KR20210047271A - 시험관내 배양 및 이식을 위한 조직 구축물의 생리학적 3d 바이오프린팅을 위한 바이오검 및 식물성 검 히드로겔 바이오잉크 - Google Patents
시험관내 배양 및 이식을 위한 조직 구축물의 생리학적 3d 바이오프린팅을 위한 바이오검 및 식물성 검 히드로겔 바이오잉크 Download PDFInfo
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Abstract
인간 조직 및 스캐폴드의 3D 바이오프린팅에서 사용하기 위한, 세포의 존재 또는 부재 하에 히드로겔 및 미생물-, 진균- 또는 식물-산출 다당류와 같은 생체물질 (포유동물, 식물 기반의, 합성적으로 유래된 또는 미생물 유래됨)을 포함하는 바이오잉크 조성물이 기술된다. 바이오잉크 조성물은 뛰어난 인쇄성 및 향상된 세포 기능, 생존율 및 생착을 갖는다. 또한, 바이오잉크 조성물은 부가적인 보조 단백질 및 기타 분자들 예컨대 세포외 매트릭스 성분, 라미닌, 초친화성 성장 인자를 포함한 성장 인자 및 형태원을 통해 보충될 수 있다. 바이오잉크 조성물은 세포적합성 3D 바이오프린팅 파라미터 (예컨대 온도, 프린팅 압력, 노즐 크기, 바이오잉크 젤화 공정)와 관련된 생리학적 조건 하에 사용될 수 있다. 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성적으로 유래된 히드로겔과 함께인 바이오검-기반 생체물질의 조합은 인쇄성, 세포 기능 및 생존율에 있어서 바이오검을 함유하지 않는 바이오잉크로 프린팅된 조직에 비해 향상을 나타내었다.
Description
[관련 출원의 상호-참조]
본 출원은 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2018년 10월 25일에 출원된 U.S. 특허 가출원 제62/750,390호 및 제62/750,417호의 개시내용에 의존하며, 그 출원일의 우선권 및 이익을 주장한다.
[발명의 분야]
본 발명은 떠오르는 3D 바이오프린팅 및 기능성 조직 공학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 실시양태는 추후의 시험관내 배양, 이식, 조직 개발, 및 약물 스크리닝 및 개발에서의 용도를 위해 포유동물 및 인간 조직 구축물의 바이오프린팅에 사용할 수 있는 바이오잉크를 구성하는, 생체적합성 생체물질과 조합된 바이오검 및/또는 식물성 검을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[관련 기술의 설명]
3-차원 (3D) 프린팅 공정에서는, 컴퓨터 보조 설계 CAD 파일을 사용하여 프린터 장치에 의해 층층이 물체가 제조된다. 3D 프린팅은 환자 특이적 스캐폴드를 제조하기 위해 많은 과학자들에 의해 조직 공학에서 이미 성공적으로 사용되어 왔다. 열가소성 중합체로 만들어진 스캐폴드는 3D 프린터를 사용하여 압출되어 왔다. 열가소성 물질을 사용한 3D 프린팅의 단점은 다공성 구조로의 제한된 세포 이동으로 인한 세포 시딩에 있어서의 어려움이다. 3D 바이오프린팅은 실온 또는 체온에서 액체를 사용하여 작동되기 때문에, 잠재적으로 살아있는 세포를 취급할 수 있다. 3D 바이오프린팅의 도입은 바람직하게는 환자 자신의 세포를 사용하여 살아있는 조직 및 기관의 재구성을 가능하게 할 수 있어 조직 공학 및 재생 의학 분야에서 혁명적일 것으로 예상된다. 3D 바이오프린터는 10 ㎛의 해상도로 X, Y, Z 방향으로 움직이면서 유체를 분배할 수 있는 로봇 팔(robotic arm)이다. 3D 바이오프린터는 몇 가지 세포 유형을 배치하고 그에 따라 복잡한 기관의 구조를 재구축할 수 있다. 첨단의 조직 제조에 새로운 기술이 필수적이라는 것을 고려할 때, 3D 조직의 계층적 조립에 대한 필요가 점점 더 중요해지고 있다. 3D 세포 프린팅은 미리-정해진 위치 상에의 다수의 세포의 정밀한 침착을 가능하게 하는 천연 조직의 미세환경을 재현하는 강력한 기술로 떠올랐다. 이러한 기술적 진보에 병행하여, 세포 활성을 지지하는 적합한 미세환경을 제공할 수 있는 적절한 바이오잉크의 탐색이 각광받고 있다. 바이오잉크는 종종 세포 생존율 및 생물학적 활성도 보존하면서 인쇄성(printability)을 부여하기 위해 증점제와 블렌딩된 저점도 또는 온도 민감성 생체물질을 포함한다.
[발명의 개요]
실시양태에 따라, 일련의 프린팅 노즐 및 파라미터들과 상용성인 즉시 프린트 바이오잉크를 제조하기 위해, 미생물 유래의 검 (예컨대 크산탄 검(들)) 또는 식물-유래의 검 (예컨대 식물성)과 같은 바이오검이 다양한 생체물질과 조합되어 증점제로서 이용된다. 본 발명의 실시양태들은 인간 조직 및 스캐폴드의 3D 바이오프린팅에서 사용하기 위한, 세포의 존재 또는 부재 하에, 1종은 생체물질-기반 히드로겔 (포유동물, 식물 기반, 또는 미생물 유래) 또는 합성 히드로겔이고 1종은 증점제로 작용하는 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 생체적합성 다당류 (예컨대 크산탄 검, 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검, 풀랄룬 검, 아카시아 검, 타라 검, 글루코만난, 펙틴, 로커스트 빈 검, 구아 검, 카라기난 및 트라가칸트)인 2종 중합체의 조합이 뛰어난 인쇄성, 및 향상된 세포 기능, 생존율 및 생착을 발생시킨다는 발견에 의존하고 있다.
실시양태들은 생리학적 조건 하에서의 인간 조직 유사체 및 스캐폴드의 바이오프린팅을 위한, 포유동물, 식물, 미생물-유래된 또는 합성된 히드로겔과 함께 세포의 존재 또는 부재 하에 생체적합성 미생물-산출 (예컨대 크산탄 검, 젤란 검, 쿠르들란 검, 웰란 검, 풀랄룬 검), 진균, 또는 식물-산출 (예컨대 아카시아 검, 타라 검, 글루코만난, 펙틴, 로커스트 빈 검, 구아 검, 카라기난 및 트라가칸트) 다당류를 포함하는 바이오잉크 조성물에 관한 것이다. 또한, 바이오잉크 조성물의 실시양태는 보조 단백질 및 기타 분자들 예컨대 세포외 매트릭스 성분, 라미닌, 초친화성 성장 인자를 포함한 성장 인자 및 형태원(morphogen)의 첨가를 통해 보충될 수 있다. 바이오잉크 조성물은 세포적합성인 3D 바이오프린팅 파라미터들 (예컨대 온도, 프린팅 압력, 노즐 크기, 바이오잉크 젤화 공정)과 관련된 생리학적 조건 하에 사용될 수 있다. 일 예에 따르면, 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성적으로 유래된 히드로겔과 함께인 미생물, 진균, 또는 식물성 바이오검 다당류의 조합은 인쇄성, 세포 기능 및 생존율에 있어서 이러한 바이오검을 함유하지 않는 바이오잉크로 프린팅된 조직에 비해 향상을 나타내었다. 이에 따라, 실시양태에는 생성물 (예컨대 인간 조직 특이적 바이오잉크) 및 방법 (예컨대 생리학적 프린팅 조건)은 물론, 몇 가지 적용도 포함된다.
제1 측면에서, 제공되는 것은 하기를 포함하며, 임의적으로 세포를 포함하는, 3D 바이오프린팅에서 사용하기 위한 바이오잉크 조성물이다:
(i) 1종 이상의 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 증점제 성분 (바이오검 및/또는 식물성 검),
(ii) 1종 이상의 포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성적으로 유래된 생체물질 성분, 및
(iii) 임의적으로, 1종 이상의 보조 성분.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 세포, 예컨대 인간 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 바이오검은 하기 중 1종 이상을 포함한 크산토모나스 (Xanthomonas) 속의 그람 음성 박테리아로부터 산출된 크산탄 검이다:
(i) 엑스. 캄페스트리스 (X. campestris )
(ii) 엑스. 프라가리아 (X. fragaria ) 1822
(iii) 엑스. 아르보리콜라 (X. arboricola )
(iv) 엑스. 악소노포디스 (X. axonopodis )
(v) 엑스. 시트리 (X. citri )
(vi) 엑스. 프라가리아 (X. fragaria )
(vii) 엑스. 굼미수단스 (X. gummisudans ) 2182
(viii) 엑스. 주글란디스 (X. juglandis ) 411
(ix) 엑스. 파세올리 (X. phaseoli ) 1128
(x) 엑스. 바스큘로리움 (X. vasculorium ) 702.
