KR20220008895A

KR20220008895A - 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물, 복합 제품 및 이의 응용

Info

Publication number: KR20220008895A
Application number: KR1020217041077A
Authority: KR
Inventors: 홍웨이 허; 은홍 지앙; 웨이칭 허; 쉰동 지앙
Original assignee: 쉔양 푸양 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-05-16
Filing date: 2020-04-16
Publication date: 2022-01-21
Also published as: EP3970728A1; JP2022540291A; US20220211735A1; AU2020274548A1; CN111939168A; CA3142427A1; CN111939168B; WO2020228477A1; EP3970728A4

Abstract

섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물에 있어서, 상기 약물은, 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종; 또는 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 2종 또는 3종의 조합을 유효성분으로 포함한다. 또한 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 복합 제품에 관한 것으로, 상기 복합 제품은 제1 약제를 포함하며, 상기 제1 약제는, 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종; 또는 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 2종 또는 3종의 조성물;을 활성 성분으로 포함한다. 또한 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료함에 있어서의 상기 약물 및 조합물의 응용에 관한 것이다.

Description

섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물, 복합 제품 및 이의 응용

본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 구체적으로 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물, 복합 제품 및 이의 응용에 관한 것이다.

섬유증은 섬유아세포의 활성화와 증식, 조직과 기관의 섬유성 결합조직의 증가, 실질세포의 감소로 나타나는 병리학적 변화로, 지속적으로 진행되면 조직과 기관에 손상을 입히고 기능 상실을 유발할 수 있다. 중요한 장기의 섬유화는 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치며 심지어 생명을 위협하기도 한다. 조직 섬유화는 전 세계적으로 장애 및 사망을 일으키는 많은 질병의 주요 원인이며 미국의 관련 통계 자료에 따르면 미국에서 다양한 질병으로 사망한 환자의 약 45%는 섬유성 과증식에 기인한다. 현재 이 질환에 대한 치료 방법과 약물이 매우 부족하고 예후가 매우 좋지 않아 섬유증을 효과적으로 치료할 수 있는 신약의 개발이 매우 중요하고 시급한 과제이다.

바이트 스피라마이신(Bitespiramycin), 성지마이신(Shengjimycin)이라고도 불리는 캐리마이신(Carrimycin)은 중국 의학과학원 생물기술연구소와 본 출원인이 협력하여 유전자 변형 기술을 통해 카보마이신 생성 균의 4" 이소발레릴기 전이효소 원자단(4"-O-isovaleryltransferase gene)을 스피라마이신 생성 균(Streptomyces spiramyceticus)에 클론하고, 스피라마이신 4”-OH를 정향 아실화하며, 4”-에 이소발레릴기 측쇄에 형성된 4”- 이소발레릴기 스피라마이신을 주요 성분으로 하는 신형 항생제이다.

캐리마이신의 주성분 화학 구조는 다음 식(I)과 같다:

식 (I)

여기서, R=H, R'=COCH₂CH(CH₃)₂일 경우, 이소발레릴 스피라마이신I이고;

R=COCH₃, R'=COCH₂CH(CH₃)₂일 경우, 이소발레릴 스피라마이신II이며;

R=COCH₂CH_3,R'=COCH₂CH(CH₃)₂일 경우, 이소발레릴 스피라마이신III이다.

캐리마이신의 주요 유효 성분은 이소발레릴 스피라마이신 (I+II+III)의 총 함량이 60%보다 작지 않으며, 아실화 스피라마이신의 총 함량이 80%보다 작지 않고, 약학적으로 허용 가능한 약물 조성물이다. 중심 구조는 16원 마크롤라이드가 하나의 분자 포로사민, 하나의 분자 미카미아오스 및 하나의 분자 미카로오스에 연결되어 이루어지고, 그 주요 성분인 이소발레릴 스피라마이신 I, II, III과 스피라마이신 구조의 다른 점은 미카로오스 4”-에 연결된 원자단이 히드록실기가 아니라 이소발레릴기라는 것이다. 화학적 구조는 식 (1)과 같고, 10여 가지의 성분을 포함한다. 현재 캐리마이신 완제품의 조성 기준은 이소발레릴 스피라마이신 III ≥ 30%, 이소발레릴 스피라마이신 I, II, III 의 비율 총합 ≥ 60%, 아실화 스피라마이신의 총 비율 ≥ 80%, 다른 미지 성분의 총합 ≤ 5%이다.

캐리마이신은 16원 마크롤라이드계 항생제에 속하고, 활성 원자단 카르복실기, 알콕시기, 에폭시기, 케톤기와 알데히드기 및 한 쌍의 공액 C=C를 구비하며, 분자량은 약 884~982이다. 유사한 화학적 구조를 구비하기에 캐리마이신과 마크롤라이드계 항생제는 많은 공통성을 구비하는 바, 에스테르계, 아세톤, 클로로포름, 알코올계 등 대다수 유기용매에 잘 용해되고, 석유 에테르에 약간 용해되며, 물에 잘 용해되지 않고; 분자 구조에는 2개의 디메틸아미노기가 포함되어 약산성을 띠고 산성 수용액에 잘 용해되며; 온도가 올라감에 따라 용해도가 내려가는 "부 용해도(Negative solubility)" 성질을 구비한다. 캐리마이신의 주요 성분인 이소발레릴 스피라마이신 4”- 탄소 사슬이 길기 때문에 친수성이 떨어지고, 물에 대한 용해도가 스피라마이신 및 4”-아세틸 스피라마이신보다 작다.

해당 의약품은 친유성이 좋고 조직 침투 능력이 강하며, 구강 복용 시 흡수가 빠르고 체내 유지 시간이 길며, 지속적인 후항생제 효과가 있다. 약효와 화학 형태의 관계에 따라, 마크롤라이드계 항생제 4”- 아실화 후 그 친유성 및 체내 활성이 높아지고, 체내 항균 활성과 임상 치료 효과도 현저하게 높아지며, 체내에서 항생제의 안정성은 4” 히드록실기 에스테르의 탄소 사슬이 길어짐에 따라 증가되고, 즉 이소발레릴 스피라마이신 ＞ 부티릴 스피라마이신 ＞ 프로피오닐 스피라마이신 ＞ 아세틸 스피라마이신이다.

