KR20210048801A

KR20210048801A - 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20210048801A
Application number: KR1020190132929A
Authority: KR
Inventors: 이정민; 윤형영; 정상욱
Original assignee: 삼일제약주식회사
Priority date: 2019-10-24
Filing date: 2019-10-24
Publication date: 2021-05-04
Anticipated expiration: 2039-10-24
Also published as: KR102270073B1; WO2021080257A1

Abstract

본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길어진 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 염증성 장질환에 대한 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide as effective component}

본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 장관 내에 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로, 궤양성 대장염과 크론병이 대표적으로 알려져 있지만, 아직까지 명확한 발명 기전은 밝혀지지 않았다. 유전적, 면역학적 이상과, 스트레스 또는 약물 등과 같은 환경적 요인 등이 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 주로 청년층부터 발병하며, 복통, 발혈, 설사, 하혈 등의 증상을 수반한다.

상기한 바와 같이, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론병(crohn's disease)은 원인과 병태생리가 명확히 밝혀져 있지 않아 치료가 어렵다는 문제가 있는데, 생활환경이 서구화되면서 궤양성 대장염, 크론병 등이 점차로 늘어나고 있는 추세이다.

궤양성 대장염은 점막과 점막하 조직에만 염증이 생기고, 그 이하의 조직인 근육층과 장막층에는 염증이 없는 것이 특징이다. 대개 항문과 직장에 호발하며, 쥐어짜는 듯한 복통과 항문출혈, 대변 속에 고름이나 이상한 점액의 배출 등이 증상으로 나타난다. 이것이 오래 지속이 될 경우에는 대장암으로 이행될 수도 있다. 궤양성 대장염을 완치시키는 방법은 아직까지 알려져 있지 않으므로, 염증 반응을 가라앉히고, 조직의 손상이 치유되도록 하며, 설사, 혈변 및 복통 등의 증상을 완화시키는 것이 현재의 내과적 치료방법이다. 이를 위해서는 치료를 시작하기 전에 궤양성 대장염이 있는 부위와 범위 및 염증의 정도를 정확하게 평가하는 것이 우선적으로 필요하며 치료의 효과는 치료 전의 상태를 토대로 판정하게 된다.

궤양성 대장염의 원인은 아직까지 밝혀지지 않았으나 발생과정에 대해서는 어느 정도의 지식이 축적되었고 이를 토대로 여러 가지의 약제가 개발되어 사용되고 있다. 많이 사용되고 있는 궤양성 대장염의 치료제는 항염증제, 부신피질 호르몬제, 면역억제제, 항생제 등으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 항염증제로서는 설파살라진(sulfasalazine) 및 메살라진(mesalazine)이 알려져 있고, 부신피질호르몬제로서는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 엔토코트(entocort, budesonide)가 알려져 있으며, 면역억제제로서는 이뮤란(immuran), 6-MP, 사이클로스포린(cyclosporine) 및 메토트렉세이트(methotrexate)가 알려져 있고, 항생제로서는 메트로니다졸(metronidazole) 및 시프로베이(ciprobay)가 알려져 있으며, 내강 변환제로서는 단쇄 지방산 및 글루타민이 알려져 있고, 항산화제로서는 알로퓨리놀(allopurinol) 및 디메틸 설폭사이드 가 알려져 있으며, 국소 마취제로서는 리도카인(lidocaine)이 알려져 있고 기타 약제로서 니코틴, 헤파린, 케도티펜(ketotifen), 탈리도마이드(thalidomide), 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor), 표피성장인자(epidermal growth factors)가 알려져 있다.

한편, 크론병은 소화기관 어느 부분에서나 생길 수 있으나, 이 중 주로 막창자와 연결되는 큰창자의 말단부에 생기는 염증성 장질환으로 설사, 체중감소, 하복통, 발열 및 직장출혈 등의 장관 증상이 나타나며, 장관 외 증상으로 빈혈, 영양결핍, 근골격계 및 신장기능 이상 및 안과적 증상 등 복합적인 증상이 따른다. 장협착, 장농양, 장누공 등의 합병증이 생길 수 있으며 드물게는 장암을 유발하기도 한다. 창자의 염증이 만성적이고, 재발률이 높으며, 대장벽 깊숙이 침범하여 육아종을 형성하는 것이 특징이다. 20~30대의 젊은층에게 많이 생기며, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 치료는 다른 감염성 장질환이나 허혈성 장질환, 궤양성 대장염, 결핵성 장질환 등과 구분해서 해야 하며 장내시경적 조직검사와 방사선적 조영술 등으로 확실히 진단한 뒤에 수액요법 등의 보존적인 치료와 약물요법 등을 함께 사용해서 치료한다. 약물치료를 원칙으로 하는데, 심한 경우에는 스테로이드를 투여하고 증상이 완화되면 설파살라진이나 메살라진 등을 투여한다. 합병증 및 재발률을 줄이기 위해서는 거의 평생 동안 약을 복용해야 한다. 합병증이 생겨서 약물로도 조절되지 않는 경우에는 수술을 할 수도 있지만 완치되지는 않으며 수술 후에도 재발할 수 있다.

