[go: up one dir, main page]

KR20210049004A - 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품 - Google Patents

암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품 Download PDF

Info

Publication number
KR20210049004A
KR20210049004A KR1020200137829A KR20200137829A KR20210049004A KR 20210049004 A KR20210049004 A KR 20210049004A KR 1020200137829 A KR1020200137829 A KR 1020200137829A KR 20200137829 A KR20200137829 A KR 20200137829A KR 20210049004 A KR20210049004 A KR 20210049004A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
weight
pharmaceutical
diluent
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020200137829A
Other languages
English (en)
Inventor
김영일
권택관
임호택
김용일
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to MX2022004909A priority Critical patent/MX2022004909A/es
Priority to JP2022524152A priority patent/JP2022553744A/ja
Priority to AU2020371023A priority patent/AU2020371023A1/en
Priority to US17/771,129 priority patent/US20220378790A1/en
Priority to CA3155373A priority patent/CA3155373A1/en
Priority to TW109136947A priority patent/TW202128170A/zh
Priority to CN202080070874.8A priority patent/CN114502144A/zh
Priority to IL292455A priority patent/IL292455A/en
Priority to BR112022007744A priority patent/BR112022007744A2/pt
Priority to EP20878269.8A priority patent/EP4048234A4/en
Priority to PCT/KR2020/014577 priority patent/WO2021080375A1/en
Publication of KR20210049004A publication Critical patent/KR20210049004A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립 및 희석제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 상기 약제학적 제제는 우수한 타정성, 마손도 및 질량 균일성을 가지고, 이에 따라 제제의 생산성이 높다. 상기 약제학적 제제는 유연물질의 발생량이 적고, 안정성이 높다.

Description

암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품{A PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING AN AMIDE DERIVATIVE INHIBITING THE GROWTH OF CANCER CELL AND A PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING THE SAME}
본 발명은 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립 및 희석제를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)는 EGFR/ErbB1, Her-2/ErbB2, Her-3/ErbB3 및 Her-4/ErbB4의 4개의 아형 수용체가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 대부분의 고형암 세포에서 비정상적으로 과발현되어 있다. 또한, 리간드에 의한 수용체 활성화는 세포 신호체계를 활성화시켜 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이 및 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다(Wells A. Int J BiochemCellBio1., 1999, 31, 637-643). 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행 중에 있다.
이들 상피세포 성장인자 수용체의 표적 항암제는 수용체의 세포외 영역을 표적으로 하는 단일클론항체 약물과, 세포내 타이로신 카이네이즈(Tyrosine kinase)를 표적으로 하는 저분자 약물로 분류된다. 단일클론항체 약물은 상피세포 성장인자 수용체에 대한 선택적 결합력에 의해 부작용이 적고 우수한 약효를 나타낸다는 장점이 있다. 하지만 이들 약물은 고가일 뿐만 아니라 주사제 형태로 사용해야 하는 단점을 갖는다. 반면, 타이로신 카이네이즈를 표적으로 하는 저분자 약물은 상대적으로 저가이면서 경구 투여가능하며, 상피세포 성장인자 수용체의 아형(EGFR, Her-2, Her-3 및 Her-4)에 선택적 또는 동시작용 함으로써 우수한 약효를 나타낸다.
상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는 저분자약물로는, EGFR의 선택적 저해제인 이레사®(Iressa, 성분명: 게피티닙(Gefitinib), 아스트라제네카), 타세바®(Tarceva, 성분명: 에로티닙(Erlotinib), 로슈)와 EGFR 및 Her-2를 동시에 차단하는 이중저해제인 타이커브®(Tykerv, 성분명: 라파티닙(Lapatinib), 글락소스미스클라인)가 있으며, 이들은 각각 폐암 및 Her-2 양성 진행성 유방암의 치료제로 이용되고 있으며, 다른 고형암 치료에 관한 적응증을 확대하고자 하는 임상시험이 진행 중에 있다.
이와 관련하여, 대한민국 공개특허 제10-2008-0107294호에서는 EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 하기 화학식 1의 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 1]
Figure pat00001
그러나, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대해, 해당 기술 분야의 통상의 기술자들은 정제 및 캡슐 등 제제 제조 시 생산성 및 안정성의 문제가 발생하였다. 특히, 통상적인 생산 단계에 의해 제조된 이러한 조성물은 전형적으로 균일한 순도, 예측 가능한 안정성 및 저장 수명이 요구된다. 또한, 이러한 조성물은 종종 제조 단계 동안 상당한 캡핑(capping)과 스커핑 불일치(scuffing inconsistencies)로 인한 문제가 발생할 수 있고, 환자는 최적이 아닌 양을 복용할 수 있는 상황에 처하게 된다. 그에 따라 더 적절한 제제를 개발하고 환자의 결과를 향상시키기 위해, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 연구를 지속적으로 진행하고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2008-0107294호
상기 화학식 1을 포함하는 약제학적 제제에 대하여, 타정성, 마손도 및 질량 균일성이 개선되어 생산성이 높고, 가혹 조건 하에서도 유연물질의 발생량이 적어 안정성이 높은 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 종래 기술의 문제점을 해결한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면,
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립 및 희석제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 2.0 중량% 이상 20 중량% 미만이 약제학적 제제에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 희석제는 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량% 내지 50 중량%가 약제학적 제제에 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 희석제는 만니톨, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 희석제는 만니톨과 미결정셀룰로오스가 0.50:1 내지 3.2:1의 중량비로 혼합된 혼합물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 제제는 활택제를 더 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산아연, 벤조산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 활택제는 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1.5 중량%가 약제학적 제제에 포함된다.
본 발명의 제2 측면에 따르면,
본 발명은 상술한 약제학적 제제의 제조방법으로서, 상기 제조방법은, 1) 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 후 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; 2) 상기 과립물에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합한 후, 희석제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에 따르면,
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 양으로 적어도 2 이상의 희석제와 적절한 비율로 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계 및 상기 혼합물을 정제 형태로 압축하는 단계를 포함하여 제조되는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에서 유연물질을 감소시키는 방법을 제공한다. 여기서 상기 유연물질의 양은 제제의 총 중량의 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 더욱 바람직하게는 0.2% 미만인 하기 화학식 2의 화합물(이하, 유연물질 IV)을 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
본 발명의 제4 측면에 따르면,
본 발명은 상술한 약제학적 제제를 포장재로 포장한 약제학적 제품을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 포장재의 소재는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 포장재의 형태는 병, 블리스터 및 파우치로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 포장재는 흡습제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 흡습제는 산화칼슘 또는 실리카겔이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 실리카겔은 125ml 용량의 HDPE 병을 기준으로 2 내지 5g이 포장재에 포함된다.
