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KR20210043494A - 칸나비노이드 및 그의 용도 - Google Patents

칸나비노이드 및 그의 용도 Download PDF

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KR20210043494A
KR20210043494A KR1020207036720A KR20207036720A KR20210043494A KR 20210043494 A KR20210043494 A KR 20210043494A KR 1020207036720 A KR1020207036720 A KR 1020207036720A KR 20207036720 A KR20207036720 A KR 20207036720A KR 20210043494 A KR20210043494 A KR 20210043494A
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KR
South Korea
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compound
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represented
formula
heterocyclyl
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Withdrawn
Application number
KR1020207036720A
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Inventor
클리프톤 디. 리
유화 조지 장
크리스토스 아드리안 모쇼스
마크 테퍼
홍펭 뎅
Original Assignee
코버스 파마수티컬스, 아이엔씨.
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Publication date
Application filed by 코버스 파마수티컬스, 아이엔씨. filed Critical 코버스 파마수티컬스, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은, 칸나비노이드 화합물, 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환 또는 병태 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료가 필요한 대상체에서의 상기 질환 또는 병태의 치료를 위한 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

칸나비노이드 및 그의 용도
칸나비노이드는 다양한 약리학적 활성을 보이는 것으로 나타난 칸나비스 사티바 엘(Cannabis sativa L) (칸나비스) 및 관련 유도체에서 발견되는 화학물질의 부류이다. 테트라히드로칸나비놀 (THC)은 칸나비스의 주요 향정신성 칸나비노이드이다. 기분에 영향을 주는 효과 외에도 THC는 기타 활성을 보이는 것으로 보고된 바 있으며, 이중 일부는 치료상 가치가 있을 수 있다. THC의 잠재적인 치료상 가치는, 잠재적인 의학적 가치의 활성을 유지하면서 향정신성 효과를 최소화하는 관련 화합물들에 대한 탐구로 이어졌다.
나빌론과 같이 현재 치료상 사용되는 칸나비노이드는 칸나비노이드 제1형 수용체 (CB1) 및 칸나비노이드 제2형 수용체 (CB2) 둘 모두를 활성화시킨다. 선택적 CB2 활성화는, CB1 활성화의 향정신성 효과 없이, 면역-조절 특성과 같은 칸나비노이드의 치료 효과들 중 일부를 제공할 수 있다. 따라서, 칸나비노이드 CB2 수용체는 약물 개발에 있어서 매력적인 표적에 해당된다.
(6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸-2-옥타닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (아줄렘산, AJA, JBT-101, 레수납(resunab), 아나바숨(anabasum) 또는 레나바숨(lenabasum)이라고도 공지됨)은 섬유화 질환 및 염증성 질환을 포함한 여러 질환에서 그의 잠재적인 치료상 유익에 대해 조사된 바 있으며, 이에 대해 안전성 및 효능 프로파일이 향상된 새로운 치료요법에 대한 필요성이 존재한다. 아줄렘산은 CB1에 비해 CB2에 대해 수용체 선택성을 보이는 것으로 나타났다.
CB2 수용체에 대한 선택성 및 효력이 향상된 칸나비노이드의 개발에 대한 필요성이 계속 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은, 칸나비노이드 화합물, 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환 또는 병태 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료가 필요한 대상체에서의 상기 질환 또는 병태의 치료를 위한 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸-2-옥타닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (아줄렘산)과 구조적 특징을 공유하는 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 CB2 수용체의 효능제인 화합물을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 CB2 수용체에 대한 증가된 친화성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 CB2 수용체에 대한 증가된 친화성), CB2 수용체에 대한 증가된 선택성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대한 증가된 선택성), 또는 CB2 수용체에 대한 증가된 친화성 및 증가된 선택성 둘 모두를 갖는 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 아줄렘산과 같은 다른 칸나비노이드와 비교할 때 질환 또는 병태 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료에서 증가된 안전성 또는 효능 프로파일을 갖는 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은, 향상된 약동학적 특성 또는 향상된 안정성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 향상된 약동학적 특성 또는 향상된 안정성)을 갖는 화합물을 특징으로 한다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure pct00001
여기서, 각각의 파선은 임의로 이중 결합이고; R1은 임의로 치환된 카르복실, 임의로 치환된 아미드, 임의로 치환된 티오에스테르, 임의로 치환된 티오아미드, 임의로 치환된 술폰아미드, 임의로 치환된 알킬, 또는 시아노이고; R2는 H, O, Cl, F, NH2, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알콕시이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, O, Cl 또는 F이고; R5는 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C20 알콕시이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고; R12는 -CH3 또는 -CH2OH이고;
화학식 (I)로 나타내어지는 화합물은 아줄렘산 (AJA)이 아니다:
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서, R8은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (II-6), (II-7) 또는 (II-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00004
;
Figure pct00005
;
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
; 또는
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)으로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬 (예를 들어, -CH3), 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는 R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III-1), (III-2), (III-3), (III-4), (III-5), (III-6), (III-7) 또는 (III-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
; 또는
Figure pct00020
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV)로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00021
여기서, R8은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4), (IV-5), (IV-6), (IV-7) 또는 (IV-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
; 또는
Figure pct00029
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물은 화학식 (V)로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00030
여기서, R8은 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-1), (V-2), (V-3), (V-4), (V-5), (V-6), (V-7) 또는 (V-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
; 또는
Figure pct00038
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)으로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00039
여기서, R8은 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI-1), (VI-2), (VI-3), (VI-4), (VI-5), (VI-6), (VI-7) 또는 (VI-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
; 또는
Figure pct00047
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII)로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00048
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (VII-5), (VII-6), (VII-7) 또는 (VII-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
; 또는
Figure pct00056
.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIII)로 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00057
여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는 R10 및 R11이 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VIII-1), (VIII-2), (VIII-3), (VIII-4), (VIII-5), (VIII-6), (VIII-7) 또는 (VIII-8) 중 어느 하나로 나타내어진다:
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
Figure pct00060
;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
Figure pct00063
;
Figure pct00064
; 또는
Figure pct00065
.
일부 실시양태에서, R2 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4 또는 VIII-5 중 어느 하나의 R2)는 H, O, Cl, F, NH2 또는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, R3 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6 또는 VIII-7 중 어느 하나의 R3) 및 R4 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R4)는 각각 독립적으로 H, O, Cl 또는 F이다.
일부 실시양태에서, R5 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R5)는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00066
Figure pct00067
.
일부 실시양태에서, R6 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R6) 및 R7 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R7)은 H, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R8 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7 또는 VI-8 중 어느 하나의 R8)은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00068
Figure pct00069
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일부 실시양태에서, R9 (예를 들어, 화학식 III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7 또는 VI-8 중 어느 하나의 R9)는 H 또는 C1-C4 알킬 (예를 들어, H 또는 CH3)이다.
일부 실시양태에서, R8 및 R9 (예를 들어, 화학식 III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7 또는 VI-8 중 어느 하나의 R8 및 R9)는 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00070
Figure pct00071
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일부 실시양태에서, R10 및 R11 각각 (예를 들어, 화학식 VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R10 또는 R11 각각)은 H 또는 하기 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00072
Figure pct00073
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일부 실시양태에서, R11 (예를 들어, 화학식 III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, V-1, V-2, V-3, V-4. V-5, C-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7 또는 VI-8 중 어느 하나의 R11)은 H 또는 C1-C4 알킬 (예를 들어, H 또는 CH3)이다.
일부 실시양태에서, R10 및 R11 (예를 들어, 화학식 VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R10 및 R11)은 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 하기로부터 선택된 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다:
Figure pct00074
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일부 실시양태에서, R12 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나의 R12)는 -CH3 또는 -CH2OH로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 (예를 들어, 화합물 1-144 중 어느 하나)이다:
<표 1>
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나) 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은, 병태를 치료하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나) 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환은 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 졸중, 허혈, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병 및 파킨슨병), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 자가면역 내이 질환, 포도막염, 홍채염 및 복막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유화 질환의 치료가 필요한 대상체에서 섬유화 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은, 병태를 치료하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나) 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 낭성 섬유증, 경피증 (예를 들어, 전신 경화증, 국소 경피증, 또는 사인(sine) 경피증), 간 경변증, 간질성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 듀피트렌 구축(Dupuytren's contracture), 켈로이드, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 흉터, 상처 치유, 수술후 유착, 반응성 섬유증, 다발근염, ANCA 혈관염, 베체트병(Behcet's disease), 항인지질 증후군, 재발성 다발연골염, 가족성 지중해열(Familial Mediterranean), 거대 세포 동맥염, 그레이브스(Graves) 안병증, 원반성 루푸스, 천포창, 수포성 유사천포창, 화농성 한선염, 사르코이드증, 폐쇄성 세기관지염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화, 및 기관 섬유증 (예를 들어, 경피 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 심장 섬유증)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 CB1 수용체에 대한 친화성과 비교해서 CB2 수용체에 대해 증가된 친화성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 CB1 수용체와 비교해서 CB2 수용체에 대해 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60% 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 또는 1000% 또는 그 초과로 더 큰 친화성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 CB1 수용체와 비교해서 CB2 수용체에 대해 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배 또는 50배 또는 그 초과로 더 큰 친화성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 아줄렘산의 CB2 수용체 선택성과 비교해서 더 큰 CB2 수용체 선택성을 갖는다.
<정의>
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 하기에 여러 용어가 정의되어 있다. 본원에 정의된 용어들은 본 발명과 관련된 영역의 통상의 기술자가 보편적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 단수 용어는 단수형 실체만을 지칭하도록 의도되지 않으나, 예시를 위해 구체적 예가 사용될 수 있는 일반 부류를 포함한다. 본원에서 용어는 본 발명의 구체적 실시양태들을 기재하기 위해 사용되지만, 그 사용이, 청구범위에 요약된 것을 제외하고는, 본 발명을 제한하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"이란, 기재된 값보다 10% 초과 또는 미만 이내에 있는 값을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 소정 범위의 값들로 제공된 임의의 값은 상한 및 하한 둘 모두, 및 상한 및 하한 이내에 함유된 임의의 값을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 대상체에게 소정 화합물을 예를 들어 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 흡입에 의해, 대상체의 1개 이상의 세포와의 생체외 접촉에 의해 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 치료는 순차적일 수 있으며, 본 화합물은 다른 제제들의 투여 전 또는 후에 투여된다. 대안적으로, 화합물을 공동으로 투여할 수 있다. 대상체, 예를 들어 환자는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 병태), 장애의 증상, 또는 장애 소질을 갖는 대상일 수 있다. 치료는 치유 또는 완치로 제한되지는 않으나, 장애에 대한 경감, 완화, 변화, 부분 회복, 개선, 향상 또는 영향 중 1종 이상을 초래하여 장애 또는 장애 소질의 1종 이상의 증상을 감소시킬 수 있다. 실시양태에서, 치료는 섬유화 질환과 관련된 증상을 (적어도 부분적으로) 경감 또는 완화시킨다. 실시양태에서, 치료는 염증성 질환과 관련된 증상을 (적어도 부분적으로) 경감 또는 완화시킨다. 한 실시양태에서, 치료는 장애의 적어도 1종의 증상을 감소시키거나, 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 개시를 지연시킨다. 그 효과는 치료 부재 하에 보여지는 것을 넘어선다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "치료 유효량" 또는 "치료하기에 충분한 양"이란, 대상체에서 요망되는 효과를 유도하는데 효과적거나 또는 본원에 기재된 병태 또는 장애 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)를 갖는 대상체를 치료하는데 효과적인 양, 예를 들어 제약 용량을 지칭한다. 또한, 본원에서 "치료 유효량"은 1개 이상의 용량으로 또는 임의의 투여량 또는 경로로 취해지고/거나 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 취해지는, 요망되는 치료 및/또는 예방 효과를 제공하는 양으로서 해석될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 또는 기타 포유동물, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 칠면조, 염소, 물고기, 원숭이, 닭, 래트, 마우스 및 양일 수 있다.
용어 "제약 조성물"이란, 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는 불활성 또는 활성의, 부형제와 활성제와의 조합을 지칭한다. "제약상 허용되는 부형제"는, 대상체 상에 또는 그에게 투여된 후, 바람직하지 않은 생리학적 효과를 일으키지 않는다. 제약 조성물 중의 부형제는 활성 성분과 상용성인 면에서도 "허용되는"이어야 한다. 부형제는 또한, 활성 성분을 안정화시킬 수 있다. 활성 화합물의 전달을 위한 제약 부형제로서 1종 이상의 가용화제가 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 예는, 복용 형태로서 사용가능한 조성물을 달성하도록 생체적합성 비히클, 아주반트, 첨가제 및 희석제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기타 부형제의 예는 콜로이드성 규소 산화물, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "담체"란, 활성 화합물이 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 비히클은 액체, 예컨대 물 및 오일 (석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들 포함), 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등일 수 있다. 제약 비히클은 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 대상체에게 투여될 때, 제약상 허용되는 비히클은 바람직하게는 무균이다. 물이 비히클일 수 있다 (활성 화합물이 정맥내 투여되는 경우). 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 액체 비히클 (특히, 주사가능 용액을 위한 것)로서 사용될 수 있다. 적합한 제약 비히클은 또한 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물 및 에탄올을 포함한다. 본 조성물은 또한, 요망되는 경우, 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 과도한 독성, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이, 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 정상적인 의학적 판단의 범주 내에 있는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)의 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내 제조될 수 있거나, 또는 자유 염기 기와 적합한 유기 산을 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 C 및 H만을 함유하는 (비치환된 경우) 직쇄 및 분지쇄 1가 치환기, 및 이들의 조합을 포함한다. 알킬 기가 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 경우, 알킬 기는 각각 "알케닐" 또는 "알키닐" 기라 지칭될 수 있다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 1가는, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 상의 임의적 치환기를 포함하지 않는다. 예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 화합물에 부착되어 있는 경우, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 1가란 화합물에의 부착을 지칭하며, 이는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 상에 존재할 수 있는 임의의 추가의 치환기를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬 또는 헤테로알킬 기는, 예를 들어, 1-20개, 1-18개, 1-16개, 1-14개, 1-12개, 1-10개, 1-8개, 1-6개, 1-4개 또는 1-2개의 탄소 원자를 함유할 수 있다 (예를 들어, C1-C20, C1-C18, C1-C16, C1-C14, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2). 일부 실시양태에서, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐 또는 헤테로알키닐 기는, 예를 들어, 2-20개, 2-18개, 2-16개, 2-14개, 2-12개, 2-10개, 2-8개, 2-6개 또는 2-4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다 (예를 들어, C2-C20, C2-C18, C2-C16, C2-C14, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4). 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-프로페닐, 및 3-부티닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 -OR (여기서, R은 C1-20 알킬 기 (예를 들어, C1-6 또는 C1-10 알킬)임)의 화학적 치환기를 나타낸다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 (예를 들어, 히드록시 또는 알콕시)에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"이란, 고리 계 (예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 페난트렌) 전반에 걸쳐 전자 분포의 견지에서 방향족성의 특징을 갖는 임의의 모노시클릭 또는 융합 고리 바이시클릭 또는 트리시클릭 계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고리 계는 5-15 고리 구성원 원자 또는 5-10 고리 구성원 원자를 함유한다. 아릴 기는 예를 들어 5 내지 15개의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, C5-C6, C5-C7, C5-C8, C5-C9, C5-C10, C5-C11, C5-C12, C5-C13, C5-C14 또는 C5-C15 아릴). 용어 "헤테로아릴"이란 또한, O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 (예를 들어, 1-4개, 1-3개, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 함유하는 상기와 같은 모노시클릭 또는 융합 바이시클릭 고리 계를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 2 내지 15개의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9. C2-C10, C2-C11, C2-C12, C2-C13, C2-C14 또는 C2-C15 헤테로아릴). 헤테로원자를 함유하면, 6원 고리 뿐만 아니라 방향족으로 간주될 5원 고리의 함유가 가능하다. 따라서, 전형적인 헤테로아릴 계는 예를 들어 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 및 이미다졸릴을 포함한다. 호변이성질체가 가능하기 때문에, 프탈이미도와 같은 기 또한 헤테로아릴로 간주된다. 일부 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는, 1-2개의 질소 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 계이다. 일부 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다조피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 아릴 치환기와 같은 치환기로 임의로 치환될 수 있다 (예를 들어, 바이페닐).
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타낸다. 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 예시적인 비치환된 헤테로시클릴 기는 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개)의 탄소를 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 본원에 정의된 바와 같은, 방향족 (즉, 모노- 또는 멀티시클릭 고리 계 내에 4n+2개의 파이 전자를 함유함)인 헤테로시클릴들의 서브세트(subset)를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들어, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개)의 탄소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 1가 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 알킬 기를 나타낸다. 시클로알킬은 예를 들어 3 내지 20개의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, C3-C7, C3-C8, C3-C9, C3-C10, C3-C11, C3-C12, C3-C14, C3-C16, C3-C18 또는 C3-C20 시클로알킬). 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기가 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 시클로알킬 기는 "시클로알케닐" 기라 지칭될 수 있다. 시클로알케닐은 예를 들어 4 내지 20개의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, C4-C7, C4-C8, C4-C9, C4-C10, C4-C11, C4-C12, C4-C14, C4-C16, C4-C18 또는 C4-C20 시클로알케닐). 예시적인 시클로알케닐 기는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기가 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 경우, 시클로알킬 기는 "시클로알키닐" 기라 지칭될 수 있다. 시클로알키닐은 예를 들어 8 내지 20개의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, C8-C9, C8-C10, C8-C11, C8-C12, C8-C14, C8-C16, C8-C18 또는 C8-C20 시클로알키닐). 용어 "시클로알킬"은 또한, 1개 이상의 탄소가 모노시클릭 고리의 2개의 비-인접 구성원을 가교하는 가교된 멀티시클릭 구조를 갖는 시클릭 화합물, 예를 들어 바이시클로[2.2.1.]헵틸 및 아다만틸을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 또한, 바이시클릭, 트리시클릭 및 테트라시클릭 융합 고리 구조, 예를 들어 데칼린 및 스피로-시클릭 화합물을 포함한다.
