준을 측정하여 세포 CD73 효소 활성을 결정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 통계적 효소 동역학 데이터를 생성하였다. JB24Chi 및 JB94Chi의 인간화 항체의 차단 활성을 도 12에 도시하였으며, IC50의 두 값은 모두 나노몰 이하 부류에 속한다(표 12).
[표 12]
인간화 항체에 대한 U87-MG 세포의 5' 엑소뉴클레아제 활성 차단 능력
Figure pct00042
실시예 11: AMP 매개 인간 CD4+ T 세포 증식 억제에 대한 인간화 항체의 역전 효과
이 방법은 시험관 내에서 AMP 매개 CD4+ T 세포 증식 억제를 해제하는 인간화 CD73 항체의 능력을 확인하였고; 동시에, CD4+ T 세포 CD73 효소 활성에 대한 인간화 항체의 차단 능력을 CellTiter-Glo(Promega) 시약에 의해 검출하였고; 세포 배양 상청액에서 IFN-γ 수준을 ELISA로 검출하였다.
JB24Chi 및 JB94Chi의 인간화 항체의 활성의 결과를 도 13에 도시하였다. 이 중에서, JB94H1L3, 94H1L3 hIgG2 및 JB94H3L3의 활성은 약 10-11 내지 10-12 M이었다(표 13).
[표 13]
AMP 매개 인간 CD4+ T 세포 증식 억제를 역전시키는 인간화 항체의 능력
Figure pct00043
ELISA 검출 키트(Dakewe)를 사용하여 세포 상청액에서 IFN-γ 수준을 검출하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, JB24H3L3을 제외하고, 각각의 인간화 항체는 T 세포를 자극하여 IFN-γ를 분비시켰고, EC50은 10-11 내지 10-12 M이었다(표 14).
[표 14]
CD4+ T 세포로부터 IFN-γ의 방출을 역전시키는 인간화 CD73 항체의 능력
Figure pct00044
ELISA 검출 키트(Dakewe)를 사용하여 세포 상청액에서 IFN-γ 수준을 검출하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, JB24H3L3을 제외하고, 각각의 인간화 항체는 T 세포를 자극하여 IFN-γ를 분비시켰고, EC50은 10-11 내지 10-12 M이었다.
실시예 12: 인간화 항체에 의한 A375 이종이식 모델에서 5' 엑소뉴클레아제 활성 억제
B-NDG 마우스(Biocytogen)에 A375 세포를 피하 접종하고, 3일 후 항체 JB94H1L3, 94H3L3 hIgG1(서열번호 91 및 85) 또는 PBS를 복강 내(i.p.) 주사하였다. 2회/주 및 2주간 투약, 투여 후 1일, 2일, 3일 및 7일에 종양을 수확하였다. 액체 질소를 채운 작은 컵에 신선한 조직을 놓고 조직을 빠르게 동결시키고, OCT에 삽입하고, 5 내지 6 μm의 두께로 잘라 실온에서 건조시킨다. 종양 절편을 4℃로 미리 냉각된 아세톤으로 20분 동안 고정시킨다. 건조 후 -80℃에서 보관한다. -80℃의 냉장고에서 종양 절편을 꺼내고, 실온에서 5 내지 10분 동안 평형화시키고, 50 mM의 Tris-말산 완충액(PH7.4, 2 mM의 CaCl2 및 0.25 M의 수크로스 함유)에 넣고, 실온에서 1시간 동안 사전 인큐베이션하고, 1시간 후 사전 인큐베이션 완충액을 제거하고, 다시 50 mM의 Tris-말산 완충액(PH7.4, 5 mM의 MnCl2, 2 mM의 질산납, 2.5% 덱스트란 T200, 2.5 mM의 레바미솔 및 400 μM AMP 함유)을 첨가하고, 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 물로 3회 헹구고 실온에서 1분 동안 1% (NH4)2S로 절편을 인큐베이션한 후, 빠르게 물로 3회 헹군다. 절편을 헤마톡실린과 에오신으로 대조염색하고, 탈수시키고, 자일렌으로 투명하게 만들고, 현미경으로 촬영하였다. 갈색은 활성화된 CD73의 존재를 나타내고, 갈색의 결실은 항체가 CD73의 효소 활성을 차단함을 나타낸다. 결과를 도 15 및 도 15b에 도시하였다.