본 발명의 제5 측면에 따르면,
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 대상체는 하나 이상의 EGFR 또는 HER2 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 결정되었다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 종양을 치료하는 방법은 본 발명에 따라, 상기 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 및 희석제를 포함하는 약제학적 제제의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 암은 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 뇌암, 자궁 경부암, 방광암, 담관암, 난소암, 췌장암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 암은 전이성이다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 제제로서, 활성성분인 화학식 1의 화합물을 포함하는 과립과 특정 희석제를 첨가함으로써, 우수한 타정성, 마손도 및 질량 균일성을 가지고, 이에 따라 제제의 생산성이 높다.
또한, 본 발명은 약제학적 제제에 사용되는 금속염 활택제를 특정하고, 상기 약제학적 제제를 특정 포장재로 포장함으로써, 유연물질의 발생량이 적고, 안정성이 높은 약제학적 제품을 제공할 수 있다.
도 1은 실험예 6에 따른 유연물질 Ⅳ의 발생량을 나타낸 그래프이다. 실시예 1과 비교예 7 및 8의 정제를 Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)로 포장하여 40℃/75%RH 가속 조건에서 각각 1주, 2주, 4주 방치 후 액체크로마토그래피법으로 화학식 2의 유연물질 IV를 측정하였다.
도 2는 실험예 7에 따른 유연물질 Ⅳ의 발생량을 나타낸 그래프이다. 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제를 각각 Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)로 포장하고, 비교예 11의 HM781-36B를 HDPE 병(bottle)에 포장하여 가혹 조건인 60℃의 온도에서 1주, 2주 및 4주 동안 보관하였다. 상기 기간만큼 보관된 샘플을 실험예 6의 분석 조건에 따라 화학식 2의 유연물질 IV를 측정하였다.
도 3은 실험예 8에 따른 유연물질 Ⅳ의 발생량을 나타낸 그래프이다. 실시예 1에 따른 정제를 각각 Al-Al 블러스터, Al-PO+CaO-Al 블러스터 또는 HDPE 병 (0.5g, 2.0g, 3.0g, 4.0g 또는 5.0g의 실리카겔 및 폴리프로필렌 캡을 포함하는 폴리프로필렌 캡이 장착된 5 가지 포장재)으로 포장하였고, 여기서, TEKNILID® 1207(입수처: Tekniplex)는 Al-Al 블러스터용으로 사용되었고, Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)은 Al-PO+CaO-Al용으로 사용되었고, BTH-250(입수처: 이화엔지니어링)는 HDPE 병으로 사용되었으며, 폴리프로필렌 캡(실리카겔 포함)도 이화엔지니어링으로부터 MH-Cap (0.5 g), MH-Cap (2.0 g), MH-Cap (3.0 g), MH-Cap (4.0 g) 및 MH-Cap (5.0 g)의 상품명을 갖는 것을 사용하였다. 포장된 제품을 40℃/75%RH 가속 조건에서 각각 1주, 2주, 4주 방치 후 실험예 6의 분석 조건에 따라 화학식 2의 유연물질 IV를 측정하였다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 자체로는 매우 안정하나, 이를 포함하는 약제학적 제제는 가혹한 조건에서 매우 불안정한 양상을 나타낸다. 상기 불안정성의 문제를 포장재의 개선을 통하여 일부 개선하였으나, 약제학적 제제의 근본적인 안정성을 향상시키지는 못하였다.
[화학식 1]
Figure pat00004
따라서, 본 발명에서는 상기 화학식 1을 포함하는 약제학적 제제에 대하여, 타정성, 마손도 및 질량 균일성이 개선되어 생산성이 높고, 가혹 조건(60℃, 1 개월) 하에서도 하기 화학식 2의 구조를 갖는 유연물질과 같은 유연물질의 발생량이 적어 안정성이 높은 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립 및 상기 과립과 혼합되는 희석제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물(이하, 코드명 HM781-36B)은 대한민국 공개특허 제10-2008-0107294호에 기재된 바와 같이, EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 이황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 초산(아세트산), 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 구연산(시트르산), 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 캄실산, 베실산 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염;일 수 있다. 또한 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 스트론튬, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염 등의 형태일 수도 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 제제 총 중량에 대하여 1.5 중량% 이상 25 중량% 미만, 또는 2.0 중량% 이상 20 중량% 미만, 2.5 중량% 이상 20 중량% 미만, 5 중량% 이상 20 중량% 미만, 바람직하게는 3.5 중량% 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 8 중량%로 포함될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 2.0 중량% 미만으로 포함되면 타정성 및 용출율은 우수하나 안정성이 매우 불량하여 유연 물질이 빠르게 발생하며, 20 중량% 이상으로 포함되면 정제의 총 함량이 감소하여 타정이 불가능한 질량(70mg 미만)에 도달함에 따라 타정이 불가능한 문제가 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg으로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 예를 들면, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 또는 과립제의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서, 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 희석제는 적어도 2 이상의 다른 희석제의 조합일 수 있다.
본 발명의 구체예에 있어서, 상기 약제학적 제제는 과립의 형태로 제조된 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 과립은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 희석제와 혼합한 후, 결합제를 정제수에 녹인 결합액 중에서 습식 과립화하여 제조될 수 있다.
상기 희석제는 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스 및 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 만니톨, 미결정 셀룰로오스 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 희석제는 상기 과립 총 중량에 대하여 50 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 60 중량% 내지 95 중량%, 보다 바람직하게는 70 중량% 내지 90 중량%가 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 희석제는 만니톨과 미결정 셀룰로오스의 조합일 수 있다.
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 포비돈일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 과립의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%가 과립에 포함될 수 있다.
