KR20210151836A

KR20210151836A - 편두통의 치료

Info

Publication number: KR20210151836A
Application number: KR1020217033452A
Authority: KR
Inventors: 루이스 몬티
Original assignee: 페린 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2019-04-15
Filing date: 2020-04-07
Publication date: 2021-12-14
Also published as: CN113677348B; ES2972282T3; PL3955933T3; MX2021012512A; JP2022529455A; HUE065962T2; JP7476229B2; US11419881B2; EP3955933B1; WO2020214452A1; US20200323884A1; AU2020259269B2; CA3132489A1; AU2020259269A1; PT3955933T; EP3955933A1; DK3955933T3; CN113677348A

Abstract

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 비강 투여에 의한 편두통의 치료에 유용하다.

Description

편두통의 치료

본 발명은 편두통의 치료에 관한 것이다.

편두통

문헌 [Burstein et al., "Migraine: Multiple Processes, Complex Pathophysiology", J. Neuroscience, vol. 35(17), pp. 6619-6629 (2015)] 에 따르면, 편두통은 22 세에서 55 세 사이의 인생의 형성기 및 최고 생산기에 인구의 약 15 % 가 발병하는 재발성 두통 장애이다. 이것은 종종 어린 시절, 특히 사춘기 무렵에 시작되며, 남성보다 여성에게 더 많이 영향을 미친다 (여성 대 남성 비율 3:1). 이것은 가족력이 있는 경향이 있으며, 따라서 유전적 장애로 간주된다. 문헌 [Merck Manual, Professional Version, online, https://www.merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders/headache/migraine] 에 따르면, 이라크와 아프가니스탄 전쟁의 참전 용사의 평가에 근거한 증거는, 편두통이 가벼운 외상성 뇌 손상 후에 자주 발생할 수 있음을 시사하고 있다.

일부 경우에 있어서, 편두통은 경고 징후없이 시작되어 수면으로 끝난다. 다른 경우에 있어서, 편두통은 편두통의 개시 3 일 전에 시작될 수 있는 전조기 또는 전구기가 선행될 수 있으므로, 환자는 편두통의 발병 충분히 이전에 이의 발병을 예측할 수 있다. 통상적인 전조 증상은 시상하부, 뇌간, 변연계 및 특정한 피질 영역이 관여하며, 권태감; 행복감; 우울증; 과민성/분노; 음식에 대한 갈망; 변비; 목 경직; 하품의 증가; 및/또는 빛, 소리 및 냄새에 대한 비정상적인 감수성을 포함한다. 편두통은 또한 두통 단계 직전에 및/또는 동안에 나타나는 다양한 국한성의 피질 매개성 신경학적 증상을 포함하는 조짐 단계 (편두통 환자의 약 25 % 에서 나타남) 가 선행될 수 있다. 편두통 조짐의 증상은 서서히 발생하고, 흥분성 및 억제성 단계를 특징으로 하며, 완전히 해소된다. 양성 (기능 획득) 및 음성 (기능 상실) 증상은 시각 피질에 영향을 미칠 때의 반짝이는 빛과 암점; 감각 이상, 및 체성 감각 피질에 영향을 미칠 때의 얼굴과 손의 저림; 운동 피질 또는 기저 핵에 영향을 미칠 때의 떨림 및 편측 근력 저하; 및 언어 영역에 영향을 미칠 때의 단어 말하기 어려움 (실어증) 으로서 나타날 수 있다.

편두통은 통상적으로 편측성이고, 맥동하며, 일상적인 신체 활동에 의해 악화되고, 몇 시간 내지 몇 일 동안 지속될 수 있다. 편두통이 진행됨에 따라, 이것은 다양한 자율 신경계 증상 (메스꺼움, 구토, 코/부비동 충혈, 콧물, 눈물 흘림, 안검하수, 하품, 빈뇨 및 설사), 정동 증상 (우울증 및 과민성), 인지 증상 (주의력 결핍, 단어 찾기 어려움, 일과성 기억 상실, 및 친숙한 환경에서 탐색하는 능력의 저하) 및 감각 증상 (광 공포증, 소리 공포증, 삼투 공포증, 근육 압통 및 피부 이질통) 을 동반할 수 있다.

변동하는 에스트로겐 수준은 강력한 편두통 유발 요인이다. 많은 여성은 초경 시에 편두통이 발병하고, 월경 중에 심한 발작 (월경 편두통) 을 일으키며, 폐경기 동안에 발작이 악화된다. 대부분의 여성의 경우, 편두통은 임신 중에 완화되지만, 때때로 임신 제 1 기 또는 제 2 기 동안에 악화되며; 종종 에스트로겐 수준이 급속히 저하하면, 출산 후에 악화된다. 경구 피임약 및 다른 호르몬 요법은 때때로 편두통을 유발하거나 악화시키며, 조짐을 갖는 편두통이 있는 여성에서 뇌졸중과 관련이 있다.

한 달에 14 일 이하의 두통인 간헐적 편두통 (EM) 을 갖는 환자는 만성 편두통으로 발전할 수 있다. 만성 편두통 (CM) 은 3 개월 이상 동안 평균적으로 한 달에 15 일 이상의 두통을 가지며, 이 기간 중 8 일 이상의 두통이 편두통의 특징을 갖는 환자에서 진단된다. 이러한 두통 장애는 편두통 및 긴장형 두통 모두의 특징을 가졌기 때문에, 복합 두통 또는 혼합 두통이라고 불리는데 사용되었다. 이들 CM 두통은 EM 두통의 급성 치료를 위해 약물을 남용하는 환자에서 종종 발생한다.