용어 "알크아릴"이란, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기에 연결된 아릴 기를 지칭한다. 일반적으로, 화합물이 알크아릴 기에 부착되어 있는 경우, 알크아릴의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분이 화합물에 부착된다. 일부 실시양태에서, 알크아릴은 C6-C35 알크아릴 (예를 들어, C6-C16, C6-C14, C6-C12, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C7 또는 C6 알크아릴)이며, 여기서 탄소의 수는, 알크아릴의 아릴 부분 및 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분 둘 모두 중의 탄소의 총 수를 나타낸다. 알크아릴의 예는 (C1-C8)알킬렌(C6-C12)아릴, (C2-C8)알케닐렌(C6-C12)아릴, 또는 (C2-C8)알키닐렌(C6-C12)아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 알크아릴은 벤질 또는 페네틸이다. 헤테로알크아릴에서, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자는 알크아릴 기의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분에 존재할 수 있고/거나 알크아릴 기의 아릴 부분에 존재할 수 있다. 임의로 치환된 알크아릴에서, 치환기는 알크아릴 기의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분 상에 존재할 수 있고/거나 알크아릴 기의 아릴 부분 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "카르복실"은 -COOH 기를 나타낸다. 임의로 치환된 카르복실은 예를 들어 -COOR 기 (여기서, R은 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아민"은 -NH2 기를 나타낸다. 임의로 치환된 아민은 예를 들어 -NHR 또는 -NR1R2 기 (여기서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는, -NR1R2가 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이도록 시클릭 고리 (예를 들어, 5- 또는 6-원 고리)를 형성한다.
본원에 사용되는 용어 "아미드"는 -C(=O)NH2 기를 나타낸다. 임의로 치환된 아미드는 예를 들어 -C(=O)NHR 또는 -C(=O)NR1R2 기 (여기서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "이미노"는 -C(=NR1)R2 기를 나타낸다. 임의로 치환된 이미노는 예를 들어 -C(=NR1)R2 기 (여기서, 각각의 R1 및 R2는 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기로부터 독립적으로 선택됨)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "티오에스테르"는 -C(=O)SH 기를 나타낸다. 임의로 치환된 티오에스테르는 예를 들어 -C(=O)SR 기 (여기서, R은 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "티오아미드"는 -C(=S)NH2 기를 나타낸다. 임의로 치환된 티오아미드는 예를 들어 -C(=S)NHR 또는 -C(=S)NR1R2 기 (여기서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "술폰아미드"는 -S(=O)2NH2 기를 나타낸다. 임의로 치환된 술폰아미드는 예를 들어 -S(=O)2NHR 또는 -S(=O)2NR1R2 기 (여기서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "술포닐"은 -S(=O)2R 기를 나타낸다. 임의로 치환된 술포닐은 예를 들어 S(=O)2R (여기서, R은 H, 또는 본원에 기재된 임의의 치환기임)을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "옥소"란, 소정 원자와 산소 원자 사이에 이중 결합이 존재하는 구조 =O를 갖는 치환기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "임의로 치환된"이란, 0개, 1개 또는 그 초과의 치환기, 예컨대 0-25개, 0-20개, 0-10개 또는 0-5개의 치환기를 가짐을 지칭한다. 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알크아릴, 아실, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알크아릴, 할로겐, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 알크아미노, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 카르보닐, 카르바모일, 구아니디닐, 우레이도, 아미디닐, 상기 기재된 기 또는 모이어티 중 어느 하나, 및 상기 기재된 기 또는 모이어티 중 어느 하나의 헤테로 이형물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치환기는 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, 알킬-OOCR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, OCF3, SiR3 및 NO2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고, 동일한 또는 인접한 원자들 상의 임의적 치환기 중 2개가 연결되어 3-8개의 구성원을 함유하는 융합되어 있는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있거나, 또는 동일한 원자 상의 임의적 치환기 중 2개가 연결되어 3-8개의 구성원을 함유하는 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기 또는 모이어티란, 원자들 중 하나 (예를 들어, 수소 원자)가 또 다른 치환기에 의해 임의로 교체된 기 또는 모이어티 (예를 들어, 상기 기재된 기 또는 모이어티 중 어느 하나)를 지칭한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬은, 메틸 기의 수소 원자가 예를 들어 OH로 교체된 임의로 치환된 메틸일 수 있다. 또 다른 예로서, 헤테로알킬 또는 그의 2가 대응물 (헤테로알킬렌) 상의 치환기가 탄소 상의 수소, 또는 N과 같은 헤테로원자 상의 수소를 대체할 수 있다.
<본 발명의 상세한 설명>
본 발명은 칸나비노이드 화합물, 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환 또는 병태 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료가 필요한 대상체에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 1종 이상의 칸나비노이드 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
화합물
본 개시내용은 질환 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료에 유용한 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)을 제공한다.
특히, 본 발명은 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸-2-옥타닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (아줄렘산)과 구조적 특징을 공유하는 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 CB2 수용체의 효능제인 화합물을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, CB2 수용체에 대한 증가된 친화성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 CB2 수용체에 대한 증가된 친화성), CB2 수용체에 대한 증가된 선택성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대한 증가된 선택성), 또는 CB2 수용체에 대한 증가된 친화성 및 증가된 선택성 둘 모두를 갖는 화합물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 아줄렘산과 같은 다른 칸나비노이드와 비교할 때 질환 또는 병태 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)의 치료에서 증가된 안전성 또는 효능 프로파일을 갖는 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 병태를 갖는 대상체)에게 본 발명의 화합물을 투여하면, 1종 이상의 다른 칸나비노이드에 의한 치료 (예를 들어, 아줄렘산의 등가 용량 및 투여 방법에 의한 치료)에 비해 치료-관련 유해 사례가 감소한다. 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 병태를 갖는 대상체)에게 본 발명의 화합물을 투여하면, 1종 이상의 다른 칸나비노이드 (예를 들어, 아줄렘산)에 의한 치료에 비해 CB1-관련 유해 사례가 감소한다. 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 병태를 갖는 대상체)에게 본 발명의 화합물을 투여하면, 다음 유해 사례들 중 1종 이상의 발생률, 심각성 또는 위험이 감소한다: 현기증, 구갈, 방향감 장애, 도취, 두통, 메스꺼움, 창백함, 졸림, 구토, 떨림, 비정상적 느낌, 빈맥, 피로, 취한 느낌, 감각이상, 근육 경련, 근육 긴장, 주의력 장애, 데자뷰, 기분 변화, 식욕부진, 및 심혈관 사건, 예컨대 기립성 저혈압, 또는 QTc 연장. 유해 사례의 감소는 상기 기재된 유해 사례들 중 어느 하나의 발생 또는 심각성에 대한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과의 감소 (예를 들어, 아줄렘산과 같은 또 다른 칸나비노이드의 등가 용량 및 투여 방법으로 치료된 대상체 또는 대상체들과 비교해서)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 향상된 약동학적 특성 또는 향상된 안정성 (예를 들어, 아줄렘산과 비교해서 향상된 개선된 약동학적 특성 또는 향상된 안정성)을 갖는 화합물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아줄렘산의 에탄올아미드 또는 에탄올아민 유도체이다. 아줄렘산의 카르복시 기가 에탄올아미드 (예를 들어, 화합물 5) 또는 에탄올아민 (예를 들어, 화합물 71), 또는 에탄올아미드 또는 에탄올아민 유도체로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 에탄올아미드 또는 에탄올아민 유도체는 지방산 아미드 히드롤라제 (FAAH)에 의해 절단되지 않는다. 예시적인 에탄올아미드 및 에탄올아민 유도체, 특히, FAAH에 의해 절단불가능한 에탄올아미드 및 에탄올아민 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어 문헌[Woodward DF et al. Prostamide (prostaglandin-ethanolamides) and their pharmacology. Bristish Journal of Pharmacology. 153:410-419 (2008)]; [Woodward DF et al. Recent progress in prostaglandin F2α ethanolamide (prostamide F2α) research and therapeutics. Pharmacological Reviews. 65:1135-1147 (2013)]; 및 [Gilmore JL et al. Discovery and structure-activity relationship (SAR) of a series of ethanolamine-based direct-acting agonists of sphingosine-1-phosphate (S1P1). Journal of Medicinal Chemistry. 59:6248-6264 (2016)] 참조).
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7, II-8, III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, V-1, V-2, V-3, V-4, V-5, V-6, V-7, V-8, VI-1, VI-2, VI-3, VI-4, VI-5, VI-6, VI-7, VI-8, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, VII-5, VII-6, VII-7, VII-8, VIII-1, VIII-2, VIII-3, VIII-4, VIII-5, VIII-6, VIII-7 또는 VIII-8 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물)로 나타내어지며, 여기서 화합물은 아줄렘산 (AJA)이 아니다:
Figure pct00085
.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 화합물 (예를 들어, 표 1의 화합물 1-144 중 어느 하나로부터 선택된 화합물)이다:
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
제약 조성물
본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)은 질환의 치료를 위한 제약 조성물로서 제형화될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 부가적으로 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 이는 본원에 사용된 바와 같이, 요망되는 특정 복용 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 및 윤활제를 포함한다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는, 제약 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 부형제 및 그의 제조를 위한 공지된 기술들이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 부형제 매질이, 예컨대 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 달리 제약 조성물의 임의의 다른 구성요소(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 본 발명의 화합물과 비상용성인 것을 제외하고는, 그 사용이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 부형제로서의 기능을 할 수 있는 재료의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 천연 및 합성 인지질, 예컨대 대두 및 난황 포스파티드, 레시틴, 수소화된 대두 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 디팔미토일 레시틴, 디스테아로일 레시틴, 디올레오일 레시틴, 히드록실화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카르디올리핀, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 디아스테아로일 포스파티딜에탄올아민 (DSPE) 및 그의 페길화된 에스테르, 예컨대 DSPE-PEG750 및 DSPE-PEG2000, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤 및 포스파티딜 세린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 시판 등급의 레시틴은 상표명 포살(Phosal)® 또는 포스포리폰(Phospholipon)®으로 입수가능한 것들을 포함하고, 포살 53 MCT, 포살 50 PG, 포살 75 SA, 포스포리폰 90H, 포스포리폰 90G 및 포스포리폰 90 NG를 포함하며; 대두-포스파티딜콜린 (SoyPC) 및 DSPE-PEG2000이 특히 바람직하고; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충제 용액 뿐만 아니라 기타 무독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 조제자의 판단에 따라 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 형태의 상기 기재된 조성물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나를 포함하는 조성물)은 섬유화 질환, 염증성 질환, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 유효량이란, 치료 대상체에 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 활성 화합물/제제의 양을 지칭한다. 유효 용량은, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 치료되는 질환의 유형, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료적 치료제와의 병용 가능성에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 비경구, 경구, 비내, 직장, 국소, 구강내, 안구 투여에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"란, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 또는 두개내 주사 뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기술을 지칭한다.
무균 주사가능 조성물은, 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이러한 용액은 1,3-부탄디올, 만니톨, 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다 (예를 들어, 합성 모노- 또는 디글리세리드). 지방산, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 천연의 제약상 허용되는 오일, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 올리브 오일 또는 피마자 오일, 또는 이들의 폴리옥시에틸화 이형물과 같이 주사가능 물질의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 유사한 분산 작용제를 함유할 수 있다. 기타 보편적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 이에 제한되지는 않으나, 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 기타 복용 형태의 제조에서 보편적으로 사용되는 트윈(Tween) 또는 스팬(Span) 또는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 인핸서가 제형화를 위해 또한 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 임의의 경구 허용되는 복용 형태, 예컨대 캡슐, 정제 (예를 들어, 가압형 정제), 유화액 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액일 수 있다. 정제의 경우, 보편적으로 사용되는 부형제는 락토스 및 옥수수 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 윤활제, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액 또는 유화액이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 조합된 유성 상에 현탁 또는 용해될 수 있다. 요망되는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
기재된 발명에 따른 국소 투여용 제약 조성물은 용액, 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 국소 제형은, 1종 이상의 부형제 또는 희석제를 임의로 포함할 수 있는, 활성 성분(들)으로 함침된 드레싱 또는 패치의 형태일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 국소 제형은, 피부 또는 기타 환부를 통한 활성제(들)의 흡수 또는 침투를 증진시킬 재료를 포함한다.
국소 조성물은 피부에 적용하기에 적합한 안전하고 유효한 양의 피부학상 허용되는 부형제를 함유한다. "화장품학상 허용되는" 또는 "피부학상 허용되는" 조성물 또는 성분이란, 과도한 독성, 비상용성, 불안정성, 또는 알레르기 반응 없이, 인간 피부와 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물 또는 성분을 지칭한다. 부형제는, 활성제 및 임의적 성분이 적절한 농도(들)로 피부에 전달될 수 있게 한다. 따라서 부형제는, 활성 재료가 적절한 농도로 선택된 표적 상에 고르게 적용되고 분포되도록 희석제, 분산제, 용매 등으로서 작용할 수 있다. 부형제는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 부형제는 로션, 크림 또는 겔의 형태, 특히, 활성 재료가 침강되는 것을 방지하기에 충분한 두께 또는 항복점을 갖는 것일 수 있다. 부형제는 불활성일 수 있거나 또는 피부학적 이점을 갖는다. 또한, 본원에 기재된 활성 성분과 물리적으로 및 화학적으로 상용성이어야 하며, 조성물과 연관된 안정성, 효능, 또는 기타 사용 이점을 과도하게 손상시켜서는 안된다.
제약 복용 형태
본원에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)의 다양한 복용 형태가 병태 (예를 들어, 염증성 질환 또는 섬유화 질환)의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복용 형태는 경구 복용 형태, 예컨대 가압형 정제, 경질 또는 연질 겔 캡슐, 장용 코팅 정제, 삼투적 방출 캡슐, 또는 부형제의 특유의 조합이다.
추가의 실시양태에서, 복용 형태는 추가의 제제를 포함하거나, 또는 추가의 제제를 포함하는 제2 복용 형태와 함께 제공된다. 예시적인 추가의 제제는 진통제, 예컨대 NSAID 또는 아편제, 항염증제, 또는 천연 제제, 예컨대, 불포화 지방산 함유 트리글리세리드, 또는 단리된 순수한 지방산, 예컨대 에이코사펜타엔산 (EPA), 디호모감마 리놀렌산 (DGLA), 도코사헥사엔산 (DHA) 등을 포함한다. 부가적인 실시양태에서, 복용 형태는 캡슐을 포함하며, 여기서 캡슐은 요망되는 지속 방출 제형을 제공하도록 재료의 혼합물을 함유한다.
복용 형태는 반투과성 코팅으로 코팅된 정제를 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 정제는 2개의 층, 즉, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)을 함유하는 층, 및 "푸쉬(push)" 층이라 지칭되는 제2 층을 포함한다. 반투과성 코팅은, 유체 (예를 들어, 물)가 정제에 진입하여 층 또는 층들을 침식시키는 것을 가능하게 하기 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, 이와 같은 지속 방출 복용 형태는 코팅된 정제의 중앙에 드릴링된 레이저 홀(hole)을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 층은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나), 붕해제, 점도 증진제, 결합제 및 삼투제를 포함할 수 있다. 푸쉬 층은 붕해제, 결합제, 삼투제, 및 점도 증진제를 포함한다.
본 조성물은 지속 방출 (예를 들어, 2시간에 걸쳐, 6시간에 걸쳐, 12시간에 걸쳐, 24시간에 걸쳐, 또는 48시간에 걸쳐)을 위해 제형화될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 복용 형태는, 생체적합성 매트릭스 및 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)을 포함하는 정제를 포함한다. 지속 방출 복용 형태는 또한, 치료 활성제를 함유하는 바이오중합체 마이크로구체를 함유하는 경질-쉘 캡슐을 포함할 수 있다. 생체적합성 매트릭스 및 바이오중합체 마이크로구체는 각각 약물 방출 및 전달을 위한 기공을 함유한다. 이들 기공은, 기공 형성제와 바이오중합체 마이크로구체의 생체적합성 매트릭스를 혼합함으로써 형성된다. 각각의 생체적합성 매트릭스 또는 바이오중합체 마이크로구체는 생체적합성 중합체 또는 생체적합성 중합체들의 혼합물로 구성된다. 매트릭스 및 마이크로구체는, 생체적합성 중합체 및 활성제 (본원에 기재된 화합물)를 용매에 용해시키고 기공-형성제 (예를 들어, 휘발성 염)를 첨가함으로써 형성될 수 있다. 용매 및 기공 형성제를 증발시키면, 활성 화합물을 함유하는 마이크로구체 또는 매트릭스가 제공된다. 부가적인 실시양태에서, 지속 방출 복용 형태는 정제를 포함하며, 여기서 정제는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나) 및 1종 이상의 중합체를 함유하고, 정제는 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나) 및 1종 이상의 중합체를 압착함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 화합물 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)과 제형화되는 흡습성 중합체를 포함할 수 있다. 수분에 노출되면 정제가 용해 및 팽윤된다. 이와 같은 팽윤은, 지속 방출 복용 형태가 상부 GI 관에 잔류하는 것을 가능하게 한다. 중합체 혼합물의 팽윤 속도는 상이한 등급의 폴리에틸렌 옥시드를 사용하여 다양하게 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 지속 방출 복용 형태는, 후속적으로 중합체로 코팅되며 결합제와 활성제의 현탁액으로 코팅된 입자 코어를 추가로 포함하는 캡슐을 포함한다. 중합체는 속도-제어 중합체일 수 있다. 일반적으로, 속도-제어 중합체의 전달 속도는 활성제가 용해되는 속도에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 치료제들 중 1종 이상을 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 아주반트와 제형화할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 아주반트"란, 본 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있으며 그의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우 무독성인 담체, 비히클 또는 아주반트를 지칭한다.
본 발명의 복용 형태에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-E-토코페롤 폴리에틸렌-글리콜 1000 숙시네이트; 제약 복용 형태에서 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스; 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민; 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산들의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염; 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 이나트륨 하이드로젠 포스페이트, 칼륨 하이드로젠 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복스메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울(wool) 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 섬유화 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 본원에 기재된 화학식들의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 시클로덱스트린, 예컨대 알파, 베타 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-베타 시클로덱스트린 포함), 또는 기타 가용화된 유도체가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단위 복용 제형은 급속 방출을 위해 컴파운딩되지만, 한쪽 또는 양쪽 제제의 지연 또는 장시간 방출을 위해 컴파운딩된 단위 복용 제형이 또한 개시된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)는, 제제들이 여러 시간에 복용에서부터 방출되도록 단일 단위 용량으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 치료제들 중 1종 이상을 하루에 1회 또는 2회 투여하는 또 다른 실시양태에서, 제제는 연장 방출을 제공하도록 제형화된다. 예를 들어, 제제는 장용 코팅으로 제형화된다. 대안적인 실시양태에서, 제제는 2상 제어 방출 전달 시스템을 사용하여 제형화되어, 장시간 위장 체류를 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 전달 시스템은, (1) 높은 수용해도를 갖는 제약, 및 1종 이상의 친수성 중합체, 1종 이상의 소수성 중합체 및/또는 1종 이상의 소수성 재료, 예컨대 1종 이상의 왁스, 지방 알콜 및/또는 지방산 에스테르를 함유하는 실질적으로 균일한 과립들로 형성된 내측 고체 미립자 상 및 (2) 외측 고체 연속상을 포함하며, 여기서 내측 고체 미립자 상의 상기 과립들은 전반에 걸쳐 개재 및 분산되어 있고, 외측 고체 연속상은 1종 이상의 친수성 중합체, 1종 이상의 소수성 중합체 및/또는 1종 이상의 소수성 재료, 예컨대 1종 이상의 왁스, 지방 알콜 및/또는 지방산 에스테르를 포함하며, 이는 정제로 압착되거나 또는 캡슐 내로 충전될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는, 물의 흡수 시 급식 모드 동안 위 내에서 복용 형태의 유지를 촉진할 만큼 큰 크기로 팽윤하는 친수성 중합체들로 구성된 중합체 매트릭스 내로 혼입된다.
1종 이상의 치료제 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)는 속효성 형태 및 제어 방출 형태의 조합으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)는 단일 방출 특성으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 그것은 개질된 방출 형태, 예를 들어 제어 방출 형태로 존재하지 않는다.
본 조성물은 각각의 3끼의 식사, 각각의 2끼의 주요 식사, 또는 1끼의 식사와 함께 또는 그 직전에 섭취될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 1일 1회 이상 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회) 투여될 수 있으며, 식사와 함께 또는 그 직전에 투여될 필요는 없다.