상기 과립은 추가적인 희석제와 혼합 후 정제하여 약제학적 제제로 제조될 수 있다. 상기 과립과 혼합되는 희석제는 과립의 제조시에 사용되는 희석제와 물리적으로 분리되어 다른 기능성을 갖기 때문에 서로 구분되어 독립적으로 사용된다. 상기 과립과 혼합되는 희석제는 바람직하게는 만니톨, 미결정 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 보다 바람직하게는 만니톨과 미결정 셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 상기 만니톨과 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 만니톨과 미결정 셀룰로오스가 0.25:2 내지 4:1.5, 0.75:1.25 내지 3.5:1.25, 또는 0.50:1 내지 3.2:1, 바람직하게는 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 것일 수 있다. 상기 과립과 혼합되는 희석제는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 20 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 40 중량%일 수 있다. 상기 과립과 혼합되는 희석제의 선택은 실제 약제학적 제제의 생산성에 영향을 미칠 수 있다. 구체적으로, 상술한 희석제를 선택함에 따라 정제의 타정성 및 마손도를 개선하고, 질량이 균일한 정제를 얻을 수 있다.
적어도 하나 이상의 구체예에서, 과립과 혼합되는 희석제는 2 종류의 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 희석제는 락토오스, 만니톨, 황산칼슘, 수크로스, 덱스트로스, 소르비톨, 말티톨 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 희석제는 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체일 수 있다.
적어도 하나 이상의 구체예에서, 제1 희석제는 만니톨이고, 제2 희석제는 미결정 셀룰로오스이며, 여기서 만니톨과 미결정 셀룰로오스의 중량비는 0.25:2 내지 4:1.5, 0.75:1.25 내지 3.5:1.25, 또는 0.50:1 내지 3.2:1의 범위이다.
일부 구체예에서, 상기 과립은 상술한 희석제와 함께, 붕해제와 혼합 후 정제하여 약제학적 제제로 제조될 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 글리콜산전분나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 크로스포비돈일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 7 중량%로 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 제제로 정제하기 전에 활택제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 활택제는 금속염 활택제일 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산아연 및 벤조산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산마그네슘일 수 있다. 상기 활택제는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 0.5 중량% 이상 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 금속염 형태의 활택제를 사용하면 안정성이 불량할 수 있으나, 상기 활택제를 0.5 중량% 내지 5 중량% 미만으로 포함함에 따라 약제학적 제제의 안정성을 개선할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 아세트산, 아디프산, 시트르산, 아스코르브산, 에리소르빈산, 젖산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캄실산, 말산, 말레산, 에디실산, 팔미트산, 스테아르산와 같은 임의의 산성 첨가제 또는 심지어 이산화 규소가 실질적으로 없다(1 중량% 미만). 일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 임의의 산성 첨가제를 0.25 중량% 미만으로 함유한다. 일부 구체예에서, 약제학적 제제는 임의의 산성 첨가제가 없다.
또한, 상기 약제학적 제제는 취급시 약리 활성성분이 사람의 손이나 피부에 직접 접촉되는 것을 방지하기 위하여, 외부 표면이 속방성 필름 형성제, 장용 코팅기제 및 서방화 코팅기제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 코팅기제로 코팅될 수 있다.
상기 속방성 필름 형성제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 상기 장용 코팅기제로는 (메타)아크릴산 코폴리머, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 프탈산 셀룰로오스아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 상기 서방화 코팅기제로는 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅기제는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 어떤 구체예에서, 코팅층은 제제의 총 중량의 약 0.5% 내지 5%이고, 여기서, 상기 코팅층은 18 중량% 미만의 티타늄 디옥사이드 및 25 중량% 이하의 폴리비닐 알코올, 및 선택적으로 25 중량% 이하의 락토오스 또는 탈크를 포함한다.
일부 구체예에서, 코팅기제는 임의의 분자량의 폴리비닐 알코올만으로 구성되거나 공중합체에 함유되는 폴리비닐 아세테이트 기재, 예를 들면, Kollicoat® IR (BASF, N.J. USA), 또는 Opadry® (Colorcon, PA, USA)라는 상품명으로 이용 가능한 다양한 필름 코팅 제품, 예를 들면, Opadry II® 85F 시리즈, Opadry® II 89F 시리즈 또는 Opadry® white와 같은 폴리비닐알코올 기반의 코팅 시스템의 일부일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 것으로, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 제제 총 중량에 대하여 5 중량% 이상 20 중량% 미만으로 포함될 수 있다. 적어도 하나의 놀라운 관찰은 타정성 및 용출율에 영향을 주지 않으면서도 안정성, 특히 가혹 조건에서 유연물질 발생을 억제하여 약제학적 제제의 안정성을 향상시킨다는 것이다. 일부 구체예에서, 상기 가혹 조건은 1, 2, 4주 또는 2, 3, 4, 5 또는 6개월의 기간 동안 40℃ 및 75% RH 가속 상태에서 저장하는 것을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 저장 조건은 6 내지 12개월의 기간 동안 30℃ 및 55% RH 하에 저장하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 구체예에서의 안정성은 화학식 1의 화합물의 초기값으로부터 분석법에서의 5% 이상의 변화, 또는 그것의 의도된 사용을 위한 생물학적 또는 면역학적 절차에서 사용될 때 효능에 대한 허용된 기준을 충족하지 못하는 것, 불순물의 존재와 같은 허용된 기준을 초과하는 분해 산물, 물리적 특성, 최종 제제의 색상, 상 분리, 케이킹(caking), 경도와 같은 기능 테스트에 기초하여 평가된다.
일부 구체예에서, 본 약제학적 제제는 적절한 장비를 사용함으로써 4 내지 20kp, 바람직하게는 6 내지 17kp의 경도를 갖는 정제 형태이다.
본 발명은 상술한 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 1) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 후 과립화하여 과립물을 제조하는 단계; 2) 상기 과립물에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합한 후, 희석제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함한다. 상술한 약제학적 제제의 내용에 따라 제조방법의 각 단계는 구체화된다.
본 발명은 상술한 약제학적 제제를 포장재로 포장한 약제학적 제품을 제공한다. 상기 포장재는 빛, 열, 수분 등으로부터 제제를 보호하기 위한 것으로, 상기 포장재의 소재는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 포장재는 상술한 소재를 가지고, 병, 블리스터 및 파우치로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 병은 HDPE 재질의 병으로 이루어질 수 있고, 상기 블리스터는 PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 포함하는 상판과, Al 재질을 포함하는 하판으로 이루어질 수 있다. 상기 상판 및/또는 하판은 단일 구조이거나 2중 이상의 구조를 가질 수 있다.