현재의 지식에 기초하여, 통증 처리 및 조절에 관련하는 뇌 영역은 전두전 피질, 대상 피질, 섬 피질, 시상, 기저핵, 소뇌 및 수도관 주위 회백질을 포함한다. 최근의 고해상도 자기 공명 영상 (MRI) 연구는, 편두통 증세의 매우 초기 단계에서 시상하부 및 편도체의 활성화 및 증가된 기능적 연결성을 보고하며 있으며, 편두통 발작의 발생 부위로서 시상하부를 제안한다. 문헌 [Denuelle et al., "Hypothalamic Activation in Spontaneous Migraine Attacks", Headache, vol. 47(1), pp. 1418-1426 (2007)] 은 자발적인 편두통 발작 동안에, 수마트립탄으로 두통의 완화 후에, 및 발작 측정 후 15-60 일의 무발작 간격 동안에 스캔하는, 7 명의 편두통 환자에서 H₂ ¹⁵O 를 사용한 양전자 영상 단층 촬영 (PET) 연구를 보고하고 있으며; 두통 동안에 중뇌, 교뇌 및 시상하부에서 유의한 활성화가 나타났고, 모두는 두통 완화 후에도 지속되었다. 문헌 [Chen et al., "Altered functional connectivity of amygdala underlying the neuromechanism of migraine pathogenesis", J. Headache Pain, vol. 18(7), DOI 10.1186/s10194-017-0722-5 (2017)] 은 정상 대조군 (NC) 과, EM 및 CM 을 모두 앓고 있는 환자에서의 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 을 포함하는 MRI 연구를 보고하고 있으며; NC 에 비해서 EM 에서의 왼쪽 편도체의 증가된 기능적 연결성 및 CM 에서의 오른쪽 편도체의 감소된 기능적 연결성, 및 EM 에 비해서 CM 에서의 양쪽 편도체의 증가된 기능적 연결성이 나타났다. 이들은 편도체의 변경된 기능적 연결성이, 신경 변연성 통증 네트워크가 EM 의 발병 기전 및 CM 의 연대 정화에 기여한다는 것을 입증했다고 결론지었다. 문헌 [Lee et al., "Increased connectivity of pain matrix in chronic migraine: a resting-state functional MRI study", J. Headache Pain, vol. 20(29), DOI 10.1186/s10194-019-0986-z (2019)] 은 EM 및 CM 환자의 fMRI 연구를 보고하고 있으며; CM 환자가 EM 환자보다 통증 매트릭스에서 더욱 강한 기능적 연결성을 가지고, 통증 매트릭스가 시상하부 및 배측 봉선핵과 기능적으로 상관 관계가 있으며, 통증 매트릭스의 기능적 변경이 편두통 연대 정화에서 역할을 할 수 있다고 결론지었다. 문헌 [May et al., "Hypothalamic regulation of headache and migraine", Cephalalgia, vol. 39(13), pp. 1710-1719 (2019)] 은 이 분야에서의 최근 연구에 대해 논의하고 있으며, "발작 발생에 대해 논의할 때, 시상하부를 과학적 관심의 중심에 두는 임상적 및 신경과학적 증거를 검토한다".

일부 환자의 경우, 편두통은 드물고 참을 수 있는 불편이다. 다른 사람들에게, 이것은 잦은 무능력, 생산성 손실, 및 심각한 삶의 질 저하를 초래하는 치명적인 장애이다.

편두통의 약리학적 치료

편두통 치료는 편두통 발작의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키는 (즉, 편두통 또는 이의 증상 중 하나 이상의 발생을 저해하거나, 또는 편두통 발작이 발생할 때 편두통 또는 증상의 중증도를 경감하는) 것을 목표로 하는 예방 요법, 및 편두통 발작을 중단 (편두통 또는 이의 증상을 저해하고, 편두통 발작이 발생할 때 편두통 또는 이의 증상을 경감 또는 완화) 하기 위해서 사용되는 급성 요법을 포함할 수 있다.

문헌 [Kahriman et al., "Migraine and Tension-Type Headache", Semin. Neurol., vol. 38(6), pp. 608-618 (2018)] 에 따르면, 편두통에 대한 급성 치료는 다음의 3 가지 주요 부류로 나눌 수 있다: (1) 비-특이적 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜), (2) 편두통-특이적 진통제 (예를 들어, 트립탄 및 에르고), 및 (3) 다른 관련 증상에 대한 보조 치료 (예를 들어, 항구토제).

미국 두통 학회 (American Headache Society) 는 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 디클로페낙이 "급성 편두통 치료에 효과적인 것으로 확립된" 것으로 간주하며, 케토롤락이 "아마도 효과적" 이라고 간주한다; 항구토제인 메토클로프라미드 및 프로클로르페라진은 "아마도 효과적" 이라고 간주한다. 트립탄 및 에르고는 "효과적인 것으로 확립된" 것으로 간주하지만, 에르고의 더 문제가 되는 부작용 프로파일 및 더 낮은 편의성 때문에, 트립탄은 대부분 에르고를 대체하였다; 그러나 트립탄은 또한 혈관 수축을 유발할 수 있으므로, 관상 동맥 질환, 허혈성 뇌졸증, 말초 동맥 질환 및 레이노 병과 같은 혈관 질환이 있는 사람에게는 금기이다. 마지막으로, 부탈비탈 및 오피오이드는 "아마도 효과적" 이라고 간주하지만, 이들은 의존 및 남용의 위험 때문에 일상적인 사용에는 권장되지 않는다.

