[go: up one dir, main page]

KR20210036410A - 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성 - Google Patents

비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성 Download PDF

Info

Publication number
KR20210036410A
KR20210036410A KR1020217008028A KR20217008028A KR20210036410A KR 20210036410 A KR20210036410 A KR 20210036410A KR 1020217008028 A KR1020217008028 A KR 1020217008028A KR 20217008028 A KR20217008028 A KR 20217008028A KR 20210036410 A KR20210036410 A KR 20210036410A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
leaking
retinal
factor
choroidal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020217008028A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 에이치. 그럽스
다니엘 엠. 슈와츠
Original Assignee
캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지, 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 filed Critical 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지
Publication of KR20210036410A publication Critical patent/KR20210036410A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1891—Angiogenesic factors; Angiogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/12—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for looking at the eye fundus, e.g. ophthalmoscopes
    • A61B3/1241—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for looking at the eye fundus, e.g. ophthalmoscopes specially adapted for observation of ocular blood flow, e.g. by fluorescein angiography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/102—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for optical coherence tomography [OCT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본원에 개시되는 것은 맥락막 또는 망막 관류를 증가시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 촉진할 필요가 있는 대상체에서 맥락막 또는 망막 관류를 증가시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 촉진하기 위한 방법, 키트, 제형 및 조성물을 포함한다. 유효량의 혈관형성 인자(예를 들어, 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자)가 대상체에 투여될 수 있다.

Description

비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성
본 출원은 2018년 8월 21일에 출원된 미국 출원 번호 62/720,441호에 대해 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 우선권을 주장한다. 관련 출원의 내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
배경
분야
본 발명의 개시는 일반적으로, 예를 들어, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 증가시킴으로써 안구 질병을 치료하는 분야에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
연령-관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 중심 시력 상실의 주요 원인이다. "건성" 형태의 질병은 망막 색소 상피(RPE) 아래에 축적되는 황색 침전물(드루젠)을 특징으로 한다. 일부 건성 AMD의 경우, RPE, 위에 놓인 광수용체 및 밑에 있는 맥락막모세혈관층의 점진적인 위축이 있다. 이러한 "지도모양 위축"(GA)은 종종 황반 중심(와) 주위로 점진적으로 확장되어 최종적으로 와를 수반하고 비가역적인 중심 시력 손실을 유발한다. 다른 경우에, 건성 AMD를 갖는 환자에서 RPE 아래에서 우선적으로 성장하는 맥락막 혈관신생(CNV)이 발생한다. 이들 비정상적인 혈관은 체액 및 혈액을 누출하여 정상 황반 조직을 대체하는 흉터 조직 또는 원반형 흉터를 유발한다. 습성 AMD에서 정상 황반 조직의 손실은 또한 비가역적인 시력 손실을 유발한다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자(pro-angiogenic factor) 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다. 혈관형성 인자는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다. 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일하거나 상이할 수 있다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 상이할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 대상체의 눈의 맥락막에서 제2 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 황반 유동 공백은 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증은 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈은 감소된다. 일부 구현예에서. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 맥락막 관류를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 순차적 안구 검사는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관신생이 발달하는 동안 혈관 누출을 감소시키는 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다. 혈관형성 인자는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일하거나 상이할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증을 감소시키고/시키거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 안구 검사 또는 순차적 안구 검사는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는지 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 상기 방법은 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 및/또는 대상체의 눈의 시신경의 비-누출 또는 최소-누출 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 상기 대상체는 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합인 질병에 대해 방사선 치료를 받아 질병의 발병이 지연될 수 있다. 투여는 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 제형을 투여하는 것을 포함하며, 상기 제형은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시킨다. 본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 안구 질병은 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 결절 맥락막 혈관병증(PCV), 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 맥락막 관류저하, 맥락막 혈관신생(CNV), 황반 위축, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 건성 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 망막 관류저하, 망막 허혈, 시신경 허혈, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 안구 질병의 중증도 또는 대상체에서 안구 질병의 진행 속도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체를 증가된 맥락막 관류를 필요로 하거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하거나, 증가된 망막 관류를 필요로 하거나, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하거나, 안구 질병으로 고통받거나, 이들의 조합임을 확인하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 증가된 맥락막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성, 증가된 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 것으로 공지되거나, 안구 질병을 갖는다.