초보적인 체내외 약효학 실험에 따르면, 해당 의약품은 다수의 G⁺ 균에 대해 좋은 항균 활성을 구비할 뿐만 아니라, 일부 G^- 균에 대해서도 일정한 작용이 있다. 각 항 기술 지표는 모두 아지트로마이신, 에리드로마이신, 아세틸 스피라마이신, 마데카마이신보다 현저히 우수하고, 특히 폐렴 마이코플라즈마에 대한 항균 활성이 가장 강하며, 에리드로마이신 내약균, 임균, 폐렴구균, 황색포도상구균, 녹농균, 인플루엔자균, 호혈인플루엔자균, 박테로이데스 프라길리스, 레지오넬라균, 멀티 간균 및 가스괴저균에 대해서도 일정한 항균 활성이 있고, 임상 에리드로마이신 내성 황색포도상구균에 대해서는 극히 적은 교차 내성(Cross Resistance)만 있다. 캐리마이신은 주로 그람양성균 감염성 질병의 치료에 사용되고, 특히 상부 호흡기 감염에 사용되며, 비뇨계통 감염 등에 사용될 수 있다.

약물동태학 연구결과에 따르면, 캐리마이신에서 활성을 갖는 유효 성분은 주로 이소발레릴 스피라마이신 I, II, III이다. 캐리마이신은 체내에 들어간 후 대사되며, 모체 이소발레릴 스피라마이신 I, II, III과 대사산물인 스피라마이신 I, II, III의 AUC_0-t를 합하여 계산할 때, 경구 절대 생체이용률은 평균 91.6%이다. 캐리마이신을 1회 투여했을 시, 비교적 느리게 배설되며, T_1/2β는 23~27시간 사이이다.

2019년 말부터 2020년 1월까지 일부 지역에서 원인 불명의 폐렴이 발생하였으며, 환자의 기관지폐포 세척 표본이 차세대 염기서열 분석을 위해 제출되었고 새로운 유형의 코로나바이러스가 발견되었다. 2020년 2월 12일, WHO는 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 인한 질병을 코로나바이러스감염증-19(Corona Virus Disease 2019), 코로나19(COVID-19)로 명명하였다. 폐섬유증을 비롯한 신종 코로나바이러스 감염으로 인한 폐 손상에 대한 효과적인 치료제와 증상을 개선할 수 있는 약물의 발굴이 시급하다.

현재까지 캐리마이신을 사용한 섬유증 치료에 대한 기록이나 보도자료는 없었다.

이를 고려하여, 본 발명을 제안한다.

본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 종래 기술의 단점을 극복하고 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물을 제공하는 것이며, 해당 약물은 섬유증을 효과적으로 예방, 완화 및 치료할 수 있어, 사회적·경제적 이점이 많다.

위의 기술 문제를 해결하기 위해 본 발명은 하기 기술방안을 채택한다.

섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물에 있어서, 상기 약물의 유효성분에는, 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종;

또는 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 2종 또는 3종의 조성이 포함된다.

나아가, 상기 약물에는 의학적으로 허용 가능한 담체가 포함된다.

나아가, 상기 약물은 의학적으로 허용 가능한 정제, 캡슐제, 환약, 주사제, 서방성 제제 및 각종 나노입자 약물전달시스템으로 제조된다.

섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물에 있어서, 상기 약물의 유효성분은,

캐리마이신의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;

이소발레릴 스피라마이신 III의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;

이소발레릴 스피라마이신 II의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;

및 이소발레릴 스피라마이신 I의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물; 중 1종 이상으로부터 선택된다.

섬유증 치료용 복합 제품에 있어서, 상기 복합 제품에는 제1 약제가 포함되며, 상기 제1 약제의 유효성분에는 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종;

나아가, 상기 복합 제품에는 제2 약제가 더 포함되며, 상기 제2 약제에는 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 관련 약물 중 1종 이상이 포함된다.

나아가, 상기 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 관련 약물에는 코르티코스테로이드, 콜히친, 실리마린, 인터페론이 포함된다.

섬유증 치료용 복합 제품에 있어서, 상기 복합 제품에는 제1 약제가 포함되며, 상기 제1 약제의 유효성분은,

이소발레릴 스피라마이신 II의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물; 및

이소발레릴 스피라마이신 I의 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물; 중 1종 이상으로부터 선택된다.

본 발명의 섬유증에는 폐섬유증, 심장섬유증, 간섬유증, 췌장섬유증, 신장섬유증, 골수섬유증 및 피부섬유증이 포함되며;

바람직하게는, 상기 폐섬유증에는 신종 코로나바이러스 감염으로 인한 폐섬유증이 포함된다. 본 출원의 약물 및 복합 제품은 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 폐섬유증에 개선 효과가 있다.

여러 가지 원인으로 폐 손상이 발생하면 간질에서 콜라겐을 분비하여 수복하게 되며, 수복이 과도하게 진행되면 섬유아세포가 과도하게 증식하여 세포외기질이 다량으로 축적되며, 이로 인해 폐섬유증이 발생난다.

심장근육 섬유화는 심장 간질 섬유아세포의 과도한 증식, 콜라겐의 과도한 축적 및 비정상적인 분포로 인해 발생한다.

간섬유증은 다양한 병원성 요인에 의해 간의 결합 조직이 비정상적으로 증식하고 간에 미만성 세포외기질이 과도하게 축적되는 병리학적 과정이다. 간섬유증은 바이러스 감염, 염증 반응, 산화스트레스 및 알코올 중독과 같은 다양한 요인에 의해 유발된다.

췌장의 선포세포가 다량의 단백질을 분비할 때 췌관 세포에서 분비되는 체액과 중탄산염이 증가하지 않으면 췌장의 선포세포에서 분비되는 췌장석 단백질(Lithostathine)과 Gp2(캐스트를 형성하는 단백질)의 농도가 감소하며, 췌관에 축적되어 췌장섬유증을 유발한다.