문헌 ["Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults", Neurology, vol. 78(17), pp. 1337-1345 (2012)] 에 따르면, 미국 신경과 학회 (American Academy of Neurology) 및 미국 두통 학회 (American Headache Society) 는 항경련제인 디발프로엑스 나트륨, 나트륨 발프로에이트 및 토피라메이트가 편두통 예방 요법으로서 "확립된 효능" 을 갖는 것으로 간주하지만, 발프로에이트는 탈모증, 위장 장애, 간 기능장애, 혈소판 감소증, 떨림 및 체중 증가를 포함한 많은 부작용을 유발할 수 있으며, 기형 발생의 위험 때문에 임산부에서는 금기이고, 토피라메이트는 체중 감소 및 CNS 악영향을 유발할 수 있다. β-차단제인 메토프롤롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤은 또한 "확립된 효능" 을 갖는 것으로 간주하지만, 내재적 교감 신경 흥분 작용 활성이 없는β-차단제 만을 사용해야 하며, 서맥, 저혈압, 당뇨병 또는 천식이 있는 환자에서는 모두 피해야 한다. 다른 β-차단제인 아테놀롤 및 나돌롤은 "아마도 효과적" 이라고 간주한다. 항우울제인 아미트립틸린 및 벤라팍신은 또한 "아마도 효과적" 이라고 간주하지만, 아미트립틸린은 항콜린 효과를 가지므로 체중 증가를 유발한다. 동일한 및 상이한 부류의 많은 다른 약물이 또한 시험되었지만, "가능하게는 효과적" 이라고 간주하거나, 적합한 데이터가 부족하거나, 심지어 "효과적이지 않은 것으로 확립됨" (라모트리긴), "아마도 효과적이지 않음" (클로미프라민) 또는 "가능하게는 효과적이지 않음" (여러 화합물) 이었다.

오나보툴리눔톡신 A (Allergan's BOTOX^®) 는 만성 편두통의 치료를 위해 US FDA 에 의해 승인되었다. 단일 치료는 7 개의 상이한 두경부 근육 영역의 표재 부위에서의 31 개의 상이한 부위에 0.1 mL (5 단위) 의 오나보툴리눔톡신 A 를 주사하는 것으로 이루어진다. 초기 치료 과정은 12 주 간격으로 2 회 치료를 포함하며, 12 주 마다 재치료가 권장된다. 미국 신경과 학회 진료 지침인, 문헌 ["Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache", Neurology, vol. 86(19), pp. 1818-1826 (2016)] 에 따르면, 오나보툴리눔톡신 A 는 "두통이 없는 날의 수를 늘리기 위해서 만성 편두통의 환자에게 치료 옵션으로서 제공되어야 하고", "건강 관련 삶의 질에 대한 두통의 영향을 줄이는 것으로 간주되어야 하며", 단, 간헐적 편두통에 대한 치료로서 제공되지는 않아야 한다.

문헌 ["AHS Consensus Statement: The American Headache Society Position Statement on Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice", Headache, vol. 59(1), pp. 1-18 (2019)] 에서 논의된 바와 같이, 새로운 예방 옵션은 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP) 에 대한 인간화 단일클론 항체를 포함하며, US FDA 에 의해 승인된 3 가지 제제인, 에레누맙 (CGRP 수용체를 표적으로 함), 및 프레마네주맙 및 갈카네주맙 (CGRP 리간드를 표적으로 함) 이 있다. 3 가지 제제는 모두 4 주 마다 피하 주사에 의해 투여되며, 프레마네주맙은 또한 4 주 투여량의 3 회 투여를 이용하여 분기별로 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 제제에도 불구하고, 편두통에 대한 효과적이고 허용 가능한 요법의 필요성이 여전히 존재한다.

비강 화학적 감각 수용체 및 페린

인간을 포함한 대부분의 종에서, 서골비 기관 ("VNO", 인간을 포함한 대부분의 척추 동물에서 발견되는 양측성 화학적 감각 기관) 을 포함한 등 비강 및 비강 중격의 점막 내벽에서의 신경 상피 세포는 냄새 및 페로몬 감지와 관련된 화학적 감각 수용체를 가진다 (일반적으로, 문헌 [Muller-Schwarze and Silverstein, "Chemical Signals", Plenum Press, New York (1980); Monti-Bloch et al., "Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium", J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol. 39(4), pp. 573-582 (1991); Monti-Bloch et al., "The Human Vomeronasal System: A Review", Ann. N.Y. Acad. Sci., vol. 855, pp. 373-389 (1998)] 참조). VNO 를 포함한 비강 화학적 감각 수용체의 신경 상피 세포의 축색 돌기는 뇌의 시상하부 및 변연성 편도체에 대한 직접적인 올리고시냅스 입력을 가지는 반면, 원위 돌기 (미세융모) 는 화학적 감각 수용체를 가진다 (문헌 [Stensaas et al., "Ultrastructure of the human vomeronasal organ", J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol. 39(4), pp. 553-560 (1991)]).