일부 실시양태에서, 바이오검은 스핑고모나스 ( Sphingomonas ) 속의 그람 음성 박테리아 스핑고모나스 엘도다(Sphingomonas Eldoda)로부터 산출된 젤란 검이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 알칼리제네스 ( Alcaligenes ) 속의 그람 음성 박테리아 알칼리제네스 파에칼리스 ( Alcaligenes faecalis )로부터 산출된 쿠르들란 검이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 알칼리제네스 ( Alcaligenes ) 속의 그람 음성 박테리아로부터 산출된 웰란 검이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 진균 아우레오바시디움 풀룰란 스(Aureobasidium pullulans)로부터 산출된 풀룰란 검이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 하기 중 1종 이상을 포함한 식물 종으로부터 산출된 식물성 검 예컨대 아카시아 검이다:
아카시아
닐로티카
(Acacia
nilotica
)
아카시아 세네갈(Acacia Senegal)
바첼리아
(아카시아)
세얄
(
Vachellia
(Acacia)
seyal
)
콤브레툼 , 알비지아 ( Combretum , Albizia ).
일부 실시양태에서, 바이오검은 티. 스피노스(T. spinos)로부터 산출된 타라 검이다.
실시양태에서, 바이오검은 아모르포팔루스 콘자크 (Amorphophallus konjac)으로부터 산출된 글루코만논이다.
실시양태에서, 바이오검은 레몬, 오렌지, 사과의 외피로부터 유래된 펙틴이다.
실시양태에서, 바이오검은 세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua)로부터 산출된 로커스트 빈 검이다.
실시양태에서, 바이오검은 시아몹시스 테트라고놀로브 ( Cyamopsis tetragonolob)로부터 산출된 구아 검이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 콘드루스 크리스푸스 ( Chondrus crispus ) (뿔가사리)로부터 산출된 카라기난이다.
일부 실시양태에서, 바이오검은 하기 중 1종 이상을 포함한 아스트라갈루스 (Astragalus) 속의 콩과식물로부터 산출된 트라가칸트이다:
에이.
아드쎈덴스
(A.
adscendens
)
에이.
굼미페르
(A.
gummifer
)
에이. 브라키칼릭스 (A. brachycalyx ).
일부 실시양태에서, 중량 기준 (w:w) 크산탄 검 또는 다른 미생물 바이오검, 예컨대 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검 또는 풀랄룬 검 대 생체물질의 비는 5:95 내지 95:5 w:w 또는 80:20 내지 20:80 w:w의 구간, 예컨대 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 w:w, 또는 이들 값을 포괄하거나 포함하는 임의의 범위이다.
일부 실시양태에서, 크산탄 검 또는 다른 미생물 바이오검, 예컨대 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검 또는 풀랄룬 검 증점제 성분은 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5 또는 20 부피 기준 중량 (w/v) %를 포함한 0.5 내지 20 부피 기준 중량 (w/v) % 구간, 또는 이들 값을 포괄하거나 포함하는 임의의 범위, 예컨대 0.5 내지 2 % w/v, 2 내지 5 % w/v, 5 내지 8 % w/v, 8 내지 10 % w/v, 3 내지 7.5 % w/v, 1 내지 6 % w/v, 4 내지 8 % w/v, 5 내지 15 % w/v, 8 내지 20 % w/v, 2 내지 18 % w/v 등의 농도를 갖는다. 이러한 농도 수준은 초기 및 최종 농도 둘 다로서, 및 조성물의 다른 성분과의 희석 후에도 적합하다.
일부 실시양태에서, 중량 기준 (w:w) 식물성 검 대 생체물질의 비는 5:95 내지 95:5 w:w 또는 80:20 내지 20:80 w:w의 구간, 예컨대 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 w:w, 또는 이들 값을 포괄/포함하는 임의의 범위이다.
일부 실시양태에서, 식물성 검 증점제 성분은 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45 부피 기준 중량 (w/v) %를 포함한 0.5 내지 50 부피 기준 중량 (w/v) % 구간, 또는 이들 값을 포괄하거나 포함하는 임의의 범위, 예컨대 0.5 내지 2 % w/v, 0.4 내지 1.2 % w/v, 0.6 내지 1.5 % w/v, 2 내지 5 % w/v, 5 내지 8 % w/v, 8 내지 10 % w/v, 3 내지 7.5 % w/v, 1 내지 6 % w/v, 4 내지 8 % w/v, 5 내지 50 % w/v, 10 내지 50 % w/v, 10 내지 40 % w/v, 0.5 내지 25 % w/v, 20 내지 50 % w/v, 5 내지 45 % w/v, 1 내지 10 % w/v, 5 내지 35 % w/v 등의 농도를 갖는다. 이러한 농도 수준은 초기 및 최종 농도 둘 다로서, 및 조성물의 다른 성분과의 희석 후에도 적합하다.
일부 실시양태에서, 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성적으로 유래된 생체물질은 가교-결합 목적을 위한 및/또는 바이오잉크의 레올로지 특성에 기여하기 위한 하기 성분들 중 적어도 1종, 예컨대 히드로콜로이드 또는 증점제 및 젤화제에서 선택된다: 콜라겐 유형 I, 콜라겐 및 그의 유도체, 젤라틴 메타크릴로일, 젤라틴 및 그의 유도체, 피브리노겐, 트롬빈, 엘라스틴, 알기네이트 (예컨대 소듐 알기네이트), 아가로스 및 그의 유도체, 글리코스아미노글리칸 예컨대 히알루론산 및 그의 유도체, 키토산, 저메톡시 및 고메톡시 펙틴, 바이오검 예컨대 젤란 검, 디우탄 검, 글루코만난 검, 및/또는 카라기난, 나노피브릴화 셀룰로스, 마이크로피브릴화 셀룰로스, 결정질 나노셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 박테리아 나노셀룰로스 및/또는 이들 성분의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성적으로 유래된 생체물질의 농도는 0.5 내지 50 % (w/v)의 구간, 예컨대 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45 % (w/v), 또는 이들 값을 포괄하거나 포함하는 임의의 범위, 예컨대 0.5 내지 10 % (w/v)이며, 세포의 농도는 10만개/ml 내지 1억 5천만개/ml의 구간이다.
일부 실시양태에서, 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성적으로 유래된 생체물질은 하기 중 1종 이상을 포함한다:
a. 알기네이트 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 알기네이트
b. 아가로스 및 그의 유도체
c. 젤라틴 및 그의 유도체
d. 콜라겐 및 그의 유도체
e. 피브린 및 그의 유도체
f. 히알루론산
g. 기저 멤브레인 매트릭스
h. 라미닌
i. 피브로넥틴 및 그의 유도체
j. 헤파란 술페이트 프로테오글리칸
k. 셀룰로스 및 그의 유도체
l. 펙틴 및 그의 유도체
m. 키토산 및 그의 유도체
n. 실크 및 그의 유도체, 예컨대 실크 피브로인
o. 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체
p. 폴리(비닐 알콜)-기반 히드로겔
q. 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAM)
r. 폴리(2-히드록시프로필 메타크릴레이트) (PHPMA)
s. 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (PHEMA).
일부 실시양태에서, 조성물은 생리학적 조건 하에 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 하기의 조건들 중 적어도 1종이 충족되도록 제공된다:
a. 5-7 또는 6-8 또는 7-8 또는 약 7을 포함한 5-8 구간의 조성물 pH-값;
b. 조성물의 오스몰농도가 275-295, 280-295, 280-300, 285-300 mOsm/kg을 포함한 275 내지 300 mOsm/kg의 구간, 예컨대 약 295 mOsm/kg임.
일부 실시양태에서, 보조 성분, 예컨대 생체물질은 0.5 % 내지 50 % w/v 범위의 농도일 수 있으며, 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다:
a. 피브로넥틴 및 그의 유도체
b. 콜라겐 및 그의 유도체
c. 세포외 매트릭스
d. 기저 멤브레인 매트릭스
e. 피브린 및 그의 유도체
f. 엘라스틴 및 그의 유도체
g. 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 더마틴 술페이트, 헤파린 술페이트, 케라틴 술페이트를 포함한 글리코스아미노글리칸 및 그의 유도체
h. 라미닌 및 그의 유도체
i. 소형 분자
j. 펩티드 (접착, 분화, 형태형성)
k. 리소자임
l. (a) 증식, (b) 분화 (예컨대 연골원성, 섬유원성, 근육원성, 심근원성, 신경원성, 간원성, 췌장성, 신장성, 장성, 피부성, 골원성, 종양원성), 및/또는 (c) 줄기성 유지 (예컨대 연골원성, 섬유원성, 근육원성, 심근원성, 신경원성, 간원성, 췌장성, 신장성, 장성, 피부성, 골원성, 종양원성)를 포함한 성장 인자 및 형태원
m. 형광 표지된 단백질 및 생체분자.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 바이오프린팅하고, 이에 의해 바이오검 (예컨대 미생물 검, 식물성 검), 및 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성 공급원으로부터 유래된 생체물질을 인간 또는 포유동물 세포와 조합하는 것을 포함하는, 인간 조직의 3D 바이오프린팅 방법에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 바이오프린팅하고, 이에 의해 바이오검 (예컨대 미생물 검, 식물성 검) 기반 증점제와 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성 유래의 생체물질을 조합하는 것을 포함하는, 적어도 1종 스캐폴드의 3D 바이오프린팅 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 바이오프린팅 방법(들)은 생리학적 조건 하에 수행된다.