신장섬유증은 세포외기질과 부적절한 결합 조직이 신장에 축적되어 신장의 구조적 변화와 기능 장애를 일으키는 병리학적 과정이다.

골수섬유증은 골수의 조혈조직에서 콜라겐이 증식하여 발생하는 골수증식성 질환으로 이의 섬유조직은 조혈기능에 심각한 영향을 미치게 된다.

피부섬유증은 외상을 입은 상태에서 섬유아세포가 분열 및 증식하고 손상된 부분으로 이동하여 세포외기질을 생성하고 흉터 조직을 형성하여 외상을 복구하는 증상이다. 흉터 형성은 육아 조직이 점진적으로 섬유증되는 과정이다.

본 발명은 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료함에 있어서의 상기 어느 하나에 따른 약물 및 복합 제품의 응용을 제공한다.

본 발명은 염증 또는 지질 과산화에 대한 억제, 섬유아세포 증식에 대한 억제, 콜라겐 분해에 대한 촉진에서의 상기 어느 하나에 따른 약물 또는 복합 제품의 응용을 제공한다.

상술한 기술방안을 채용하면, 본 발명은 종래기술에 비해 다음과 같은 유익한 효과를 갖는다:

본 발명에서 제공하는 약물, 복합 제품은 섬유증 치료에 우수한 치료 효과가 있으며, 중요한 사회적·경제적 이점이 있다.

이하 첨부된 도면과 함께 발명의 실시를 위한 형태를 더 자세하게 설명한다.

도 1은 I형 콜라겐 α1 프로모터의 활성에 대한 HB(캐리마이신) 및 HY(이소발레릴 스피라마이신 I)의 억제 효과를 나타내며;
도 2는 HepG2 및 LX2 세포에서의 HB(캐리마이신) 및 HY(이소발레릴 스피라마이신 I)의 IC50 값을 나타내며;
도 3은 Real-time PCR 검사를 통해 TGFβ1에 의해 유도된 LX-2 세포 중 주요 섬유화 마커인 mRNA 수준에 대한 HB(캐리마이신) 및 HY(이소발레릴 스피라마이신 I)의 효과를 나타내며;
도 4는 Western Blot 검사를 통해 TGFβ1에 의해 유도된 LX-2 세포 중 주요 섬유화 마커인 단백질 수준에 대한 HB(캐리마이신) 및 HY(이소발레릴 스피라마이신 I)의 효과를 나타내며;
도 5는 래트 간 조직의 병리학적 구조에 대한 HB(캐리마이신)의 효과를 나타내며;
도 5에서, sham은 가짜 수술군에서 래트 간 조직 절편을 H&E 염색한 결과이며; BDL은 BDL 모델군에서 래트 간 조직 절편을 H&E 염색한 결과이며; HB는 캐리마이신 투여군의 래트 간 조직 절편을 H&E 염색한 결과이며;
도 6은 래트의 섬유화 정도에 대한 HB(캐리마이신)의 효과를 나타내며;
도 6에서, sham은 가짜 수술군에서 래트 간 조직 절편을 마손 염색한 결과, BDL은 BDL 모델군에서 래트 간 조직 절편을 마손 염색한 결과이며; HB는 캐리마이신 투여군의 래트 간 조직 절편을 마손 염색한 결과이며;
도 7은 Real-time PCR 검사를 통해 TGFβ1에 의해 유도된 폐 섬유아세포 MRC-5중 주요 섬유화 마커인 mRNA 수준에 대한 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I의 효과를 나타내며; 여기서, HB는 캐리마이신이고, 이소 I는 이소발레릴 스피라마이신 I이며;
도 8은 병례 1에 대해 캐리마이신으로 치료하기 전과 후의 폐 개선 상황을 나타내며;
도 9는 병례 2에 대해 캐리마이신으로 치료하기 전과 후의 폐 개선 상황을 나타내며;
도 10은 병례 3에 대해 캐리마이신으로 치료하기 전과 후의 폐 개선 상황을 나타내며;
도 11은 Real-time PCR 검사를 통해 TGFβ1에 의해 유도된 피부 섬유아세포 CCC-ESF-1 중 주요 섬유화 마커인 mRNA 수준에 대한 캐리마이신(HB) 및 이소발레릴 스피라마이신 I(YI)의 효과를 나타낸다.
설명해야할 것은, 이러한 도면 및 텍스트에 대한 설명은 어떤 형식으로든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 특정 실시예를 참조하여 당업자에게 본 발명의 개념을 설명하기 위한 것이다.

본 발명의 실시예의 목적, 기술방안 및 장점을 보다 명확하게 하기 위해, 이하 본 발명의 실시예의 도면을 참조하여 실시예의 기술방안을 명확하고 완전하게 설명 것이며, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 사용되었을 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1, 약물 C 정

약물 C는 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 III, 이소발레릴 스피라마이신 II 및 이소발레릴 스피라마이신 I 중의 1종 이상; 또는 그에 대응되는 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물 중 1종 이상이다.

제조 공법:

중심정의 제조: 주약 및 보조 재료를 각각 100 메시 체로 거르고, 처방량의 약물 C, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 1/2 처방량의 카르복시메틸 전분 나트륨을 균일하게 혼합한 다음, 5% 포비돈 K₃₀ 수용액을 첨가하여 부드러운 재료(soft materials)를 제조하고, 18 메시 체로 과립을 제조하며, 습식 과립은 60℃ 통풍 조건에서 2h 건조하고, 건조 후 18 메시 체로 체별(Sieving)하며, 1/2 처방량의 카르복시메틸 전분 나트륨과 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 직경 11mm의 딤플 프레스 펠렛팅기를 이용하여 태블릿 무게 350 mg, 경도 6.5kg의 약물 함유 중심정을 제조한다.

코팅액의 조제: 필요한 Opadry II(백색)를 계량하고 조제 용기에 필요한 량의 물을 첨가하며, 여러번 나누어 첨가하고, 모두 첨가한 후 교반 속도를 늦추어 회오리가 사라지도록 하며, 계속하여 30min 교반하여 코팅액을 얻는다.