위의 결과는 JB94H1L3 및 94H3L3 hIgG1 모두 이종이식 동물 모델에서 종양의 5' 엑소뉴클레아제 활성을 유의하게 감소시킬 수 있고, 투여 시간과 관련이 있음을 보여준다. 중단 후 3일째에는 JB94H1L3 처리군의 CD73 효소 활성이 최저점으로 감소하였다가 7일째에는 소폭 증가하였다. 94H3L3 hIgG1 처리군의 CD73 효소 활성은 투여 첫날부터 점차 증가하였다. 요약하면, 두 항체 모두 CD73 활성을 억제하는 데 양호한 효과를 보였다.
실시예 13: A375 인간 흑색종 이종이식 모델에 대한 인간화 항체의 종양 억제 효과
A375 인간 흑색종 세포를 NCG 마우스의 우측 늑하부에 피하 접종하고, PBMC를 PBS에 재현탁시킨 후 마우스에 접종하였다. 종양이 50 내지 100 mm3로 성장했을 때, JB94H1L3(10 mg/kg) 또는 용매 대조군을 두 군으로 나누어 투여하였다. 종양의 부피를 버니어 캘리퍼를 사용하여 주 2회 측정하여 종양의 장경과 단경을 측정하였고, 부피 계산식은 부피 = 0.5 x 장경 x 단경2이다. 도 16에 도시된 바와 같이, JB94H1L3은 유의한 종양 성장 억제 효과를 나타내었다.
이러한 결과는 다음의 재료와 방법을 사용하여 얻었다:
항체 제조:
하이브리도마 항체의 제조: 해동시킨 하이브리도마 세포를 10% FBS 함유 DMEM 배지에서 7 내지 10일 동안 배양하고, 세포 배양 상청액을 수집하고, 1000 rpm에서 10분간 원심분리한 후, 상청액을 단백질 G HP SpinTrap(GE Healthcare)으로 정제하였다. UV5나노(밀리포어) 분광광도계를 사용하여 정량화를 수행하였다.
재조합 항체의 제조: 99%의 생존능을 갖는 ExpiCHO 세포(Thermo Fisher Scientific)를 6 x 106개 세포/ml의 밀도로 조정하였다. 세포를 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 재현탁시켰다. 지침에 따라 발현 벡터 희석제, ExpiFectamine CHO 시약 희석제 및 DNA-ExpiFectamine CHO 복합체를 제조하고, DNA-ExpiFectamine 복합체를 세포 배양액으로 옮긴다. 8%의 CO2 진탕기에서 37℃에서 8일 동안 인큐베이션한다. 11,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포 상청액을 수집한다. NGC 크로마토그래피 시스템(Bio-Rad) 및 rProtein G 비즈 4FF 사전 조립 컬럼을 사용하여 항체를 정제하였다. UV5나노(밀리포어) 분광광도계를 사용하여 정량화를 수행하였다.
분석 1: 간접 ELISA
1 ug/ml의 재조합 CD73 단백질을 ELISA 플레이트(Coning)에 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 다음 날, PBS로 5회 세척하고 200 ul/웰의 2% 탈지유로 차단하고, 특정 용량 범위의 CD73 항체를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBST 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween 20)으로 5회 세척하고, HRP 접합 염소 항-마우스 IgG(H + L)(Promega)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 결합된 항-CD73 항체를 검출한다. 플레이트를 다시 5회 세척하고 발색을 위해 TMB(Life Technologies)를 5 내지 10분 동안 첨가한다. 마지막으로 1 N의 HCl을 첨가하여 반응을 정지시키고, 450 nm에서 OD 값을 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 통계적 친화도 데이터를 생성하였다.
분석 2: 유세포 분석법
96 웰 U자형 세포 배양 플레이트에 huCD73(293T/17-huCD73), cynoCD73(293T/17-cynoCD73) 또는 moCD73(293T/17-moCD73) 세포를 발현하는 100 μL의 2x105개 세포/웰을 첨가한다. 테스트하려는 샘플을 구배 희석 후 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 100 μL의 APC 표지된 이차 항체를 각 웰에 첨가하고 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 기기에서 검출하고 형광 값을 판독하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 통계적 친화도 데이터를 생성하였다.
