KR20210108422A - IL-1β 결합 항체의 용도 - Google Patents

Abstract

적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방을 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 특히 카나키누맙 또는 이의 기능적 단편, 또는 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편, 및 바이오마커의 용도.

Description

IL-1β 결합 항체의 용도

본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방을 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 용도에 관한 것이다.

대부분의 암은 여전히 치료가 불가능하다. 암에 대한 새로운 치료 옵션을 개발할 지속적인 필요성이 남아 있다.

본 발명/개시는 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방을 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙(canakinumab), 적합하게는 게보키주맙(gevokizumab)의 용도에 관한 것이다. 일반적으로 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 신경내분비암, 혈액암(특히, 다발성 골수종, 급성 골수모세포성 백혈병(AML)) ,및 담도암을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명/개시는 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방을 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙, 적합하게는 게보키주맙의 투여를 위한 특정 임상 투여 요법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 환자에 대한 카나키누맙의 바람직한 용량은 바람직하게는 피하로, 3주마다 또는 매월 약 200 mg이다. 일 구현예에서, 환자는 바람직하게는 정맥 내로, 3주마다 또는 매월, 치료당 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투여받는다.

또 다른 양태에서, 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암을 앓는 대상체는 하나 이상의 항암 치료제(예를 들어, 화학요법제)를 투여받고/받거나, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙, 적합하게는 게보키주맙의 투여 외에도 감량 시술(debulking procedure)을 받았으며/받을 것이다.

또한, 치료적 유효량의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 대상체에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

용어 "치료적 유효량"은 연구원 또는 임상의에 의해 시도되는 조직, 시스템, 또는 동물(사람 포함)의 원하는 생물학적 및/또는 의학적 반응을 유도하는 약물의 양을 의미한다. 적합하게, 용어 "치료적 유효량"은 연구원 또는 임상의에 의해 시도되는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에서 원하는 생물학적 및/또는 의학적 반응을 유도하는 약물의 양을 의미한다. 본 발명/개시의 또 다른 양태는 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 용도이다.

본 발명/개시는 또한 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 치료적 유효량의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 예를 들어, 카나키누맙, 예를 들어, 게보키주맙을 포함하는 약학적 조성물은 자동주사기에 로딩된다. 일 구현예에서, 약 200 mg의 카나키누맙이 자동주사기에 로딩된다. 일 구현예에서, 약 250 mg의 카나키누맙이 자동주사기에 로딩된다.

본 발명은 또한 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 치료의 진단, 환자 선택, 및/또는 예후에서 바이오마커로 사용하기 위한 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 바이오마커로 사용하기 위한 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 환자에서 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 바이오마커로 사용하기 위한 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 관한 것으로, 상기 환자는 IL-1β 억제제, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)으로 치료된다. 일 양태에서, 환자의 hsCRP는 IL-1β 억제제, 예를 들어 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)의 최초 투여 전에, 약 2.2 mg/L 이상, 약 4.2 mg/L 이상, 약 6.2 mg/L 이상, 또는 약 10.2 mg/L 이상이다.

일 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암, 예를 들어 본원에 기술된 암(단, 폐암, 특히 NSCLC은 제외됨)의 치료 및/또는 예방에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)을 제공한다. 또한, 본원에 기술된 암은 유방암을 제외한다. 또한, 본원에 기술된 암은 CRC를 제외한다. 본 출원에 개시된 각각의 모든 구현예는 이 양태에 개별적으로 또는 조합하여 적용된다.

일 양태에서, 본 발명은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 신경내분비암, 혈액암(특히, 다발성 골수종, 급성 골수모세포성 백혈병(AML)), 및 담도암으로 구성된 목록으로부터 선택되는 암의 치료 및/또는 예방에서, 이를 필요로 하는 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)을 제공한다.

도 1. 인간 뼈로의 자발적 인간 유방암 전이의 생체내 모델은 유방암 뼈 전이에서 IL-1β 신호전달에 중요한 역할을 예측한다. 2개의 0.5 cm³의 인간 대퇴골 조각을 8주령의 암컷 NOD SCID 마우스(n=10/그룹)에게 피하 이식하였다. 4주 후, 루시퍼라제 표지된 MDA-MB-231-luc2-TdTomato 또는 T47D 세포를 뒷 유선 지방체(hind mammary fat pad) 내에 주사하였다. 각각의 실험은 독립적으로 3회 수행되었으며 반복될 때마다 상이한 환자로부터의 뼈를 사용하였다. 조직 배양 플라스크에서 성장한 것들과 비교하여 생체내에서 성장한 종양 세포(a i); 전이되지 않는 유선 종양과 비교하여 전이되는 유선 종양(a ii); 지방체에 잔존하는 종양 세포와 비교하여 순환성 종양 세포(a iii) 및 매칭된 원발성 종양과 비교하여 뼈 전이(a iv) 내에서 GAPDH와 비교하여 IL-1Β, IL-1R1, 카스파제 1 및 IL-1Ra의 복사 수(copy number)(dCT)의 배수 변화를 보여주는 히스토그램. IL-1β 단백질 발현의 배수 변화는 b)에 제시되어 있고, GAPDH와 비교하여 EMT(E-카드헤린, N-카드헤린 및 JUP)와 연관된 유전자의 복사 수의 배수 변화는 c)에 제시되어 있다. 나이브(naive) 뼈와 비교하여, * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001, ^^^ = P < 0.001.
도 2. IL-1Β에 의한 유방암 세포의 안정적인 형질감염. MDA-MB-231, MCF7 및 T47D 유방암 세포를, C-말단 GFP 태그를 갖는 인간 cDNA ORF 플라스미드 또는 대조군 플라스미드를 사용하여 IL-1Β로 안정적으로 형질감염시켰다. a)는 스크램블(scramble) 서열 대조군과 비교하여 IL-1β-양성 종양 세포 용해물로부터의 pg/ng IL-1β 단백질을 보여준다. b)는 ELISA에 의해 측정된 10,000개의 IL-1β+ 및 대조군 세포로부터 분비된 IL-1β의 pg/ml을 보여준다. MDA-MB-231 및 MCF7 세포의 증식에 미치는 IL-1Β 과발현의 영향이 각각 c) 및 d)에 제시된다. 제시된 데이터는 평균 +/- SEM이며, 스크램블 서열 대조군과 비교하여 * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001이다.
도 3. 종양 유래 IL-1β는 시험관내에서 상피로부터 간엽으로의 이행을 유도한다. MDA-MB-231, MCF7 및 T47D 세포를 높은 수준의 IL-1Β를 발현하도록 안정적으로 형질감염시키거나, 전이와 연관된 매개변수에 미치는 내인성 IL-1Β의 영향을 평가하기 위해 스크램블 서열(대조군)로 안정적으로 형질감염시켰다. 증가된 내인성 IL-1Β는 상피로부터 간엽 표현형으로 변하는 종양 세포를 초래하였다(a). b)는 GAPDH 및 β-카테닌 각각과 비교하여 IL-1Β, IL-1R1, E-카드헤린, N-카드헤린 및 JUP의 복사 수 및 단백질 발현의 배수 변화를 보여준다. 마트리겔(Matrigel) 및/또는 8 μM의 공극을 통해 골아세포로 침윤하는 종양 세포의 능력은 c)에 제시되고, 24시간 및 48시간에 걸쳐 이동하는 세포의 능력은 상처 봉합 검정법(wound closure assay)을 사용하여 제시된다(d). 데이터는 평균 +/- SEM으로 제시되며, * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001이다.
도 4. IL-1Β의 약물학적 차단은 생체내에서 인간 뼈로의 자발적 전이를 억제한다. 2개의 0.5 cm³의 인간 대퇴골 조각을 갖는 암컷 NOD-SCID 마우스에게 MDA-MB-231Luc2-TdTomato 세포를 유선내로 주사하였다. 종양 세포 주사 후 1주 후, 마우스를 1 mg/kg/일의 IL-1Ra, 20 mg/kg/14-일의 카나키누맙, 또는 위약(대조군)(n=10/그룹)으로 치료하였다. 종양 세포 주사 후 35일 후에 모든 동물을 도태시켰다. 뼈 전이에 미치는 영향(a)을 생체내에서 사후에 즉시 루시퍼라제 이미징에 의해 평가하고, 생체외에서 조직학적 절편 상에서 확인하였다. 데이터는 D-루시페린의 피하 주사 후 2분 후에 방출된 초당 광자 수로서 제시된다. 순환에서 검출된 종양 세포의 수에 미치는 영향은 b)에서 제시된다. * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001.
도 5. 종양 유래 IL-1Β는 생체내에서 유방암 뼈 귀소(homing)를 촉진한다. 8주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스에게 대조군(스크램블 서열) 또는 IL-1Β 과발현 MDA-MB-231-IL-1Β+ 세포를 측면 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 뼈 및 폐에서 종양 성장을 생체내에서 GFP 이미징에 의해 측정하고, 조사 결과를 생체외에서 조직학적 절편 상에서 확인하였다. a)는 뼈에서 종양 성장을 보여주며; b)는 종양을 가진 경골의 대표적인 μCT 이미지를 보여주고, 그래프는 종양 유도 뼈 파괴에 미치는 영향을 나타내는 뼈 용적(BV)/조직 용적(TV) 비율을 보여주고; c)는 각각의 세포주로부터 폐에서 검출된 종양의 수 및 크기를 보여준다. * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001. (B = 뼈, T = 종양, L = 폐)
도 6. 종양 세포-뼈 세포의 상호작용은 IL-1Β 생성 세포 증식을 자극한다. MDA-MB-231 또는 T47D 인간 유방암 세포주를 단독으로, 또는 살아 있는 인간 뼈, HS5 골수 세포 또는 OB1 원발성 골아세포와 조합하여 배양하였다. a)는 살아 있는 인간 뼈 추간판에서 MDA-MB-231 또는 T47D 세포의 배양이, 배지 내로 분비되는 IL-1β 농도에 미치는 영향을 보여준다. MDA-MB-231 또는 T47D 세포와 HS5 뼈 세포의 공동 배양이, 이들 세포의 세포 분류 및 증식 후 개별 세포 유형으로부터 유래된 IL-1β에 미치는 영향은 b) 및 c)에 제시된다. MDA-MB-231 또는 T47D 세포와 OB1(골아세포) 세포의 공동 배양이 증식에 미치는 영향은 d)에 제시된다. 데이터는 평균 +/- SEM으로 제시되며, * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001이다.
도 7. 뼈 미세환경에서 IL-1β는 뼈 전이 적소(niche)의 확장을 자극한다. 40 pg/ml 또는 5 ng/ml의 재조합 IL-1β를 MDA-MB-231 또는 T47D 유방암 세포에 첨가한 효과는 a)에 제시되고, 20 pg/ml, 40 pg/ml 또는 5 ng/ml의 IL-1Β의 첨가가 HS5, 골수, 또는 OB1, 골아세포의 증식에 미치는 효과는 각각 b) 및 c)에 제시된다. d) 10 내지 12주령의 암컷 IL-1R1 녹아웃 마우스로부터 경골의 섬유주(trabecular) 영역에서 CD34 염색 후, 뼈 맥관 구조에 대한 IL-1로 인한 변화를 측정하였다. e) 31일 동안 1 mg/ml/일의 IL-1Ra로 치료받은 BALB/c 누드 마우스 및 f) 4 내지 96시간 동안 10 μM의 카나키누맙으로 치료받은 C57BL/6 마우스. 데이터는 평균 +/- SEM으로 제시되며, * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001이다.
도 8. IL-1β 신호전달의 억제는 뼈 온전성(integrity) 및 맥관 구조에 영향을 준다. IL-1R1을 발현하지 않는 마우스(IL-1R1 KO), 21 및 31일 동안 매일 1 mg/kg/일의 IL-1R 길항제로 치료받은 BALB/c 누드 마우스 및 0 내지 96시간 동안 10 mg/kg의 카나키누맙(일라리스(Ilaris))으로 치료받은 C57BL/6 마우스로부터의 경골 및 혈청을, μCT에 의해 뼈 온전성 및 엔도텔린 1과 pan VEGF에 대한 ELISA를 사용하여 맥관 구조에 대해 분석하였다. a)는, 조직 용적과 비교하여 뼈 용적 (i), 엔도텔린 1의 농도 (ii) 및 혈청 내로 분비된 VEGF의 농도에 미치는 IL-1R1 KO의 효과를 보여주며; b)는 아나킨라(Anakinra)의 효과, 및 c)는 카나키누맙의 효과를 보여준다. 제시된 데이터는 평균 +/- SEM이며, 대조군과 비교하여 * = P < 0.01, ** = P < 0.001, *** = P < 0.0001이다.
도 9. 종양 유래 IL-1β는 II기 및 III기 유방암 환자에서 향후 재발(recurrence) 및 뼈 재발(relapse)을 예측한다. 전이의 증거가 없는 II기 및 III기 유방암 환자로부터의 약 1300개의 원발성 유방암 샘플을 17 kD의 활성 IL-1β에 대해 염색하였다. 종양을 종양 세포 집단에서 IL-1β에 대해 채점하였다. 제시된 데이터는 종양 유래 IL-1β와 a) 임의의 부위에서의 또는 b) 뼈 내에서의 후속적인 재발 사이의 10년 기간에 걸친 상관관계를 나타내는 카플란 마이어 곡선이다.
도 10. 카나키누맙 PK 프로파일 및 hsCRP 프로파일의 시뮬레이션. 도 10a는 카나키누맙 농도 시간 프로파일을 보여준다. 실선 및 밴드: 2.5% 내지 97.5%의 예측 구간(300 mg Q12W(하단 선), 200 mg Q3W(중간 선) 및 300 mg Q4W(상단 선))을 갖는 개별 시뮬레이션된 농도의 중앙값. 도 10b는 3개의 상이한 집단에 대한 1.8 mg/L의 절단점 미만의 3개월의 hsCRP의 비율을 보여준다: 모든 CANTOS 환자(시나리오 1), 확인된 폐암 환자(시나리오 2), 및 진행된 폐암 환자(시나리오 3) 및 3개의 상이한 용량 요법. 도 10c는 도 10b와 유사하고, 이때 절단점은 2 mg/L이다. 도 10d는 3개의 상이한 용량에 대한 시간 경과에 따른 중앙값 hsCRP 농도를 보여준다. 도 10e는 단일 용량 후 기준선 hsCRP로부터의 감소 백분율을 보여준다.
도 11. 카나키누맙과 조합된 PDR001, 에베롤리무스(everolimus)와 조합된 PDR001, 및 다른 것들과 조합된 PDR001을 투여받고 있는 대장암 환자에서 RNA 시퀀싱에 의한 유전자 발현 분석. 히트맵 도면에서, 각각의 행은 표지된 유전자에 대한 RNA 수준을 나타낸다. 환자 샘플은 수직선에 의해 묘사되고, 이때 스크리닝(치료 전) 샘플은 좌측 열에 있고, 사이클 3(치료 중) 샘플은 우측 열에 있다. RNA 수준은 각각의 유전자에 대해 행-표준화되고, 이때 검정색은 더 높은 RNA 수준을 갖는 샘플을 의미하고, 흰색은 더 낮은 RNA 수준을 갖는 샘플을 의미한다. 호중구 특이적 유전자 FCGR3B, CXCR2, FFAR2, OSM 및 G0S2는 박스로 표시되어 있다.
도 12. 게보키주맙 치료 후 임상 데이터(도 12a), 및 더 높은 용량으로의 이의 외삽(도 12b, 도 12c, 및 도 12d)이다. 도 12a에서 환자에서 hsCRP에서 기준선으로부터의 조정된 변화 백분율. hsCRP 노출-반응 관계는 도 12b에 6개의 상이한 hsCRP 기준선 농도에 대해 제시되어 있다. 2개의 상이한 용량의 게보키주맙의 시뮬레이션은 도 12b 및 도 12c에 제시되어 있다.
도 13. 암의 2개의 마우스 모델에서 항-IL-1β 치료의 효과. a), b) 및 c)는 MC38 마우스 모델로부터의 데이터를 보여주고, d) 및 e)는 LL2 마우스 모델로부터의 데이터를 보여준다.
도 14. 종양 성장을 억제하는 데 있어서 펨브롤리주맙과 조합한 카나키누맙의 효능.
도 15. 암의 치료에서 도세탁셀과 조합한 카나키누맙의 효능에 대한 전임상 데이터.
도 16. 마우스에 4T1 세포를 sc 이식하고, 종양 이식 후 제8일과 제15일에 표시된 치료제로 치료하였다. 각 그룹에는 10마리의 마우스가 있었다.
도 17. 단일 용량의 도세탁셀, 01BSUR, 또는 도세탁셀과 01BSUR의 조합의 5일 후 4T1 종양에서 호중구(위) 및 단핵구(아래).
도 18. 단일 용량의 도세탁셀, 01BSUR, 또는 도세탁셀과 01BSUR의 조합의 5일 후 4T1 종양에서 과립구(위) 및 단핵구(아래) MDSC.
도 19. 제2 용량의 도세탁셀, 01BSUR, 또는 도세탁셀과 01BSUR의 조합의 4일 후 4T1 종양에서 TIM-3+ CD4⁺(위) 및 CD8⁺(아래) T 세포.
도 20. 제2 용량의 도세탁셀, 01BSUR, 또는 도세탁셀과 01BSUR의 조합의 4일 후 4T1 종양에서 TIM-3 발현 Treg.
도 21a IL-1β 차단은 NSCLC, TNBC, 및 CRC 인간화 BLT 모델에서 종양 성장을 지연시킨다. 도 21b 카나키누맙은 NSCLC H358 모델에서 CD8 TIL의 증가를 포함하는 면역조절 효과를 보여준다. 도 21c 게보키주맙/항-VEGF 조합은 CRC CW480 모델에서 관용성 DC-10 집단의 감소를 포함하여 말초 골수 집단을 조절한다.
도 22a 항-IL-1β는 TNBC의 4T1 모델에서 골수성 및 T 세포 반응을 조절한다. 도 22b 도세탁셀/항-IL-1β 조합은 단일요법에 비해 종양 성장을 늦추고 면역 억제성 골수 세포를 감소시킨다.
도 23a 항-VEGF와의 조합군에서 관찰된 종양 부피 감소는 항-VEGF에 의해 주도된다. 도 23b IL-1β/VEGF 차단은 조합 또는 단일 제제로서 TME를 차별적으로 리모델링한다. 도 23c IL-1β 차단은 FoxP3 + Treg를 하향 조절하고 종양 내 Teff 반응을 향상시킨다.
도 24. A. 항-IL-1β 및 항-PD-1 항체 치료 요법의 개략도. 치료는 KPC 세포의 동소 이식 1주 후 개시되었다. 녹색 화살표는 항-PD-1 항체 투여를 나타내고 빨간색 화살표는 항-IL-1β 항체 치료에 해당한다. B. 그래프는 A에서 분석의 정량화를 보여주는 것으로, 종양 무게(N = 8)를 나타낸다. 오차 막대는 SD를 나타낸다; 스튜던트 t 검정(양측검정, 독립표본)에 의해 결정된 P-값. 독립적인 두 실험을 나타내는 데이터. C. 비히클 대조군, 항-PD-1 항체 단독, 항-IL-1β 항체 단독, 또는 항-PD-1 및 항-IL-1β 항체 둘 다로 치료된 KPC 종양의 대표적인 유세포 분석 플롯(왼쪽), 이는 종양 침윤 CD8⁺ T 세포를 나타낸다. 그래프는 CD45⁺ 면역 세포의 백분율(오른쪽 상단, N = 8) 또는 종양 무게에 대한 CD8⁺ T 세포의 절대 수(오른쪽 하단, N = 7)로 표시되는 FACS 분석의 정량화를 나타낸다. 오차 막대는 SD를 나타낸다; 스튜던트 t 검정(양측검정, 독립표본)에 의해 결정된 P-값. 독립적인 두 실험을 나타내는 데이터. ^*p　< 0.05; ^**p　< 0.01; ^***p　< 0.001; ^****p　< 0.0001.

많은 악성 종양이 만성 염증 영역에서 생겨나고(1), 염증의 부적절한 해소는 종양 침윤, 진행, 및 전이에서 주요한 역할을 하는 것으로 가정된다(Voronov E, et al, PNAS 2003).

Rikder et al. (Lancet, 2017)에서 보고된 바와 같이, 심근 경색을 앓았고 이전에 암이 진단되지 않았으며 2 mg/L 이상의 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 농도를 가진 죽상동맥경화증 환자 10061명을 대상으로 한 카나키누맙의 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험은 2017년 6월에 완료되었다(CANTOS 시험). 용량-반응 효과를 평가하기 위하여, 환자를 컴퓨터 생성 코드에 의해 3가지의 카나키누맙 용량(50 mg, 150 mg, 및 300 mg, 3개월마다 피하) 또는 위약으로 무작위 배정하였다.

hsCRP(중앙값 6 0 mg/L 대 4.2 mg/L; p<0.0001) 및 인터루킨 6(3.2 대 2.6 ng/L; p<0.0001)의 기준선 농도는 암으로 진단되지 않은 참가자보다 이후에 폐암 진단을 받은 참가들에서 유의하게 더 높았다. 위약과 비교하여, 3.7년의 중앙값 추적 기간 동안, 카나키누맙은 hsCRP 농도의 26~41% 및 인터루킨 6 농도의 25~43%의 용량 의존적 감소와 관련이 있었다(모든 비교에서 p<0.0001). 총 암 사망률(n=196)은 위약군에서보다 혼합(pooled) 카나키누맙군에서 유의하게 낮았지만(군간 추세의 경우 p=0.0007), 300 mg군에서만 개별적으로 위약보다 유의하게 낮았다(위험 비율 [HR] 0.49 [95% CI 0.31-0.75]; p=0.0009). 부수적 폐암(n=129)은 150 mg(HR 0.61 [95% CI 0.39-0.97]; p=0.034) 및 300 mg 군(HR 0.33 [95% CI 0.18-0.59]; p<0.0001; 군간 추세의 경우 p<0.0001)에서 유의하게 빈도가 낮았다. 폐암 사망률은 위약군(HR 0.23 [95% CI 0.10-0.54]; p=0.0002)에서보다 카나키누맙 300 mg 군에서 유의하게 덜 흔했으며, 위약군에서보다 혼합 카나키누맙 집단에서 유의하게 덜 흔했다(군간 추세의 경우, p=0.0002).

CANTOS 시험의 비 폐암 환자, 특히 GI/GU 암 환자에 대한 바이오마커 분석 결과, 이들이 상승된 기준선 hsCRP 수준 및 IL-6 수준을 가진 것으로 밝혀졌다. 또한, 더 높은 기준선 수준의 hsCRP 및 IL-6의 GI/GU 암 환자는 더 낮은 기준선 수준을 갖는 환자보다 암 진단에 걸리는 시간이 짧은 것으로 보여(실시예 12), 폐암 외에도, 더 넓은 암 적응증에서 IL-1β 매개 염증이 관여할 가능성을 시사하며, 이는 이러한 암의 치료에서 IL-1β를 표적화하는 것을 정당화한다. 또한, GI/GU 환자의 hsCRP 수준과 IL-6 수준은 CANTOS 시험의 치료군의 다른 환자와 비슷한 범위에서 감소되어, 해당 환자에서 IL-1β 신호전달의 억제를 시사한다. IL-1β를 단독으로 또는 바람직하게는 다른 항암제와 조합하여 억제하는 것은, 실시예에 제시된 데이터에 의해 추가로 뒷받침되는 바와 같이, 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 임상적 이점을 가져올 수 있다.

암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암, 예를 들어 본원에 기술된 암의 치료 및/또는 예방을 위한, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(간결함을 위하여, 용어 "IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편"은 본 출원에서 때때로 "본 발명의 약물"로 지칭되며, 이는 동일한 용어로 이해되어야 한다), 적합하게는 카나키누맙 또는 이의 기능적 단편("본 발명의 약물"에 포함됨), 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편("본 발명의 약물"에 포함됨)의 용도를 제공한다.

종양과 종양 미세환경 간의 상호작용을 설명하는 발전된 연구에 따르면, 만성 염증은 종양 발달을 증진시킬 수 있으며, 종양은 염증이 종양의 진행과 전이를 촉진하게끔 활성화시킨다. 세포 및 비 세포 분비 인자가 있는 염증성 미세환경은 혈관 신생을 유도하고, 종양을 촉진하는 면역 억제성 세포를 모집하고, 면역 이펙터 세포 매개 항종양 면역 반응을 억제하여, 종양 진행을 위한 보호 구역을 제공한다. 종양 발달 및 진행을 뒷받침하는 주요 염증 경로 중 하나는 종양 미세환경에서 호중구 및 대식세포를 포함한 종양 및 종양 관련 면역 억제 세포에 의해 생성되는 전염증성 사이토카인인 IL-1β이다.

따라서, 본 개시는 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 이러한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 염증을 감소시키고/시키거나 종양 미세환경을 개선할 수 있으며, 예를 들어, 종양 미세환경에서 IL-1β 매개 염증 및 IL-1β 매개 면역 억제를 억제할 수 있다. 종양 미세환경을 조절하는 데 있어서 IL-1β 결합 항체를 사용하는 일례는 본원의 실시예 5에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 단일요법으로서 단독으로 사용된다. 일부 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 또 다른 치료법과 조합되어, 예컨대 체크포인트 억제제 및/또는 하나 이상의 화학요법제와 조합되어 사용된다. 본원에 논의된 바와 같이, 염증은 종양 발병을 촉진시킬 수 있으며, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 단독으로 또는 또 다른 치료법과 조합되어, 감소된 IL-1β 매개 염증 및/또는 개선된 종양 환경으로부터 (임상적 이점 측면에서) 이득을 얻을 수 있는 임의의 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 염증 구성성분은 정도의 차이는 있지만 암 발병에서 보편적으로 존재한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "암"은 조직병리학적 유형 또는 침윤성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직, 또는 악성 형질전환 세포, 조직, 또는 기관을 포함함을 의미한다. 암성 질환의 예는 고형 종양, 혈액암, 연조직 종양, 및 전이성 병변을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성 종양, 예를 들어 육종, 및 암종(선암종, 및 편평상피세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장관(예를 들어, 결장), 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선, 및 인두에 영향을 미치는 것들을 포함한다. 선암종은 대부분의 결장암, 직장암, 신장 세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 및 식도암과 같은 악성 종양을 포함한다. 편평 세포 암종은 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문, 및 자궁경부의 악성 종양을 포함한다. 일 구현예에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행된 병기의 흑색종이다. 전술한 암의 전이성 병변 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.

본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 성장이 억제될 수 있는 예시적인 암에는 전형적으로 면역요법에 반응성인 암이 포함된다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적인 예로는 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암(예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)이 포함된다. 또한, 불응성 또는 재발성 악성 종양은 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.

치료받을 수 있는 다른 암의 예로는 골수증식성종양, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위-식도암, 위암, 지방육종, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 메르켈 세포암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형종양, 림프구 림프종, 방광암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신장 또는 요관암, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간교세포종, 교모세포종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유상피암, 편평상피세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 암을 포함하는 환경적으로 유도된 암(예를 들어, 중피종), 및 상기 암의 조합이 포함된다. 소정 구현예에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 일 구현예에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 구현예에서, 암은 흑색종이다. 다른 구현예에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암(TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 구현예에서, 암은 신장암, 예를 들어 신장 세포 암종(예를 들어, 투명 세포 신장 세포 암종(CCRCC) 또는 비투명 세포 신장 세포 암종(nccRCC))이다. 다른 구현예에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 미분화 갑상선 암종(ATC)이다. 다른 구현예에서, 암은 신경 내분비 종양(NET), 예를 들어 비정형 폐 칼시노이드 종양 또는 췌장, 위장(GI)관 또는 폐의 NET이다. 소정 구현예에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암(NSCLC)(예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비편평 NSCLC)이다. 소정 구현예에서, 암은 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병(AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 드 노보 AML)이다. 소정 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군(MDS)(예를 들어, 고위험 MDS)이다.

일부 구현예에서, 암은 폐암, 편평 세포 폐암, 흑색종, 신장암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, ER+ 유방암, IM-TN 유방암, 대장암, 고빈도 미소부수체 불안정성 대장암, EBV+ 위암, 췌장암, 갑상선암, 혈액암, 비호지킨 림프종, 또는 백혈병, 또는 암의 전이성 병변으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), NSCLC 선암, NSCLC 편평 세포 암종, 또는 간세포 암종으로부터 선택된다.

"적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암" 또는 "적어도 부분적인 염증 기반이 있는 암"의 의미는 당업계에 잘 알려져 있으며 본원에서 사용된 바와 같이 IL-1β 매개 염증 반응이 종양 발병 및/또는 증식에 기여하고, 전이를 포함하되 반드시 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 암을 지칭한다. 이러한 암은 일반적으로 Nod-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플 라마좀의 활성화를 통해 활성화되거나 부분적으로 매개되는 염증이 수반되어 인터루킨-1β가 국소 생성된다. 이러한 암 환자에서 IL-1β의 발현 또는 심지어 과발현은 일반적으로 정상 조직과 비교하여 종양 부위, 특히 종양 주변 조직에서 일반적으로 발견될 수 있다. IL-1β의 발현은 종양뿐만 아니라 혈청/혈장에서 면역염색, ELISA 기반 분석, ISH, RNA 시퀀싱,또는 RT-PCR과 같은 당업계에 공지된 통상적인 방법을 통해 발견될 수 있다. IL-1β의 발현 또는 더 높은 발현은 예를 들어 음성 대조군, 일반적으로 동일 부위의 정상 조직에 비해 발견될 수 있거나, 건강한 사람의 혈청/혈장에서의 IL-1β의 정상 수준(기준 수준)보다 높은 경우 발견될 수 있다. 동시에 또는 대안적으로, 이러한 암에 걸린 환자는 일반적으로 만성 염증이 있으며, 이는 일반적으로 정상 수준보다 높은 hsCRP(또는 CRP), IL-6,또는 TNFα, 바람직하게는 hsCRP 또는 IL-6, 바람직하게는 IL-6에 의해 나타난다. 이것은 IL-6이 IL-1β의 바로 하류이기 때문이다. hsCRP는 더욱 하류에 있으며, 다른 인자의 영향을 받을 수 있다. 암, 특히 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암, 흑색종, 위암(위암 및 장암 포함) 식도암(특히 식도 하부 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(HPV, EBV,및 담배 및/또는 알코올로 인한 두경부암을 포함한 구강암 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC)과 같은 간암, 췌장암(특히 췌장관 선암종(PDAC)) 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신경내분비암, 담도암(담관암 및 담낭암을 포함하나 이에 한정되지 않음), 급성 급성 골수모세포성 백혈병(AML), 골수 섬유증, 및 다발성 골수종(MM)과 같은 혈액암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암은 또한 이러한 암의 이전 치료(예를 들어, 종양 및/또는 종양 미세환경에서 IL-1β의 발현에 기여하는, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 화학요법제를 이용한 치료를 포함) 이후까지 IL-1β를 발현하지 않을 수 있는 암도 포함한다. 일부 구현예에서, 방법 및 용도는 이러한 제제로 치료한 후 암이 재발하였거나(relapsed) 재발하는(recurring) 환자를 치료하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 제제는 IL-1β 발현과 연관되고, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편은 이러한 제제와 조합하여 제공된다.

IL-1β의 억제는 감소된 hsCRP 또는 IL-6 수준을 포함하나 이에 한정되지 않는 감소된 염증 상태를 가져왔다. 따라서, 암 환자에 대한 본 발명의 효과는 감소된 hsCRP 또는 IL-6 수준을 포함하나 이에 한정되지 않는 감소된 염증 상태에 의해 측정될 수 있다.

용어 "적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암" 또는 "적어도 부분적인 염증 기반이 있는 암"은 또한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 치료로부터 이득을 얻는 암을 포함한다. 일반적으로 염증은 이미 초기 단계에서 종양 성장에 기여하기 때문에, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(카나키누맙 또는 게보키주맙)의 투여는, 염증 상태, 예컨대 IL-1β의 발현 또는 과발현, 또는 CRP 또는 hsCRP, IL-6 또는 TNFα의 상승된 수준이 여전히 불분명하거나 측정될 수 없더라도, 잠재적으로 초기 단계에서 종양 성장을 효과적으로 중단시키거나 초기 단계에서 종양 진행을 효과적으로 지연시킬 수 있다. 또한 암 절제를 받은 직후의 환자의 경우, 낮아진 IL-1β, hsCRP, IL-6, 또는 TNFα 수준에서 보여지는 것처럼 염증이 감소할 수 있다. 그러나 초기 단계의 암 환자 또는 종양이 제거된 환자는 IL-1β 결합 항체 또는 기능적 단편의 치료로부터 여전히 이점을 누릴 수 있으며, 이는 임상 시험에서 확인될 수 있다. 임상적 이점은 바람직하게는 임상 시험 설정에서, 적절한 대조군 대비, 예를 들어 SoC에 더하여 첨가하거나 SoC 없이 첨가함으로써 표준 치료(SoC) 약물에 의해 달성되는 효과에 대해, 무병 생존기간(DFS), 무진행 생존기간(PFS), 전체 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR), 반응 기간(DOR) 및 전체 생존기간(OS)을 포함하여 측정될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약물로 치료받은 환자가 대조군과 비교하여 상기 파라미터 중 하나 이상에서 임의의 개선을 보인 경우, 환자는 본 발명에 따른 치료로부터 혜택을 받은 것으로 간주된다. 따라서 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(카나키누맙 또는 게보키주맙) 치료로부터 이득을 얻는 암은 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암으로 간주된다.

용어 "전체 생존기간(OS)"은 일반적으로 무작위배정부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 기간으로 정의된다. 분석 당시 살아있는 환자는 마지막 접촉일에 검열된 것으로 간주될 것이다.

용어 "무진행 생존기간(PFS)"은 일반적으로 무작위배정부터 임상적으로 결정된 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 기간으로 정의된다.

용어 "전체 종양 반응(ORR)"은 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)을 모두 포함한다.

용어 "ORR의 기간"은 일반적으로 반응 날짜부터 임상적으로 결정된 질병 진행 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 기간으로 정의된다.

당업자에게 공지된 이용 가능한 기술은, 특히 IL-1β가 정상 수준보다 높게 발현되는 경우, 조직뿐만 아니라 혈청/혈장에서 IL-1β의 검출 및 정량화를 가능케한다. 예를 들어, R&D Systems 고감도 IL-1β ELISA 키트를 사용하면 하기 표 1과 같이 대다수의 건강한 기증자 혈청 샘플에서 IL-1β를 검출할 수 없다.

[표 1]

따라서, 건강한 사람의 경우 IL-1β 수준은 고감도 R&D^® IL-1β ELISA 키트를 사용한 이 테스트에 따라 거의 검출할 수 없거나 그 검출 한계보다 약간 높다. 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 환자에서 일반적으로 IL-1β 수준은 정상 수준보다 높으며 동일한 키트로 검출할 수 있을 것으로 예상된다. 건강한 사람의 IL-1β 발현 수준을 정상 수준(기준 수준)으로 봤을 때, "IL-1β의 정상 수준보다 높은"이라는 용어는 기준 수준보다 높은 IL-1β 수준을 의미한다. 일반적으로 기준 수준의 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상이 정상 수준보다 높은 것으로 간주된다. 또는 건강한 사람의 IL-1β 발현 수준을 정상 수준(기준 수준)으로 봤을 때, "IL-1β의 정상 수준보다 높은"이라는 용어는 기준 수준보다 높은, 바람직하게는 위에 언급된 R&D 키트에 의해 결정할 때, 일반적으로 약 0.8 pg/ml 초과, 약 1 pg/ml 초과, 약 1.3 pg/ml 초과, 약 1.5 pg/ml 초과, 약 2 pg/ml 초과, 약 3 pg/ml 초과의 IL-1β 수준을 의미한다. IL-1β 경로를 차단하면 일반적으로 보상 메커니즘이 트리거되어 IL-1β가 더 많이 생성된다. 따라서, 용어 "IL-1β의 정상 수준보다 높은"은 또한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편의 투여 후 또는 더 바람직하게는 투여 전 IL-1β의 수준을 의미하고 포함한다. IL-1β 억제제 이외의 제제, 예컨대 일부 화학요법제로 암을 치료하면 종양 미세환경에서 IL-1β가 생성될 수 있다. 따라서, 용어 "IL-1β의 정상 수준보다 높은"은 또한 이러한 제제의 투여 전 또는 투여 후 IL-1β의 수준을 지칭한다.

면역염색과 같은 염색을 사용하여 조직표본에서 IL-1β 발현을 검출할 때, 용어 "IL-1β의 정상 수준보다 높은"은 특정 IL-1β 단백질 또는 IL-1β RNA 검출 분자에 의해 생성된 염색 신호가 IL-1β를 발현하지 않는 주변 조직의 염색 신호보다 구별되게 더 강함을 의미한다.

당업자에게 공지된 이용 가능한 기술은 IL-6이 정상 수준보다 높게 발현되는 경우, 조직뿐만 아니라 혈청/혈장에서 IL-6의 검출 및 정량화를 가능케한다. 예를 들어, R&D Systems(world wide web.R&DSystems.com) "high quantikine HS ELISA, human IL-6 Immnunoassay"을 사용하면 IL-6은 하기 표 2에 나타나 있는 것처럼 대부분의 건강한 기증자 혈청 샘플에서 검출될 수 있다.

[표 2]

적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 환자에서 일반적으로 IL-6 수준은 정상 수준보다 높으며 동일한 키트로 검출할 수 있을 것으로 예상된다. 건강한 사람의 IL-6 발현 수준을 정상 수준(기준 수준)으로 봤을 때, "IL-6의 정상 수준보다 높은"이라는 용어는 기준 수준보다 높은, 바람직하게는 위에 언급된 R&D 키트에 의해 결정할 때, 일반적으로 약 1.9 pg/ml 초과, 약 2 pg/ml 초과, 약 2.2 pg/ml 초과, 약 2.5 pg/ml 초과, 약 2.7 pg/ml 초과, 약 3 pg/ml 초과, 약 3.5 pg/ml 초과, 또는 약 4 pg/ml 초과의 IL-6 수준을 의미한다. IL-1β 경로를 차단하면 일반적으로 보상 메커니즘이 트리거되어 IL-1β가 더 많이 생성된다. 따라서, 용어 "IL-6의 정상 수준보다 높은"은 또한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편의 투여 후 또는 더 바람직하게는 투여 전 IL-6의 수준을 의미하고 포함한다. IL-1β 억제제 이외의 제제, 예컨대 일부 화학요법제로 암을 치료하면 종양 미세환경에서 IL-1β가 생성될 수 있다. 따라서, 용어 "IL-6의 정상 수준보다 높은"은 또한 이러한 제제의 투여 전 또는 투여 후 IL-6의 수준을 지칭한다.

면역염색과 같은 염색을 사용하여 조직표본에서 IL-6 발현을 검출할 때, 용어 "IL-6의 정상 수준보다 높은"은 특정 IL-6 단백질 또는 IL-6 RNA 검출 분자에 의해 생성된 염색 신호가 IL-6을 발현하지 않는 주변 조직의 염색 신호보다 구별되게 더 강함을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 하나 이상의 치료법의 투여로부터 얻은 장애의 하나 이상의 증상(적합하게는, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어 환자가 꼭 식별할 수 있는 것이 아닌, 증식성 장애의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 개선을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 다에 의해, 증식성 장애의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다. 본원에서 논의된 암에 관한 한, 폐암을 예로 들면, 치료라는 용어는 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 하나 이상의 폐암 증상 완화, 폐암 진행 지연, 폐암 환자의 종양 크기 축소, 폐암 종양 성장 억제, 전체 생존기간 연장, 무진행 생존기간 연장, 폐암 종양 전이 예방 또는 지연, 기존 폐암 종양 전이 감소(예컨대, 근절), 기존 폐암 종양 전이의 발생률 또는 부담 감소, 또는 폐암 재발 방지.