궤양성 대장염 및 크론병의 치료를 위해 항염증제로서 사용되는 설파살라진은 설파계 항생제인 설파피리딘 분자와 아스피린과 비슷한 5-ASA(5-aminosalicylic acid) 분자가 결합된 약제로서, 이 약을 복용하면 장내 세균이 이 두 분자 사이의 결합을 분리하여 항염증 작용을 나타내는 5-ASA가 유리된다. 설파살라진은 궤양성 대장염과 대장을 침범하는 크론병 및 베체트병에 효과가 있으며, 궤양성 대장염에서는 관해(증상이 완전히 없어진 상태)에서 다시 나빠지는 것(재연)을 예방하기 위하여 이 약을 처방하지만 크론병에서는 재연 예방 효과가 확실하게 증명되어 있지는 않다. 설파살라진의 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능 저하가 발생할 수 있다.

설파살라진의 부작용은 대부분 설파피리딘 분자에 기인하므로 설파피리딘 분자는 없애고 5-ASA 분자만 갖도록 만든 약이 메살라진(또는 메살라민(mesalamine)이라고도 함)이다. 5-ASA를 그냥 복용하면 병이 없는 소장에서 모두 흡수되어 정작 약이 필요한 부분에는 도달하지 않으므로 5-ASA를 여러 가지의 방법으로 특수 처리하여 병이 있는 부분까지 도달하도록 만들었는데, 메살라진은 설파살라진과 효과는 비슷하지만 부작용이 다소 적다. 메살라진은 경구 복용을 위한 약제도 있고, 좌약 또는 관장으로 투여할 수도 있는데, 좌약과 관장은 각각 직장 또는 왼쪽 대장까지 염증이 있는 경우 유효하며, 관해를 유지하기 위한 목적으로도 사용할 수 있다. 경구용 메살라민은 활동성인 궤양성 대장염, 크론병 및 베체트병에 효과가 있을 뿐 아니라 이들 질환의 관해를 유지하는 데에도 유효한 것으로 최근 밝혀졌다. 소장의 끝 부분 또는 대장에 5-ASA를 전달하기 위하여 다양한 형태의 메살라진 제제가 개발되어 시판되고 있는데 5-ASA 두 분자를 결합시킨 다이펜툼(dipentum, olsalazine), 설파피리딘 대신 독성이 없는 다른 분자를 사용한 콜라자이드(colazide)와 입살라자이드(ipsalazide), 5-ASA가 서서히 유리되도록 셀룰로즈 또는 레진에 흡착시킨 펜타사(pentasa) 및 아자란(azalan), 장내의 산성도(pH)가 알카리화 되면 5-ASA가 유리되도록 포장한 아사콜(asacol), 로와사(rowasa) 및 살로팔크(salofalk, claversal, mesasal) 등이 그 예이다. 설파살라진과 다이펜툼은 대장의 염증에 유효한 반면 아사콜, 살로팔크 및 펜타사는 소장의 염증에도 효과를 나타낸다.

현재 궤양성 대장염 또는 크론병 등의 염증성 대장 질환의 치료를 위해 메살라진 제제들이 널리 이용되고 있지만, 이들은 여전히 알레르기성 피부발진, 약물로 인한 이상 고열증, 기관지경련 및 홍반성낭창증후군과 같은 과민반응이나, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 일으킬 수 있다는 문제가 있다. 따라서 염증성 대장 질환에 대한 예방 또는 개선 효과가 있으면서 부작용을 동반하지 않는 새로운 조성물에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

한편, 설글리코타이드 관련 기술로는 한국등록특허 제1820519호에 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1819709호에 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명의 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 대해서는 개시된 바 없다.