본 발명의 바이오프린팅 방법과 관련한 일부 실시양태에서는, 3D 바이오프린팅 동안 하기 조건들 중 적어도 1종이 충족된다:
a. 3D 바이오프린팅 동안의 온도가 10 ℃ 내지 40 ℃, 20 ℃ 내지 40 ℃ 및 30 ℃ 내지 40 ℃를 포함한 4 ℃ 내지 40 ℃의 구간, 예컨대 37 ℃임; 또는
b. 3D 바이오프린팅 동안의 프린팅 압력이 5-45 kPa, 10-35 kPa 및 5-40 kPa를 포함한 1 내지 200 kPa, 예컨대 50 kPa 미만의 구간, 또는 세포를 사용한 바이오프린팅의 경우 5-25 kPa의 구간임.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 인간 세포를 사용한 3D 바이오프린팅 방법에 의해 제조된 바이오프린팅된 조직 또는 기관에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 간 질환, 대사 질환, 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 피부 결함, 골 결함, 골 및 연조직 육종, 폐 질환, 혈관 복구, 장 질환, 망막 결함, 방광 질환, 전립선 질환, 조직 섬유증 (예컨대 간, 신장, 장, 폐, 피부), 임의의 조직에서의 암, 예컨대 간세포 암종, 임의의 조직, 예컨대 간, 결장 또는 췌장에서의 전이, 결장암, 폐암, 간암, 췌장암, 및 임의의 다른 조직에서의 암의 치료를 포함한 치료 적용에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 기관에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 기관을 사용하는 것을 포함하는, 간 질환, 대사 질환, 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 피부 결함, 골 결함, 골 및 연조직 육종, 폐 질환, 혈관 복구, 장 질환, 망막 결함, 방광 질환, 전립선 질환, 조직 섬유증 (예컨대 간, 신장, 장, 폐, 피부), 임의의 조직에서의 암, 예컨대 간세포 암종, 임의의 조직, 예컨대 간, 결장 또는 췌장에서의 전이, 결장암, 폐암, 간암, 췌장암, 및 임의의 다른 조직에서의 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 바이오프린팅된 조직 또는 기관이 생리학적 또는 병리학적 조건 하에 배양되는, 본 발명의 바이오프린팅된 조직 또는 기관의 배양 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서는, 적어도 2종 유형의 세포가 상이한 비로 공동-배양된다. 공동-배양에서의 세포의 비는 하기에서 선택된다: 1:1; 1:5, 1:10, 1:25, 1:50; 1:100, 1:150 및 그 사이의 임의의 범위. 배양물 중 2종 초과의 세포 유형의 경우, 비는 하기에서 선택된다: 1:1:1; 1:1:5; 1:1:10; 1:1:50; 1:1:100 및 그 사이의 임의의 범위.
또 다른 실시양태에서, 배양 방법은 시험관내 배양, 질환 모델링, 약물 스크리닝, 바이오마커 발견, 약물 개발을 위한 조직 모델, 물질 시험 및 생체활성 화합물 효능 시험을 목적으로 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 배양 방법에 의해 제조되는 시험관내 배양물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 시험관내 배양물의, 조직 개발, 질환 발생, 약물 스크리닝 및 개발 및 바이오마커를 위한 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 3D 바이오프린팅 방법에 의해 제조되는 바이오프린팅된 스캐폴드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 바이오프린팅된 스캐폴드의, 상처 치유를 위한 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 바이오프린팅된 스캐폴드를 재군집화하는 것을 포함하는, 재세포화된 조직의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 세포를 사용하여 본 발명의 바이오프린팅된 스캐폴드를 재군집화하는 것에 의해 제조되는 재세포화된 바이오프린팅된 조직에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 성장 인자를 추가로 포함하는 본 발명의 바이오프린팅된 조직, 스캐폴드 또는 재세포화된 바이오프린팅된 조직에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이환된 조직 또는 기관에 본 발명의 성장 인자를 포함하는 바이오프린팅된 조직, 스캐폴드 또는 재세포화된 조직을 이식하는 것을 포함하는, 조직 복구의 촉진 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바이오프린팅된 스캐폴드 및/또는 조직이 이환된 조직 또는 기관으로 이식되는, 예컨대 피하 또는 망내, 또는 직접적으로 조직-패치로서 이환된 조직 또는 기관으로 이소적으로 이식되는, 본 발명의 바이오프린팅된 조직, 기관 또는 스캐폴드의 이식 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 바이오프린팅된 스캐폴드 및/또는 조직이 상처 치유를 향상시키기 위한 조직-패치로서 이식되는, 조직 또는 기관의 복구 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 바이오프린팅된 조직 또는 본 발명의 재세포화된 바이오프린팅된 조직이 예컨대 주입, 이식, 봉입(encapsulation) 또는 체외적 적용에 의해 조직 또는 기관에 적용되는, 조직 또는 기관에서의 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 일 측면에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 질환 모델링 방법에 관한 것이다:
a. 본 발명의 바이오프린팅된 스캐폴드를 제공하는 단계;
b. 기계적 조사를 수행하는 단계; 및/또는
c. 스캐폴드 또는 조직에 대한 화합물, 약물, 생물학적 작용제, 장치 또는 치료적 개입의 효과를 결정하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 중 1종 이상에서 사용하기 위한, 바이오프린팅된 조직, 스캐폴드 또는 재세포화된 바이오프린팅된 조직에 관한 것이다:
a. 이환된 조직 또는 기관에서의 이식;
b. 바이오프린팅된 스캐폴드 및/또는 조직이 피하 또는 망내, 또는 직접적으로 조직-패치로서 이환된 조직 또는 기관으로 이소적으로 이식되는, 인간 또는 동물 신체에의 이식;
c. 바이오프린팅된 스캐폴드 및/또는 조직이 상처 치유를 향상시키기 위한 조직-패치로서 이식되는, 조직 또는 기관의 복구; 및/또는
d. 청구범위의 바이오프린팅된 조직 또는 재세포화된 바이오프린팅된 조직이 예컨대 주입, 이식, 봉입 또는 체외적 적용에 의해 조직 또는 기관에 적용되는, 조직 또는 기관에서의 질환의 치료.
첨부 도면은 본 발명의 실시양태들의 특정 측면을 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하는 데에 사용되어서는 안 된다. 기재된 상세한 설명과 함께, 도면은 본 발명의 특정 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 33 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 젤(Gel)XG 온도 스윕(temperature sweep)을 보여주는 그래프이며; 플로팅된 값들은 2회 반복의 평균이다. 저장 모듈러스 (G') 및 손실 모듈러스 (G")는 일차의 좌측 축에 해당하는 반면, tan δ는 이차의 우측 축에 해당한다.
도 2는 0.002 s-1 내지 500 s-1의 전단 속도에서 4종의 상이한 온도에서의 젤XG의 유동 스윕(flow sweep)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 20 ℃에서의 UV 가교-결합된 젤XG의 주파수 스윕(frequency sweep)을 보여주는 그래프이며; 저장 모듈러스 및 손실 모듈러스는 좌측 축에 해당하고, 복합 점도는 우측 축에 해당한다.
도 4는 본 시험 전에 동일 샘플 상에서 수행된 주파수 스윕 선형 영역에서의 20 ℃에서의 UV 가교-결합된 젤XG의 진폭 스윕(amplitude sweep)을 보여주는 그래프이다.
도 5는 실크잉크(SilkInk)의 온도 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 6은 25 ℃에서 측정된 실크잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 7은 상이한 온도에서 측정된 실크잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 8은 37 ℃에서의 실크잉크 바이오잉크 (가교-결합된 것 및 가교-결합되지 않은 것)의 주파수 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 9a-b는 G3 바이오잉크 (키토산-글루코만난 바이오잉크)로 프린팅된 1 층 격자 구조 (도 9a)를 보여주고 가변 속도에서 그의 계산된 필라멘트 너비 (도 9b)를 보여주는 사진이다.
도 10a 및 10b는 키토산-글루코만난 바이오잉크 다-층 구축물이 안정하다는 것을 보여주는 사진이다.
도 11은 키토산-글루코만난 바이오잉크가 강한 필라멘트를 제공한다는 것을 보여주는 사진이다.
도 12a 및 12b는 키토산-글루코만난 바이오잉크 G3 샘플 (도 12a) 및 다수의 샘플들 (도 12b)의 온도 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 13b는 25 ℃ (도 13a) 및 37 ℃ (도 13b)에서의 키토산-글루코만난 바이오잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 14b는 가교결합 15분 (도 14a) 및 16시간 (도 14b) 후의 상이한 키토산-글루코만난 바이오잉크의 압축 응력-변형률 곡선을 보여주는 그래프이다.
도 15는 키토산 및 키토산-글루코만난 바이오잉크의 기계적 특성들을 보여주는 표이다.
도 1은 33 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 젤(Gel)XG 온도 스윕(temperature sweep)을 보여주는 그래프이며; 플로팅된 값들은 2회 반복의 평균이다. 저장 모듈러스 (G') 및 손실 모듈러스 (G")는 일차의 좌측 축에 해당하는 반면, tan δ는 이차의 우측 축에 해당한다.
도 2는 0.002 s-1 내지 500 s-1의 전단 속도에서 4종의 상이한 온도에서의 젤XG의 유동 스윕(flow sweep)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 20 ℃에서의 UV 가교-결합된 젤XG의 주파수 스윕(frequency sweep)을 보여주는 그래프이며; 저장 모듈러스 및 손실 모듈러스는 좌측 축에 해당하고, 복합 점도는 우측 축에 해당한다.