필름 코팅정의 제조: 중심정을 코팅기(coating pan) 내에 넣고, 코팅 조건은 기기 속도 20r/min, 공기 유입 온도 40℃, 공기 유출 온도 30℃, 안개 분사 압력은 0.02MpC, 시럽 분출 유량 1ml/min로 설정하여 코팅을 진행하고, 조건이 안정된 후 계속하여 1.5h 동안 분사하여 태블릿 표면이 매끈하고 광택이 균일해져 필름 코팅 검증 표준에 합격되도록 한다. 코팅으로 인해 무게는 5% 정도 증가된다.

실시예 2, 약물 C 정제(10000정으로 계산)

제조 공법: 적정량의 전분을 계량하여 취하고, 15%의 농도로 희석하며, 페이스트가 될 때까지 가열하여 바인더를 제조하고; 주재료 약물 C, 보조 재료인 전분, 저 치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 스테아린산 마그네슘은 각각 100 메쉬 체로 거르고, 처방량에 따라 필요한 주재료 및 보조 재료를 계량하여 취하고; 약물 C, 전분, 저 치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스를 충분히 균일하게 혼합한 후, 15% 전분 농도의 전분 페이스트를 이용하여 부드러운 재료로 제조하고, 14메시 체로 과립을 제조하며, 50-60℃에서 건조하여 수분을 3-5％로 제어하고, 14메시 체로 체별하며, 전분 글리콜산 나트륨, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 과립 함량을 측정하며; 과립 함량에 따라 태블릿 무게를 계산하고, 펠렛팅(Φ9mm 딤플 프레스 헤드)을 진행하며, 태블릿 무게 차이를 측정하고; 검증이 합격된 후 포장한다.

실시예 3, 약물 C 캡슐제(10000개로 계산)

제조 공법: 주재료 약물 C, 보조 재료 약용 전분을 공법 처방량에 따라 각각 계량하여 취한 후, 혼합기에 넣고 1.5-2 시간 동안 충분히 혼합하고; 샘플링하여 측정한 함량 데이터가 이론적인 데이터와 기본적으로 일치해야 하며(캡슐당 함유 중량은 약 0.105g), 검증 합격된 약용 3호 캡슐 및 잘 혼합된 포장할 원료를 전자동 캡슐기 조작 요구에 따라 각각 원료 공급기에 넣고 충진하며, 충진된 캡슐에 대해 차이 검증(±10％ 이내, ＜0.3g)을 진행하고, 용출도가 요구에 부합되어야 하며, 검증 후 요구에 부합되는 캡슐을 폴리싱기에 넣고 액체 파라핀을 첨가하여 15-20분 동안 폴리싱 처리를 진행한 다음 꺼내 완제품 포장박스 검증을 진행한다.

실시예 4, 약물 C 드라이 시럽(10000포로 계산)

제조 공법: 약물 C 분말, 구연산, 자당을 각각 고속 기류 분쇄기로 과립 85％가 300 메쉬를 통과하고 15%가 180 메쉬를 통과하도록 분쇄한 다음, 분쇄 후의 고운 분말을 처방량에 따라 계량하여 취한 후 1-1.5 시간 동안 충분히 혼합하고 그 함량을 측정하며 포장량을 계산하며(이론적인 포장량은 포당 500mg), 다음 혼합물을 포장기에 넣고 은박지로 포장한 다음 분리포장기 조작 요구에 따라 분리 포장하고, 포장량 차이는 ±5％ 이내이며, 포장 후 검증 합격 후 외포장을 진행한다.

실시예 5, 약물 C 과립제(10000포로 계산)

제조 공법: 약물 C, 가루 사탕, 덱스트린을 120메시 체로 거르고, 처방량에 따라 약물 C, 가루 사탕, 덱스트린을 계량하여 취한 후 균일하게 혼합하고, 균일하게 혼합한 상기 재료를 5％ PVP-K₃₀ 콜로이드를 이용하여 부드러운 재료로 제조하고, 진동 과립기로 제립하며, 70℃에서 건조하고 체별하며 검증 합격 후 분리 포장한다.

실시예 6, 동결 건조 약물 C의 동결 건조 분말 주사제

제조 공법: 약물 C 500mg 및 같은 몰량의 아디프산을 계량하여 취하고 균일하게 혼합한 후 5ml 물에 용해시켜 담황색 깨끗한 용액을 얻고, pH는 4.6-5.6 사이이다. 마니톨 40mg를 첨가하여 동결 건조 프로판트로 하고, 저온에서 9h 쾌속 냉동한 후 동결 건조하여 담황색 푸석푸석한 덩어리를 얻고, 사용 전 10ml 무균수로 용해시킨다.

실험예 1 항간섬유화에서 약물 C의 효능

본 발명은 인간 유래의 간성상세포주인 LX-2를 체외 연구 대상으로 이용하고, 연구 방법으로 Real-time PCR 및 Western Blot를 이용하여 약물 C가 TGFβ1에 의해 유도된 LX-2 세포의 주요 섬유화 마커인 mRNA 및 단백질 수준에 억제 효과가 있음을 확인하였다. 아울러, 약물 C의 항섬유화 효과를 추가적으로 확인하기 위해, 본 발명은 총담관 결찰 래트 섬유화 모델을 사용하고, 약물 C를 경구 투여한 후 래트 간 조직의 병리학적 변화를 검사하였으며, 결과는 약물 C가 총담관 결찰로 인한 래트의 병리학적 변화 및 간섬유화 정도를 효과적으로 완화하는 것으로 나타났다.