본 발명에 사용되는 유리, HDPE, PP, PVC, PVDC, PCTFE, COP, COC, PO 및 Al은 약학적 분야에서 의약용 물품의 포장에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 HDPE는 중량평균분자량이 약 50,000 내지 150,000이고, 밀도가 약 0.941g/㎤ 내지 0.965g/㎤일 수 있다. 상기 PP는 중량평균분자량이 약 200,000 내지 600,000일 수 있고, 상기 PVC는 분자량 분포(Mw/Mn)가 약 1.7 내지 2.0이고 밀도가 약 1.16g/㎤ 내지 1.35g/㎤일 수 있다. 상기 PVDC는 밀도가 약 0.65g/㎤ 내지 1.72g/㎤일 수 있고, 상기 PCTFE는 비중이 약 2.12일 수 있으며, 상기 PO, COP 및 COC는 밀도가 약 1.02g/㎤ 이하일 수 있다.
본 발명에 따른 포장재는 흡습제를 포함할 수 있다. 상기 흡습제는 포장재 내부의 수분을 조절하여 약제학적 제제의 안정성을 높이는 기능성을 갖는다. 상기 흡습제는 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 제한 없이 사용할 수 있으며, 본 발명의 활성성분과 관련하여 바람직하게는 산화칼슘 또는 실리카겔이 사용될 수 있다. 상기 흡습제는 상기 포장재의 소재와 혼합되어 다양한 형태로 포장재에 적용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 흡습제로 실리카겔을 사용하는 경우, 상기 실리카겔은 포장재 내에 2 내지 5g, 바람직하게는 3 내지 5g이 포함되는 것이 바람직할 수 있다. 상기 실리카겔의 함량은 약 480mg의 활성성분(HM781-36B)을 포함하는 제제를 포장하기 위한 포장재 또는 약 125ml 용량의 HDPE 병을 기준으로 설정된 값이다. 상기 실리카겔의 함량이 2g 미만인 경우, 포장재 내부의 수분을 적절하게 조절하지 못해 포장재 내부의 약제학적 제제의 안정성이 저하될 수 있으며, 상기 실리카겔의 함량이 5g 초과인 경우, 약제학적 제제 자체 수분에 영향을 주어 약제학적 제제의 용출률이 저하될 수 있다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 암을 치료하는 방법은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 희석제를 포함하는 과립을 포함하는 약제학적 제제의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 제제는 유연물질 IV가 실질적으로 없다.
일부 구체예에서, 암은 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 뇌암, 자궁 경부암, 방광암, 담관암, 난소암, 췌장암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 암은 전이성이다.
일부 구체예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 EGFR 또는 HER2 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구체예에서, 대상은 푸린-유사 세포외 영역, 막 관통 및 키나제 도메인의 군으로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 HER2 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 구체예에서, 상기 대상체는 S310F/Y, I655V, V659E, R678Q, V697L, T733I, L755X, I767M, D769H/N/Y, V773M, V777L/M, L786V, V842I 및 L869R로부터 선택되는 하나 이상의 HER2 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 구체예에서, 상기 대상체는 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 고형 종양을 갖는 것으로 결정되었으며, 여기서 상기 대상체는 NSCLC 또는 고 등급 신경교종을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, EGFR 활성화 돌연변이는 예를 들어, EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V를 포함하는 세포외 및/또는 막 관통에 위치한다. 일부 구체예에서, EGFR 활성화 돌연변이는 EGFRvIII, R108K, R222C, A289T, P596L, G598V를 포함하는 키나제 도메인에 위치한다. Exon 20 삽입, E709K, G719X, V742I, E746_A750del, S768I, V769M, V774M, R831C, R831H, L858R, L861Q, A864V. 일부 구체예에서, 대상체는 암 치료를 위한 화학 요법, 생물학적 제제, 면역 요법, HER2 표적 요법, 치료-의도 방사선 요법을 받지 않았다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 제시하지만, 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 상기 화학식 1의 화합물(이하, "HM781-36B"로 지칭함, 동우신테크 사 제품)을 포함하는 정제를 제조하였다.
구체적으로, HM781-36B 및 D-만니톨(Roquette 사 제품)을 High shear Mixer를 이용하여 습식과립하였으며, 습식과립은 HM781-36B를 35호 체(500μm)를 이용하여 D-만니톨과 배산하며 체과하였다. 그 후 적정량의 정제수에 용해된 포비돈(BASF 사 제품)을 첨가하여 과립부를 제조하였다. 습식과립을 통해 얻어진 과립을 20호 체(850μm)를 이용하여 체과한 다음, 유동층 건조기(Fluid Bed Granulator)를 이용하여 건조시켰다. 상기 과정은 건조 손실(Loss of Drying) 수치를 측정하여 약 0.5% 이하의 결과를 얻을 때까지 반복하여 진행하였다.
상기 과정을 통해 제조된 과립부에 만니톨과 미결정셀룰로오스(Mingtai Chemical 사 제품)의 혼합물 및 크로스포비돈(BASF 사 제품)과 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(Peter Greven(Netherland) 사 제품)을 첨가하여 최종 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물을 타정기(Sejong 사 제품)를 사용하여 통상적인 방법으로 경도 약 5 내지 10 kp를 갖는 정제를 제조하였다.
실시예 2 내지 5
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 유효성분으로 HM781-36B를 포함하는 정제를 제조하였다.
공정 원료 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
습식과립 혼합 HM781-36B 8 8 8 8 8
만니톨 50 50 50 50 50
결합액 포비돈 2 2 2 2 2
<정제수> <8> <8> <8> <8> <8>
후 혼합 만니톨 17 20 22.5 17.5 17
미결정셀룰로오스 17 14 11.5 17 16.5
크로스포비돈 5 5 5 5 5
활택 스테아르산마그네슘 1 1 1 0.5 1.5
총 질량 100 100 100 100 100
* 수치의 단위는 mg/정이며, 정제수는 공정 중에 제거됨.
비교예 1 내지 8
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 유효성분으로 HM781-36B를 포함하는 정제를 제조하였다. 하기 표 2에서 소듐 스테아릴 퓨마레이트는 JRS PHARMA 사의 Pruv® 제품을 사용하였고, 이염기성 인산칼슘(Dibasic calcium phosphate)은 Lian yungang Debang Fine Chemical 사의 제품을 사용하였으며, 전호화분 녹말(Pregelatinized starch)은 Roquette 사의 제품을 사용하였다.