도 4는 본 시험 전에 동일 샘플 상에서 수행된 주파수 스윕 선형 영역에서의 20 ℃에서의 UV 가교-결합된 젤XG의 진폭 스윕(amplitude sweep)을 보여주는 그래프이다.
도 5는 실크잉크(SilkInk)의 온도 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 6은 25 ℃에서 측정된 실크잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 7은 상이한 온도에서 측정된 실크잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 8은 37 ℃에서의 실크잉크 바이오잉크 (가교-결합된 것 및 가교-결합되지 않은 것)의 주파수 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 9a-b는 G3 바이오잉크 (키토산-글루코만난 바이오잉크)로 프린팅된 1 층 격자 구조 (도 9a)를 보여주고 가변 속도에서 그의 계산된 필라멘트 너비 (도 9b)를 보여주는 사진이다.
도 10a 및 10b는 키토산-글루코만난 바이오잉크 다-층 구축물이 안정하다는 것을 보여주는 사진이다.
도 11은 키토산-글루코만난 바이오잉크가 강한 필라멘트를 제공한다는 것을 보여주는 사진이다.
도 12a 및 12b는 키토산-글루코만난 바이오잉크 G3 샘플 (도 12a) 및 다수의 샘플들 (도 12b)의 온도 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 13a 및 13b는 25 ℃ (도 13a) 및 37 ℃ (도 13b)에서의 키토산-글루코만난 바이오잉크의 유동 스윕을 보여주는 그래프이다.
도 14a 및 14b는 가교결합 15분 (도 14a) 및 16시간 (도 14b) 후의 상이한 키토산-글루코만난 바이오잉크의 압축 응력-변형률 곡선을 보여주는 그래프이다.
도 15는 키토산 및 키토산-글루코만난 바이오잉크의 기계적 특성들을 보여주는 표이다.
용어 및 청구범위 특징의 정의
"바이오검"은 박테리아 또는 기타 미생물, 진균 또는 식물과 같은 살아있는 생물체에 의해 생성되는 다당류를 지칭하며; 미생물 바이오검의 예에는 크산탄 검, 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검 및 풀랄룬 검이 포함된다.
"크산탄 검"은 2개의 만노스, 하나의 글루쿠론산 및 2개의 글루코스 단위로 이루어진 5당류 단위로 이루어진 일차 구조를 갖는 이종다당류를 지칭한다. 크산탄은 O-3 위치에서 매 두번째 글루코스 단위에 결합된 만노스-글루쿠론산-만노스로 이루어진 3당류 측쇄를 갖는 글루코스 단위의 백본으로 이루어진다.
"젤란 검"은 2개의 글루코스, 하나의 글루쿠론산 및 하나의 람노스 단위로 이루어진 4당류 단위로 이루어진 일차 구조를 갖는 이종다당류를 지칭한다. 백본 구조는 글루코스-글루쿠론산-글루코스-람노스이다.
"디우탄 검"은 6개의 당으로 구성되는 반복 단위로 이루어진 다당류를 지칭한다. 백본은 d-글루코스, d-글루쿠론산, d-글루코스 및 l-람노스, 그리고 2개의 l-람노스의 측쇄로 구성된다.
"웰란 검"은 L-만노스 또는 L-람노스의 단일 분지를 갖는 반복 4당류 단위로 이루어진다.
"풀랄룬 검"은 다시 α-(1,4) 글리코시드 결합에 의해 서로 연결된 3개의 글루코스 분자로 구성되는 α-(1,6)-결합 말토트리오스 잔기들로 구성된 중성 중합체를 지칭한다.
"식물성 검"은 식물로부터 단리된 다당류 바이오검을 지칭하며; 식물성 검의 예에는 아카시아 검, 타라 검, 글루코만난, 펙틴, 로커스트 빈 검, 구아 검, 카라기난 및 트라가칸트가 포함된다.
"아카시아 검"은 세네갈리아 (아카시아) 세네갈( Senegalia (Acacia) Senegal) 및 바첼리아 (아카시아) 세얄 ( Vachellia (Acacia) seyal ) 나무로부터 수득되는 이종다당류를 지칭한다. 이러한 검은 단백질에 결합되어 아라비노갈락탄 단백질로 알려져 있는 것을 생성시키는 아라비노스 및 갈락토스 단당류로 이루어진 아라비노갈락탄을 함유한다.
"타라 검"은 (1-6) 결합에 의해 α-D-갈락토피라노스 단위와 부착된 (1-4)-β-D-만노피라노스 단위의 선형 주 쇄로 이루어진, 타라(Tara) 과의 티. 스피노 스(T. spinos)로부터 단리된 이종다당류를 지칭한다.
"글루코만논"은 콘자크 식물의 뿌리로부터 단리된, 소량의 분지를 갖는 직-쇄 중합체를 지칭한다. 성분 당은 1.6:1 비의 β-(1→4)-결합된 D-만노스 및 D-글루코스이다.
"펙틴"은 육상 식물의 일차 세포 벽에서 발견되는 이종다당류를 지칭한다. 여기에는 α-(1,4)-결합된 D-갈락투론산의 선형 쇄인 호모갈락투로난, 복잡하고 고도로 분지된 다당류인 람노갈락투로난 II (RG-II), 아미드화된 펙틴, 고-에스테르 펙틴 및 저-에스테르 펙틴이 포함된다.
"로커스트 빈 검"은 화학적으로는 갈락토만난으로 기술될 수 있는, 글리코시드 결합을 통해 조합된 갈락토스 및 만노스 단위로 구성되는 고-분자량 히드로콜로이드성 다당류를 지칭한다. 로커스트 빈 검은 고온수 또는 저온수에서 분산성이며, 5.4 내지 7.0 사이의 pH를 갖는 졸을 형성하고, 이는 소량의 소듐 보레이트의 첨가에 의해 젤로 전환될 수 있다. 로커스트 빈 검은 네번째 D-만노피라노스 단위마다 평균 하나의 D-갈락토피라노스 단위 분지를 갖는, D-갈락토피라노스의 측쇄-분지 단위가 있는 D-만노피라노스 단위의 직선 백본 쇄로 구성된다.
"구아 검"은 당인 갈락토스 및 만노스로 구성되는 엑소-다당류를 지칭한다. 백본은 β 1,4-결합된 만노스 잔기들의 선형 쇄이고, 거기에 매 두번째 만노스에 갈락토스 잔기가 1,6-결합되어 짧은 측면-분지를 형성한다.
"카라기난"은 적조류로부터 단리된 다당류를 지칭하며; 술페이트화 및 비술페이트화 모두인 반복되는 갈락토스 단위 및 3,6 무수갈락토스 (3,6-AG)로 구성되는 고-분자량 다당류이다. 단위들은 교대하는 α-1,3 및 β-1,4 글리코시드 결합에 의해 연결된다. 카라기난의 세 가지 클래스는 카파, 요타 및 람다이다. 카파는 칼륨의 존재 하에 강성 젤을 형성하며, 카파피쿠스 알바레지 이(Kappaphycus alvarezii )로부터 단리된다. 요타는 칼슘 이온의 존재 하에 연성 젤을 형성하며, 유케우마 덴티쿨라툼 ( Eucheuma denticulatum )으로부터 단리된다. 람다는 젤화되지 않으며, 순수 증점제로서 사용된다.
"트라가칸트"는 에이. 아드센덴스 (A. adscendens ), 에이. 굼미페르 (A. gummifer) 및 에이. 브라키칼릭스(A. brachycalyx)를 포함한 아스트라갈루 스(Astragalus) 속 중동 콩과식물 중 몇 가지 종의 건조된 수액을 지칭한다.
"포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성 히드로겔"은 히드로겔의 특징들을 나타내는 임의의 생체적합성 중합체 네트워크를 지칭한다. 히드로겔은 친수성 (예컨대 물 결합) 특성을 갖는 중합체 네트워크이다. 포유동물 히드로겔은 인간, 돼지, 소를 포함한 포유동물에서 발견되는 다양한 조직, 기관 및 세포로부터 유래된 단백질 또는 중합체로 이루어진다. 식물 히드로겔은 나무, 조류, 켈프, 해초를 포함한 다양한 식물로부터 유래된 단백질 또는 중합체로 이루어진다. 미생물 히드로겔 (바이오검으로도 지칭됨)에는 크산탄 검, 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검 및 풀랄룬 검과 같이 박테리아에 의해 생성되는 다당류들이 포함된다. 합성 히드로겔에는 폴리에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 유도체로부터 유래된 중합체가 포함된다.
"바이오프린팅"은 세포, 성장 인자 및 생체물질을 조합하여 천연 조직 특징을 최대한으로 모방한 생물의학용 부품을 제조하기 위한 3D 프린팅 및 3D 프린팅-유사 기술의 이용을 지칭한다. 일반적으로, 3D 바이오프린팅은 층별 방법을 이용하여 바이오잉크로 알려져 있는 물질을 침착시킴으로써, 추후에 의학 및 조직 공학 분야에서 사용되는 조직-유사 구조를 생성시킨다.