일부 구현예에서, 혈관형성 촉진 인자는 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 혈관형성 촉진 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관 성숙 인자는 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 혈관 성숙 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관 성숙 인자는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 혈관 성숙 인자는 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이에 의해 대상체 눈의 맥락막 또는 망막에서 삼출 또는 혈관신생이 감소된다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출이 감소되는 것을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A), 플루오레세인 혈관조영술(FA), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 혈관신생이 감소되는 것을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이에 의해 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 대상체에서 적어도 5%만큼 증가한다.
일부 구현예에서, 이에 의해 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 새로운 혈관의 형성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 새로운 혈관으로부터의 삼출이 최소이거나 없음을 결정하는 것을 포함할 수 있으며, 이는 형성된 새로운 혈관이 비-누출이거나 최소-누출임을 나타낸다. 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 황반 영역의 적어도 5%에 걸쳐 있을 수 있다. 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 말초 맥락막 또는 말초 망막의 적어도 5%에 걸쳐 있을 수 있다. 대상체의 시력이 안정되거나 개선될 수 있다. 맥락막 저산소증 및/또는 망막 저산소증은 대상체에서 완화될 수 있다.
일부 구현예에서, 이에 의해 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명(blinding) 합병증이 완화된다. HIF-매개 시각 손실 합병증은 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이에 의해 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소된다. 일부 구현예에서, 이에 의해 누출 맥락막 혈관신생이 대상체에서 완화된다. 일부 구현예에서, 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 대상체에서 완화된다.
일부 구현예에서, 투여는 제형을 유리체 내 투여하는 것을 포함한다. 투여는 제형을 망막 하 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 대상체의 눈의 맥락막위 공간에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 대상체의 눈의 황반 영역에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 약 3개월 내지 약 12개월에 걸쳐 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 적절한 경우, 제형을 대상체에 투여하는 것을 일시적 또는 영구적으로 중단하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 부적절한 경우, 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 과도한 경우, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체를 포함할 수 있다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 순차적 안구 검사는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT), 플루오레세인 혈관조영술(FA), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술, 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체에서 혈관 성숙을 결정하고; 부적절한 경우, 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 결정은 광학 간섭 단층촬영(OCT) 또는 플루오레세인 및 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술을 사용하여 혈관 성숙의 정도를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 대상체에서 맥락막 혈관재형성을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관형성 촉진 인자의 치료적 유효량은 투여 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 혈관 성숙 인자의 치료적 유효량은 투여 당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 제형은 약 0.001 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함할 수 있다. 제형은 약 0.001 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함할 수 있다. 제형은 혈관형성 촉진 인자 및 혈관 성숙 인자의 서방형 제형을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관신생을 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 혈관형성 인자는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자일 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관형성 촉진 인자는 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 혈관형성 촉진 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관 성숙 인자는 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 혈관 성숙 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관 성숙 인자는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 혈관 성숙 인자는 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가된다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 황반 유동 공백이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈이 감소될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가할 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소된다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출 또는 혈관신생이 감소될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 적어도 5%만큼 증가할 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 및/또는 망막에서 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 형성될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 누출 맥락막 혈관신생이 완화될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 조성물은 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 완화될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 조성물은 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 망막 혈관신생, 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 조성물은 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합인 질병을 갖는다. 조성물은 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 및/또는 대상체의 눈의 시신경의 비-누출 또는 최소-누출 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 상기 대상체는 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합인 질병에 대해 방사선 치료를 받아 질병의 발병이 지연될 수 있다. 대상체로의 조성물의 투여는 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 발생한다.