공정 원료 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
습식과립 혼합 HM781-36B 8 8 8 8 8 8 8 8
만니톨 50 50 50 50 50 50 50 50
결합액 포비돈 2 2 2 2 2 2 2 2
<정제수> <8> <8> <8> <8> <8> <8> <8> <8>
후 혼합 만니톨 11 26 - - - - 17 17
미결정셀룰로오스 23 8 34 - - - 16 17
락토오스 - - - 34 - - - -
이염기성 인산칼슘 - - - - 34 - - -
전호화분 녹말 - - - - - 34 - -
크로스포비돈 5 5 5 5 5 5 5 5
활택 스테아르산마그네슘 1 1 1 1 1 1 2 -
스테아릴푸마르산나트륨 - - - - - - - 1
총 질량 100 100 100 100 100 100 100 100
* 수치의 단위는 mg/정이며, 정제수는 공정 중에 제거됨.
실시예 6 내지 9와 비교예 9 및 10
실시예 1과 같이 정제를 제조한 후, Opadary® 03F180000를 이용하여 정제를 코팅하여, 최종적으로 HM781-36B 혹은 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코팅정제를 제조하였다. 실시예 6 내지 9와 비교예 9 및 10의 조성을 하기 표 3에 나타내었다.
공정 원료 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 비교예 9 비교예 10
습식과립 혼합 HM781-36B 4 6 8 16 2 16
D-만니톨 35.2 37.5 50 100 50 34
결합액 포비돈 1.4 1.5 2 4 1.5 1
<정제수> <5.6> <6> <8> <16> <6> <4>
후 혼합 D-만니톨 12.5 12.8 17 34 23.5 12
미결정 셀룰로오스 12.5 12.8 17 34 17 12
크로스포비돈 3.6 3.8 5 10 5 2.5
활택 스테아르산마그네슘 0.8 0.8 1 2 1 0.5
코팅 Opadry 03F180000 2 2.3 3 6 3 2
총 질량 72.0 77.5 103 206 103 80
* 수치의 단위는 mg/정이며, 정제수는 공정 중에 제거됨.
상기 실시예 6 내지 9와 비교예 9 및 10에 포함된 HM781-36B는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 각각 5.6 중량%, 7.7 중량%, 7.8 중량%, 7.8 중량%, 1.9 중량% 및 20 중량%로 포함되었다.
실험예
실험예 1: 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 6의 타정성 평가
상기 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 6에 대해, 타정 전 최종과립의 흐름성(식 H=ρT/ρB에 의해 계산된 하우스너 비율(Hausner ratio), 여기서 ρB는 분말의 자유롭게 침전된 벌크 밀도(freely settled bulk density, g/mL)이고, ρT는 분말의 탭핑된 벌크 밀도(tapped bulk density, g/mL)임)과 타정 후 100 정에 대하여 성상(캡핑(Capping), 스티킹(Sticking))을 확인하여 하기 표 4에 나타내었다.
상기 타정 전 최종과립의 흐름성은 정제가 얼마나 잘 흐르는 지에 대한 지표로서 흐름성이 좋을수록 공정 과정에서의 유동성이 높으며 이는 수월한 생산성을 나타내는 것으로 확인할 수 있다. 이는 일반적으로 제제학적 지표로 하우스너 비율(Hausner Ratio)이라는 값을 이용하여 평가하며, 1에 가까운 값을 가질수록 좋은 흐름성을 가진다고 표현할 수 있다.
상기 하우스너 비율에서 자유롭게 침전된 벌크 밀도(g/mL)는 최종 과립 약 10g을 칭량하여 50mL의 메스실린더에 넣고 부피를 측정하여 계산하였으며, 탭핑된 벌크 밀도(g/mL)는 자유롭게 침전된 벌크 밀도 측정 후 메스실린더를 바닥에 탭핑한 후 부피가 더 이상 줄어들지 않을 때의 부피를 측정하여 계산하였다.
정제의 성상은 최종과립을 이용하여 각각의 정제를 타정한 후 100정에 대해 각각의 정제에서 그 캡핑 및 스티킹이 발생하는 것을 육안으로 확인하여 테스트 하였다.
하우스너 비율 캡핑
(개수)		 스티킹
(개수)
실시예 1 1.15 0 0
실시예 2 1.23 0 0
실시예 3 1.22 0 0
실시예 4 1.14 0 0
실시예 5 1.15 0 0
비교예 1 1.24 0 0
비교예 2 1.17 0 0
비교예 3 1.38 0 0
비교예 4 1.35 2 0
비교예 5 1.28 21 25
비교예 6 1.40 12 27
상기 표 4에 따르면, 후 혼합 시 만니톨, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물의 희석제를 사용하는 경우(실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 3), 캡핑 또는 스티킹 현상이 발생하지 않았으나, 다른 희석제를 사용하는 경우(비교예 4 내지 6), 캡핑 또는 스티킹 현상이 발생하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 이염기성 인산칼슘 또는 전호화분 녹말의 희석제를 사용하는 경우(비교예 5 및 6), 10 내지 30% 정도의 캡핑 또는 스티킹 현상이 발생하여, 더 바람직한 못한 결과가 도출되었다.
또한, 과립과 혼합되는 희석제로 락토오스, 이염기성 인산칼슘 또는 전호화분 녹말을 단독으로 사용한 비교예 4 내지 6에서 뿐만 아니라 미결정셀룰로오스를 단독으로 사용한 비교예 3에서도 하우스너 비율이 1.26 이상의 값으로 측정되어, 제조된 정제의 유동성이 저하되는 것이 확인되었다.
실험예 2: 실시예 6 내지 9과 비교예 9 및 10의 타정성 평가
실험예 1과 동일한 방법으로 하우스너 비율, 캡핑 및 스티킹이 확인되었다.
하우스너 비율 캡핑
(개수)		 스티킹
(개수)
실시예 6 1.18 0 0
실시예 7 1.19 0 0
실시예 8 1.15 0 0
실시예 9 1.20 0 0
비교예 9 1.23 0 0
비교예 10 1.24 - -
상기 표 5의 결과에서, 실시예 6 내지 9와 비교예 9 및 10 모두 하우스너 비율이 1.26 미만으로 측정되어 우수한 흐름성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 정제로 타정 후, 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제는 캡핑 및 스티킹이 육안으로 관찰되지 않았다. 그러나 비교예 10의 경우 정제 전체 질량이 80mg이고 이는 동일한 HM781-36B을 포함하는 실시예 9에 대비 40%의 중량으로, 정제를 제조하기 위해 최소한으로 필요한 최종 과립 양에 부적합한 것을 확인하였다. 따라서, 비교예 10은 타정이 불가능한 최종 혼합물로 과립 평가를 제외한 나머지 평가는 진행하지 못하였다.