1. COL1A1 프로모터-루시페라제 리포터 유전자의 활성에 대한 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)의 억제

I형 콜라겐 α1 프로모터 COL1A1P를 안정적으로 발현하는, 구축된 단일클론 세포 LX2-COL을 웰당 2×10⁴개의 세포가 되도록 96 웰 화이트 플레이트에 분주한다. 세포가 약 90%의 합류에 도달한 후, 상이한 농도의 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)를 첨가하며 각 실험 그룹은 4개의 복제 구멍을 설정한다. Bright-Glo^™ Luciferase Assay System 설명서의 조작 단계에 따라, 24시간 후 배지를 흡인하고 50μl/well의 배지를 추가한다. 50 μl/well의 루시퍼레이즈 기질을 첨가하고 2분 후에 검출한다. 검출 결과, 약물 C의 농도가 증가할수록 형광 강도가 감소하였으며, 이들의 농도가 40μM일 때, 형광 강도가 가장 크게 감소하는 것으로 나타났다(도 1). 도 1은 I형 콜라겐 α1 프로모터의 활성에 대한 캐리마이신(HB) 및 이소발레릴 스피라마이신 I(HY)의 억제 효과를 나타낸다. 해당 결과는 캐리마이신 및 이의 단일 성분인 이소발레릴 스피라마이신 I가 COL1A1 프로모터의 활성에 현저한 억제 효과가 있음을 나타낸다.

2. 인체 간암세포 HepG2 및 인체 간성상세포 LX-2의 증식에 대한 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)의 억제

인체 간암세포 HepG2 및 인체 간성상세포 Lx-2를 웰당 4×10³개의 세포가 되도록 96 웰 화이트 플레이트에 분주하고, 24시간 후 상이한 농도의 약물 C(캐리마이신(HB) 및 이소발레릴 스피라마이신 I(HY) 사용)를 첨가하며 각 실험 그룹은 3개의 복제 구멍을 설정한다. 약물 처리 후 24시간 또는 48시간 동안 설포로다민(SRB) 방법을 이용하여 염색하고, 마이크로플레이트 판독기로 515nm를 사용하여 흡광도를 측정하고 반수저해농도(IC50)를 계산한다. 결과는 캐리마이신 및 이의 단일 성분인 이소발레릴 스피라마이신 I이 HepG2 및 LX-2 세포 모두에 일정한 증식 억제 효과가 있음을 나타냈으며, IC50은 모두 10μM에서 100μM 사이였다(도 2).

3. TGFβ1에 의해 유도된 LX-2 세포 중 주요 섬유화 마커인 mRNA 및 단백질 수준에 대한 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)의 발현

TGFβ1에 의해 유도된 LX-2 세포 및 약물 C(캐리마이신(HB) 및 이소발레릴 스피라마이신 I(HY) 사용)의 투여 처리: LX-2는 37℃ 및 5% CO₂ 환경에서 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린 혼합용액을 포함하는 DMEM, High Glucose, GlutaMAX™(Gibco10566016) 배지에서 배양한다. 웰당 1×10⁵개의 세포를 6 웰 플레이트에 분주하고, 24시간 배양 후 진공펌프를 이용하여 6 웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 10% 송아지 태아 혈청을 포함하지 않는 DMEM 배지 첨가하여 24시간 동안 기아 배양한 후, TGF-β1(2ng/ml)을 첨가하여 유도하고, 동시에 상이한 농도구배의 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I을 첨가하며, 농도는 각각 10 μmol/L, 20 μmol/L로 하고, 대조군(TGF-β1 주입 없이 유도), TGF-β1 유도군(TGF-β1만 주입하여 유도) 및 TGF-β1 유도 투여군(TGF-β1을 주입하여 유도함과 동시에 약물 C를 투여하여 처리)을 설정한다.

계속하여 24시간 동안 배양한 후 배지를 버리고 TRIzol 설명서의 조작 단계에 따라 LX-2 세포에서 총 RNA를 추출한다. Roche Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit 설명서의 조작 단계에 따라 LX-2 총 RNA를 cDNA로 역전사한다. 얻어진 cDNA, 멸균수, Roche FastStart Universal Probe Master(Rox) 및 ABI TaqMan 프로브(GAPDH, COL1A1, TGFB1, ACTA2)를 20μl 반응 시스템으로 제조하고, ABI 7500 Fast Real-Time PCR 시스템으로 측정한다. GAPDH를 내부 대조군으로 사용하여 결과를 분석하였으며, 데이터에 따르면, 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I의 투여량이 증가함에 따라 COL1A1, TGFB1, ACTA2의 발현은 감소하였고 COL1A1, TGFB1 및 ACTA2의 발현 억제 효과는 20 μmol/L의 mRNA 수준에서 가장 우수했다(도 3).

TGFβ1 유도 후, 계속하여 24시간 배양한 후, 6 웰 플레이트의 각 웰에 Ripa 용해물(1% PMSF 함유) 1ml를 첨가하여 단백질을 추출하고 BCA법으로 단백질 농도를 측정한다. 웰당 25μg/20μl의 샘플을 로드하고, 전기영동, 트랜스퍼 멤브레인, 5% 탈지유 차단 및 항체 배양 후 Tanon 5200 이미징 시스템을 사용하여 원하는 단백질 밴드를 얻는다. 실험 결과, COL1A1, TGFβ1, α-평활근 액틴의 발현은 캐리마이신의 농도가 증가함에 따라 감소하였으며, 20 μmol/L에서 위에서 언급한 마커 단백질의 발현이 유의하게 억제되는 것으로 나타났다(도 4).

4. SD 래트 총담관 결찰 유도 섬유화 모델의 제조

체중 180-220g의 수컷 SD 래트 12마리를 선택하여 무작위로 가짜 수술군, 모델군, 약물 C 투여군으로 나누었으며, 각 군에 4마리씩 포함한다. 동물 실험 전 12시간 동안 물을 제외한 음식을 금하고, 이소플루란으로 동물을 마취시켜 수술을 시행한다. 모델군과 투여군은 총담관결찰술(BDL)을 시행하며, 무균작업대에서 상복부 정중선 절개를 하여 간변연을 올리고 십이지장을 열어 총담관을 2~3cm 분리한다. 십이지장 부근과 간문맥에 000번 수술용 봉합사로 두 줄을 결찰하고 중간에서 총담관을 잘라낸다. 가짜 수술군에서는 상복부 정중선 절개만 하여 봉합하며 총담관결찰술은 시행하지 않는다. 동물들은 마취에서 깨어난 후 정상적으로 물과 음식을 섭취한다. 수술 후 2일째부터 위내 투여하며, 생리식염수(가짜 수술군, BDL 모델군), 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 200mg/kg(약물 C 투여군)을 1일 1회씩 14일 동안 연속 투여한다.