일 구현예에서, 암, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 특히 PDAC, 혈액암(특히, 다발성 골수종, 급성 골수모세포성 백혈병(AML))으로 구성된 목록으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 암, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 특히 PDAC로 구성된 목록으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 암, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 자궁경부암, 췌장암, 특히 PDAC로 구성된 목록으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 암, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 위암(식도암 포함), CRC, 및 췌장암, 특히 PDAC를 포함하나 이에 한정되지 않는 위장관으로부터의 암이다. 일 구현예에서, 암, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암은 RCC, 방광암, 및 전립선암을 포함하나 이에 한정되지 않는 비뇨생식기 계통의 암이다.

IL-1β 억제제, 특히 IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편

본원에서 사용된 바와 같이, IL-1β 억제제는 카나키누맙 또는 이의 기능적 단편, 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편, 아나킨라, 디아세레인(diacerein), 릴로나셉트(Rilonacept), IL-1 아피바디(Affibody)(SOBI 006, Z-FC(Swedish Orphan Biovitrum/아피바디)) 및 루티키주맙(Lutikizumab)(ABT-981)(Abbott), CDP-484(Celltech), LY-2189102(Lilly)를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 임의의 용도 또는 방법의 일 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 카나키누맙이다. 카나키누맙(ACZ885)은 IL-1β 유발 염증 질환의 치료를 위해 개발된, 인터루킨-1β에 대한 IgG1/k의 고-친화성, 완전 인간 단클론 항체이다. 이는 인간 IL-1β에 결합함으로써, 이러한 사이토카인과 그의 수용체의 상호작용을 차단하도록 설계되어 있다.

본 발명의 임의의 용도 또는 방법의 다른 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 게보키주맙이다. 게보키주맙(XOMA-052)은 IL-1β 유발 염증 질환의 치료를 위해 개발된, 인터루킨-1β에 대한 IgG2 이소형의 고-친화성, 인간화 단클론 항체이다. 게보키주맙은 IL-1β가 이의 신호전달 수용체에 결합하는 것을 조절한다.

일 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 LY-2189102이며, 이는 인간화 인터루킨-1 베타(IL-1β) 단클론 항체이다.

일 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 CDP-484(Celltech)이며, 이는 IL-1β를 차단하는 항체 단편이다.

일 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 IL-1 아피바디(SOBI 006, Z-FC(Swedish Orphan Biovitrum/아피바디))이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 항체는 항체의 천연 생물학적 형태를 갖는 항체를 지칭한다. 이러한 항체는 당단백질이며, "Y"-형 분자를 형성하도록 결합된 4개의 폴리펩티드(2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄)로 이루어진다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3 또는 4개의 불변 도메인(항체 부류 또는 이소형에 따라 CH1, CH2, CH3 및 CH4)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 하나의 도메인을 갖는 경쇄 불변 영역인 CL을 포함한다. 단백질 분해 효소인 파파인은 "Y" 형태를 3개의 별개의 분자, 즉, "Fab" 단편(Fab = 단편 항원 결합)으로 불리는 2개 및 "Fc" 단편(Fc = 결정화 가능한 단편)으로 불리는 1개로 분할한다. Fab 단편은 전체 경쇄 및 중쇄의 부분으로 이루어진다. VL 및 VH 영역은 "Y"-형 항체 분자의 끝에 위치된다. VL 및 VH는 각각 3개의 상보성-결정 영역(complementarity-determining region: CDR)을 가진다.

"IL-1β 결합 항체"는 IL-1β에 특이적으로 결합하고 결과적으로 IL-1β의 이의 수용체에 대한 결합을 억제 또는 조절하며, 추가로 IL-1β 기능을 결과적으로 억제할 수 있는 임의의 항체를 의미한다. 바람직하게는 IL-1β 결합 항체는 IL-1α에 결합하지 않는다.

바람직하게는 IL-1β 결합 항체는 하기를 포함한다:

(1) 아미노산 서열 RASQSIGSSLH(서열번호 1), ASQSFS(서열번호 2) 및 HQSSSLP(서열번호 3)를 갖는 3개의 VL CDR 및 아미노산 서열 VYGMN(서열번호 5), IIWYDGDNQYYADSVKG(서열번호 6) 및 DLRTGP(서열번호 7)를 갖는 3개의 VH CDR을 포함하는 항체;

(2) 아미노산 서열 RASQDISNYLS(서열번호 9), YTSKLHS(서열번호 10) 및 LQGKMLPWT(서열번호 11)을 갖는 3개의 VL CDR, 및 아미노산 서열 TSGMGVG(서열번호 13), HIWWDGDESYNPSLK(서열번호 14), 및 NRYDPPWFVD(서열번호 15)를 갖는 3개의 VH CDR을 포함하는 항체; 및

(3) (1) 또는 (2) 중 하나에 기재된 바와 같은 6개의 CDR을 포함하는 항체로서, CDR 서열 중 하나 이상, 바람직하게는 CDR 중 최대 둘, 바람직하게는 CDR 중 단지 하나는 각각 (1) 또는 (2)에 기재된 대응하는 서열과 하나의 아미노산만큼 다른, 항체.

바람직하게는 IL-1β 결합 항체는 하기를 포함한다:

(1) 아미노산 서열 RASQSIGSSLH(서열번호 1), ASQSFS(서열번호 2) 및 HQSSSLP(서열번호 3)을 갖는 3개의 VL CDR을 포함하고, 서열번호 8에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체;

(2) 서열번호 4에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고 아미노산 서열 VYGMN(서열번호 5), IIWYDGDNQYYADSVKG(서열번호 6) 및 DLRTGP(서열번호 7)를 갖는 3개의 VH CDR을 포함하는 항체;

(3) 아미노산 서열 RASQDISNYLS(서열번호 9), YTSKLHS(서열번호 10) 및 LQGKMLPWT(서열번호 11)를 갖는 3개의 VL CDR을 포함하고, 서열번호 16에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체;

(4) 서열번호 12에 명시된 아미노산을 갖는 VL을 포함하고, 아미노산 서열 TSGMGVG(서열번호 13), HIWWDGDESYNPSLK(서열번호 14) 및 NRYDPPWFVD(서열번호 15)를 갖는 3개의 VH CDR을 포함하는 항체;

(5) (1) 또는 (3) 중 하나에 기재된 바와 같은 3개의 VL CDR 및 VH 서열을 포함하는 항체로서, VL CDR 서열 중 하나 이상, 바람직하게는 CDR 중 최대 둘, 바람직하게는 CDR 중 단지 하나가 각각 (1) 또는 (3)에 기재된 대응하는 서열과 하나의 아미노산만큼 다르고, VH 서열이 각각 (1) 또는 (3)에 기재된 대응하는 서열과 적어도 90% 동일한, 항체; 및

(6) (2) 또는 (4) 중 하나에 기재된 바와 같은 VL 서열 및 3개의 VH CDR을 포함하는 항체로서, VL 서열이 각각 (2) 또는 (4)에 기재된 대응하는 서열과 적어도 90% 동일하고, VH CDR 서열 중 하나 이상, 바람직하게는 CDR 중 최대 둘, 바람직하게는 CDR 중 단지 하나는 각각 (2) 또는 (4)에 기재된 대응하는 서열과 하나의 아미노산만큼 다른, 항체.

바람직하게는 IL-1β 결합 항체는 하기를 포함한다:

(1) 서열번호 4에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고 서열번호 8에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체;

(2) 서열번호 12에 명시된 아미노산을 갖는 VL을 포함하고, 서열번호 16에 명시된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체; 및

(3) (1) 또는 (2)에 기재된 항체로서, 중쇄의 불변 영역, 경쇄의 불변 영역 또는 둘 다는 카나키누맙 또는 게보키주맙에 비해 상이한 이소형으로 변화된, 항체.

바람직하게는 IL-1β 결합 항체는 하기를 포함한다:

(1) 카나키누맙(서열번호 17 및 18); 및

(2) 게보키주맙(서열번호 19 및 20).

상기 정의한 바와 같은 IL-1β 결합 항체는 카나키누맙 또는 게보키주맙과 실질적으로 동일하거나 또는 동일한 CDR 서열을 가진다. 이는 이렇게 해서 IL-1β 상의 동일한 에피토프에 결합하고, 카나키누맙 또는 게보키주맙과 유사한 결합 친화도를 가진다. 암, 특히 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 치료적으로 효능이 있는 카나키누맙 또는 게보키주맙에 대해 확립된 임상적으로 적절한 용량 및 투약 요법은 다른 IL-1β 결합 항체에 적용 가능할 것이다.

추가적으로 또는 대안적으로, IL-1β 항체는 카나키누맙 또는 게보키주맙과 유사한 범위의 친화도로 IL-1β에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. WO2007/050607에서 카나키누맙에 대한 Kd는 30.5 pM로 언급되고, 게보키주맙에 대한 Kd는 0.3 pM이다. 따라서 유사한 범위의 친화도는 약 0.05 pM 내지 300 pM, 바람직하게는 0.1 pM 내지 100 pM로 나타낸다. 둘 다 IL-1β와 결합하지만, 카나키누맙은 IL-1 수용체에 대한 결합을 직접적으로 억제하지만, 게보키주맙은 알로스테릭 억제제이다. 이는 IL-1β가 수용체에 결합하는 것을 방지하지 않지만, 수용체 활성화를 방지한다. 바람직하게는 IL-1β 항체는 카나키누맙과 유사한 범위에서, 바람직하게는 1 pM 내지 300 pM 범위에서, 바람직하게는 10 pM 내지 100 pM의 범위에서 결합 친화도를 갖되, 바람직하게는 상기 항체는 결합을 직접적으로 억제한다. 바람직하게는 IL-1β 항체는 게보키주맙과 유사한 범위에서, 바람직하게는 0.05 pM 내지 3 pM 범위에서, 바람직하게는 0.1 pM 내지 1 pM의 범위에서 결합 친화도를 갖되, 바람직하게는 상기 항체는 알로스테릭 억제제이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 항체의 "기능적 단편"이라는 용어는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체(예를 들어, IL-1β)의 부분 또는 단편을 지칭한다. 항체의 "기능적 단편"이라는 용어 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 단일 쇄 Fv(scFv), Fab 단편, V_L, V_H, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; 힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; V_H 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 V_L 및 V_H 도메인으로 이루어진 Fv 단편; V_H 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 전형적 항체보다 더 작거나, 더 크거나 또는 다르게 폴딩될 수 있는 펩티드 스캐폴드 상에 배열된 하나 이상의 CDR을 포함한다.

용어 "기능적 단편"은 또한 다음 중 하나 이상을 지칭할 수 있다:

이중특이적 단일 쇄 Fv 이량체(PCT/US92/09965)

"디아바디" 또는 "트리아바디", 유전자 융합에 의해 구축되는 다가 또는 다중특이적 단편(Tomlinson I & Hollinger P (2000) Methods Enzymol. 326: 461-79; W094113804; Holliger P et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-48)

동일한 항체 또는 상이한 항체에 유전적으로 융합된 scFv(Coloma MJ & Morrison SL (1997) Nature Biotechnology, 15(2): 159-163)

Fc 영역에 융합된 scFv, 디아바디 또는 도메인 항체

동일한 항체 또는 상이한 항체에 융합된 scFv

Fv, scFv 또는 디아바디 분자는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 이황화 가교의 혼입에 의해 안정화될 수 있음(Reiter, Y. et al, (1996) Nature Biotech, 14, 1239-1245).

CH3 도메인에 결합된 scFv를 포함하는 미니바디가 또한 생성될 수 있음(Hu, S. et al, (1996) Cancer Res., 56, 3055-3061).

결합 단편의 다른 예는 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에서 소수의 잔기의 첨가에 의해 Fab 단편과 달라지는 Fab', 및 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올기를 보유하는 Fab' 단편인 Fab'-SH이다.

전형적으로 그리고 바람직하게는 IL-1β 결합 항체의 기능적 단편은 상기 정의한 바와 같은 "IL-1β 결합 항체"의 일부 또는 단편이다.

본 발명의 투약 요법

IL-1β 억제제, 예컨대, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편이 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 환자에서 hsCRP 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있는 용량 범위로 투여되는 경우, 상기 암의 치료 효과는 아마도 달성될 수 있다. hsCRP 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있는 특정 IL-1β 억제제, 바람직하게는 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편의 용량 범위는 공지되어 있거나, 임상 설정에서 테스트될 수 있다.

따라서 일 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암을 앓는 환자에게 치료당 약 20 mg 내지 약 400 mg의 범위, 바람직하게는 치료당 약 30 mg 내지 약 400 mg의 범위, 바람직하게는 치료당 약 30 mg 내지 약 200 mg의 범위, 바람직하게는 치료당 약 60 mg 내지 약 200 mg의 범위의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 2주마다, 3주마다, 4주마다(매월), 6주마다, 격월로(2개월마다), 9주마다 또는 분기별로(3개월마다) 받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 3주마다 받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 4주마다 받는다. 본 출원에서, 특히 이러한 맥락에서 사용된 바와 같이 용어 "치료당"은 병원 방문당 또는 자가 투여당 또는 의료 관계자의 도움을 받은 투여당 투여받는 약물의 총 양으로서 이해되어야 한다. 통상 그리고 바람직하게는, 치료당 투여받는 약물의 총 양은 환자에게 2시간 내에, 바람직하게는 1시간 내에, 또는 30분 내에 투여된다. 바람직한 일 구현예에서, 용어 "치료당"은 약물이 바람직하게는 1회 투여량으로, 1회의 주사로 투여되는 것으로 이해된다.

실제로 때때로 의사, 환자 또는 약물/시설의 가용성 제한으로 인해 시간 간격을 엄격하게 유지할 수 없다. 따라서 시간 간격은 일반적으로 ±5일, ±4일, ±3일, ±2일 또는 바람직하게는 ±1일 사이에서 약간 다를 수 있다.

때때로 염증을 신속하게 감소시키는 것이 바람직하다. IL-1β 자가 유도는 인간 단핵 혈액, 인간 혈관 내피 및 혈관 평활근 세포에서 시험관내 및 토끼에서 생체내에서 나타났으며, 여기서 IL-1이 자체 유전자 발현 및 순환 IL-1β 수준을 유도하는 것으로 나타났다(Dinarello et al. 1987, Warner et al. 1987a, 및 Warner et al. 1987b).

1차 용량 투여에 이어, 1차 용량의 투여 후 2주 후의 2차 용량에 의한 2주에 걸친 이러한 유도 기간은 IL-1β 경로의 자가 유도가 치료 시작시에 적절하게 억제되도록 보장하기 위한 것이다. CANTOS에서 사용되는 전체 분기별 투약 기간 동안 지속되는 것으로 증명된 지속적인 카나키누맙 치료 효과와 결합된, 이 조기 고용량 투여로 달성된 IL-1β 관련 유전자 발현의 완전한 억제는 IL-1β의 리바운드 가능성을 최소화하기 위한 것이다. 또한, 급성 염증 설정의 데이터는 유도를 통해 달성될 수 있는 카나키누맙의 더 높은 초기 용량이 안전하며 IL-1β의 잠재적인 자가 유도에 대한 우려를 완화하고 IL-1β 관련 유전자 발현의 더 큰 조기 억제를 달성할 기회를 제공함을 시사한다.

따라서, 일 구현예예서, 본 발명은, 상기 기재된 투약 일정을 유지하면서, 특히 본 발명의 약물의 제2 투여가 제1 투여와는 별도로, 1주 후 또는 최대 2주, 바람직하게는 2주임을 고려한다. 이후, 제3 투여 및 추가의 투여는 2주마다, 3주마다, 4주마다(매월), 6주마다, 격월로(2개월마다), 9주마다, 또는 분기별로(3개월마다)의 일정을 따를 것이다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체는 카나키누맙이고, 카나키누맙은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암을 앓는 환자에게 치료당 약 100 mg 내지 약 400 mg의 범위, 바람직하게는 약 200 mg으로 투여된다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 2주마다, 3주마다, 4주마다(매월), 6주마다, 격월로(2개월마다), 9주마다 또는 분기별로(3개월마다) 받는다. 일 구현예에서, 환자는 카나키누맙을 매월 또는 3주마다 투여받는다. 일 구현예에서, 환자에 대한 바람직한 용량의 카나키누맙은 3주마다 약 200 mg이다. 일 구현예에서, 바람직한 용량의 카나키누맙은 매월 약 200 mg이다. 안전상의 염려가 발생할 때, 용량은 바람직하게는 투약 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투약 간격을 2배 또는 3배로 늘림으로써, 하향-적정될 수 있다. 예를 들어 매월 또는 3주마다 약 200 mg의 요법은 각각 2개월마다 또는 6주마다 또는 각각 3개월마다 또는 9주마다로 변경될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제로부터 독립적인 유지기에서 또는 치료기 전체에 걸쳐 2개월마다 또는 6주마다 약 200 mg의 용량으로 카나키누맙을 투여받는다. 대안적인 구현예에서, 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제로부터 독립적인 유지기에서 또는 치료기 전체에 걸쳐 3개월마다 또는 9주마다 200 mg의 용량으로 카나키누맙을 투여받는다.

일 구현예에서, 카나키누맙은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 치료당 150 mg 내지 300 mg, 적합하게는 치료당 250 mg, 바람직하게는 치료당 약 200 mg으로, 2주마다, 3주마다, 4주마다(매월), 6주마다, 격월로(2개월마다), 9주마다 또는 분기마다(3개월마다) 암 환자, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 카나키누맙은 4주마다(매월) 치료당 250 mg 투여된다.

적합하게는 위의 용량 및 투약은 본 발명에 따라 카나키누맙의 기능적 단편의 사용에 적용된다.

카나키누맙 또는 이의 기능적 단편은 정맥 내 또는 피하로, 바람직하게는 피하로 투여될 수 있다.

본원에 개시된 투약 요법은, 보조요법 설정 또는 제1선, 제2선, 또는 제3선 치료에서 사용되는 단일요법 또는 하나 이상의 항암 치료제와의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 출원에 개시된 각각의 모든 카나키누맙 관련 구현예에 적용 가능하다.

일 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암을 앓는 환자에게 치료당 약 20 mg 내지 약 240 mg의 범위, 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 180 mg의 범위, 바람직하게는 약 30 mg 내지 약 120 mg, 바람직하게는 약 30 mg 내지 약 60 mg, 바람직하게는 치료당 약 60 mg 내지 약 120 mg의 범위의 게보키주맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 약 30 mg 내지 약 120 mg을 투여받는다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 약 30 mg 내지 약 60 mg을 투여받는다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 약 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg을 투여받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 2주마다, 3주마다, 매월(4주마다), 6주마다, 격월로(2개월마다), 9주마다, 또는 분기별로(3개월마다) 받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 3주마다 받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 4주마다 받는다.

안전상의 염려가 발생할 때, 용량은 바람직하게는 투약 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투약 간격을 2배 또는 3배로 늘림으로써, 하향-적정될 수 있다. 예를 들어 매월 또는 3주마다 60 mg의 요법은 각각 2개월마다 또는 6주마다로 2배가 될 수 있거나, 또는 각각 3개월마다 또는 9주마다로 3배가 될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제로부터 독립적인 유지기에서 또는 치료기 전체에 걸쳐 2개월마다 또는 6주마다 약 30 mg 내지 약 120 mg의 용량으로 게보키주맙을 투여받는다. 대안적인 구현예에서, 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제로부터 독립적인 유지기에서 또는 치료기 전체에 걸쳐 3개월마다 또는 9주마다 약 30 mg 내지 약 120 mg의 용량으로 게보키주맙을 투여받는다.

적합하게는 위의 용량 및 투약은 본 발명에 따라 게보키주맙의 기능적 단편의 사용에 적용된다.

게보키주맙 또는 이의 기능적 단편은 정맥 내 또는 피하로, 바람직하게는 정맥 내로 투여될 수 있다.

본원에 개시된 투약 요법은, 보조요법 설정 또는 제1선, 제2선, 또는 제3선 치료에서 사용되는 단일요법 또는 하나 이상의 항암 치료제와의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 출원에 개시된 각각의 모든 게보키주맙 관련 구현예에 적용 가능하다.

카나키누맙 또는 게보키주맙이 하나 이상의 항암 치료제, 예를 들어, 화학요법제 또는 체크포인트 억제제와 함께 사용되는 경우, 특히 하나 이상의 치료제가 암 적응증의 SoC인 경우, 카나키누맙 또는 게보키주맙의 투약 간격은 환자 편의를 위해 조합 파트너와 맞춰지도록 조절될 수 있다. 보통은 치료당 카나키누맙 또는 게보키주맙 용량을 변경할 필요는 없다. 예를 들어, 카나키누맙 200 mg은 예를 들어 NSCLC에서 펨브롤리주맙과 조합하여 3주마다 투여된다. 예를 들어, 카나키누맙 200 mg은 예를 들어 CRC에서 FOLFOX와 조합하여 4주마다 투여된다.

바이오마커

일 양태에서, 본 발명은 정상보다 높은 수준의 C-반응성 단백질(hsCRP)을 갖는 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 있어서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 용도를 제공한다. 추가의 일 구현예에서,이 환자는 흡연자이다. 추가의 일 구현예에서, 환자는 현재 흡연자이다. 통상적으로 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진, 정상 hsCRP 수준보다 더 높은 hsCRP 수준을 보이는 환자가 나타날 가능성이 있는 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 특히 PDAC, 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "C-반응성 단백질" 및 "CRP"는 일반적으로 염증에 대한 급성기 반응의 지표로서 사용되는 혈청 또는 혈장 C-반응성 단백질을 지칭한다. 그럼에도, CRP 수준은 암과 같은 만성 질환에서 상승될 수 있다. 혈청 또는 혈장 내 CRP의 수준은 임의의 농도, 예를 들어, mg/dl, mg/L, nmol/L로 주어질 수 있다. CRP의 수준은 다양한 주지된 방법, 예를 들어, 방사 면역확산법, 전기면역측정, 면역비탁법(예를 들어, 입자(예를 들어, 라텍스) 증강 비탁 면역검정), ELISA, 비탁법, 형광 편광 면역검정 및 레이저 비탁법에 의해 측정될 수 있다. CRP에 대한 시험은 표준 CRP 시험 또는 고감도 CRP(hsCRP) 시험(즉, 예를 들어, 면역검정 또는 레이저 비탁법을 사용하여 샘플에서 더 낮은 수준의 CRP를 측정할 수 있는 고감도 시험)을 사용할 수 있다. CRP 수준을 검출하기 위한 키트는 다양한 회사, 예를 들어 Calbiotech, Inc, Cayman Chemical, Roche Diagnostics Corporation, Abazyme, DADE Behring, Abnova Corporation, Aniara Corporation, Bio-Quant Inc., Siemens Healthcare Diagnostics, Abbott Laboratories 등으로부터 구입될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "hsCRP"는 고감도 CRP 시험에 의해 측정할 때 혈액(혈청 또는 혈장) 중의 CRP 수준을 지칭한다. 예를 들어, Tina-quant C-반응성 단백질(라텍스) 고감도 검정법(Roche Diagnostics Corporation)이 대상체의 hsCRP 수준의 정량화에 사용될 수 있다. 이러한 라텍스-증강 비탁 면역검정법은 Cobas® 플랫폼(Roche Diagnostics Corporation) 또는 Roche/Hitachi(예를 들어 Modular P) 분석기 상에서 분석될 수 있다. CANTOS 시험에서, hsCRP 수준은 Roche/Hitachi Modular P 분석기 상에서 Tina-quant C-반응성 단백질(라텍스) 고감도 검정법(Roche Diagnostics Corporation)에 의해 측정되었으며, 이러한 검정법은 전형적으로 그리고 바람직하게는 hsCRP 수준을 측정하는 방법으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, hsCRP 수준은 또 다른 방법에 의해, 예를 들어 또 다른 승인된 동반 진단 키트에 의해 측정될 수 있으며, 이의 값은 Tina-quant 방법에 의해 측정된 값에 대비되어 보정될 수 있다.

각각의 지역 실험실은 정상 최대 CRP를 계산하기 위한 실험실의 규칙에 기초하여, 즉, 실험실의 기준 표준에 기초하여 비정상(높은) CRP 또는 hsCRP에 대한 컷오프 값을 이용한다. 의사는 일반적으로, 지역 실험실로부터의 CRP 시험을 명하고, 지역 실험실은 CRP 또는 hsCRP 값을 결정하고, 특정 실험실이 정상 CRP를, 즉 이의 기준 표준에 기초하여 계산하기 위해 이용하는 규칙을 사용해서 정상 또는 비정상(낮거나 높은) CRP를 보고한다. 따라서, 환자가 정상보다 높은 수준의 C-반응성 단백질(hsCRP)을 갖는지는 이러한 시험이 수행되는 지역 실험실에 의해 결정될 수 있다.

IL-1β 항체 또는 이의 단편, 예컨대 카나키누맙 또는 게보키주맙이 환자에서, 특히 상기 환자가 정상보다 높은 수준의 hsCRP를 갖는 경우, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 다른 암을 치료하고/하거나 예방하는 데 효과적이라는 점은 타당한 것 같다. 카나키누맙처럼, 게보키주맙은 IL-1β에 특이적으로 결합한다. IL-1β가 이의 수용체에 결합하는 것을 직접적으로 억제하는 카나키누맙과는 달리, 게보키주맙은 알로스테릭 억제제이다. 게보키주맙은 IL-1β가 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하지 않지만, 수용체가 IL-1β에 의해 활성화되는 것을 방지한다. 카나키누맙처럼, 게보키주맙은 몇몇 염증 기반 적응증에서 시험되었고, 예를 들어 이들 환자에서 hsCRP 수준의 감소에 의해 나타나는 바와 같이 염증을 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 입수 가능한 IC50 값으로부터, 게보키주맙은 카나키누맙보다 더 강력한 IL-1β 억제제인 것으로 보인다.

더욱이, 본 발명은 효과적인 투약 범위를 제공하고, 이러한 투약 범위 내에서 HsCRP 수준은 소정의 역치까지 감소될 수 있으며, 이러한 역치 미만에서는 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 더 많은 암 환자가 반응자가 될 수 있거나 동일한 환자가 무시할 만한 또는 관용될 만한 부작용과 함께 본 발명의 약물의 큰 치료 효과로부터 더 많은 이득을 얻을 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 IL-1β 억제제,예를 들어, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 이용한 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 있어서, 바이오마커로 사용하기 위한 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 또는 CRP를 제공한다. hsCRP의 수준은 진단되거나 진단되지 않은 암을 앓거나 암 발병 위험이 있는 환자가 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로 치료되는지를 결정하는 데 아마도 관련이 있다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 투여 전에 평가시, hsCRP의 수준이 2.5 mg/L 이상, 또는 4.5 mg/L 이상, 또는 7.5 mg/L 이상, 또는 9.5 mg/L 이상인 경우, 환자는 치료 및/또는 예방 대상 자격이 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 바람직하게는 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 투여 전에 약 2.2 mg/L 이상, 약 4.2 mg/L 이상, 약 6.2 mg/L 이상, 약 10.2 mg/L 이상의 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 수준을 가진 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방을 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 용도를 제공한다. 바람직하게는 상기 환자는 약 4.2 mg/L 이상의 hsCRP 수준을 갖는다. 바람직하게는 상기 환자는 약 6.2 mg/L 이상의 hsCRP 수준을 갖는다. 바람직하게는 상기 환자는 약 10 mg/L 이상의 hsCRP 수준을 갖는다. 바람직하게는 상기 환자는 약 20 mg/L 이상의 hsCRP 수준을 갖는다. 추가의 일 구현예에서,이 환자는 흡연자이다. 추가의 일 구현예에서,이 환자는 현재 흡연자이다.

일 양태에서 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공하며, 치료의 효능은 선행 치료와 비교하여, 상기 환자에서 hsCRP의 감소와 상관관계가 있다. 일 구현예에서 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공하며, 상기 환자의 hsCRP 수준은 바람직하게는 본 발명의 투약 요법에 따라, 적절한 용량의 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 투여로부터 약 6개월, 또는 바람직하게는 약 3개월 후에, 약 5.2 mg/L 미만, 바람직하게는 약 3.2 mg/L 미만, 바람직하게는 약 2.2 mg/L 미만으로 감소되었다.

일 양태에서 본 발명은 환자에서 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)을 제공하며, 상기 환자의 hsCRP 수준은 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 카나키누맙 또는 게보키주맙)의 제1 투여 직전의 hsCRP 수준과 비교하여, 바람직하게는 본 발명의 투약 요법에 따라, 적절한 용량의 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 투여로부터 6개월, 또는 바람직하게는 3개월 후에, 적어도 약 35% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 60% 감소되었다. 더욱 바람직하게는 상기 환자의 hsCRP 수준은 본 발명의 투약 요법에 따라 본 발명의 제1 투여 후에 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 25 내지 최대 약 34%, 적어도 약 34% 내지 최대 약 45%, 적어도 약 20% 내지 최대 약 34%, 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 60% 감소되었다.

일 양태에서, 본 발명은 IL-1β 억제제,예를 들어, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 이용한 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 있어서, 바이오마커로 사용하기 위한 IL-6을 제공한다. IL-6의 수준은 진단되거나 진단되지 않은 암을 앓거나 암 발병 위험이 있는 환자가 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로 치료되는지를 결정하는 데 아마도 관련이 있다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 투여 전에 평가시, IL-6의 수준이 약 1.9 pg/ml 이상, 약 2 pg/ml 초과, 약 2.2 pg/ml 초과, 약 2.5 pg/ml 초과, 약 2.7 pg/ml 초과, 약 3 pg/ml 초과, 약 3.5 pg/ml 초과인 경우, 환자는 치료 및/또는 예방 대상 자격이 있다. 바람직하게는 환자는 약 2.5 mg/L 이상의 IL-6 수준을 갖는다.

일 양태에서 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공하며, 치료의 효능은 선행 치료와 비교하여, 상기 환자에서 IL-6의 감소와 상관관계가 있다. 일 구현예에서 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 제공하며, 상기 환자의 hsCRP 수준은 바람직하게는 본 발명의 투약 요법에 따라, 적절한 용량의 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 제1 투여로부터 약 6개월, 또는 바람직하게는 약 3개월 후에, 약 2.2 pg/ml 미만, 바람직하게는 약 2 pg/ml 미만, 바람직하게는 약 1.9 pg/ml 미만으로 감소되었다.

일 양태에서 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)을 제공하며, 상기 환자의 IL-6 수준은 제1 투여 직전의 IL-6 수준과 비교하여, 바람직하게는 본 발명의 투약 요법에 따라, 적절한 용량의 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)의 제1 투여로부터 약 6개월, 또는 바람직하게는 약 3개월 후에, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 25 내지 최대 약 34%, 적어도 약 34% 내지 최대 약 45%, 적어도 약 20% 내지 최대 약 34%, 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 60% 감소되었다. 더욱 바람직하게는 상기 환자의 IL-6 수준은 본 발명의 투약 요법에 따라 본 발명의 제1 투여 후에 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60% 감소되었다.

hsCRP 수준의 감소 및 IL-6 수준의 감소는 개별적으로 또는 조합하여 치료의 효능을 나타내는 데 사용될 수 있거나 예후 마커로서 사용될 수 있다.

혈관신생의 억제

일 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 이를 필요로 하는 환자에서 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 이때, 치료적 양이 상기 환자에서 혈관신생을 억제하기 위해 투여된다. 이론에 구애되고자 함이 없이, IL-1β 경로의 억제는 종양 성장 및 종양 전이의 핵심 사건인 혈관신생의 억제 또는 감소를 초래할 수 있다고 가정된다. 임상 설정에서, 혈관신생의 억제 또는 감소는 종양 수축, 종양 성장 없음(안정 질환), 전이의 예방 또는 전이의 지연에 의해 측정될 수 있다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오마커를 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 출원 전체에 걸쳐 모든 개시된 용도는 혈관신생의 억제 또는 감소의 양태에 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항암 치료제와 조합하여 사용된 카나키누맙 또는 게보키주맙. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 항-Wnt 억제제, 바람직하게는 반틱투맙(Vantictumab)이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 VEGF 억제제, 바람직하게는 베바시주맙 또는 라무시루맙(ramucirumab)이다.

전이의 억제

이론에 구애되고자 함이 없이, IL-1β 경로의 억제는 종양 전이의 억제 또는 감소를 초래할 수 있다고 가정된다. 현재까지, 전이에 미치는 카나키누맙의 효과와 관련된 보고는 없었다. 실시예 1에서 제시된 데이터는, IL-1β가 전이 부위와 비교하여 원발성 부위에서 상이한 전이 촉진(pro-metastatic) 기전을 활성화시키며: 유방암 세포에 의한 IL-1β의 내인성 생성이 상피로부터 간엽으로의 전이(EMT), 침윤, 이동 및 기관 특이적 귀소를 촉진함을 보여준다. 일단 종양 세포가 뼈 환경에 도달하면, 종양 세포와 골아세포 또는 골수 세포 사이의 접촉은 모든 3개 세포 유형으로부터 IL-1β 분비를 증가시킨다. 이러한 고농도의 IL-1β는 산재된 종양 세포의 명백한 전이로의 성장을 자극함으로써 뼈 전이 적소의 증식을 유발한다. 이들 전이 촉진 과정은 항-IL-1β 치료, 예컨대 카나키누맙 또는 게보키주맙의 투여에 의해 억제된다.

따라서, IL-1β 결합 항체를 이용한 IL-1β의 표적화는 확립된 종양으로부터 새로운 전이의 파종(seeding)을 예방하고 휴면(dormancy) 상태의 뼈에 이미 산재된 종양 세포를 보유함으로써 전이로 진행될 위험이 있는 암 환자에 대한 신규한 치료적 접근법을 나타낸다. 기재된 모델은 뼈 전이를 조사하기 위해 설계되었고, 데이터가 IL-1β 발현과 뼈 귀소 사이의 강한 연관성을 보여주고 있긴 하지만, 다른 부위로의 전이에서 IL-1β 관여를 배제하지 않는다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 이때, 치료적 양이 상기 환자에서 전이를 억제하기 위해 투여된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오마커를 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 출원 전체에 걸쳐 모든 개시된 용도는 전이 억제의 구현예에 적용될 수 있다.

예방

일 양태에서 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 예방에 있어서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 용도를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 암 발병의 위험도가 높은 대상체에서 암의 발생을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.

이론에 구애되고자 함이 없이, 국소 또는 전신성 만성 염증, 특히 국소 염증이 종양의 성장과 전파를 촉진하는 면역억제 미세환경을 생성한다고 가정된다. IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 만성 염증, 특히 IL-1β 매개 만성 염증을 감소시키고, 이에 따라 국소 또는 전신성 만성 염증이 있는 대상체에서 암 발생을 예방하거나 지연시킨다.

국소 또는 전신성 만성 염증을 결정하는 한 가지 방법은 C-반응성 단백질(hsCRP) 수준의 측정을 통해서이다. 일 구현예에서, 본 발명은 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 투여 전에 평가시, 4.2 이상, 6.5 mg/L 이상, 8.5 mg/L 이상, 또는 11 mg/L 초과의 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)을 가진 대상체에서, 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암(폐암을 포함)의 예방에 사용하기 위한, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 환자에서 폐암, 특히 NSCLC의 예방에 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 용도를 제공하는 것으로, 상기 환자는 고도 흡연자이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "고도 흡연자"는 하루에 20개피 또는 30개피 이상의 담배를 3년 이상 피운 적이 있거나 피우고 있는 사람을 지칭한다. 일 구현예에서, 고도 흡연자는 65세 이상이다.

일 구현예에서, 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암, 특히 폐암, 특히 NSCLC의 예방을 위해 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 용도를 제공하는 것으로, 상기 환자는 정상 hsCRP 수준 이상, 적합하게는 6 mg/L 이상으로 나타나는 만성 폐 염증이 있다.

예방 설정에서는, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 단일요법으로서 투여하는 것이 가능하다.

예방 설정에서, 치료당 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 용량은 치료 설정에서와 동일하지 않은 것이 가능하고, 치료 설정에서보다 적을 가능성이 있다. 예방 용량은 치료 용량의 최대 절반, 바람직하게는 절반으로 예상된다. 예방 용량 사이의 간격은 치료 용량 사이의 간격과 같지 않을 가능성이 있고, 더 길어질 가능성이 높다. 간격이 두 배 또는 세 배가 될 가능성이 있다. 치료당 용량은 치료 설정에서와 동일하지만 투여 간격이 길어질 가능성이 있다. 이것은 더 긴 투여 간격이 편리함을 제공하고 따라서 더 높은 순응도를 제공하기 때문에 바람직하다. 치료당 용량은 감소되고 투여 간격은 길어질 가능성이 있다.

바람직한 일 구현예에서, 카나키누맙은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 약 200 mg 매월, 격월 또는 분기별, 바람직하게는 피하로 또는 바람직하게는 약 100 mg 매월, 격월 또는 분기별, 바람직하게는 피하로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편이다. 바람직한 일 구현예에서, 게보키주맙은 약 15 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 바람직한 일 구현예에서, 게보키주맙은 매월, 격월 또는 분기별로 투여된다. 바람직한 일 구현예에서, 게보키주맙은 약 15 mg의 용량으로 매월, 격월 또는 분기별로 투여된다. 바람직한 일 구현예에서, 게보키주맙은 약 30 mg의 용량으로 매월, 격월 또는 분기별로 투여된다. 일 구현예에서, 게보키주맙은 피하로 투여된다. 일 구현예에서, 게보키주맙은 정맥 내로 투여된다. 일 구현예에서, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 자동주사기에 의해 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 예방 치료를 받는 환자에서 암, 특히 폐암 발병 위험은, 바람직하게는 예방 설정으로 본 발명의 치료를 받지 않는 환자와 비교하여, 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 바람직하게는 적어도 약 60% 감소된다.

선행보조요법(Neo-adjuvant)

선행보조요법이라는 용어는 수술 전의 방사선요법 또는 화학요법으로 이해된다. 선행보조요법의 목적은 일반적으로 종양을 쉽고 더 완벽하게 절제하기 위해 종양 크기를 줄이는 것이다.

만성 염증 및 IL-1β는 선행보조요법에 대한 불량한 조직학적 반응 및 암 발병 위험과 관련이 있다(Delitto et al., BMC cancer. 2015’ 15:783). 이론에 구애되고자 함이 없이, 염증을 줄임으로써, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 암 치료 효과를 개선하는 데 도움을 주며, 특히 종양 수축을 유발하는 데 있어서 방사선요법 효과 또는 화학요법 효과를 상승시키는 데 도움을 준다.

일 양태에서, 본 발명은 수술 전 암의 치료에서 단독으로 또는 바람직하게는 방사선요법과 조합하여, 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 해당 암 적응증에서의 선행보조요법 설정에서 SoC 치료이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 스파르탈리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 체크포인트 억제제이고, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙이 바람직하다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 화학요법제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 화학요법제이고, 화학요법제는 표적요법에서 사용되는 제제가 아니다.

선행보조요법 치료는 보통 유방암, 위암, CRC, 폐암, 췌장암, 및 전립선암 치료에 일반적이며, 바람직하게는 이러한 암은 절제 가능한 암이다.

10% 이하의 잔류 생존 가능 종양으로 정의되는 주요 병리학적 반응(MPR)은 무병 생존기간(DFS) 및 전체 생존기간(OS)과 양(+)의 상관 관계가 있는 것으로 입증되었고(문헌[Pataer et al 2012; Hellmann et al 2014]), 따라서 선행보조요법 연구에 대한 대리 효능 평가변수로 간주된다. 일 구현예에서, 환자는 선행보조요법 치료를 마친 후 MPR을 가질 가능성이 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상이다.

일 구현예에서, 환자는 2회 사이클의 카나키누맙으로, 각 사이클에 대해 3주 또는 4주 동안 치료받는다. 일 구현예에서, 환자는 2회 사이클의 게보키주맙으로, 각 사이클에 대해 3주 또는 4주 동안 치료받는다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다.

일 구현예에서, 암은 NSCLC, 적합하게는 I-IIIA기 절제 가능한 NSCLC이고, 환자는 치료 미경험자이다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 NSCLC의 선행보조요법 치료에서 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용되는 카나키누맙 또는 게보키주맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 백금 기반 화학요법(다른 제제와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴)이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제, 바람직하게는 펨브롤리주맙이다. 일 구현예에서, 약 200 mg의 카나키누맙이 2회 사이클(한 사이클에 대해 3주) 동안, 단독으로 또는 펨브롤리주맙(바람직하게는 약 200 mg)과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 환자는 선행보조요법 치료를 마친 후 MPR을 가질 가능성이 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상이다.