상기 결과로부터, 약학적 제제에 포함되는 상기 HM781-36B의 함량이 증가하여도 과립의 흐름성 및 타정이 허용되는 정도에서 정제의 성상에는 영향을 끼치지 않는 것이 놀랍게도 관찰되었다.
실험예 3: 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4의 마손도 평가
상기 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4에 따른 65정에 대하여 마손도 측정기(ERWEKA 사의 TAR 200, 조건: 25rpm, 4분)로 마손도를 측정하여 하기 표 6에 나타내었다.
측정 전 질량
(mg)		 측정 후 질량
(mg)		 마손도
(%)
실시예 1 6521.0 6516.4 0.07
실시예 2 6518.1 6510.3 0.12
실시예 3 6511.4 6507.5 0.06
실시예 4 6553.2 6546.6 0.10
실시예 5 6526.9 6523.6 0.05
비교예 1 6541.1 6533.3 0.12
비교예 2 6527.4 6513.7 0.21
비교예 3 6614.8 6608.2 0.10
비교예 4 6435.8 6383.0 0.82
상기 표 6에 따르면, 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4에 따른 정제 모두 1% 이하의 마손도를 나타내었지만, 후 혼합 시 만니톨, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물의 희석제를 사용하는 경우(실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 3), 더 우수한 마손도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4의 질량편차 시험
실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4에 따른 10정에 대하여 질량편차를 측정하여 하기 표 7에 나타내었다.
평균질량
(mg)		 평균질량편차
(%)		 질량편차 5% 이상
(개수)
실시예 1 99.94 1.08 0
실시예 2 100.21 1.63 0
실시예 3 99.68 1.42 0
실시예 4 100.41 1.34 0
실시예 5 99.99 1.46 0
비교예 1 98.17 4.23 3
비교예 2 100.54 4.56 2
비교예 3 99.83 4.72 3
비교예 4 97.12 5.21 5
상기 표 7에 따르면, 만니톨과 미결정셀룰로오스가 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합된 혼합물을 희석제로 사용하는 경우(실시예 1 내지 5), 질량이 균일한 정제를 얻을 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 용출 평가
상기 실시예 6 내지 9 및 비교예 9의 정제를 하기 용출 조건 및 분석 방법을 이용하여 용출 평가를 실시하였다. 평가 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액: 2정을 가지고 pH 1.2 버퍼액 900mL에서 시험한다.
- pH 1.2 버퍼액: NaCl 2.0g에 HCl 7.0mL 및 물을 녹여 1000mL로 하였다.
장 치: USP <711> Dissolution 항목 중 Apparatus 2법 (패들법)
용출온도: 37 ± 0.5℃
회전수: 50 ± 2 rpm
<HPLC 분석 조건>
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장: 254nm)
컬럼: Inertsil ODS-2, 4.6X150 nm, 5 μm 또는 이와 동등한 수준의 컬럼
이동상: 아세토니트릴 : 인산염 완충액 (pH 2.5) = 40 : 60
(pH 2.5 인산염 버퍼액: 7.0g의 NaClO4과 1.7g의 KH2PO4를 정제수 1L에 녹인 후 인산으로 pH를 2.5로 조정하여 제조한다.)
분석시간: 10분
컬럼온도: 30℃
유속: 1.0 mL/분
주입량: 50μL
　 Time(min)
0 5 10 15 30 45
비교예 9 평균(Average) - 73.5 81.6 88.9 92.1 94.2
표준편차(SD) - 3.0 1.8 1.0 0.7 0.7
실시예 6 평균(Average) - 72.1 80.3 84.7 88.4 91.2
표준편차(SD) - 0.3 1.4 1.6 1.9 2.2
실시예 7 평균(Average) - 71.7 76.8 86.5 91.5 93.7
표준편차(SD) - 0.2 0.9 1.7 1.6 1.4
실시예 8 평균(Average) - 70.9 78.6 84.6 90.8 92.6
표준편차(SD) - 1.2 0.9 2.2 2.0 3.6
실시예 9 평균(Average) - 72.6 79.4 84.6 89.9 93.5
표준편차(SD) - 6.0 3.1 1.8 2.9 3.1
상기 표 8의 결과에서, 상기 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제를 pH 1.2에서의 용출 패턴을 관찰하였을 때, 실시예 6 내지 9의 HM781-36B의 함량이 비교예 9 대비 많더라도 용출 패턴 및 최종 용출율에는 영향을 주지 않는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 포장된 정제( 실시예 1과 비교예 7 및 8)에 대한 안정성 시험
실시예 1과 비교예 7 및 8의 정제를 Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)로 포장하여 40℃/75%RH 가속 조건에서 각각 1주, 2주, 4주 방치 후 액체크로마토그래피법(하기 분석 조건 참조)으로 하기 화학식 2의 유연물질 IV를 측정하여, 하기 도 1 및 표 9에 나타내었다.
<분석 조건>
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장: 254nm)
컬럼: XTerra RP18, 4.6mm x 150mm, 3.5 μm 또는 이와 동등한 수준의 컬럼
이동상: A - 아세토니트릴 : 인산염 완충액 (pH 2.5) = 40 : 60
B - 아세토니트릴 : 인산염 완충액 (pH 2.5) = 70 : 30
컬럼온도: 30℃
분석시간: 45분
유속: 1.0 mL/분
주입량: 50μL
[화학식 2]
Figure pat00005
유연물질 IV의 양(%)
초기 가속 1주 가속 2주 가속 4주
실시예 1 0.071 0.132 0.170 0.172
비교예 7 0.091 0.411 0.681 0.921
비교예 8 0.121 0.342 0.610 0.821
하기 도 1 및 표 9에 따르면, 스테아르산마그네슘의 활택제를 2 중량% 이상 사용하는 경우(비교예 7), 가속 조건 하에 방치된 시간에 비례하여 유연물질 IV의 양이 지속적으로 증가하는 것이 확인되었다. 또한, 다른 금속염 활택제인 스테아릴푸마르산나트륨을 1 중량% 사용하는 경우(비교예 8), 마찬가지로 가속 조건 하에 방치된 시간에 비례하여 유연물질 IV의 양이 지속적으로 증가하는 것이 확인되었다. 구체적으로, 40℃/75%RH 가속 조건에서 4주 방치한 경우, 비교예 7 및 8의 정제 각각은 실시예 1의 정제에 비해 유연물질 IV의 양이 4배 이상으로 증가하는 것이 확인되었다.