본 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 복용 형태 중의 성분으로서 경구 투여될 수 있다. 복용 형태는 임의의 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부의 경우, 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 제형의 pH를 조절하여, 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 복용 형태는 임의의 경구 허용되는 복용 형태, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 캡슐, 정제, 유화액 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 보편적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 유화액이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유성 상에 현탁 또는 용해될 수 있으며, 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 요망되는 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
캡슐의 비제한적 예는 젤라틴 캡슐, HPMC, 경질 쉘, 연질 쉘, 또는 지속 방출 혼합물의 보유를 위한 임의의 다른 적합한 캡슐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 지속 방출 복용 형태에서 사용되는 용매는 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 디메틸 술폭시드 (DIV1S0), 프로필렌 카르보네이트, N-메틸피롤리돈 (NMP), 에틸 알콜, 벤질 알콜, 글리코푸롤, 알파-토코페롤, 미글리올(Miglyol) 810, 이소프로필 알콜, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 트리에틸 시트레이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 제약 조성물에서 사용될 수 있는 점도 개질제는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (미글리올 810), 이소프로필 미리스테이트 (IPM), 에틸 올레에이트, 트리에틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 벤질 벤조에이트, 및 다양한 등급의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 지속 방출 복용 형태에서 사용되는 고점도 액체 담체는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SA1B) 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 381-20을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 반투과성 층들을 구성하는 재료의 비제한적 예는 셀룰로스 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 이들의 임의의 혼합물; 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌의 공중합체, 폴리올레핀 (에틸렌 옥시드 공중합체 (예를 들어, 인게이지(Engage)®, 듀폰 다우 엘라스토머스(Dupont Dow Elastomers) 포함), 폴리아미드, 셀룰로스 재료, 폴리우레탄, 폴리에테르 블로킹된 아미드, 및 공중합체 (예를 들어, PEBAX®, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 폴리비닐 아세테이트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 지속 방출 복용 형태에서 사용될 수 있는 붕해제의 비제한적 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 알지네이트 또는 유사한 부형제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 복용 형태에서 사용될 수 있는 결합제의 비제한적 예는 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 복용 형태에서 사용될 수 있는 삼투제의 비제한적 예는 소르비톨, 만니톨, 염화나트륨, 또는 기타 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 지속 방출 복용 형태에서 사용될 수 있는 생체적합성 중합체의 비제한적 예는 폴리(히드록시산), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄, 및 이들의 공중합체, 합성 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코(co)-카프로락톤), 에틸렌 비닐 아세테이트, 이들의 공중합체 및 블렌드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 복용 형태에서 사용될 수 있는 흡습성 중합체의 비제한적 예는 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들어, 4,000,000 내지 10,000,000의 MW를 갖는 폴리옥스(Polyox)®), 셀룰로스 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸-셀룰로스, 가교된 폴리아크릴산 및 크산탄 검을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 복용 형태에서 사용될 수 있는 속도-제어 중합체의 비제한적 예는 중합체 아크릴레이트, 메타크릴레이트 래커(lacquer) 또는 이들의 혼합물, 중합체 아크릴레이트 래커, 메타크릴레이트 래커, 아크릴 수지 (아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체 포함), 또는 암모늄 메타크릴레이트 래커와 가소제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료 방법
본 발명의 일부 실시양태에서, 질환 (예를 들어, 섬유화 질환 또는 염증성 질환)을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 상기 질환이 있는 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간, 고양이, 개, 말, 소 또는 돼지)에게 임의의 상기 기재된 제약 조성물을 포함한 임의의 상기 기재된 조성물 (예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 제조된 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나를 포함하는 조성물)을 투여할 수 있다.
염증
치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 조성물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물)을 사용하여 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
염증성 질환은 예를 들어 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 졸중, 허혈, 및 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병 및 파킨슨병), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 자가면역 내이 질환, 포도막염, 홍채염 및 복막염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 염증은 염증 세포의 주화성(chemotaxis) 및 활성화 상태를 측정함으로써 검정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증은 인터루킨, 사이토킨 및 에이코사노이드와 같은 특정 염증 매개체의 생성을 조사함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 염증은 백혈구의 이동 또는 국소 조직의 부종 및 팽윤으로 측정된다. 염증은 또한, 폐 또는 신장과 같은 기관 기능에 의해 그리고 염증유발 인자의 생성에 의해 측정될 수 있다. 염증은 또한 다른 적합한 방법에 의해 평가될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 방법이 또한 염증의 평가에 적합한 방법일 수 있으며, 이는 본 발명의 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)에 의한 치료에 대한 대상체의 반응을 평가 또는 점수화하는데 사용될 수 있다.
섬유화 질환
치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 조성물 (예를 들어, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물)을 사용하여 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
섬유화 질환은 예를 들어 경피증 (예를 들어, 전신 경화증, 국소 경피증, 사인 경피증), 간 경변증, 간질성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 듀피트렌 구축, 켈로이드, 낭성 섬유증, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 흉터, 상처 치유, 수술후 유착, 반응성 섬유증, 다발근염, ANCA 혈관염, 베체트병, 항인지질 증후군, 재발성 다발연골염, 가족성 지중해열, 거대 세포 동맥염, 그레이브스 안병증, 원반성 루푸스, 천포창, 수포성 유사천포창, 화농성 한선염, 사르코이드증, 폐쇄성 세기관지염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화, 또는 기관 섬유증 (예를 들어, 경피 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 심장 섬유증)을 포함한다.
섬유증의 비제한적 예는 간 섬유증, 폐 섬유증 (예를 들어, 규폐증, 석면증, 특발성 폐 섬유증), 경구 섬유증, 심내막 섬유증, 후복막 섬유증, 삼각근 섬유증, 신장 섬유증 (당뇨병성 신경병증 포함), 낭성 섬유증, 및 사구체 경화증을 포함한다. 간 섬유증은, 예를 들어, 만성 간 손상에 대한 상처-치유 반응의 일부로서 발생한다. 섬유증은 혈색소증, 윌슨병, 알콜중독, 주혈흡충증, 바이러스 간염, 쓸개관 폐쇄, 독소 노출, 및 대사 장애의 합병증으로서 발생할 수 있다. 심내막 섬유증은 제한성 심근병증의 발달을 특징으로 하는 특발성 장애이다. 심내막 섬유증에서, 기저 과정이 심장의 심내막 표면의 반점형(patchy) 섬유증을 생성하여 순응도의 감소로 이어지고, 또한 궁극적으로, 심내막 표면이 더 일반적으로 관여하게 됨에 따라 제한적 생리학을 유발한다. 경구 점막하 섬유증은, 점막하 조직 (고유판 및 더 깊은 결합 조직)의 염증 및 진행성 섬유증을 특징으로 하는 구강의 만성 약화 질환이다. 협측 점막이 가장 보편적으로 관여하는 부위이지만, 구강의 임의의 부분, 심지어 인두가 관여할 수 있다. 후복막 섬유증은, 전형적으로 제4 및 제5 요추의 전방 표면에 걸쳐 집중되는 후복막 전반에 걸친 광범위한 섬유증의 발달을 특징으로 한다.
섬유증의 치료는 치료되는 특정 섬유화 질환과 연관된 1종 이상의 증상의 진행의 감속, 개선, 향상을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 방법에 의해 평가될 수 있다.
경피증
경피증은, 피부 및 내부 기관의 섬유증을 특징으로 하는 결합 조직의 질환이다. 경피증은 일련의 징후 및 다양한 치료적 암시를 갖는다. 이는 국소 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애, 및 사인 경피증을 포함한다. 전신 경화증은 확산 또는 제한될 수 있다. 제한된 전신 경화증은 CREST (석회증, 레이노 식도 기능장애, 공지증, 모세혈관확장증)라고도 불리운다. 전신 경화증은 경피증 폐 질환, 경피증 신발증, 심장 징후, 근력 약화 (피로 또는 제한된 CREST 포함), 위장 운동성 장애 및 경련, 및 중추, 말초 및 자율 신경계의 이상을 포함한다.
경피증, 및 특히 전신 경화증의 주요 증상 또는 징후는 부적절한 과도한 콜라겐 합성 및 침착, 내피 기능장애, 혈관경련, 섬유증에 의한 혈관의 붕괴 및 소멸이다. 진단의 견지에서, 중요한 임상 파라미터는 중수지 관절 근위부의 피부 비후일 수 있다. 레이노 현상은 경피증의 구성요소일 수 있다. 레이노는 저온 노출 시 피부의 색 변화로 진단될 수 있다. 허혈 및 피부 비후 또한 레이노병의 증상일 수 있다.
치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 칸나비노이드 화합물, 화학식 (I)-(VIII) 중 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 또는 화합물 1-144 중 어느 하나)을 사용하여 섬유증을 치료 또는 예방할 수 있다. 섬유증은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 방법에 의해 평가될 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 기재된 조성물 및 방법을 어떻게 사용, 제조 및 평가할 수 있는지에 대한 설명을 제공하기 위해 제시되며, 순전히 본 발명에 대한 예시이도록 의도되고, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
일반 방법
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법
HPLC 방법 A: 써모사이언티픽(ThermoScientific) 바이오베이직(Biobasic)-18 칼럼 (5 μM, 4.6 mm X 150 mm), 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 H2O 중의 10-90% MeCN 구배, 가동 시간 = 30분
HPLC 방법 B: 조르박스(Zorbax) RX-C18 (5 μM, 4.6 mm X 150 mm), 0.1%의 포름산을 함유하는 H2O 중의 10-95% MeCN 구배, 가동 시간 = 23분
HPLC 방법 C: 와이엠씨(YMC) 팩 ODS-AQ C18 칼럼 (3 μm, 4.6 mm x 50 mm), 35℃에서, 2.6 mL/분의 유속으로. 5% 아세토니트릴/95% (물 + 0.1% 포름산)에서부터 95% 아세토니트릴/5% (물 + 0.1% 포름산)까지 4.8분 내에 구배 용출을 수행하였음. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400 nm 및 MS 검출기의 경우 100-1400 m/z로 설정하였음.
HPLC 방법 D: 와이엠씨 팩 ODS-AQ C18 칼럼 (3 μm, 4.6 mm x 50 mm), 35℃에서, 2.6 mL/분의 유속으로. ISET 2V1.0 에뮬레이트된 애질런트(Agilent) 펌프 G1312A V1.0을 사용하여 5% 아세토니트릴/95% (물 + 0.1% 포름산)에서부터 95% 아세토니트릴/5% (물 + 0.1% 포름산)까지 4.8분 내에 구배 용출을 수행하였음. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400 nm 및 TOF-MS 검출기의 경우 100-1000 m/z로 설정하였음.
HPLC 방법 E: 써모사이언티픽 아큐코어(Accucore) aQ C18 칼럼 (2.6 μm, 4.6 mm x 50 mm), 35℃에서, 2.6 mL/분의 유속으로. 50% (물 + 50 mM NH4OAc)/50% 아세토니트릴에서부터 5% (물 + 50 mM NH4OAc)/95% 아세토니트릴까지 4.8분 내에 구배 용출을 수행하였음. 획득 범위는 UV-PDA 검출기의 경우 190-400 nm 및 MS 검출기의 경우 100-1400 m/z로 설정하였음.
아줄렘산의 합성
아줄렘산은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 합성될 수 있다. 바람직하게는 아줄렘산은, 99% 초과의 아줄렘산 및 1% 미만의 고활성 CB-1 불순물 (예를 들어, HU-210)을 포함하는 아줄렘산의 초순수 제형이다. 아줄렘산은 미국 특허 공개 제2015/0141501호에 기재된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
tBu-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차
Figure pct00096
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (1 eq) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (130 eq)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (3.3 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아민 히드로클로라이드 아민 (1.1 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 (DCM) (217 eq) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (180 eq)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하 회전 증발에 의해 휘발물질을 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차
Figure pct00097
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (1 eq) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.05 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (53 eq)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아민 (1.1 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (Et2O) 또는 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 중의 헥산 또는 디클로로메탄 (DCM) 중의 메탄올 (MeOH)의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
Me-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차
Figure pct00098
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (1 eq) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (130 eq)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (3.3 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아민 히드로클로라이드 아민 (1.1 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 물, THF 및 MeOH의 1:1:1 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 (6 eq)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하 회전 증발에 의해 휘발물질을 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
아세틸 클로라이드를 사용한 에스테르화를 위한 일반 절차
Figure pct00099
아세틸 클로라이드 (14 eq)를 0℃에서 알콜 용매 (162 eq)에 적가하였다. 용액을 실온 (rt)까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액에 (R,R)-아줄렘산 (AJA) (1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 요망되는 화합물을 제공하였다.
실시예 1. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르보닐)글리신 (화합물 1)의 합성
"tBu-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 1을 합성하였다. 수율 67% (27 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.05-1.10 (4H, m), 1.20-1.22 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.50-1.56 (3H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.7, 4.5 Hz), 1.89-2.08 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 3.95 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.69-6.71 (1H, m). LC-MS (ESI-): 456.2 (M-H)-.
실시예 2. 3-((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미도)프로판산 (화합물 26)의 합성
"tBu-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 26을 합성하였다. 수율 76% (274.3 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.10 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.61-2.72 (3H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz). LC-MS (ESI-): 470.3 (M-H)-. HPLC RT = 18.7분 (HPLC 방법 A).
실시예 3. 3-((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미도)-3-메틸부탄산 (화합물 27)의 합성
"tBu-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 27을 합성하였다. 수율 83% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, s), 1.06-1.11 (2H, m), 1.16-1.25 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.79 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.90-2.0 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.34 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.9 Hz). LC-MS (ESI-): 498.32 (M-H)-. HPLC RT = 19.9분 (HPLC 방법 A).
실시예 4. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르보닐)-D-알라닌 (화합물 2)의 합성
"Me-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 2를 합성하였다. 수율 26% (31 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07-1.11 (6H, m), 1.19-1.22 (13H, m), 1.39 (3H, s), 1.50 (5H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (1H, m), 2.01 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.70 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.64 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.37-6.38 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 4.9 Hz). LC-MS (ESI-): 470.3 (M-H)-.
실시예 5. 3-((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르보닐)-D-티로신 (화합물 3)의 합성
"Me-보호된 아미노산으로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 3을 합성하였다. 수율 27% (106 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.06-1.09 (4H, m), 1.20-1.24 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.56 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.86-2.04 (2H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.0, 8.9 Hz), 3.12-3.17 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.35 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.55-6.57 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz). LC-MS (ESI-): 562.3 (M-H)-.
실시예 6. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 4)의 합성
Figure pct00100
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (194 mg, 0.48 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (DCM) (2 mL)에 용해시키고, 고세즈 시약(Ghosez's reagent) (70 mL, 0.53 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 중의 암모니아를 첨가하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM)으로 희석하고, 물, 1 N HCl 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (EtOAc)의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.09 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.17-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.72 (1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.81 (1H, m). LC-MS (ESI+): 400.3 (M+H)+. HPLC RT = 18.2분 (HPLC 방법 A).
실시예 7. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 5)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 4를 합성하였다. 수율 86% (2.10 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.17-1.29 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.82 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.38 (1H, dt, J = 17.3, 4.6 Hz), 2.71 (1H, td, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.47-3.57 (2H, m), 3.73-3.79 (3H, m), 5.76 (1H, s), 6.28 (2H, m), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.9 Hz). LC-MS (ESI+): 444.3 (M+H)+. HPLC RT = 17.6분 (HPLC 방법 B).
실시예 8. (6aR,10aR)-N-시클로프로필-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 6)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 6을 합성하였다. 수율 75% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.50-0.54 (2H, m), 0.78-0.85 (5H, m), 1.03-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.81 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.92-2.01 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.0 Hz). HPLC RT = 14.89분 (HPLC 방법 B).
실시예 9. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(3-히드록시프로필)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 13)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 13을 합성하였다. 수율 72% (900 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.51 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 6.20-6.23 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 4.7 Hz). HPLC RT = 13.21분 (HPLC 방법 B).
실시예 10. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-((R)-4-히드록시부탄-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 14)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 14를 합성하였다. 수율 51% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.09 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31-1.38 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 4.6 Hz), 2.81 (1H, s), 3.52-3.64 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 16.1, 4.5 Hz), 4.27-4.33 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.81 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.0 Hz). LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H)+. HPLC RT = 12.52분 (HPLC 방법 B).
실시예 11. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 15)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 15를 합성하였다. 수율 60% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.16-1.26 (12H, m), 1.39 (3H, s), 1.45 (6H, d, J = 4.3 Hz), 1.47-1.51 (2H, m), 1.80 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.36-2.29 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.72-3.78 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.63 (2H, m). LC-MS (ESI+): 486.3 (M+H)+. HPLC RT = 14.72분 (HPLC 방법 B).
실시예 12. (6aR,10aR)-N-시클로헥실-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 16)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 16을 합성하였다. 수율 64% (360 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.11 (3H, m), 1.12 (3H, s), 1.15-1.24 (14H, m), 1.30-1.38 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.48-1.52 (2H, m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.68-1.73 (2H, m), 1.82 (1H, td, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.92-2.01 (4H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 3.78-3.90 (2H, m) 5.58-5.60 (1H, m), 5.84 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz). HPLC RT = 22.98분 (HPLC 방법 B).