재조합 숙주 세포 293T/17-huCD73, 293T/17-cynoD73, 293T/17-moD73의 구축: huCD73, cynoCD73 및 moCD73 유전자 및 퓨로마이신 내성을 갖는 PLVX-EF1a 바이러스 벡터를 사용하여 293T/17 세포를 TransIT®-293 형질감염 시약으로 형질감염시키고, 약 2일 후, 퓨로마이신을 함유하는 완전 배지를 교체하여 배양하고, 세포를 확장 및 배양한 후, 제한된 구배 희석법을 사용하여 단일 클로닝된 세포를 선택하고, PE 표지된 항-huCD73, cynoCD73 및 moCD73 항체를 사용하여 형질감염 후 세포 표면 항원을 검출하였다. 그 후, 효소 활성 분석 및 유세포 분석을 위해 세포를 확장하고 배양한다.
분석 3: 가용성 CD73 효소 활성 차단 분석
항체에 의한 효소 활성의 차단 기능을 가용성 CD73 재조합 단백질을 기초로 결정하였다. 500 ng/ml의 CD73 재조합 단백질의 존재 하에, 특정 용량 범위의 CD73 항체를 96 웰 평판 플레이트에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 180 uM 및 25 uM의 최종 농도를 갖는 AMP 및 ATP를 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 일정한 부피의 세포 상청액을 블랭크 플레이트에 옮기고, 루시퍼라제를 함유한 CellTiterr-Glo(Promega)를 위의 웰에 1:1의 비율로 첨가하고, 실온에서 암소에서 5분간 평형화시킨다. 마지막으로, Enspire 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광 값을 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 효소 동역학 데이터의 통계를 생성하였다.
다음과 같이 효소 억제의 백분율을 평가한다:
○ATP+AMP: 최대 루시퍼라제 억제(100%)
○ATP+AMP+CD73: 루시퍼라제 억제 없음(0%)
잔여 CD7 활성의 식은 다음과 같이 평가하였다:
Figure pct00045
Figure pct00046
분석 4: 세포 CD73 효소 활성 차단 분석
293T/17-huCD73 세포를 분해하고, 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포를 무혈청 DMEM 배지에 재현탁시키고, Biorad TC20 세포 계수기로 계수하였다. 세포 밀도를 조정하고 8,000개 세포, 50 uL/웰로 96 웰 플레이트에 세포를 도포한다. 상응하는 웰에 50 uL 구배 희석된 항체 용액을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다. 그 후, 최종 농도가 180 uM인 AMP 용액 100 uL를 첨가하고 5% CO2에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 그 후, 세포 플레이트를 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하고 일정 부피의 배양 상청액을 불투명한 96 웰 평판 플레이트(Costar, 3912)에 옮긴 다음, 2X ATP 용액을 첨가하여 최종 반응 농도가 25 uM이 되게 한다. 마지막으로 Promega의 지침에 따라 상응하는 부피의 CellTiter Glo 시약을 1:1 비율로 첨가한다. 실온에서 5분 동안 평형화한 후 Perkin-Elmer Envision 마이크로플레이트 판독기에서 발광 값을 판독하고 ATP 수준을 측정하여 세포 CD73 효소 활성을 결정한다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 그래프 및 통계적 효소 동역학 데이터를 생성하였다.
분석 5: Fab ZAP 세포 내 이입 실험
첫째 날, 2000개 세포/웰의 MDA-MB-231 세포를 50 ul/웰로 96 웰 평판 플레이트에 플레이팅하고 5% CO2에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 항체를 80 nM의 Fab-ZAP 시약(Advanced Targeting Systems)으로 특정 용량 범위로 구배 희석하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 Fab-ZAP를 테스트할 항체에 결합시킨 후, 항체를 사전혼합하고, 50 uL의 혼합물을 MDA-MB-231 세포 웰에 첨가하고, 5% CO2에서 37℃에서 3일간 인큐베이션한 후, 세포 플레이트를 꺼내고 CTG 시약(Promega)을 첨가하고, 세포를 2분 동안 용해시킨 후, 플레이트를 실온에서 5분 동안 평형화시켰다. Enspire 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광을 측정하고, GraphPad Prism 소프트웨어로 세포 증식 곡선을 분석하였다.