보조요법 치료

일 양태에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 수술로 제거된(절제된 "보조 화학요법") 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 재발(recurrence 또는 relapse) 예방에서, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

이론에 구속되고자 함이 없이, 종양을 수술로 제거하면 수술로 인해 염증이 크게 감소할 수 있다. IL-1β 또는 hsCRP 수준은 더 이상 정상보다 높지 않다. 그러나, 본 발명의 DRUG가 염증을 조절하고 이에 따라 종양 성장 및 전이를 촉진하는 IL-1β 매개 면역 억제 종양미세환경의 재형성을 방지함으로써 암의 재발을 예방 또는 지연시킬 수 있다고 기대하는 것은 합리적이다. 또한 종양이 수술로 제거된 후 환자의 면역 체계는 남아있는 종양 부위/세포를 제거하는 감시 기능을 회복할 수 있다. 염증을 줄임으로써 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 면역계의 감시 기능을 유지 또는 개선하는 데 도움을 주어 종양 또는 암의 재발을 예방 또는 지연시킨다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 해당 암 적응증에서 표준 치료 보조요법(본 발명의 DRUG의 치료 이외) 치료이다. 표준 치료(SoC) 보조요법 치료는 암에 따라 다르다. 적합하게는 SoC 보조요법 치료는 화학요법, 방사선요법, 표적요법 또는 체크포인트 억제제 요법이다. 종종 보조요법 치료의 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이며, 다만 보조요법 설정에서는 약물이 화학요법의 경우 일반적으로 6개월 이하의 짧은 기간 동안 투여된다. 체크포인트 억제제의 경우 일반적으로 12개월 이하이다. 예를 들어 NSCLC에서 SoC 보조요법 치료는 시스플라틴 기반 이중 화학요법이며 일반적으로 4회 사이클 동안 진행된다. 예를 들어 RCC에서 SoC 보조요법 치료는 1년 동안 펨브롤리주맙으로 진행된다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 SoC 보조요법 치료, 적합하게는 화학요법 또는 방사선요법을 마친 후 적합하게는 단일 제제로서 투여된다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙이 SoC 보조요법 치료에 더하여 첨가되고, 바람직하게는 환자의 SoC 보조요법 치료의 초기에 투여된다. 일 구현예에서, SoC 보조요법 치료는 표적요법 또는 면역요법이다. 적합하게는 조합 치료는 6개월에서 1년 동안 지속된다.

일 구현예에서, 환자는 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙으로 6개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상, 바람직하게는 12개월 동안 치료받는다. 우수한 안전성 프로파일로 인해, 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 1년 넘게, 예를 들어 2년, 3년 또는 5년 동안 또는 암의 재발 전까지, SoC 보조요법 치료와 조합하여 또는 바람직하게는 단일 제제로 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 다른 보조요법 치료를 받지 않거나 SoC 보조요법 치료를 완료 할 수 없었던 환자에서 유일한 수술 후 보조요법 치료이다. 화학요법 또는 체크포인트 억제제는 바람직하지 않은 많은 부작용을 가져온다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 매우 낮거나 훨씬 더 잘 견디는 부작용이 있는 대체 수술 후 보조요법 치료를 제공한다.

보조요법 설정에서, 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 본 발명의 투약 요법에 따라 투여된다. 단일 요법으로 사용되는 경우 투약 간격이 유연할 수 있다. 예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 로딩 단계 및 유지 단계에서 투여될 수 있으며, 유지 단계 동안 더 적은 양의 약물이 제공된다. 예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 로딩 단계에서 수술 후 3주마다 또는 매월 투여될 수 있다. 투약 간격은 유지 단계에서 두 배 또는 세 배로 늘릴 수 있다. 일 구현예에서, 로딩 단계는 6개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상, 바람직하게는 12개월이다. 일 구현예에서, 유지 용량은 12개월 이상 또는 24개월 이상, 또는 암의 재발 전까지이다.

일 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 수술로 제거된(절제된 "보조 화학요법") 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 재발 예방에서 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 치료를 받는 환자의 무병 생존기간(DFS)은 보조요법 설정에서 본 발명의 치료를 받지 않는 것보다 적어도 6개월 또는 적어도 9개월 또는 적어도 12개월 더 길다. DFS는 무작위배정 날짜부터 첫 번째 질병 재발 발견 날짜까지의 기간으로 정의된다. 일 구현예에서, 환자는 본 발명의 보조요법 치료 완료 후 12주마다 추적관찰된다. 일 구현예에서, 첫 번째 질병 재발의 발견은 연구자에 의해 결정된 바와 같은 신체 검사 및 방사선 종양 측정을 포함하는 임상 평가에 의해 수행될 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료를 받지 않은 환자는 어떠한 치료도 받지 않았었다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료를 받지 않은 환자는 테스트된 암 적응증에 대한 시험시 SoC 치료를 받는 것으로 간주된다.

일반적으로 암 절제 후 환자는 무병 상태(DFS)가 되어 암이 진행되거나 재발하는 시점에 종료될 것이다. 일 구현예에서, DFS 상태를 상실하는 환자의 위험 비율(HR)은, 본 발명의 치료를 받지 않는 것과 비교하여, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 최대 약 50%, 최대 약 70%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40% 만큼 감소된다.

일 구현예에서, 본 발명의 치료를 받는 환자의 DFS는 24개월 이상, 바람직하게는 48개월 이상이다.

보조요법 설정에서, 환자는 건강한 것으로 간주된다. 환자의 편의성과 삶의 질을 향상시키기 위해 카나키누맙 또는 게보키주맙은 바람직하게는 환자의 집에서 사전 충전된 주사기 또는 바람직하게는 자동 주사기를 통해 피하로 투여된다.

제1선 치료

일 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 제1선 치료로서 사용하기 위한 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 용어 "제1선 치료"는 환자가 하나 이상의 다른 치료제를 이용한 처음의 치료에 대해 내성을 발달시키기 전에 상기 환자에게 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편이 주어지는 것을 의미한다. 바람직하게는, 하나 이상의 다른 치료제는 백금 기반 단독 또는 병용 요법, 표적요법, 예컨대 티로신 억제제 요법, 체크포인트 억제제 요법 또는 이들의 임의의 조합이다. 제1선 치료로서, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 예컨대 카나키누맙 또는 게보키주맙은 환자에게 단일요법으로서 투여되거나 바람직하게는 하나 이상의 소분자 화학요법제와 함께 또는 하나 이상의 소분자 화학요법제 없이, 하나 이상의 치료제, 예컨대, 체크포인트 억제제, 특히 PD-1 또는 PD-L1 억제제, 바람직하게는 펨브롤리주맙과 조합하여 투여될 수 있다. 제1선 치료로서의 일 구현예에서, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 예컨대, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 암에 대한 표준 치료 요법과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 질환이 진행될 때까지 제1선 치료로서 투여된다.

제2선 치료

일 구현예에서, 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 제2선 또는 제3선 치료로서 사용하기 위한 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 용어 "제2선 또는 제3선 치료"는, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편이 하나 이상의 다른 치료제 치료시에 또는 그 후에 암 진행, 특히 해당 암에 대한 FDA 승인 제1선 치료법 수행시에 또는 그 후에 질환 진행을 갖는 환자에게 투여됨을 의미한다. 바람직하게는, 하나 이상의 다른 치료제는 화학요법제, 예컨대, 백금 기반 단독 또는 병용 요법, 표적요법, 예컨대 티로신 억제제 요법, 체크포인트 억제제 요법 또는 이들의 임의의 조합이다. 제2선 또는 제3선 치료로서, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편은 환자에게 단일요법으로서 또는 바람직하게는 동일한 하나 이상의 치료제를 이용한 조기 치료의 계속을 포함하여 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 질환이 진행될 때까지 제2선/제3선 치료로서 투여된다.

연속 치료

일 양태에서 본 발명은 또한 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 제공하며, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 둘 이상의 치료 차수(line)에서 환자에게 투여된다.

이론에 구애되고자 함이 없이, 암세포에 대해 직접적인 사멸 또는 억제 효과가 있어 내성 세포를 선택하는 화학요법제 또는 표적요법과 달리, 본 발명의 약물은 종양 미세환경에서 작용하며, 약물 내성을 초래하지 않는 것으로 보인다고 가정된다. 나아가, 화학요법제 또는 체크포인트 억제제와 달리, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 예를 들어 게보키주맙 또는 카나키누맙은 바람직하지 않은 부작용이 훨씬 더 적다. 환자는 불내성을 일으킬 가능성이 없으므로 본 발명의 약물을 계속 투여받을 수 있고, 암 치료 과정에서 IL-1β 매개성 염증의 제거 또는 감소의 이득을 계속할 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명의 약물, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 동일한 환자에서 암 치료의 2개, 3개, 또는 모든 차수에서 이용될 수 있다. 치료 차수는 전형적으로 선행보조요법 치료, 보조요법 치료, 제1선 치료, 제2선 치료, 제3선 치료 및 추가 차수의 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 환자는 일반적으로 수술 후, 질환이 진행된 후 또는 현재 치료에 대한 약물 내성이 발생한 후 치료 차수를 변경한다. 일 구현예에서, 본 발명의 약물은 환자가 현재 치료에 대한 내성을 발달시킨 후에도 계속된다. 일 구현예에서, 본 발명의 약물은 다음 차수의 치료로 계속된다. 일 구현예에서, 본 발명의 약물은 질환 진행 후에 계속된다. 일 구현예에서, 본 발명의 약물은 사망할 때까지 또는 완화 치료까지 계속된다.

일 구현예에서, 본 발명은 환자에서 암을 재치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 약물, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 환자는 이전 치료에서 본 발명의 동일한 약물로 치료되었다. 일 구현예에서, 이전 치료는 선행보조요법 치료이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 보조요법 치료이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 제1선 치료이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 제2선 치료이다.

일 구현예에서, 암은 폐암, 특히 NSCLC이고, IL-1β 결합 항체는 카나키누맙으로, 카나키누맙은 환자에게 투여되고, 환자는 이전 치료에서 카나키누맙으로 치료받았다. 일 구현예에서, 이전 치료는 선행보조요법 치료이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 보조요법 치료이다. 추가의 일 구현예에서, 보조요법 치료는 완전한 외과적 절제 후 II기 내지 IIIA기 및 IIIB기(T> 5cm N2) 비소세포 폐암 환자를 위한 것이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 제1선 치료이다. 추가의 일 구현예에서, 제1선 치료는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자의 치료를 위한 펨브롤리주맙 및 백금 기반 화학요법과 조합된 카나키누맙이다. 일 구현예에서, 이전 치료는 제2선 치료이다. 추가의 일 구현예에서, 제2선 치료는 이전에 카나키누맙이 포함되거나 포함되지 않는 PD-(L)1 억제제 및 백금 기반 화학요법으로 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자의 치료를 위한 도세탁셀과 조합된 카나키누맙이다.

조합

일 양태에서, 본 발명은 방사선요법과 조합하여, 세포 기반 요법과 조합하여, 또는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법제 또는 예를 들어, 체크포인트 억제제와 조합하여, 또는 방사선요법 및 하나 이상의 치료제 둘 모두와 조합하여, 암, 특히, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 이를 필요로 하는 환자에서 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

이론에 구애되고자 함이 없이, 전형적인 암 발병은 2개의 단계를 요한다고 여겨진다. 첫째로, 유전자 변경은 세포 성장 및 증식이 더 이상 조절되지 않게 한다. 둘째로, 비정상적인 종양 세포는 면역계의 감시를 회피한다. 염증은 제2 단계에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 염증의 제어는 조기 또는 더 조기 단계에서 암 발병을 중단시킬 수 있다. 따라서, 염증을 감소시키기 위한 IL-1β 경로의 차단은 일반적인 이득, 특히 표준 치료 외에도 치료 효능의 개선을 가질 것으로 예상되며, 이러한 이득은 통상적으로는 주로 악성 세포의 성장 및 증식을 직접적으로 억제하는 것이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제는 상기 암, 특히 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 표준 치료제이다.

체크포인트 억제제는 IL-1β 억제제와 상이한 기전을 통해 면역계를 탈억제시킨다. 따라서, 표준 체크포인트 억제제 요법에 IL-1β 억제제, 특히 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 부가하는 것은 특히 종양 미세환경에서 면역 반응을 더 활성화시킬 것이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 스파르탈리주맙(PDR001)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제는 니볼루맙 및 이필리무맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 카보잔티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제는 아테졸리주맙 + 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 FOLFIRI, FOLFOX, 또는 XELOX이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 FOLFIRI + 베바시주맙 또는 FOLFOX + 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 백금 기반 이중 화학요법(PT-DC)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 MBG453이다.

일 구현예에서, 하나이상의 화학요법제는 NIS793이다.

치료제는 세포독성 및/또는 세포정지성 약물(각각 악성 세포를 사멸시키거나 이들 세포의 증식을 억제하는 약물)일 뿐만 아니라 체크포인트 억제제이다. 화학요법제는 예를 들어, 소분자제, 생물제제(예를 들어 항체, 세포 및 유전자요법, 암 백신), 호르몬, 또는 다른 천연 또는 합성 펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 보편적으로 공지된 화학요법제는 백금 제제(예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴), 항대사물질(예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 페메트렉세드, 에다트렉세이트), 유사분열 억제제(예를 들어 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁소테레(taxotere), 도세카드(docecad)), 알킬화제(예를 들어 사이클로포스파미드, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 이포스파미드, 멜팔란, 티오테파), 빈카 알칼로이드(예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에토포사이드, 테니포사이드, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 독소루비신), 항종양 항생제(예를 들어 미토마이신 C) 및/또는 호르몬 조절제(예를 들어 아나스트로졸, 타목시펜)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학요법에 사용된 항암제의 예는 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 독소루비신(Adriamycin®), 프레드니손(Prednisone), 타목시펜(Nolvadex®), 파클리탁셀(Taxol®), 알부민-결합 파클리탁셀(나브-파클리탁셀, 아브락산(abraxane)®), 류코보린(Leucovorin), 티오테파(Thioplex®), 아나스트로졸(Arimidex®), 도세탁셀(Taxotere®), 비노렐빈(Navelbine®), 겜시타빈(Gemzar®), 이포스파미드(Ifex®), 페메트렉세드(Alimta®), 토포테칸, 멜팔란(L-Pam®), 시스플라틴(Cisplatinum®, Platinol®), 카르보플라틴(Paraplatin®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 네다플라틴(Aqupla®), 트리플라틴, 리포플라틴(Nanoplatin®), 사트라플라틴, 피코플라틴, 카르무스틴(Carmustine)(BCNU; BiCNU®), 메토트렉세이트(Folex®, Mexate®), 에다트렉세이트, 미토마이신 C(Mutamycin®), 미톡산트론(Mitoxantrone)(Novantrone®), 빈크리스틴(Oncovin®), 빈블라스틴(Velban®), 비노렐빈(Navelbine®), 빈데신(Eldisine®), 펜레티나이드(Fenretinide), 토포테칸, 이리노테칸(Camptosar®), 9-아미노-캄프토테신[9-AC], 비안트라졸(Biantrazole), 로속산트론(Losoxantrone), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어 카나키누맙 또는 게보키주맙)에 대한 바람직한 조합 파트너는 유사분열 억제제, 바람직하게는 도세탁셀이다. 일 구현예에서, 카나키누맙에 대한 바람직한 조합 파트너는 유사분열 억제제, 바람직하게는 도세탁셀이다. 일 구현예에서, 게보키주맙에 바람직한 조합 파트너는 유사분열 억제제, 바람직하게는 도세탁셀이다. 일 구현예에서, 상기 조합은 폐암, 특히 NSCLC의 치료에 사용된다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어 카나키누맙 또는 게보키주맙)에 대한 바람직한 조합 파트너는 백금 제제, 바람직하게는 시스플라틴이다. 일 구현예에서, 카나키누맙에 바람직한 조합 파트너는 백금 제제, 바람직하게는 시스플라틴이다. 일 구현예에서, 게보키주맙에 바람직한 조합 파트너는 백금 제제, 바람직하게는 시스플라틴이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 백금 기반 이중 화학요법(PT-DC)이다.

화학요법은 단일 항암제(약물)의 투여, 또는 항암제(약물), 예를 들어 하기 중 하나의 조합, 하기의 보편적으로 투여되는 조합: 카르보플라틴 및 탁솔; 겜시타빈 및 시스플라틴; 겜시타빈 및 비노렐빈; 겜시타빈 및 파클리탁셀; 시스플라틴 및 비노렐빈; 시스플라틴 및 겜시타빈; 시스플라틴 및 파클리탁셀(탁솔); 시스플라틴 및 도세탁셀(탁소테레); 시스플라틴 및 에토포사이드; 시스플라틴 및 페메트렉세드; 카르보플라틴 및 비노렐빈; 카르보플라틴 및 겜시타빈; 카르보플라틴 및 파클리탁셀(탁솔); 카르보플라틴 및 도세탁셀(탁소테레); 카르보플라틴 및 에토포사이드; 카르보플라틴 및 페메트렉세드의 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 백금 기반 이중 화학요법(PT-DC)이다.

또 다른 부류의 화학요법제는, 성장 촉진 수용체, 특히 VEGF-R, EGFR, PFGF-R 및 ALK, 또는 돌연변이 또는 과다생성이 부위에서 종양발생을 초래하거나 기여하는, 이들의 신호전달 경로의 하류 구성원을 특이적으로 표적화하는 억제제, 특히 티로신 키나제 억제제이다(표적요법). 폐암의 표적 치료에 대해 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 표적요법 약물의 예시는 베바시주맙(Avastin®), 크리조티닙(crizotinib)(Xalkori®), 에를로티닙(erlotinib)(Tarceva®), 게피티닙(gefitinib)(Iressa®), 아파티닙 디말레에이트(afatinib dimaleate)(Gilotrif®), 세리티닙(ceritinib)(LDK378/Zykadia™), 에베롤리무스(Afinitor®), 라무시루맙(ramucirumab)(Cyramza®), 오시메르티닙(osimertinib)(Tagrisso™), 네시투무맙(necitumumab)(Portrazza™), 알렉티닙(alectinib)(Alecensa®), 아테졸리주맙(Tecentriq™), 브리가티닙(brigatinib)(Alunbrig™), 트라메티닙(trametinib)(Mekinist®), 다브라페닙(dabrafenib)(Tafinlar®), 수니티닙(sunitinib)(Sutent®) 및 세툭시맙(cetuximab)(Erbitux®)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙과 조합되는 하나 이상의 화학요법제는 NSCLC 및 SCLC를 포함하는 폐암에 대한 표준 치료제이다 표준 치료는 예를 들어 IV기 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 전신 치료에 대한 미국 임상 종양 학회(ASCO) 지침 또는 I-IIIA기 절제 가능한 비소세포 폐암에 대한 보조 화학요법 및 보조 방사선요법에 대한 미국 임상 종양 학회(ASCO) 지침에서 찾아볼 수 있다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙과 조합되는 하나 이상의 화학요법제는 백금 함유 제제 또는 백금 기반 이중 화학요법(PT-DC)이다. 일 구현예에서, 상기 조합은 폐암, 특히 NSCLC의 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 티로신 키나제 억제제는 VEGF 경로 억제제 또는 EGF 경로 억제제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 체크포인트 억제제, 바람직하게는 펨브롤리주맙이다. 일 구현예에서, 상기 조합은 폐암, 특히 NSCLC의 치료에 사용된다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙과 조합되는 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이다. 추가의 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 니볼루맙이다. 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙이다. 추가의 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙이다. 추가의 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 PDR-001(스파르탈리주맙)이다. 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 두르발루맙이다. 일 구현예에서, 상기 체크포인트 억제제는 아벨루맙이다. 체크포인트 억제제로도 공지된, 면역 체크포인트를 표적화하는 면역치료제는 현재 암 치료법에서 주된 제제로서 출현하고 있다. 면역 체크포인트 억제제는 수용체의 억제제 또는 리간드의 억제제일 수 있다. 억제 표적의 예는 공동-억제 분자(예를 들어 PD-1 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체 분자), PD-L1 억제제(예를 들어 항-PD-L1 항체 분자), PD-L2 억제제(예를 들어 항-PD-L2 항체 분자), LAG-3 억제제(예를 들어 항-LAG-3 항체 분자), TIM-3 억제제(예를 들어 항-TIM-3 항체 분자)), 공동-자극 분자의 활성제(예를 들어 GITR 효능제(예를 들어 항-GITR 항체 분자)), 사이토카인(예를 들어 가용성 형태의 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)와 복합체화된 IL-15), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4의 억제제(예를 들어 항-CTLA-4 항체 분자) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

PD-1 억제제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 PD-1 억제제와 함께 투여된다.　하나의 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(스파르탈리주맙)(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte) 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.

일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 전체가 참고로 포함되는 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof")에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.

일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 520의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

[표 A]

일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다.

일 구현예에서서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 펨브롤리주맙이다.

일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 피딜리주맙이다.

일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려져 있는 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는, 전체가 참고로 포함되는 US 9,205,148호 및 WO 2012/145493호에 개시되어 있다. 다른 예시적인 항-PD-1 분자는 REGN2810(Regeneron), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317/BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte) 및 TSR-042(Tesaro)를 포함한다.

추가의 알려져 있는 항-PD-1 항체는 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/112800호, WO 2016/092419호, WO 2015/085847호, WO 2014/179664호, WO 2014/194302호, WO 2014/209804호, WO 2015/200119호, US 8,735,553호, US 7,488,802호, US 8,927,697호, US 8,993,731호 및 US 9,102,727호에 기재된 것들을 포함한다.

일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.

일 구현예에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 US 8,907,053에 기재된 바와 같은, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접착소(예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접착소)이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 예를 들어, 전체가 참고로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된, AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)이다.

PD-L1 억제제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 PD-L1 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer), 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.

일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는, 전체가 참고로 포함되는 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof")에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 606의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 624의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

[표 B]

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™로도 알려져 있는 아테졸리주맙(Genentech/Roche)이다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 전체가 참고로 포함되는 US 8,217,149에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려져 있는 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는, 전체가 참고로 포함되는 WO 2013/079174호에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려진 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 전체가 참고로 포함되는 US 8,779,108에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려져 있는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는, 전체가 참고로 포함되는 US 7,943,743호 및 WO 2015/081158호에 개시되어 있다.

추가로 알려진 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/181342호, WO 2014/100079호, WO 2016/000619호, WO 2014/022758호, WO 2014/055897호, WO 2015/061668호, WO 2013/079174호, WO 2012/145493호, WO 2015/112805호, WO 2015/109124호, WO 2015/195163호, US 8,168,179호, US 8,552,154호, US 8,460,927호, 및 US 9,175,082호에 기재된 것들을 포함한다.

일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 동일한, PD-L1 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.

LAG-3 억제제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 LAG-3 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), TSR-033(Tesaro), IMP731 또는 GSK2831781 및 IMP761(Prima BioMed)로부터 선택된다.

일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는, 전체가 참고로 포함되는 2015년 9월 17일에 공개된 US US 2015/0259420호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof")에 개시된 항-LAG-3 항체 분자이다.

일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 706의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 718의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열번호 724의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 730의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

[표 C]

일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS986016으로도 알려져 있는 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는, 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/116539호 및 US 9,505,839호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 D에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다

일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK 및 Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는, 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/132601호 및 US 9,244,059호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 D에 개시된 바와 같은 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다

추가로 알려진 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/132601호, WO 2010/019570호, WO 2014/140180호, WO 2015/116539호, WO 2015/200119호, WO 2016/028672호, US 9,244,059호, US 9,505,839호에 기재된 것들을 포함한다.

일 구현예에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 동일한, LAG-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.

일 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 WO 2009/044273호에 개시된 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이다.

[표 D]

TIM-3 억제제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 TIM-3 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MBG453(Novartis) 또는 TSR-022(Tesaro)로부터 선택된다. 역사적으로 MBG453은 종종 MGB453으로 잘못 표기되었다.

일 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, TIM-3 억제제는, 전체가 참고로 포함되는 2015년 8월 6일에 공개된 US US 2015/0218274호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof")에 개시된 항-TIM-3 항체 분자이다.

일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열번호 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 MBG453이다.

본원에 기술된 항체 분자는, 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0218274호에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

[표 E]

일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 F에 개시된 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는, 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/161270호에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.

추가로 알려진 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, US 8,552,156호, US 8,841,418호, 및 US 9,163,087호에 기재된 것들을 포함한다.

일 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 동일한, TIM-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.

[표 F]

GITR 효능제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 GITR 효능제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, GITR 효능제는 GWN323(NVS), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen), 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.

일 구현예에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 구현예에서, GITR 효능제는 전체가 참고로 포함되는 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846호(발명의 명칭: "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy")에 기재된 항-GITR 항체 분자이다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 서열번호 901의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 902의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

[표 G]

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려진 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 US 9,228,016호 및 WO 2016/196792호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는, 예컨대 표 H에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 하나 이상의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어, US 8,709,424호, WO 2011/028683호, WO 2015/026684호, 및 문헌[Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어, US 7,812,135호, US 8,388,967호, US 9,028,823호, WO 2006/105021호, 및 문헌[Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0368349호 및 WO 2015/184099호에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 US 9,464,139호 및 WO 2015/031667호에 개시되어 있다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 전체가 참고로 포함되는 US 2017/0022284호 및 WO 2017/015623호에 개시되어 있다.

일 구현예에서, GITR 효능제(예컨대 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려져 있는 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 효능제는 예를 들어, US 2017/0073386호, WO 2017/025610호, 및 문헌[Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일 구현예에서, GITR 효능제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.

추가로 알려져 있는 GITR 효능제(예컨대 항-GITR 항체)에는, 예컨대 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/054638호에 기재된 것들이 포함된다.

일 구현예에서, 항-GITR 항체는 본원에 개시된 항-GITR 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나 본원에 개시된 항-GITR 항체 중 하나와 동일한, GITR 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.

일 구현예에서, GITR 효능제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩티드이다. 일 구현예에서, GITR 효능제는 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역접착소 결합 단편(예컨대 GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역접착소 결합 단편)이다.

[표 H]

IL15/IL-15Ra 복합체

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 IL-15/IL-15Ra 복합체와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor) 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.

일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 인간 IL-15Ra의 가용성 형태와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 상기 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 전체가 참고로 포함되는 WO 2014/066527호에 기재된 바와 같이, 조성물의 인간 IL-15는 표 I의 서열번호 1001의 아미노산 서열을 포함하며 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 표 I의 서열번호 1002의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기술된 분자는, 전체가 참고로 포함되는 WO 2007/084342호에 기재된 벡터, 숙주세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

[표 I]

일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/143794에 개시되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 J에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다

일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 이후의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 이후의 네 번째 시스테인에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 이의 전체가 참고로 포함되는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 개시되어 있다. 일 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 스시 도메인 융합체는 표 J에 개시된 서열을 포함한다.

[표 J]

CTLA-4 억제제

본 발명의 일 양태에서, IL-1β 억제제 또는 이의 기능적 단편은 CTLA-4의 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체 또는 이의 단편이다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(Tremelimumab)(이전에 티실리무맙(ticilimumab), CP-675,206); 및 이필리무맙(MDX-010, Yervoy®)을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 적어도 부분적인 염증 기반을 갖는 암, 예를 들어, 폐암, 특히 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편(예를 들어 카나키누맙 또는 게보키주맙)을 제공하며, 상기 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편은 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여되며, 상기 하나 이상의 화학요법제는 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, PDR-001(스파르탈리주맙) 및 이필리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 체크포인트 억제제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, PDR-001(스파르탈리주맙)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD-1 또는 PD-L-1 억제제이고, 추가로 바람직하게는 펨브롤리주맙이다. 추가의 일 구현예에서, IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편은 PD-1 또는 PD-L1 억제제와 동시에 투여된다.

일 구현예에서, 환자의 암은 높은 PD-L1 발현을 갖는다. 일반적으로, 높은 PD-L1 발현은 FDA 승인 시험에 의해 결정할 때 50% 이상인 종양 비율 점수(TPS)로서 정의된다. 일 구현예에서, 환자의 암은 FDA 승인 시험에 의해 결정할 때 1% 이상의 TPS를 갖는다. 일 구현예에서, 환자의 암은 FDA 승인 시험에 의해 결정할 때 1% 내지 49%의 TPS를 갖는다. 일 구현예에서, 환자의 암은 FDA 승인 시험에 의해 결정할 때 25% 이상, 적합하게는 25% 내지 49%의 TPS를 갖는다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 알펠리십 또는 이의 약학적인 염이다. 알펠리십은 1일당 약 300 mg의 치료적 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 암, 예를 들어, TNBC, 두경부암, 편평 세포 암종, 및 자궁경부암, 원발성 복막암, 난소암, 자궁/내막암, 질암, 및 외음부암을 포함하나 이에 한정되지 않는 부인암으로 구성된 목록으로부터 선택된, 예를 들어 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 알펠리십과 조합하여 사용된다. 일 구현예에서, 암은 유방암, 적합하게는 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 유방암이고, 적합하게는 폐경기 후 여성 또는 남성에서, 적합하게는 암은 PIK3CA 돌연변이를 가지며, 적합하게는 암은 진행성 유방암이고, 적합하게는 내분비 기반 요법에 따른 질환 진행 후이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 락노투주맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제, 적합하게는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 두르발루맙으로부터 적합하게 선택되는 체크포인트 억제제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 암은 유방암, 특히 TNBC, 자궁 내막, 췌장 암종, 및 흑색종으로부터 선택된다. 락노투주맙은 체중 1 kg당 3 mg, 5 mg, 7.5 mg, 또는 10 mg의 용량으로, 바람직하게는 3주마다 또는 4주마다 투여된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 미도스타우린 (Rydapt®)이다. 일 구현예에서, 암은 급성 골수 백혈병(AML), 적합하게는 새로 진단된 AML이고, 적합하게는 환자는 예를 들어 FDA 승인 시험에 의해 발견된 FLT3 돌연변이를 보유한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 바람직하게는 표준 시타라빈 및 다우노루비신 유도 및 시타라빈 공고요법과 조합하여 시타라빈 및 다우노루비신을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 미도스타우린은 바람직하게는 음식물과 함께 매일 2회 경구로 50 mg이 투여한다. 바람직한 구현예에서, 미도스타우린은 시타라빈 및 다우노루비신 유도의 각 사이클 8일차 내지 21일차 및 고용량 시타라빈 공고의 각 사이클 8일차 내지 21일차에 음식물과 함께 매일 2회 경구로 50 mg이 투여한다. 일 구현예에서, 암은 AML이다. 일 구현예에서, 카나키누맙은 미도스타우린과 조합하여 4주마다 약 200 mg이 투여된다. 일 구현예에서, 게보키주맙은 미도스타우린과 조합하여 4주마다 약 30 mg 내지 120 mg이 투여된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(그 전체가 본원에 참고로 포함되는 PCT 공개 WO 2011/121418의 실시예 1에 기재된 화합물)이다. 일 구현예에서, 암은 NSCLC, RCC, 전립선암, 두경부암, TNBC, MSS CRC, 및 흑색종으로 구성된 목록으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 4-[2-((1R,2R)-2-히드록시-시클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(그 전체가 본원에 참고로 포함되는 PCT 공개 WO 2007/121484 A2의 화합물)이다. 일 구현예에서, 암은 유방암, 바람직하게는 TNBC, 췌장암, 림프종, 및 두경부의 육종으로 구성된 목록에서 선택된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 HDM2-p53 상호작용 억제제, 예를 들어 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피 롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(WO 2013/111105, 실시예 102) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 비공유결합 유도체(염, 용매화물, 수화물, 복합체, 공결정 포함), 바람직하게는 숙신산 유도체, 예를 들어 숙신산 공결정이다. 일 구현예에서, 암은 AML이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 TGF 베타 억제제, 바람직하게는 NIS793이다.

NIS793의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다:

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (WO 2012/167143의 서열번호 6).

NIS793의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다:

SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (WO 2012/167143의 서열번호 8).

NIS793은 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하고 이를 중화시키는 완전 인간 단클론 항체이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 적합하게는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 두르발루맙, 적합하게는 펨브롤리주맙, 적합하게는 스파르탈리주맙으로부터 선택되는 하나의 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 암은 대장암(CRC), HCC, NSCLC, 유방암, 전립선암, 췌장암, 및 RCC로 구성된 목록으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 리보시클립 또는 이의 임의의 약학적인 염이다. 일 구현예에서, 암은 유방암, 적합하게는 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 유방암, 적합하게는 진행성 또는 전이성 유방암, 적합하게는 폐경 전/폐경 주변 또는 폐경 후 여성에게, 적합하게는 초기 내분비 기반 치료로서, 적합하게는 아로마타제 억제제와 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 암은 유방암, 적합하게는 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 유방암, 적합하게는 진행성 또는 전이성 유방암, 적합하게는 폐경 후 여성에게, 적합하게는 초기 내분비 기반 치료로서, 적합하게는 풀베스트란트와 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 리보시클립은 연속 21일 동안 매일 600 mg의 용량으로 투여된 후, 7일 동안 휴약하는 28일의 전체 사이클을 가진다. 일 구현예에서, 카나키누맙은 리보시클립과 조합하여 4주마다 200 mg이 투여된다. 일 구현예에서, 게보키주맙은 리보시클립과 조합하여 4주마다 30 mg 내지 120 mg이 투여된다.

용어 "~와 조합한"은 2개 이상의 약물이 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것으로서 이해된다. 대안적으로, 용어 "~와 조합한"은 2개 이상의 약물이, 유효적 치료 농도의 약물이 환자의 신체 내에서 대부분의 기간 동안 중첩되는 것으로 예상되는 방식으로 투여되는 것으로 이해된다. 본 발명의 약물 및 하나 이상의 조합 파트너(예를 들어 "치료제" 또는 "공동 제제"로도 지칭되는 또 다른 약물)는 시간 간격 내에서 독립적으로 동시에 또는 별도로 투여될 수 있으며, 특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 공동협력적, 예를 들어 상승적 효과를 보여주는 것을 허용한다. 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예컨대, 환자)에게 투여하는 것을 포괄하고자 한 것이며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 것인 치료 요법을 포함하고자 한 것이다. 약물은 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 개별 엔티티로서 환자에게 투여되며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 2개 화합물을 제공하고, 치료 요법은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

투여, 제형화 및 장치

카나키누맙은 정맥 내로 또는 바람직하게는 피하로 투여될 수 있다. 투여 경로가 명시되지 않은 구현예의 경우 외에는 두 투여 경로가 본 출원에 개시된 각각의 모든 카나키누맙 관련 구현예에 적용될 수 있다.

게보키주맙은 피하로 또는 바람직하게는 정맥 내로 투여될 수 있다. 투여 경로가 명시되지 않은 구현예의 경우 외에는 두 투여 경로가 본 출원에 개시된 각각의 모든 게보키주맙 관련 구현예에 적용될 수 있다.

카나키누맙은 재구성을 위한 동결건조된 형태의 의약으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 카나키누맙은 바이알당 적어도 약 200 mg의 약물, 바람직하게는 하나의 바이알 내에 250 mg 이하, 바람직하게는 225 mg의 약물을 함유하는, 재구성을 위한 동결건조된 형태로 제공된다.

일 양태에서 본 발명은 환자에게 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 암을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 이때, 암은 적어도 부분적인 염증 기반을 가지고, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 사전 충전된 시린지 또는 자동주사기에 의해 투여된다. 바람직하게는 사전 충전된 시린지 또는 자동주사기는 치료적 유효량의 약물의 전체 양을 함유한다. 바람직하게는 사전 충전된 시린지 또는 자동주사기는 200 mg의 카나키누맙을 함유한다. 바람직하게는 사전 충전된 시린지 또는 자동주사기는 250 mg의 카나키누맙을 함유한다. 바람직하게는 사전 충전된 시린지 또는 자동주사기는 50 mg의 카나키누맙을 함유한다.

효능 및 안전성

양호한 안전성 프로필로 인해, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 환자에게 장기간 투여될 수 있으며, IL-1β 매개 염증을 억제하는 이점을 제공하고 유지할 수 있다. 또한, 단일요법에서 사용되거나 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용되는 항암 효과로 인해, 본 발명의 치료가 없는 경우보다 DFS, PFS, OS의 연장된 지속기간, 위험도 감소를 포함하나 이에 한정되지 않는, 환자의 수명이 연장될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 용어 "본 발명의 치료"는 본 출원에서 교시된 바와 같이, 투약 요법에 따라 투여되는 본 발명의 약물, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 지칭한다. 바람직하게는 임상 효능은 3주마다 또는 매월, 바람직하게는 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 바람직하게는 최대 2년, 바람직하게는 최대 3년 동안 투여되는 200 mg의 카나키누맙의 용량으로 달성된다. 바람직하게는 결과는 3주마다 또는 매월, 바람직하게는 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월, 바람직하게는 최대 2년, 바람직하게는 최대 3년 동안 투여되는 30 mg 내지 120 mg의 게보키주맙의 용량으로 달성된다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료는 유일한 치료이다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료는 암 적응증에 대한 SoC 치료에 더하여 부가된다. SoC 치료는 시간이 지남에 따라 진화하지만, 여기서 사용되는 SoC 처리는 본 발명의 약물을 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

따라서 일 양태에서 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 치료적 유효량의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월 동안 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 암은 폐암을 제외하고, 특히 NSCLC를 제외하고, 특히 암이 적합하게는 2개월 이하, 바람직하게는 1개월 이하의 기간에 절제된 수술후 NSCLC를 제외한다.

일 양태에서, 본 발명은 환자에서 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 환자의 암 사망 위험도가 바람직하게는 본 발명의 치료를 받지 않는 환자와 비교하여, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 감소된다.

본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "본 발명의 치료를 받지 않는"은 어떠한 약물도 전혀받지 않은 환자 및 본 발명의 약물없이 당시 SoC로 간주되는 치료만을 받은 환자를 포함한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임상 효능은 일반적으로 본 발명의 치료를 받거나 받지 않는 동일한 환자 내에서 테스트되지 않고, 오히려 치료군 및 위약군을 이용한 임상 시험 설정에서 테스트된다.

일 구현예에서, 환자의 전체 생존기간(OS, 무작위배정 일자부터 임의의 원인으로 인한 사망일자까지의 기간으로 정의됨)은 본 발명을 치료를 받지 않는 환자보다 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월 더 길다. 일 구현예에서, OS는 보조요법 치료 설정에서 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월 더 길다. 일 구현예에서, OS는 제1선 치료 설정에서 적어도 4개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 적어도 12개월 더 길다. 일 구현예에서, OS는 제2선/제3선 치료 설정에서 적어도 1개월, 적어도 3개월, 또는 바람직하게는 적어도 6개월 더 길다.

일 구현예에서, 본 발명의 치료를 받는 환자에서 전체 생존기간은 보조요법 치료 설정에서 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 5년, 적어도 8년, 적어도 10년이다. 일 구현예에서, 본 발명의 치료를 받는 환자에서 전체 생존기간은 제1선 치료 설정에서 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 3년이다. 일 구현예에서 본 발명의 치료를 받는 환자에서 전체 생존기간은 제2선/제3선 치료 설정에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년이다.

일 구현예에서 본 발명의 치료를 받는 환자에서 무진행 생존(PFS) 기간은 바람직하게는 본 발명의 치료를 받지 않는 환자와 비교하여 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월 연장된다. 일 구현예에서 , PFS는 제1선 치료 설정에서 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월 연장된다. 일 구현예에서 , PFS는 제2선 치료 설정에서 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 연장된다.

일 구현예에서 본 발명의 치료를 받는 환자는 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 24개월의 무진행 생존을 갖는다.