비강 중격 영역으로 전달되는 인간 추정 페로몬은 국소적인 화학적 감각 수용체에 결합하며, 뇌에 도달하는 신경 신호를 유발하여 생리적 및 행동적 변화를 유도한다 (문헌 [Grosser et al., "Behavioral and electrophysiological effects of androstadienone, a human pheromone", Psychoneuroendocrinology, vol. 25, pp. 289-299 (2000)]). 페린 (VNO 에서의 수용체를 포함한 비강 화학적 감각 수용체에 결합하는 무취 물질) 이라고 하는 인간 페로몬의 합성 유사체는 비강 통로를 통해 이들 수용체에 공기로 전달될 때, 강력한 생리적, 약리적 및 행동적 효과를 유도할 수 있다. 이 정보는 fMRI 및 PET 를 사용하는 인간 자원자에서의 여러 연구에 의해 뒷받침되며, 페린은 이들의 생리적, 약리적 및 행동적 효과가 통합된 뇌 영역 (시상하부, 변연계, 대상회, 시상 전부 및 전두전 피질) 을 선택적으로 활성화시킨다는 것을 보여준다. 여러 페린을 사용한 연구는, 화합물이 짧은 신경 회로에 의해 뇌에 연결된 비강 화학적 감각 수용체에 직접 작용하기 때문에, 화합물의 투여는 생리적 마커 (예를 들어, 자율 신경계 반응 및 EEG) 에 수 초 내지 1 분 미만 내에 영향을 미치며, 행동에, 및 내분비 및 신경 전달 물질 대사 산물 마커에 약 10 - 15 분 내에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온

미국 특허 제 6,057,439 호 ("Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety") 는 월경전 불쾌 장애 ("PMDD", "월경전 증후군" 또는 "PMS" 라고도 함), 및 이러한 증상을 앓고 있는 개체의 서골비 기관에의 투여에 의한 불안의 치료를 위한 다수의 스테로이드 페린의 용도를 기재하고 있다. 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 16α,17α-에폭시에스트르-4-엔-10β-올-3-온으로서 지칭되는 특허에 기재되어 있다. 이 특허는 상기 화합물의 합성을 개시하고 있으며, PMDD 의 증상을 완화하기 위한 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물을 청구하고 있다. 미국 특허 제 6,331,534 호 ("Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain") 는 서골비 투여에 의한 통증을 완화하기 위한 동일한 스테로이드를 기재하고 있다. 미국 특허 제 8,431,559 호 ("Treatment of hot flashes") 는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 합성, 및 서골비 투여에 의한 안면 홍조를 완화하기 위한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 용도를 기재하고 있다.

제 1 양태에 있어서, 본 발명은 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여에 의한 편두통의 치료 (편두통을 앓고 있는 개체의 치료) 이다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 따라서 다음을 포함한다:

비강 투여에 의한 편두통의 치료를 위한, 또는 상기 치료에 사용하기 위한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온;

비강 투여에 의한 편두통의 치료를 위한, 또는 상기 치료를 위한 의약의 제조에서의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 용도; 및

비강 투여에 의한 편두통의 치료를 위한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 함유하는 약학 제제 및 장치; 및

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여에 의한 편두통의 치료 방법.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 편두통의 치료 (편두통을 앓고 있는 개체의 치료) 에서 특별한 유용성을 가지며; 통상적인 치료에 비해서 하기의 이점을 가질 것으로 예상된다:

(1) 급성 사용 능력을 유지하면서 투여의 용이성;

(2) 비강 화학적 감각 수용체로의 화합물의 직접적인 국소 전달 및 결과적인 작용으로 인한 효과의 신속한 발현. 현재의 경구용 항편두통제는, 다른 경구용 제제와 마찬가지로, 일반적으로 치료 효과를 달성하는데 30 분 이상이 소요될 수 있다; 및

(3) 국소 투여 경로로 인한 국소적 비강 악영향의 결여 및 전신 효과 또는 독성의 결여, 말초 (비강) 화학적 감각 수용체에 대한 효과 및 입증된 전신 생체이용률의 결여, 및 짧은 (올리고시냅스) 신경 회로의 활성화를 통한 중추 신경계에 대한 효과.

본 발명의 바람직한 구현예는 출원된 본 출원의 명세서 및 청구항 1 내지 15 의 특징에 의해 특징지어 진다.

정의

편두통 및 이의 치료는 배경기술의 "편두통" 및 "편두통의 약리학적 치료" 라는 제목의 하위 섹션에 기재되어 있다.

"포함하는" 또는 "함유하는" 및 이들의 문법적 변형은 포함의 단어이고 제한이 아니며, 언급된 성분, 그룹, 단계 등의 존재를 지정하는 것을 의미하지만, 다른 성분, 그룹, 단계 등의 존재 및 추가를 배제하는 것은 아니다. 따라서, "포함하는" 은 "로 이루어지는", "로 실질적으로 이루어지는", 또는 "로만 이루어지는" 을 의미하지 않는다; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제제는 화합물을 함유할 수 있을 뿐만 아니라, 다른 활성 성분 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.

"비강 투여" 는 VNO 의 수용체를 포함한 인간 비강 화학적 감각 수용체에 대한 투여이다. 임상 환경에서, 이것은 본질적으로 VNO 에만 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 투여하도록 특별히 설계된 프로브를 사용함으로써 수행될 수 있다 (또한 서골비 조직에 대한 영향을 측정하도록 설계된 이러한 프로브는 Monti-Bloch 의 미국 특허 제 5303703 호 ("Combined neuroepithelial sample delivery electrode device and methods of using same") 에 기재되어 있다). 그러나, 보다 통상적으로, 비강 투여는 바람직하게는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 일반적으로 VNO 의 수용체를 포함한 비강 화학적 감각 수용체를 향하게 하는 방식으로, 예컨대 알레르기 및 천식에 대한 스테로이드의 비강 전달에 통상적으로 사용되는 통상적인 비강 스프레이 기술의 사용에 의해, 비강 통로에 투여하는 것을 포함한다.