Sequence Listing <110> JACOBIO PHARMACEUTICALS CO., LTD <120> BINDING MOLECULE SPECIFIC FOR CD73 AND USE OF BINDING MOLECULE <130> JABBX100 <150> PCT/CN2019/090366 <151> 2019-06-06 <160> 127 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 532 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Trp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu 1 5 10 15 Gln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met 20 25 30 Gly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala 35 40 45 Glu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr 50 55 60 Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn 65 70 75 80 Ala Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn 85 90 95 Gly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro 100 105 110 Ile Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile 115 120 125 Ser Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val 130 135 140 Val Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu 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acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aagaggatgc tgcagtgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtgg 300 acgttcgtgg aagggaccaa gctggaaatc aaa 333 <210> 10 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 10 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 11 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 12 Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 13 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr 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polynucleotide <400> 100 gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca ccgccagcag cagcgtgagc agcagctacc tgcactggta ccagcagaag 120 cccggcagcg cccccaagct gtggatctac agcaccagca acctggccag cggcgtgccc 180 agcagattca gcggcagcgg cagcggcacc gactacaccc tgaccatcag cagcctgcag 240 cccgaggact tcgccaccta ctactgccac cagtatcatc gttccccgct cacgttcggc 300 gccggcacca agctggagat caagcgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645 <210> 101 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 101 gacatcgtga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca ccgccagcag cagcgtgagc agcagctacc 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Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Trp Leu Leu Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 126 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 126 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Ser Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Trp Leu Leu Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 127 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide <400> 127 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Ser Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Trp Leu Leu Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445

Claims (71)

  1. HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 LCDR1, LCDR2, LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
    (a) HCDR1은 서열번호 5, 18, 31, 43 및 56로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
    (b) HCDR2는 서열번호 6, 19, 32, 44 및 57로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
    (c) HCDR3은 서열번호 7, 20, 33, 45 및 58로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
    (d) LCDR1은 서열번호 10, 23, 36, 48 및 61로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
    (e) LCDR2는 서열번호 11, 24, 37, 49 및 62로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하고;
    (f) LCDR3은 서열번호 12, 25, 38, 50 및 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    1) (a) 서열번호 5를 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 6을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 7을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 12를 포함하는 LCDR3;
    2) (a) 서열번호 18을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 19를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 20을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 23을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 24를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 25를 포함하는 LCDR3;
    3) (a) 서열번호 31을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 32를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 33을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 36을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 37을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 38을 포함하는 LCDR3;
    4) (a) 서열번호 43을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 44를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 45를 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 48을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 49를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 50을 포함하는 LCDR3; 또는
    5) (a) 서열번호 56을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 57을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 58을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 61을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 62를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 63을 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 서열번호 5를 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 6을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 7을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 12를 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 서열번호 18을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 19를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 20을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 23을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 24를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 25를 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 서열번호 31을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 32를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 33을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 36을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 37을 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 38을 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 서열번호 43을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 44를 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 45를 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 48을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 49를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 50을 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 서열번호 56을 포함하는 HCDR1, (b) 서열번호 57을 포함하는 HCDR2, (c) 서열번호 58을 포함하는 HCDR3, (d) 서열번호 61을 포함하는 LCDR1, (e) 서열번호 62를 포함하는 LCDR2, 및 (f) 서열번호 63을 포함하는 LCDR3;
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 제1항에 있어서,
    (i) 서열번호 3, 16, 29, 41, 54, 66, 67, 76, 77 및 78로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    (ii) 서열번호 8, 21, 34, 46, 59, 68, 69, 70, 79 및 80으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 이의 보존적 변형을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 제8항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 (i)의 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (ii)의 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 서열번호 3의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    2) 서열번호 16의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    3) 서열번호 29의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 34의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    4) 서열번호 41의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 46의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    5) 서열번호 54의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 59의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    6) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 68의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    7) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 69의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    8) 서열번호 66의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 70의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    9) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 68의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    10) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 69의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    11) 서열번호 67의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 70의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    12) 서열번호 76의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    13) 서열번호 76의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    14) 서열번호 77의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    15) 서열번호 77의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    16) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 79의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    17) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
    을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 1) 내지 17)로 구성된 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항체는 IgG인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG4인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항체는 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 조작 항체, 인간 항체, Fv, 단쇄 항체(scFv), Fab, Fab', Fab'-SH 또는 F (ab')2인, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 및 경쇄를 포함하고,