일반적으로, DFS, PFS, HR 감소, OS를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임상 효능은 치료군과 위약군을 비교하는 임상 시험에서 증명될 수 있다. 위약군에서 환자는 약물을 전혀 받지 않거나 SoC 치료를 받는다. 치료군에서 환자는 단일요법으로 또는 SoC 치료에 추가된 본 발명의 약물을 받는다. 대안적으로 위약군에서 환자는 SoC 치료를 받고, 치료군에서 환자는 본 발명의 약물을 받는다.

DFS 기간 또는 암 사망의 HR 감소와 같은 임상 결과가 임상 시험의 통계 분석을 기반으로 한 숫자로 설명되지만, 당업자는 이러한 통계를 청구된 바와 같이 개별 환자에 대한 치료에 쉽게 외삽할 것인데, 본 발명의 약물이 본 발명의 치료를 받는 개별 환자의 일부에서, 예를 들어, 임상 시험이 통계적 유의성(p ≤ 0.05)을 증명한 경우 환자의 95%에서; 또는 임상 시험이 평균값, 예컨대, 24개월의 평균 PFS를 제공한 경우, 예를 들어 환자의 50%에서, 비슷한 임상 결과를 달성할 것으로 예상되기 때문이다.

IL-1β 차단은 감염 퇴치에서 환자의 면역계에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 일 양태에서 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하고, 환자는 본 발명의 치료로 인해 심각한 감염이 발생할 위험이 높지 않다. 환자는 다음 상황에서 본 발명의 치료로 인해 심각한 감염이 발생할 위험이 높지만, 이러한 상황에 한정되지 않는다: (a) 환자가 의학적 개입이 필요한 활성 감염을 앓는다. 용어 "의학적 개입이 필요한 활성 감염"은 환자가 임의의 항바이러스제 및/또는 항박테리아제를 현재 복용 중이거나 1개월 미만 또는 2주 미만 동안 복용 중이거나 복용을 이제 마친 것으로 이해된다; (b) 환자가 잠복 결핵을 앓고/앓거나 결핵 병력이 있다.

IL-1β 차단에 의한 면역계의 억제를 관리하기 위해, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 TNF 억제제와 동반 투여하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는 TNF 억제제는 Enbrel®(에타너셉트), Humira®(아달리무맙), Remicade®(인플릭시맙), Simponi®(골리무맙) 및 Cimzia®(세르톨리주맙 페골)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 또 다른 IL-1 차단제와 동반 투여되지 않도록 주의해야 하며, 바람직하게는 상기 IL-1 차단제는 Kineret®(아나킨라) 및 Arcalyst®(릴로나셉트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 나아가, 암의 치료/예방에서 오로지 하나의 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편이 투여된다. 예를 들어 카나키누맙은 게보키주맙과 조합하여 투여되지 않는다.

카나키누맙이 환자에게 투여되는 경우, 일부 환자는 항-카나키누맙 항체(항-약물 항체, ADA)를 발달시킬 가능성이 있으며, 안전성 및 효능상의 이유로 모니터링을 해야 한다. 일 양태에서 본 발명은 암, 예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 카나키누맙을 제공하며, 이때, 환자가 ADA를 발달시킬 가능성은 1% 미만, 0.7% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만이다. 일 구현예에서 항체는 실시예 11에 기술된 방법에 의해 검출된다. 일 구현예에서 항체 검출은 카나키누맙의 최초 투여로부터 3개월, 6개월, 또는 12개월에 수행된다.

본 발명에 따라 치료되는 암의 예

RCC

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 여기서 암은 신장 세포 암종(CRC)이다. 일 양태에서, 본 발명은 신장 세포 암종(RCC)의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편을 단독으로 또는 조합하여 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "신장 세포 암종(RCC)"은 신피질 내의 세뇨관 상피로부터 발생하는 신장암을 지칭하고, 원발성 신장 세포 암종, 국소 진행성 신장 세포 암종, 절제 불가능한 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 불응성 신장 세포 암종, 및/또는 항암제 내성 신장 세포 암종을 포함한다. 일 구현예에서, RCC는 신장 투명 세포 암종이다. 일 구현예에서, RCC는 주로 투명 세포 RCC이다. 일 구현예에서, 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편은 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 전이성 RCC의 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명은 신장 세포 암종(RCC) 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제 또는 체크포인트 억제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 치료제는 신장 세포 암종(RCC)에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 제제는 에베롤리무스(Afinitor®), 베바시주맙(Avastin®), 인터페론을 갖는 베바시주맙, 악시티닙(Inlyta®), 카보잔티닙(Cabometyx®), 렌바티닙 메실레이트(Lenvima®), 소라페닙 토실레이트(Nexavar®), 니볼루맙(Opdivo®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Votrient®), 수니티닙 말레이트(Sutent®), 및 템시롤리무스(Torisel®)로부터 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 화학요법제가 상기 목록으로부터 선택되어, 본 발명의 DRUG와 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 RCC의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여 RCC 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 RCC 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 수술로 절제 후 재발 RCC의 위험이 높은 SoC는 수니티닙, 펨브롤리주맙(연구 중), 니볼루맙 + 이필리무맙(연구 중)이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 TKI, 바람직하게는 수니티닙 또는 카보잔티닙, 더욱 바람직하게는 수니티닙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이며, 바람직하게는 PD-1 또는 PD-L1 억제제이고, 바람직하게는 펨브롤리주맙, 바람직하게는 매3주의 투여 간격을 가진다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 수술로 제거된 RCC의 재발 예방에 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, RCC 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 수니티닙이다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는 신장 세포 암종(RCC)의 제1선 치료에서 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 사용된다. 바람직하게는 본 발명의 DRUG는 RCC의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물과 조합하여 사용된다. 일 구현예에서, 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

제1선 전신 투명 세포 RCC에 대한 바람직한 옵션으로는 불량 위험군 환자를 위한 수니티닙, 파조파닙, 인터페론이 있는 베바시주맙, 및 템시롤리무스, 중간 및 불량 위험군 전이성 RCC 환자를 위한 악시티닙이있는 아벨루맙, 악시티닙이있는 펨브롤리주맙, 렌바티닙이있는 펨브롤리주맙, 및 이필리무맙이있는 니볼루맙이 있다(NCCN 지침). CheckMate 214 연구로부터의 결과는, 니볼루맙 + 이필루무맙이 수니티닙에 비해 ORR 및 OS를 향상시켰음을 입증함으로써, 중간 및 불량 위험군 진행성 비치료 RCC의 제1선 치료를 위한 조합의 최근 FDA 승인을 이끌어냈다(문헌[Motzer et al 2018]). 따라서, 이필루무맙이 있는 니볼루맙은 중간 및 불량 위험군 전이성 RCC 환자에 대한 바람직한 제1선 치료 요법이 될 것으로 예상된다. 주로 투명 세포 RCC 환자에 대한 후속 치료에 대한 임상 지침은 바람직한 옵션으로서 에베롤리무스 및 악시티닙과 함께 카보잔티닙, 니볼루맙, 렌바티닙을 이용한 치료를 권고하고 있다(문헌[Bamias et al 2017], NCCN 지침 2018).

VEGF, MET, 및 AXL과 같은 티로신 키나제의 저분자 억제제인 카보잔티닙은 III상 METEOR 시험에서 제2선 치료로서 연구되었으며, 상기 시험에서 선행 티로신 키나제 억제제로 사전 치료받은 658명의 환자는 60 mg/d 경구 카보잔티닙 또는 10 mg/d 경구 에베롤리무스로 무작위배정되었다(1:1). 수행된 연구에 기초하여, 카보잔티닙 또는 면역 체크포인트 억제제, 니볼루맙은 선행 항혈관신생 치료 실패 후 투명 세포 전이성 RCC 환자를 위한 바람직한 후속 차수의 치료 옵션으로서 보편적으로 권고된다(문헌[Jain et al 2017]). 종양 미세환경에서 VEGF 및 IL-1β 신호전달의 이중 차단이 혈관신생을 저하시키고 면역 반응을 조절함으로써 상승적인 항종양 효과에 대한 잠재성을 갖기 때문에, 본 연구에서 전이성 RCC 환자에게 혈관신생에 관여하는 티로신 키나제의 억제제인 카보잔티닙을 게보키주맙과의 조합을 위한 백본으로서 사용하는 것이 합리적이다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 신장 세포 암종(RCC)의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 2L 또는 3L RCC(특히, 주로 투명 세포 RCC)에 대해 승인된 약물로는 카보잔티닙, 니볼루맙, 에베로리무스 함유 렌바티닙, 악 시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 및 에베롤리무스가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 카보잔티닙이다. 일 구현예에서, 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 RCC 치료에 적용될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 RCC의 치료에서 카보잔티닙의 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 DRUG를 제공하며, 여기서 RCC는 진행성 제2선 또는 제3선 전이성 RCC이고, 바람직하게는 투명 세포 성분을 갖는다. 바람직한 일 구현예에서, 환자는 1개 또는 2개 차수의 전신 치료를 받았으며, 바람직하게는 적어도 하나의 치료 차수는 4주 동안 (단일 제제 또는 조합으로) 항-혈관 신생 치료를 포함해야하며, 바람직하게는 이러한 치료 차수 동안 방사선 촬영 진행이 동반된다. 일 구현예에서, 환자는 선행 카보잔티닙을 투여받은 적이 없다. 일 구현예에서, 환자는 mRCC의 치료를 위해 3개 차수 이상의 전신 요법을 받은 적이 없다. 일 구현예에서, 환자의 혈청 hs-CRP 수준은 7 mg/L 이상 또는 바람직하게는 10 mg/L 이상이다. 일 구현예에서, 카보잔티닙은 28일 사이클로 매일 1회 60 mg으로 경구 투여된다. 카나키누맙은 28일 사이클의 200 mg으로 투여되거나 게보키주맙은 28일 사이클의 30 mg 내지 120 mg으로 투여된다. 환자는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 치료를 계속받을 것이다.

CRC

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙, 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 여기서 암은 대장암(CRC)이다. 일 양태에서, 본 발명은 대장암 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이 대장암(large bowel cancer) 또는 결장암 또는 직장암으로도 알려진 용어 "대장암(CRC)"은 결장 및/또는 직장으로부터, 특히 결장 및/또는 직장의 상피로부터 발생하는 신생물을 의미하고, 결장 선암종, 직장 선암종, 전이성 대장암(mCRC), 진행성 대장암, 불응성 대장암, 불응성 전이성 미소부수체 안정형(MSS) 대장암, 절제 불가능한 대장암, 및/또는 항암제 내성 대장암을 포함한다. 환자 중 25% 까지는 증상 확인시 전이성 질환을 진단받고, 환자 중 50%는 생애 중 어떤 지점에서 전이 발생까지 진행될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 CRC 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하며, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제 또는 체크포인트 억제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 치료제는 CRC에 대한 표준 치료제이다. 화학요법제는 이리노테칸 하이드로클로라이드(Camptosar®), 카페시타빈(Xeloda®), 옥살리플라틴(Eloxatin®), 5-FU(플루오로우라실), 류코보린 칼슘(폴린산), FU-LV/FL(5-FU + 류코보린), 트리플루리딘/티피라실 하이드로클로라이드(Lonsurf®), 니볼루맙(Opdivo®), 레고라페닙(Stivarga®), FOLFOXIRI(류코보린, 5-플루오로우라실[5-FU], 옥살리플라틴, 이리노테칸), FOLFOX(류코보린, 5-FU, 옥살리플라틴), FOLFIRI(류코보린, 5-FU, 이리노테칸), CapeOx(카페시타빈 + 옥살리플라틴), XELIRI(카페시타빈(Xeloda®) + 이리노테칸 하이드로클로라이드), XELOX(카페시타빈(Xeloda®) + 옥살리플라틴), FOLFOX + 베바시주맙(Avastin®), 세툭시맙(Erbitux®), 파니투무맙(Vectibix®), FOLFIRI + 라무시루맙(Cyramza®), FOLFIRI + 세툭시맙(Erbitux®), 및 FOLFIRI + 지브-아플리버셉트(Zaltrap)로부터 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 일반적인 세포독성제이며, 바람직하게는 상기 일반적인 세포독성제는 FOLFOX, FOLFIRI, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

통상적으로, CRC의 초기 치료는 플루오로우라실과 옥살리플라틴(FOLFOX), 플루오로우라실과 이리노테칸(FOLFIRI), 또는 카페시타빈과 옥살리플라틴(XELOX)을 조합하는 이중 화학치료 요법의 세포독성 백본을 수반한다. 베바시주맙은 전형적으로 화학요법과 선행으로 조합되어 권고된다. 정상형 RAS 종양 환자에 대해, 항EGFR 제제(세툭시맙 및/또는 파니투무맙)는 백본 화학요법과 조합된 초기 생물학적 치료에 대한 대안적인 옵션에 해당한다.

항-EGFR 치료인 세툭시맙 및 파니투무맙은 Ras 정상형 종양 환자로 제한되는 반면 베바시주맙은 Ras 돌연변이 상태에 관계없이 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "FOLFOX"는 옥살리플라틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 옥살리플라틴 화합물; 5-플루오로우라실, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 5-플루오로우라실(5-FU로도 공지됨) 화합물; 및 폴린산(류코보린으로도 공지됨), 레보폴리네이트(폴린산의 레보 이소형), 상기 중 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 폴린산 화합물을 포함하는 조합 요법(예를 들어 화학요법)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "FOLFOX"는 이들 구성성분에 대한 임의의 특정한 용량 또는 투약 요법으로 한정되지 않도록 한다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "FOLFIRI"는 이리노테칸, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 이리노테칸 화합물; 5-플루오로우라실, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 5-플루오로우라실(5-FU로도 공지됨) 화합물; 및 폴린산(류코보린으로도 공지됨), 레보폴리네이트(폴린산의 레보 이소형), 상기 중 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 중 임의의 용매화물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합 요법(예를 들어 화학요법)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "FOLFIRI"는 이들 구성성분에 대한 임의의 특정한 용량 또는 투약 요법으로 한정되지 않도록 한다. 그보다는 본원에 사용된 바와 같이, "FOLFIRI"는 임의의 양 및 투약 요법에서 이들 구성성분의 모든 조합을 포함한다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 VEGF 억제제(예를 들어 VEGFR(예를 들어 VEGFR-1, VEGFR-2, 또는 VEGFR-3) 중 하나 이상 또는 VEGF의 억제제)이다.

암, 특히 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 VEGFR 경로 억제제는 예를 들어, 베바시주맙(rhuMAb VEGF 또는 AVASTIN®으로도 공지됨), 라무시루맙(Cyramza®), 및 지브-아플리버셉트(Zaltrap®)를 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, VEGF 억제제는 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 FOLFIRI + 베바시주맙 또는 FOLFOX + 베바시주맙 또는 XELOX + 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이며, 바람직하게는 PD-1 또는 PD-L1 억제제이고, 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 및 스파르탈리주맙(PDR-001)으로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 아테졸리주맙이다. 바람직한 추가의 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제는 아테졸리주맙 및 코비메티닙이다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 라무시루맙이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 환자는 전이성 CRC 환자이다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 지브-아플리버셉트이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 환자는 전이성 CRC 환자이다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 티로신 키나제 억제제이다. 일 구현예에서, 상기 티로신 키나제 억제제는 EGF 경로 억제제, 바람직하게는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 억제제이다. 일 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 세툭시맙이다. 일 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 파니투무맙이다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 CRC의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여 CRC 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 CRC 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴과 조합하여 CRC 보조요법 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 수술로 제거된 CRC의 재발 예방에 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, CRC 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는 CRC의 제1선 치료에서 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 사용된다. 바람직하게는 본 발명의 DRUG는 CRC의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물과 조합하여 사용된다. 현재 치료는 플루오로피리미딘(5-플루오로우라실 또는 카페시타빈, 류코보린(또는 레보류코보린)을 옥살리플라틴(FOLFOX 또는 XELOX 요법에서) 또는 이리노테칸(FOLFIRI 또는 XELIRI 요법에서) 둘 중 하나와 조합하는 이중 화학치료 요법의 세포독성 백본을 수반한다.

베바시주맙, 세툭시맙, 및 파니투무맙은 백본 화학요법제와 조합하여 K-RAS 정상형 mCRC의 제1선 치료를 위해 현재 지시된 유일한 표적치료제이다.

KRas 정상형 종양이 있는 제1선 mCRC 환자의 현 표준 치료는 FOLFOX 또는 FOLFIRI 둘 중 하나와 조합된 세툭시맙 또는 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, CRC의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 제2선 mCRC 치료의 경우, 환자가 FOLFOX 또는 XELOX 기반 요법으로 제1선 치료를 받은 경우 그 후 FOLFIRI가 제2선 치료에 사용되도록 화학요법 백본을 전환하는 것이 권고된다. 또는, FOLFIRI가 제1선 설정에서 사용된 경우, 제2선에서 FOLFOX 또는 XELOX가 바람직한 파트너일 것이다. 다수의 제2선 연구에서 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맙을 화학요법에 추가할 때의 이점이 입증되었다. 이러한 데이터는 추가로, 베바시주맙에 대한 적응증을 확장하여, 제1선 베바시주맙-함유 요법에 대해 진행성이었던 제2선 환자의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

면역 체크포인트 억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙 포함 니볼루맙)는 플루오로피리미딘(5-FU 또는 카페시타빈), 옥살리플라틴, 및 이리노테칸으로 치료한 후(즉, 2개의 치료 차수 후) 진행된 고빈도 미소부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR) mCRC의 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 제1선 mCRC 치료에 사용되며, 환자는 전이 의도에 대한 선행 전신 치료를 받지 않았고 선행 보조요법(방사선 증감제 제외)도 받지 않았다. 일 구현예에서, 제1선 mCRC 환자의 hs-CRP는 10 mg/L 이상이다. 일 구현예에서, 제1선 mCRC 환자의 hs-CRP는 10 mg/L 미만이다. RDE에서 게보키주맙을 투여받았던 Part 1a/1b에 등록된 대상체는 Part 2 대상체 번호 및 분석에 포함될 것이다. 일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 FOLFOX 및 베바시주맙과 조합하여 사용된다. 베바시주맙은 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 5 mg/kg IV로 투여된다. FOLFOX(변형 FOLFOX6라고도 함) :옥살리플라틴 85 mg/m2 IV, 류코보린(엽산) 400 mg/m2 IV, 및 볼루스 5-플루오로우라실 400 mg/m2 IV를 투여한 후, 2400 mg/m2를 46시간 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 연속 주입한다. 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 제2선 mCRC에 사용되며, 환자는 전이성 질환 설정에서 하나의 선행 차수의 화학요법에 대해 진행성 또는 불내성이었다. 일 구현예에서, 제2선 mCRC 환자의 hs-CRP는 10 mg/L 이상이다. 일 구현예에서, 제2선 mCRC 환자의 hs-CRP는 10 mg/L 미만이다. 일 구현예에서, 선행 차수의 화학요법은 적어도 플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴을 포함한다. 옥살리플라틴의 재투여는 허용되며 전이성 질환에 대한 제1선 요법의 일부로 간주된다. 초기 옥살리플라틴 치료와 후속 재투여 둘은 하나의 요법으로 간주된다. 일 구현예에서, 환자는 이리노테칸에 대한 사전 노출이 없었다. 일 구현예에서, 환자는 길버트 증후군 또는 하기 유전자형의 병력에 해당되지 않는다: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, 또는 UGT1A1*6/*28. 일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 FOLFIRI 및 베바시주맙과 조합하여 사용된다. 베바시주맙은 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 5 mg/kg IV로 투여된다. FOLFIRI: 이리노테칸 180 mg/m2 IV, 류코보린(엽산) 400 mg/m2 IV, 및 볼루스 5-플루오로우라실 400 mg/m2 IV를 투여한 후, 2400 mg/m2를 46시간 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 연속 주입한다. 카나키누맙은 28일 사이클의 200 mg으로 투여되거나 게보키주맙은 28일 사이클의 30 mg 내지 120 mg으로 투여된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 CRC 치료에 적용될 수 있다.

위

일 양태에서, 본 발명은 위암 치료에 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게 보키주맙 또는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "위암"은 위암 및 식도암(위식도암), 특히 식도 하부의 암을 포괄하고, 원발성 위암, 전이성 위암, 전이성 식도암, 불응성 위암, 절제 불가능한 위암, 절제 불가능한 식도암, 및/또는 항암제 내성 위암을 지칭한다. 용어 "위암"은 원위부 식도(distal esophagus), 위식도 접합부, 및/또는 위의 선암종을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 위암 또는 식도암은 위식도암이다. 바람직한 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 전이성 위암 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명은 위암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 제공하며, 이 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제와 조합되어 투여된다. 일 구현예에서, 치료제, 예를 들어 화학요법제는 위암에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 카보플라틴 + 파클리탁셀(Taxol®), 시스플라틴 + 5-플루오로우라실(5-FU), ECF(에피루비신(Ellence®), 시스플라틴, 및 5-FU), DCF(도세탁셀(Taxotere®), 시스플라틴, 및 5-FU), 시스플라틴 + 카페시타빈(Xeloda®), 옥살리플라틴 + 5-FU, 옥살리플라틴 + 카페시타빈, 이리노테칸(Camptosar®) 라무시루맙(Cyramza®), 도세탁셀(Taxotere®), 트라스투주맙(Herceptin®), FU-LV/FL(5-플루오로우라실 + 류코보린), 및 XELIRI(카페시타빈(Xeloda®) + 이리노테칸 하이드로클로라이드)로 이루어진 군에서 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

절제 불가능하거나 전이성 위 및/또는 위식도 접합부 선암종 환자는 완화적 화학요법 기반 치료 단독에 대한 후보자이다. 제1선 치료는 백금 제제(시스플라틴, 옥살리플라틴, 또는 카보플라틴) 및 플루오로피리미딘(5-플루오로우라실[5-FU], 카페시타빈)을 포함하고, 이따금 안트라사이클린(독소루비신 또는 에피루비신) 또는 탁산(파클리탁셀 또는 도세탁셀)과 같은 제3 약물의 첨가가 동반된다(Pericay 2016). 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 안트라사이클린이 첨가되거나 첨가되지 않은, 탁산이 첨가되거나 첨가되지 않은, 백금 제제 및 플루오로피리미딘이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 라무시루맙(VEGF 수용체 (VEGFR)-2에 대한 완전 인간 mAb)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 트라스투주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 파클리탁셀이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 라무시루맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 파클리탁셀 및 라무시루맙이다. 추가의 일 구현예에서, 상기 조합은 전이성 위식도암의 제2선 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이며, 바람직하게는 PD-1 또는 PD-L1 억제제이고, 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 및 스파르탈리주맙(PDR-001)으로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 니볼루맙 + 이필리무맙이다. 추가의 일 구현예에서, 상기 조합은 전이성 위식도암의 제1선 또는 제2선 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 위암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여 위 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 위 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 위 보조요법 치료에서 하나 이상의 치료제는 백금 제제(시스플라틴, 옥살리플라틴, 또는 카보플라틴) 및 플루오로피리미딘(5-플루오로우라실[5-FU], 카페시타빈)이다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 수술로 제거된 위암의 재발 예방에 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 위 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 백금 제제 및 플루오로피리미딘이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 조합으로, 위암의 제1선 치료에, 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 바람직하게는 위암의 제1선 치료제로 승인된 SoC 약물과 조합하여 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 트라스투주맙이다. 트라스투주맙은 Her-2-양성 전이성 위암에 대한 제1선 치료(안트라 사이클린없이 화학요법과 병행)로 표시된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 백금 제제 및 플루오로피리미딘이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 위암의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 라무시루맙이다. 라무시루맙은, 단일 제제로 또는 파클리탁셀과 조합하여, 제2선 전이성 위식도 접합부 및 위 선암종 치료에서 표준 치료 옵션으로 현재까지 사용되고 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다. 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학요법 및 적절한 경우 HER2 표적요법을 포함하는 요법의 2개 이상의 선행 차수에서 또는 그 후에 질환이 진행된 PD-L1[복합 양성 점수(CPS)≥1] 전이성 위식도암에 대한 펨브롤리주맙.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 위암 치료에 적용될 수 있다.

일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 전이성 위식도암의 2 차 치료에 사용되는 것으로, 환자는 제1선 전신 요법에 대해 진행성 또는 불내성이었던 국소 진행성, 절제 불가능한 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종(일반적으로 편평 세포가 아니거나 일반적으로 미분화 위암)이 있다. 일 구현예에서, 제1선 전신 요법은 안트라사이클린(에피루비신 또는 독소루비신)이 포함되거나 포함되지 않는 임의의 백금/플루오로피리미딘 이중 요법이다. 일 구현예에서, 환자는 다른 화학요법을 받은 적이 없다. 일 구현예에서, 환자는 VEGF 또는 VEGFR 신호 전달 경로를 표적으로 하는 전신 요법을 이전에 받은 적이 없다. 무작위배정 최소 28일 전에 중단된 경우 다른 선행 표적요법이 허용된다. 일 구현예에서, 환자의 혈청 hs-CRP 수준은 10 mg/L 이상이다. 일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 파클리탁셀 및 라무시루맙과 조합된다. 라무시루맙은 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 8 mg/kg IV로 투여된다. 파클리탁셀은 28일 사이클의 1일차, 8일차, 및 15일차에 80 mg/m2 IV로 투여된다. 카나키누맙은 28일 사이클의 200 mg으로 투여되거나 게보키주맙은 28일 사이클의 30 mg 내지 120 mg으로 투여된다. 환자는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 치료를 계속받을 것이다.

흑색종

일 양태에서, 본 발명은 흑색종의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 카나키누맙 또는 이의 기능적 단편을 제공한다. 용어 "흑색종"은 "악성 흑색종" 및 "피부 흑색종"을 포함하고, 본원에 사용된 바와 같이, 신경관(neural crest)으로부터 유래된 멜라닌세포로부터 생겨나는 악성 종양을 지칭한다. 대부분의 흑색종이 피부에서 생기더라도, 이러한 흑색종들은 또한, 점막 표면으로부터, 또는 신경관 세포가 이동하는 다른 부위에서 생길 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "흑색종"은 원발성 흑색종, 국소 진행성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종, BRAF V600 돌연변이화된 흑색종, NRAS-돌연변이 흑색종, 전이성 흑색종(절제 불가능한 또는 전이성 BRAF V600 돌연변이화된 흑색종 포함), 불응성 흑색종(재발된 또는 불응성 BRAF V600-돌연변이 흑색종 포함(예를 들어 상기 흑색종은 BRAFi/MEKi 조합 요법의 실패 후에 재발되거나 BRAFi/MEKi 조합 요법에 불응성임)), 항암제 내성 흑색종(BRAFi/MEKi 조합 요법에 내성인 BRAF-돌연변이 흑색종 포함), 및/또는 면역-종양학(IO) 불응성 흑색종을 포함한다. 일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 전이성 흑색종의 치료에 사용된다.

IL-1β 전구체를 발현하는 종양 세포는 비활성 전구체를 활성 사이토카인으로 가공하기 위해 우선 카스파제-1을 활성화시켜야 한다. 카스파제-1의 활성화는 뉴클레오티드-결합 도메인 및 류신-풍부 반복 함유 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀에 의한 프로카스파제-1의 자가촉매화를 필요로 한다(문헌[Dinarello, C. A. (2009). Ann Rev Immunol, 27, 519-550]). 후기 인간 흑색종 세포에서, 자발적 분비 활성 IL-1β는 NLRP3 인플라마좀의 구성적 활성화를 통해 관찰된다(문헌[Okamoto, M. et al The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488]). 인간 혈액 단핵구와는 달리, 이러한 흑색종 세포들은 외인성 자극을 필요로 하지 않는다. 대조적으로, 중기 흑색종 세포에서 NLRP3 기능성은 활성 IL-1β를 분비하기 위해 IL-1α에 의한 IL-1 수용체의 활성화를 필요로 한다. 흑색종 세포로부터 IL-1β의 자발적 분비는 카스파제-1의 저해, 또는 인플라마좀 구성성분 ASC에 대한 소간섭 RNA의 사용에 의해 감소되었다. 흑색종 세포 배양물로부터의 상층액은 대식세포 화학주성을 증강시켰고 시험관내에서 혈관신생을 촉진하였으며, 이들 둘 모두는 흑색종 세포를 카스파제-1의 억제제 또는 IL-1 수용체 차단으로 전처리함으로써 예방되었다(문헌[Okamoto, M. et al The Journal of Biological Chemistry, 285, 6477-6488]). 더욱이, 인간 흑색종 종양 샘플의 스크린에서, IL-1β에 대해 1,000 초과의 복사 수가 16개의 생검 중 14개에 존재한 반면, 어떤 것도 IL-1α를 발현하지 않았다(문헌[Elaraj, D. M. et al, Clinical Cancer Research, 12, 1088-1096]). 이러한 결과를 종합해보면, IL-1-매개 자가염증, 특히 IL-1β가 인간 흑색종의 발병 및 진행에 기여함을 시사한다.

일 구현예에서, 본 발명은 흑색종 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 하나 이상의 치료제(예를 들어 화학요법제, 예를 들어, 체크포인트 억제제)와 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, 치료제는 흑색종에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 알데스류킨(proleukin®), 탈리모겐 라헤르파렙벡(Imlygic®), (페그)인터페론 알파-2b(Intron A®/Sylatron™), 트라메티닙(Mekinist®), 다브라페닙(Tafinlar®), 트라메티닙(Mekinist®) + 다브라페닙(Tafinlar®), 코비메티닙(Cotellic®), 베무라페닙(Zelboraf®), 코비메티닙 + 베무라페닙, 비니메티닙(Mektovi®) + 엔코라페닙(Braftovi®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 이필리무맙(Yervoy®), 니볼루맙(Opdivo®) + 이필리무맙(Yervoy®)으로부터 선택된다. 흑색종 치료를 위해 현재 개발 중인 다른 의약은 파르탈리주맙(PDR001), 스파르탈리주맙(PDR001) + 다브라페닙 + 트라메티닙, 펨브롤리주맙 + 다브라페닙 + 트라메티닙, 아테졸리주맙(Tecentriq®), 및 아테졸리주맙(Tecentriq®) + 베바시주맙(Avastin®)을 포함한다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다. 면역요법은 통상적인 치료가 효과적이지 않은 환자들을 포함한 흑색종 암 환자에게 상당한 이익을 제공한다. 최근, PD-1/PD-L1 상호작용의 두 가지 억제제인 펨브롤리주맙 및 니볼루맙은 흑색종에 사용하도록 승인되었다. 그러나, 결과는 단일 제제인 PD-1 억제제로 치료받은 많은 환자들에게 치료가 적절하게 도움이 되지 않는다는 것을 나타낸다. 추가의 하나 이상의 화학요법제와의 조합은 일반적으로 치료 효능을 개선할 것이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 이필리무맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙 및 이필리무맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 트라메티닙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 다브라페닙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 트라메티닙 및 다브라페닙이다. 추가의 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 트라메티닙 및 다브라페닙 + 펨브롤리주맙 또는 스파르탈리주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 펨브롤리주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 아테졸리주맙이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 아테졸리주맙(Tecentriq®) + 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 흑색종의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여 흑색종 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 흑색종 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다.

일 구현예에서, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 수술로 제거된 흑색종의 재발 예방에 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 카나키누맙 또는 게보키주맙은 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 흑색종 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용된다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는 흑색종의 제1선 치료에서 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 사용된다. 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 흑색종의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물과 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 흑색종의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 흑색종 치료에 적용될 수 있다.

방광

일 양태에서, 본 발명은 방광암 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "방광암"은 방광 이행세포암종인 요로상피(세포)암종, 즉, 방광, 요관, 신우, 및 요도의 암종을 지칭한다. 이러한 용어는 비 근육-침습성(NMI) 또는 피상적 형태뿐만 아니라 근육 침습성(MI) 유형에 대한 참조를 포함한다. 이 용어는 방광암의 세 가지 주요 유형이 포함한다: 요로 세포 암종, 편평 세포 암종, 또는 선암종. 또한, 이 용어에는 원발성 방광암, 국소 진행성 방광암, 절제 불가능한 방광암, 전이성 방광암, 불응성 방광암, 재발된 방광암, 및/또는 항암제 내성 방광암에 대한 참조가 포함된다.

최근 연구는 염증과 방광암의 형성 및 발병의 연관성을 다뤘다(문헌[Sui et al., Oncotarget. 2017]).

일 구현예에서, 게보키주맙 또는 카나키누맙은 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여 방광암의 치료에 사용된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 방광암 치료에 적용될 수 있다.

방광암의 치료 요법은 초기 방광암에 대한 방광내(intravesical) 치료뿐만 아니라 방사선요법이 포함된 및 포함되지 않은 화학요법을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 방광암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 하나 이상의 치료제(예를 들어 화학요법제 또는 예를 들어 체크포인트 억제제)와 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, 치료제는 방광암에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 시스플라틴, 시스플라틴 + 플루오로우라실(5-FU), 미토마이신 + 5-FU, 겜시타빈 + 시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신(아드리아마이신(adriamycin)), + 시스플라틴), CMV(시스플라틴, 메토트렉세이트, 및 빈블라스틴), 카보플라틴 + 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 겜시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 5-FU, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 이포스파미드, 페메트렉세드, 티오테파, 발루비신, 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 두르발루맙(Imfinzi®), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 및 니볼루맙(Opdivo®)으로부터 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 화학요법제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이며, 바람직하게는 PD-1 또는 PD-L1 억제제이고, 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 및 스파르탈리주맙(PDR-001), 바람직하게는 니볼루맙 또는 바람직하게는 펨브롤리주맙으로 이루어진 군에서 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 방광암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여 방광 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 방광 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 성장 인자 지지체를 갖는 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 및 시스플라틴 (DDMVAC (용량 집중 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 알려짐)으로, 3회 내지 4회 치료 사이클에 적합하다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 젬시타빈 및 시스플라틴, 4회 사이클에 적합하다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 수술로 제거된 방광암의 재발 예방에 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 방광 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용된다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는 방광암의 제1선 치료에서 단독으로 또는 바람직하게는 조합하여 사용된다. 바람직하게는 본 발명의 DRUG는 방광암의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물과 조합하여 사용된다. 일 구현예에서, 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 젬시타빈 및 시스플라틴 또는 성장 인자 지지체를 갖는 DDMVAC으로, 시스플라틴 적격 환자에 적합하다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 젬시타빈 및 카보플라틴, 젬시타빈, 젬시타빈 + 파클리탁셀, 아테졸리주맙 또는 펨브롤리주맙으로, 시스플라틴 부적격 환자에게 적합하다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 방광암의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 일 구현예에서, 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 두르발루맙, 및 아벨루맙으로부터 적합하게 선택된 체크포인트 억제제로, 제2선 치료에 적합하다. 포스트 체크포인트 억제제 제2선/제3선 치료는 시스플라틴 부적격. 화학요법 미경험 환자에 대한 젬시타빈/카보플라틴, 시스플라틴 적격, 화학요법 미경험 환자에 대한 젬시타빈 + 시스플라틴 또는 성장 인자 지지체를 가진 DDMVAC, 나브-파클리탁셀, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 및 페메트렉세드를 포함한다.

전립선

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 암(예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암) 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 여기서 암은 전립선암이다.

전임상 IL-1β 매개 경로(특히 IL-8 발현을 통해)는 전립선암 세포 증식 및 이동과 연관성이 있다(문헌[Tsai et al., J Cell Biochem. 2009; 108(2): 489-98]). 또한 IL-1β는 시험관 내에서 전립선암 신경내분비 분화(NED)를 유도하고 마우스에서 골격 콜로니화 및 전이성 세포주의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다 (문헌[Chiao et al., Int J Oncol. 1999; 15(5): 1033-7]). 더욱이, IL-1β는 생존을 위해 안드로겐에 대한 의존성을 감소 시키거나 비의존적 안드로겐 독립성 전립선암 세포 발달에 직접적으로 연관되어 있다(문헌[Chang et al., J Cell Biochem. 2014; 115(12):2188-2197]).

신생 연구에서 전립선암의 다수의 분자 하위 유형을 밝혀냈지만, 임상 지침은 지속적으로 치료를 TNM 분류, PSA 수준, 생검, 및 Gleason 점수 합산을 기반으로 위험도 계층화에 따라 크게 나눈다.

전립선암의 가장 중요한 하위 유형은 질환 진행, 특히 제1선 표준 치료인 안드로겐 차단요법에 대한 전립선 종양 민감도를 기반으로 한다:

거세 반응성은 진행 시점에 ADT를 사용하지 않은 환자를 나타낸다.

거세 저항성은 테스토스테론이 50 ng/dL 미만임에도 불구하고 임상 적으로 진행되는 암을 나타낸다.

전립선암은 세포 기원에 따라 추가로 분류될 수 있다. 예를 들어, 선암종(예를 들어, 포상 선암종)은 전립선을 둘러싸는 선 세포에서 발생하는 암이다. 이는 가장 일반적인 유형의 전립선암이다. 관 선암종은 전립선의 관(튜브)을 둘러싸는 세포에서 발생한다. 관 선암종은 포상 선암종보다 빨리 성장하고 퍼지는 경향이 있다. 전립선의 이행세포(또는 요로상피)암은 소변을 신체(요도) 외부로 운반하는 관을 감싸는 세포에서 발생한다. 이 유형의 암은 일반적으로 방광에서 발생하여 전립선으로 퍼지지만, 드물게 전립선에서 발생하여 방광 입구와 인근 조직으로 퍼질 수 있다. 편평세포암은 전립선을 덮는 편평한 세포에서 발생한다. 편평세포암은 전립선의 선암종보다 빨리 성장하고 퍼지는 경향이 있다. 소세포 전립선암은 작은 원형 세포로 구성된다. 소세포 전립선암은 신경내분비 암의 일종이다. 전립선암은 또한 전이될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "전립선암"은 이의 모든 유형 및 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 전이성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 전립선암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법제, 표적치료제, 세포기반 치료제, 또는 체크포인트 억제제, 또는 이들 제제의 조합과 함께 투여된다.

상기 치료는 방사선요법, 적절하게는 EBRT(외부 빔 방사선요법)와 조합하여 추가로 투여될 수 있다. 상기 치료는 방사선요법의 유무에 관계없이 안드로겐 차단 치료(ADT)과 조합하여 추가로 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 예를 들어 카바지탁셀, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 라듐 223 디클로라이드, 백금, 플루오로우라실(5-FU), 에르비툭스, 탁산, 블레오마이신, 이포스파미드, 빈블라스틴, 젬시타빈, 나벨빈, 이레사, 타세바, BIBW, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 메토트렉세이트로부터 선택되는 화학요법제이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 EGFR 억제제, 예를 들어 항체, 예를 들어, 파니투무맙 및 세툭시맙, 또는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 및 라파티닙; VEGF 억제제, 예를 들어 항체, 예를 들어 베바시주맙, 라니비주맙 또는 VEGFR 억제제, 예를 들어 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 및 파조파닙; mTOR 억제제, 예를 들어 에베로리무스; 또는 MET 또는 HGF 억제제로부터 선택되는 표적치료제이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 LHRH 효능제 또는 길항제, 예를 들어 류프로렐린, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 및 데가렐릭스; 또는 항안드로겐, 예를 들어, 사이프로테론 아세테이트, 플루타미드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 엔잘루타마이드, 아비라테론 아세테이트, 세비테로넬, 아팔루타마이드, 및 다로루타마이드와 같은 안드로겐 차단 치료제(ADT)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 및 두르발루맙으로 구성된 목록으로부터 선택되는 체크포인트 억제제이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 세포 기반 면역항암제, 예를 들어 Sipuleucel-T이다.

환자 병태에 따라, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 본 발명의 DRUG와 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 전립선암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 표적치료제의 조합, 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 체크포인트 억제제의 조합, 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 표적치료제 및 하나 이상의 체크포인트 억제제의 조합과 조합하여 투여된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 ADT, 바람직하게는 아팔루타마이드 또는 엔잘루타마이드이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암(M0-원격 전이 없음)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 ADT, 바람직하게는 아팔루타마이드 또는 엔잘루타마이드이다. 바람직한 구현예에서, 이는 데노수맙 또는 졸레드론산, 및/또는 시플루셀-T를 사용한 면역요법 및/또는 완화 방사선요법과 조합된다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암(M1-원위 장기로 전이)이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 ADT, 바람직하게는 아팔루타마이드 또는 엔잘루타마이드이다. 바람직한 구현예에서, 이는 아비라테론 및 프레드니손, 도세탁셀, 엔잘루타마이드, 라듐-223(뼈 전이의 경우), 아비라테론 및 메틸프레드니솔론, 또는 임의의 다른 2차 호르몬 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암(M1-원위 장기로 전이)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 존재하거나 발견되거나 존재하는 것으로 진단되지 않는다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 도세탁셀, 라듐-223(뼈 전이의 경우)으로, 바람직하게는 전립선암이 진행 후 거세 저항성 전립선암(M1)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 없으며, 더 바람직하게는 선행 요법은 아비라테론 및/또는 엔잘루타마이드이었다.