일부 구현예에서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 안구 질병의 진행이 치료되거나 지연된다. 일부 구현예에서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증이 완화된다. HIF-매개 시각 손실 합병증은 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 유리체 내 투여용이다. 일부 구현예에서, 조성물은 망막 하 투여용이다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체의 눈의 맥락막위 공간으로의 투여용이다. 조성물은 대상체의 눈의 황반 영역으로의 투여용일 수 있다. 조성물은 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역으로의 투여용일 수 있다. 조성물은 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체로의 투여용일 수 있다. 조성물은 약 1일 내지 약 10년에 걸친 대상체로의 투여용일 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 0.001 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함한다. 제형은 약 0.001 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 것은 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류 및/또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류 및/또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류저하 및/또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 혈관형성 인자는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관형성 촉진 인자는 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 혈관형성 촉진 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관 성숙 인자는 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 혈관 성숙 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관 성숙 인자는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 혈관 성숙 인자는 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가된다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 황반 유동 공백이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈이 감소될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가될 수 있다.
일부 구현예에서, 라벨은 제형이 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 망막 혈관신생, 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다.
일부 구현예에서, 라벨은 제형이 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합인 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 라벨은 제형이 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합인 질병에 대해 방사선 치료를 받아서 질병의 발병을 지연시킨 후 대상체를 치료하기 위한 것임을 나타낼 수 있다. 라벨은 대상체로의 제형(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 약학적 제형)의 투여가 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에서 발생할 수 있음을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. HIF-매개 시각 손실 합병증은 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출 또는 혈관신생이 감소된다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 적어도 5%만큼 증가할 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 및/또는 망막에서 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 형성될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 누출 맥락막 혈관신생이 완화될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 완화될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 유리체 내 투여용이다. 조성물은 망막 하 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 대상체의 눈의 맥락막위 공간으로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 대상체의 눈의 황반 영역으로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역으로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체로의 투여용으로 제형화 수 있다. 조성물은 약 1일 내지 약 10년에 걸친 대상체로의 투여용으로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함한다. 제형은 선택적으로 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 설명된 주제의 하나 이상의 구현에 대한 세부사항은 첨부된 도면 및 하기 설명에서 설명된다. 다른 특징, 양태 및 이점은 설명, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 상기 요약 또는 하기 상세한 설명은 본 발명의 주제의 범위를 한정하거나 제한하려는 취지가 아니다.
도 1a는 우측 눈에 지도모양 위축(GA)의 윤곽이 표시된 안저 사진이다. 도 1b는 GA의 경계(청색) 및 윤곽이 표시된 인접 영역 또는 맥락막모세혈관층 관류저하(적색)를 제시하는 고배율 뷰의 OCT 혈관조영상이다.
도 2는 CNV가 맥락막모세혈관층 관류저하 영역(윤곽이 표시됨)으로 둘러싸여 있음을 제시하는 OCT 혈관조영상이다.
도 3은 OD에서 항-VEGF 주사 중단 12개월 후 환자의 OCT 혈관조영상(Zeiss Angioplex)이다. 주변 맥락막모세혈관층 관류저하와 함께 와 밑에 있는 성숙 CNV가 있었다. 시력은 우수하다.
도 4는 미숙 모델의 산소 유발성 망막병증에 대한 동물 연구 프로토콜을 제시하는 개략도이다.
도 5는 혈관재형성 인자를 이용한 미숙 모델의 산소 유발성 망막병증의 치료를 위한 또 다른 동물 연구 프로토콜을 제시하는 개략도이다.