실시예 13. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 17)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 17을 합성하였다. 수율 50% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.17-1.25 (14H, m), 1.40 (3H, s), 1.41-1.53 (5H, m), 1.81 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.94-2.09 (6H, m), 2.35 (1H, dt, J = 16.5, 4.8 Hz), 2.70 (1H, td, J = 10.9, 4.5 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz). LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+. HPLC RT = 11.78분 (HPLC 방법 B).
실시예 14. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(시스-4-히드록시시클로헥실)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 18)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 18을 합성하였다. 수율 43% (180 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.16-1.51 (2H, m), 1.64-1.75 (8H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.70 (1H, td, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz). LC-MS (ESI+): 498.3 (M+H)+. HPLC RT = 11.88분 (HPLC 방법 B).
실시예 15. (6aR,10aR)-N-(2,3-디히드록시프로필)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 24)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 24를 합성하였다. 수율 40% (235 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.01-1.06 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.15-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.45-1.49 (2H, m), 1.78 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.68 (1H, td, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.25-3.62 (4H, m), 3.73 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 6.35 (2H, m), 6.85-6.94 (2H, m). HPLC RT = 17.13분 (HPLC 방법 B).
실시예 16. (6aR,10aR)-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 25)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 25를 합성하였다. 수율 45% (265 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.37 (3H, s), 1.46-1.50 (2H, m), 1.77 (1H, td, J = 11.4, 4.4 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.71-3.89 (5H, m), 4.03 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (2H, m). HPLC RT = 16.98분 (HPLC 방법 B).
실시예 17. (6aR,10aR)-N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 55)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 24를 합성하였다. 수율 41% (147 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.06-1.09 (6H, m), 1.17-1.20 (12H, m), 1.38 (3H, s), 1.46-1.50 (3H, m), 1.66 (1H, s), 1.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.98 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.69 (1H, s), 3.35-3.71 (4H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 6.34 (2H, d, J = 17.4 Hz), 6.65 (1H, s), 6.85 (1H, s). HPLC RT = 17.74분 (HPLC 방법 A).
실시예 18. (6aR,10aR)-N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 56)의 합성
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 24를 합성하였다. 수율 31% (112 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.04 (4H, m), 1.12-1.15 (10H, m), 1.33 (3H, s), 1.40-1.44 (3H, m), 1.54 (4H, br s), 1.76 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.29 (1H, s), 2.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.48-3.51 (3H, m), 3.65 (2H, d, J = 16.0 Hz), 3.77 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.51 (1H, s), 6.80 (1H, s). HPLC RT = 17.63분 (HPLC 방법 A).
실시예 19. (6aR,10aR)-N-(2-히드록시에틸)-1-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 7)의 합성
Figure pct00101
(6aR,10aR)-1-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 34, 276 mg, 0.67 mmol, 1 eq) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (304 mg, 0.80 mmol, 1.2 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (291 μL, 1.66 mmol, 2.5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에탄올아민 (45 μL, 0.73 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 희석하고, 물, 1 N HCl 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (EtOAc)의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다. 수율 40% (110 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04-1.10 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.21-1.25 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.80 (1H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.77 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99-4.05 (1H, m), 6.10-6.15 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.76-6.78 (1H, m).
실시예 20. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸노난-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 9)의 합성
Figure pct00102
5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올 (DMHR)을 5-(2-메틸노난-2-일)벤젠-1,3-디올로 교체하여 아줄렘산 (AJA)의 합성을 위한 표준 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84-0.87 (3H, m), 1.02-1.09 (3H, m), 1.14 (3H, s), 1.19-1.22 (12H, m), 1.42 (3H, s), 1.46-1.59 (5H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, m).
실시예 21. 4-카르바모티오일페닐 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실레이트 (화합물 10)의 합성
Figure pct00103
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (50 mg, 0.12 mmol, 1 eq) 및 4-히드록시벤조티오아미드 (19 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL)에 용해시킨 후, 혼합물에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (72 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (43 μL, 0.31 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (DCM) 중에 희석하고, 물, 1 N HCl 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (EtOAc)의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다. 수율 53% (39 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.17-1.25 (12H, m), 1.43 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 6.28 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz). HPLC RT = 22.29분 (HPLC 방법 B).
실시예 22. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸헵탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 12)의 합성
Figure pct00104
5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올 (DMHR)을 5-(2-메틸헵탄-2-일)벤젠-1,3-디올로 교체하여 아줄렘산 (AJA)의 합성을 위한 표준 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.00-1.22 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.16-1.35 (10H, m), 1.41 (3H, s), 1.45-1.55 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.66 (1H, dt, J = 2.4, 10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 18.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.15 (1H, s).
실시예 23. (6aR,10aR)-9-시아노-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-일 아세테이트 (화합물 19)의 합성
Figure pct00105
(6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 4, 196 mg, 0.49 mmol, 1 eq)를 건조 피리딘 (2 mL)에 용해시킨 후, 아세트산 무수물 (Ac2O) (70 μL, 0.74 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 피리딘 (2 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 트리플산 무수물 (42 μL, 0.54 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 에틸 아세테이트 (EtOAc)의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다. 수율 60% (124 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.16-1.24 (12H, m), 1.40 (3H, s), 1.49-1.53 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.37-2.45 (1H, m), 2.63 (1H, td, J = 11.2, 4.7 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.67 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz). HPLC RT = 25.93분 (HPLC 방법 B).
실시예 24. (6aS,10aS)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 20)의 합성
Figure pct00106
표준 (4R) 이성질체 대신에 (4S)-PMD를 사용한 것을 제외하고는, 아줄렘산 (AJA)의 합성을 위한 표준 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00-1.15 (2H, m), 1.16 (3H, s), 1.18-1.32 (12H, m), 1.44 (3H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.85 (1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.108 (2H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.70 (1H, t, J = 11 Hz), 3.80-3.93 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.18 (1H, s). 키랄 순도: > 99% ee (키랄셀(Chiralcel) OD, 4.6 x 250 mm, 헵탄 중의 등용매 5% EtOH (0.1% TFA), 가동 시간: 25분).
실시예 25. 2,3-디히드록시프로필 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실레이트 (화합물 22)의 합성
Figure pct00107
단계 1: (R,R)-아줄렘산 (AJA) (300 mg, 0.75 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (DCM) (5 mL)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) (127.90 mg, 0.82 mmol, 1.1 eq), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (45.75 mg, 0.37 mmol, 0.5 eq) 및 1,2-이소프로필리덴글리세롤 (690 μL, 7.49 mmol, 10 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (rt)에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M HCl의 수용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 보호된 글리세롤 에스테르를 제공하였다.
단계 2: 상기 중간체를 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (689 μL, 1.91 mmol, 9 eq)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 하 회전 증발에 의해 휘발물질을 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
수율: 11% (41 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.10 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.18-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.48-1.52 (2H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.55 (1H, s), 2.64-2.70 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.97 (1H, s), 4.22-4.33 (2H, m), 4.77 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06-7.08 (1H, m). LC-MS (ESI-): 473.27 (M-H)-. HPLC RT = 19.3분 (HPLC 방법 A).
실시예 26. 메틸 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실레이트 (화합물 28)의 합성
Figure pct00108
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (200 mg, 0.50 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (DCM) (5 mL)에 용해시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI, 85.27 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 30.5 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq) 및 메탄올 (MeOH, 203 μL, 4.99 mmol, 10 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물 실온 (rt)에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압 하 회전 증발에 의해 용매를 제거한 후, 헥산 중의 EtOAc의 비율의 증가로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
수율 46% (99 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78-3.84 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz). LC-MS (ESI-): 413.32 (M-H)-. HPLC RT = 22.6분 (HPLC 방법 A).
실시예 27. 이소프로필 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실레이트 (화합물 29)의 합성
"아세틸 클로라이드를 사용하는 에스테르화를 위한 일반 절차"에 따라 화합물 29를 합성하였다. 수율 49% (82.5 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.07 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.21 (12H, m), 1.27 (6H, t, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47-1.52 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 2.03-1.95 (2H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 16.7, 4.4 Hz), 4.97 (1H, s), 5.05-5.12 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), ), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, m). LC-MS (ESI-): 441.47 (M-H)-. HPLC RT = 23.9분 (HPLC 방법 A).
실시예 28. 에틸 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실레이트 (화합물 54)의 합성
"아세틸 클로라이드를 사용하는 에스테르화를 위한 일반 절차"에 따라 화합물 54를 합성하였다. 수율 81% (357.2 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03-1.08 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.16-1.25 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, s), 1.47-1.51 (2H, m), 1.83 (1H, td, J = 11.5, 4.3 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.37-2.43 (1H, m), 2.66 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.80-3.86 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.0-7.02 (1H, m). LC-MS (ESI+): 429.26 (M+H)+. HPLC RT = 23.11분 (HPLC 방법 A).
실시예 29. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,2-디옥소-2,6,6a,7,10,10a-헥사히드로-1H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 30) 및 (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-1,4-디옥소-4,6,6a,7,10,10a-헥사히드로-1H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 32)의 합성
Figure pct00109
CHCl3 (5 mL) 중의 (R,R)-아줄렘산 (250 mg, 620 μmol)의 용액을 광으로부터 보호하면서 실온에서 16시간 동안 교반과 함께 70% mCPBA (172 mg, 700 μmol, 1.1 equiv)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 5%의 AcOH를 함유하는 헥산 중의 EtOAc의 구배로로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물을 제공하였다.
화합물 30: 수율: 33% (85 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.22 (3H, s), 1.25-1.19 (6H, m), 1.47 (3H, s), 1.75-1.61 (3H, m), 1.84 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.41 (2H, m), 3.62 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.08 (1H, m). LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+).
화합물 32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (6H, s), 1.30-1.11 (6H, m), 1.54 (3H, s), 1.76-1.62 (3H, m), 1.90 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.35 (2H, m), 3.56 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.12 (1H, m). LCMS (ESI+): 415.3 (M+H+).
실시예 30: 1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 31)의 합성
Figure pct00110
건조 피리딘 (25 mL) 중의 (R,R)-아줄렘산 (3.44 g, 8.59 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 Ac2O를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 1 N HCl에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 3.4 g의 아세틸화된 중간체를 89% 수율로 얻었다.
건조 디에틸 에테르 (20 mL) 중의 아세틸화된 중간체 (3.4 g, 7.69 mmol, 1.0 eq)의 용액에 CH2N2 (Et2O 중의 0.5 M의 용액, 20 mL, 10 mmol, 1.3 eq)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 과량의 디아조메탄을 AcOH (0.132 mL, 2.31 mmol, 0.3 eq)로 켄칭하고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 3.06 g의 메틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 87%의 수율로 얻었다.
반응 바이알에 메틸 에스테르 (3.06 g, 6.70 mmol, 1.0 eq) 및 S8 (430 mg, 13.4 mmol, 2.0 eq)을 로딩하였다. 생성된 혼합물을 벌크로 밤새 250℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 2.7 g의 방향족화된 중간체를 90% 수율로 얻었다.
방향족화된 중간체 (2.4 g, 5.3 mmol, 1.0)를 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 50% NaOH 수용액 (w/w, 6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6 M HCl로 산성화시키고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 2 g의 표제 화합물을 얻었다.
수율: 95% (2 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.02-1.08 (2H, m), 1.14-1.30 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.50-1.56 (2H, m), 1.65 (6H, s), 6.43 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 9.2 (1H, s). LCMS (ESI+): 397.2 (M+H+).
실시예 31. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,8,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 33)의 합성
Figure pct00111
제1 단계 (DMHR과 PMD 간의 커플링, 고리화 및 아세틸화로 구성)에서의 온도를 40℃ 또는 그 미만으로 유지시킨 것을 제외하고는, 아줄렘산 (AJA)의 합성을 위한 표준 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95-1.10 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.10-1.35 (12H, m), 1.46 (3H, s), 1.35-1.60 (4H, m), 1.75 (1H, t, J = 12 Hz), 1.93-2.11 (1H, m), 2.35-2.52 (1H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.40 (1H, s), 8.15 (1H, s).
실시예 32. (6aR,10aR)-1-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 34)의 합성
Figure pct00112
(R,R)-아줄렘산 (AJA) (300 mg, 0.75 mmol, 1 eq)을 아세톤 (8 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (828 mg, 5.99 mmol, 8 eq)에 이어 아이오도메탄 (1 mL, 14.98 mmol, 20 eq)을 첨가하였다. 반응물을 폐쇄된 용기에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 에테르 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 THF-MeOH-H2O (1:1:1) (6 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (LiOH) (108 mg, 4.49 mmol, 6 eq)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 H2O로 2회 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
수율: 87% (282 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.04-1.12 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.17-1.22 (6H, m), 1.24 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 1.84 (1H, td, J = 11.6, 4.4 Hz), 1.90-2.07 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.13-7.15 (1H, m). LC-MS (ESI+): 415.23 (M+H)+. HPLC RT = 23분 (HPLC 방법 A).
실시예 33. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-페닐프로판-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 35)의 합성
Figure pct00113
5-(2-메틸옥탄-2-일)벤젠-1,3-디올 (DMHR)을 5-(2-페닐프로판-2-일)벤젠-1,3-디올로 교체하여 아줄렘산 (AJA)의 합성을 위한 표준 절차를 따랐다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.60 (6H, d, J = 3.3 Hz), 1.76-1.88 (2H, m), 1.92-2.07 (3H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.23-7.25 (3H, m). LC-MS (ESI+): 393.2 (M+H)+. HPLC RT = 16.8분 (HPLC 방법 A).
실시예 34. (6aR,10aR)-N-(tert-부톡시)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 88)의 합성
Figure pct00114
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 88을 합성하였다. 수율 35.2% (166 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.67 (d, J= 17.25 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.94 (t, J= 15 Hz, 1H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.50-1-41 (m, H) 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 21H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s 3H). LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H+); HPLC RT: 4.35분. (HPLC 방법 C).
실시예 35. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(피페리딘-1-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 48)의 합성
Figure pct00115