일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 프레드니손, 카바지탁셀, 엔잘루타마이드, 라듐-223 포함 아비라테론, 메틸 프레드니솔론, Sipuleucel-T(받은 적이 없는 경우), 도세탁셀 재투여 포함 아비라테론, 프레드니손 포함 미톡산트론, 또는 다른 2차 호르몬 요법이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암(M1-원위 장기로 전이)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 존재하지 않거나 발견되지 않거나 존재하는 것으로 진단되지 않으며, 더욱 바람직하게는 선행 요법은 도세탁셀이었다.

일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 화학요법(예를 들어, 시스플라틴/에토포시드 또는 카보플라틴/에토포시드 또는 도세탁셀/카보플라틴), 도세탁셀, 아비라테론 및 프레드니손 또는 아비라테론 및 메틸프레드니솔론 또는 엔잘루타마이드 또는 카바지탁셀(이전에 받지 않은 경우) 또는 이차 호르몬 요법이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 소세포암이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 진행 후 거세 저항성 전립선암(M1)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 존재하거나 발견되거나 존재하는 것으로 진단된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 제1선 요법, 바람직하게는 도세탁셀 또는 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 및 프레드니손 또는 아비라테론 및 메틸프레드니솔론 또는 임상시험 또는 미톡산트론 및 프레드니손 또는 다른 2차 호르몬 요법이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 선암종이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 진행 후 거세 저항성 전립선암(M1)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 존재하거나 발견되거나 존재하는 것으로 진단된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 제2선 요법, 바람직하게는 아비라테론 및 프레드니손 또는 엔잘루타마이드 또는 카바지탁셀 또는 아비트라테론 및 메틸 프레드니솔론 또는 도세탁셀 재투여 또는 프레드니손 포함 미톡산트론이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 선암종이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 진행 후 거세 저항성 전립선암(M1)이고, 더욱 바람직하게는 내부장기 전이가 존재하거나 발견되거나 존재하는 것으로 진단된다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 고환 절제술 또는 선택적으로 항안드로겐 또는 LHRH 길항제와 조합된 LHRH 효능제(예를 들어, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤리드, 트립토렐린)이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 M0-원거리 전이가 없으며, 더 바람직하게는 거세 반응성이다.

바람직한 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 도세탁셀과 조합된 ADT, 또는 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 ADT, 또는 고환 절제술, 또는 선택적으로 항안드로겐 또는 LHRH 길항제와 조합 된 LHRH, 또는 아비라테론과 메틸프레드니솔론과 조합된 ADT이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 M1-원거리 전이가 있으며, 더 바람직하게는 거세 반응성이다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 선택적으로 ADT와 조합된 EBRT이다. 바람직하게는, 전립선암은 원위 장기로 전이되지 않았다. 보다 바람직하게는, 전립선암은 PSA 잔존/재발 단계에 있으며, 보다 바람직하게는 근치적 전립선 절제술(RP) 후에 진행된다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 선택적으로 EBRT와 조합된 ADT이다. 바람직하게는, 전립선 암은 체중을 지탱하는 관절에서 전이되거나 증상이 있다. 보다 바람직하게는, 전립선암은 PSA 잔존/재발 단계에 있으며, 보다 바람직하게는 근치적 전립선 절제술(RP) 후에 진행된다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 골반 림프절 절제술(PLND) 또는 냉동수술 또는 초음파 또는 근접치료와 조합된 근치적 전립선 절제술 (RP)이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 TRUS(경직장 초음파) 양성이고, 전이가 존재하지 않거나 발견되지 않거나 존재하는 것으로 진단되지 않는다. 보다 바람직하게는, 전립선암은 PSA 잔존/재발 단계에 있으며, 보다 바람직하게는 방사선요법 후에 진행된다.

바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 ADT이다. 바람직한 구현예에서, 전립선암은 TRUS(경직장 초음파) 음성이고, 전이가 존재하지 않거나 발견되지 않거나 존재하는 것으로 진단되지 않는다. 보다 바람직하게는, 전립선암은 PSA 잔존/재발 단계에 있으며, 보다 바람직하게는 방사선요법 후에 진행된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 전립선암에 대한 표준치료(SoC)제이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 추가로 EBRT 및/또는 ADT와 조합하여 전립선암 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 전립선암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 단일요법으로 사용된다. 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 하나 이상의 치료 또는 치료제와 조합하여 사용된다. 바람직한 구현예에서, 추가 치료는 EBRT이고, 바람직하게는 림프절 전이가 존재하지 않거나 발견되지 않거나 존재하는 것으로 진단되지 않는 경우이다. 바람직한 구현예에서, 추가 치료 또는 치료제는 선택적으로 EBRT와 조합된 ADT이며, 바람직하게는 림프절 전이가 존재하거나 발견되거나 존재하는 것으로 진단되는 경우이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 전립선암 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 ADT 및/또는 EBRT를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 췌장암 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 EBRT 및/또는 ADT와 동시에 조합하여 전립선암 보조요법 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 전립선암의 제1선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 아비라테론 아세테이트, 아팔루타마이드, 비칼루타마이드, 카바지탁셀, 데가렐릭스, 도세탁셀, 류프로라이드 아세테이트, 엔잘루타마이드, 플루타마이드, 고세렐린 아세테이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 닐루타마이드, 라듐 223 디클로라이드, Sipuleucel-T로부터 선택된 제1선 치료로 사용되는 치료제이다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료 또는 치료제와 조합하여, 전립선암의 제2선 또는 제3선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 고환 절제술 또는 선택적으로 항안드로겐 또는 LHRH 길항제와 조합된 LHRH 효능제(예를 들어, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤리드, 트립토렐린)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 도세탁셀과 조합된 ADT, 또는 아비라테론 및 프레드니손과 조합된 ADT, 또는 고환 절제술, 또는 선택적으로 항안드로겐 또는 LHRH 길항제와 조합 된 LHRH, 또는 아비라테론과 메틸프레드니솔론과 조합된 ADT로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 치료제는 선택적으로 ADT와 조합된 EBRT이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 요법 또는 치료제는 골반 림프절 절제술(PLND) 또는 냉동수술 또는 초음파 또는 근접치료와 조합된 근치적 전립선 절제술 (RP)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 치료, 예를 들어 보조요법 치료, 제1선 치료 또는 제2선 또는 제3선 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 전립선암 치료에 적용될 수 있다.

유방

본 발명의 목적은 유방암에 사용하기 위한 추가 치료 옵션을 제공하는 것이다. 현재의 유방암 치료에는 수술, 방사선요법, 또는 둘 다를 사용한 국소 질환 치료, 화학요법, 내분비 요법, 체크포인트 억제제 요법(또는 면역요법) 또는 이의 조합을 사용한 전신 치료가 포함된다. 용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 유방암 치료에 적용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "유방암"은 기원에 관계없이. 예를 들어 관(침습성 유관 암종 및 유관 상피내암종(DCIS)을 포함한 관 암종), 및 선(침습성 소엽 암종 및 소엽 상피내암(LCIS)을 포함한 소엽 암종)에서 발생하는 유방암 및 유방의 파제트병을 포함하고, 확립된 임상 지침에 따라 에스트로겐-수용체-양성(ER +) 유방암, 에스트로겐-수용체-음성(ER-) 유방암, 프로게스테론-수용체-양성(PR+) 유방암, 프로게스테론-수용체-음성(PR-) 유방암, HER2-수용체 양성(HER2+) 유방암, HER2-수용체 음성(HER2-) 유방암, ER+/PR+,HER2+ 유방암, ER/PR+,HER2+ 유방암, ER+/PR,HER2+ 유방암, ER+/PR+,HER2 유방암, ER/PR+,HER2 유방암, ER+/PR,HER2 유방암, ER/PR,HER2+ 유방암, 삼중 음성 유방암(TNBC, HER2-, ER-, 및 PR-인 유방암)을 포함하되, 이에 한정되지 않는다. 유방암은 또한 염증성 유방암 또는 전이성 유방암일 수 있다.

유방암 모델에서 다수의 연구간행물이 전이의 초기 및 후기 단계 모두에서 IL-1β의 연관성 보여주었다. (문헌[Maris et al., PLoS Med. 2015; ; Oh et al., BMC Cancer. 2016; ; Guo et al., Sci Rep. 2016]).

IL-1β는 기존 체크포인트 억제제의 효능을 개선하는 데 있어. 특히 HR- / HER2-(TNBC) 종양(보조요법, 제1선 및 불응성 전이성 유방암) 및 HR + / HER2-종양 (제1선 전이성 유방암)에 있어, IL-1β 결합 항체 또는 이의 단편(예를 들어, 카나키누맙 또는 게보키주맙)의 역할을 지원하는 종양 면역 억제와 관련되어 있다.

유방암 세포의 세포 모델에서 IL-1β는 IL-1β/IL-1RI/β-카테닌 경로의 활성화에 의해 상피-간엽성 전환(EMT)를 유도하여 ESR1 유전자 프로모터의 메틸화를 초래하는 것으로 나타났다. 이 후성유전학적 변형은 ERα 수용체 수준을 현저히 감소시키고 타목시펜에 대한 내성을 증가시켰다. 워트만닌으로 PI3K/AKT 신호 전달 경로를 비특이적으로 차단하면 타목시펜에 대한 세포의 감응성이 회복되었다(문헌[Jimenez-Garduno et al., Biochem Biophy Res Commun. 2017; 490(3):780-785]). 따라서 IL-1β 억제는 에스트로겐 수용체 양성 종양에서 보조요법 및 제1선 전이성 유방암 설정에 ERα 표적요법(타목시펜, 풀베스트란트, SERD)과 조합하여 활용될 수 있다.

IL-1β는 또한 독소루비신 내성과 관련된 BIRC3를 상향 조절하는 것으로 나타났다(문헌[Mendoza-Rodriguez et al., Cancer Lett. 2017; 390:39-44]). 따라서 카나키누맙 또는 게보키주맙에 의한 IL-1β의 억제는 용량 집중 독소루비신/시클로포스파미드(AC)와 조합하여 사용하여 보조요법 설정 또는 독소루비신이 바람직한 제제인 TNBC에서 내성을 예방할 수 있다.

IL-1β는 시스플라틴, 빈크리시틴, 에토포사이드, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 5-FU, 및 젬시타빈과 같은 다양한 제제를 사용한 화학요법 후 상승하는 것으로 알려져 있으며 질환의 진행을 유도할 수 있다(문헌[Bent et al., Int J Mol Sci. 2018; 19: 2155-2189]). 따라서 IL-1β 억제는 HR-/HER2- 환자의 보조요법, 제1선, 및 재발 전이성 유방암 전반에서 및 HR+/HER2- 환자에 대한 보조요법 설정에서 화학요법 후 유지 요법로 활용될 수 있다.

IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙의 첨가는 혈관신생, 림프관신생, 원발성 유방 종양 성장, 유방암 종양 미세환경 내의 침윤, 전이 및/또는 면역억제 경로와 관련된 IL-1β 신호전달을 차단함으로써 현재 치료 표준을 넘어서는 치료적 이점을 제공할 것으로 예상된다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 유방암에서 전이의 억제 또는 예방에 사용하기 위한 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 유방암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 하나 이상의 치료제와 조합하여 유방암 보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 유방암 보조요법 치료에서 SoC이다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 수술로 제거된 유방암의 재발 예방에서 단일요법으로 사용된다(보조요법 치료). 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 상기 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 치료를 완료한 후 유방암 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되는 것으로, 적합하게는 의도된 치료는 화학요법 또는 내분비 요법 또는 방사선요법 또는 이들 중 임의의 조합이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 방사선 후 보조요법 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단일요법으로서 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 유방암 관련 구현예에 대한 하나 이상의 치료제는 메토트렉세이트, 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), 아미노글루테치마이드, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 페길화 리포좀 독소루비신, 도세탁셀 삼수화물, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에티리노테칸 페골, 엑세메스탄, 파드로졸, 플루오로 우라실(5-FU), 포르메스탄, 풀베스트란트, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 이반드론산, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트(Tyverb®/Tykerb®), 레트로졸, 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 네라티닙 말레에이트(Nerlynx®), 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트 디소듐, 타목시펜, 탈라조파리브, 테스토락톤, 티오테파, 토레미펜, 빈블라스틴 설페이트, 비노렐빈, 보로졸, AC(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신) 및 사이클로포스파미드), AC-T(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀), CAF(사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 및 플루오로우라실), CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 및 플루오로우라실), FEC(플루오로우라실, 에피루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), TAC(도세탁셀(탁소테레), 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드), 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 에베롤리무스, 트라스투주맙(herceptin®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(kadcyla®), 페르투주맙(Perjeta®), 또는 체크포인트 억제제, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 스파르탈리주맙(PDR-001), 및 이필리무맙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제이며, 바람직하게는 PD-1 또는 PD-L1 억제제이고, 바람직하게는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 및 스파르탈리주맙, 바람직하게는 펨브롤리주맙 또는 바람직하게는 니볼루맙으로 이루어진 군에서 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개 이상의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 유방암 선행보조요법 치료로서 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 하나 이상의 치료제와 조합하여 유방암 선행보조요법 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 유방암 선행보조요법 치료에서 표준치료(SoC)제이다. 다른 양태에서, 본 발명은 전이성 유방암(mBC) 제1선 치료로서 단일요법으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 그의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 재발 전이성 유방암에서 단일요법으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 유방암 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제 또는 체크포인트 억제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 치료제, 예를 들어 화학요법제는 유방암에 대한 표준 치료제이다.

유방암 치료의 표준은 유럽종양학회(ESMO)(예를 들어, 문헌[Senkus et al, Annals of Oncology 26(Supplement 5): v8-v30, 2015]), 미국암연합회(AJCC)(예를 들어, 문헌[Hortobagyi et al, AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition, Breast. 10.1007 / 978-3-319-40618-3_48]), 세계보건기구(WHO)(예를 들어, 문헌[Lakhani et al, WHO Classification of Tumours of the Breast, 4th Edition, Volume 4, 2012]), 및 미국 국립 종합 암 네트워크(NCCN)(예를 들어, 문헌[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, 2018])(이들 모두는 본원에 전체가 참고로 포함됨)의 임상 진료 지침에 정의된 것과 같이 환자의 연령, 폐경기 상태, 원발성 종양의 임상 및 병리학적 특성, 호르몬 수용체 함량, 암의 내인성 아형, TNM 병기, 및 종양 조직학을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다.

일 구현예에서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 단독으로 또는 적합하게는 조합하여 유방암 제1선 치료에 사용된다. 바람직하게는, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙은 유방암의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물(들)과 조합하여 사용된다.

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 하나 이상의 추가 치료제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 스파르탈리주맙, 및 이필리무맙으로부터 선택되고, 조합의 효능은 하나 이상의 추가 치료제 단독의 효능보다 크다. 선택적으로, 또한 하나 이상의 추가 치료제는 메토트렉세이트, 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), 아미노글루테치마이드, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 페길화 리포좀 독소루비신, 도세탁셀 삼수화물, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에티리노테칸 페골, 엑세메스탄, 파드로졸, 플루오로 우라실(5-FU), 포르메스탄, 풀베스트란트, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 이반드론산, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트(Tyverb®/Tykerb®), 레트로졸, 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 네라티닙 말레에이트(Nerlynx®), 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트 디소듐, 타목시펜, 탈라조파리브, 테스토락톤, 티오테파, 토레미펜, 빈블라스틴 설페이트, 비노렐빈, 보로졸, AC(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신) 및 사이클로포스파미드), AC-T(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀), CAF(사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 및 플루오로우라실), CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 및 플루오로우라실), FEC(플루오로우라실, 에피루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), TAC(도세탁셀(탁소테레), 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드), 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 에베롤리무스, 트라스투주맙(herceptin®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(kadcyla®), 및 페르투주맙(Perjeta®)으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 이러한 조합은 TNBC 유방암 치료에 사용된다. 조합은 보조요법 치료, 제1선 치료 또는 불응성 전이성 유방암의 치료에 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 조합은 HR + / HER2- 유방암의 치료에, 선택적으로 전이성 HR + / HER2- 유방암의 제1선 치료에 사용된다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 2개의 추가 치료제와 조합된 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 하나 이상의 추가 치료제는 메토트렉세이트, 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), 아미노글루테치마이드, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 페길화 리포좀 독소루비신, 도세탁셀 삼수화물, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에티리노테칸 페골, 엑세메스탄, 파드로졸, 플루오로 우라실(5-FU), 포르메스탄, 풀베스트란트, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 이반드론산, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트(Tyverb®/Tykerb®), 레트로졸, 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 네라티닙 말레에이트(Nerlynx®), 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트 디소듐, 타목시펜, 탈라조파리브, 테스토락톤, 티오테파, 토레미펜, 빈블라스틴 설페이트, 비노렐빈, 보로졸, AC(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신) 및 사이클로포스파미드), AC-T(독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀), CAF(사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 및 플루오로우라실), CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 및 플루오로우라실), FEC(플루오로우라실, 에피루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), TAC(도세탁셀(탁소테레), 독소루비신 하이드로클로라이드(아드리아마이신), 사이클로포스파미드), 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 에베롤리무스, 트라스투주맙(herceptin®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(kadcyla®), 및 페르투주맙(Perjeta®)으로부터 선택된다.

보조요법의 현재 표준 치료 치료제는 유방암에 대한 2018 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 지침(버전 3.2018)에 기술되어 있다. 3에 요약된 제제가 이에 포함된다.

[표 3]

또 다른 양태에서, 본 발명은 유방암의 보조요법 치료에 사용하기 위해 표 1에서 선택된 치료 요법에 따라 적어도 하나의 추가 치료제와 조합된 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

루미날 A 형 유방암에 대한 제1선 치료는 내분비 요법이다. 내분비 요법는 두 가지 방식으로 작용하는 항호르몬제이다: (1) 체내 호르몬의 양을 낮추거나 (2) 세포에 대한 호르몬의 작용을 차단한다. 다양한 유형의 항호르몬제가 공지되어 있다. 항호르몬제의 한 유형은 아로마타제 억제제로 공지되어 있다. 아로마타제 억제제는 방향족화로 불리는 과정을 통해 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 효소 아로마타제의 작용을 억제함으로써 작용한다. 유방 조직은 에스트로겐에 의해 자극되므로 이의 생성을 감소시키는 것이 유방 종양 조직의 재발을 억제하는 방법이다. 에스트로겐의 주요 공급원은 폐경 전 여성에서는 난소이고, 반면에 폐경 후 여성에서는 신체 에스트로겐의 대부분이 말초 조직(CNS 외부)과 뇌 내의 다양한 영역의 몇몇 CNS 부위에서 생성된다. 에스트로겐은 이들 조직에서 생성되어 국소적으로 작용하지만, 남성 및 여성에게 전신 에스트로겐 효과를 발휘하는 임의의 순환성 에스트로겐은 에스트로겐이 국소 물질 대사를 벗어나 순환계로 퍼진 결과물이다. 아로마타제 억제제에는 두 가지 유형이 있다: (1) 아로마타제 효소와 영구적 탈활성화 결합을 형성하는 엑세메스탄(아로마신)과 같은 스테로이드성 억제제; 및 (2) 아로마타제 효소에 대한 가역적 경쟁을 통해 에스트로겐의 합성을 억제하는 아나스트로졸(아리미덱스) 또는 레트로졸(페마라)과 같은 비 스테로이드성 억제제. 항호르몬제의 또 다른 유형은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 에스트로겐 수용체 길항제의 예는 풀베스트란트(파슬로덱스)이다. 에스트로겐 수용체는 유방 세포 내에서 및 그 상에서 발견된다. 에스트로겐은 자물쇠에 들어맞는 열쇠처럼 에스트로겐 수용체에 결합한다. 이것은 수용체를 활성화시키고 호르몬 수용체양성 종양의 성장을 야기할 수 있다. 풀베스트란트는 에스트로겐 수용체에 결합하여 이를 차단하고 유방 세포 내 에스트로겐 수용체의 수를 감소시킨다. 항호르몬제의 또 다른 유형은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이며, 이는 에스트로겐 수용체에 대해 작용하는 화합물의 부류이다. 이들 물질을 순수한 수용체 효능제 및 길항제와 구별하는 특징은 이들의 작용이 다양한 조직에서 상이하여 다양한 조직에서 에스트로겐-유사 작용을 선택적으로 억제시키거나 또는 자극할 가능성을 허용한다는 것이다. SERM의 한 예는 타목시펜이다.

다른 양태에서, 본 발명은 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을, 예를 들어 풀베스트란트, NVS-LSZ102, AZD9496, GDC-0927, 엘라세스트란트, SAR-439859, 브릴라네스트란트와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD) 및/또는 타목시펜, 토레미펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로부터 선택되는 ERα 수용체를 표적화하는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제공한다. 선택적으로, 이러한 조합은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 아나스트라졸, 레트로졸과 같은 비 스테로이드성 아로마타제 억제제 및/또는 엑세메스탄 및/또는 에베로리무스와 같은 스테로이드성 아로마타제 억제제와 조합될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 조합은 ER 양성 유방암의 치료에, 특히 보조요법 및/또는 제1선 전이성 유방암 설정에서 사용될 수 있다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 유방암 치료에서 내분비 요법과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 유방암은 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 유방암이며, 3주마다 또는 4주마다(매월) 카나키누맙 200 mg 또는 게보키주맙 30 mg 내지 120 mg을 비 스테로이드성 아로마타제 억제제(아나스트라졸, 레트로졸), SERD(풀베스트란트, NVS-LSZ102, AZD9496, GDC-0927, 엘라세스트란트, SAR-439859, 브릴라네스트란트), SERM(타목시펜, 토레미펜), 스테로이드성 아로마타제 억제제(엑세메스탄)으로부터 선택되는 내분비 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 단일요법으로서 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용되는 안트라사이클린에 대한 내성을 예방하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 안트라사이클린은 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 및 미톡산트론을 포함하나 이에 한정되지 않고, 특히 TNBC의 치료에서 단일요법으로 또는 예를 들어 시클로포스파미드와의 조합과 같은 조합 화학요법으로 사용된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학요법 후 유지 요법에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 특정 구현예에서, 이러한 유지 요법은 보조요법, 제1선, 또는 재발 전이성 TNBC에 사용된다. 다른 구현예에서, 이러한 유지 요법은 HR+/HER2- 유방암에서 보조요법으로서 사용된다.

전이성 유방암 치료의 제1선 치료에서 현재 표준 치료 치료제는 유방암에 대한 2018 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 지침(버전 3.2018)에 기술되어 있다. 4에 요약된 제제가 이에 포함된다.

[표 4]

또 다른 양태에서, 본 발명은 전이성 유방암의 제1선 치료에 사용하기 위해 표 2에서 선택된 치료 요법에 따라 적어도 하나의 추가 치료제와 조합된 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

종양 발달은 사이클린 의존성 키나제(CDK) 및 그 조절인자의 유전적 변화 및 탈조절과 밀접한 관련이 있다. 여러 임상 시험에서 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 유방암에서 내분비 요법에 CDK4/6 억제제를 첨가하는 효과가 입증되었다.

호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성 진행성 유방암이 있는 폐경 전 및 페경 주변기 여성을 대상으로 CDK4/6 억제제를 연구한 최초의 전용 시험인 MONALEESA-7의 연구 결과에서 타목시펜 /비 스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) + 고세 렐린을 사용한 제1선 내분비 요법에 리보시클립(Kisqali®)의 추가하면 무진행 생존기간(PFS)을 현저히 연장할 수 있다는 것이 입증되었으며, 이에 따라 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 전/폐경 주변기 여성에 대한 아로마타제 억제제와 조합된 리보시클립을 초기 내분비 기반 치료로 승인되었다.

MONALEESA-3의 연구 결과로 HR-양성/HER2-음성 진행성 유방암이 있는 남성과 폐경 후 여성의 제1선/제2선에 리보시클립와 풀베스트란트의 조합이 승인되어 무진행 생존기간(PFS)이 현저히 증가되었다.

마찬가지로, PALOMA 시험의 결과로 폐경 후 여성의 HR-양성/HER2-음성 전이성 유방암에 대한 레트로졸과 조합하여 제1선 치료로 팔보시클립(Ibrance®)이 승인되었다. 팔보시클립은 또한 제2선 HR-양성/HER2-음성 전이성 유방암에서 풀베스트란트와 조합하여 승인되었다.

아베마시클립(Verzenio®), 매일 2회 연속 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 선행 내분비 및 화학요법을 받은 적이 있는 환자에서 단일요법, 및 선행보조요법 또는 보조요법 설정 또는 제1선 전이성 유방암에서 하나의 선행 차수의 내분비 요법에 대해 진행성이었던 환자에 대해 풀베스트란트와의 조합이 승인되었다. 아베마시클립은 또한 MONARCH-3 연구 결과에 따라 초기 내분비 요법으로 아로마타제 억제제와 조합하여 승인되었다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서, 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 팔보시클립, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 아베마시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 유방암 환자는 어떠한 선행 전신 요법(제1선 치료)도 받은 적이 없다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 선행보조요법 또는 보조요법 설정에서 적어도 하나의 선행 차수의 내분비 요법에 대해 진행성이었다.

일 구현예에서, 본 발명은 제1선 또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 양성 진행성 유방암의 치료에서 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 200 mg 내지 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 200 mg의 카나키누맙 또는 30 mg 내지 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하는것을 포함하는, 제1선 및/또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 양성 진행성 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 HR-양성/HER2-음성 양성 조기 유방암의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하는것을 포함하는, 제1선 및/또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 양성 조기 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암 치료에서 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하는것을 포함하는 삼중 음성 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 처방 정보에 따라 아로마타제 억제제, 바람직하게는 레트로졸, 예를 들어 매일 2.5 mg 레트로졸 투약을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 아로마타제 억제제와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 처방 정보에 따라 레트로졸, 예를 들어 매일 2.5 mg 레트로졸 투약을 포함하는, 진행성 질환에 대해 선행 요법을 받지 않은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 및 레트로졸과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 매일 2.5 mg 레트로졸 투약을 포함하는, 진행성 질환에 대해 선행 호르몬 요법을 받지 않은 호르몬 수용체-양성(HR+) HER2-음성(HER2-) 진행성 유방암(aBC)이 있는 남성 및 폐경 전/후 여성의 치료에서 리보시클립 및 레트로졸과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 처방 정보에 따라 아로마타제 억제제, 바람직하게는 레트로졸, 예를 들어 매일 2.5 mg 레트로졸 투약을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 팔보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 아베마시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 매일 2회 투약하는 것을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 치료에서 아베마시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 선택적으로, 풀베스트란트는 아베마시클립 및 풀베스트란트에 대한 처방 정보에 따라 추가로 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 28일마다 1회 500 mg의 풀베스트란트, 15일차에 1회 추가 투여를 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 28일마다 1회 500 mg의 풀베스트란트, 15일차에 1회 추가 투여를 포함하는, 선행 내분비 요법을 받은 적이 없거나 하나의 차수만 받은 적이 있는 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 남성 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립, 에베로리무스, 및 엑세메스탄과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에베로리무스, 및 엑세메스탄과 조합하여 투여하는것을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된 후 7일 동안 휴약하고, 에베로리무스 및 엑세메스탄은 각각의 처방 정보에 따라 매일 1회 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 28일마다 1회 500 mg의 풀베스트란트, 15일차에 1회 추가 투여를 포함하는, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 풀베스트란트와 조합하여, 선행 내분비 요법 후 질환 진행이 있는 HR+/HER2- 진행성/전이성 유방암의 치료에 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 28일마다 1회 500 mg의 풀베스트란트, 15일차에 1회 추가 투여를 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 전(고세렐린 포함) 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 및 레트로졸과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투여한 후 처방 정보에 따라 레트로졸, 예를 들어 매일 약 2.5 mg 레트로졸 투약을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 레트로졸과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 폐경 전 환자에게는 고세렐린이 추가로 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 전(고세렐린 포함) 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 투여한 후 처방 정보에 따라 풀베스트란트, 예를 들어, 15일차에 1회 추가와 함께 28일마다 1회 500 mg의 풀베스트란트 투여를 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 폐경 전 환자에게는 고세렐린이 추가로 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 전(고세렐린 포함) 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 및 타목시펜와 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투여한 후 처방 정보에 따라 타목시펜 투약을 포함하는, 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 리보시클립 및 풀베스트란트과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 폐경 전 환자에게는 고세렐린이 추가로 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 전 여성의 치료에서 리보시클립, 고세렐린, 및 비 스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI)를 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 600 mg의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투약하는 것을 포함하는, 리보시클립, 고세렐린, 및 적합하게는 아나스트라졸 및 레트로졸에서 선택되는 비 스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI)와 조합하여 호르몬 수용체-양성, HER2-음성, 진행성 유방암이 있는 폐경 전 여성의 치료에서 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 리보시클립을 21일 동안 연속으로 투여한 후 7일 동안 휴약하고 처방 정보에 따라 아나스트로졸 또는 레트로졸이 투여된다.

전이성 유방암 치료의 제1선 치료에서 현재 표준 치료 치료제는 유방암에 대한 2018 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 지침(버전 3.2018)에 기술되어 있다. 하기에 요약된 제제가 이에 포함된다:

[표 5]

또 다른 양태에서, 본 발명은 불응성 전이성 유방암의 치료에 사용하기 위해 표 5에서 선택된 치료 요법에 따라 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 유방암 치료에서 내분비 요법과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 유방암은 호르몬 수용체(HR)-양성/HER2-음성 유방암이며, 3주마다 또는 4주마다(매월) 카나키누맙 약 200 mg 또는 게보키주맙 약 30 mg 내지 약 120 mg을 비 스테로이드성 아로마타제 억제제(아나스트라졸, 레트로졸), 에스트로겐 수용체 길항제(풀베스트란트, NVS-LSZ102, AZD9496, GDC-0927, 엘라세스트란트, SAR-439859), SERM(타목시펜, 토레미펜), 및 스테로이드성 아로마타제 억제제(엑세메스탄)으로부터 선택되는 내분비 요법 및 에베롤리무스와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

PARP 억제제는 DNA 복구에 관여하는 효소 폴리 ADP 리보스 중합 효소(PARP)를 억제한다. 생식세포 계열 BRCA 변이(gBRCAm), HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대해, 올라파립(Lynparza®) 또는 탈라조파립(Talzenna®)은 선행보조요법 또는 보조요법 설정에서 화학요법 치료를 받은 적이 있는, 위험한 또는 위험한 것으로 추정되는 gBRCAm, HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 권고된다. 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암 환자는 선행 내분비 요법으로 치료를 받았거나 내분비 요법에 부적절하다고 간주되어야 한다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 gBRCAm, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서, 올라파립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 선행보조요법 또는 보조요법 설정에서 적어도 하나의 선행 차수의 화학요법에 대해 진행성이었다. 일 구현예에서, 본 발명은 올라파립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투약하는 것을 포함하는, gBRCAm, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 올라파립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 추가 구현예에서, 올라파립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 올라파립 처방 정보에 따라 총 1일 투여량 400 mg 내지 600 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 탈라조파립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 3주마다 또는 4주마다(매월) 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 투약하는 것을 포함하는, gBRCAm, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에서 탈라조파립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 추가 구현예에서, 탈라조파립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 탈라조파립 처방 정보에 따라 1일당 0.25 mg 내지 1 mg의 양으로 투여될 수 있다.

PI3K/Akt/mTOR 경로는 정상 세포에서 중요한, 치밀하게 조절되는 생존 경로이다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3Ks)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하여 포스포이노시톨-3-포스페이트(PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트(PIP2), 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)를 생성하는, 광범위하게 발현되는 지질 키나제이다. PI3K-촉매된 반응의 이들 생성물은 제2 메신저로서 작용하며, 세포 성장, 분화, 이동성, 증식, 및 생존을 포함한 주요 세포 과정에서 중추적 역할을 한다. 종종 AKT 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 이상 조절은, 인간 암에서 가장 흔한 사건 중 하나이고, 여러 수준으로 발생하는 것으로 나타났다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화시키며 그렇게 함으로써 PI3K 활성을 길항하는 종양 억제 유전자 PTEN은 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형에 대한 유전자 PIK3CA 및 AKT에 대한 유전자가 증폭되며, 그의 유전자 산물의 증가된 단백질 발현이 여러 인간 암에서 입증되었다. 알펠리십 및 부파를리십은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 알파-이소형에 대해 매우 선택적인 억제 활성을 가지고 있다. SOLAR-1 시험은 아로마타제 억제제로 진행한 후 또는 최대 하나의 추가 요법을 받은 후 PIK3CA 변이 HR+/HER2- 진행성 유방암이 있는 남성 및 폐경 후 여성에서, 알펠리십 + 풀베스트란트가 풀베스트란트 단독에 비해 PFS를 두 배 가까이 증가시켰음을 입증하였다.

따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 PIK3CA 변이 HR+/HER2- 진행성 유방암의 치료에서, 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 유방암 환자는 어떠한 선행 전신 요법(제1선 치료)도 받은 적이 없다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 선행보조요법 또는 보조요법 설정에서 적어도 하나의 선행 차수의 요법에 대해 진행성이었다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여하되, 알펠리십은 적절한 경로, 예를 들어 경구로 투여되고, 1일당 약 50 mg 내지 약 450 mg의 양으로 투여되는것을 포함하는, PIK3CA 변이 HR+/HER2- 진행성 유방암 치료에서 알펠리십과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 추가 구현예에서, 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 200 내지 약 400 mg, 또는 1일당 약 240 mg 내지 약 400 mg, 또는 1일당 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 1일당 약 350 mg 내지 약 400 mg의 양으로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 300 mg 내지 약 400 mg의 양으로 투여된다. 다른 구현예에서, 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 300 mg의 양으로 투여된다. 선택적으로, 풀베스트란트에 대한 처방 정보에 따라 추가로 풀 베스트란트를 투여하고, 예를 들어, 풀베스트란트 처방 정보에 따라 첫번째 사이클의 1일차와 15일차 및 각 후속 28일 사이클의 1일차에 근육 주사로 500 mg을 투여한다.

일 구현예에서, 본 발명은 제1선 또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 진행성 유방암의 치료에서 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 300 mg의 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 투여하는것을 포함하는, 제1선 및/또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 진행성 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 HR-양성/HER2-음성 조기 유방암의 치료에서 알펠리십, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 300 mg의 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 투여하는것을 포함하는, 제1선 및/또는 제2선 내분비 요법으로서 HR-양성/HER2-음성 조기 유방암의 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 DRUG를 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암 치료에서 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 300 mg의 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 투여하는것을 포함하는, 삼중 음성 유방암 치료에서 리보시클립과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 진행성 ER-양성 유방암 환자에서 알펠리십, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 레트로졸과 조합하여 사용하기 위한. IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 200 mg의 카나키누맙 또는 30 mg 내지 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월) 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 진행성 ER-양성 유방암 치료에 알펠리십과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공하는 것으로, 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일당 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여되고, 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여된 후 7일 휴약하고 아로마타제 억제제, 바람직하게는 레트로졸이 처방 정보에 따라, 예를 들어 매일 2.5 mg 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성/HER2-음성 국소 재발성 또는 진행성 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 풀베스트란트 및 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), 1일당 약 300 mg 내지 400 mg 용량의 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 600 mg 용량의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후 7일 휴약하고 처방 정보에 따라 풀베스트란트를, 예를 들어 매월 1회 500 mg을 투여하는것을 포함하는, 호르몬 수용체-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 진행성 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 풀베스트란트 및 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 호르몬 수용체-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 진행성 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 풀베스트란트 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 600 mg의 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후 7일 휴약하고 처방 정보에 따라 풀베스트란트를, 예를 들어 매월 1회 500 mg을 투여하는것을 포함하는, 호르몬 수용체-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 진행성 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 풀베스트란트 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 HR-양성/HER2-음성 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 레트로졸 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 600 mg 용량의 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후 7일 휴약하고 처방 정보에 따라 레트로졸을, 예를 들어 매일 2.5 mg을 투여하는것을 포함하는, 호르몬 수용체-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 진행성 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 레트로졸 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 CDK 4/6 억제제로 진행한 후 HR-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 남성 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에베로리무스 및 엑세메스탄과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), 21일 동안 연속으로 약 200 mg 내지 600 mg 용량의 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후, 7일 동안 휴약하고 처방 정보에 따른 에베로리무스, 예를 들어 1일당 10 mg, 및 처방 정보에 따른 엑세메스탄, 예를 들어 1일당 25 mg을 투약하는 것을 포함하는, HR-양성/HER2-음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 남성 및 폐경 후 여성의 치료에서 리보시클립 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에베로리무스 및 엑세메스탄과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 내분비 요법 후 진행된 진행성 또는 전이성 ER-양성 유방암 환자에서 NVS-LSZ102 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 내분비 요법 후 진행된 진행성 또는 전이성 ER-양성 유방암 환자에서 NVS-LSZ102 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한. IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), NVS-LSZ102를 매일 1회 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 내분비 요법 후 진행된 진행성 또는 전이성 ER-양성 유방암 환자에서 NVS-LSZ102 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 부파를리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 내분비 요법 후 진행된 진행성 또는 전이성 ER-양성 유방암 환자에서 NVS-LSZ102 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 약 200 mg의 카나키누맙 또는 약 30 mg 내지 약 120 mg의 게보키주맙을 3주마다 또는 4주마다(매월), NVS-LSZ102를 매일 1회 및 1일당 약 300 mg 내지 400 mg의 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는하는, 내분비 요법 후 진행된 진행성 또는 전이성 ER-양성 유방암 환자에서 NVS-LSZ102 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알펠리십 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 제공한다.

교모세포종

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 암(예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암) 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 여기서 암은 교모세포종이다.

교모세포종은 뇌나 척수에서 발생할 수 있는 공격적 유형의 암이다. 교모세포종은 신경 세포를 지원하는 성상 세포라고 불리는 세포에서 형성된다.

일 구현예에서, 본 발명은 전이성 교모세포종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 췌장암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법제, 표적치료제, 또는 체크포인트 억제제, 또는 이들 제제의 조합과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 방사선요법과 조합하여 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 교모세포종 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 하나 이상의 치료제(예를 들어 화학요법제 또는 예를 들어 체크포인트 억제제)와 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, 치료제, 예를 들어 화학요법제는 교모세포종에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 표준 치료제는 테모졸로미드 및/또는 베바시주맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드, 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 및 니볼루맙으로부터 선택된다. 본 발명의 DRUG는 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

만성 염증 및 IL-1β는 선행보조요법에 대한 불량한 조직학적 반응 및 암 발병 위험과 관련이 있다(Delitto et al., BMC cancer. 2015), 기존의 SoC 보조요법 치료와 조합하여 사용될 때 선행보조요법 설정에서 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 사용을 잠재적으로 지지한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 교모세포종의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 단일요법으로 사용된다. 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다.

본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 보조요법 치료로서 사용하기에 적합하다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 하나 이상의 치료 또는 치료제와 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 교모세포종 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 교모세포종 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 테모졸로미드 및/또는 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 화학요법과 조합하여 동시에 교모세포종 치료에 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 테모졸로미드 및/또는 베바시주맙이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 췌장암의 제1선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드 및 베바시주맙으로부터 선택된 제1선 치료제로 사용되는 치료제이다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 교모세포종의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 테모졸로미드, 베바시주맙, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 치료, 예를 들어 보조요법 치료, 제1선 치료 또는 제2선 또는 제3선 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 교모세포종 치료에 적용될 수 있다.