"치료적 유효량" 은 편두통을 앓고 있는 개체의 비강 화학적 감각 수용체에 투여될 때, 편두통에 대한 치료를 수행하는데 충분한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 양을 의미하지만, 이 양은 순환계에 흡수됨으로써 편두통에 대해 전신적 효과를 갖기에는 불충분하다. 편두통 장애의 "치료하는" 또는 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:

(1) 편두통, 또는 이의 증상의 발생의 저해;

(2) 편두통, 또는 이의 증상이 발생한 경우, 이의 경감, 및

(3) 편두통의 증상의 완화.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온 및 이의 제조

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 제조는 미국 특허 제 6,057,439 호에 기재되어 있으며; 용이하게 상업적으로 입수 가능한 스테로이드 에스트론인 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온으로부터의 제제는 미국 특허 제 8,431,559 호에 기재되어 있다.

당업자는 당해 기술 및 미국 특허 제 6,057,439 호 및 제 8,431,559 호를 고려할 때, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 제조하는데 어려움을 갖지 않을 것이다.

제제 및 투여

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 임의의 적합한 경로에 의해 비강 투여될 수 있다. 투여 경로는, 비제한적으로, 국소 적용 (예를 들어, 비강 크림 또는 젤), 비강 스프레이, 비강 분말 스프레이, 에어로졸 등을 포함한다. 약학 제제는 일반적으로 점막을 통해 약물을 투여하도록 설계된 제제일 것이다. 이들 각각의 투여 방법에 적합한 제제는, 예를 들어 문헌 [Gennaro, ed., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20 ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, (2003)] 에서 확인할 수 있다. 전형적인 바람직한 제제는 비강 스프레이를 위한 수용액일 것이며, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온 및 물을 함유할 것이고, 전형적으로 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 수성 용해도를 증가시키기 위한 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 알코올 및 글리콜 (예를 들어, 에탄올 및 프로필렌 글리콜) 및 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)) 를 또한 함유할 것이며, 완충제, 방부제 (산화방지제, 킬레이트제 등), 긴장제, 점도 향상제 (덱스트란, 시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등) 등과 같은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 비강 스프레이를 위한 수용액에 대해 충분히 공지된 것을 또한 함유할 수 있다. 이들 제제에 적합한 전달 장치는 알레르기 및 천식에 대한 스테로이드의 비강 전달을 위한 통상적인 사용에서의 정량 비강 스프레이 펌프이다. 이러한 펌프는, 예를 들어 Aptar 와 같은 여러 제조사에 의해 제조된다. 액체 부피는, 비강의 부비강으로 역류하거나 또는 코로부터 떨어지는 과량을 갖는 비강 체류 부피를 초과하지 않으면서, 제제가 효율적으로 전달되도록 하는 정도이어야 하며, 100 μL 의 부피가 편리한 것으로 확인되었지만, 더 많거나 더 적은 부피도 만족스러울 것이다 (50 μL 가 만족스럽게 시험되었다). 바람직하게는, 수용액 제제 및 이들을 투여하는데 사용되는 전달 장치는, 예를 들어 분무된 액적의 평균 크기가 약 30 내지 50 마이크론이 되도록 비강 통로를 선택함으로써, 비강 통로 내에서 분무된 제제의 최대 체류를 달성하도록 선택될 것이다. 분말 제제의 경우, 약 50 내지 100 마이크론의 입자 크기가 일반적으로 적합한 것으로 간주된다.

예시적인 수용액 제제는 하기의 실시예 4 에서 논의된 2 가지 제제를 포함한다. 또다른 예시적인 제제는 다음과 같다:

당업자는 당해 기술 및 본 개시 내용을 고려할 때, 비강 투여를 위한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 적합한 제제 및 전달 시스템을 제조하는데 어려움을 갖지 않을 것이다.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 치료적 유효량은, 상기 유형의 비강 스프레이 제제로 투여될 때, 투여 당 약 0.8 내지 19.2 ㎍, 바람직하게는 투여 당 1.6 내지 9.6 ㎍, 예를 들어 투여 당 약 1.6 ㎍, 3.2 ㎍ 또는 6.4 ㎍ 이다. 그러므로, 제제에서 16 mg/L (16 ppm) 농도의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 경우, 1.6 ㎍ 의 각각의 투여는 100 μL 의 제제, 편리하게는 하나의 콧구멍에 100 μL 의 단일 투여일 것이고, 3.2 ㎍ 의 각각의 투여는 200 μL 의 제제, 편리하게는 각각의 콧구멍에 100 μL 의 단일 투여일 것이며; 6.4 ㎍ 의 각각의 투여는 400 μL 의 제제, 편리하게는 각각의 콧구멍에 100 μL 의 2 개의 투여일 것이다. 이 투여량의 몇 퍼센트 이하가 실제로 비강 화학적 감각 수용체 및 VNO 에 도달할 것으로 예상되므로, 치료적 유효량은 본질적으로 비강 화학적 감각 수용체에만 투여될 때, 아마도 20 배 더 낮을 것이다. 당업자는 당해 기술 및 본 개시 내용을 고려할 때, 다른 제제에 대한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 치료적 유효량을 결정하는데 어려움을 갖지 않을 것이다. 비강 및 직접 서골비/비강 화학적 감각 수용체에 대한 이들 투여량은, VNO 의 수용체를 포함한 비강 화학적 감각 수용체를 통해 매개되는 효과 이외의 전신적 효과를 유발하는 임의의 수준보다 훨씬 적다.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여에 대한 초기 약리학적 반응은 매우 빠르게, 전형적으로 투여 후 수 초 내지 1 분 이내에 일어난다. 보다 완전한 약리학적 반응은 약간 더 느리게 발생한다; 그러나, 편두통 (또는 편두통의 하나 이상의 증상) 에 대한 효과는 5 내지 15 분 이내에 예상된다. 비강 투여된 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 효과 및 안전성의 신속한 발현 때문에, 화합물은 필요에 따라, 예를 들어 개체가 편두통 증세 (예컨대, 전구증상 또는 조짐) 의 발병을 즉시 감지하여 편두통 증세를 사전에 저해하거나, 또는 개체가 편두통 증세의 솔직한 증상 (예컨대, 배경기술의 "편두통" 이라는 제목의 하위 섹션에 기재된 두통 또는 다른 증상) 을 감지하여 상기 증세의 증상을 경감 및 완화할 때, 투여될 수 있는 것으로 예상된다. 하루 종일 예정된 투여, 예컨대 2 내지 6 회/일, 예를 들어 3 내지 5 회/일, 예컨대 4 회/일에 의해 편두통 또는 이의 증상을 계속 예방하거나 또는 최소화하기 위해서 전구증상의 발생시에 처음 투여하는 경우, 화합물은 예컨대 수 일의 기간에 걸쳐 1 회 이상 투여될 수 있는 것으로 예상된다. 이러한 예정된 투여는, 편두통 증상의 예상되는 발생이 편두통 증상이 있는 집단에서 또는 치료받는 개체에서 가장 빈번하거나 또는 가장 심각한 시점에 투여를 최대화하도록 투여가 선택되는 경우, 균일한 일정으로, 예를 들어 8 a.m., 정오, 4 p.m., 및 8 p.m. (4 회/일의 투여) 에, 또는 균일하지 않은 일정으로 이루어질 수 있다. 따라서, 예를 들어 투여는, 증상의 예상되는 발생이 가장 빈번한 시점에 투여를 최대화하도록, 9 a.m., 3 p.m., 5 p.m., 및 8 p.m. (다시 4 회/일) 에 이루어질 수 있다. 물론, 예정된 투여를 사용하더라도, 증상이 지속된다면, 필요에 따라 화합물을 투여하는 것이 가능하다. 그러나, 이의 빠른 작용으로 인해, 이것을 만성적으로 사용할 필요는 없을 것으로 생각된다: 치료는, 개체가 더이상 편두통 증상 또는 편두통의 위험을 감지하지 못할 때 중단할 수 있으며, 다음에 필요할 때 재개할 수 있다.