본원에서 사용될 때, "생리학적 조건"에는 배양물 또는 세포의 정상적인 살아있는 환경에서 통상적인 조건 (예컨대 pH, 오스몰농도, 온도 및 프린팅/압출 압력), 예컨대 인간 세포의 경우, 대략 37 ℃, 예컨대 35-39 ℃ 구간의 온도, 1 kPa 내지 200 kPa 구간, 예컨대 25 kPa 미만의 프린팅 압력, 5-8 구간, 예컨대 약 7의 pH, 및 275 내지 300 mOsm/kg 구간, 예컨대 약 295 mOsm/kg의 오스몰농도가 포함된다.
본원에서 사용될 때, "병리학적 조건"에는 염증성 및/또는 발암성 조건에의 배양물 또는 세포의 노출, 예컨대 질환을 재현하는 것이 포함된다.
본원에서 사용될 때, 세포를 "공동-배양하는 것"은 적어도 2종 유형의 세포가 함께 배양되는 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, "바이오프린팅된 스캐폴드"라는 용어는 세포의 부재 하에 조성물로 프린팅된, 바이오프린팅된 구조 또는 조직을 지칭한다. 반면, "바이오프린팅된 조직"이라는 용어는 세포와 함께 조성물로 프린팅된, 바이오프린팅된 구조 또는 조직을 지칭한다. 세포는 자가, 동종 또는 이종의 것일 수 있다. 세포는 줄기 세포 (예컨대 다능성, 유도 다능성, 다기능성, 전능성; 중간엽, 조혈, 배아, 제대), 일차 세포 (예컨대 일차 간세포, 일차 신장 세포) 또는 무한증식화된 세포일 수 있다. 세포는 예를 들면 간, 신장, 심장, 폐, 위장관, 근육, 피부, 골, 연골, 혈관화된 조직, 혈관, 관, 귀, 코, 식도, 기관 및 눈과 같은 조직 유래의 세포일 수 있거나, 그것을 포함할 수 있다. 여기에는 예컨대 단순, 층상화 및 가층상화된 구조로 배열되는 내피 세포, 피부 세포 예컨대 각질세포, 멜라닌세포, 랑게르한스 세포 및 메르켈 세포, 결합 조직 세포 예컨대 섬유모세포, 비만 세포, 혈장 세포, 대식세포, 지방세포 및 백혈구, 골 조직 세포 예컨대 골모세포, 파골세포, 골세포 및 골선조 (또는 골원성) 세포, 연골 세포 예컨대 연골세포 및 연골모세포, 근육 세포 예컨대 평활근 세포, 골격근 세포, 심근 세포, 유형 I (느린 연축), 유형 IIa 및 유형 IIb (빠른 연축)과 같은 근육 섬유를 갖는 임의의 세포, 신경 세포 예컨대 다극성 뉴런, 양극성 뉴런, 단극성 뉴런, 감각 뉴런, 개재뉴런, 운동 뉴런, 뇌의 뉴런 (예컨대 골기 세포, 푸르킨예 세포, 피라미드 세포), 아교 세포 예컨대 핍지교세포, 별아교세포, 뇌실막 세포, 슈반 세포, 소교세포 및 위성 세포, 간 세포 예컨대 간세포, 담낭 상피 세포 (담관세포), 성상 세포, 쿠퍼 세포 및 간 시누소이드 내피 세포, 신장 세포 예컨대 사구체 마루 세포, 사구체 발세포, 근위 세관 브러시 경계 세포, 헨레 루프 얇은 분절 세포, 두꺼운 상행각 세포, 신장 원위 세관 세포, 집합관 주 세포, 집합관 개재 세포 및 간질 신장 세포, 췌장 세포 예컨대 섬 세포, 알파 세포, 베타 세포, 델타 세포, PP 세포, 내분비 샘 세포 예컨대 췌장 세포, 시상하부 세포, 뇌하수체 세포, 갑상선 세포, 부갑상선 세포, 부신 세포, 송과체 세포, 및 난소 세포 및 고환 세포, 외분비 샘 세포 예컨대 한선 세포, 타액선 세포, 유선 세포, 귀지선 세포, 누선 세포, 피지선 세포 및 점액선 세포, 또는 상피 세포 예컨대 편평 세포, 입방 세포 및 원주 세포가 포함될 수 있다.
지금부터, 본 발명의 다양한 예시적인 실시양태들을 상세하게 언급할 것이다. 예시적인 실시양태들에 대한 하기의 논의가 본 발명에 대한 제한으로 의도된 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 그보다는, 하기의 논의는 본 발명의 특정 측면 및 특징들에 대한 더 상세한 이해를 독자에게 제시하기 위해 제공된다.
조성물
제1 측면에서, 본 발명은 보조 성분을 포함하거나 포함하지 않는, 적용에 따라 세포의 존재 또는 부재 하에 바이오검-기반 증점제, 및 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성 유래의 생체물질을 포함하는 바이오잉크 조성물에 관한 것이다.
실시양태에서, 본 발명의 바이오잉크 조성물은 1종 이상의 바이오검 증점제, 1종 이상의 포유동물, 식물, 미생물 또는 합성 생체물질, 및 1종 이상의 보조 성분을 포함할 수 있다.
바이오검은 공급 물질 (예컨대 식물 기반 (또는 식물성), 진균 또는 미생물)에 대해 수행되는 관련 기술분야에 알려져 있는 여러 기계적, 효소적 및/또는 화학적 단계들로부터 유래될 수 있다. 바이오잉크 조성물 또는 성분은 통상적으로 멸균 성분들을 사용하여 제조되며, 청정실 조건에서 제조된다.
실시양태에서, 바이오잉크 조성물은 1종 이상의 완충제 예컨대 HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)), TES (2-[(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)아미노]에탄술폰산, N-[트리스(히드록시메틸)메틸]-2-아미노에탄술폰산, 및 CAPS (N-시클로헥실-3-아미노프로판술폰산)를 포함할 수 있다. 바이오잉크 조성물은 또한 1종 이상의 용매 예컨대 증류수, 식염수 또는 pH 완충 식염수를 포함할 수 있다. 조성물의 오스몰농도는 1종 이상 세포 유형과의 상용성을 제공하도록 설계될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 그의 개별 성분들 중 1종 이상은 용매 또는 완충제에 의한 재구성에 적합한 건조된 형태로 제공된다.
바이오프린팅
방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 다양한 생성물, 용도 및 방법에서 사용하기에 적합한 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 인간 조직 (세포 존재) 또는 스캐폴드 (세포 부재)의 3D 바이오프린팅 방법은 1종 이상의 바이오검-기반 바이오잉크 (인간 세포의 존재 또는 부재 하의 것)와 인간 조직-특이적 세포외 매트릭스 (ECM) 물질을 조합하는 것을 포함하며, 여기서 3D 바이오프린팅은 생리학적 조건 하에 수행된다.
3D 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드는 격자, 액적, 간 등의 경우 간 소엽과 같은 조직-특이적 형상 등의 형태일 수 있다. 3D 바이오프린팅된 조직, 구축물 또는 스캐폴드는 직경 및/또는 길이 또는 너비가 0.1 mm 내지 50 cm 구간인 프린팅된 크기를 가질 수 있다. 바이오프린터 장치는 임의의 상업적으로 입수가능한 유형의 것, 예컨대 3D 바이오프린터(3D Bioprinter) 사의 인크레더블(INKREDIBLE)TM, 인크레더블+TM 또는 셀링크(CELLINK) AB 사의 바이오 엑스(BIO X)TM, 또는 모터, 프린트 헤드, 프린트 베드, 프린팅을 위한 기재, 프린팅되는 구조, 카트리지, 주입기, 플랫폼, 레이저 및 제어장치와 같은 표준 부품들을 갖는 임의의 통상적인 로봇 바이오프린터일 수 있다.
바이오프린팅을 위한
키트
일 실시양태에서, 바이오잉크 조성물은 하나 이상의 카트리지, 바이알 또는 주입기에 적재된 조성물을 포함하는 키트로 제공된다. 조성물은 키트에서 건조된 형태로 제공될 수 있다. 키트는 조성물을 재구성하기 위한 별도의 완충제 또는 용매를 포함할 수 있거나, 또는 조성물과 동일한 카트리지, 바이알 또는 주입기에 이미 함유된 완충제 또는 용매로 이미 재구성된 조성물이 제공될 수 있다.
바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드의 제조 방법은 프린팅되는 조직 및/또는 세포에 따라 달라질 수 있는 생리학적 조건 하에 수행될 수 있다. 통상적으로, 바이오프린팅 동안의 조건 및 파라미터는 하기의 구간 내에서 달라진다:
온도: 4 ℃ 내지 40 ℃.
프린팅 압력: 1-200 kPa.