5. BDL에 의해 유도된 래트 간의 병리학적 구조 변화에 대한 약물 C(캐리마이신 사용)의 개선 효과

샘플링 전 12시간 동안 물을 제외한 음식은 금식하고, 래트를 희생시켜 간 조직을 채취하고 대간엽 조직을 잘라내어 10% 포르말린에 고정한다. 탈수, 파라핀 포매, 슬라이스, 베이킹 슬라이스 등을 통해 파라핀 절편을 만든다. 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색약을 사용하여 염색하고, 현미경으로 래트 간 조직의 병리학적 변화를 관찰한다. 실험 결과에 따르면, 가짜 수술군에서 래트 간 조직의 간세포가 가지런히 배열되어 있고, 간 소엽 구조가 완전하고, 담관 과형성이 없었으며; BDL 수술 후 래트의 간 조직 병리학적 구조는 뚜렷하게 변화하였고, 담관 과형성이 매우 뚜렷하고 조직 괴사가 현저히 증가하였으며; 캐리마이신 투여군에서 래트의 간 조직 구조의 병리학적 변화는 완화되었고, 담관 과형성은 억제되고 조직 괴사의 정도가 크게 감소했다(도 5). 이는 캐리마이신이 BDL 래트 간 조직의 병리학적 변화를 크게 개선할 수 있음을 나타낸다.

6. BDL에 의해 유도된 래트 섬유화에 대한 약물 C(캐리마이신 사용)의 억제 효과

마손 염료로 파라핀 절편을 염색하고, 래트의 간섬유화 변화 상황을 관찰한다. 관찰 결과, BDL 수술 후 래트의 간 조직 섬유화 정도는 현저하게 증가했으며, 콜라겐 축적이 심각했다. 캐리마이신을 투여한 후, 섬유화 및 콜라겐 축적은 유의하게 억제되었다(도 6). 이는 캐리마이신이 BDL에 의해 유도된 래트 섬유화를 뚜렷하게 억제할 수 있음을 나타낸다.

실험예 2 폐섬유증 억제에서의 약물 C의 효능

I. TGFβ1에 의해 유도된 폐 섬유아세포 세포 MRC-5 중 주요 섬유화 마커인 mRNA 및 단백질 수준에 대한 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)의 발현

TGFβ1에 의해 유도된 폐 섬유아세포 MRC-5 및 캐리마이신과 이소발레릴 스피라마이신 I의 투여 처리: MRC-5는 37℃ 및 5% CO₂ 환경에서 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린 혼합용액 및 1% 비필수 아미노산 MEM(Gibco 11095-080)을 포함하는 배지에서 배양한다. 웰당 3×10⁵개의 세포를 6 웰 플레이트에 분주하고, 24시간 배양 후 진공펌프를 이용하여 6 웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 10% 송아지 태아 혈청을 포함하지 않는 MEM 배지 첨가하여 24시간 동안 기아 배양한 후, TGF-β1(3ng/ml)을 첨가하여 유도하고, 동시에 상이한 농도구배의 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I을 첨가하며, 농도는 각각 10 μmol/L, 20 μmol/L, 40μmol/L으로 하고, 대조군(TGF-β1 주입 없이 유도), TGF-β1 유도군(TGF-β1만 주입하여 유도) 및 TGF-β1 유도 투여군(TGF-β1을 주입하여 유도함과 동시에 캐리마이신 또는 이소발레릴 스피라마이신 I을 투여하여 처리)을 설정한다.

계속하여 24시간 동안 배양한 후 배지를 버리고 TRIzol 설명서의 조작 단계에 따라 MRC-5 세포에서 총 RNA를 추출한다. Roche Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit 설명서의 조작 단계에 따라 LX-2 총 RNA를 cDNA로 역전사한다. 얻어진 cDNA, 멸균수, Roche FastStart Universal Probe Master(Rox) 및 ABI TaqMan 프로브(GAPDH, COL1A1, TGFB1, ACTA2, MMP2)를 20μl 반응 시스템으로 제조하고, ABI 7500 Fast Real-Time PCR 시스템으로 측정한다. GAPDH를 내부 대조군으로 사용하여 결과를 분석하였으며, 데이터에 따르면, 캐리마이신의 투여량이 증가함에 따라 COL1A1, TGFB1, ACTA2, MMP2의 발현이 감소하였고, COL1A1, TGFB1 및 ACTA2의 발현 억제 효과는 40 μmol/L의 mRNA 수준에서 가장 우수하였으며; 이소발레릴 스피라마이신 I의 투여량이 증가함에 따라, COL1A1의 발현이 감소하였고, COL1A1의 발현 억제 효과는 40 μmol/L의 mRNA 수준에서 가장 우수했다(도 7).

II. 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염으로 인한 폐렴(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)의 폐섬유증에 대한 캐리마이신의 개선 효과

대상자는 18~75세였으며 신종 코로나바이러스 감염으로 인한 폐렴 진단 기준을 충족했다(제5판). 환자는 다음 중 하나에 해당한다: (1) 재차 발열 또는 임상 증상이 악화됨, (2) 인후 면봉 핵산 검사에서 음성에서 양성으로 전환됨, (3) 임상 증상이 개선되지 않거나 핵산이 계속 양성임, (5) 흉부 CT는 폐렴 또는 섬유증의 진행을 나타냄. SOFA 점수: 1점~13점.

1. 치료방법

경증: 캐리마이신을 회당 0.4g씩 1일 1회 식후 경구 복용하며, 연속 7일 동안 복용하고, 치료가 끝난 후 30일 동안 추적 관찰 기간에 들어간다.

일반: 캐리마이신을 회당 0.4g씩 1일 1회 식후 경구 복용하며, 10일 동안 복용하고, 치료가 끝난 후 30일 동안 추적 관찰 기간에 들어간다.

중증·위중증: 캐리마이신을 회당 0.4g씩 1일 1회 식후 경구 복용하며, 연속 14일 동안 복용하고, 경구 복용이 어려운 분은 비위관으로 투여한다. 치료가 끝난 후 30일 동안 추적 관찰 기간에 들어간다.