또한, 비강 투여된 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 효과의 신속한 발현 때문에, 화합물은 통상적인 (예를 들어, 경구 또는 주사 가능한) 항편두통 요법에 대한 부가물로서 투여될 수 있는 것으로 예상된다. 예를 들어, 이것은 통상적인 항편두통 요법 동안에, 편두통 증상의 증세를 여전히 앓고 있을 수 있는 개체에서 "구조" 의약으로서 사용되어, 필요에 따라 상기 증세의 증상을 경감 및 완화할 수 있다.

따라서, 비강 투여된 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 급성으로 또는 간헐적으로, 및 단독으로 또는 통상적인 항편두통 요법과 조합하여, 편두통의 치료에 사용될 수 있다.

실시예 1: 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 전기 생리학적 연구

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 분리된 인간 비강 화학적 감각 뉴런에서 내향 전류 및 비강 중격 화학적 감각 점막의 전기 긴장성 탈분극: 말초 수용체에서 화학적 전달의 제 1 이벤트를 유도하였다. 이 반응의 진폭은 화합물의 농도에 따라 증가하였으며, 최대 반응은 10^-7 내지 10^-6 M 이었다. 생체 외에서, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴 및 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용제 또는 길항제 활성은 없었고, 또한 인돌아민의 수용체, 모노아민, 이온 채널, 수용체, 펩티드, 오피오이드, 글루타메이트 신경 전달 물질, 스테로이드 호르몬 또는 글루코코르티코이드 수용체에 대한 임의의 친화성도 없었으며, 이는 화합물이 다른 설명된 결합 부위와 상이한 특정한 수용체를 통해 이의 효과를 발휘한다는 것을 시사한다.

실시예 2: 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 전임상 연구

단일 (최대 100 ㎍/래트, 400 ㎍/토끼, 600 ㎍/개) 및 반복 (최대 50 ㎍/래트/일, 300 ㎍/개/일) 비강 투여량 및 단일 (래트, 마우스, 토끼에서 최대 2.5 mg/kg) 및 반복 (래트 및 토끼에서 최대 2.5 mg/kg/일) 정맥내 투여량의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 래트, 마우스, 토끼 및 개에서의 급성 및 다중 투여 (28 일) 독성 연구는, 상기 화합물이 시험한 모든 종에서 충분히 용인되었으며, 사망, 또는 실험실 또는 병리학적 파라미터에 대한 유해한 임상 징후 또는 효과가 관찰되지 않았다는 것을 입증하였다.

유전 독성 시험은 Ames 역 돌연변이 분석 및 생체내 골수 소핵 시험에서 조사했을 때, 화합물의 변이원성 또는 염색체 이상 유발 가능성의 증거를 나타내지 않았다. 임신한 토끼에서의 생식 독성 연구는, 기관 형성 기간 동안에 최대 2.5 mg/kg/일의 정맥내 투여량으로 투여한 화합물에 기인하는 모체 또는 동복자 파라미터에 대한 악영향을 나타내지 않았다. 상기 화합물을 사용한 전임상 약동학 연구는, 화합물을 최대 100 ㎍/래트, 400 ㎍/토끼, 600 ㎍/개의 반복 또는 단일 증량 비강 투여량으로 투여한 경우, 매우 낮은 전신적 노출을 입증하였다. 최대 2.5 mg/kg 의 단일 반복 정맥내 투여량으로 래트, 토끼 또는 개에 투여한 경우, 화합물의 혈장 농도는 일반적으로 투여량에 비례하였으며, 신속하게 감소하였다.