상기 결과로부터, 약제학적 제제에 포함되는 활택제의 종류 및 함량이 유연물질 IV의 양에 영향을 미칠 수 있다는 것이 놀랍게도 관찰되었다.
실험예 7: 포장된 정제( 실시예 6 내지 9와 비교예 9 및 11)에 대한 안정성 시험
상기 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제의 안정성을 평가하였다. 또한, HM781-36B 자체를 비교예 11으로 하여 안정성을 평가하였다.
구체적으로, 상기 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제를 각각 Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)로 포장하고, 비교예 11의 HM781-36B를 HDPE 병(bottle)에 포장하여 가혹 조건인 60℃의 온도에서 1주, 2주 및 4주 동안 보관하였다. 상기 기간만큼 보관된 샘플을 실험예 6의 분석 조건에 따라 안정성 평가를 수행하였다. 상기 안정성 평가는 하기 화학식 2의 유연물질 Ⅳ를 측정한 것이며, 결과를 도 2 및 표 10에 나타내었다.
유연물질 IV의 양(%)
초기 가속 1주 가속 2주 가속 4주
비교예 9 0.07 0.28 0.53 0.75
실시예 6 0.05 0.11 0.14 0.18
실시예 7 0.05 0.09 0.13 0.17
실시예 8 0.05 0.09 0.13 0.17
실시예 9 0.07 0.11 0.15 0.18
비교예 11 0.06 0.06 0.07 0.07
하기 도 2 및 표 10에 따르면, 비교예 11은 HM781-36B만을 포함하는 것이므로, 가혹 조건에서 4주 동안 매우 안정한 결과를 보였다.
그러나 상기 HM781-36B가 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합되어 제조된 실시예 6 내지 9와 비교예 9의 정제는 상기 화학식 2의 유연 물질이 생성되는 것이 확인되었다.
구체적으로, 비교예 9는 상기 HM781-36B를 약제학적 제제 총 중량에 대하여 2.0 중량% 미만으로 포함하는 것으로, 안정한 포장재에 포장되어 있더라도 시간이 지날수록 상기 화학식 2의 유연 물질 발생량이 큰 폭으로 증가하는 것이 확인되었다. 즉, 상기 포장재로부터 안정성이 다소 증가하였다 하더라도 상기 HM781-36B 자체의 안정성을 향상시키지는 못한 결과를 보였다.
그러나 상기 HM781-36B를 약제학적 제제 총 중량에 대하여 5 중량% 이상 20 중량% 미만으로 포함한 실시예 6 내지 9는 상기 화학식 2의 유연물질 발생량이 크게 증가하지 않는 것을 보였다.
구체적으로, 60℃ 가혹 조건에서 4주 방치한 경우, 비교예 9의 정제는 실시예 6 내지 9의 정제 각각에 비해 유연물질 IV의 양이 3.5배 이상으로 증가하는 것이 확인되었다.
상기 결과로부터, 약제학적 제제에 포함되는 HM781-36B의 함량이 유연물질 IV의 양에 영향을 미칠 수 있다는 것이 놀랍게도 관찰되었다.
실험예 8: 실시예 1에 따른 정제의 포장재 별 안정성 시험
실시예 1에 따른 정제를 각각 Al-Al 블러스터, Al-PO+CaO-Al 블러스터 또는 HDPE 병 (0.5g, 2.0g, 3.0g, 4.0g 또는 5.0g의 실리카겔 및 폴리프로필렌 캡을 포함하는 폴리프로필렌 캡이 장착된 5 가지 포장재)으로 포장하였고, 여기서, TEKNILID® 1207(입수처: Tekniplex)는 Al-Al 블러스터용으로 사용되었고, Formpack® Dessiflex Blister(입수처: amcor)은 Al-PO+CaO-Al용으로 사용되었고, BTH-250(입수처: 이화엔지니어링)는 HDPE 병으로 사용되었으며, 폴리프로필렌 캡(실리카겔 포함)도 이화엔지니어링으로부터 MH-Cap (0.5 g), MH-Cap (2.0 g), MH-Cap (3.0 g), MH-Cap (4.0 g) 및 MH-Cap (5.0 g)의 상품명을 갖는 것을 사용하였다. 포장된 제품을 40℃/75%RH 가속 조건에서 각각 1주, 2주, 4주 방치 후 액체크로마토그래피법(실험예 6의 분석 조건 참조)으로 상기 화학식 2의 유연물질 IV를 측정하여, 하기 도 3 및 표 11에 나타내었다.
유연물질 IV의 양(%)
초기 가속 1주 가속 2주 가속 4주
Al-Al 0.071 0.229 0.285 0.391
Al-PO+CaO-Al 0.071 0.132 0.170 0.172
HDPE/Silica 0.5g 0.071 0.187 0.248 0.325
HDPE/Silica 2.0g 0.071 0.142 0.181 0.207
HDPE/Silica 3.0g 0.071 0.138 0.180 0.191
HDPE/Silica 4.0g 0.071 0.131 0.176 0.181
HDPE/Silica 5.0g 0.071 0.135 0.172 0.177
하기 도 3 및 표 11에 따르면, Al-Al 블러스터 보다 흡습제인 CaO를 포함하는 Al-PO+CaO-Al 블러스터를 포장재로 사용하는 경우, 가속 조건 하에 방치된 시간에 비례한 유연물질 IV의 증가량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 상기 Al-PO+CaO-Al 블러스터의 포장재에서는 가속 2주 이후에 유연물질 IV의 증가량이 현저하게 감소하였다. 또한, HDPE 병을 사용하는 경우, 캡(Cap)에서 흡습제인 실리카겔을 사용하는 양이 증가할수록 가속 조건 하에 방치된 시간에 비례한 유연물질 IV의 증가량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 실리카겔을 2g 이상 포함하는 캡을 사용하는 HDPE 병의 포장재에서는 시간에 따른 유연물질 IV의 증가량이 현저하게 감소하였다.
실험예 9: 가속조건에서 4주 방치 후 용출시험
실험예 5의 용출조건 및 분석조건 하에서, 실험예 8에 따라 가속조건에서 4주 방치된 정제의 용출률을 각각 측정하고, 그 결과를 표 12에 나타내었다.