하기 상세한 설명에서, 이의 일부를 형성하는 첨부된 도면이 참조된다. 도면에서, 유사한 기호는 전형적으로 문맥이 달리 지시하지 않는 한 유사한 구성요소를 나타낸다. 상세한 설명, 도면 및 청구범위에 기재된 예시적인 구현예는 제한하는 것을 의미하지는 않는다. 본원에 제시된 주제의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 다른 구현예가 이용될 수 있고, 다른 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 일반적으로 설명되고 도면에 예시된 바와 같은 본 발명의 개시의 양태는 매우 다양한 구성으로 배열되고, 대체되고, 조합되고, 분리되고, 설계될 수 있으며, 이들 모두는 본원에서 명시적으로 고려되고 본원의 개시의 일부를 구성함이 용이하게 이해될 것이다.
모든 특허, 공개된 특허 출원, 다른 간행물 및 GenBank의 서열, 및 본원에 언급된 다른 데이터베이스는 관련 기술과 관련하여 전체내용이 참조로서 포함된다.
망막에는 두 가지 혈액 공급이 있다. 중심 망막 동맥 및 이의 가지는 망막의 내부 절반을 공급하며; 맥락막은 망막의 외부 절반을 공급한다. 맥락막의 가장 내부 층은 황반의 망막 색소 상피 및 광수용체를 공급하는 맥락막모세혈관층이다. 서구 세계에서 시력 상실의 주요 원인인 당뇨병성 망박병증 및 연령-관련 황반 변성은 망막 모세관 및 맥락막모세혈관층을 각각 손상시킨다. 이들 모세관계에 대한 손상은 모세관 비-관류 및 허혈을 발생시킨다. 내부 망막이거나 외부 망막이건 간에 모세혈관 허혈의 결과는 시력에 치명적일 수 있다.
망막 모세혈관 비-관류의 경우, 결과로서 발생한 저산소증은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 분비를 유도하며, 이는 당뇨병성 망막병증에서 시력 상실의 가장 흔한 원인인 모세혈관 누출 및 황반 부종을 촉진한다. 당뇨병성 망막병증에서 광범위한 모세관 비-관류 및 증가된 수준의 VEGF 분비는 유리체강으로 출혈을 발생시키고/시키거나 망막 박리를 유발할 수 있는 망막 및 시신경 혈관신생의 발달을 촉진한다. 1년에 여러 번 유리체강에 주사되는 항-VEGF 요법(예를 들어, 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 아플리버셉트(aflibercept))은 VEGF를 비활성화시키고, 종종 이들 환자에서 시각 기능을 개선시킨다. 기저 허혈(모세관 비-관류)이 종종 지속되기 때문에, 이들 당뇨병 환자에게는 지속적인 모니터링 및 항-VEGF 요법의 빈번한 안구 내 주사가 여전히 필요하다. 다른 망막혈관 질병의 숙주는 유사하게 망막 모세혈관 비-관류를 유발하여 황반 부종 및/또는 혈관신생을 발생시킨다. 이들 질병은 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 안구 허혈 증후군, 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 낫적혈구 망막병증, 및 일스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 다른 망막혈관 질병에서 황반 부종 또는 혈관신생은 마찬가지로 항-VEGF 요법을 사용하여 치료될 수 있다.
방사선 망막병증 및 시신경병증은 눈 또는 두경부의 방사선 조사 후 수개월 내지 수년 후에 관찰된다. 방사선 망막병증은 모세혈관 폐쇄, 출혈, 면화반(cotton wool spots), 황반 부종 및 혈관신생과 같은 당뇨병성 망막병증과 매우 유사한 임상 증상을 갖는다. 방사선 시신경병증은 초기에 디스크 부종, 유두주위 출혈 및 삼출물을 생성한다. 시간이 지남에 따라, 이는 일반적으로 시신경 위축과 함께 심각한 시력 상실로 진행된다. 방사선 망막병증과 마찬가지로, 모세관 내피가 주로 손상된다. 망막 기원의 표재성 시신경 모세혈관이 특히 민감하다.
방사선 망막병증을 갖는 환자의 OCTA 연구는 중심와 무혈관 부위의 확대 및 표재성 및 심부 망막 모세관 신경총 둘 모두에 대한 손상을 나타낸다. OCTA는 방사선 시신경병증을 갖는 환자에서 방사상 유두주위 모세혈관의 손실을 나타낸다.