췌장

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 암(예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암) 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 여기서 암은 췌장암이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "췌장암"은 췌장 외분비 종양 및 신경내분비 암을 지칭한다. 이는 이러한 암들이 시작하는 세포 유형을 기반으로 한다. 췌장암의 약 95%는 선암종, 특히 췌장암 사례의 80%를 차지하는 췌장에서 가장 흔한 고형 종양 유형인 췌관 선암종(PDAC)을 포함하는 외분비 종양; 선방 세포 암종; 췌관내 유두상점액종양; 및 점액성 낭성종양이다. 췌장 신경내분비 종양은 이로부터 생산되는 호르몬에 의해 분류된다. 일반적인 유형은 하기와 같다: 가스트린종(가스트린), 글루카곤종(글루카곤), 인슐린종(인슐린), 소마토스타틴종(소마토스타틴), VIP종(혈관활성 장 펩티드), 비기능성 도세포 종양(호르몬 없음). 바람직한 일 구현예에서, 암은 PDAC이다.

IL-1β가 췌장암과 관련이 있다는 것을 보여주는 다수의 연구결과가 있다. PDAC 환자에서 IL-1β의 순환 수준은 다수의 연구에서 지속적으로 증가하였다(문헌[Yako et al., PLoS One. 2016]). 또한 IL-1β 유전자 내의 기능성 친염증성 유전자형이 췌장암 위험 및 이의 예후와 관련이 있음이 밝혀졌다(문헌[Hamacher et al., Cytokine. 2009]).

암 진행 병기에 따라 용어 "췌장암"은 원발성 췌장암, 국소 진행성 췌장암, 절제 불가능한 췌장암, 전이성 췌장암, 불응성 췌장암, 및/또는 항암제 내성 췌장암을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 전이성 췌장암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 췌장암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법제, 표적치료제, 또는 체크포인트 억제제, 또는 이들 제제의 조합과 조합하여 투여된다.

일 구현예에서, 본 발명은 췌장암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 적합하게는 게보키주맙 또는 카나키누맙을 하나 이상의 치료제(예를 들어 화학요법제 또는 예를 들어 체크포인트 억제제)와 조합하여 제공한다. 일 구현예에서, 치료제, 예를 들어 화학요법제는 췌장암에 대한 표준 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제, 예를 들어 화학요법제는 나브-파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형; Abraxane ®), 도세탁셀, 카페시타빈, 에를로티닙 하이드로 클로라이드(Tarceva®), 수니티닙 말레이트(Sutent®), 플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 이리노테칸, 미토마이신 C, FOLFIRINOX(류코보린 칼슘(엽산), 플루오로우라실, 이리노테칸 하이드로클로라이드 및 옥살리플라틴), 젬시타빈 + 시스플라틴, 젬시타빈 + 옥살리플라틴, 젬시타빈 + 나브-파클리탁셀(옥살리플라틴, 플루오로우라실, 및 류코보린 칼슘(엽산)으로부터 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 게보키주맙 또는 카나키누맙과 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 카페시타빈, CI 5-FU, 젬시타빈, FOLFIRI, FOLFOX, FOLFIRINOX, 변형된 FOLFIRINOX, OFF, 류코보린, 알부민 결합 파클리탁셀, 시스플라틴, 리포솜 이리노테칸, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 엘로티닙, 수니티닙, 에베로리무스, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 및 두르발루맙으로부터 선택된다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 본 발명의 DRUG와 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 췌장암에 대한 표준치료(SoC)제이다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 엘로티닙이다. 바람직한 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 수니티닙이다. 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 젬시타빈이다. 기존 증거는 IL-1β가 젬시타빈 치료에 대한 내성과 관련이 있음을 보여주었으며(문헌[Zhang et al., Cancer Res. 2018; 78 (7):1700-1712]), 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙이 젬시타빈 기반 화학치료 요법과 조합될 수 있는 기회를 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 추가로 방사선요법과 조합하여, 췌장암 치료에 사용된다. 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 방사선요법과 조합하여, 카페시타빈 또는 CI 5-FU 또는 젬시타빈으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와 조합하여 췌장암 치료에 사용된다.

만성 염증 및 IL-1β는 선행보조요법에 대한 불량한 조직학적 반응 및 암 발병 위험과 관련이 있다(Delitto et al., BMC cancer. 2015), 기존의 SoC 보조요법 치료와 조합하여 사용될 때 선행보조요법 설정에서 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 사용을 잠재적으로 지지한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 췌장암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 단일요법으로 사용된다. 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다.

본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙은 보조요법 치료로서 사용하기에 적합하다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 하나 이상의 치료 또는 치료제와 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 췌장암 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 보조요법 치료에서 SoC는 젬시타빈 + 카페시타빈 또는 변형된 FOLFIRINOX이다. 다른 권장 요법은 젬시타빈 또는 5-FU/류코보린이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, 췌장 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 젬시타빈 + 카페시타빈 또는 변형된 폴피리녹스이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 화학요법과 조합하여 동시에 췌장암 보조요법 치료에 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 젬시타빈 + 카페시타빈 또는 변형된 폴피리녹스이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 췌장암의 제1선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 FOLFIRINOX, 변형된 FOLFIRINOX, 젬시타빈 + 알부민 결합 파클리탁셀, 에를로티닙 + 젬시타빈, 카페시타빈, 또는 CI 5-FU로부터 선택된 제1선 치료로서 사용되는 치료제이다. BRCA1/2 또는 PALB 돌연변이의 경우, 제1선 치료로 사용되는 하나 이상의 치료제는 FOLFIRINOX 또는 젬시타빈 + 시스플라틴으로부터 선택된다.

바람직하게는 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예컨대 췌장암의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물, 예를 들어 FOLFIRINOX, 변형된 FOLFIRINOX, 젬시타빈 + 알부민 결합 파클리탁셀, 엘로티닙 + 젬시타빈, 카페시 타빈, CI 5-FU, 또는 젬시타빈 + 시스플라틴과 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 췌장암의 제2선 또는 제3선 치료에서 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 선행 젬시타빈 치료 환자에 대해 5-FU + 류코보린 + 리포솜 이리노테칸, FOLFIRI, FOLFIRINOX, OFF, FOLFOX, 카페시타빈/옥살리플라틴, 카페시타빈 및 CI 5-FU로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 선행 플루오로피리미딘 치료 환자에 대해 젬시타빈, 젬시타빈 + 파클리탁셀, 젬시타빈 + 시스플라틴(BRCA1/2 또는 PALB2의 경우), 젬시타빈 + 에를로티닙, 및 5-FU + 류코보린 + 리포솜 이리노테칸으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 수행 능력이 미약한 환자에 대해 젬시타빈 또는 카페시타빈 또는 CI 5-FU로부터 선택된다.

일 구현예에서, 치료, 예를 들어 보조요법 치료, 제1선 치료 또는 제2선 또는 제3선 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 알부민 결합 파클리탁셀, 예를 들어 Abraxane ®, 젬시타빈("PanCan triple combo")의 조합이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 알부민 결합 파클리탁셀, 예를 들어 Abraxane ®, 젬시타빈 및 스파르탈리주맙("PanCan quadrople combo")의 조합이다. 일 구현예에서, 췌장암은 조직학적으로 또는 세포학적으로 적합하게 확인된 전이성 췌장 선암종이다. 일 구현예에서, 췌장암은 제1선 전이성 췌장 선암종이다. IL-1β 결합 항체는 카나키누맙이다. 일 구현예에서, 투약 요법은 4주마다 250 mg이다. 일 구현예에서, 카나키누맙은 피하 투여된다.

일 구현예에서, 카나키누맙은 스파르탈리주맙과 동일한 날에 투여되고, 적합하게는 스파르탈리주맙은 4주마다 IV 400 mg 투여된다. 일 구현예에서, 스파르탈리주맙을 동반하거나 동반하지 않고, 카나키누맙은 표준 치료에 부가하여 투여된다. 일 구현예에서, 표준 치료는 알부민 결합 파클리탁셀, 예를 들어 Abraxane ®, 및 젬시타빈이다. 적합하게는 SoC는 28일 사이클의 1일차, 8일차,15일차에 투여되는 젬시타빈 1000 mg/m2 + 아브락산 125 mg/m² IV이다("PanCan SoC").

일 구현예에서, PanCan quadrople combo의 치료를 받는 환자의 전체 생존(OS) 기간은 바람직하게는 PanCan SoC 치료를 받는 환자와 비교하여 2개월 이상, 3개월 이상, 적합하게는 3개월, 6개월 이상, 적합하게는 6개월 연장된다. 일 구현예에서, OS는 제1선 치료 설정에서 6개월 이상, 적합하게는 6개월, 적합하게는 12개월 연장된다.

일 구현예에서, PanCan quadrople combo의 치료를 는 환자는 6개월 이상, 합하게는 6개월, 12개월 이상, 적합하게는 12개월의 전체 생존기간을 갖는다.

일 구현예에서, PanCan quadrople combo의 치료를 받는 환자의 무진행 생존기간(PFS)은 바람직하게는 PanCan SoC 치료를 받는 환자와 비교하여 2개월 이상, 3개월 이상, 적합하게는 3개월, 6개월 이상, 적합하게는 6개월 연장된다. 일 구현예에서, OS는 제1선 치료 설정에서 6개월 이상, 적합하게는 6개월, 적합하게는 12개월 연장된다.

일 구현예에서, PanCan quadrople combo의 치료를 는 환자는 6개월 이상, 합하게는 6개월, 12개월 이상, 적합하게는 12개월의 무진행 생존기간을 갖는다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 췌장암 치료에 적용될 수 있다.

두경부 및 구강암

일 양태에서, 본 발명은 L-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편, 적합하게는 게보키주맙 또는 적합하게는 카나키누맙을 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 암(예를 들어, 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암) 치료에 사용하기 위해 제공하는 것으로, 상기 암은 HPV, EBV, 및 담배 및/또는 알코올 및/또는 빈랑으로 인한 두경부암을 포함하는 구강암을 포함하는 두경부암(HNC)이다. 두경부암은 발생되는 두경부 부위에 따라 추가로 분류된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "두경부암" 또는 "HNC"는 구강암(oral cavity cancer)(구강암(oral cancer)이라고 지칭되기도 함), 비인두암(림프상피종 포함), 구인두암, 하인두암, 후두암, 부비동암, 비강암, 타액선암, 두경부 육종 또는 두경부 림프종을 지칭한다. 95%의 사례에서 두경부암은 머리와 목 내부의 축축한 점막 표면을 감싸는 편평 세포에서 발생된다. 이러한 편평 세포 암은 종종 머리와 목의 편평 세포 암종으로 지칭한다. 두경부암은 또한 침샘에서도 발생될 수 있지만 타액선암은 비교적 드물다. 희귀한 종양인 두경부 육종도 전체 두경부 악성 종양의 1%에 불과하다. 또한 두경부 림프종이 있다. 머리와 목은 림프절외 림프종에서 두 번째로 흔한 부위다. 일 구현예에서, 두경부암은 구강암, 예를 들어 구강 편평 세포 암종(OSCC)이다.

IL-1β가 구강암과 관련이 있다는 것을 보여주는 다수의 연구결과가 있다. IL-1β의 타액 단백질 수준은 OSCC 환자에서 지속적으로 상승하는 반면 IL-1β 유전자(단일 뉴클레오티드 다형성, SNP)의 변화는 구강암 발병 위험과 관련이 있다(문헌[Netto et al., Clin Cancer Res. 2016; Kamatani et al., Cytokine. 2013;, Lakanpal et al., Cancer Genet. 2014]). IL-1β는 담배 및 빈랑과 같은 일반적인 구강 발암 물질에 노출로 상향 조절되며 혈관 신생 및 EMT 경로의 촉진을 통해 악성 변형 및 종양 공격성에 기여한다(문헌[Lee et al., J Cell Physiol. 2015]). 또한, IL-1β(NLRP3 inflammasome과 함께)의 상향 조절은 5-FU 화학요법 내성과 관련이 있다(문헌[Feng et al., J Exp Clin Cancer Res. 2017]).

암 진행 병기에 따라, 용어 "두경부암" 또는 "HNC"는 원발성 HNC, 예를 들어 원발성 구강암, 국소 진행성 HNC, 예를 들어 국소 진행성 구강암, 절제 불가능한 HNC, 예를 들어 절제 불가능한 구강암, 전이성 HNC, 예를 들어, 전이성 구강암, 불응성 HNC, 예를 들어, 불응성 구강암 및/또는 항암제 내성 HNC, 예를 들어, 항암제 내성 구강암을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명은 전이성 HNC, 예를 들어 구강암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여 제공한다.

일 구현예에서, 본 발명은 HNC, 예를 들어 구강암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법제, 표적치료제, 또는 체크포인트 억제제, 또는 이들 제제의 조합과 조합하여 투여된다.

일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 예를 들어 백금, 플루오로우라실(5-FU), 세툭시맙, 탁산, 블레오마이신, 이포스파미드, 빈블라스틴, 젬시타빈, 나벨빈, 이레사, 타세바, BIBW, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카페시타빈, 및 메토트렉세이트로부터 선택되는 화학요법제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제는 알펠리십이다. 알펠리십은 1일당 약 300 mg의 치료적 유효량으로 투여된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 EGFR 억제제, 예를 들어 항체, 예를 들어, 파니투무맙 및 세툭시맙, 또는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 아파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 및 라파티닙; VEGF 억제제, 예를 들어 항체, 예를 들어 베바시주맙, 라니비주맙 또는 VEGFR 억제제, 예를 들어 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 및 파조파닙; mTOR 억제제, 예를 들어 에베로리무스; 또는 MET 또는 HGF 억제제로부터 선택되는 표적치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 PD-1 억제제, 예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르타리주맙(PDR-001); PD-L1 억제제, 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙; CTLA-4 억제제, 예를 들어 이필리무맙; 또는 다른 면역 조절제, 예를 들어 두르발루맙으로부터 선택되는 체크포인트 억제제이다. 환자 병태에 따라, 1개, 2개, 또는 3개의 치료제가 상기 목록으로부터 선택되어, 본 발명의 DRUG와 조합될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 HNC, 예를 들어 구강암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공하는 것으로, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 표적치료제의 조합, 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 체크포인트 억제제의 조합, 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 표적치료제 및 하나 이상의 체크포인트 억제제의 조합과 조합하여 투여된다.

바람직한 일 구현예에서, 치료제는 펨브롤리주맙이다. 바람직한 일 구현예에서, 치료제는 니볼루맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 백금, 플루오로우라실(5-FU), 및 세툭시맙의 조합이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 HNC, 예를 들어 구강암에 대한 표준치료(SoC)제이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 추가로 방사선요법과 조합하여, HNC, 예를 들어 구강암 치료에 사용된다.

일 구현예에서, 본 발명은 선행보조요법 치료에 사용하기 위한 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 수술로 제거된 HNC, 예를 들어 구강암의 재발 예방에 사용하기 위한(보조요법 치료) 본 발명의 DRUG, 바람직하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 하나 이상의 치료 또는 치료제와 조합하여 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 HNC, 예를 들어 구강암 보조요법 치료에서 SoC이다. 종종 선행보조요법 치료에서 SoC 약물은 보조요법 치료의 SoC와 동일한 약물이다. 종종 보조요법 치료에서 SoC 약물은 제1선 치료의 SoC와 동일한 약물이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 단일요법으로 사용된다. 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다.

수술로 절제 후 두경부 편평세포 암종의 재발 위험이 높은 SoC는 백금을 사용하거나, 방사선요법을 동반하거나 하지 않는 화학요법이다.

재발에 대해 알려진 위험 요소는 하기와 같다: 현미경 절제연-양성, 피막외 결절 확장-양성, 다발성 자궁경부 림프절 전이(2 이상), 직경 3 cm 이상의 림프절 전이, 신경주위 침윤, 레벨 4(하내 경정맥 림프절) 또는 레벨 5(보조 신경 림프절) 구인두암/구강암 림프절 전이, 및 혈관 종양 색전증의 징후.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 환자가 방사선요법 및/또는 적어도 2회의 사이클, 적어도 4회의 사이클의 치료를 받았거나 보조요법 치료로서 의도된 화학요법을 마친 후, HNC, 예를 들어 구강암 보조요법 치료에서 단일요법으로서 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 백금 + 5-FU + 세툭시맙이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 방사선요법 및/또는 화학요법과 조합하여 동시에 HNC, 예를 들어 구강암 보조요법 치료에 사용되며, 적합하게는 의도된 화학요법은 백금 + 5-FU + 세툭시맙이다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, HNC, 예를 들어 구강암의 제1선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 백금, 플루오로우라실(5-FU), 세툭시맙, 탁산, 블레오마이신, 이포스파미드, 빈블라스틴, 젬시타빈, 나벨빈, 이레사, 타세바, BIBW, 펨브롤리주맙, 및 니볼루맙으로부터 선택되는 제1선 치료로 사용되는 치료제이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 백금, 플루오로우라실(5-FU), 및 세툭시맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 니볼루맙이다.

일 구현예에서, 본 발명의 DRUG는 보조요법 치료에서 단일요법으로 사용된다. 이는 카나키누맙 또는 게보키주맙의 우수한 안전성 프로파일로 인해 선호된다.

바람직하게는 본 발명의 DRUG는 HNC, 예를 들어 구강암, 예를 들어 백금 + 5-FU + 세툭시맙의 제1선 치료로 승인된 SoC 약물과 함께 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.

일 구현예에서, 적합하게는 카나키누맙 또는 게보키주맙인 본 발명의 DRUG는, 단독으로 또는 바람직하게는 하나 이상의 치료제와 조합하여, HNC, 예를 들어 구강암의 제2선 또는 제3선 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 메토트렉세이트로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 치료, 예를 들어 보조요법 치료, 제1선 치료 또는 제2선 또는 제3선 치료는 바람직하게는 RECIST 1.1에 따라 질환이 진행될 때까지 계속된다.

용량 및 투약 요법, 조합, 투여 경로 및 바이오 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된 모든 용도는 HNC, 예를 들어 구강암 치료에 적용될 수 있다.

용어 "하나의("a" 및 "an")"는 일반적으로 명세서에서 "적어도 하나의" 또는 "하나 이상의"로 정의되었다.

"환자"라는 용어는 인간 환자를 지칭한다.

달리 구체적으로 기재되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에 사용된 바대로, 수치와 관련하여 "약"이라는 용어는 당해 분야에서 일반 공차 내에, 예를 들어 평균의 2개의 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. 따라서, "약"은 기재된 값의 ± 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%, 바람직하게는 기재된 값의 ± 10% 내일 수 있다. 수치 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 시리즈의 각각의 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 문구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 문구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.

하기의 실시예는 상기 기재한 본 발명을 예시하지만; 이들은 본 발명의 범주를 임의의 방법으로 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로서, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려고 의도한 것이 아니며, 그렇게 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

종양 유래 IL-1β는 전이에서 차별적인 종양 촉진 기전을 유도한다

재료 및 방법

세포 배양

인간 유방암 MDA-MB-231-Luc2-TdTomato(Calliper Life Sciences, 영국 맨체스터 소재), MDA-MB-231(모체) MCF7, T47D(European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC)), MDA-MB-231-IV(Nutter et al., 2014), 뿐만 아니라 골수 HS5(ECACC) 및 인간 원발성 골아세포 OB1을 DMEM + 10% FCS(Gibco, Invitrogen, 영국 페이즐리 소재)에서 배양하였다. 모든 세포주를 5%의 CO2 하에 가습 인큐베이터 내에서 배양하고, 20회 초과의 낮은 계대배양에서 사용하였다.

종양 세포의 형질감염

인간 MDA-MB-231, MCF 7 및 T47D 세포를, 인간 IL1B 또는 IL1R1(수탁 번호는 각각 NM_000576 및 NM_0008777.2임)을 C-말단 GFP 태그(OriGene Technologies Inc. 미국 메릴랜드주 록빌 소재)와 함께 함유하는 ORF 플라스미드를 형질도입한 컴피턴트(competent) E. 콜라이로부터 정제된 플라스미드 DNA를 사용하여 유전자 IL1B 또는 IL1R1을 과발현하도록 안정적으로 형질감염시켰다. 플라스미드 DNA 정제를 PureLink™ HiPure 플라스미드 미니프렙 키트(ThemoFisher)를 사용하여 수행하고, UV 분광법에 의해 DNA를 정량화한 후, 리포펙타민 II(ThermoFisher)를 사용하여 인간 세포 내로 도입하였다. 대조군 세포를, IL-1B 또는 IL-1R1 암호화 서열이 없는 동일한 플라스미드로부터 단리된 DNA로 형질감염시켰다.

시험관내 연구

시험관내 연구를 0 내지 5 ng/ml의 재조합 IL-1β(R&D systems, 독일 비스바덴 소재) +/- 50 μM의 IL-1Ra(Amgen, 영국 캠브리지 소재)의 첨가와 함께 수행하고, 이의 첨가 없이 수행하였다.

세포를 10% 또는 1%의 FCS가 있는 신선한 배지로 옮겼다. 세포 증식을 최대 120시간까지 24시간마다 1/400 mm² 혈구계(Hawkley, 영국 랜싱 소재)를 사용하여 수동 세포 계수에 의해 모니터링하거나 72시간의 기간에 걸쳐 Xcelligence RTCA DP 장비(Acea Biosciences, Inc)를 사용하여 모니터링하였다. 종양 세포 침윤을 기저막(20% 마트리겔; Invitrogen)이 있거나 없는 8 μm 공극 크기를 갖는 6 mm의 트랜스웰 플레이트(Corning Inc)를 사용하여 평가하였다. 종양 세포를 DMEM + 1% FCS에서, 모체 및 MDA-MB-231 유도체의 경우 2.5x10⁵, 그리고 T47D의 경우 5x10⁵의 밀도로 내부 챔버에 접종하였고, 5% FCS가 보충된 5x10⁵ OB1 골아세포를 외부 챔버에 첨가하였다. 접종 24시간 및 48시간 후에 막의 상부 표면으로부터 세포를 제거하고, 공극을 통해 침윤하였던 세포를 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색한 후, Leica DM7900 광학 현미경 상에서 이미지화하고, 수동으로 계수하였다.

상처 봉합을 분석함으로써 세포의 이동을 조사하였다: 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트(Costar; Corning, Inc)에서 0.2%의 젤라틴 상으로 접종하고, 일단 융합성(confluent)이 되면, 10 μg/ml의 미토마이신 C를 첨가하여 세포 증식을 억제하고, 단층에 걸쳐 50 μm의 스크래치를 만들었다. 상처 봉합의 백분율을 24시간 및 48시간째에 CTR7000 도립 현미경 및 LAS-AF v2.1.1 소프트웨어(Leica Applications Suite; Leica Microsystems, 독일 베츨라어 소재)를 사용하여 측정하였다. 모든 증식, 침윤 및 이동 실험을 Xcelligence RTCA DP 장비 및 RCTA 소프트웨어(Acea Biosystems, Inc)를 사용하여 반복하였다.

인간 뼈를 이용한 공동 배양 연구를 위해, 5x10⁵개의 MDA-MB-231 또는 T47D 세포를 조직 배양 플라스틱 상으로 또는 0.5 cm³의 인간 뼈 추간판 내로 24시간 동안 접종하였다. 배지를 제거하고, IL-1β의 농도에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. HS5 또는 OB1 세포와의 공동 배양을 위해, 1x10⁵개의 MDA-MB-231 또는 T47D 세포를 2x10⁵개의 HS5 또는 OB1 세포와 함께 플라스틱 상으로 배양하였다. 24시간 후에 세포를 FACS에 의해 분류하고, 계수하고, IL-1β 농도의 분석을 위해 용해시켰다. 세포를 수집하고, 분류하고, 120시간 동안 24시간마다 계수하였다.

동물

인간 뼈 이식물을 사용한 실험을 10주령의 암컷 NOD SCID 마우스에서 수행하였다. IL-1β/IL-1R1 과발현 뼈 귀소 실험에서, 6 내지 8주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하였다. 뼈 미세환경에 대한 IL-1β의 효과를 조사하기 위하여, 10주령의 암컷 C57BL/6 마우스(Charles River, 영국 켄트 소재) 또는 IL-1R1^-/- 마우스(Abdulaal et al., 2016)를 사용하였다.마우스를 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 12시간:12시간의 명/암 사이클 상에서 유지시켰다. 실험을 영국 소재의 셰필드 대학교의 프로젝트 라이센스 40/3531 하에 영국 정부 기관의 승인을 받아 수행하였다.

환자 동의 및 뼈 추간판의 준비

모든 환자는 이 연구에 참가하기 전에 고지에 입각한 서면동의서를 제공하였다. 인간 뼈 샘플을 영국 소재의 셰필드 대학교의 셰필드 근골격 바이오뱅크(Sheffield Musculoskeletal Biobank)에서 HTA 라이센스 12182 하에 수집하였다. 섬유주 뼈 코어를, 정밀 다이아몬드 웨어퍼링 블레이드(Precision diamond wafering blade)(Buehler)를 이용하는 Isomat 4000 프리시전 톱(Precision saw)(Buehler)을 사용하여 고관절 치환 수술(hip replacement surgery)을 받는 여성 환자의 대퇴골두로부터 준비하였다. 후속하여, 5 mm 직경의 추간판을 뼈 관상톱(trephine)을 사용하여 절단한 후, 주위 온도에서 멸균 PBS에 저장하였다.

생체내 연구

인간 뼈 이식물로의 인간 유방암 전이를 모델링하기 위해, 2개의 인간 뼈 추간판을 이소플루오란 마취 하에 10주령의 암컷 NOD SCID 마우스(n=10/군) 내로 피하 이식하였다. 마우스에 0.003 mg의 베터제식(vetergesic)을 주사했고, 뼈 이식 후 1주 동안 셉트린(Septrin)을 식수에 첨가하였다. 마우스를 4주 동안 방치한 후, 20% 마트리겔/79% PBS/1% 톨루엔 블루 중 1x10⁵개의 MDA-MB-231 Luc2-TdTomato, MCF7 Luc2 또는 T47D Luc2 세포를 2개의 뒷 유선 지방체 내로 주사하였다. 원발성 종양 성장 및 전이의 발생을, 30 mg/ml의 D-루시페린(Invitrogen)의 피하 주사 후 IVIS(Luminol) 시스템(Caliper Life Sciences)을 사용하여 매주 모니터링하였다. 실험의 종료시, 유선 종양, 순환성 종양 세포, 혈청 및 뼈 전이를 절제하였다. RNA를 실시간 PCR에 의한 다운스트림 분석을 위해 가공하고, 이전에 기재된 바와 같이 단백질 분석을 위해 세포 용해물을 취하고, 조직학을 위해 전체 조직을 취하였다(Nutter et al., 2014; Ottewell et al., 2014a).

NOD SCID 마우스에서의 치료 연구를 위해, 위약(대조군), 매일 1 mg/kg IL-1Ra(아나킨라®) 또는 14일마다 피하 10 mg/kg 카나키누맙을 종양 세포의 주사 후 7일째부터 투여하였다. BALB/c 마우스 및 C57BL/6 마우스에서, 1 mg/kg의 IL-1Ra를 21일 또는 31일 동안 매일 투여하거나, 10 mg/kg의 카나키누맙을 단일 피하 주사로서 투여하였다. 이후에, 다운스트림 분석을 위해 종양 세포, 혈청 및 뼈를 절제하였다.

5x10⁵개의 MDA-MB-231 GFP(대조군), MDA-MB-231-IV, MDA-MB-231-IL-1B-양성 또는 MDA-MB-231-IL-1R1-양성 세포를 6 내지 8주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스(n=12/군)의 측면 꼬리 정맥 내로 주사한 후 뼈 전이를 조사하였다. 뼈 및 폐에서의 종양 성장을 살아 있는 동물에서 GFP 이미징에 의해 매주 모니터링하였다. 종양 세포 주사 후 28일째에 마우스를 도태시켰으며, 이 시점에서, 기재된 바와 같이 뼈 턴오버 마커 및 순환성 사이토카인의 미세컴퓨터 단층촬영 이미징(μCT), 조직학 및 ELISA 분석을 위해 뒷다리, 폐 및 혈청을 절제하고 가공하였다(Holen et al., 2016).

순환성 종양 세포의 단리

전혈을 10, 000xg 에서 5분 동안 원심분리하고, ELISA 검정법을 위해 혈청을 제거하였다. 세포 펠렛을 5 ml의 FSM 용해 용액(Sigma-Aldrich, 영국 풀 소재)에 재현탁시켜, 적혈구를 용해시켰다. 잔여 세포를 재펠렛화시키고, PBS에서 3회 세척하고, PBS/10% FCS 용액에 재현탁시켰다. 군당 10마리의 마우스로부터의 샘플를 혼합한 후, Coherent I-90C 테너블 아르곤 이온(tenable argon ion)(Coherent, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)으로부터의 470 nM 레이저 라인이 있는 MoFlow 고성능 세포 분류기(Beckman Coulter, 영국 캠브리지 소재)를 사용하여 TdTomato 양성 종양 세포를 단리하였다. TdTomato 형광을 555LP 다이크로익 롱 패스(dichroic long pass) 및 580/30 nm 밴드 패스 필터(band pass filter)에 의해 검출하였다. 세포의 획득 및 분석을 Summit 4.3 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 분류 후, 세포를 즉시 RNA 보호 세포 시약(Ambion, 영국 렌프류셔 페이즐리 소재)에 넣고, -80℃에서 저장한 후 RNA를 추출하였다. 순환성 종양 세포를 계수하기 위하여, 561 nm의 레이저 및 YL1-A 필터(585/16 방출 필터)를 이용하여 TdTomato 형광을 검출하였다. 세포의 획득 및 분석을 Attune NxT 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.

미세컴퓨터 단층촬영 이미징

미세컴퓨터 단층촬영(μCT) 분석을 x-선 튜브(전압, 49 kV; 전류, 200 uA) 및 0.5-mm 알루미늄 필터가 장착된 Skyscan 1172 x-선-컴퓨터 μCT 스캐너(Skyscan, 벨기에 아아트르셀라 소재)를 사용하여 수행하였다. 픽셀 크기를 5.86 μm로 설정하였고, 스캐닝은 이전에 기재된 바와 같이 근위 경골의 상부로부터 개시하였다(Ottewell et al., 2008a; Ottewell et al., 2008b).

뼈 조직학 및 종양 용적의 측정

뼈 종양 면적을, 마우스당 탈칼슘화된 경골의 3개의 비-일련적인, H&E 염색된, 5 μm 조직학적 절편 상에서 이전에 기재된 바와 같이 Leica RMRB 정립 현미경 및 Osteomeasure 소프트웨어(Osteometrics, Inc. 미국 디케이터 소재) 및 컴퓨터화된 이미지 분석 시스템을 사용하여 측정하였다(Ottewell et al., 2008a).

웨스턴 블롯팅

단백질을 포유류 세포 용해 키트(Sigma-Aldrich, 영국 풀 소재)를 사용하여 추출하였다. 30 μg의 단백질을 4% 내지 15%의 프리캐스트 폴리아크릴아미드 겔(BioRad, 영국 왓퍼드 소재) 상에서 진행시키고, Immobilon 니트로셀룰로스 막(Millipore) 상으로 옮겼다. 비-특이적 결합을 1% 카제인(Vector Laboratories)을 이용하여 차단시킨 후, 1:1000의 희석비에서 인간 N-카드헤린(D4R1H), 1:500의 희석비에서 E-카드헤린(24E10) 또는 1:500의 희석비에서 감마-카테닌(2303)(Cell signaling) 또는 1:1000의 희석비에서 마우스 단클론 GAPDH(ab8245)(AbCam, 영국 캠브리지 소재)에 대한 토끼 단클론 항체와 함께 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체는 항-토끼 또는 항-마우스 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP; 1:15,000)였고, HRP를 Supersignal 화학발광 검출 키트(Pierce)를 이용하여 검출하였다. 밴드 정량화를 Quantity Once 소프트웨어(BioRad)를 사용하여 수행하고, GAPDH에 대해 정규화하였다.

유전자 분석

총 RNA를 RNeasy 키트(Qiagen)를 사용하여 추출하고, Superscript III(Invitrogen AB)를 사용하여 cDNA 내로 역전사시켰다. IL-1B(Hs02786624), IL-1R1(Hs00174097), CASP(카스파제 1)(Hs00354836), IL1RN(Hs00893626), JUP(연접 플라코글로빈(junction plakoglobin)/감마-카테닌)(Hs00984034), N-카드헤린(Hs01566408) 및 E-카드헤린(Hs1013933)의 상대적인 mRNA 발현을 하우스키핑 유전자 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH; Hs02786624)와 비교하고, ABI 7900 PCR 시스템(Perkin Elmer, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재) 및 Taqman 유니버셜 마스터 믹스(Thermofisher, 영국 소재)를 사용하여 평가하였다. 치료군 사이에서 유전자 발현의 배수 변화를, CT 값을 데이터 Assist V3.01 소프트웨어(Applied Biosystems) 내로 삽입함으로써 분석하였으며, 유전자 발현의 변화를 25 이하의 CT 값을 갖는 유전자에 대해서만 분석하였다.

유방암 환자로부터의 종양에서 IL-1β 및 IL-1R1의 평가

IL-1β 및 IL-1R1 발현을 임상 시험, AZURE(Coleman et al. 2011)에 포함된 1,300명의 환자로부터 취한 원발성 유방 종양 코어를 함유하는 조직 마이크로어레이(tissue microarray, TMA) 상에서 평가하였다. 전이의 증거가 없는 II기 및 III기 유방암 환자로부터 치료-전에 샘플을 취하였다. 이후에, 환자를 10년 동안 졸레드론산의 첨가가 있거나 없는 표준 보조요법에 대해 무작위배정하였다(Coleman et al 2011). TMA를 IL-1β(ab2105, 1:200 희석비, Abcam) 및 IL-1R1(ab59995, 1:25 희석비, Abcam)에 대해 염색하고, 종양 세포 내 또는 연관된 기질(stroma) 내에서 IL-1β/IL-1R1에 대해 조직병리학자의 지도 하에 맹검 채점하였다. 그 후에, 종양 또는 기질 IL-1β 또는 IL-1R1을 질환 재발(임의의 부위) 또는 특이적으로 뼈(+/- 다른 부위)에서의 질환 재발과 연관시켰다.

IL-1β 경로는 인간 뼈로의 인간 유방암 전이 과정 중에 상향조절된다.

인간 뼈로의 자발적 인간 유방암 전이의 마우스 모델을 이용하여, IL-1β 경로가 전이의 상이한 병기를 통해 어떻게 변하는지 조사하였다. 이 모델을 사용하여, IL-1β 경로와 연관된 유전자의 발현 수준은 삼중 음성(MDA-MB-231)과 에스트로겐 수용체 양성(ER +ve)(T47D) 유방암 세포 둘 모두의 전이 과정의 각 병기에서 계단식으로 증가하였다: IL-1β 신호전달 경로와 연관된 유전자(IL-1B, IL-1R1, CASP(카스파제 1) 및 IL-1Ra)는 시험관내에서 성장한 MDA-MB-231 세포와 T47D 세포에서 매우 낮은 수준으로 발현되었고, 이러한 유전자들의 발현은 생체내에서 전이하지 않은 동일한 세포로부터의 원발성 유선 종양에서는 변경되지 않았다(도 1의 a).

IL-1B, IL-1R1 및 CASP는 모두, 전이하지 않은 유선 종양과 비교하여 이후에 인간 뼈로 전이한 유선 종양에서 유의하게 증가되었으며(두 세포주 모두에 대해 p < 0.01), 이는 활성 17 kD의 IL-1β에 대한 ELISA에 의해 제시된 바와 같이 IL-1β 신호전달의 활성화를 야기하였다(도 1의 b; 도 2). IL-1B 유전자 발현은 전이성 유선 종양과 비교하여 순환성 종양 세포에서 증가하였고(두 세포주 모두에 대해 p < 0.01), IL-1B(p < 0.001), IL-1R1(p < 0.01), CASP(p < 0.001) 및 IL-1Ra(p < 0.01)는 이들의 상응하는 유선 종양과 비교하여 인간 뼈에서의 전이로부터 단리된 종양 세포에서 더 증가되었으며, 이는 IL-1β 단백질의 추가의 활성화를 야기하였다(도 1; 도 2). 이러한 데이터는 IL-1β 신호전달이 원발성 부위로부터의 전이의 개시, 뿐만 아니라 뼈에서의 유방암 전이의 발생을 모두 촉진할 수 있음을 시사한다.

종양 유래 IL-1β는 EMT 및 유방암 전이를 촉진한다.

종양 세포 접착 및 상피로부터 간엽으로의 전이(EMT)와 연관된 유전자의 발현 수준은 전이하지 않은 종양과 비교하여 뼈로 전이한 원발성 종양에서 유의하게 변경되었다(도 1의 c). IL-1β-과발현 세포를 발생시켜(MDA-MB-231-IL-1B+, T47D-IL-1B+ 및 MCF7-IL-1B+), 종양-유래 IL-1β가 EMT 및 뼈로의 전이를 담당하는지 조사하였다. 모든 IL-1β+ 세포주는 상피로부터 간엽 표현형으로의 형태학적 변화(도 3의 a), 뿐만 아니라 E-카드헤린과 JUP(연접 플라코글로빈/감마-카테닌)의 감소된 발현, 및 N-카드헤린 유전자와 단백질의 증가된 발현을 나타내는 증가된 EMT를 나타내었다(도 3의 b). 상처 봉합(MDA-MB-231-IL-1β+에서 p < 0.0001(도 3의 d); MCF7-IL-1β+ 및 T47D-IL-1β+에서 p < 0.001) 및 마트리겔을 통한 골아세포 쪽으로의 이동 및 침윤은 이들 각각의 대조군과 비교하여 증가된 IL-1β 신호전달을 갖는 종양 세포에서 증가하였다(MDA-MB-231-IL-1β+(도 3의 c) p < 0.0001; MCF7-IL-1β+ 및 T47D-IL-1β+ p < 0.001). 증가된 IL-1β 생성은, 비-전이성 유방암 세포와 비교하여 생체내에서 인간 뼈 이식물로 자발적으로 전이한 ER-양성 및 ER-음성 유방암 세포에서 관찰되었다(도 1). IL-1β와 전이 사이의 동일한 연관성은, 10년의 기간에 걸쳐 암 재발을 경험한 AZURE 연구(Coleman et al., 2011)에 등록된 II기 및 III기 유방암 환자로부터의 원발성 종양 샘플에서 이루어졌다. AZURE 환자로부터의 원발성 종양에서 IL-1β 발현은 뼈에서의 재발 및 임의의 장소에서의 재발과 상관관계가 있었으며, 이는 이 사이토카인의 존재가 일반적으로 전이에서 역할을 할 것임을 나타낸다. 이와 일치하여, IL-1β를 인공적으로 과발현시키기 위한 유방암 세포의 유전자 조작은 시험관내에서 유방암 세포의 이동 및 침윤 능력을 증가시켰다(도 3).

IL-1β 신호전달의 억제는 인간 뼈로의 자발적 전이를 감소시킨다.

종양 유래 IL-1β는 EMT의 유도를 통해 전이의 개시를 촉진하는 것으로 보이므로, 인간 뼈 이식물로의 자발적 전이에 대한 IL-1Ra(아나킨라) 또는 인간 항-IL-1β-결합 항체(카나키누맙)를 이용한 IL-1β 신호전달의 억제 효과를 조사하였다: IL-1Ra와 카나키누맙은 인간 뼈로의 전이를 감소시켰고: 전이는 10마리의 대조군 마우스 중 7마리에서 인간 뼈 이식물에서 검출되었으나, IL-1Ra로 치료받은 10마리의 마우스에서는 4마리에서만, 카나키누맙으로 치료받은 10마리의 마우스에서는 1마리에서만 검출되었다. IL-1Ra 및 카나키누맙 치료군으로부터의 뼈 전이는 또한 대조군에서 검출된 것보다 작았다(도 4의 a). 카나키누맙 또는 IL-1Ra로 치료받은 마우스의 순환에서 검출된 세포의 수는 위약 치료군에서 검출된 것보다 유의하게 낮았으며: 위약으로 치료받은 마우스로부터의 혈액에서 계수된 108개 종양 세포/ml과 비교하여, 3개의 종양 세포/ml만이 카나키누맙 및 아나킨라로 치료받은 마우스로부터의 전혈에서 각각 계수되었고(도 4의 b), 이는 IL-1 신호전달의 억제가, 종양 세포가 원발성 부위로부터 순환 내로 흘러 들어가는 것을 방지함을 시사한다. 따라서, 항-IL-1β 항체 카나키누맙을 이용한 IL-1β 신호전달의 억제 또는 IL-1R1의 억제는 순환 내로 흘러 들어가는 유방암 세포의 수를 감소시켰고, 인간 뼈 이식물에서 전이를 감소시켰다(도 4).