    (I) 중쇄는 서열번호 13, 15, 26, 27, 39, 51, 52, 64, 71, 72, 81, 82, 83, 86, 87, 90, 91, 124, 125, 126 및 127로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함하고,
    (II) 경쇄는 서열번호 14, 28, 40, 53, 65, 73, 74, 75, 84, 85, 88 및 89로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및 이의 보존적 변형을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  16. 제15항에 있어서, 중쇄는 (I)의 군으로부터 선택되는 중쇄와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 (II)의 군으로부터 선택되는 경쇄와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 서열번호 13의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 14의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    2) 서열번호 15의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 14의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    3) 서열번호 26의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    4) 서열번호 27의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    5) 서열번호 39의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    6) 서열번호 51의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    7) 서열번호 52의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 53의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    8) 서열번호 64의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 65의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    9) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 73의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    10) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 74의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    11) 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 75의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    12) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 73의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    13) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 74의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    14) 서열번호 72의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 75의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    15) 서열번호 81의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    16) 서열번호 81의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    17) 서열번호 82의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    18) 서열번호 82의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    19) 서열번호 83의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    20) 서열번호 83의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    21) 서열번호 90의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    22) 서열번호 90의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    23) 서열번호 91의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    24) 서열번호 91의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    25) 서열번호 86의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 88의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    26) 서열번호 86의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    27) 서열번호 87의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 88의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    28) 서열번호 87의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 89의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    29) 서열번호 124의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    30) 서열번호 124의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    31) 서열번호 125의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 84의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
    32) 서열번호 125의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
    를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  18. 제17항에 있어서, 중쇄 및 경쇄는 각각 1) 내지 32)로 구성된 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  19. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 71의 중쇄 및 서열번호 73의 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  20. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 72로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 74로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  21. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 72의 중쇄 및 서열번호 75의 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  22. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 81로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  23. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 82로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 84로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  24. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 83으로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  25. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 124로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  26. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 125로 본질적으로 구성되는 중쇄 및 서열번호 85로 본질적으로 구성되는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CD73의 길항제 또는 CD73의 5'-뉴클레오티다제의 길항제인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  28. 제27항에 있어서, CD73은 인간 CD73인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  29. 종양이 있는 대상체에서 아데노신 수준을 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체는 종양이 있는 대상체인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는 방법.
  34. 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 종양 세포 및/또는 종양 미세환경에서 아데노신 수준을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  36. 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 자극하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  37. 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 대상체는 종양이 있는 대상체인 용도.
  39. 제37항에 있어서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는 용도.
  40. 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  41. 종양 세포 및/또는 종양 미세환경에서 아데노신 수준을 감소시키는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  42. 종양이 있는 대상체에서 T 세포 반응을 자극하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  43. 대상체에서 면역 반응을 자극하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편
  44. 제43항에 있어서, 대상체는 종양이 있는 대상체인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  45. 제43항에 있어서, 대상체는 CD73을 발현하는 종양 세포 및/또는 CD73을 함유하는 종양 미세환경을 갖는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  46. 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  47. 단리된 핵산 조성물로서,
    (I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및
    (II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산;
    을 포함하는 단리된 핵산 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    1) 서열번호 4를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 9를 포함하는 제2 핵산;
    2) 서열번호 17을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 22를 포함하는 제2 핵산;
    3) 서열번호 30을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 35를 포함하는 제2 핵산;
    4) 서열번호 42를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 47을 포함하는 제2 핵산;
    5) 서열번호 55를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 60을 포함하는 제2 핵산;
    6) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 94를 포함하는 제2 핵산;
    7) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 95를 포함하는 제2 핵산;
    8) 서열번호 92를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 96을 포함하는 제2 핵산;
    9) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 94를 포함하는 제2 핵산;
    10) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 95를 포함하는 제2 핵산;
    11) 서열번호 93을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 96을 포함하는 제2 핵산;
    12) 서열번호 102를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산;
    13) 서열번호 102를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산;
    14) 서열번호 103을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산;
    15) 서열번호 103을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산;
    16) 서열번호 104를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 105를 포함하는 제2 핵산; 또는
    17) 서열번호 104를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 106을 포함하는 제2 핵산;
    을 포함하는 단리된 핵산 조성물.
  49. 발현 벡터 조성물로서,
    (I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    (II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    를 포함하는 발현 벡터 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    1) 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    2) 서열번호 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 22의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    3) 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 35의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    4) 서열번호 42의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    5) 서열번호 55의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 60의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    6) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    7) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    8) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    9) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    10) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    11) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    12) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    13) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    14) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    15) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    16) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 또는
    17) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    를 포함하는 발현 벡터 조성물.