방사선 망막병증의 치료는 주로 삼출성 합병증을 대상으로 한다. 당뇨병성 황반 부종의 요법과 마찬가지로, 방사선 관련 황반 부종은 항-VEGF 요법에 반응할 수 있다. 중심와주위 모세혈관계 침식으로 인한 시력 상실을 갖는 환자의 경우, 모세혈관 온전성을 회복하는 효과적인 요법이 없다. 유사하게, 모세관 폐쇄에 이차적인 방사선 시신경병증의 치료를 위한 확립된 효과적인 요법이 없다.
외부 망막 혈액 공급인 맥락막모세혈관층은 또한 손상 및 감소된 모세혈관 관류의 발달을 겪는다. 연령-관련 황반 변성(AMD)에서, 조직학적 분석 및 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCTA) 연구 둘 모두에서 감소된 맥락막모세혈관층 관류를 나타낸다. 결과로서 발생된 저산소증은 VEGF 분비 및 맥락막 혈관신생("습성 AMD")의 발달을 촉진할 수 있다. 당뇨병성 망막병증에서 저산소증-유래 VEGF 분비의 경우와 마찬가지로, 맥락막 혈관신생은 혈관신생을 억제하기 위해 항-VEGF 요법의 반복적인 유리체 내 주사로 관리된다.
따라서, 당뇨병성 망막병증(및 망막 모세혈관 비-관류를 유발하는 유사한 질병) 및 연령-관련 황반 변성 둘 모두에서, 모세혈관 비-관류에 의해 유도된 망막 허혈의 결과를 치료하기 위해 항-VEGF 요법이 사용된다. 항-VEGF 요법은 이들 질환에서 효과적이지만, 모세혈관 드롭-아웃(drop-out)으로부터 발생하는 기저 허혈을 치료하지는 않는다. 따라서, 지속적인 망막 허혈을 관리하기 위해서는 항-VEGF 제제의 반복적인 유리체 내 주사가 필요하다.
대체 요법은 이들 손상된 모세혈관계를 혈관재형성시킴으로써 망막 및/또는 맥락막모세혈관층에서 근본적인 모세혈관 드롭 아웃을 교정하는 것이다. 즉, VEGF의 효과를 억제하는 일시적인 접근법, 즉, 항-혈관형성 요법에 의존하는 것보다, 선호되는 접근법은 혈관형성 촉진 인자(들)을 사용하여 망막 및/또는 맥락막모세혈관층의 혈관재형성(혈관형성)을 실제로 촉진하는 것일 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 모세관 드롭-아웃의 영역이 혈관재형성될 수 있으며, 이는 VEGF의 수준 및 이의 시각 장애 결과, 즉, 황반 삼출 및 혈관신생을 감소시킬 것이다. 황반 삼출은 시력에 매우 해롭기 때문에, 망막 또는 맥락막 모세혈관계의 혈관재형성은 시력 손실을 방지하기 위해 최소-누출 또는 비-누출(즉, 성숙)이 되어야 할 것이다.
혈관형성 촉진 및 혈관 성숙 성장 인자의 눈으로의 전달은 매우 직관에 반한다. 상기 언급된 바와 같이, AMD, 퇴행성 근시 및 당뇨병성 망막병증과 같은 신생혈관 질병을 치료하기 위한 현재의 요법은 항-VEGF(항-혈관형성) 지정 요법을 사용한다. 본 발명자의 발명은 혈관신생을 막는 것이 아니라 혈관신생에 대항하는 것을 추구하며; 대신, 혈관형성 촉진 인자(들)을 사용하여 망막 또는 맥락막을 혈관재형성시킴으로써, VEGF 분비에 대한 저산소 자극이 제거된다. 따라서, 항-VEGF 요법이 더 이상 필요하지 않거나, 아무리 나빠도, 상기 요법의 필요성이 유의하게 감소된다.