종양 유래 IL-1B는 유방암 세포의 뼈 귀소 및 콜로니화를 촉진한다.

마우스의 꼬리 정맥 내로의 유방암 세포의 주사는 통상적으로, 종양 세포가 폐 모세혈관에 포획되도록 하기 때문에 폐 전이를 초래한다. 정맥 내 주사 후 뼈 미세환경으로 우선적으로 귀소하는 유방암 세포가 높은 수준의 IL-1β를 발현한다는 것은 이전에 제시되었으며, 이는 이 사이토카인이 뼈로의 유방암 세포의 조직 특이적인 귀소에 관여할 수 있음을 시사한다. 현재의 연구에서, BALB/c 누드 마우스 내로의 MDA-MB-231-IL-1β+ 세포의 정맥 내 주사는 대조군 세포(12%)(p< 0.001) 세포와 비교하여 뼈 전이(75%)를 발생시키는 동물의 수를 유의하게 증가시켰다(도 5의 a). MDA-MB-231-IL-1β+ 종양은 대조군 세포와 비교하여 마우스 뼈에서 유의하게 더 큰 골용해 병변의 발생을 유발하였고(p=0.03; 도 5의 b), 대조군 세포와 비교하여 MDA-MB-231-IL-1β+ 세포가 주사된 마우스에서 폐 전이가 더 적은 경향이 존재하였다(p = 0.16; 도 5의 c). 이러한 데이터는 내인성 IL-1β가 뼈 환경으로의 종양 세포 귀소 및 이 부위에서 전이의 발생을 촉진할 수 있음을 시사한다.

종양 세포-뼈 세포 상호작용은 IL-1B를 추가로 유도하고, 명백한 전이의 발달을 촉진한다.

인간 뼈 이식물로의 인간 유방암 전이의 마우스 모델로부터의 유전자 분석 데이터는, 유방암 세포가 원발성 부위에서의 전이성 세포 또는 순환에서의 전이성 세포와 비교하여 뼈 환경에서 성장하고 있을 때, IL-1β 경로가 추가로 증가되었음을 시사하였다(도 1의 a). 따라서, 종양 세포가 뼈 세포와 접촉하게 될 때 IL-1β 생성이 어떻게 변하는지, 그리고 IL-1β가 뼈 미세환경을 어떻게 변경시켜 종양 성장에 영향을 주는지를 조사하였다(도 6). 48시간 동안 전체 인간 뼈 조각 내로의 인간 유방암 세포의 배양은 배지 내로의 IL-1β의 증가된 분비를 초래하였다(MDA-MB-231 및 T47D 세포에 대해 p < 0.0001; 도 6의 a). 인간 HS5 골수 세포와의 공동배양은 암 세포(p < 0.001) 및 골수 세포(p < 0.001) 둘 모두로부터 비롯된, 증가된 IL-1β 농도를 드러내었으며, 이때 공동배양 후 종양 세포로부터의 IL-1β는 약 1000배 증가하였고, HS5 세포로부터의 IL-1B는 약 100배 증가하였다(도 6의 b).

외인성 IL-1β는 심지어 IL-1R1을 과발현하는 세포에서도 종양 세포 증식을 증가시키지 않았다. 대신에, IL-1β는 골수 세포, 골아세포 및 혈관의 증식을 자극하였으며, 이는 다시 종양 세포의 증식을 유도하였다(도 6). 따라서, 고농도의 IL-1β를 발현하는 종양 세포의 도달은 전이 적소 구성성분의 확장을 자극하고, IL-1β를 발현하는 종양 세포와 골아세포/혈관 사이의 접촉은 뼈의 종양 콜로니화를 유도할 것으로 예상된다. 종양 세포, 골아세포, 골수 세포 및 CD34+ 혈관의 증식에 대한 외인성 IL-1β의 효과뿐만 아니라 종양 세포로부터의 IL-1β의 효과를 조사하였으며: HS5 골수 또는 OB1 원발성 골아세포와 유방암 세포의 공동배양은 모든 세포 유형의 증가된 증식을 유발하였다(HS5, MDA-MB-231 또는 T47D에 대해 P< 0.001, 도 6 의 c)(OB1, MDA-MB-231 또는 T47D에 대해 P < 0.001, 도 6의 d). 종양 세포, 원발성 인간 뼈 샘플, 골수 세포 또는 골아세포 사이의 직접적인 접촉은 종양과 뼈 세포 둘 모두로부터의 IL-1β의 방출을 촉진하였다(도 6). 더욱이, IL-1β의 투여는 유방암 세포가 아니라 HS5 또는 OB1 세포의 증식을 증가시켰으며(도 7의 a 내지 c), 이는 종양 세포-뼈 세포 상호작용이, 적소의 확장을 유도하고 명백한 전이의 형성을 자극할 수 있는 IL-1β의 생성을 촉진함을 시사한다.

IL-1β 신호전달은 또한, 뼈 미세맥관 구조에 상당한 효과를 갖는 것으로 확인되었으며: IL-1R1을 녹아웃시킴으로써 뼈에서 IL-1β 신호전달의 방지, IL-1Ra를 이용한 IL-1R의 약물학적 차단, 또는 항-IL-1β 결합 항체 카나키누맙의 투여에 의한 IL-1β의 순환 농도의 감소는, 종양 콜로니화가 발생하는 섬유주 뼈에서 CD34+ 혈관의 평균 길이를 감소시켰다(IL-1Ra 및 카나키누맙을 치료받은 마우스에 대해 p < 0.01)(도 7의 c). 이러한 조사 결과는 엔도뮤신 염색에 의해 확인되었으며, 이러한 염색은 IL-1β 신호전달이 간섭을 받았을 때 혈관의 갯수의 감소뿐만 아니라 뼈의 혈관 길이의 감소도 보여주었다. 엔도텔린 1 및 VEGF에 대한 ELISA 분석은 대조군과 비교하여 IL-1R1^-/- 마우스(p < 0.001 엔도텔린 1; p < 0.001 VEGF) 및 IL-1R 길항제(p < 0.01 엔도텔린 1; p < 0.01 VEGF) 또는 카나키누맙으로 치료받은 마우스(p < 0.01 엔도텔린 1; p < 0.001 VEGF)에 대해 골수에서 이들 내피 세포 마커 둘 모두의 감소된 농도를 보여주었다(도 8). 이러한 데이터는 IL-1β에서 종양 세포-뼈 세포 연관된 증가 및 종양 세포에서 IL-1β의 높은 수준이 또한 혈관신생을 촉진할 수 있으며, 추가로 전이를 자극할 수 있음을 시사한다.

종양 유래 IL-1β는 환자 재료에서 뼈 및 다른 기관에서의 향후 유방암 재발을 예측한다

임상 설정에서 조사 결과의 관련성을 확립하기 위하여, 환자 샘플에서 IL-1β와 이의 수용체 IL-1R1 사이의 상관관계를 조사하였다. 전이의 증거가 없는 II기/III기 유방암 환자로부터의 약 1300개의 원발성 종양 샘플(AZURE 연구(Coleman et al., 2011)로부터)를 IL-1R1 또는 활성(17 kD) 형태의 IL-1β에 대해 염색하고, 생검을 종양 세포 및 종양 연관 기질에서의 이들 분자의 발현에 대해 별도로 채점하였다. 환자는 생검 후 10년 동안 추적되었고, IL-1β/IL-1R1 발현과 뼈에서의 원위부 재발 또는 뼈에서의 재발 사이의 상관관계를 다변량 콕스 모델을 사용하여 평가하였다. 종양 세포에서 IL-1β는 임의의 부위에서의 원위부 재발(p = 0.0016), 뼈에서만의 재발(p = 0.017) 또는 임의의 시기에서 뼈에서의 재발(p = 0.0387)과 강하게 상관관계가 있었다(도 9). 환자의 종양 세포에 IL-1β 및 종양 연관 기질에 IL-1R1을 갖는 환자는, 이들의 종양 세포에 IL-1β를 갖지 않은 환자와 비교하여 원위 부위에서 향후 재발을 경험할 가능성이 높아(p = 0.042), 종양 유래 IL-1β가 전이를 직접적으로 촉진할 수 있을 뿐만 아니라 이 과정을 촉진하기 위해 기질에서 IL-1R1과 상호작용할 수도 있음을 나타낸다. 따라서, IL-1β는 유방암 재발의 위험도를 예측하는 데 사용될 수 있는 신규 바이오마커이다.

실시예 2

폐암 환자에 대한 카나키누맙 PK 프로파일 및 hsCRP 프로파일의 시뮬레이션.

CANTOS 연구로부터의 데이터에 기초하여 카나키누맙 약물동력학(PK)과 hsCRP 사이의 관계를 특성화하기 위해 모델을 생성하였다.

하기 방법을 이 연구에 사용하였다: 모델 구축은 상호작용을 고려한 일차조건부 추정법을 이용하여 수행하였다. 모델은 시간 분해(time resolved) hsCRP의 로그를 다음과 같이 기재하였다:

식 중, y _o,i 는 정상 상태 값이고, y _eff (t _ij )는 치료 효과를 나타내고, 전신 노출에 의해 좌우된다. 치료 효과는 Emax-유형 모델에 의해 기재되었으며,

식 중, E _max,i 는 고 노출에서 가능한 최대 반응이고, IC50 _i 는 최대 반응의 1/2이 수득될 때의 농도이다.

개별 매개변수, E _max,i 와 y _o,i 및 IC50 _i 의 로그는 전형적인 값, 공변량 효과 covpar * cov _i 의 합계로서 추정되었으며, 일반적으로 대상체 가변성 사이에 분포하였다. 공변량 효과에 대한 용어에서, covpar는 추정되는 공변량 효과 매개변수를 지칭하고, cov _i 는 대상체 i의 공변량의 값이다. 포함될 공변량은 eta 플롯 대 공변량의 조사에 기초하여 선택되었다. 잔차 오차(residual error)는 비례항 및 추가항의 조합으로서 기재되었다.

기준선 hsCRP에 대한 로그는 모든 3개의 매개변수(E_max,i와 y_o,i 및 IC50_i) 상에서 공변량으로서 포함되었다. 어떠한 다른 공변량도 모델에 포함되지 않았다. 모든 매개변수는 양호한 정밀도로 추정되었다. 정상 상태 값에 대한 기준선 hsCRP의 로그의 효과는 1 미만(0.67)이었다. 이는, 기준선 hsCRP가 정상 상태 값에 대한 불완전한 척도이고, 정상 상태 값이 기준선 값에 비한 평균으로의 회귀를 노출시킴을 가리킨다. IC50 및 Emax에 대한 기준선 hsCRP의 로그의 효과는 모두 음성이었다. 따라서, 기준선에서 높은 hsCRP를 갖는 환자는 낮은 IC50 및 큰 최대 감소를 갖는 것으로 예상된다. 일반적으로, 모델 진단은, 이러한 모델이 이용 가능한 hsCRP 데이터를 양호하게 기재하고 있음을 확인시켜 주었다.

그 후에, 모델을 사용하여, 폐암 환자 집단에서 상이한 투약 요법의 선택에 대한 예상된 hsCRP 반응을 시뮬레이션하였다. 자동 처리(bootstrapping)를 적용하여, 잠재적인 폐암 환자 집단을 나타내는 의도된 포함/배제 기준을 이용하여 집단을 구축하였다. 기준선 hsCRP 분포 단독에 의해 기재된 다음의 3개의 상이한 폐암 환자 집단을 조사하였다: 모든 CANTOS 환자(시나리오 1), 확인된 폐암 환자(시나리오 2) 및 진행성 폐암 환자(시나리오 3).

모델의 집단 매개변수 및 환자간 가변성은 모든 3개의 시나리오에 대해 동일한 것으로 추정되었다. 전체 CANTOS 집단에서 관찰된 hsCRP에 대한 PK/PD 관계는 폐암 환자를 대표하는 것으로 추정되었다.

관심 추정치는 3개월의 종료시 hsCRP가 절단점 미만에 있을 확률이고, 이러한 절단점은 2 mg/L 또는 1.8 mg/L일 수 있다. 1.8 mg/L은 CANTOS 연구에서 3개월의 종료시 hsCRP 수준의 중앙값이었다. 2 mg/L 초과의 기준선 hsCRP는 포함 기준 중 하나였으므로, 3개월의 종료시 hsCRP 수준이 2 mg/L 미만이 되었는지 알아볼 가치가 있다.

1차 흡수 및 제거를 갖는 1-구획 모델을 CANTOS PK 데이터에 대해 확립하였다. 모델은 상미분 방정식으로 표현하고, RxODE를 사용하여 개별 PK 매개변수를 고려하여 카나키누맙 농도 시간 경로를 시뮬레이션하였다. 관심 피하 카나키누맙 용량 요법은 300 mg Q12W, 200 mg Q3W, 및 300 mg Q4W이었다. 상이한 선택된 기간에 걸친 Cmin, Cmax, AUC를 포함하는 노출 척도 및 정상 상태에서의 평균 농도 Cave를 시뮬레이션된 농도 시간 프로파일로부터 추론하였다.

시나리오 1에서 시뮬레이션은 하기 정보에 기초하였다:

RxODE를 사용하여 시뮬레이션된 개별 카나키누맙 노출

y _o,i , E _max,i 및 IC50 _i 의 구성성분인 PD 매개변수: 전형적인 값(THETA(3), THETA(5), THETA(6)), covpar(THETA(4), THETA(7), THETA(8)) 및 대상체 사이의 가변성(ETA(1), ETA(2), ETA(3))

CANTOS 연구 환자 10,059명 모두로부터의 기준선 hsCRP(기준선 hsCRP: 평균 6.18 mg/L, 평균의 표준 오차(SEM)=0.10 mg/L)

우선, 집단 PK/PD 모델로부터 추정된 고정된 평균 및 표준 편차를 갖는 정규 분포로부터 1000 THETA(3) 내지 (8)을 무작위로 샘플화하고; 그 후에, THETA(3) 내지 (8)의 각각의 세트에 대해 2000 PK 노출, PD 매개변수 ETA(1) 내지 (3), 및 기준선 hsCRP를 모든 CANTOS 환자로부터 자동 처리함으로써 관심 추정치의 예측 구간을 생성하였다. 1000개의 추정치의 2.5%, 50% 및 97.5%의 백분위수를 점 추정치로서 보고할 뿐만 아니라 95% 예측 구간을 보고하였다.

시나리오 2에서 시뮬레이션은 하기 정보에 기초하였다:

RxODE를 사용하여 시뮬레이션된 개별 카나키누맙 PK 노출

PD 매개변수 THETA(3) 내지 (8) 및 ETA(1) 내지 (3)

확인된 폐암을 갖는 116명의 CANTOS 환자로부터의 기준선 hsCRP(기준선 hsCRP: 평균=9.75 mg/L, SEM=1.14 mg/L).

우선, 집단 PKPD 모델로부터 추정된 고정된 평균 및 표준 편차를 갖는 정규 분포로부터 1000 THETA(3) 내지 (8)을 무작위로 샘플화하고; 그 후에, 모든 CANTOS 환자로부터 THETA(3) 내지 (8)의 각각의 세트에 대해 2000 PK 노출, PD 매개변수 ETA(1) 내지 (3)을 자동 처리하고, 확인된 폐암을 갖는 116명의 CANTOS 환자로부터 2000 기준선 hsCRP를 자동 처리함으로써 관심 추정치의 예측 구간을 생성하였다. 1000개의 추정치의 2.5%, 50% 및 97.5%의 백분위수를 점 추정치로서 보고할 뿐만 아니라 95% 예측 구간을 보고하였다.

시나리오 3에서, 점 추정치 및 95% 예측 구간을 시나리오 2에 대해서와 유사한 방식으로 수득하였다. 유일한 차이는 진행성 폐암 집단으로부터의 2000 기준선 hsCRP 값을 자동 처리하는 것이었다. 진행성 폐암 집단에서 공개된 개별 기준선 hsCRP 데이터는 없다. 진행성 폐암에서 이용 가능한 집단 수준 추정치는 1.93 mg/L의 SEM과 함께 23.94 mg/L의 기준선 hsCRP의 평균이다[Vaguliene 2011]. 이러한 추정치를 사용하여, 진행성 폐암 집단은 평균값을 23.94 mg/L로 조정하기 위해 부가 상수를 사용하여, 확인된 폐암을 갖는 116명의 CANTOS 환자로부터 추론하였다.

이러한 모델과 함께, 시뮬레이션된 카나키누맙 PK는 선형이었다. 농도 시간 프로파일의 중앙값 및 95% 예측 구간은 6개월에 걸친 자연 로그 스케일에서 플롯화되고, 도 10a에 제시된다.

1.8 mg/L 및 2 mg/L mhsCRP의 절단점 미만의 제3월의 hsCRP 반응을 갖는 대상체의 비율의 1000 추정치의 중앙값 및 95% 예측 구간이 도 10b 및 도 10c에 보고된다. 시뮬레이션 데이터로부터 판단하건대, 제3월의 hsCRP를 저하시킨다는 측면에서 200 mg Q3W 및 300 mg Q4W는 유사하게 작용하며, 300 mg Q12W(CANTOS에서 상부 투약 요법)보다 양호하게 작용한다. 시나리오 1로부터 시나리오 3까지 보다 중증의 폐암 환자로 가면서, 더 높은 기준선 hsCRP 수준이 추정되고, 제3월의 hsCRP가 절단점 미만일 확률이 더 적어진다. 도 10d는 중앙값 hsCRP 농도가 3개의 상이한 용량에 대해 시간 경과에 따라 어떻게 변하는지 보여주고, 도 10e는 단일 용량 후 기준선 hsCRP로부터의 감소 백분율을 보여준다.

실시예 3A

PDR001 + 카나키누맙 치료는 대장 종양에서 이펙터 호중구를 증가시킨다.

암에서 카나키누맙(ACZ885)의 작용 기전을 이해하기 위해 RNA 시퀀싱을 사용하였다. CPDR001X2102 및 CPDR001X2103 임상 시험은 부가적인 치료법과 조합된 스파르탈리주맙(PDR001)의 안전성, 관용성 및 약물역학을 평가한다. 각각의 환자에 대해, 종양 생검을 치료 전, 뿐만 아니라 3 사이클의 치료 전에 수득하였다. 간단히 말해, 샘플을 RNA 추출, 리보좀 RNA 고갈(depletion), 라이브러리 구축 및 시퀀싱에 의해 가공하였다. 서열 판독을 STAR에 의해 hg19 기준 게놈 및 Refseq 기준 전사체에 정렬시키고, 유전자-수준 계수를 HTSeq에 의해 편집하고, M-값의 절사 평균을 사용한 샘플-수준 정규화를 edgeR에 의해 수행하였다.

도 11은 PDR001 + 카나키누맙(ACZ885)으로 치료받은 대장 종양에서 평균적으로 증가되었으나, PDR001 + 에베롤리무스(RAD001)로 치료받은 대장 종양에서는 그렇지 않은 21개의 유전자를 보여준다. PDR001 + 카나키누맙을 이용한 치료는 IL1B, 뿐만 아니라 이의 수용체, IL1R2의 RNA 수준을 증가시켰다. 이러한 관찰은 IL-1β 단백질 차단에 반응하여 IL1B RNA 수준을 증가시키기 위한, 종양에 의한 표적-상(on-target) 보상 피드백을 시사한다.

주목할 점은, FCGR3B, CXCR2, FFAR2, OSM 및 G0S2를 포함하여 몇몇 호중구 특이적 유전자가 PDR001 + 카나키누맙 상에서 증가되었다는 것이다(도 11의 박스에 나타남). FCGR3B 유전자는 CD16 단백질의 호중구 특이적 이소형이다. FCGR3B에 의해 암호화되는 단백질은, 이펙터 호중구의 기능과 일관되게 면역 복합체에 반응하여 반응성 산소종의 분비에서 중추적인 역할을 한다(Fossati G 2002 Arthritis Rheum 46: 1351). CXCR2에 결합하는 케모카인은 호중구를 골수 밖으로, 그리고 주변 부위 내로 동원한다. 또한, 증가된 CCL3 RNA는 PDR001 + 카나키누맙을 이용한 치료에서 관찰되었다. CCL3은 호중구에 대한 화학주성인자이다(Reichel CA 2012 Blood 120: 880).

요약하면, RNA-seq 데이터를 사용한 구성성분 분석은, PDR001 + 카나키누맙 치료가 대장 종양에서 이펙터 호중구를 증가시키고, 이러한 증가가 PDR001 + 에베롤리무스 치료에서는 관찰되지 않았음을 증명한다는 점에 기여한다.

실시예 3B

암 치료에서 스파르탈리주맙(PDR001)과 조합된 카나키누맙(ACZ885)의 효능.

환자 5002-004는 2012년 6월에 처음으로 진단받은, 상행 결장의 IIC기, 미소부수체-안정형, 중간 정도로 분화된 선암종(MSS-CRC)을 갖고, 선행 요법으로 치료받은 56세 남성이다.

선행 치료 요법은 하기를 포함하였다:

1. 보조요법 설정에서 폴린산/5-플루오로우라실/옥살리플라틴

2. 카페시타빈을 이용한 화학방사선(전이 설정)

3. 5-플루오로우라실/베바시주맙/폴린산/이리노테칸

4. 트리플루리딘 및 티피라실

5. 이리노테칸

6. 옥살리플라틴/5-플루오로우라실

7. 5-플루오로우라실/베바시주맙/류코보린

8. 5-플루오로우라실

연구 투입시, 환자는 다발성 간 및 양측 폐 전이를 포함한 광범위 전이성 질환, 및 식도곁 림프절, 후복막강 및 복막에서의 질환이 있었다.

이 환자를 PDR001 400 mg 4주마다(Q4W) + 100 mg 8주마다(Q8W) ACZ885로 치료하였다. 환자는 6개월의 치료법 동안 안정적인 질환을 앓았고, 그 후에 실질적인 질환 감소가 있었고, 제10월에 치료에 대한 RECIST 부분 반응을 확인하였다. 이후에, 환자에게서 진행성 질환이 발병했고, 용량을 300 mg까지, 그 후에 600 mg까지 증가시켰다.

실시예 4

암 환자에 대한 게보키주맙 용량을 선택하기 위한 계산.

적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암의 치료에서 게보키주맙에 대한 용량 선택은, 게보키주맙(약 2 내지 5 pM의 IC50)이 카나키누맙(약 42 ± 3.4 pM의 IC50)과 비교하여 시험관내에서 약 10배 더 높은 효능을 보여준다는 것을 고려하여, 게보키주맙의 이용 가능한 PK 데이터와 조합한 CANTOS 시험에 의한 임상적 유효 투약 발견에 기초한다. 0.3 mg/kg(약 20 mg) Q4W의 게보키주맙 상위 용량은 2형 당뇨병 환자에서 hsCRP를 45%까지 감소시킬 수 있음을 보여주었다(도 12a 참고).

다음으로, 계량약리학적 모델을 사용하여, hsCRP 노출-반응 관계를 탐구하고, 임상 데이터를 더 높은 범위까지 외삽시켰다. 임상 데이터가 hsCRP 농도와 게보키주맙 농도 사이에서 선형의 상관관계를 보여주므로(모두 로그-공간에서), 선형 모델을 사용하였다. 결과를 도 12b에 제시한다. 해당 시뮬레이션에 기초하여, 10000 ng/mL 내지 25000 ng/mL의 게보키주맙 농도는, hsCRP가 이 범위에서 크게 감소되기 때문에 최적이고, 15000 ng/mL 초과의 게보키주맙 농도에서는 수확 체감(diminishing return)만 존재한다. 그러나 4000 ng/mL 내지 10000 ng/mL의 게보키주맙 농도는, hsCRP가 해당 범위에서 이미 유의하게 감소되었으므로 효과적인 것으로 기대된다.

임상 데이터는, 게보키주맙 약물동력학이 피하 투여 후 1차 흡수와 함께 선형 2-구획 모델을 따름을 보여주었다. 게보키주맙의 생체이용률은 피하로 투여되었을 때 약 56%이다. 다중-용량 게보키주맙(SC)의 시뮬레이션을 100 mg 4주마다(도 12c 참고) 및 200 mg 4주마다(도 12d 참고)에 대해 수행하였다. 시뮬레이션은, 4주마다 주어지는 100 mg 게보키주맙의 최저점 농도가 약 10700 ng/mL임을 보여주었다. 게보키주맙의 반감기는 약 35일이다. 4주마다 주어지는 200 mg 게보키주맙의 최저점 농도는 약 21500 ng/ml이다.

실시예 5

항-IL-1β 치료의 효과에 대한 전임상 데이터.

항-IL-1β 인간 IgG1 항체인 카나키누맙은, 이 항체가 마우스 IL-1β와 교차 반응하지 않는다는 사실로 인해 암의 마우스 모델에서 직접적으로 평가될 수 없다. 마우스 대용물 항-IL-1β 항체가 개발되었으며, 암의 마우스 모델에서 IL-1β를 차단하는 효과를 평가하는 데 사용되고 있다. 대용물 항체의 이 이소형은 IgG2a이며, 이는 인간 IgG1과 밀접한 관련이 있다.

결장암의 MC38 마우스 모델에서, 종양 침윤 림프구(TIL)의 조절은 항-IL-1β 항체의 1회 용량 후에 확인할 수 있다(도 13의 a 내지 c). MC38 종양을 C57BL/6 마우스의 옆구리에 피하 이식하였으며, 종양이 100 내지 150 mm3였을 때, 마우스를 이소형 항체 또는 항-IL-1β 항체의 1회 용량으로 치료하였다. 그 후에, 용량 후 5일 후에 종양을 수확하고, 가공시켜, 면역 세포의 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 그 후에, 세포를 생체외 염색시키고, 유세포분석을 통해 분석하였다. 단일 용량의 IL-1β 차단 항체 후, 종양에 침윤하는 CD4+ T 세포가 증가하고, CD8+ T 세포도 약간 증가한다(도 13의 a). CD8+ T 세포 증가는 경미하지만, 이는 종양 미세환경에서의 더욱 활성인 면역 반응을 암시할 수 있으며, 이는 조합 치료법을 이용하여 잠재적으로 증가될 수 있을 것이다. CD4+ T 세포는 FoxP3+ 조절 T 세포(Treg)로 추가로 세분되었고, 이 하위세트는 IL-1β의 차단 후 감소된다(도 13의 b). 골수성 세포 집단 중에서, IL-1β의 차단은 호중구 및 대식세포의 M2 하위세트, TAM2의 감소를 초래한다(도 13의 c). 호중구와 M2 대식세포는 다른 면역 세포, 예컨대 활성화된 T 세포에 대해 억제성일 수 있다(Pillay et al, 2013; Hao et al, 2013; Oishi et al 2016). 종합하면, IL-1β 차단 후 MC38 종양 미세환경에서 Treg, 호중구 및 M2 대식세포의 감소는, 종양 미세환경이 덜 면역 억제성으로 되고 있음을 증명한다.

폐암의 LL2 마우스 모델에서, 덜 억제성인 면역 미세환경을 향한 유사한 경향은 항-IL-1β 항체의 1회 용량 후 관찰될 수 있다(도 13의 d 내지 f). LL2 종양을 C57BL/6 마우스의 옆구리에 피하 이식하였으며, 종양이 100 내지 150 mm3였을 때, 마우스를 이소형 항체 또는 항-IL-1β 항체의 1회 용량으로 치료하였다. 그 후에, 용량 후 5일 후에 종양을 수확하고, 가공시켜, 면역 세포의 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 그 후에, 세포를 생체외 염색시키고, 유세포분석을 통해 분석하였다. FoxP3 및 Helios의 발현에 의해 평가된 바와 같이 Treg 집단에서 감소가 존재한다(도 13의 d). FoxP3 및 Helios는 모두 조절 T 세포의 마커로서 사용되는 한편, 이들은 Treg의 상이한 하위세트를 정의할 수 있다(Thornton et al, 2016). MC38 모델과 유사하게, IL-1β 차단 후, 호중구와 M2 대식세포(TAM2) 모두에서 감소가 존재한다(도 13의 e). 이것 외에도, 이 모델에서, 항체 처리 후 골수성 유래 억제자 세포(MDSC) 집단에서의 변화를 평가하였다. 과립구성 또는 다형핵성(PMN; polymorphonuclear) MDSC는 항-IL-1β 치료 후 감소된 수로 확인되었다(도 13의 f). MDSC는 아르기나제 생성, 반응성 산소종(ROS) 및 산화질소(NO) 방출을 포함한 몇몇 기전을 통해 T 세포 반응을 능동적으로 억제할 수 있는 골수성 기원 세포들의 혼합 집단이다(Kumar et al, 2016; Umansky et al, 2016). IL-1β 차단 후 LL2 모델에서 Treg, 호중구, M2 대식세포 및 PMN MDSC의 감소는, 종양 미세환경이 덜 면역 억제성으로 되고 있음을 한번 더 증명한다.

4T1 삼중 음성 유방암 모델에서, TIL은 또한 마우스 대용 항-IL-1β 항체의 1회 용량 후 덜 억제성인 면역 미세환경으로 향하는 경향을 보여준다(도 13의 g 내지 j). 4T1 종양을 Balb/c 마우스의 옆구리에 피하 이식하였으며, 종양이 100 내지 150 mm3였을 때, 마우스를 이소형 항체 또는 항-IL-1β 항체로 치료하였다. 그 후에, 용량 후 5일 후에 종양을 수확하고, 가공시켜, 면역 세포의 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 그 후에, 세포를 생체외 염색시키고, 유세포분석을 통해 분석하였다. 단일 용량의 항-IL-1β 항체 후 CD4+ T 세포에서 감소가 존재하고(도 13의 g), CD4+ T 세포 집단 내에서 FoxP3+ Treg에서 감소가 존재한다(도 13h). 나아가, 종양 보유 마우스의 치료 후 TAM2 및 호중구 집단 모두에서 감소가 존재한다(도 13의 i). 이러한 데이터는 모두 4T1 유방암 마우스 모델에서 IL-1β 차단이 덜 억제성인 면역 미세환경을 초래한다는 점을 다시금 증명한다. 이것 외에도, 이 모델에서, MDSC 집단을 또한 항체 치료 후에 평가하였다. 항-IL-1β 치료 후, 과립구성(PMN) MDSC 및 단핵구성 MDSC 모두 감소된 수로 확인되었다(도 13의 j). 이러한 결과는 Treg, M2 대식세포 및 호중구 집단에서의 변화와 조합되어 4T1 종양 모델에서 면역 억제성 종양 미세환경에서의 감소를 설명한다.

이들 데이터는 결장, 폐 및 유방암 모델로부터 유래하나, 데이터는 다른 유형의 암에 외삽될 수 있다. 이들 모델이 동일한 유형의 인간 암과 완전히 상관관계가 있는 것은 아니지만, MC38 모델은 특히, 과돌연변이화된/MSI(미소부수체 불안정) 대장암(CRC)에 대한 양호한 대리 모델이다. MC38 세포주의 전사체 특성화를 기반으로, 이 세포주에서 추진 돌연변이 중 4개는 인간 CRC에서 공지된 핫스팟에 상응하지만, 이들은 상이한 위치에 존재한다(Efremova et al, 2018). 이것은 인간 CRC와 동일한 MC38 마우스 모델을 만들진 않더라도, MC38이 인간 MSI CRC에 대한 적당한 모델일 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 마우스 대 인간에서 암의 기원의 유전적 차이로 인해, 마우스 모델이 항상 인간에서 동일한 유형의 암과 상관관계가 있는 것은 아니다. 그러나 침윤성 면역 세포를 조사할 때, 면역 세포가 더 관련있기 때문에, 암 유형이 항상 중요한 것은 아니다. 이 경우, 3개의 상이한 마우스 모델이 종양의 억제성 미세환경에서 유사한 감소를 보여줌에 따라, IL-1β의 차단이 덜 억제성인 종양 미세환경을 초래하는 것으로 보인다. 다수의 종양 동계 마우스 종양 모델에서 이소형 대조군과 비교하여 감소를 보여주는 다수의 세포 유형(Treg, TAM, 호중구)을 이용한 면역 억제에서 변화의 정도는, 암의 마우스 모델에서 IL-1β 차단에 대한 신규한 발견이다. 억제자 세포 감소가 이전에도 관찰되었지만, 각 모델에서 다수의 세포 유형은 신규한 발견이다. 또한, 4T1 및 루이스 폐암종(LL2) 모델에서 MDSC 집단에 대한 변화가 IL-1β의 하류에서 관찰된 바 있으나, LL2 모델에서 IL-1β의 차단이 MDSC의 감소를 초래할 수 있다는 조사 결과는 이 연구 및 카나키누맙의 마우스 대용물에서 신규하다(Elkabets et al, 2010).

이들 모델이 동일한 유형의 인간 암과 완전히 상관관계가 있는 것은 아니지만, MC38 모델은 특히, 과돌연변이화된/MSI(미소부수체 불안정) 대장암(CRC)에 대한 양호한 대리 모델이다. MC38 세포주의 전사체 특성화를 기반으로, 이 세포주에서 추진 돌연변이 중 4개는 인간 CRC에서 공지된 핫스팟에 상응하지만, 이들은 상이한 위치에 존재한다(Efremova et al, 2018). 이것은 인간 CRC와 동일한 MC38 마우스 모델을 만들진 않더라도, MC38이 인간 MSI CRC에 대한 적당한 모델일 수 있음을 의미한다(Efremova M, et al. Nature Communications 2018; 9: 32)

실시예 6

제1선 및 제2선 전이성 대장암(mCRC), 제2선 전이성 위식도 암종, 및 제2선 또는 제3선 전이성 신장 세포 암종(mRCC) 환자에서 표준 치료 요법과 조합된 게보키주맙의 1b 상 연구

연구 집단에는 하기의 4개 코호트의 환자가 포함된다:

코호트 A: 제1선 mCRC: 전이 의도에 대한 선행 전신 치료를 받은 적이 없는 전이성 대장 선암종 환자.

코호트 B: 제2선 mCRC: 환자들은 전이성 질환 설정에서 하나의 선행 차수의 화학요법에 대해 진행성이었다. 선행 차수의 화학요법은 적어도 플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴을 포함해야 한다. 유지 요법은 별도 차수의 요법으로 간주되지 않는다. 환자에게 이리노테칸에 대한 사전 노출이 없었다. 환자는 길버트 증후군 또는 하기 유전자형의 병력에 해당되지 않는다: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, 또는 UGT1A1*6/*28.

코호트 C: 제2선 전이성 위식도암: 환자는 안트라사이클린(에피루비신 또는 독소루비신)이 포함되거나 포함되지 않는 임의의 백금/플루오로피리미딘 이중요법을 사용한 제1선 전신 요법에서 진행성이었던 국소 진행성, 절제 불가능, 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종(편평 세포 아님)이 있다. 환자는 VEGF 또는 VEGFR 신호 전달 경로를 표적으로 하는 전신 요법을 이전에 받은 적이 없다. 확장 코호트에 포함되려면 혈청 hs-CRP 수준이 10 mg/L 이상이어야 한다.

코호트 D: 제2선 또는 제3선 mRCC: 환자는 투명 세포 성분이 포함된 mRCC 환자이고 mRCC에 대해 1개 또는 2개 차수의 전신 치료를 받았다. 적어도 하나의 치료 차수는 4주 이상 동안(단일 제제 또는 조합으로) 항-혈관 신생 치료를 포함해야 하고, 이러한 치료 차수 동안 방사선 촬영 진행이 동반된다. 환자는 선행 카보잔티닙을 투여받은 적이 없다. 확장 코호트에 포함되려면 혈청 hs-CRP 수준이 10 mg/L 이상이어야 한다.

용량 결정 파트(파트 1a)

용량 결정 파트(게보키주맙 용량 30 mg, 60 mg, 또는 120 mg)는 연구를 시작하고 기준선 hs-CRP(hs-CRP가 10 mg/L 이상)가 상승된 코호트 A 및 B에서만 대상체를 모집할 것이다. 이 파트의 목적은 28일 사이클의 15일차에 최대 hs-CRP 감소에 근접하는 결과를 가져오는 단일요법으로서 게보키주맙의 최저 용량인 게보키주맙의 약력학적 활성 용량(PAD)을 결정하는 것이다. 파트 1a 종료 후, 대상체를 파트 1b(아래 참조)에 이어서 합류하여 표준 치료(SOC) 항암 요법과 조합하여 게보키주맙(파트 1a와 동일한 용량)을 계속해서 받게될 것이다. 베이지언 접근법을 이용하여 결정을 가이드하고 게보키주맙 PAD를 결정할 것이다. 이 접근법은 hs-CRP의 로그(포스트 기준선/기준선)값, 즉 로그 스케일의 기준선으로부터 hs-CRP 변화를 모델링하는 것으로, 로그는 자연 로그이다.

안전 런인 파트(파트 1b)

파트 1b에는 대상체의 4개 코호트(A, B, C, D)가 포함될 것이다. 파트 1b의 목적은 SOC 항암 요법과 조합하여 투여될 때, 코호트별로 게보키주맙 권장 확장 용량(RDE)을 결정하는 것이다.

게보키주맙과 조합하여 투여되는 SOC 항암 요법은 하기와 같다:

코호트 A: 게보키주맙 + FOLFOX + 베바시주맙: 베바시주맙은 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 5 mg/kg IV로 투여된다. FOLFOX(변형 FOLFOX6라고도 함) :옥살리플라틴 85 mg/m2 IV, 류코보린(엽산) 400 mg/m2 IV, 및 볼루스 5-플루오로우라실 400 mg/m2 IV를 투여한 후, 2400 mg/m2를 46시간 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 연속 주입한다.

코호트 B: 게보키주맙 + FOLFIRI + 베바시주맙: 베바시주맙은 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 5 mg/kg IV로 투여된다. FOLFIRI: 이리노테칸 180 mg/m2 IV, 류코보린(엽산) 400 mg/m2 IV, 및 볼루스 5-플루오로우라실 400 mg/m2 IV를 투여한 후, 2400 mg/m2를 46시간 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 연속 주입한다.

코호트 C: 게보키주맙 + 파클리탁셀 + 라무시루맙: 28일 사이클의 1일차 및 15일차에 8 mg/kg IV로 투여된 라무시루맙. 28일 사이클의 1일차, 8일차, 및 15일차에 80 mg/m2 IV로 투여된 파클리탁셀.

코호트 D: 게보키주맙 + 카보잔티닙: 28일 사이클로 매일 1회 60 mg으로 경구 투여된 카보잔티닙.

각 코호트의 용량 내약성에 대한 결정은 파트 1b의 조합 치료 첫 6주(코호트 A 및 B) 또는 첫 4주(코호트 C 및 D)의 안전성 데이터 검토를 기반으로 할 것이다. 각 코호트에 대해 SOC 항암 요법의 각 용량은 사전 결정된 용량 수준이 될 것이며, 조합 요법에서 게보키주맙의 용량 수준만 안전성 검토를 위해 평가될 것이다. 용량 제한 독성(DLT)의 위험을 평가하기 위해 과용량 제어 기준(EWOC)과 함께 증량을 사용하는 조합에 대한 베이지언 로지스틱 회귀 모델로 결정을 가이드 할 것이다. 각 코호트에 대한 권장 용량은 SOC 항암 요법과 조합하여 각 게보키주맙 용량에 대한 DLT 비율의 사후 분포 요약을 기반으로 하고, (EWOC) 원칙을 준수할 것이다.