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 48을 합성하였다. 수율 32.6% (157 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz, 1H), 2.27 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 1.91 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 1.79-1-40 (m, 7H), 1.30 (s, 5H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI-TOF+): 483.5130 (M+H+); HPLC RT: 4.467분. (HPLC 방법 D).
실시예 36. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-((1R,3R)-3-히드록시시클로부틸)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 45)
Figure pct00116
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 45를 합성하였다. 수율 63.9% (300 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.94 (s, J = 5.01 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.74 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 12.27 Hz, 1H), 2.35-1.86 (m, 6H), 1.79-1-59 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3 (M+H+); HPLC RT: 3.99분. (HPLC 방법 C).
실시예 37. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-((1S,3S)-3-히드록시시클로부틸)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 46)
Figure pct00117
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 46을 합성하였다. 수율 54.4% (179 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20(s, 1H); 7.82 (d, J= 6.72 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.01 (d, J= 4.77 Hz, 1H), 3.84-3.59 (m, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.27 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.45 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 470.3 (M+H+); HPLC RT: 3.98분. (HPLC 방법 C).
실시예 38. (6aR,10aR)-N-(아다만탄-1-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 42)
Figure pct00118
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 42를 합성하였다. 수율 35.6% (190 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.63 (d, J = 17.34 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.47 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 11.97 Hz, 10 H), 1.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.46 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (d, J = 8.31 Hz, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.83 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 534.3 (M+H+); HPLC RT: 4.97분. (HPLC 방법 C).
실시예 39. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(3-히드록시아다만탄-1-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 43)
Figure pct00119
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 43을 합성하였다. 수율 21.8% (120 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.61 (d, J = 17.61 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 10.32 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 16.98 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.84 (s, 7H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.44 (s, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 10.35 Hz, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J =6.15 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 550.3 (M+H+); HPLC RT: 4.39분. (HPLC 방법 C).
실시예 40. (6aR,10aR)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 89)
Figure pct00120
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 89를 합성하였다. 수율 40.5% (198 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 11.76-1.44 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 14.16-4.79 Hz, 1H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 10.87-4.41 Hz, 1H), 2.58- 2.33 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.63-3.93 Hz, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.97 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 489.3 (M+H+); R.T.: 5.316분. (HPLC 방법 D).
실시예 41. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(옥세탄-3-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 90)
Figure pct00121
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 90을 합성하였다. 수율 28.4% (97 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 4.47 Hz, 1H) 6.37 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.96 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 15.02-3.12 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 10.56-4.38 Hz, 1H) 2.43- 2.33 (m, 1H), 2.07-1.93, (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.14-3.75 Hz, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (s, 11H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 456.2 (M+H+); R.T.: 4.409분. (HPLC 방법 C).
실시예 42. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-이소프로필-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 91)
Figure pct00122
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 91을 합성하였다. 수율 47.5% (157 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 9.21 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 6.13 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.74-2.86 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.94-4.37 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 19.11 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 14.91 Hz, 1H) 1.62 (dt, J = 11.49-4.41 Hz, 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 6H), 1.06 (dd, J = 6.38- 2.76 Hz, 7H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J = 6.81 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 442.3 (M+H+); R.T.: 4.459분. (HPLC 방법 C).
실시예 43. (6aR,10aR)-N-시클로펜틸-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 92)
Figure pct00123
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 92를 합성하였다. 수율 22.7% (106 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.91-4.02. 1H), 2.70 (dt, J = 10.74-4.44 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.09-1.893 (m, 4H), 1.81 (dt, J = 12.07-3.78 Hz, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 4H), 1.19 (s, 12H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 5.501분. (HPLC 방법 D).
실시예 44. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 93)
Figure pct00124
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 93을 합성하였다. 수율 28.2% (99 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.61, 1H), 6.32 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 17.32-4.72 Hz, 1H), 3.51 (bs, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (s, 11H), 1.08 (s, 4H), 0.84 (t, J = 6.975 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.507분. (HPLC 방법 D).
실시예 45. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(1-이미노에틸)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 94)
Figure pct00125
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 94를 합성하였다. 수율 1.3% (7.0 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 0.3H), 6.82 (dd, J = 22.56-4.83 Hz, 0.5H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6-26 (s, 1H), 5.63 (bs, 1H), 3.95-3-71 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.49-2.28 (m, 1H), 2-16 (s, 1H), 2-08-1.97 (m, 2H), 1.87-1.78 (dt, J = 11.4-4.23 Hz, 1H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.89 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (m, 9H), 1.28 (d, J = 1.68 Hz, 3H), 0.84 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 441.3130 (M+H+); R.T.: 2.073분. (HPLC 방법 D).
실시예 46. (6aR,10aR)-N-(tert-부틸)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 95)
Figure pct00126
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 95를 합성하였다. 수율 28.2% (99 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.2 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.1-4.32 Hz. 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.91 (t, J = 15.72 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 14.82 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 11.40-4.41 Hz, 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (s, 5H), 1.14 (s, 7H), 1.01 (s, 4H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 456.3 (M+H+); R.T.: 4.632분. (HPLC 방법 C).
실시예 47. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 96)
Figure pct00127
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 96을 합성하였다. 수율 36.9% (96 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 15.20-3.88 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 10.64-4.56 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 8.61 Hz, 4H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.82 (dt, J = 11.48-4.20 Hz, 1H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.15 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 522.3 (M+H+); R.T.: 4.948분. (HPLC 방법 C).
실시예 48. (6aR,10aR)-N-시클로펜틸-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 97)
Figure pct00128
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 97을 합성하였다. 수율 38.9% (23 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.56-2.16 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 11.24-4.48 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 1.51-1.36 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7. 44 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 426.2 (M+H+); R.T.: 4.368분. (HPLC 방법 C).
실시예 49. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-((S)-4-히드록시부탄-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 98)
Figure pct00129
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 98을 합성하였다. 수율 60.7% (286 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.60 Hz, 2H), 2.45 (dt, J = 11.20-4.36 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.48- 1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 13H), 1.06-1.01 (m, 8 H), 0.81 (m, 4H). LC-MS (ESI+): 472.3 (M+H+); R.T.: 4.635분. (HPLC 방법 C).
실시예 50. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 99)
Figure pct00130
반응을 마이크로파 조건 하에 100℃에서 가열한 변경과 함께 "HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 99를 합성하였다. 수율 13.7% (52 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.68 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 14.91-4.32 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 10.74-4.41 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 15.6-4.44 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 10.98 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 15.21 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 10.35-3.9 Hz, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.19 (s, 15H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.83 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 508.3 (M+H+); R.T.: 4.519분. (HPLC 방법 C).
실시예 51. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 100)
Figure pct00131
반응을 마이크로파 조건 하에 100℃에서 가열한 변경과 함께 "HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 100을 합성하였다. 수율 30.2% (192 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 14.95-4.26 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 11.14-4.50 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 11.52-3.99 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.59 (s, 1H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 13H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.96 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 510.3 (M+H+); R.T.: 4.664분. (HPLC 방법 C).
실시예 52. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 101)
Figure pct00132
반응을 마이크로파 조건 하에 100℃에서 가열한 변경과 함께 "HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 101을 합성하였다. 수율 13.9% (38 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 11.20-4.44 Hz, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 11.56-4.48 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.02 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.3 (M+H+); R.T.: 4.695분. (HPLC 방법 C).
실시예 53. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 102)
Figure pct00133
반응을 마이크로파 조건 하에 100℃에서 가열한 변경과 함께 "HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"에 따라 화합물 102를 합성하였다. 수율 18.0% (49 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 11.20-4.40 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.63 (t, J = 11.56-4.64 Hz, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 1.01 (s, 7H), 0.78 (t, J = 7.40 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 466.2 (M+H+); R.T.: 4.301분. (HPLC 방법 C).
실시예 54. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(2-히드록시에톡시)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 54)의 합성
단계 a. (6aR,10aR)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드의 합성
O-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)히드록실아민을 아민 공급원으로서 사용 (2-(아미노옥시)에탄-1-올의 TBDMS 보호로부터 제조됨)함으로써 "HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"를 사용하여 단계 a.의 중간체를 81.0% 수율 (232 mg)로 제조하였다. LC-MS (ESI+): 474.4 (M+H+); R.T.: 2.061분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-1-히드록시-N-(2-히드록시에톡시)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 54)의 합성
화합물 106과 유사하게 TBDMS 탈보호를 수행하여 표제 화합물을 56.6% 수율 (102 mg)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.49-1.399 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 460.3 (M+H+); R.T.: 4.01분. (HPLC 방법 C).
실시예 55. (6aR,10aR)-N-(아제티딘-3-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 103)의 합성
Figure pct00134
단계 a. Tert-부틸 3-((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (Boc 보호된 화합물 103)
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"를 사용하여 단계 a.의 중간체를 제조하였다. 수율 66.9% (298 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.63-5.94 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 8.46 Hz, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.70 (dt, J = 10.41-4.20 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 11.48-4.25 Hz, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.93 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 555.4 (M+H+); R.T.: 4.905분. (HPLC 방법 C).
단계 b. (6aR,10aR)-N-(아제티딘-3-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 103)
단계 a.로부터의 중간체 (0.278 g, 0.50 mmol, 1 eq)를 디옥산 (5 mL) 중의 HCl (4 M)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응울을 감압 하에 농축시키고, 잔사 (백색 고체)를 헵탄에 현탁시키고, 다시 농축시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 잔사를 역상 칼럼 (MAP4BIC; 39% [수성 상] - 61% [유기 상]에서부터 11% [수성 상] - 89% [유기 상]까지; 수성 상: 25 mM NH4HCO3; 유기 상: ACN:MeOH 1:1)에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물을 함유하는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 무수(anhydrous) ACN에 재용해시키고, 감압 하에 65℃에서 농축시켜 화합물 103을 백색 고체로서 수득하였다 (5.0 mg, 2.9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.79 (t, J = 11.21 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.41-2.65 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.61 (dt, J = 11.32-4.11 Hz), 2.36 (dt, J = 14.93-4.89 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H) 1.73 (dt, J = 11.58-3.86 Hz, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.167 (m, 2H) 1.11 (s, 13H), 0.99 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.16 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 455.3 (M+H+); R.T.: 3.335분. (HPLC 방법 C).
실시예 56. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-일)(피페라진-1-일)메탄온 (화합물 104)의 합성
Figure pct00135
단계 a. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-일)(피페라진-1-일)메탄온 (Boc 보호된 화합물 104)
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"를 사용하여 단계 a.의 중간체를 제조하였다. 수율 60.7% (345 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.84 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 16.3-3.33 Hz, 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.42 (bs, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.47 (s, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 12H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (bs, 2H), 0.84 (t, J = 6.96Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 513.1 (M+H+); R.T.: 1.915분. (HPLC 방법 E).
단계 b. ((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-일)(피페라진-1-일)메탄온 (화합물 104)
단계 a.의 중간체를 디옥산 (2.64 mL) 중의 HCl [4 M]에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 백색 고체를 헵탄에 현탁시키고, 다시 농축시키고, 3회 반복하여 화합물 104가 백색 고체로서 얻어졌다 (0.103 g, 83.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 6.32 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 17,64-2.68 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 2.56 (dt, J = 11.12-4.64 Hz, 1H), 2.29-2.2 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 11.52-4.40 Hz, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (bs, 2H), 0.81 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 469.3 (M+H+); R.T.: 3.076분. (HPLC 방법 C).
실시예 57. (6aR,10aR)-N,1-디히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 105)의 합성
Figure pct00136
단계 a. (6aR,10aR)-N,1-디히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (보호된 화합물 105)
"HATU로 아미드 결합 형성을 위한 일반 절차"를 사용하여 단계 a.의 중간체를 제조하였다. 수율 50.1% (250 mg). LC-MS (ESI+): 416.2 (M+H+-84); R.T.: 1.789분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-N,1-디히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 105)
MeOH (3.6 mL) 중의 단계 a.로부터의 중간체 (210 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (16 mg, 0.084 mmol, 0.2 eq)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. NaHCO3의 수용액 (2 M)을 pH = 4-5까지 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (16 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.65 (d, J = 17.46 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (s, J = 17.46 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 15.57 Hz, 1H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.44 (bs, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J = 6.24 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 416.2 (M+H+); R.T.: 4.264분. (HPLC 방법 C).