2. 주요 효능 지표

(1) 해열시간(일).

(2) 폐 증상 소멸을 위한 시간(HRCT)(일).

(3) 치료가 끝난 후 3일 및 7일 후 인후 면봉에서 신종 코로나바이러스의 음성 비율(%).

3. 병례의 전반적인 상황

바이러스 “양성 재발” 또는 치료환자는 47명으로 경증 11명, 일반환자 27명, 중증 3명, 위중형 6명이다. 초기 치료 후, 바이러스 핵산이 여전히 양성인 환자는 40명이었고, 7명의 환자는 핵산이 음성이었다.

4. 주요 효능 평가

(1) 바이러스 핵산이 양성인 40명의 환자 중 16명은 3일 이내에 음성으로, 13명은 7일 이내에 음성으로, 1명은 15일 이내에 음성으로 전환되었으며, 나머지 10명은 갖 등록되어 핵산은 재검사되지 않았다.

(2) 등록 당시 폐 염증이 있는 환자는 19명(핵산 음성 7명, 핵산 양성 12명)이었고, 7일 이내에 폐 염증이 현저하게 개선되었으며, 개선율은 73.7%(14/19)였다.

(3) 등록 당시 발열 환자는 5명(핵산 음성 3명, 핵산 양성 2명)이었고, 3일 이내 체온 정상화 비율은 60%(3/5), 7일 이내 체온 정상화 비율은 100%(5/5)였다.

5. 주요 병례의 폐 증상 개선 상황

폐섬유증의 CT 징후:

(1) 병변은 폐 주변 및 흉막하에 분포되며;

(2) 폐섬유증의 CT 소견은 기간에 따라 현저한 차이가 있는데, 초기 HRCT에서 폐 중부와 하부에 패치형 간유리 음영이 나타나면, 가역성 질환인 활동성 질환임을 시사하며, 이때 간질성 질환의 변화가 뚜렷하지 않으며;

(3) 폐섬유증으로 발전하면, CT상 망상 음영으로 나타나고, HRCT상 소엽간 격벽의 비후가 불규칙적이고, 소엽 내의 작은 혈관들이 벽의 비후로 인해 뚜렷하게 나타난다. 말기에는 CT상 넓은 벌집모양의 음영과 소엽구조의 변형을 보이며 폐섬유증으로 인해 기관지 확장증을 유발할 수 있으며, 넓은 벌집모양의 음영은 중, 하부의 흉막 아래에서 가장 뚜렷하며;

(4) 간유리 음영: 폐섬유증의 중요한 징후이며, 이의 존재는 질병이 활성 단계에 있고 적극적인 치료가 필요함을 의미하며, 간질성 또는 실질적인 질병일 수 있으며;

(5) 벌집 모양 음영: 폐 주변과 흉막하에서 흔히 나타나며, 비교적 작은 낭포성 음영은 대부분 몇 밀리미터에서 10밀리미터이고, 일부는 몇 센티미터일 수 있으며, 두껍고 투명한 섬유벽을 갖는다. 벌집 모양 음영이 뚜렷한 부분은 정상구조가 일그러져 소엽구조를 알아볼 수 없으며, 일반적으로 벌집 모양 음영과 연결된 흉막은 약간 두꺼워져 있으며, 이는 간질성 폐섬유증 말기의 징후이다.

캐리마이신으로 치료 후, 신종 코로나바이러스 감염 폐렴 환자의 폐 증상과 섬유증이 개선되었다. 구체적으로:

도 8은 병례 1에 대해 캐리마이신으로 치료하기 전과 후에 촬영한 폐 CT 사진이며, 도면으로부터 캐리마이신으로 5일 또는 10일 동안 치료한 후 폐 증상이 현저하게 개선되었음을 확인할 수 있다.

도 9는 병례 2의 폐부 CT 사진 변화 상황을 나타내며, (A)는 발병 첫날의 CT 사진, (B)는 발병 5일차의 CT 사진, (C)는 발병 6일차의 CT 사진(캐리마이신 치료 시작일), (D)는 발병 8일차의 CT 사진, (E)는 발병 11일차의 CT 사진이다. 이후 캐리마이신 치료를 계속하였으며, 폐의 상태가 호전되었다.

도 10은 병례 3의 CT 사진 변화 상황을 나타낸다. 구체적으로, 72세 여성 환자이다. 입원 후 비강 캐뉼라를 통해 산소 흡입을 하였고, 캐리마이신을 1일 1회, 회당 0.4g씩 경구 복용하였다. 입원 2일차에는 환자의 상태가 호전되었으며, 기침과 호흡곤란이 유의하게 호전되고 산소포화도가 98%까지 증가하였으며; 혈액가스검사 산소분압이 130mmHg 상승하고 3일차와 6일차의 두 차례 인후 면봉검사에서 핵산이 모두 음성이었다. CT 사진(도 10)은 질병 경과 6일차(캐리마이신 복용 전날)에 양측 폐 무늬가 증가하고 폐의 우하엽에 불규칙한 간유리 모양 병변이, 좌측에는 반상 음영이 분포됨을 나타내며(화살표 A); 질병 경과 9일차(캐리마이신 복용 3일차)에 양측 폐 무늬가 뚜렷하고 폐 우하엽의 불규칙한 간유리 모양 병변이 뚜렷하게 흡수되었음을 나타내며(화살표 B); 질병 경과 12일차(캐리마이신 5일 복용 후)에 우측 폐 병변이 현저하게 흡수되었음을 나타내며(화살표 C) 섬유증이 소량으로 형성되었음을 나타낸다. 이후 계속하여 캐리마이신을 복용하며 치료하였으며, 섬유증이 호전되었다.