  51. 발현 벡터로서,
    (I) 서열번호 4, 17, 30, 42, 55, 92, 93, 102, 103 및 104로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열; 및
    (II) 서열번호 9, 22, 35, 47, 60, 94, 95, 96, 105 및 106으로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    을 포함하는 발현 벡터.
  52. 제51항에 있어서,
    1) 서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    2) 서열번호 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 22의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    3) 서열번호 30의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 35의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    4) 서열번호 42의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 47의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    5) 서열번호 55의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 60의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    6) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    7) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    8) 서열번호 92의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    9) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 94의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    10) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 95의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    11) 서열번호 93의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 96의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    12) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    13) 서열번호 102의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    14) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    15) 서열번호 103의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    16) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 105의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    17) 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 106의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    을 포함하는 발현 벡터.
  53. 단리된 핵산 조성물로서,
    (I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및
    (II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산;
    을 포함하는 단리된 핵산 조성물.
  54. 제53항에 있어서,
    1) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 99를 포함하는 제2 핵산;
    2) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 100을 포함하는 제2 핵산;
    3) 서열번호 97을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 101을 포함하는 제2 핵산;
    4) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 99를 포함하는 제2 핵산;
    5) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 100을 포함하는 제2 핵산;
    6) 서열번호 98을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 101을 포함하는 제2 핵산;
    7) 서열번호 107을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
    8) 서열번호 107을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
    9) 서열번호 108을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
    10) 서열번호 108을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
    11) 서열번호 109를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
    12) 서열번호 109를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
    13) 서열번호 116을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
    14) 서열번호 116을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
    15) 서열번호 117을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 110을 포함하는 제2 핵산;
    16) 서열번호 117을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 111을 포함하는 제2 핵산;
    17) 서열번호 112를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 114를 포함하는 제2 핵산;
    18) 서열번호 112를 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 115를 포함하는 제2 핵산;
    19) 서열번호 113을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 114를 포함하는 제2 핵산; 또는
    20) 서열번호 113을 포함하는 제1 핵산 및 서열번호 115를 포함하는 제2 핵산;
    을 포함하는 단리된 핵산 조성물.
  55. 발현 벡터 조성물로서,
    (I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    (II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    를 포함하는 발현 벡터 조성물.
  56. 제55항에 있어서,
    1) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    2) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    3) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    4) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    5) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    6) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    7) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    8) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    9) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    10) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    11) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    12) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    13) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    14) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    15) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    16) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    17) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    18) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    19) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터; 또는
    20) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 발현 벡터;
    를 포함하는 발현 벡터 조성물.
  57. 발현 벡터로서,
    (I) 서열번호 97, 98, 107, 108, 109, 112, 113, 116 및 117로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열; 및
    (II) 서열번호 99, 100, 101, 110, 111, 114 및 115로 구성된 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    을 포함하는 발현 벡터.
  58. 제57항에 있어서,
    1) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    2) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    3) 서열번호 97의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    4) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 99의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    5) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 100의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    6) 서열번호 98의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 101의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    7) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    8) 서열번호 107의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    9) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    10) 서열번호 108의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    11) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    12) 서열번호 109의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    13) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    14) 서열번호 116의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    15) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 110의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    16) 서열번호 117의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 111의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    17) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    18) 서열번호 112의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    19) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 114의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열; 또는
    20) 서열번호 113의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 서열 및 서열번호 115의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 서열;
    을 포함하는 발현 벡터.
  59. 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제55항, 제56항, 제57항 및 제58항 중 어느 한 항의 발현 벡터 조성물을 포함하는 세포.
  60. 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법으로서, 제59항의 세포에서 단리된 항체 또는 이의 항원 결합을 발현시키는 단계 및 세포로부터 단리된 항체 또는 항원 결합 단편을 단리하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  62. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트.
  63. 종양을 치료하는 방법으로서, 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제61항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택되는 종양인 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택되는 종양인 방법.
  66. 종양 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제61항의 제약 조성물의 용도.
  67. 제66항에 있어서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택되는 종양인 용도.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택되는 종양인 용도.
  69. 종양의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제61항의 제약 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 종양은 고형 종양 또는 혈액 종양으로부터 선택되는 종양인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위장관암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 두경부암, 폐암(소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 위암, 골암, 간암, 갑상선암, 피부암, 중추신경계 종양, 림프종, 백혈병, 골수종, 육종, 및 바이러스 관련 암으로부터 선택되는 종양인 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제약 조성물.
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