또한, 바이오프린팅 공정 동안 또는 후에, 칼슘 클로라이드 용액, 300 내지 800 nm 사이, 예컨대 365 nm, 405 nm, 425 nm 및 480 nm 파장에서의 UV 또는 광 노출, 또는 열적 인큐베이션 하의 생체물질 성분의 자가-조립과 같은 외부 가교-결합이 사용될 수도 있다. 사용될 수 있는 광개시제에는 리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트 또는 LAP이 포함된다. 다른 광개시제에는 자유 라디칼 광개시제, 양이온성 광개시제 및 음이온성 광개시제가 포함될 수 있다. 광개시제는 추후에 반응하여 중합 또는 가교-결합 반응을 촉매하는 자유 라디칼, 양이온 또는 음이온을 형성한다. 기타 광개시제의 예에는 벤조페논, 벤조인-에테르, 2-(디메틸아미노)에탄올 (DMAE), 히드록시아세토페논, 2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로판-1-온, 및 히드록실-페닐-케톤, 이르가큐어(Irgacure)® 2959, 2-히드록시-4'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논, (2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온; (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드]; 2-이소시아노토에틸 메타크릴레이트; 벤조일 벤질아민; 캄포퀴논; 티올-노르보르넨 (티올-엔); 리보플라빈; 루시린-TPO; 로즈 벵갈(Rose Bengal)/푸르푸릴; 에틸 에오신; 메타크릴산 무수물; 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논; 및 에오신 Y가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바이오프린팅된
조직 또는 기관
본 발명의 다른 측면은 상기 기술된 방법에 의해 제조되는 바이오프린팅된 조직을 제공한다. 본원에서 기술되는 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 조직은 공급원 조직 샘플의 조직-특이적 세포외 매트릭스 단백질 조성을 나타낸다.
바이오프린팅된
스캐폴드
+
바이오프린팅된
스캐폴드의
용도
본 발명의 또 다른 측면은 예를 들면 조직 복구에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 조직을 제공한다.
세포의 존재 또는 부재 하에 및/또는 알려져 있는 성장 인자의 존재 또는 부재 하에 바이오프린팅된 스캐폴드는 조직 복구를 촉진하기 위해 조직-패치와 같이 이환된 조직 또는 기관에 이식될 수 있다. 예를 들면, 조직 복구는 면역조절에 도움을 주며 그에 따라 섬유증 질환 (예컨대 간 섬유증, 장 섬유증, 누공, 크론병, 연골 결함 등)에서 조직 흉터형성을 감소시키는 ECM의 능력으로 인한 상처 치유에 의해 촉진될 수 있다.
바이오프린팅된
조직의 배양 방법 +
시험관내
배양물 +
시험관내
배양물의 용도
본 발명의 실시양태는 인간 질환의 모델링, 약물의 시험 및 바이오마커 발견에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 조직을 제공한다.
바이오프린팅된 조직은 약물 및/또는 세포-기반 요법을 스크리닝하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 암 세포로 바이오프린팅된 조직이 화학요법제, 면역요법 및/또는 CAR-T, NK 세포에 노출될 수 있다.
이식 방법
본 발명의 또 다른 측면은 개체에서의 조직 또는 기관의 이식에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 바이오프린팅된 인간 조직을 제공한다.
예를 들면, 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 바이오프린팅된 인간 조직은 기관 또는 조직을 대체하기 위해 개체에게 이식될 수 있다.
조직 및 기관의 복구 또는 재생 방법
본 발명의 또 다른 측면은 개체의 조직 또는 기관에서의 질환 또는 기능장애의 치료에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 바이오프린팅된 인간 조직을 제공한다.
예를 들면, 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 바이오프린팅된 인간 조직은 완전히 새로운 기관을 재생하기 위해, 또는 손상된 기관의 복구를 개선하기 위해 개체에 이식될 수 있거나, 또는 신체 외부로부터 개체의 기관 기능을 지원할 수 있다.
질환의 치료 방법
바이오프린팅된 스캐폴드 또는 조직은 치료법, 예를 들면 개체에서의 조직의 대체 또는 보충에 유용할 수 있다.
질환의 치료 방법은 그를 필요로 하는 개체에게 상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 인간 스캐폴드 또는 바이오프린팅된 인간 조직을 이식하는 것을 포함할 수 있다.
이식된 바이오프린팅된 스캐폴드 또는 조직은 개체에서 기존의 조직을 대체하거나 보충할 수 있다.
바이오프린팅된 스캐폴드 또는 조직은 바이오프린팅된 조직, 기관 또는 스캐폴드를 사용하는 것을 포함하는, 하기에서 선택되나 이에 제한되는 것은 아닌 질환들 중 어느 하나의 치료에 사용될 수 있다: 간 질환, 대사 질환, 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 폐 질환, 피부 결함, 근육 결함, 골 결함, 골 및 연조직 육종, 폐 질환, 혈관 복구, 장 질환, 누공, 연골 결함, 망막 결함, 방광 질환, 전립선 질환, 조직 섬유증 (예컨대 간, 신장, 장, 폐, 피부), 임의의 조직에서의 암, 예컨대 간세포 암종, 임의의 조직, 예컨대 간, 결장 또는 췌장에서의 전이, 결장암, 폐암, 간암, 췌장암, 및 본 출원에서 개시되는 임의의 다른 조직에서의 암.
질환
모델링
방법
바이오프린팅된 조직 또는 바이오프린팅된 스캐폴드는 질환 모델링에 유용할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 적합한 ECM 공급원(들)은 정상적인 조직 샘플 또는 병리학적 조직 샘플로부터 유래될 수 있다.
질환 모델링 방법은 하기를 포함할 수 있다:
상기 기술된 바와 같이 제조된 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 제공하는 것, 임의적으로 조직 또는 스캐폴드를 세포로 바이오프린팅하여 재세포화된 바이오프린팅된 조직을 생성시키는 것, 및 바이오프린팅된 스캐폴드 또는 조직, 또는 그 안의 세포에 대한 화합물, 약물, 생물학적 작용제, 장치 또는 치료적 개입의 효과를 측정하는 것.
본원에서 기술되는 방법은 조직 질환 또는 조직에 영향을 주는 질환, 예컨대 조직 섬유증, 조직 암 및 전이, 조직 약물 독성, 이식 후 면역 반응 및 자가면역 질환을 모델링하는 데에 유용할 수 있다.
진단 방법
바이오프린팅된 스캐폴드 및 조직은 질환에 진단에 유용할 수 있다. 적합한 바이오프린팅된 스캐폴드 및 조직은 조직 또는 기관에 질환을 갖는 것으로 의심되는 개체로부터의 조직으로부터 유래될 수 있다.
인간 개체에서의 질환의 진단 방법은 하기를 포함할 수 있다: 상기 기술된 바와 같이 제조된 개체로부터의 바이오프린팅된 스캐폴드 또는 조직을 제공하는 것, 및 샘플에서 1종 이상 스캐폴드 단백질의 존재 및 양을 결정하는 것.
샘플에서의 스캐폴드 단백질의 존재 및 양은 개체의 조직 또는 기관에서의 질환의 존재를 나타낼 수 있다.
기타 적용
바이오프린팅된 스캐폴드 및 조직은 단백질체학, 바이오마커 발견 및 진단 적용에도 유용할 수 있다. 예를 들어, 바이오프린팅된 스캐폴드 및 조직의 성분, 구조 또는 형태에 대한 프로테아제의 효과는 바이오마커의 식별에 유용할 수 있다.
지금부터, 하기 비-제한적인 실시예에 의해 본 발명을 기술할 것이다:
[
실시예
]
실시예: 젤XG, 실크잉크 및 키토산-글루코만난 바이오잉크
실시예 1-3은 본 발명의 바이오잉크 조성물 (젤XG)의 레올로지 데이터를 제공한다. 바이오잉크 조성물 젤XG는 하기를 포함한다: 5 % 젤MA (젤라틴 메타크릴로일) + 1.5 % 크산탄 검 + LAP 0.25 % (리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트) + 2.3 % 만니톨 + 완충제로서의 10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산). 실시예 4는 또 다른 본 발명의 바이오잉크 조성물 (실크잉크)의 레올로지 데이터를 제공한다. 바이오잉크 조성물 실크잉크는 하기를 포함한다: 15 % w/v 실크 피브로인 + 1 % w/v 알기네이트 (예컨대 소듐 알기네이트) + 증점제로서의 10 % w/v 크산탄 검. 실시예 5는 또 다른 본 발명의 바이오잉크 조성물 (키토산-글루코만난 바이오잉크)의 레올로지 데이터를 제공하며, 상기 바이오잉크 조성물은 3.18 % w/v 키토산, 1.818 % w/v 글리세롤 포스페이트 디소듐염 (GP) 및 0.909 % w/v 양의 글루코만난 (GM)을 포함한다. 이들 실시예는 단순히 예시적인 것으로, 본 발명의 어떠한 구체적인 특징도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
1:
점탄성
특성의 온도 의존성 (
젤XG
)
20 mm 플레이트-플레이트 기하구조를 사용하여 33 ℃에서 시작하고 15 ℃에서 종료하여 시험을 수행하였다 (디스커버리 하이브리드 레오미터(Discovery Hybrid Rheometer) 2, 영국 소재 TA 인스트루먼츠(instruments) 사). 시험은 10 rad/s의 일정한 각 주파수(angular frequency)에서 진행하였다. 저장 모듈러스 G', 손실 모듈러스 G" 및 tanδ의 2회 반복 평균 값을 도 1에 나타내었다.
실시예
2: 점도 분석 (
젤XG
)
20 mm 플레이트-플레이트 기하구조를 사용하여 시험을 수행하였다 (디스커버리 하이브리드 레오미터 2, 영국 소재 TA 인스트루먼츠 사). 0.002 s-1 내지 500 s 1 범위의 전단 속도로 20 ℃, 26 ℃, 30 ℃ 및 37 ℃의 4종 온도에서 유동 스윕을 수행하였다. 유동 스윕을 도 2에서 비교하였다.