실시예 58. (6aR,10aR)-N-시아노-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 106)의 합성
Figure pct00137
하기 기재된 바와 같이 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 에테르를 통한 페닐 히드록실 기 보호에 이어 아미드 결합 형성 및 TBDMS 기의 탈보호를 통해 화합물 106을 제조하였다.
단계 a. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산
트리에틸아민 (8.7 mL, 62.4 mmol, 5 eq) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.76 g, 24.9 mmol, 2.0 eq)를 질소 분위기 하에 DMF (38 mL) 중의 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (5.0 g, 12.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트리에틸아민 (4.3 mL, 31.2 mmol, 2.5 eq) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.9 g, 12.6 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 요망되는 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. (4.62 g; 71.9%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.39 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.12-1.76 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 12H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.14 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 515.3 (M+H+); R.T.: 2.327분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-시아노-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드
DIEA (0.423 mL, 2.4 mmol, 2.5 eq) 및 HATU (0.391 g, 1.02 mmol, 1.05 eq)를 질소 분위기 하에 건조 DMF (9.7 mL) 중의 단계 a.로부터의 중간체 (0.5 g, 0.971 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 시안아미드 (0.082 g, 1.942 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 (x3) 및 NH4Cl 포화 수용액 (x3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일이 얻어졌다. 조질 반응물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 c. (6aR,10aR)-N-시아노-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 106)
THF (2.9 mL) 중의 단계 b.로부터의 중간체 (0.971 mmol)의 교반 용액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 [1 M] (1.45 mL, 1.45 mmol, 1.5 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 70:30까지) 상에서 정제하여, 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.167 g, 40.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H) 3.77 (d, J= 17.64 Hz, 1H), 2.36 (t, J= 21,17 Hz, 1H), 2.05 (t, J= 16.95 Hz, 1H), 1.811-1.60 (m, 2H), 1.45 (bs, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 425.3 (M+H+); R.T.: 4.281분. (HPLC 방법 C).
실시예 59. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 107)의 합성
Figure pct00138
화합물 106의 합성과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 a. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드
수율 66.1% (359 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.56 (dt, J= 9.4, 3.6 Hz 1H), 2.39 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.02-1-77 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 13H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 12H), 0.84 (t, J= 6.3 Hz), 0.26 (s, 3H), 0.12 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 544.4 (M+H+); R.T.: 2.297분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-메톡시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 107)
수율 66.1% (359 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.66 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.45 (t, J= 3.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 430.3 (M+H+); R.T.: 4.198분. (HPLC 방법 C).
실시예 60. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(메틸술포닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 108)의 합성
Figure pct00139
화합물 106의 합성과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 a. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(메틸술포닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드
수율 56.5% (260 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H) 6.37 (s, 1H), 3.77 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2-39 (m, 2H), 2.21-1-77 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 13H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (bs, 1H), 0.98 (s, 10H), 0.84 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.13 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 592.4 (M+H+); R.T.: 1.932분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-N-(메틸술포닐)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 108)
수율 12.9% (27 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, H), 3.73 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 19.8 Hz, 1s), 2.01 (t, J =15.6 Hz, 1H), 1.78-1-59 (m, 2H), 1.50-1-40 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 13H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 478.2 (M+H+); R.T.: 4.165분. (HPLC 방법 C).
실시예 61. (6aR,10aR)-N-시클로부틸-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 44)의 합성
Figure pct00140
화합물 106의 합성과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 a. (6aR,10aR)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-시클로부틸-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드
단계 a.의 중간체를 조질 생성물로서 제조하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b. (6aR,10aR)-N-시클로부틸-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (화합물 44)
수율 43% (190 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.44 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=18 Hz, 1H), 2.1 (bs, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.1 (s, 12H), 1.0 (s, 5H), 0.81 (s, 3H). LC-MS (ESI+): 454.3 (M+H+); R.T.: 4.433분. (HPLC 방법 C).
실시예 62. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 109)
단계 a. 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00141
0℃에서 건조 DMF (120 mL) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액) (6.77 g, 169.3 mmol, 3 eq)의 교반 현탁액에 건조 DMF (50 mL) 중의 2-(3,5-디메톡시페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 56.4 mmol, 1 eq) 및 아이오도메탄 (10.5 mL, 169.3 mmol, 3 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 요망되는 화합물을 디에틸 에테르 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 오일을 톨루엔으로 희석하고 감압 하에 농축시켰다 (3회 반복). 조질 생성물을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 90:10까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (9.2 g, 79.9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 1.66 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 206.1 (M+H+); R.T.: 1.327분. (HPLC 방법 E).
단계 b. 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판알
Figure pct00142
DIBAL의 용액 (톨루엔 중의 [1 M]) (160.9 mL, 160.9 mmol, 2.5 eq)을 -78℃에서 질소 하에 건조 CH2Cl2 (320 mL) 중의 2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (13.2 g, 64.36 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 칼륨 나트륨 타르트레이트의 수용액 (물 중의 10% 용액)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. 고체를 셀라이트 통해 여과시키고, CH2Cl2로 헹구고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc, 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (11.6 g, 86.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 1.43 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 209.1 (M+H+); R.T.: 1.388분. (HPLC 방법 E).
단계 c. (Z)-1,3-디메톡시-5-(2-메틸헥스-3-엔-2-일)벤젠
Figure pct00143
트리페닐(프로필)포스포늄 브로마이드 (8.60 g, 22.33 mmol, 1.2 eq)를 건조 THF (30 mL)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시키고, LiHMDS (THF 중의 [1 M]) (46.5 mL, 46.5 mmol, 2.5 eq)를 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF (26 mL) 중의 2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피날 (3.87 g, 18.60 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 HCl의 수용액 (10%)으로 켄칭하였다. EtOAc (3x 25 mL)를 사용한 추출에 의해 생성물을 단리하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 90:10까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (3.03 g, 69.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.59 (p, J = 7.17 Hz, 2H) 1.33 (s, 6H), 0.69 (t, J = 7.23 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 235.1 (M+H+); R.T.: 1.758분. (HPLC 방법 E).
단계 d. 1,3-디메톡시-5-(2-메틸헥산-2-일)벤젠
Figure pct00144
(Z)-1,3-디메톡시-5-(2-메틸헥스-3-엔-2-일)벤젠 (3.0 g, 12.80 mmol, 1 eq)을 EtOAc (39 mL)에 용해시키고, C 상의 Pd (10% 습윤) (0.30 g)를 첨가하고, 혼합물을 진공 및 H2 (g)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 압력에서 H2 (기체) 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그에 통과시킴으로써 여과하고, EtOAc로 헹구고, 감압 하에 용매를 제거하고, 생성된 오일을 추가 정제 없이 사용하였다 (2.94 g. 97.2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.41 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.20 (s, 8H), 0.98 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.99 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 237.2 (M+H+); R.T.: 1.845분. (HPLC 방법 E).
단계 e. 5-(2-메틸헥산-2-일)벤젠-1,3-디올
Figure pct00145
붕소 트리브로마이드 (1.5 mL, 15.93 mmol, 2.2 eq)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 건조 CH2Cl2 (62 mL) 중의 1,3-디메톡시-5-(2-메틸헥산-2-일)벤젠 (2.93 g, 12.40 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 적가 (30분)하였다. 첨가 후, 냉각 배스(bath)를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 얼음-물 배스로 냉각하면서 얼음을 첨가하여 켄칭하였다. CH2Cl2를 첨가하여 황색 고체를 용해시키고, 유기 층을 분리하고, CH2Cl2를 사용하여 수성 층으로부터 생성물을 추출하고, 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (2.37 g, 91.8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 8H), 0.97 (m, 2H), 0.79 (t, J = 6.87 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 209.1 (M+H+); R.T.: 1.365분. (HPLC 방법 E).
단계 f. (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올
Figure pct00146
톨루엔 (29.0 mL) 중의 p-톨루엔술폰산 (p-TSA) (0.433 g, 2.28 mmol, 0.2 eq) 및 단계 e.로부터의 중간체 (2.37 g, 11.38 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 톨루엔 (5 mL) 중의 파라-멘탄-3,8-디올 (PMD) (1.90 g, 12.52 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩으로 부분 진공 하에 70-80℃에서 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다 (3.33 g, 85.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 8H), 1.00 (s, 5H), 0.80 (t, J = 6.12 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 343.2 (M+H+); R.T.: 2.019분. (HPLC 방법 E).
단계 g. (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올
Figure pct00147
트리에틸아민 (9.85 mL, 97.31 mmol, 10 eq) 및 피발로일 클로라이드 (7.18 mL, 58.39 mmol, 6 eq)를 N2 (g) 분위기 하에 건조 THF (29 mL) 중의 (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올 (단계 f.로부터의 중간체) (3.33 g, 9.83 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 트리에틸아민 (4.92 ml, 48.65 mmol, 5 eq) 및 피발로일 클로라이드 (3.59 ml, 29.19 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 90:10까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일을 제공하였다 (2.28 g, 54.9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.99-3.81 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.04-4.38 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (s, 1H), 1.17 (s, 8H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.80 (t, J = 7.38 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 427.3 (M+H+); R.T.: 2.371분. (HPLC 방법 E).
단계 h. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산
Figure pct00148
물 및 THF (16 mL) 중의 (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올 (단계 g.로부터의 중간체) (2.28 g, 5.34 mmol, 1 eq)의 교반 용액 (19 μL, 1.07 mmol, 0.2 eq)에 셀레늄 디옥시드 (0.740 g, 6.67 mmol, 1.25 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 물 중의 30% 과산화수소의 용액 (495 μL, 16.00 mmol, 3 eq)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 20 wt%의 나트륨 티오술페이트로 켄칭하였다. 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.186 g, 7.64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 8H), 1.03 (s, 5H), 0.80 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 457.3 (M+H+); R.T.: 1.622분. (HPLC 방법 E).
단계 i. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 109)
Figure pct00149
(6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (단계 h.로부터의 중간체) (64 mg, 0.14 mmol, 1 eq)을 혼합물 MeOH:H2O (1:1) (0.42 mL) 내로 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨 다음, 메탄올 중의 25%의 나트륨 메톡시드 (0.16 mL, 0.70 mmol, 5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 [1 M] HCl 수용액을 사용하여 pH=5까지 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 70:30까지) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유한 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 109를 백색 고체로서 수득하였다 (0.033 g, 63.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d.12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.00 (t, J = 18.33 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 11.45-4.17 Hz, 2H), 1.49 -1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (s, 5H), 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 373.2 (M+H+); R.T.: 3.982분. (HPLC 방법 C).
실시예 63. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸헥산-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 110)의 합성
트리페닐(프로필)포스포늄 브로마이드 대신에 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 화합물 109와 유사하게 화합물 110을 합성하였다.
단계 a. (Z)-1,3-디메톡시-5-(2-메틸펜트-3-엔-2-일)벤젠
Figure pct00150
수율 69.8% (2.86 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.46 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.62 (d, J = 10.89 Hz, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.78 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 221.1 (M+H+); R.T.: 1.678분. (HPLC 방법 E).
단계 b. 1,3-디메톡시-5-(2-메틸펜탄-2-일)벤젠
Figure pct00151
수율 56.3% (1.63 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.99 (q, J = 7.62 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 223.1 (M+H+); R.T.: 1.775분. (HPLC 방법 E).
단계 c. 5-(2-메틸펜탄-2-일)벤젠-1,3-디올
Figure pct00152
수율 90.3% (1.27 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.01 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 6.63 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 195.1 (M+H+); R.T.: 1.275분. (HPLC 방법 E).
단계 d. (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올
Figure pct00153
수율 87.2% (1.87 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 1H), 1.00 (s, 5H), 0.78 (t, J = 6.45 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 329.2 (M+H+); R.T.: 1.964분. (HPLC 방법 E).
단계 e. (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-일 피발레이트
Figure pct00154
수율 88.0% (2.07 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 2.69 (dd, J = 15.63-3.96 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 11.55-4.32 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 14.70 Hz, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.20 (s, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.11 (s, 1H), 1.01 (s, 4H), 0.78 (t, J = 7.29 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 413.3 (M+H+); R.T.: 2.27분. (HPLC 방법 E).
단계 f. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산
Figure pct00155
수율 17.2% (380 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 6H), 1.03 (s, 5H), 0.78 (t, J = 7.35 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 443.2 (M+H+); R.T.: 1.487분. (HPLC 방법 E).
단계 g. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸펜탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 110)
Figure pct00156
수율 50.4% (80 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.89-2.37 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 11.01-4.62 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.9-1.93 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 11.52-4.23 Hz, 1H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 7H), 1.13 (s, 3H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.29 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 359.2 (M+H+); R.T.: 3.825분. (HPLC 방법 C).
실시예 64. (6aR, 10aR)-3-(7-카르복시-2-메틸헵탄-2-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 111)의 합성
(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (문헌[J. Am. Chem. Soc., 1970, 92 (11), pp 3429-3433]에 제공된 참조 절차에 따라 합성됨) 및 2-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판알 (화합물 109의 제조에서 단계 b.에 따라 합성됨)을 출발 물질로서 사용하여 화합물 109의 합성과 유사하게 화합물 111을 제조하였다.
단계 a. (Z)-7-(3,5-디메톡시페닐)-7-메틸옥트-5-엔산
Figure pct00157
수율 69.4% (11.2 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.47-5.10 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LC-MS (ESI+): 293.2 (M+H+); R.T.: 1.461분. (HPLC 방법 E).
단계 b. 7-(3,5-디메톡시페닐)-7-메틸옥탄산
Figure pct00158
수율 93% (10.5 g). LC-MS (ESI+): 295.2 (M+H+); R.T.: 1.490분. (HPLC 방법 E).
단계 c. 7-(3,5-디히드록시페닐)-7-메틸옥탄산
Figure pct00159
수율 73.5% (9.4 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74-1.31 (m, 4H), 1.20 (d, J = 13.5 Hz, 8H), 1.04 (s, 2H). LC-MS (ESI+): 281.2 (M+H+); R.T.: 1.269분. (HPLC 방법 E).
단계 d. 메틸 7-((6aR,10aR)-1-히드록시-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)-7-메틸옥타노에이트
Figure pct00160
수율 52.4% (7.3 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 16.1, 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 21.0, 6.6 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.97-1.76 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.20 (s, 8H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 415.3 (M+H+); R.T.: 1.90분. (HPLC 방법 E).
단계 e. 메틸 7-((6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)옥타노에이트
Figure pct00161
수율 41.9% (4.5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.63-1.42 (m,5H), 1.37 (s, 11H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 516.4 (M+H2O+); R.T.: 2.144분. (HPLC 방법 E).
단계 f. (6aR,10aR)-3-(8-메톡시-2-메틸-8-옥소옥탄-2-일)-6,6-디메틸-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산
Figure pct00162
수율 22.4% (178 mg). LC-MS (ESI+): 529.3 (M+H+) 546.3 (H2O+); R.T.: 1.833분. (HPLC 방법 E).