Time(min)
0 5 10 15 30 45 60
Al-Al 평균(Average) - 72.13 81.35 86.72 89.23 90.12 90.63
표준편차(SD) - 3.0 2.2 1.5 0.7 0.5 0.3
Al-PO + CaO-Al 평균(Average) - 76.76 82.28 84.87 87.15 87.58 88.09
표준편차(SD) - 2.5 2.2 1.1 0.8 0.5 0.8
HDPE/Silica 0.5g 평균(Average) - 70.05 82.38 85.34 87.83 88.30 88.63
표준편차(SD) - 2.7 1.9 1.4 1.0 0.8 0.9
HDPE/Silica
2.0g		 평균(Average) - 72.84 82.34 85.71 86.96 87.99 87.97
표준편차(SD) - 1.9 1.8 1.9 0.9 0.9 0.7
HDPE/Silica 3.0g 평균(Average) - 74.47 79.97 82.72 85.89 88.66 90.24
표준편차(SD) - 3.4 2.7 2.1 1.8 1.5 0.4
HDPE/Silica 4.0g 평균(Average) - 68.32 80.43 83.68 85.51 87.29 87.04
표준편차(SD) - 4.1 2.5 1.5 0.8 1.3 1.1
HDPE/Silica 5.0g 평균(Average) - 50.13 67.20 77.23 82.04 85.67 86.13
표준편차(SD) - 8.0 3.7 2.8 1.7 1.4 1.3
하기 표 12에 따르면, 5.0g의 실리카겔을 포함한 캡을 사용한 HDPE 포장재를 사용하는 경우, 가속조건 하에서 4주 방치된 정제는 초반 붕해가 느리고, 용출률이 저하되는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 60분 정도의 시간이 흐른 후에 각 정제의 용출률의 차이는 크지 않았다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 모두 본 발명의 영역에 속하는 것이며, 본 발명의 구체적인 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 명확해질 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립 및 상기 과립과 혼합되는 희석제를 포함하는 약제학적 제제.
    [화학식 1]
    Figure pat00006
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 2.0 중량% 이상 20 중량% 미만이 약제학적 제제에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 희석제는 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 20 중량% 내지 50 중량%가 약제학적 제제에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 희석제는 만니톨, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 희석제는 만니톨과 미결정셀룰로오스가 0.50:1 내지 3.2:1의 중량비로 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산아연, 벤조산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 청구항 6에 있어서,
    상기 활택제는 약제학적 제제의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 1.5 중량%가 약제학적 제제에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 청구항 1에 따른 약제학적 제제의 제조방법으로서, 상기 제조방법은,
    1) 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 후 과립화하여 과립물을 제조하는 단계;
    2) 상기 과립물에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합한 후, 희석제를 첨가하여 혼합 과립물을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 혼합 과립물을 제형화하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조방법.
  10. 청구항 1에 따른 약제학적 제제를 포장재로 포장한 약제학적 제품.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 포장재의 소재는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 포장재의 형태는 병, 블리스터 및 파우치로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 포장재는 흡습제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 흡습제는 산화칼슘 또는 실리카겔인 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 실리카겔은 125ml 용량의 HDPE 병을 기준으로 2 내지 5g이 포장재에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제품.
KR1020200137829A 2019-10-24 2020-10-22 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품 Pending KR20210049004A (ko)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2022004909A MX2022004909A (es) 2019-10-24 2020-10-23 Una preparación farmaceutica que comprende un derivado de amida e inhibe el crecimiento de celulas cancerígenas y un producto farmaceutico que contiene la preparación.
JP2022524152A JP2022553744A (ja) 2019-10-24 2020-10-23 がん細胞の成長を阻害するアミド誘導体を含む医薬調製物およびそれを含有する医薬品
AU2020371023A AU2020371023A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 A pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same
US17/771,129 US20220378790A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 Pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same
CA3155373A CA3155373A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 A pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same
TW109136947A TW202128170A (zh) 2019-10-24 2020-10-23 包含抑制癌細胞生長之醯胺衍生物的藥學製備物及含有其之藥學產品
CN202080070874.8A CN114502144A (zh) 2019-10-24 2020-10-23 包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物的药物制剂以及包含其的药物产品
IL292455A IL292455A (en) 2019-10-24 2020-10-23 A pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same
BR112022007744A BR112022007744A2 (pt) 2019-10-24 2020-10-23 Preparação farmacêutica compreendendo um derivado de amida inibidor do crescimento de células câncer e produto farmacêutico que a contem
EP20878269.8A EP4048234A4 (en) 2019-10-24 2020-10-23 PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING AN AMIDE DERIVATIVE INHIBITING THE GROWTH OF A CANCER CELL AND PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING SAME
PCT/KR2020/014577 WO2021080375A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 A pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190132809 2019-10-24
KR1020190132809 2019-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210049004A true KR20210049004A (ko) 2021-05-04

Family

ID=75913989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200137829A Pending KR20210049004A (ko) 2019-10-24 2020-10-22 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20210049004A (ko)
TW (1) TW202128170A (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080107294A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080107294A (ko) 2007-06-05 2008-12-10 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
TW202128170A (zh) 2021-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9931406B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amide derivative inhibiting the growth of cancer cells and non-metallic salt lubricant
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
KR101217526B1 (ko) 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
US9782353B2 (en) Film coated tablet containing choline alfoscerate and process for preparing the same
US9457094B2 (en) Pharmaceutical composition containing fimasartan and hydrochlorothiazide
KR20210016541A (ko) 소분자 이지에프알 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법
WO2011050684A1 (zh) 治疗肿瘤疾病的药物组合物
TW201717937A (zh) 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
KR20210024541A (ko) 난용성의 염기성 약제를 함유하는 의약 조성물
KR20210049004A (ko) 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 이를 포함하는 약제학적 제품
US20220378790A1 (en) Pharmaceutical preparation comprising an amide derivative inhibiting the growth of cancer cell and a pharmaceutical product containing the same
KR101438546B1 (ko) 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
KR101739731B1 (ko) 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물
KR20250044972A (ko) 이델라리십 함유 경구투여용 고형제제 및 그 제조방법
KR20240115574A (ko) 라모세트론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약학 조성물
KR20190076702A (ko) 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
Islam et al. Study on the development of diltiazem HCl loaded colonic drug delivery systems (CDDS) using various polymers and characterization of their release profiles by in vitro dissolution studies
NZ619606B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amide derivative inhibiting the growth of cancer cells and non-metallic salt lubricant

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20201022

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20220906

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20201022

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20250221

Patent event code: PE09021S01D