실시예 3: 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 예비적 인간 연구 (효능의 예측)

예비적 발견은, 남녀의 인간 지원자에게 마이크로그램 양의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여가 비강 화학적 감각 점막의 표면으로부터 기록된 전위도의 농도 의존적 활성화를 유도하였음을 보여주었다. 이 효과의 절반 유효 투여량은 0.087 ㎍ 이었다. 1.6 ㎍ 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여 동안에 유도된 전위도는, 변연계, 시상하부 및 대뇌 피질에서 통합된 반사 활성의 조절에 의해 신속하게 추적되었다 (잠복기 5-10 초). 생리학적 범위 내에서 호흡의 둘숨 주기의 깊이의 진폭이 유의하게 증가하였고 호흡수가 감소하였으며, 네번째 및 다섯번째 손가락의 손바닥 표면으로부터의 피부 전기 활성 또는 피부 변연 반사로서 측정된 피부 전도도의 진폭이 증가하였고, 턱 근육으로부터 경피적으로 기록된 근전도로부터 측정된 골격근의 긴장 (이완) 이 감소하였으며, 외이도로부터 기록된 체온이 감소하였다. 심박수에는 유의한 변화가 없었다.

생리학적 파라미터에 대한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 효과는 다음과 같이 설명된다:

(a) 호흡수의 감소 및 호흡의 깊이의 증가는 세기관지 확장에 의해 유도된 기도의 저항의 감소의 결과이다. 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 부교감 신경계의 긴장을 감소시켜, 기관지 확장을 유도하는 세기관지 평활근에서의 교감 신경 활성 및 β₂ 아드레날린 수용체의 자극을 증가시켰다;

(b) 피부 전도도의 진폭의 증가는 교감 신경계의 긴장의 우세 (또는 부교감 신경의 긴장의 감소) 에 의해 생성된 피부 분비의 증가의 결과이다;

(c) 체온의 감소는 후방 (아드레날린) 시상하부의 활성의 증가 및 부교감 신경의 긴장의 저하 (전시상하부) 에 의해 설명된다. 이 효과는 또한 폐경기 여성에서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여 후의 안면 홍조의 수, 중증도 및 성가심의 감소로 나타났다;

(d) 근육 긴장 또는 이완의 감소는 피질 영역에 대한 원심성 변연계-시상하부 신경 연결을 통해 유도되었다.

실시예 4: 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 인간 임상 연구 (효능 및 안전성의 예측)

14 명의 가임기 여성의 그룹에서, 투여 당 0.5 ㎍ 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 함유하는 비강 스프레이의 비강 투여 (10 ㎍/mL 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온과 2 % 프로필렌 글리콜 및 2 % 에탄올을 포함하는 50 μL 의 수용액의 Aptar 비강 스프레이 펌프에 의한 투여) 는 비히클 단독에 비해서, 호흡 빈도, 골격근 긴장, 갈바닉 피부 반사 및 중핵 체온의 통계적으로 유의한 감소를 유도하였으며; 심장 주파수의 통계적으로 유의한 증가는 유도하지 않았다.

가임기 여성에서의 또다른 연구에서, 1.6 ㎍ 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 함유하는 비강 스프레이의 비강 전달 (16 ㎍/mL 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온과 2 % 프로필렌 글리콜 및 2 % 에탄올을 포함하는 50 μL 의 수용액의 Aptar 비강 스프레이 펌프에 의한 콧구멍 당 1 회 투여) 은 9 ± 2.5 분 동안 지속되는 1 ± 0.23 ℃ 의 중핵 체온의 신속한 (0.5 내지 4 분 잠복기) 감소를 유도하였다. 또한, 이것은 투여 5 분 이내에 교감 신경 아드레날린 작동성 시스템의 긴장 (생리학적 부비동 부정맥을 측정함으로써 평가됨) 을 변화시켰으며, 그 효과는 15 내지 20 분 동안 지속되었다.

PMDD 로 진단된 여성에서의 무작위, 이중 맹검, 플라시보 대조 시험에서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여는 시상하부 (피로, 분노, 음식에 대한 갈망), 변연계 (감정 기복, 우울증, 관심 부족) 및 피질 (두통, 긴장) 행동 증상에서 유의한 개선을 유도하였다. 이들 개선은 제제의 단일 투여량 비강 투여 후 30 분 이내에 나타났으며, 대략 5 시간 동안 지속되었다. 약동학적 생체 이용률 연구에서 입증된 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 우수한 안전성 프로파일 및 전신적 노출의 결여로 인해, 의약은 1 일 최대 6 회 반복되었다. 심각한 유해 사항은 보고되지 않았으며, 부작용은 최소화되었고, 플라시보의 투여와 유사하였다.

그러므로, PMDD (편두통 전구증상과 유사함) 의 행동 증상의 발병시에 시작하는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여는 뇌의 변연계-시상하부 영역에서 신경 회로를 활성화시키며, 이는 행동 기능 (감정 기복, 분노, 긴장, 스트레스) 을 개선한다. 이것은 부교감 신경계의 긴장의 증가 및 수막 혈관으로부터의 혈관 작용성 및 통각 수용성 분자의 방출을 방지하여, 삼차 신경 혈관 통로의 탈활성화를 초래한다.

특히 골격근 긴장의 감소, 이벤트의 갈바닉 피부 반사 빈도의 감소, 및 피로, 두통, 긴장, 우울증, 과민성/분노, 무쾌감증 및 음식에 대한 갈망의 감소를 포함한 이들 효과는, 편두통의 치료에서 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여의 효능 및 안전성의 예측이다.