단계 g. (6aR, 10aR)-3-(7-카르복시-2-메틸헵탄-2-일)-1-히드록시-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 111)
Figure pct00163
단계 f.로부터의 중간체 (189 mg, 0.357 mmol, 1 eq)를 혼합물 MeOH:H2O (1:1) 내로 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨 다음, NaOH (0.143 g, 3.57 mmol, 10 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 HCl의 수용액 [1 M]을 사용하여 pH=3까지 산성화시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (CH2Cl2:EtOAc; 100:0에서부터 50:50까지) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 35.1% 수율 (54 mg)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.74 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 8H), 1.03 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 431.3 (M+H+); R.T.: 3.299분. (HPLC 방법 C).
실시예 65. (6aR,10aR)-1-히드록시-3-(8-히드록시-2-메틸옥탄-2-일)-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 57)의 합성
단계 a. (6aR, 10aR)-3-(8-히드록시-2-메틸옥탄-2-일)-6,6,9-트리메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-올
Figure pct00164
-78 ℃에서 질소 분위기 하에 건조 CH2Cl2 (46 mL) 중의 화합물 111의 합성에서의 단계 f.의 중간체 (6.37 g, 15.36 mmol, 1 eq.)의 용액에 DIBAL (톨루엔 중의 [1 M] 용액) (38.4 mL, 38.4 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Na/K 타르트레이트의 수용액 (10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. 고체를 셀라이트 통해 여과시키고, CH2Cl2로 헹궜다. 여액을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄:EtOAc, 100:0에서부터 80:20까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (5.4 g, 90.1%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 16.2, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.11 (s, 5H). LC-MS (ESI+): 397.3 (M+H+); R.T.: 1.777분. (HPLC 방법 E).
단계 b. 7-메틸-7-((6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)옥틸 피발레이트
Figure pct00165
수율 41.9% (4.5 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.67 (s, 5H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.37 (s, 11H), 1.29-1.14 (m, 21H), 1.11 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 555.4 (M+H+) 572.4 (M+Na+); R.T.: 2.59분. (HPLC 방법 E).
단계 c. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸-8-(피발로일옥시)옥탄-2-일)-1-(피발로일옥시)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산
Figure pct00166
수율 13.0% (640 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 26.4, 15.4 Hz, 2H), 2.22-1.65 (m, 3H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.44-1.02 (m, 38H). LC-MS (ESI+): 585.4 (M+H+) 602.4 (NH4 +); R.T.: 1.824분. (HPLC 방법 E).
단계 d. (6aR,10aR)-1-히드록시-3-(8-히드록시-2-메틸옥탄-2-일)-6,6-디메틸-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 57)
Figure pct00167
수율 50.4% (80 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.45-2.24 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H), 1.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.15 (s, 14H), 1.02 (s, 4H). LC-MS (ESI+): 417.3 (M+H+); R.T.: 3.401분. (HPLC 방법 C).
실시예 66. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 21)의 합성
Figure pct00168
단계 a. 디에틸((6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-일) 포스페이트
화합물 109인 단계 f.로부터의 중간체와 유사하게 출발 물질을 제조하였다. 건조 아세토니트릴 (53 mL) 중의 출발 물질 (6.55 g, 16.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (20.3 g, 146.7 mmol, 8.3 eq)에 이어 디에틸클로로포스페이트 (3.8 g, 26.5 mmol, 1.5 eq)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물 및 디에틸 에테르에 부었다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 90:10까지) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (8.8 g, 98.3%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.31-4.00 (m, 4H), 3.05 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61-1.44 (m, 5H), 1.44-0.91 (m, 30H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS, R.T.: 4.005분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘
건조 에테르 중의 단계 a.로부터의 중간체 (7.0 g, 13.8 mmol)의 용액을 액체 암모니아 (300 mL)에 첨가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고, 작은 단편의 Li (0.16 g)를 청색이 >5분 더 지속될 때까지 첨가하였다. 그런 다음, NH4Cl을 첨가하여 과량의 Li를 분해시키고, 질소 스트림을 사용하여 NH3을 증발시켰다. 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (100% 헵탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (2.53 g, 51.7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.07-1.61 (m, 6H), 1.54 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 31.0, 21.9 Hz, 15H), 0.84 (s, 4H). GS/MS (EI+): M+ 354.4; R.T.: 13.26분. (HPLC 방법 GC/MS20MB).
단계 c. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르브알데히드
에탄올 (30 mL) 중의 단계 b.로부터의 중간체 (2.53 gr, 7.13 mmol)의 용액에 EtOH/H2O (30 mL/3mL) 중의 Se2O (1.9 g, 17.12 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 95:5까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.74 g; 28.1%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 17.2, 3.8 Hz, 1H), 2.71-2.48 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 18.5, 12.3 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.85 (td, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 7H), 1.20 (s, 8H), 1.06 (bs, 1H), 0.83 (t, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 369.2, R.T.: 2.094분. (HPLC 방법 E.).
단계 d. (6aR,10aR)-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 21)
응축기 및 질소 유입구를 갖는 둥근바닥 플라스크에 단계 c.의 중간체 (0.73 gr, 1.98 mmol), t-BuOH (30 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (30 mL)을 충전하였다. 여기에 물 중의 NaClO2 및 KH2PO4 (2.06 g, 2.23 gr, 20.0 mL)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 2상 혼합물을 2.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 [1 M] HCl 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 85:15까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (0.4 g, 52.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.56-2.38 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 2H), 1.79 (td, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (d, J = 19.0 Hz, 17H), 1.13-0.96 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 385.3 (M+H+); R.T.: 4.722분. (HPLC 방법 C). UV 순도: 99%.
실시예 67. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르보니트릴 (화합물 112)의 합성
Figure pct00169
단계 a. (6aR,10aR)-9-시아노-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-1-일 아세테이트
피리딘 (26 mL) 중의 (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복스아미드 (3.457 g, 8.65 mmol, 1 eq, 화합물 4)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (1.63 mL, 17.30 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, HCl 수용액 [1 M] 및 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 피리딘 (26 mL)에 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.33 mL, 13.84 mmol, 1.6 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl 수용액 [1 M] 및 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 90:10까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.77 g; 48.3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 16.92 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (d, J = 17.91 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.76 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 12H), 1.02 (s, 5H), 0.81 (t, J = 5.73 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 424.3 (M+H+); R.T.: 1.986분. (HPLC 방법 E).
단계 b. (6aR,10aR)-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르보니트릴 (화합물 112)
MeOH (0.63 mL) 중의 단계 a.로부터의 중간체 (0.1 g, 0.236 mmol, 1 eq)의 용액에 메탄올 중의 25%의 나트륨 메톡시드 (0.08 mL, 0.354 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, pH를 [1 M] HCl의 수용액으로 7까지 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄/EtOAc; 100:0에서부터 70:30까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 75.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.52 (d, J = 16.68 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J = 18.45 Hz, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.71 (t, J = 10.53 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.13 (s, 12H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (t, J = 5.82 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 382.2 (M+H+); R.T.: 4.599분. (HPLC 방법 C).
실시예 68. (6aR,10aR)-2,4-디클로로-1-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-메틸옥탄-2-일)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-벤조[c]크로멘-9-카르복실산 (화합물 113)의 합성
Figure pct00170
술푸릴 클로라이드 (0.50 mL, 6.24 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 CH2Cl2 (4.5 mL) 중의 JBT-101 (1.0 g, 2.497 mmol, 1 eq)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NaOH 수용액 [1 M] (10 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl [1 M]로 pH=3까지 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헵탄:EtOAc; 100:0에서부터 70:30까지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.173 g, 7.1%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.78 (d, J = 13.08 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 8.43-3.45 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 5H), 1.68 (d, J = 1.56 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (m, 7H), 1.11 (s, 5H), 0.85 (t, J = 5.22 Hz, 3H). LC-MS (ESI+): 468.9 (M+), 470.9 (M+2+); R.T.: 5.437분. (HPLC 방법 C).
실시예 69. 방사성리간드 결합 검정에 의해 결정 시 CB 1 및 CB 2 수용체에 대한 친화성
CB1 및 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물들의 결합 친화성 (% 억제, Ki)은 경쟁적 방사성리간드 결합 검정에 의해 결정되었으며, 그 결과는 표 2 및 표 3에 제공되어 있다. 경쟁적 방사성리간드 결합에 의한 칸나비노이드 수용체에 대한 결합 친화성의 결정을 위한 예시적 방법은 예를 들어 문헌[Reggio P.H., et al. The bioactive conformation of aminoalkylindoles at the cannabinoid CB1 and CB2 receptors: insights gained from (E)- and (Z)-naphthylidene indenes. J Med Chem. 41(26): 5177-5187 (1998)] 및 [Munro S., et al. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 365:61-65 (1993)]에서 찾아볼 수 있다.
CB1 방사성리간드 결합 검정: 본 발명의 화합물 (1% DMSO 중의 0.5 μM)을 2.0 nM [H3] SR141716A (CB1 방사성리간드)의 존재 하에 37℃에서 90분 동안 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA) 중에서 인간 재조합 CB1 수용체 발현 Chem-1 세포와 함께 인큐베이션하였다. % 억제를 CB1 수용체에 결합하는 방사성리간드의 함수로서 결정하였다.
CB2 방사성리간드 결합 검정: 본 발명의 화합물 (1% DMSO 중의 0.05 μM)을 2.4 nM [H3] WIN-55,212-2 (CB2 방사성리간드)의 존재 하에 37℃에서 90분 동안 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.0, 0.5% BSA) 중에서 인간 재조합 CB2 수용체 발현 CHO-K1 세포와 함께 인큐베이션하였다. % 억제를 CB1 수용체에 결합하는 방사성리간드의 함수로서 결정하였다.
<표 2>
Figure pct00171
Figure pct00172
<표 3>
Figure pct00173
실시예 70. 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정에 의해 결정 시 CB 1 - 및 CB 2 -매개 활성
cAMP 검정 #1 (표 4)
본 발명의 화합물을 CB1 및 CB2 수용체에 대한 효능제 활성을 결정하기 위해 아데닐릴시클라제 검정으로 검정하였으며, 그 결과는 표 4에 제공되어 있다. 아데닐릴시클라제 검정을 위한 예시적 방법은 예를 들어 문헌[Rhee, M-H., et al. Cannabinol Derivatives: Binding to Cannabinoid Receptors and Inhibition of Adenylylcyclase. J Med Chem. 40: 3228-3233 (1997)]에서 찾아볼 수 있다.
아데닐릴시클라제 검정에 의해 결정 시 CB1 활성: cAMP 생성을 측정함으로써 CB1 수용체 효능제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 인간 재조합 CB1 발현 CHO 세포와 함께 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. CB1 활성 (EC50으로 표현됨)은 CB1 활성화에 대한 양성 대조군 (양성 대조군: 10 nM CP 55940)을 사용하여 동일한 검정에서 관찰되는 효능제 효과의 함수로서 결정되었다.
아데닐릴시클라제 검정에 의해 결정 시 CB2 활성: cAMP 생성을 측정함으로써 CB2 수용체 효능제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 인간 재조합 CB2 발현 CHO 세포와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. CB2 활성 (EC50으로 표현됨)은 CB2 활성화에 대한 양성 대조군 (양성 대조군: 100 nM WIN 55212-2)을 사용하여 동일한 검정에서 관찰되는 효능제 효과의 함수로서 결정되었다.
EC50 값들의 결정: EC50 값 (반-최대 반응을 생성하는 농도)은 힐(Hill) 방정식 곡선 피팅: Y=D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)] (여기서, Y = 반응, A = 곡선의 좌측 점근선, D = 곡선의 우측 점근선, C = 화합물 농도, 및 C50= EC50, 및 nH = 기울기 인자)을 사용하여 평균 복제 값들로 생성된 농도-반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 이 분석은 세레프(Cerep)에서 개발된 소프트웨어 (힐 소프트웨어)를 사용하여 수행되었으며, 윈도우(Windows)®용 시판 소프트웨어 시그마플롯(SigmaPlot)® 4.0 (ⓒ 1997, 에스피에스에스 인크.(SPSS Inc.))에 의해 생성된 데이터와의 비교로 검증되었다.
<표 4>
Figure pct00174
cAMP 검정 #2: 히트 헌터(Hit Hunter)® (표 5)
본 발명의 화합물을 CB1 및 CB2 수용체에 대한 Gi-커플링 효능제 활성을 결정하기 위해 히트 헌터® cAMP 검정으로 검정하였으며, 그 결과는 표 5에 제공되어 있다.
히트 헌터® cAMP 검정은, 기능성 리포터로서의 β-갈락토시다제 (β-Gal)와 효소 단편 상보성(Enzyme Fragment Complementation; EFC)이라 불리우는 디스커버엑스(DiscoverX)에 의해 개발된 기술을 사용하여 균질 비-이미징 검정 포맷으로 Gi 및 Gs 2차 메신저 시그널링(signaling)을 통해 GPCR의 활성화를 모니터링한다. 효소는 효소 수용자를 위한 EA 및 효소 공여자를 위한 ED의 2개의 불활성 상보형 부분으로 분할된다. ED는 cAMP에 융합되고, 검정에서 cAMP-특이적 항체에의 결합을 위해 세포에 의해 생성된 cAMP와 경쟁한다. 활성 β-Gal은 임의의 비-결합된 ED cAMP에 대한 외인성 EA의 상보성에 의해 형성된다. 이어서, 활성 효소는 화학발광 기질을 전환시킬 수 있어, 표준 마이크로플레이트 판독기 상의 검출가능한 출력 시그널을 생성할 수 있다.
cAMP 훈터(Hunter) 세포주는 표준 절차에 따라 냉동고 스톡(stock)으로부터 확장되었다. 세포를 흰 벽의 384-웰 마이크로플레이트 내로 20 μL의 총 부피 내에 시딩하고, 시험 전 적절한 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. cAMP 조정은 디스커버엑스 히트 헌터 cAMP XS+ 검정을 사용하여 결정되었다. Gi 효능제 활성 결정을 위해, 세포를 EC80 포스콜린(forskolin)의 존재 하에 샘플과 함께 인큐베이션하여 반응을 유도하였다 (CB1 및 CB2 검정에서 각각 20 μM 및 25 μM). 세포로부터 배지를 흡인하고, 15 μL의 2:1 HBSS/10 mM HEPES:cAMP XS+ Ab 시약으로 교체하였다. 샘플 스톡의 중간 희석을 수행하여 검정 완충제 중에서 4X 샘플을 생성시켰다. 세포에 5 μL의 4X 화합물을 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서 30 또는 60분 동안 인큐베이션하였다. 최종 비히클 농도는 1%였다. 실온에서 1시간 동안 20 μL의 cAMP XS+ ED/CL 용균 칵테일과 함께 인큐베이션을 통해 검정 시그널이 생성되었다. 화학발광 시그널 검출을 위해 퍼킨엘머(PerkinElmer) 인비전(Envision)TM 기구로 시그널 생성 후 마이크로플레이트를 판독하였다. 화합물 활성은 CBIS 데이터 분석 스위트(suite) (켐이노베이션(ChemInnovation, 캐나다))를 사용하여 분석하였다. 효능제 검정의 경우, 다음 식을 사용하여 활성 (%)을 계산하였다: % 활성 = 100% x (1 - (시험 샘플의 평균 RLU - Max 대조군 리간드의 평균 RLU)/(비히클 대조군의 평균 RLU - Max 대조군 리간드의 평균 RLU). 대조군 리간드는 비-선택적 CB1/CB2 효능제 CP55,940이었다.
<표 5>
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 71. β-아레스틴 검정에 의해 결정 시 CB 1 - 및 CB 2 -매개 활성
본 발명의 화합물을 CB1 및 CB2 수용체에 대한 효능제 활성을 결정하기 위해 패쓰헌터(PathHunter)® β-아레스틴 검정으로 검정하였으며, 그 결과는 표 6에 제공되어 있다.
패쓰헌터® β-아레스틴 검정은, 기능성 리포터로서의 β-갈락토시다제 (β-Gal)와 효소 단편 상보성 (EFC)이라 불리우는 디스커버엑스에 의해 개발된 기술을 사용하여 균질 비-이미징 검정 포맷으로 GPCR의 활성화를 모니터링한다. 효소는 세포 내 융합 단백질로서 발현되는 2개의 불활성 상보형 부분 (효소 수용자를 위한 EA 및 프로링크(ProLink)를 위한 PK)으로 분할된다. EA는 β-아레스틴에 융합되고, PK는 관심 GPCR에 융합된다.
패쓰헌터 세포주는 표준 절차에 따라 냉동고 스톡으로부터 확장되었다. 세포를 흰 벽의 384-웰 마이크로플레이트 내로 20 μL의 총 부피 내에 시딩하고, 시험 전 적절한 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 효능제 활성 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 인큐베이션하여 반응을 유도하였다. 샘플 스톡의 중간 희석을 수행하여 검정 완충제 중에서 5X 샘플을 생성시켰다. 세포에 5 μL의 5X 샘플을 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서 90 내지 180분 동안 인큐베이션하였다. 비히클 농도는 1%였다. 12.5 또는 15 μL (50% v/v)의 패쓰헌터 검출 시약 칵테일의 1회 첨가에 이어 실온에서 1시간의 인큐베이션을 통해 검정 시그널이 생성되었다. 화학발광 시그널 검출을 위해 퍼킨엘머 인비전TM 기구로 시그널 생성 후 마이크로플레이트를 판독하였다. 화합물 활성은 CBIS 데이터 분석 스위트 (켐이노베이션 (캐나다))를 사용하여 분석하였다. 효능제 검정의 경우, 다음 식을 사용하여 활성 (%)을 계산하였다: % 활성 = 100% x (시험 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU)/(평균 MAX 대조군 리간드 - 비히클 대조군의 평균 RLU).
<표 6>
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 72. 인간 말초 혈액 단핵 세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell; PBMC)에서의 염증 생물검정에 의해 결정 시 생물학적 활성
본 발명의 화합물을, 인간 혈액 샘플로부터 단리된 지질다당류 (LPS)-유도 PBMC로부터의 염증성 사이토킨 방출에 대한 그의 효과에 대해 검정하였으며, 그 결과는 배수 변화로서 표 7에 제공되어 있다. PBMC에서의 염증성 사이토킨의 분비를 정량화하기 위한 예시적 방법은 예를 들어 문헌[Haller et al., Infection and Immunity, 68(2):752-759 (2000)] 및 [Merlini et al., Frontiers in Immunology. 7:614 (2016)]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이들 각각은 PBMC에서의 사이토킨 방출의 평가를 위한 방법과 관련하여 본원에 참조로 포함된다.
간단히 말해서, 건강한 지원자들로부터의 인간 혈액 샘플들을 수집하고, PBMC를 단리하였다. PBMC를 배양하고, 각각의 화합물을 2시간 동안 10 μM의 최종 농도로 3회 검정하였다. 1 μg/ml의 덱사메타손 (DEX)이 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. LPS를 0.1 μg/ml의 최종 농도로 첨가하고, 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 말엽에 상청액을 수집하고, 분비된 사이토킨의 패널의 수준을 휴먼 마그네틱 루미넥스(Human Magnetic Luminex)® 검정 (R&D)에 의해 측정하였다. 표 7 내 결과는 LPS-처리된 PBMC로부터의 배수 변화로서 제시되어 있다. 감소된 수준은 음의 값으로 표현된다. OOR이란, 특정 사이토킨에 대한 표준 곡선 범위를 벗어난 값을 나타내므로, 정확하게 측정될 수 없었다. 세포독성을 또한 결정하였다. 세포독성 ≥ 50%인 화합물은 세포독성으로 간주되었다. 미처리된 PBMC의 기준 세포독성은 17%였으며, 표 7 내 제시된 모든 화합물이 25% 미만의 세포독성을 유도하였다.
<표 7>
Figure pct00179
실시예 73: 바이오맵 다양성 조기 스크린(BioMap Diversity Early Screen) 플랫폼에서 형질형(phenotypic) 스크린에 의해 결정 시 생물학적 활성
본 발명의 화합물을 시험관내 인간 질환의 측면을 모델링하도록 설계된 바이오맵(BioMAP)® 다이버시티 플러스(Diversity PLUS)® (디스커버엑스) 플랫폼에서 148 바이오마커들의 염증, 면역 조정 및 조직 재형성에 대한 그의 효과에 대해 검정하였다 (Kunkel 2004, Berg 2006, Melton 2013). 예시 결과는 표 8에 제공되어 있다. 바이오맵 플랫폼은 인간 원발성 세포의 12 시스템으로 이루어진다: 3C: IL1-β, TNFα 및 INFγ로 자극된 세정맥 내피 세포; 4H: IL-4 및 히스타민으로 자극된 세정맥 내피 세포; LPS: 세정맥 내피 세포와 공동 배양되고 TLR4 리간드로 자극된 PBMC; SAg: 세정맥 내피 세포와 공동 배양되고 TCR 리간드로 자극된 PBMC; BT: B 세포와 공동 배양되고 α-IGM 및 TCR 리간드로 자극된 PBMC; BF4T: 경피 섬유모세포와 공동 배양되고 TNFα 및 IL-4로 자극된 기관지 상피 세포; BE3C: IL1-β, TNFα 및 INFγ로 자극된 기관지 상피 세포; CASM3C: IL1-β, TNFα 및 INFγ로 자극된 관상 동맥 평활근 세포; HDF3CGF: IL1-β, TNFα, INFγ, EGF, bFGF 및 PDGF-BB로 자극된 경피 섬유모세포; KF3CT: 경피 섬유모세포와 공동 배양되고 IL1-β, TNFα, INFγ 및 TGFβ로 자극된 각질세포; MyoF: TNFα 및 TGFβ로 자극된 폐 섬유모세포; /Mphg: 대식세포와 공동 배양되고 TLR2 리간드로 자극된 세정맥 내피 세포.
표 8 내의 예시 화합물들 (3.3μM)은 지시된 바이오마커들의 수준의 증가 또는 감소를 유발하였으며, 이는 비히클 대조군으로부터 적어도 1.5배수 변화이고, 유의성 예측 엔벨로프(envelop)를 벗어난다. 표 8에 제시된 모든 화합물은 시험된 농도에서 세포독성이 아니었다.
<표 8>
Figure pct00180
실시예 74. 화합물의 약동학적 파라미터
지시된 화합물 1 mg/kg의 정맥내 (IV) 용량을 수컷 C57BL/6 마우스에게 투여하였다. 약동학적 파라미터를 표준 방법에 의해 결정하였으며, 그 결과는 표 9에 제공되어 있다.
<표 9>
Figure pct00181
지시된 화합물 10 mg/kg의 경구 (PO) 용량을 수컷 C57BL/6 마우스에게 투여하였다. 약동학적 파라미터를 표준 방법에 의해 결정하였으며, 그 결과는 표 10에 제공되어 있다.
<표 10>
Figure pct00182
지시된 화합물 10 mg/kg의 경구 (PO) 용량을 수컷 C57BL/6 마우스에게 투여하였다. 지시된 화합물들의 뇌/혈장 비를 표준 방법에 의해 결정하였으며, 그 결과는 표 11에 제공되어 있다.
<표 11>
Figure pct00183
<기타 실시양태>
본 발명을 그의 특정 실시양태들과 관련해서 기재하였지만, 추가의 변경이 가능함을 이해할 것이며, 본 출원은 청구범위의 범주를 따르고, 상기 기술된 필수적인 특징들에 적용될 수 있으며 일반적으로 본 발명이 속하는 기술분야 내에서 공지되거나 통상적인 관행의 범위에 있는 본 발명으로부터의 벗어남을 포함하여 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 변경을 커버하도록 의도됨을 이해할 것이다. 기타 실시양태들은 청구범위 내에 있다.