실시예
3: 가교-
결합된
샘플 (
젤XG
)의 특성
8 mm 톱니모양 플레이트-플레이트 기하구조를 사용하여 시험을 수행하였다 (디스커버리 하이브리드 레오미터 2, 영국 소재 TA 인스트루먼츠 사). 0.16 Hz 내지 6.3 Hz에서 주파수 스윕을 수행하고, 저장 모듈러스, 손실 모듈러스 및 복합 점도를 플로팅하였다. 이후, 동일한 샘플에서, 저장 모듈러스 선형 영역으로부터의 주파수에서의 진폭 스윕을 수행하였다. 모든 시험은 UV (405 nm)를 사용하여 가교-결합된 3D 프린팅된 샘플 (직경 = 8 mm, 높이 = 2 mm) 상에서 20 ℃로 20초 동안 수행하였다. 도 3은 UV 가교-결합된 젤XG의 주파수 스윕으로부터의 결과를 보여주고, 도 4는 동일한 젤XG 샘플의 진폭 스윕으로부터의 결과를 보여준다.
실시예
4 (
실크잉크
)
제조: 제1 용액 (30 % w/v 실크 피브로인 (SF) 용액) 및 제2 용액 (알기네이트 (예컨대 소듐 알기네이트) 크산탄 검 (XG) 블렌드)을 루어 락 어댑터(Luer lock adapter)를 사용하여 주입기들 사이에 1:1 비로 그것들을 앞뒤로 10회까지 움직여 함께 혼합함으로써, 최종 성분 농도 (15 % w/v 실크 피브로인 + 1 % w/v 알기네이트 (소듐 알기네이트) + 10 % w/v 크산탄 검)를 수득하였다. 총 3개의 배치를 제조하였다. 첫 번째 배치는 혼합 후 분명하게 소정의 실크 자가-조립을 나타낸 반면, 이러한 효과를 최소화하기 위해, 다른 2개는 훨씬 더 약하게 혼합하였다.
도 5는 실크잉크 샘플의 온도 스윕을 보여주는 그래프이다. 실크잉크 바이오잉크는 온도 민감성이 아니어서, 15-40 ℃ 범위 전체에 걸쳐 거의 동일한 성능을 보여주었다 (30 ℃를 넘어서 약간의 G' 증가가 존재하였는데, 실크 단백질 조립으로 인한 것일 수 있음). G'는 항상 G"에 비해 더 높기 때문에, 실크잉크 바이오잉크는 뚜렷한 젤화점을 갖지 않는다.
도 6 및 7은 광범위한 전단 속도 범위에서의 바이오잉크의 극히 안정한 전단 박화 거동 (도 6), 및 실크잉크가 온도-비민감성 바이오잉크라는 것을 확인시켜 주는 상이한 온도에서의 바이오잉크의 매우 유사한 전단 박화 거동 (도 7)을 보여주는 유동 스윕이다.
도 8은 실크잉크 샘플들 (가교-결합된 것 및 비-가교-결합의 것)의 주파수 스윕을 보여주는 그래프이다. 가교결합된 실크잉크의 경우, 1 Hz에서의 저장 모듈러스가 20 kPa를 초과하는데, 이는 구축물을 강력하게 하기에 충분하게 높은 것이다. 비-가교결합 실크잉크의 경우, 1 kPa보다 높기는 하지만 저장 모듈러스가 더 낮아서; 취급이 더 어려울 수 있다 하더라도 비-가교결합 실크잉크는 가교결합 없이도 안정하게 유지되어야 한다. 비-가교결합 실크잉크의 경우, 진동 주파수가 높아지면서 저장 모듈러스가 증가함으로써, 압출 후의 계속적인 실크 자가-조립을 나타낸다.
실시예
5 (키토산-
글루코만난
바이오잉크)
도 9a 및 9b는 G3 바이오잉크로 프린팅된 1 층 격자 구조 (도 9a), 및 가변 속도에서 그의 계산된 필라멘트 너비 (도 9b)를 보여준다. 키토산-글루코만난 바이오잉크는 우수한 1층 인쇄성, 막힘 없음, 매끄러운 선을 나타내지만, 더 높은 글루코만난 농도는 막힘 및 필라멘트 절단으로 이어진다. 도 10a 및 10b는 키토산-글루코만난 바이오잉크 다-층 구축물이 안정하다는 것 (예컨대 매끈한 선)을 보여주는 사진이다. 도 11은 키토산-글루코만난 바이오잉크가 7 mm 간극에서도 강한 무-필라멘트 붕괴 신호를 제공한다는 것을 보여준다.
도 12a 및 12b는 본 사례에서는 소듐 트리폴리포스페이트 (STPP)인 가교결합제와의 혼합 후 키토산 바이오잉크가 완전히 온도-비의존성이라는 것을 보여주는 온도 스윕이다 (도 12a). G3의 경우, 저장 모듈러스는 RT에서 대략 0.6 kPa이다 (도 12b). 글루코만난의 첨가는 바이오잉크를 더 강성으로 만드는 데에 중요하다 (G3 대 G3C). G4-6은 G3에 비해 더 많은 글루코만난을 함유하며, 그에 따라 G3에 비해 더 높은 저장 모듈러스를 갖는다.
도 13a 및 13b는 키토산 바이오잉크가 모든 샘플에 대해 0.2 s-1의 전단 속도 위에서 우수한 전단 박화 거동을 나타내었음을 보여주는 유동 스윕이다 (도 13a). 점도는 키토산/GP 비 (G1, G2 및 G3C)에 비례하지만, 글루코만난의 첨가에 의해 이러한 관계는 사라지므로 - 글루코만난이 점도를 결정한다. 모든 글루코만난-함유 바이오잉크는 37 ℃에서도 뛰어난 전단 박화 거동을 나타낸다 (도 13b) (25 ℃와 거의 동일함, 삽입 이미지).
도 14a 및 14b는 가교결합 15분 (도 14a) 및 16시간 (도 14b) 후의 상이한 키토산-기반 3D 프린팅된 구축물들의 압축 응력-변형률 곡선이다. 1 %/s의 압축 속도로 40 %의 변형률에 도달할 때까지, 100 N 하중 셀 UTS (인스트론(Instron) 5565A, 영국)를 사용하였다. 젤 주조기에서 원통형 샘플 (d = 8 mm, h = 2 mm)을 제조하고, 탄성 모듈러스 및 인성을 계산하였다 (값은 도 15 표에 나타냄).
다양한 특징을 갖는 구체적인 실시양태들을 참조하여 본 발명을 기술하였다. 상기에서 제공된 개시내용을 고려하면, 본 발명의 영역 또는 기술사상에서 벗어나지 않고도 본 발명의 실시에 있어서 다양한 변형 및 변이들이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 드러나게 될 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 개시되는 특징들이 주어진 적용 또는 설계의 요건 및 명시에 따라 단독으로, 임의의 조합으로, 또는 생략되어 사용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 실시양태가 특정 특징을 "포함하는" 것으로 언급되는 경우, 그 실시양태는 대안적으로는 그 특징들 중 임의의 1종 이상으로 "이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어질" 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하면, 본 발명의 다른 실시양태들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 떠오르게 될 것이다.
특히 본 명세서에서 값 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상위 및 하위 한계 사이의 각 값 역시 구체적으로 개시되는 것임에 주목해야 한다. 이러한 더 작은 범위의 상위 및 하위 한계들 역시 범위에서 독립적으로 포함되거나 배제될 수 있다. 단수 형태는 문맥상 분명하게 달리 진술되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 상세한 설명 및 실시예는 특성상 예시적인 것으로 간주되고 본 발명의 본질에서 벗어나지 않는 변화는 본 발명의 영역에 속하는 것으로 하고자 한다. 또한, 본 개시내용에서 인용된 모든 참고문헌들은 각각 개별적으로 그 전체가 본원에 참조로 포함되며, 그에 의해 본 발명의 실시가능한 개시내용을 보충하는 효율적인 방식을 제공함은 물론, 관련 기술분야의 통상의 기술자의 수준을 상세화하는 배경을 제공하고자 한다.
Claims (42)
- (i) 1종 이상의 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 바이오검, 및
(ii) 포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성적으로 유래된 히드로겔로부터 유래된 1종 이상의 생체물질
을 포함하는, 인간 또는 동물 조직의 3D 바이오프린팅 및 배양에서 사용하기 위한 바이오잉크 조성물. - 제1항에 있어서, 살아있는 세포를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이오검 중 1종 이상 대 생체물질 중 1종 이상의 비가 5:95 내지 95:5의 범위인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체물질 중 1종 이상이 가교-결합을 할 수 있고/거나 조성물의 레올로지 특성에 기여할 수 있는 적어도 1종의 히드로콜로이드 또는 증점제 및 젤화제를 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이오검 중 1종 이상이 미생물 검 또는 식물성 검을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 가교-결합을 할 수 있고/거나 바이오잉크의 레올로지 특성에 기여할 수 있는 1종 이상의 추가적인 생체중합체를 포함하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 1종 이상의 추가적인 생체중합체가 1종 이상의 알기네이트, 히알루론산 및 그의 유도체, 아가로스 및 그의 유도체, 키토산, 피브린, 젤란 검, 실크 및 그의 유도체, 나노피브릴화 셀룰로스, 마이크로피브릴화 셀룰로스, 결정질 나노셀룰로스, 박테리아 나노셀룰로스, 카라기난, 엘라스틴, 콜라겐 및 그의 유도체, 젤라틴 및 그의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 세포가 10만개/ml 내지 1억 5천만개/ml 범위의 농도를 갖는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 세포가 인간 또는 돼지 세포인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 생리학적 조건에서의 인간 또는 동물 조직의 3D 바이오프린팅 및/또는 배양에 사용할 수 있는 조성물.