실험예 3 피부 섬유증 억제에서의 약물 C의 효능

1. TGFβ1에 의해 유도된 피부 섬유아세포 CCC-ESF-1 중 주요 섬유화 마커인 mRNA 수준에 대한 약물 C(캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 사용)의 발현

TGFβ1에 의해 유도된 피부 섬유아세포 CCC-ESF-1 및 캐리마이신과 이소발레릴 스피라마이신 I의 투여 처리: CCC-ESF-1는 37℃ 및 5% CO₂ 환경에서 10% 송아지 태아 혈청 및 1% 페니실린 혼합용액을 포함하는 DMEM, High Glucose, GlutaMAX™(Gibco10566016) 배지에서 배양한다. 웰당 5×10⁵개의 세포를 6 웰 플레이트에 분주하고, 24시간 배양 후 진공펌프를 이용하여 6 웰 플레이트의 기존 배지를 제거하고, 10% 송아지 태아 혈청을 포함하지 않는 DMEM 배지를 첨가하여 24시간 동안 기아 배양한 후, TGF-β1(5ng/ml)을 첨가하여 유도하고, 동시에 상이한 농도구배의 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I을 첨가하였으며, 농도는 각각 20μmol/L, 40μmol/L로 하며, 대조군(TGF-β1 주입 없이 유도), TGF-β1 유도군(TGF-β1만 주입하여 유도) 및 TGF-β1 유도 투여군(TGF-β1을 주입하여 유도함과 동시에 캐리마이신 또는 이소발레릴 스피라마이신 I을 투여하여 처리)을 설정한다.

계속하여 24시간 동안 배양한 후 배지를 버리고 TRIzol 설명서의 조작 단계에 따라 LX-2 세포에서 총 RNA를 추출한다. Roche Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit 설명서의 조작 단계에 따라 LX-2 총 RNA를 cDNA로 역전사한다. 얻어진 cDNA, 멸균수, Roche FastStart Universal Probe Master(Rox) 및 ABI TaqMan 프로브(GAPDH, COL1A1, TGFB1, ACTA2, MMP2)를 20μl 반응 시스템으로 제조하고, ABI 7500 Fast Real-Time PCR 시스템으로 측정한다. GAPDH를 내부 대조군으로 사용하여 결과를 분석하며, 데이터에 따르면, 캐리마이신 및 이소발레릴 스피라마이신 I 모두 COL1A1, TGFB1, ACTA2 및 MMP2의 발현을 현저하게 억제할 수 있음을 나타낸다(도 11). 이소발레릴 스피라마이신 I은 40μmol/L 농도에서 CCC-ESF-1 세포에 뚜렷한 독성이 있다.

상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐이며, 어떠한 형태로든 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명은 바람직한 실시예로 상기와 같이 개시하였지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 특허에 익숙한 기술자는 본 발명의 기술적 해결 방안의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서, 전술된 기술 내용을 사용하여 일부 변경을 하거나 변경에 해당하는 동등한 실시예로 수정할 수 있는 경우, 본 발명의 기술적 해결 방안에서 벗어나지 않는 모든 내용은, 본 발명의 기술에 기초한 상기 실시예에 대한 간단한 수정, 동등한 변경 및 수정일 경우, 여전히 본 발명의 기술방안의 범위에 속한다.

Claims

섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물에 있어서, 상기 약물의 유효성분에는,
캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종;
또는 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 2종 또는 3종의 조성이 포함되는 것을 특징으로 하는 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물.
제1항에 있어서, 상기 약물에는 의학적으로 허용 가능한 담체가 포함되는 것을 특징으로 하는 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물.
섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물에 있어서, 상기 약물의 유효성분은,
캐리마이신의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
이소발레릴 스피라마이신 III의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
이소발레릴 스피라마이신 II의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
및 이소발레릴 스피라마이신 I의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물; 중 1종 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 약물.
섬유증 치료용 복합 제품에 있어서, 상기 복합 제품에는 제1 약제가 포함되며, 상기 제1 약제의 유효성분에는 캐리마이신, 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 1종;
또는 이소발레릴 스피라마이신 I, 이소발레릴 스피라마이신 II, 이소발레릴 스피라마이신 III 중의 2종 또는 3종의 조성이 포함되는 것을 특징으로 하는 섬유증 치료용 복합 제품.
제4항에 있어서, 상기 복합 제품에는 제2 약제가 더 포함되며, 상기 제2 약제에는 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 관련 약물 중 1종 이상이 포함되는 것을 특징으로 하는 섬유증 치료용 복합 제품.
제5항에 있어서, 상기 섬유증을 예방, 완화 및/또는 치료하는 관련 약물에는 코르티코스테로이드, 콜히친, 실리마린, 인터페론이 포함되는 것을 특징으로 하는 섬유증 치료용 복합 제품.
섬유증 치료용 복합 제품에 있어서, 상기 복합 제품에는 제1 약제가 포함되며, 상기 제1 약제의 유효성분은,
캐리마이신의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
이소발레릴 스피라마이신 III의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
이소발레릴 스피라마이신 II의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물;
및 이소발레릴 스피라마이신 I의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 대사산물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 전구약물; 중 1종 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 섬유증 치료용 복합 제품.
제1항 또는 제2항에 따른 상기 약물 또는 제3항에 따른 상기 약물 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 상기 복합 제품 또는 제7항에 따른 상기 복합 제품에 있어서, 상기 섬유증에는 폐섬유증, 심장섬유증, 간섬유증, 췌장섬유증, 신장섬유증, 골수섬유증 및 피부섬유증이 포함되며;
바람직하게는, 상기 폐섬유증에는 신종 코로나바이러스 감염으로 인한 폐섬유증이 포함되는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 상기 약물 또는 제3항에 따른 상기 약물 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 상기 복합 제품 또는 제7항에 따른 상기 복합 제품.
제1항 또는 제2항에 따른 상기 약물 또는 제3항에 따른 상기 약물 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 상기 복합 제품 또는 제7항에 따른 상기 복합 제품의 섬유증 예방, 완화 및/또는 치료에서의 응용.
제1항 또는 제2항에 따른 상기 약물 또는 제3항에 따른 상기 약물 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 상기 복합 제품 또는 제7항에 따른 상기 복합 제품의 염증 또는 지질 과산화에 대한 억제, 섬유아세포 증식에 대한 억제, 콜라겐 분해에 대한 촉진에서의 응용.