본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고, 본 발명의 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 일자별로 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 분변과 항문 검사를 통해 확인한 대장염 스코어를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 염증 정도를 확인하기 위하여 in vivo 광학영상을 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 장길이를 측정한 결과이다.

본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 설글리코타이드는 비-염의 형태(non-salt form) 또는 설글리코타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 이는 당업자에 의해 적절히 제조될 수 있다.

상기 조성물 총 중량에 대하여, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01~80중량% 포함하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 20~60 중량% 중량%를 포함하는 것이지만 이에 한정하는 것은 아니다.

상기 약학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산 중에서 선택된 어느 하나의 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것이 바람직하지만 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명에서의 용어 '예방'이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, '치료'란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 효과적 투여를 위한 투약 경로는 특별히 제한하지 않고, 적절하게 투약 경로를 채택하여 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 투여형태로는 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있는데, 바람직한 일례로는 산제, 과립제, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 주사제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 균주 또는 상기 균주 유래 소포체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 '약학적으로 유효한 양'이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.

본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있고, 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직한 일례로는 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1∼300㎎/일, 더 바람직하게는 0.5∼100㎎/일, 더욱더 바람직하게는 1∼60㎎/일의 범위일 수 있으나, 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.

실시예 1. DSS( Dextran sodium sulfate)에 의한 염증성 장질환 유도 및 설글리코타이드( sulglycotide)에 의한 대장염 치료 효과 확인

염증성 장질환에 대한 치료효과를 확인하기 위하여, 동물모델을 5마리씩 두군으로 분류하여 3주 동안 한 군(G1)에는 약물(설글리코타이드)을 급여하였고, 다른 군(G2)에는 멸균 음용수를 급여하였다.

설글리코타이드에 의한 대장염 치료효과 확인하기 위한 실험 조건

시험군	질환유발물질	시험물질	투여용량	동물 수
G1	4% DSS	멸균음용수	-	5
G2	4% DSS	설글리코타이드	125mg/kg	5

이후 4% 덱스트란 소듐 설페이트(4% Dextran sodium sulfate; 4% DSS)로 염증성 장질환을 유도하였는데, 상기 염증 유도 당일에는 사망 또는 빈사동물이 관찰되지 않았고, 4% DSS가 섞인 음용수를 7일 동안 자율 섭취하도록 제공하였다.

4% DSS가 섞인 음용수를 급여하는 1일째부터 매일 마우스의 항문 및 분변 확인을 통해 염증성 대장 질환의 발생 여부를 확인하였다.

그 결과, 도 1에 개시한 바와 같이, 일자별 대장염 스코어(Colitis score)가멸균 음용수 투여군(G1) 대비 설글리코타이드 투여군(G2)에서 현저하게 낮다는 것을 확인하였다.

상기 대장염 스코어는 멸균 음용수 투여군(G1)과 설글리코타이드 투여군(G2)의 분변과 항문 검사를 통해 대변의 상태와 장출혈 여부를 확인하여 상대적인 기준 값을 각 동물 모델에 부여한 후, 각 동물의 값을 더하여 총합을 구하고, 그 값을 각 군의 동물 수(n=5)로 나누어 준 것이다.

대장염 스코어={(분변의 기준값 1 + 분변의 기준값 2 + ... + 분변의 기준값 n) + (항문검사의 기준값 1 + 항문검사의 기준값 2 + ... + 항문검사의 기준값 n)}/(동물 수)

한편, 4% DSS 처리 7일째에 무작위로 채택한 멸균 음용수군 2마리와 약물 처리군 2마리에 대하여, 염증 특이 probe인 NpFlamma^®MMP-2, MMP-9 675 probe를 꼬리 미정맥 주사하고, 12시간 후에 in vivo 광학영상을 확인하였다.

그 결과, 멸균 음용수군보다 약물 처리군에서 염증이 감소된 것을 확인하였다(도 2).

또한, 광학영상 평가 후에, 동물모델 10마리를 모두 희생시켜, 장을 적출하였다. 적출된 장을 saline으로 약 3초 동안 세척하고 물기를 제거한 후 장 길이를 측정하였다.

그 결과, 도 3에 개시한 바와 같이, 멸균 음용수 투여군에 비해 글리코타이드 투여군의 장 길이가 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것을 확인하였다.

Claims

설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 크론병, 장관형 베체트병, 출혈성 직장 궤양 및 회장낭염(pouchitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물 총 중량에 대하여, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01~80중량% 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산 중에서 선택된 어느 하나의 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.