Claims (143)

  1. 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00184

    여기서,
    각각의 파선은 임의로 이중 결합이고;
    R1은 임의로 치환된 카르복실, 임의로 치환된 아미드, 임의로 치환된 티오에스테르, 임의로 치환된 티오아미드, 임의로 치환된 술폰아미드, 임의로 치환된 알킬, 또는 시아노이고;
    R2는 H, O, Cl, F, NH2, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, O, Cl 또는 F이고;
    R5는 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C1-C20 알콕시이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3 또는 -CH2OH이고;
    R12는 -CH3 또는 -CH2OH이고;
    여기서 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물은 아줄렘산 (AJA)이 아니다:
    Figure pct00185
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00186

    여기서, R8은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (II-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00187
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (II-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00188
  5. 제3항에 있어서, 화학식 (II-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00189
  6. 제3항에 있어서, 화학식 (II-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00190
  7. 제2항에 있어서, 화학식 (II-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00191
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 화학식 (II-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00192
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (II-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00193
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 화학식 (II-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00194
  14. 제13항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (III)으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00195

    여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는
    R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 (III-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00196
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (III-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00197
  18. 제16항에 있어서, 화학식 (III-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00198
  19. 제16항에 있어서, 화학식 (III-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00199
  20. 제15항에 있어서, 화학식 (III-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00200
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, 화학식 (III-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00201
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (III-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00202
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  26. 제15항에 있어서, 화학식 (III-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00203
  27. 제26항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  28. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노인 화합물.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R9가 CH3인 화합물.
  32. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00204
    .
  34. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00205

    여기서, R8은 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이다.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 (IV-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00206
  36. 제35항에 있어서, 화학식 (IV-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00207
  37. 제35항에 있어서, 화학식 (IV-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00208
  38. 제35항에 있어서, 화학식 (IV-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00209
  39. 제34항에 있어서, 화학식 (IV-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00210
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  42. 제34항에 있어서, 화학식 (IV-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00211
  43. 제42항에 있어서, 화학식 (IV-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00212
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  45. 제34항에 있어서, 화학식 (IV-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00213
  46. 제45항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 화학식 (V)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00214

    여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는
    R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
  48. 제47항에 있어서, 화학식 (V-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00215
  49. 제48항에 있어서, 화학식 (V-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00216
  50. 제48항에 있어서, 화학식 (V-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00217
  51. 제48항에 있어서, 화학식 (V-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00218
  52. 제47항에 있어서, 화학식 (V-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00219
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  54. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  55. 제47항에 있어서, 화학식 (V-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00220
  56. 제55항에 있어서, 화학식 (V-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00221
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  58. 제47항에 있어서, 화학식 (V-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00222
  59. 제58항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  60. 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노인 화합물.
  61. 제47항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  63. 제61항에 있어서, R9가 CH3인 화합물.
  64. 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00223
    .
  66. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00224

    여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는
    R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
  67. 제66항에 있어서, 화학식 (VI-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00225
  68. 제67항에 있어서, 화학식 (VI-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00226
  69. 제67항에 있어서, 화학식 (VI-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00227
  70. 제67항에 있어서, 화학식 (VI-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00228
  71. 제66항에 있어서, 화학식 (VI-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00229
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  74. 제66항에 있어서, 화학식 (VI-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00230
  75. 제74항에 있어서, 화학식 (VI-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00231
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  77. 제66항에 있어서, 화학식 (VI-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00232
  78. 제77항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  79. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노인 화합물.
  80. 제66항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  82. 제80항에 있어서, R9가 CH3인 화합물.
  83. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00233
    .
  85. 제2항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00234

    Figure pct00235
    .
  86. 제1항에 있어서, 화학식 (VII)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00236
    .
  87. 제86항에 있어서, 화학식 (VII-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00237
  88. 제87항에 있어서, 화학식 (VII-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00238
  89. 제87항에 있어서, 화학식 (VII-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00239
  90. 제87항에 있어서, 화학식 (VII-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00240
  91. 제86항에 있어서, 화학식 (VII-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00241
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  93. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  94. 제86항에 있어서, 화학식 (VII-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00242
  95. 제94항에 있어서, 화학식 (VII-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00243
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  97. 제86항에 있어서, 화학식 (VII-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00244
  98. 제97항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  99. 제1항에 있어서, 화학식 (VIII)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00245

    여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C1-C20 알케닐, 임의로 치환된 C1-C20 알키닐, 임의로 치환된 C5-C15 아릴, 임의로 치환된 C1-C20 알콕시, 임의로 치환된 C2-C15 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C20 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-C35 알크아릴, 임의로 치환된 C6-C35 헤테로알크아릴, 임의로 치환된 술포닐, 또는 임의로 치환된 이미노이거나; 또는
    R10 및 R11이 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성한다.
  100. 제99항에 있어서, 화학식 (VIII-1)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00246
  101. 제100항에 있어서, 화학식 (VIII-2)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00247
  102. 제100항에 있어서, 화학식 (VIII-3)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00248
  103. 제100항에 있어서, 화학식 (VIII-4)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00249
  104. 제99항에 있어서, 화학식 (VIII-5)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00250
  105. 제100항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, OH, Cl, F, NH2 또는 메톡시인 화합물.
  106. 제100항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F인 화합물.
  107. 제99항에 있어서, 화학식 (VIII-6)으로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00251
  108. 제107항에 있어서, 화학식 (VIII-7)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00252
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, R3이 H, Cl 또는 F인 화합물.
  110. 제99항에 있어서, 화학식 (VIII-8)로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00253
  111. 제110항에 있어서, R4가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  112. 제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 H, 또는 하기 중 어느 하나로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00254

    Figure pct00255
    .
  113. 제99항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H인 화합물.
  114. 제99항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -CH3인 화합물.
  115. 제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  116. 제115항에 있어서, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로시클릴이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00256
    .
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00257
    .
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  119. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH인 화합물.
  120. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시인 화합물.
  121. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 Cl인 화합물.
  122. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F인 화합물.
  123. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 NH2인 화합물.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  125. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 Cl인 화합물.
  126. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F인 화합물.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  128. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 Cl인 화합물.
  129. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F인 화합물.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CH3인 화합물.
  131. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CH2OH인 화합물.
  132. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CF3인 화합물.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -CH3인 화합물.
  134. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -CH2OH인 화합물.
  135. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -CF3인 화합물.
  136. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 -CH3인 화합물.
  137. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 -CH2OH인 화합물.
  138. 제1항에 있어서, 화합물 1-144 중 어느 하나인 화합물.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  140. 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 제139항의 제약 조성물을 병태를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
  141. 제140항에 있어서, 상기 염증성 질환이 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 졸중, 허혈, 신경퇴행성 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 자가면역 내이 질환, 포도막염, 홍채염 및 복막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  142. 섬유화 질환의 치료가 필요한 대상체에게 제139항의 제약 조성물을 병태를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 섬유화 질환을 치료하는 방법.
  143. 제142항에 있어서, 상기 섬유화 질환이 낭성 섬유증, 경피증, 간 경변증, 간질성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 듀피트렌 구축, 켈로이드, 만성 신장 질환, 만성 이식편 거부, 흉터, 상처 치유, 수술후 유착, 반응성 섬유증, 다발근염, ANCA 혈관염, 베체트병, 항인지질 증후군, 재발성 다발연골염, 가족성 지중해열, 거대 세포 동맥염, 그레이브스 안병증, 원반성 루푸스, 천포창, 수포성 유사천포창, 화농성 한선염, 사르코이드증, 폐쇄성 세기관지염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화, 또는 기관 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3145109A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Diverse Biotech, Inc. Cannabinoid conjugate molecules
WO2021067834A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoids and uses thereof
WO2021113669A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoids and uses thereof
WO2021113656A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoids and uses thereof
EP4105204A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-21 Swiss CannaPharmaceutical SA Conversion of thc, cbd and their derivatives to cannabinol
DK202330231A1 (en) * 2023-09-27 2025-04-10 Fertin Pharma As Cannabidiol for alleviating xerostomia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103410A1 (en) * 2002-06-06 2004-12-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods compositions and articles of manufacture for modulating bone growth
US20060128794A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of interstitial cystitis using (6aR,10aR)-delta8-tetrahydrocannabinol-11-OIC acids
US20120309820A1 (en) * 2011-06-04 2012-12-06 Jb Therapeutics Inc. Methods of treating fibrotic diseases using tetrahydrocannabinol-11-oic acids
KR20190139327A (ko) * 2013-02-12 2019-12-17 코버스 파마수티컬스, 아이엔씨. 초고순도 테트라하이드로카나비놀-11-오익산
US9580400B2 (en) * 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2019079677A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Corbus Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO 5- (1,1-DIMETHYLHEPTYL) -ORRESORCINOL ULTRAPUR

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