- 제10항에 있어서, 생리학적 조건이
a. 5 내지 8 범위의 조성물에 대한 pH-값; 및/또는
b. 275 내지 300 mOsm/kg 범위의 조성물의 오스몰농도
를 포함하는 것인 조성물. - 1종 이상의 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 바이오검, 및 포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성적으로 유래된 히드로겔로부터 유래된 1종 이상의 생체물질을 포함하는 조성물을, 1종 이상의 바이오검 및 1종 이상의 생체물질을 인간 또는 포유동물 세포와 조합하는 방식으로 바이오프린팅하는 것
을 포함하는, 인간 또는 포유동물 조직의 3D 바이오프린팅 방법. - 1종 이상의 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 바이오검, 및 포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성적으로 유래된 히드로겔로부터 유래된 1종 이상의 생체물질을 포함하는 조성물을, 적어도 1종의 스캐폴드를 형성시키는 방식으로 바이오프린팅하는 것
을 포함하는, 적어도 1종 스캐폴드의 3D 바이오프린팅 방법. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
a. 3D 바이오프린팅 동안의 온도가 4 ℃ 내지 40 ℃의 범위이고/거나;
b. 3D 바이오프린팅 동안의 프린팅 압력이 1 내지 200 kPa의 범위인 방법. - 1종 이상의 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 바이오검, 및 포유동물, 식물, 미생물, 또는 합성적으로 유래된 히드로겔로부터 유래된 1종 이상의 생체물질을 포함하는 조성물을 포함하거나 그것을 바이오프린팅하는 것에 의해 제조되며, 여기서 바이오프린팅된 조직 또는 기관이 미생물, 진균, 또는 식물 기반 또는 산출의 바이오검 중 1종 이상 및 생체물질 중 1종 이상을 인간 또는 포유동물 세포와 조합하는 방식으로 바이오프린팅된 것인, 바이오프린팅된 조직 또는 기관.
- 제15항에 있어서, 간 질환, 대사 질환, 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 폐 질환, 피부 결함, 근육 결함, 골 결함, 골 및 연조직 육종, 폐 질환, 혈관 복구, 장 질환, 누공, 연골 결함, 망막 결함, 방광 질환, 전립선 질환, 조직 섬유증 또는 암의 치료 적용에서 사용하기 위한 바이오프린팅된 조직 또는 기관.
- 제15항 또는 제16항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 기관을 사용하는 것을 포함하는, 간 질환, 대사 질환, 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 폐 질환, 피부 결함, 근육 결함, 골 결함, 골 및 연조직 육종, 폐 질환, 혈관 복구, 장 질환, 누공, 연골 결함, 망막 결함, 방광 질환, 전립선 질환, 조직 섬유증 또는 암의 치료 방법.
- 생리학적 또는 병리학적 조건 하에 바이오프린팅된 조직 또는 기관을 배양하는 것을 포함하는, 제15항 또는 제16항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 기관의 배양 방법.
- 제18항에 있어서, 세포의 적어도 2종 유형이 1:1; 1:5, 1:10, 1:25, 1:50; 1:100, 1:150 및 그 사이의 임의의 범위에서 선택된 상이한 비로 공동-배양되거나, 또는 배양물 중 2종 초과의 세포 유형의 경우, 비가 1:1:1; 1:1:5; 1:1:10; 1:1:50; 1:1:100 및 그 사이의 임의의 범위에서 선택된 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 바이오프린팅된 조직 또는 기관이 시험관내 배양, 질환 모델링, 약물 스크리닝, 바이오마커 발견, 약물 개발을 위한 조직 모델, 물질 시험 및 생체활성 화합물 효능 시험을 포함한 1종 이상의 적용이 가능한 것인 방법.
- 제18항에 따른 배양 방법에 의해 제조된 시험관내 배양물.
- 제21항에 따른 시험관내 배양물의, 조직 개발, 질환 발생, 약물 스크리닝 및 개발 및 바이오마커를 위한 용도.
- 제12항 또는 제13항에 따른 3D 바이오프린팅 방법에 의해 제조된 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드.
- 제23항에 있어서, 성장 인자를 추가로 포함하는 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드.
- 이환된 조직 또는 기관에 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 이식하는 것을 포함하는, 조직 복구의 촉진 방법.
- 이환된 조직 또는 기관에 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 이식하는 것을 포함하는, 이식 방법.
- 상처에 조직-패치로서 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 이식하는 것을 포함하는, 조직 또는 기관의 복구 방법.
- 조직 또는 기관에 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 주입, 이식, 봉입 또는 체외적으로 적용하는 것을 포함하는, 조직 또는 기관에서의 질환의 치료 방법.
- a. 개체로부터 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드의 샘플을 제공하는 단계; 및
b. 샘플에서 1종 이상 스캐폴드 또는 조직 단백질의 존재 및 양을 결정하는 단계
를 포함하며, 여기서 샘플에서의 1종 이상 스캐폴드 또는 조직 단백질의 존재 및 양은 개체의 조직 또는 기관에서의 질환의 존재를 나타내고, 치료에 대한 반응을 반영할 수 있는 것인, 인간 개체에서의 질환의 진단 방법. - a. 제23항에 따른 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드를 제공하는 단계; 및
b. 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드에 대한 화합물, 약물, 생물학적 작용제, 장치 또는 치료적 개입의 효과를 결정하는 단계
를 포함하는, 질환 모델링 방법. - 제23항에 있어서,
a. 이환된 조직 또는 기관에서의 이식;
b. 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드가 피하 또는 망내, 또는 직접적으로 조직-패치로서 이환된 조직 또는 기관으로 이소적으로 이식되는, 인간 또는 동물 신체에의 이식;
c. 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드가 상처 치유를 향상시키기 위한 조직-패치로서 이식되는, 조직 또는 기관의 복구; 및/또는
d. 바이오프린팅된 조직 또는 재세포화된 바이오프린팅된 조직이 예컨대 주입, 이식, 봉입 또는 체외적 적용에 의해 조직 또는 기관에 적용되는, 조직 또는 기관에서의 질환의 치료
에서 사용하기 위한, 바이오프린팅된 조직 또는 스캐폴드. - 제4항에 있어서, 적어도 1종의 히드로콜로이드 또는 증점제 및 젤화제가 콜라겐 유형 I, 콜라겐 및 그의 유도체, 젤라틴 메타크릴로일, 젤라틴 및 그의 유도체, 피브리노겐, 트롬빈, 엘라스틴, 알기네이트, 아가로스 및 그의 유도체, 글리코스아미노글리칸 예컨대 히알루론산 및 그의 유도체, 키토산, 저메톡시 및 고메톡시 펙틴, 젤란 검, 디우탄 검, 글루코만난 검, 카라기난, 나노피브릴화 셀룰로스, 마이크로피브릴화 셀룰로스, 결정질 나노셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 박테리아 나노셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 미생물 검이 0.5 내지 10 % (w/v) 또는 20 % w/v 이하, 예컨대 5-15 % w/v 범위, 또는 약 10 % w/v의 농도를 갖는 것인 조성물.
- 제5항에 있어서, 식물성 검이 0.5 내지 50 % (w/v), 예컨대 0.6 내지 1.2 % w/v 범위, 또는 약 0.9 % w/v, 예컨대 1 % w/v 이하의 농도를 갖는 것인 조성물.
- 제26항에 있어서, 이식물이 예컨대 이환된 조직 또는 기관에 이소적, 피하, 망내, 또는 직접적으로 조직-패치로서 배치되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 바이오검 중 1종 이상이 크산탄 검, 젤란 검, 디우탄 검, 웰란 검 또는 풀랄룬 검, 또는 이들의 조합을 포함하는 미생물 검인 조성물.
- 제1항에 있어서, 바이오검 중 1종 이상이 아카시아 검, 타라 검, 글루코만난, 펙틴, 로커스트 빈 검, 구아 검, 카라기난 또는 트라가칸트, 또는 이들의 조합을 포함하는 식물성 검인 조성물.
- 제1항에 따른 조성물, 및 카트리지, 바이알 또는 주입기를 포함하는 키트.
- 제38항에 있어서, 조성물이 카트리지, 바이알 또는 주입기 내에 함유된 것인 키트.
- 제39항에 있어서, 조성물이 건조된 형태로 존재하는 것인 키트.
- 제38항에 있어서, 완충제 또는 용매를 추가로 포함하는 키트.
- 제41항에 있어서, 완충제 또는 용매가 카트리지, 바이알 또는 주입기 내에 함유된 것인 키트.
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