확장 파트(파트 2)

확장 파트의 목적은 각 코호트에서 조합 요법의 예비 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 특정 랜드마크에서 RECIST v1.1에 따라 평가된 무진행 생존기간(PFS) 비율이 일차적 목적이다. PFS는 연구 치료의 첫 번째 용량의 날짜로부터 최초 방사선학적 진행(RECIST v1.1에 따름)이 문서화 또는 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지로 정의된다. 전체 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR), 반응 기간(DOR), 및 전체 생존기간(OS)은 4개 코호트 모두에 대한 이차적 목적이고, 뿐만 아니라 조합의 안전성과 내약성 및 조합 요법에서 게보키주맙의 면역 원성과 PK를 평가한다.

파트 2는 파트 1b에서 RDE가 결정되면 시작될 것이다(각 코호트에 대한 등록은 다른 코호트와 독립적으로 오픈될 것이다):

코호트 A는 제1선 mCRC 대상체 대략 40여명을 모집할 것이다(hs-CRP가 10 mg/L 이상인 대상체 20명 + hs-CRP가 10 mg/L 미만인 대상체 20명). RDE에서 게보키주맙을 투여받았던 Part 1a/1b에 등록된 대상체는 Part 2 대상체 번호 및 분석에 포함될 것이다.

코호트 B는 제2선 mCRC 대상체 대략 40여명을 모집할 것이다(hs-CRP가 10 mg/L 이상인 대상체 20명 + hs-CRP가 10 mg/L 미만인 대상체 20명, 모두 게보키주맙의 RDE에서 치료받음). RDE에서 게보키주맙을 투여받았던 Part 1a/1b에 등록된 대상체는 Part 2 대상체 번호 및 분석에 포함될 것이다.

코호트 C는 제2선 mGEC 및 10 mg/L 이상의 hs-CRP 대상체 대략 20여명을 모집할 것이다. Part 1b에 등록되었고 RDE에서 게보키주맙을 투여받았던 hs-CRP가 10 mg/L 이상인 대상체는 Part 2 대상체 번호 및 분석에 포함될 것이다.

코호트 D는 제2선/제3선 mRCC 및 10 mg/L 이상의 hs-CRP 대상체 대략 20여명을 모집할 것이다. Part 1b에 등록되었고 RDE에서 게보키주맙을 투여받았던 hs-CRP가 10 mg/L 이상인 대상체는 Part 2 대상체 번호 및 분석에 포함될 것이다.

환자는 RECIST 1.1에 따라 질병 진행 전까지 또는 임의의 이유로 연구가 중단되기 전까지 계속해서 연구 치료를 받고 평가 일정에 따라 추적을 받을 것이다. 대략 전체 172명의 대상체가 연구에 모집될 것이다.

PFS는 연구 치료의 첫 번째 용량의 날짜로부터 최초 방사선학적 진행(RECIST v1.1에 따름)이 문서화 또는 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지로 정의될 것이다. 피험자는 코호트별로 독립적으로 분석될 것이다. SOC 항암 요법과 조합하여 게보키주맙의 RDE로 치료받은 안전성 런인(파트 1b)의 대상체는 파트 2의 FAS의 대상체 수에 포함될 것이다.

hsCRP 10 mg/L 이상의 컷오프 값의 대안으로, 더 적은 염증 상태의 환자 또한 치료로 이점을 누릴 수 있다. 이러한 경우 hsCRP 7 mg/L 이상의 컷오프 값 또는 hsCRP 5 mg/L 이상의 컷오프 값을 고려할 수 있다.

실시예 7

절제 가능한 비소세포 폐암 대상체에서 단일요법으로서 및 선행보조요법의 조합으로서 카나키누맙 또는 펨브롤리주맙의 무작위배정, 오픈 라벨, 2상 연구

이 무작위배정, 오픈 라벨, 2상 연구의 목적은 선행보조요법 치료로 제공된 카나키누맙(단일 제제로서 또는 펨브롤리주맙과 조합하여 사용)의 전체 생존기간(OS) 및 무병 생존기간(DFS)에 대한 대리 평가변수인 주요 병리 반응(MPR) 비율을 평가할 뿐만 아니라, 단일 제제로서의 펨브롤리주맙의 MPR 및 치료 전, 중, 및 후 샘플을 비교하여 치료에 대한 종양 미세환경 변화의 역학을 평가하는 것이다.

연구 환자들은 약 4주 내지 6주 내에 수술 예정인 IB-IIIA기 비소세포 폐암(NSCLC) 환자임을 확인하였다.

포함 기준

조직학적으로 확인된 NSCLC 병기 IB-IIIA(AJCC 8판 기준), N2 및 T4 종양을 제외하고 외과의에 의한 치료인 일차 절제에 적합한 것으로 간주됨.

배제 기준

절제 불가능하거나 전이성 질환이 있는 대상체.

스크리닝 전 지난 3년 동안 선행 전신 요법(화학요법, 기타 항암 요법, 및 T 세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 기타 항체 또는 약물 포함)을 받았던 대상체.

뇌 전이가 있는 대상체는 이 연구에서 제외되며 모든 환자는 등록 전에 뇌 영상(뇌 MRI 또는 조영제 뇌 CT 둘 중에 하나)을 받아야 한다.

본 연구는 카나키누맙 또는 펨브롤리주맙 단일요법 또는 선행보조요법 치료로서의 조합의 효능을 평가하는 2상, 무작위배정 오픈 라벨 연구이다. 치료군에는 카나키누맙 단독 또는 펨브롤리주맙과 조합된 카나키누맙 또는 펨브롤리주맙 단독이 주어지며 2회 용량의 카나키누맙(200 mg s.c. Q3W) 단독 또는 펨브롤리주맙과 조합된 카나키누맙 또는 단일 제제로서 펨브롤리주맙(200 mg i.v. Q3W)을 투여한다.

대상체는 수술, 진행, 허용할 수 없는 독성, 또는 임의의 다른 이유로 연구 치료 중단 전까지 최대 6주(2회 사이클) 동안 치료받을 것이다. 수술은 연구 치료의 첫 번째 투여 후 4 내지 6주 사이에 언제든지 수행될 수 있다. 1차 평가변수는 10% 이하의 잔여 생존 가능한 암 세포를 가진 대상체의 수에 의해 평가된 주요 병리학적 반응(MPR) 비율이다. 대상체는 연구 치료의 마지막 투여 후 최대 130일까지 안전성 추적관찰 기간을 가질 것이다.

실시예 8

암의 치료에서 항-PD-1(펨브롤리주맙)과 조합한 카나키누맙의 효능에 대한 전임상 데이터.

종양 성장 및 종양 미세환경에 미치는, 단일요법으로서 또는 항-PD-1(펨브롤리주맙)과 조합한, 카나키누맙의 영향을 평가하기 위하여 파일럿 연구를 설계하였다. 인간 NSCLC의 이종이식 모델을 인간 폐암 세포주 H358(KRAS 돌연변이)을 BLT 마우스 이종이식 모델에 피하 주사하여 생성하였다.

도 14에 제시된 바와 같이, H358(KRAS 돌연변이) 모델은 매우 빠르게 성장하고 공격적인 모델이다. 이 모델에서 카나키누맙 및 펨브롤리주맙의 병용 치료(보라색으로 표시)는 카나키누맙 단일 제제군(빨간색으로 표시) 및 펨브롤리주맙 단일 제제 처리(녹색으로 표시)보다 더 큰 감소를 초래하였으며, 비히클군과 비교할 때 평균 종양 부피의 50%의 감소가 관찰되었다.

실시예 9

암의 치료에서 도세탁셀과 조합한 카나키누맙의 효능에 대한 전임상 데이터.

공격적인 폐 모델(LL2)에서 도세탁셀과 조합한 항-IL-1β의 연구에서, 도세탁셀 단독뿐만 아니라, 항-IL-1β의 보통 정도의 효능이 관찰되었다. 군 단독 또는 대조군에 비해 조합에서 효능이 증진되었다(도 15a). 면역억제 세포의 감소는 항-IL-1β 단독 또는 제1 용량 후 5일 후의 PD 시점에서의 조합에서 관찰되었으며, 특히 IL-1β 억제 이후 종양에서 조절 T 세포 및 호중구, 단핵구 및 MDSC를 포함한 억제성 마우스 골수 세포에서 관찰되었다(도 15b 내지 도 15e). 이러한 데이터는 IL-1β 억제에서 제안된 작용 기전이 생체내에서 증명될 수 있으며, 또한 항-IL-1β 단일요법의 일부 효능이 관찰되었음을 뒷받침한다.

실시예 10

01BSUR 및 도세탁셀을 이용한 4T1 종양의 처리는 종양 미세환경의 변경을 초래한다.

오른쪽 옆구리에 피하(sc)로 이식된 4T1 종양이 있는 암컷 Balb/c 마우스를 종양이 약 100mm³에 도달했을 때 종양 이식 개시 후 8일 및 15일 후에 이소형 항체, 도세탁셀, 01BSUR, 또는 도세탁셀과 01BSUR의 조합으로 처리하였다. 01BSUR은 카나키누맙이 뮤린 IL-1β와 교차 반응하지 않으므로 마우스 대용 항체이다. 01BSUR은 카나키누맙이 속한 인간 IgG1 하위부류에 해당하는 마우스 IgG2a 하위부류에 속한다. 제1 용량 후 5일 후, 종양을 수확하고, 침윤성 면역 세포 집단의 변화에 대해 분석하였다. 이를 제2 용량 후 4일 후인 연구 종료시에 다시 수행하였다.

종양 부담

비히클/이소형 대조군과 비교하여 01BSUR 항-IL-1β 단독 처리군에서 종양 성장이 약간 둔화되는 것이 관찰되었다. 이 지연은 단일 제제 도세탁셀군에서 증진되었다. 조합군은 도세탁셀 단독군과 유사한 성장 둔화를 보여주었다(도 16).

단일 용량의 도세탁셀 및 01BSUR 후 4T1 종양의 TIL 분석 - 골수계 패널

도세탁셀을 단독으로 또는 01BSUR과 조합하여 단일 처리한 후, 4T1 종양에서 호중구가 감소하였다. 조합군은 도세탁셀 단일 제제군보다 호중구 세포 수에서 더 큰 감소를 보였다. 단일 제제 01BSUR은 4T1 종양에서 호중구를 약간 증가시켰지만, 대조군에 비해 유의한 변화는 아니었다. 각각의 처리는 비히클/이소형군에 비해 단핵구의 감소를 가져왔다. 단일 제제 01BSUR 처리는 도세탁셀 단독군보다 단핵구의 더 큰 감소를 가져왔다. 나아가, 조합은 대조군에 비해 단핵구가 훨씬 더 많이 감소한 것으로 나타났다(P=0.0481)(도 17). 과립구 및 단핵구와 유사한 경향이 과립구 및 단핵구 골수 유래 억제자 세포(MDSC)에서 관찰되었다. 도세탁셀 단독 및 01BSUR과의 조합은 과립구 MDSC를 감소시켰다. 모든 처리는 단핵구 MDSC의 감소를 가져왔고, 조합은 어느 하나의 단일 제제보다 더 큰 감소를 가져왔다(도 18).

제2 용량의 도세탁셀 및 01BSUR 후 4T1 종양의 TIL 분석

도세탁셀 및 01BSUR 4T1 종양의 제2 용량 후 4일 후에 면역 세포 침윤물에 대해 분석하였다. TIM-3을 발현하는 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포의 백분율을 결정하였다. 도세탁셀 단독은 대조군과 비교하여 TIM-3 발현 세포에서 변화를 일으키지 않는 반면, 01BSUR 단독 또는 도세탁셀과 함께 처리한 후 TIM-3 발현 세포의 감소가 있었다. 조합군은 대조군과 비교하여 CD4⁺ T 세포에 대해 단일 제제 01BSUR군(P=0.0063)보다 TIM-3 발현 세포에서 약간 더 큰 감소를 나타내는 것으로 보인다(도 19). 대조군과 비교하여 TIM-3 발현 세포의 최대 감소 수준(P=0.0064)을 나타내는 조합군으로 세포의 Treg 하위세트에서 유사한 경향이 관찰되었다(도 20).

결론 및 고찰

IL-1β의 차단은 자가면역 질환에서 염증성 미세환경을 변화시키는 강력한 방법인 것으로 나타났다. ACZ885(카나키누맙)는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS, Cryopyrin Associated Periodic Syndrome)와 같은 일부 염증성 자가면역 질환의 치료에 매우 효과적이었다. 많은 종양이 염증성 미세환경을 가지고 있기 때문에, IL-1β 차단은, 이것이 단독으로 및 PD-1/PD-L1 축을 차단하는 작용을 할 제제 또는 도세탁셀과 같은 표준 화학요법제와 조합하여, 종양 미세환경에 미칠 영향을 결정하고자 연구되고 있다. 전임상 실험과 CANTOS 실험을 통해 IL-1β의 차단이 종양 성장 및 발달에 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 죽상동맥경화증 시험인 CANTOS 시험은 등록 당시에 알려진 암 또는 검출 가능한 암이 없는 환자를 대상으로 예방적 설정에서 이를 평가하였다. 종양 또는 전이가 확립된 환자는 IL-1β 차단에 대해 다른 수준의 반응을 나타낼 수 있다.

ACZ885의 뮤린 대용물인 01BSUR 및 도세탁셀의 조합을 연구한 이러한 예비 결과는 LL2 및 4T1 종양 모델에서 이 조합이 종양 성장에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.

여기에 설명된 연구는 단일 처리 단독(1D2 및 01BSUR 조합) 후 또는 각 치료(01BSUR 및 도세탁셀)의 2회 용량 후 TIL을 조사한다. 전반적인 경향은 LL2 및 4T1 종양에서 TME의 억제 특성의 변화를 시사한다.

이들 종양의 TME에서 전체 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포에 일관된 변화는 없으나, 이들 종양에서 Treg가 감소하는 경향이 있다. 추가로, Treg는 일반적으로 TIM-3을 발현하는 세포의 백분율 감소를 보여준다. TIM-3을 발현하는 Treg는 비-TIM-3 발현 Treg보다 더 효과적인 T 세포의 억제자일 수 있다[Sakuishi, 2013]. 여러 연구에서 모든 T 세포에서 TIM-3의 전반적인 감소가 있다. 이들 세포에 대한 이의 영향은 아직 알려지지 않았지만, TIM-3은 체크포인트이며, 이러한 세포는 TIM-3 발현 T 세포보다 더 활성화될 수 있다. 그러나 관찰된 T 세포 변화 중 일부가 대조군보다 덜 효과적인 치료법을 암시할 수 있으므로, 이러한 변화를 이해하려면 추가 작업이 필요하다.

T 세포가 이들 종양에서 면역 세포 침윤물의 일부를 구성하지만, 침윤 세포의 대부분은 골수 세포이다. 또한 이러한 세포의 변화에 대해 분석하였으며, IL-1β 차단은 종양에서 호중구 및 과립구 MDSC의 수를 지속적으로 감소시켰다. 종종 이들은 감소된 단핵구 및 단핵성 MDSC를 수반하였다. 그러나 이러한 집단에는 더 많은 가변성이 있었다. 호중구는 IL-1β를 생성하고 IL-1β에 반응하는 반면, MDSC 생성은 종종 IL-1β에 의존하며, 두 세포 하위세트 모두 다른 면역 세포의 기능을 억제할 수 있다. Treg의 감소와 조합된, 호중구 및 MDSC의 감소는, IL-1β 차단 후 종양 미세환경이 덜 면역 억제적으로 됨을 의미할 수 있다. 덜 억제적인 TME는 특히 체크포인트 차단과 함께, 더 나은 항종양 면역 반응으로 이어질 수 있다.

이러한 데이터를 종합하면, IL-1β와 PD-1/PD-L1 축을 모두 차단하면 보다 면역 활성의 종양 미세환경이 초래될 수 있거나, IL-1β 차단과 화학요법을 결합하면 유사한 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.

실시예 11

IL-1β 항체에 대한 면역원성/알레르기원성 결정

CANTOS 시험을 수행하는 동안, 면역원성 평가를 위한 혈액 샘플을 기준선 제12월, 제24월 및 연구 종료 방문시에 수집하였다. 가교 면역원성 전기화학발광 면역분석(ECLIA)을 이용하여 면역원성을 분석하였다. 샘플을 아세트산으로 전처리하고 표지된 약물(비오틴 부착된 ACZ885 및 설포-TAG(루테늄) 표지된 ACZ885)을 함유하는 완충액에서 중화시켰다. 항-카나키누맙 항체(항약물 항체)는 ACZ885의 비오틴 부착된 형태 및 설포-TAG 표지된 형태의 조합에 의해 포획되었다. 이후에 메조스케일 디스커버리 스트렙타비딘(Mesoscale Discovery Streptavidin, MSD) 플레이트에서 복합체를 포획하여 전기화학발광에 의해 복합체 형성을 검출하였다.

모든 치료군(카나키누맙 300 mg, 150 mg군 및 위약군에서 각각 0.3%, 0.4% 및 0.5%)에 걸쳐 낮고 유사한 비율의 환자에서 치료로 인한 항카나키누맙 항체(항약물 항체)가 검출되었으며, 면역원성 관련 AE 또는 변경된 hsCRP 반응과는 관련이 없었다.

실시예 12

위식도암, 대장암 및 췌장암을 앓는 CANTOS 시험 환자로부터 바이오마커 분석을 GI 군으로 분류하였다. 방광암, 신장 세포 암종 및 전립선암 환자를 GU 군으로 분류하였다. 군 내에서, 환자를 기준선 IL-6 또는 CRP 수준에 따라 중앙값 초과군 및 중앙값 미만군으로 더 분류하였다. 암 발생까지 걸리는 시간의 평균과 중앙값은 아래 표와 같이 계산되었다.

중앙값 미만 수준의 CRP 및 IL-6을 갖는 환자군은 일반적으로 암 발생까지 더 긴 시간이 걸리는 경향이 있는 것으로 보인다. 이 경향은 CRP보다 IL-6 분석에 근거하여 더 강해 보이는데, 이는 아마도 IL-6이 IL-1β의 바로 하류에 있으며, 여기서 CTP는 IL-1β 신호전달에서 더 멀리 떨어져 있어, 다른 인자에 의해서도 영향을 받을 수 있다는 사실 때문이다.

[표 6]

[표 7]

실시예 13 내지 15

실시예 13 내지 15는 다양한 암 모델에서 실행된 카나키누맙 및 게보키주맙 전임상 연구를 요약한다.

재료 및 방법:

I. 종양 모델: 종양 면역에서 IL-1β의 역할 및 IL-1β 차단 항체의 효능을 하기의 전임상 모델에서 테스트 하였다:

인간화 마우스 모델에서 이종 이식 종양: NSCLC(H358), TNBC(MDA-MB231), 및CRC (SW480)

동계 종양 모델: TNBC(4T1) 및 폐(LL-2) 암

II. IL-1β 차단 및 기타 조합 치료: 인간 IL-1β(카나키누맙 및 게보키주맙, 둘 다 10 mg/Kg Q5D IP) 및 마우스 IL-1β(클론 01BSUR, 10 mg/Kg Q5D IP)에 대한 차단 항체를 인간화 이종 이식 및 마우스 동계 종양 모델에서 각각 테스트 하였다. 조합 치료에는 화학요법제, 도세탁셀(6.25 mg/Kg QW IV), PD-1 경로 억제제(항 인간 PD-1, 펨브롤리주맙 10 mg/Kg Q5D IP 또는 항-마우스 PD-1, 클론 1D2 10 mg/Kg QW IP), 및 항-마우스 VEGF 차단 항체(클론 4G3, 5 mg/Kg Q5D)를 항-IL-1β 항체와 조합하여 사용하였다. 적절한 이소형 대조군을 사용하였다. 모든 실험에서 용량 투여는 종양 이식 후 개시하였다.

III. 실험 판독: 전임상 모델에서 치료제의 활성을 하기에 의해 평가하였다:

종양 부피는 연구 과정 전반에 걸쳐 캘리퍼스로 측정하여 확인하였다. 연구 종료시 밀리그램 단위로 종양 무게를 확인하였다.

FFPE NSCLC(H358) 이종 이식 조직에서 면역조직화학 분석을 수행하였다.

CRC(SW480) 이종 이식 인간화 모델에서 면역 집단의 말초 혈액 변화와 동계 모델(4T1 및 LL-2)에서 종양을 T 세포, 골수 집단에 대한 마커를 사용하여 유세포 분석을 통해 평가하였다.

실시예 13

결과: 인간 IL-1β 차단 항체, 카나키누맙 및 게보키주맙은 인간화 BLT 모델에서 종양 성장 및 면역 반응을 조절한다.

NSCLC: H358(KRAS 돌연변이체)

카나키누맙 단일 제제군에 있는 동물의 50%는 이소형 대조군에 비해 종양 성장이 더디다.

조합군의 동물 100%는 단일 제제군 또는 이소형 대조군에 비해 종양 성장이 더디다.

카나키누맙은 단독으로 및/또는 펨브롤리주맙 둘 중 하나와 조합하여 CD8 및 CD3 TIL 침투에 더 확연한 영향을 미친다.

TNBC: MDA-MB231

카나키누맙 단일 제제군에 있는 동물의 100%는 이소형 대조군에 비해 종양 성장이 더디다.

펨브롤리주맙과 조합하여 보이는 완만한 시너지 효과

CRC: SW480

두 실험 중 하나에서 동물의 100%에서 게보키주맙으로 관찰된 종양 부피의 유의한 감소. 두 번째 실험에서 게보키주맙군에 있는 동물의 80%는 이소형 대조군에 비해 종양 성장이 더뎠다.

항 VEGF와의 조합군에서 보이는 종양 부피 감소는 항 VEGF에 의해 주도된다.

게보키주맙 + 항 VEGF 조합군에서 관찰된 CD45 + 면역 세포의 증가

IL-1β와 VEGF의 조합 차단 후에 CD68 + 골수 세포의 증가와 내성 DC-10 면역 집단의 감소가 관찰된다.

카나키누맙은 단일 제제로서도 단일 제제 펨브롤리주맙 및 이소형 대조군과 비교하여 NSCLC 종양에 침투하는 CD8 및 CD3 + TIL의 수에 대해 뚜렷한 효과를 갖는다. 펨브롤리주맙과 카나키누맙의 조합은 단일 제제 카나키누맙에서 보이는 수준을 유지한다. 단일 제제 카나키누맙과 비슷한 수준임에도, PD-1을 차단하면 카나키누맙 치료 후 TME에 동원되는 이펙터 T 세포에 대한 특정 브레이크가 제거될 수 있으며 이는 카나키누맙 단독에 비해 향상된 종양 성장 제어를 할 수 있다. 따라서 CD8 이펙터 반응의 유형은 조합군에서 종양 성장에 더 큰 영향을 미치므로 단일 제제군에서 관찰되는 것과 질적으로 구별될 수 있다.

실시예 14

결과: IL-1β 차단은 동계 마우스 모델에서 도세탁셀과 조합하여 TME를 리모델링하고 종양 성장을 늦춘다.

단일 제제로서 IL-1β 차단:

IL-1β 억제는 호중구, TAM, 과립구, 및 단핵구 MDSC의 침윤을 감소시킨다.

IL-1β 차단은 또한 CD8/Treg 비율을 향상시킨다(CD8 이펙터 T 세포 증가 및 FoxP3 + Treg 감소).

항-IL-1β/도세탁셀 조합:

도세탁셀/aIL-1β 조합을 사용하는 LL-2 모델에서 관찰된 종양 성장 감소

도세탁셀/IL-1β 조합에서 TME 리모델링에 대한 증거

항-IL-1β/항-PD-1 조합(데이터는 표시되지 않음):

항-IL-1β에서 관찰된 면역조절 효과는 항-PD-1 단독에서는 관찰되지 않으며 항-PD-1과 조합하여 유지된다.

실시예 15

결과: IL-1β/VEGF 조합 차단은 4T1 동계 모델에서 변경된 TME를 보여준다.

SW480/BLT 모델(도 21a)과 마찬가지로, 4T1 동계 모델에서 항-IL-1β 및 항 VEGF의 조합 군에서 종양 성장 감소는 VEGF 차단에 의해 주도된다. 단일 제제 항-IL-1β 항체로 종양 부피와 무게가 감소하지는 않지만 도 21b와 도 21c에서 볼 수 있듯이 면역 억제 세포(호중구, TAM, 및 FoxP3 + Tregs)의 감소와 같은 TME 조절에 대한 충분한 증거를 관찰할 수 있다. 항-IL-1β의 첨가는 단일 제제 단독에 비해 CD103 + DC 및 NK 세포와 같은 보호 면역 세포의 수를 증가시켜 TME를 조절하는 데 있어 시너지를 강력하게 나타내는, 조합군에서 추가 조절을 관찰할 수 있다.

사용되는 동계 모델은 특히 공격적이며 연구 기간 내에 종양 조절을 거의 관찰되지 않는다. 관찰된 것은 IL-1β/VEGF 경로의 섭동에 따른 면역 조절이다.

일부는 IL-1β 또는 VEGF 단일 제제군에 의해 주도되고, 나머지는 조합군에 고유한 다수의 면역 대상체의 제어

단일 제제 IL-1β 차단은 PMN, TAM, 및 FoxP3 + Tregs를 감소시킨다.

단일 제제 VEGF 차단은 PMN을 증가시키고 CD11b + DC 및 TAM을 감소시킨다.

IL-1β/VEGF 조합 차단은 단일 제제 IL-1β로 관찰된 CD4 손실을 재조정하면서 mMDSC, CD103 + DC, 단핵구, 및 NK 세포의 시너지 증가를 가져온다.

실시예 13 내지 15의 전임상 결과의 결론

카나키누맙은 폐암 및 TNBC의 인간화 마우스 모델을 사용하여 단일 요법 및 항-PD-1과 조합하여 CD8 + 및 CD3 + T- 세포 및 예비 항종양 활성의 증가를 입증한다.

게보키주맙은 게보키주맙 및 항 VEGF 조합군에서 말초 골수 세포의 조절과 함께 CRC의 인간화 마우스 모델에서 단일요법으로서 유의한 항종양 활성을 보여준다.

동계 모델에서 IL-1β 억제는 Treg, 호중구, 단핵구, 및 MDSC를 포함한 면역 억제 세포의 감소를 포함하는 면역 조절이 되도록 한다.

단독 치료에 비해 항 VEGF + 항-IL-1β, 도세탁셀 + 항-IL-1β, 및 항-PD-1 + 항-IL-1β의 조합을 사용한 모델에서 더 큰 효능 및 TME 면역 조절이 관찰된다.

실시예 16

카나키누맙 용량의 임상적 확인

국소 진행성 또는 전이성 비편평 및 편평 비소세포 폐암 대상체에 대한 제1선 요법으로서 카나키누맙이 포함되거나 포함되지 않는 펨브롤리주맙 + 백금 기반 화학요법의 무작위배정, 이중맹검 3상 연구

연구 집단에는 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌가 없는 제1선 국소 진행성 IIIB기(확정적 화학 방사선요법에 적격 아님) 또는 IV기 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)이 있는 성인 환자가 포함된다. 이전에 전신 항암 요법으로 치료받은 적이 없는 환자만 포함되며, 단, 선행보조요법 또는 보조요법은 예외이다(치료 종료 시점에서 12개월 이후 재발한 경우). 또한 대상체는 알려진 B-RAF 돌연변이 또는 ROS-1 유전적 이상이 없어야 한다.

3상 연구 개시 전 안전성 런인

연구의 비무작위배정 안전성 런인 부분은 펨브롤리주맙 및 세 가지 백금 기반 이중 화학요법과 조합하여 카나키누맙을 사용하여 수행될 것이다. 카보플라틴 + 페메트렉세드(비편평 종양이 있는 환자), 시스플라틴 + 페메트렉세드(비편평 종양이 있는 환자) 및 카보플라틴 + 파클리탁셀 (편평 또는 비편평 종양이 있는 환자). 안전성 런인에서 펨브롤리주맙과 함께 파클리탁셀-카보플라틴으로 치료받고 안정 병변(SD) 이상에 도달하는 비편평 종양 조직학 대상체는 유도 완료 후 페메트렉스 유지 치료를 받는다. 카나키누맙 용량은 3주마다 200 mg에서 시작될 것이다(Q3W).

일차적 목적은 펨브롤리주맙 및 화학요법과 조합하여 카나키누맙의 권장 3상 용량 요법(RP3R)을 결정하는 것이다. 이차적 목적은 안전성과 내약성, 약동학, 면역원성을 특성화하고 예비 임상 항종양 활성을 평가하는 것이다.

권장 3상 용량 요법(RP3R)을 결정하기 위한 분석은 RP3R를 설정하기 위해 세 치료 코호트 각각에서 최소 6명의 평가 가능한 환자가 개시 용량 수준에서 최소 42일 동안 용량 제한 독성(DLT)에 대해 관찰되었을 때 수행될 것이다. 평가 가능한 환자는 하기와 같이 정의될 것이다:

최소 2회의 사이클(21일 = 1 사이클) 동안 전체 용량 펨브롤리주맙 200 mg IV 투여 받고 2 사이클의 화학요법 계획 용량의 최소 75%를 투여 받았고,

3주마다 또는 6주마다 200 g s.c로 최소 2회 용량의 카나키누맙을 투여 받았고,

이상 사례에 대해 최소 42일 동안 추적관찰 되었다.

결과

연구의 부분인 안전성 런인에서 환자는 3개의 코호트로 나뉘다.

- 코호트 A(비편평): 카나키누맙 + 펨브롤리주맙 + 카보플라틴 + 페메트렉시드

- 코호트 B(비편평): 카나키누맙 + 펨브롤리주맙 + 시스플라틴 + 페메트렉시드

- 코호트 C(편평 또는 비편평): 카나키누맙 + 펨브롤리주맙 + 카보플라틴 + 파클리탁셀

환자 30명(코호트 A [A]에서 10명, 코호트 B [B]에서 11명, 코호트 C [C]에서 9명)을 치료하였다. 데이터 컷오프시 치료 환자 30명 중 6명의 환자(A에서 3명, B에서 2명, C에서 1명)가 연구 치료를 중단하였다. 치료 중단의 주된 이유는 PD였다(A 환자 3명, B 및 C 환자 1명).

용량 제한 독성 및 권장 3상 용량 요법(RP3R)

전체적으로, 연구 치료의 첫 42일 동안 단 1명의 환자만이 DLT를 경험하였다(코호트 C: 연구자 평가에 따라 펨브롤리주맙과 관련된 것으로 간주되는 3등급 간염).

BLRM 및 모든 관련 데이터를 기반으로, 펨브롤리주맙 및 백금 이중 기반 화학요법과 조합된 200 mg SC Q3W로 카나키누맙의 RP3R이 지지되었다.

안전성

전체적으로, 환자의 83%가 3회 용량 이상의 연구 치료를 받았다(환자의 50%가 3회 용량, 환자의 30%가 4회 용량, 및 환자의 3%가 5회 용량). 특히 코호트 A에서 10명의 환자 중 7명은 데이터 컷오프 시점에 4회 용량의 연구 치료를 받았다.

1명의 환자가 연구 지시로 인해 사망하였다.

모든 코호트에 걸쳐서 연구 약물의 용량 감소로 이어지는 AE는 코호트 C에서만 보고되었으며, 즉 근육통 (9명 중 1명)과 말초 신경 병증(9명 중 2명) 모두 화학요법 감소로 이어졌다.

모든 코호트에 걸쳐서 용량 중단으로 이어지는 AE는 호중구 수의 감소(환자 3명[10%]); 백혈구 수 감소 및 호중구 감소증(각 환자 1명[3.3%])였다.

연구 약물 중 하나의 중단으로 이어지는AE는 코호트 C(펨브롤리주맙 중단으로 이어지는 간염, 화학요법 중단으로 이어지는 말초 신경 병증 및 다발 신경 병증)에서 총 3명(10%)의 환자에서 보고되었으나 카나키누맙과 관련된 것으로 여겨지는 환자는 없었다.

5등급 이상 사례는 관찰되지 않았다.

전체적으로, 13명의 환자(43.3%)가 3등급 AE를 경험하였고 1명의 환자가 4등급 AE를 경험하였다.

표준 용량의 펨브롤리주맙 및 Ctx와 조합된 카나키누맙의 RP3R은 200 mg SC Q3W였다.

실시예 17

IL-1β 중화는 췌장 종양을 항-PD-1 체크포인트 요법에 민감하게 만든다.

5 X 10⁴ KPC 세포(문헌[Sunil R. Hingorani et al, Cancer Cell, 2005, 469-483])를 C57BL/6 마우스의 췌장에 동소 주입하였다(David Tuveson). 주사 후 7일차에, 마우스에게 10 mg/kg 항 마우스 PD-1, 10 mg/kg 항 마우스 IL-1β(01BSUR), 또는 200 μL의 멸균 PBS에 희석된 IgG 대조군 항체를 복강 내로 투여하였다. 항-PD-1 항체는 KPC 세포 주입 후 7일차, 9일차, 11일차, 및 16일차에 투여된 반면, 항-IL-1β는 KPC 이식 후 2일마다 투여되었다.

면역 체크포인트 차단에 대한 췌장 종양의 미약한 반응은 주로 면역 억제성 미세환경과 미약한 CD8⁺ T 세포 침윤에 기인한다(문헌[Johnson BA 3rd, etc. Clin Cancer Res 2017; 23 : 1656-1669]). 종양 유래 IL-1β의 고갈은 CD8⁺ T 세포 침윤 및 활성을 유의하게 증가시키기 때문에 IL-1β 중화가 PDA 종양을 PD-1 체크포인트 차단에 민감하게 할 수 있다고 추론하였다. 이를 위해 KPC 종양 보유 마우스를 IL-1 및 PD-1에 대한 중화 항체로 치료하였다(도 24의 A). 실제로, α-IL-1β 치료를 추가하여 α-PD-1의 항종양 활성이 유의하게 향상되었다(도 24의 B). 예상한대로, α-IL-1β 및 α-PD-1의 조합 치료는 비히클 대조군 또는 α-PD-1 단독에 비해 CD8⁺ T 세포의 종양 침윤을 증가시켰다(도 24의 C).

도 24. IL-1β 중화는 PDA 종양을 PD-1 체크포인트 차단에 민감하게 만든다.

A. 항-IL-1β 및 항-PD-1 항체 치료 요법의 개략도. 치료는 KPC 세포의 동소 이식 1주 후 개시되었다. 녹색 화살표는 항-PD-1 항체 투여를 나타내고 빨간색 화살표는 항-IL-1β 항체 치료에 해당한다. B. 그래프는 A에서 분석의 정량화를 보여주는 것으로, 종양 무게(N = 8)를 나타낸다. 오차 막대는 SD를 나타낸다; 스튜던트 t 검정(양측검정, 독립표본)에 의해 결정된 P-값. 독립적인 두 실험을 나타내는 데이터. C. 비히클 대조군, 항-PD-1 항체 단독, 항-IL-1β 항체 단독, 또는 항-PD-1 및 항-IL-1β 항체 둘 다로 치료된 KPC 종양의 대표적인 유세포 분석 플롯(왼쪽), 이는 종양 침윤 CD8⁺ T 세포를 나타낸다. 그래프는 CD45⁺ 면역 세포의 백분율(오른쪽 상단, N = 8) 또는 종양 무게에 대한 CD8⁺ T 세포의 절대 수(오른쪽 하단, N = 7)로 표시되는 FACS 분석의 정량화를 나타낸다. 오차 막대는 SD를 나타낸다; 스튜던트 t 검정(양측검정, 독립표본)에 의해 결정된 P-값. 독립적인 두 실험을 나타내는 데이터. ^*p　< 0.05; ^**p　< 0.01; ^***p　< 0.001; ^****p　< 0.0001.

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> USE OF IL-1BETA BINDING ANTIBODIES <130> PAT058377-WO-PCT <160> 1010 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <400> 4 000 <210> 5 <400> 5 000 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <400> 7 000 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <400> 11 000 <210> 12 <400> 12 000 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <400> 14 000 <210> 15 <400> 15 000 <210> 16 <400> 16 000 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <400> 18 000 <210> 19 <400> 19 000 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 <400> 21 000 <210> 22 <400> 22 000 <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <400> 24 000 <210> 25 <400> 25 000 <210> 26 <400> 26 000 <210> 27 <400> 27 000 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <400> 30 000 <210> 31 <400> 31 000 <210> 32 <400> 32 000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <400> 34 000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 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residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 1005 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 1006 <211> 77 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1006 Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 1 5 10 15 Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 20 25 30 Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1010 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Gln 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln Gly Lys Met Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (40)

1. 암의 치료 및/또는 예방에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 이의 치료적 유효량이 적어도 13개월 동안 3주마다 또는 4주마다 환자에게 투여되는, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
2. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 암 사망 위험비가 최소 10% 만큼 감소되는, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
3. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 무진행 생존기간(PFS)이 3개월 이상인, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편
4. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 PFS가 3개월 이상의 무진행 생존기간(PFS)으로 암의 표준 치료 처치보다 더 긴, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
5. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 전체 생존기간(OS)이 3개월 이상인, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
6. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 전체 생존기간(OS)이 3개월 이상으로 표준 치료 처치보다 더 긴, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
7. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 중증 감염 발병 위험이 높지 않은, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
8. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, TNF 억제제와 조합하여 투여되지 않는 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
9. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 환자의 무병 생존기간(DFS)이 3개월 이상인, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
10. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 카나키누맙이며, 환자의 항-카나키누맙 항체 발현율이 1% 미만인, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
11. 암의 치료에서 환자에게 사용하기 위한 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편으로서, 이의 치료적 유효량이 자동 주사기로 환자에게 투여되는, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 폐암, 특히 NSCLC, 대장암(CRC), 흑색종, 위암(식도암 포함), 신장 세포 암종(RCC), 유방암, 전립선암, 두경부암(구강 포함), 방광암, 간세포 암종(HCC), 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 췌장암, 신경내분비암, 혈액암(특히, 다발성 골수종, 급성 골수모세포성 백혈병(AML)), 및 담도암으로 구성된 목록으로부터 선택되는, 용도.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 폐암 또는 NSCLC가 아닌, 용도.
14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암인, 용도.
15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 카나키누맙인, 용도.
16. 제15항에 있어서, 카나키누맙의 치료적 유효량은 약 200 mg인, 용도.
17. 제16항에 있어서, 카나키누맙은 3주마다 또는 4주마다 투여되는, 용도.
18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 카나키누맙은 피하로 투여되는, 용도.
19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 게보키주맙인, 용도.
20. 제19항에 있어서, 게보키주맙의 치료적 유효량은 약 30 mg 내지 약 120 mg인, 용도.
21. 제20항에 있어서, 게보키주맙은 3주마다 또는 4주마다 투여되는, 용도.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 게보키주맙은 정맥내로 또는 피하로 투여되는, 용도.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 대장암(CRC)인, 용도.
24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종(RCC)인, 용도.
25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방암, 바람직하게는 TNBC인, 용도.
26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 위암인, 용도.
27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 용도.
28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 용도.
29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 용도.
30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 방광암인, 용도.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편의 최초 투여 전에 약 3.2 mg/L 이상의 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)을 갖는, 용도.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여되는, 용도.
33. 제32항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 암에 대한 표준 치료제인, 용도.
34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 체크포인트 억제제인, 용도.
35. 제34항에 있어서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 및 스파르탈리주맙으로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인, 용도.
36. 제34항에 있어서, 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙인, 용도.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 적어도 부분적인 염증 기반을 가진 암이 수술로 제거된 후 대상체에서 상기 암의 재발의 예방에 단독으로 또는 바람직하게는 조합으로 사용되는, 용도.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 제1선, 제2선, 또는 제3선 치료로서 단독으로 또는 바람직하게는 조합으로 사용되는, 용도.
39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 제1선, 제2선, 또는 제3선 치료로서 단독으로 또는 바람직하게는 조합으로 사용되는, 용도.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 이의 기능적 단편은 동일한 환자에서 둘 이상의 치료 차수를 위해 단독으로 또는 바람직하게는 조합으로 사용되는, 용도.

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