실시예 5: 편두통 환자에서 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 사용한 인간 임상 연구 (효능 및 안전성의 입증)

탐색적 단일 맹검 연구에서, 전형적으로 1 내지 3 일 동안 지속되는 규칙적인 편두통 발작의 병력이 있는 만성 편두통 (문헌 [International Classification of Headache Disorders, 3^rd edition] 에 따라서 진단됨) 을 갖는 1 명의 대조군 대상 및 2 명의 대상이 1 주일 간격으로 2 가지 동일한 연구 세션에 참여하였으며, 편두통 대상은 편두통 발작의 제 1 일 동안에 참여하도록 지시되었다. 각각의 대상은, 불안 증상의 심각성을 정량화하기 위해서 개발된 임상의가 관리하는 평가 척도인 HAM-A (Hamilton Anxiety Scale), 및 우울증의 심각성을 정량화하기 위해서 개발된 임상의가 관리하는 평가 척도인 HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale) 를 사용하여 베이스라인 평가를 받았으며, 이들의 편두통 통증을 6-점 시각적 참조 척도 (VRS) (0 = 통증 없음, 1 = 경미한 통증, 2 = 중간 통증, 3 = 심한 통증, 4 = 매우 심한 통증, 5 = 상상할 수 있는 가장 심한 통증) 를 사용하여 평가하도록 요구되었다. 이어서, 각각의 대상은 제 1 연구 세션 동안에 플라시보 제제의 단일 비강 투여로 치료하였으며, 제 2 연구 세션 동안에 6.4 ㎍ 의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 단일 비강 투여로 치료하였다. 15 분 후, 각각의 대상은 이들의 통증 수준을 재평가하도록 요구되었으며, 안정 상태 fMRI 스캔을 받았다. 이어서, 이들은 HAM-A 및 HAM-D 척도로 재평가되었다. 이 연구는 총 30 명의 대상을 축적하는 것을 의도한다.

대조군 대상은 편두통, 불안 및 우울증이 없는 35 세 여성이었고; 2 명의 편두통 대상은 38 세 여성 (14 년의 편두통, 19 일/월의 두통 (그 중 9 일/월은 중증이었음), 조짐이 있는 편두통, 불안 및 우울증의 병력이 있음) 및 41 세 남성 (5 년의 편두통, 13 일/월의 두통 (그 중 4 일/월은 중증임) 및 우울증의 병력이 있음) 이었다.

3 명의 대상 모두는 비강 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온에 내성이 있었으며, 부작용 또는 악영향에 대한 보고는 없었다. 두 편두통 대상 모두는 입원시 경미한 불안 및 우울증을 나타냈지만, 비강 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 불안 스코어를 유의하게 향상시켰으며 (p<0.01), 두 대상 모두에서 우울증 스코어의 개선 경향이 있었지만, 이것은 통계적 의미에 도달하지 못했다. 비강 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 VRS 를 사용하여 평가한 편두통 대상에서 두통 통증 강도 스코어의 유의한 개선을 가져왔으며, 플라시보에 비해서 평균 2.5 감소하였다 (p<0.01). 편두통 환자는 연구된 뇌 영역의 기능적 연결성의 개선을 나타냈다: 플라시보에 비해서, 비강 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온은 시상하부와 전 안와 이랑, 오른쪽 내측 안와 이랑 및 뇌교의 기능적 연결성을 감소시켰고, 편도체와 전 후두엽 및 오른쪽 중간 후두엽의 기능적 연결성을 증가시켰으며, 오른쪽 시상과 왼쪽 안와전두 피질, 상 두정엽, 왼쪽 섬피질 및 왼쪽 일차 운동 피질의 기능적 연결성을 감소시켰고, 왼쪽 체성감각 피질과의 기능적 연결성을 증가시켰으며; 건강한 대조군의 가치를 향하는 경향을 나타낸다.

16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여에 대한, 특히 통증, 불안 및 우울증의 감소를 포함한 이들 효과는, 편두통의 치료에서 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 비강 투여의 효능 및 안전성을 입증한다.

Claims

비강 투여에 의해 편두통을 앓고 있는 개체를 치료하는데 사용하기 위한 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항에 있어서, 비강 투여가 서골비 투여를 포함하는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 개체가 남성인 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 개체가 여성인 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 편두통 증상의 발병시에 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 편두통 전구증상 또는 조짐의 발병시에 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 6 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 편두통 전구증상의 발병시에 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 6 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 조짐의 발병시에 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 하루 종일 일정에 따라 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 9 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 1 일 2 내지 6 회, 예컨대 1 일 3 내지 5 회, 예를 들어 1 일 4 회 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 투여가, 편두통 증상의 예상되는 발생이 편두통 증상이 있는 집단에서 또는 치료받는 개체에서 가장 빈번하거나 또는 가장 심각한 시점에 투여를 최대화하도록 선택되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온이 약학 제제로 투여되는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 12 항에 있어서, 약학 제제가 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온의 수용액과 같은 비강 스프레이인 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 13 항에 있어서, 비강 스프레이의 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온 함량이 투여 당 0.8 ㎍ 내지 19.2 ㎍, 예컨대 투여 당 1.6 ㎍ 내지 9.6 ㎍, 예를 들어 투여 당 1.6 ㎍, 3.2 ㎍ 또는 6.4 ㎍ 인 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통이 이전의 외상성 뇌 손상과 관련이 있는 16α,17α-에폭시-10β-히드록시에스트르-4-엔-3-온.