진행된 AMD에서는, 황반에서 지도모양 위축(GA)이 발생하여 심각한 중앙 시력 손실을 유발할 수 있다. GA와 함께, 황반에서 RPE, 광수용체 및 맥락막모세혈관층이 점진적으로 손실된다. 연구에 따르면 GA의 증가하는 가장자리는 맥락막모세혈관층 관류 결함을 나타내며 이들 관류 결함은 RPE 또는 위에 놓인 광수용체의 손실보다 먼저 발생할 수 있는 것으로 나타났다. 본 발명자가 GA를 갖는 환자에서 관찰한 맥락막모세혈관층 관류저하의 존재를 감안할 때, 황반 영역, 특히 GA의 성장하는 가장자리에서의 맥락막 혈관재형성이 또한 상기 현재의 치료할 수 없는 형태의 진행된 AMD의 진행을 완화시킬 수 있다.
GA 진행을 예방하기 위한 수단으로 혈관재형성에 대한 임상적 지원이 있다. 맥락막 혈관신생 및 GA 둘 모두가 발달하는 AMD 환자가 있다. 이들 환자에서의 맥락막 혈관신생이 성숙되면(최소-누출 또는 비-누출), 위에 놓인 망막은 GA 발달에 대해 "면역"으로 보인다. OCT 혈관조영술에 따르면 황반 아래의 성숙한 RPE 하 맥락막 혈관신생(CNV)을 갖는 환자가 혈관신생 위에 놓인 망막에 편심되지만 CNV 자체 상에는 편심되지 않는 GA가 발달하는 것으로 나타났다. 이들 경우에, 성숙 CNV는 관류저하된 맥락막모세혈관층에 반응하여 성장하고 이를 대신한다. 이는 성숙(최소-누출 또는 비-누출) CNV가 위에 있는 황반 조직의 생존력을 유지시키고, GA 발달로부터 이를 보호함을 시사한다. 이는 다소 드문 자연 현상이고, 대부분의 GA 환자에서 CNV가 발달하지 않으므로, GA에 대해 보호하는 습성 AMD의 CNV의 현상은 치료적 혈관재형성을 지원하지만, 이를 안정적으로 대체할 수는 없다. CNV가 성숙하고 GA의 진행을 예방하기 위해 위에 놓인 황반에 충분한 대사 지원을 제공하기를 바라는 대신, 혈관형성 촉진 요법을 이용한 혈관재형성은 GA의 진행을 예방하기에 충분한 맥락막모세혈관층 관류를 예측 가능하게 달성할 수 있다.
진행된 AMD에서 맥락막모세혈관층 비-관류의 역할이 상기 설명되었지만, 맥락막모세혈관층 혈관재형성은 또한 퇴행성 근시 및 결절 맥락막 혈관병증의 진행을 완화시킬 수 있으며, 상기 둘 모두는 맥락막 관류저하, 맥락막 혈관신생 및 지도모양 위축과 관련이 있다.
연령-관련 황반 변성 및 광학 간섭 단층촬영
지난 10년 동안, 습성 AMD의 사례는 항-혈관 내피 성장 인자(항-VEGF) 제제의 연속 유리체 내 주사를 사용하여 관리되었다. 임상 검사를 기반으로 하고 전형적으로 광학 간섭 단층촬영(OCT) 및/또는 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 사용한 영상화에 의해 보완된 습성 AMD의 진단 후, 일련의 항-VEGF 주사가 개시된다. 일반적으로, 로딩 시리즈의 주사(일반적으로 2개월에 걸쳐 3회 주사가 제공됨)가 투여되고, 이후 환자는 임상 검사 및 OCT를 사용하여 면밀히 추적되어 추가 주사가 필요한 시기를 결정한다. 일부 외과의는 임상 및 OCT 결과에 관계 없이 매월 주사를 사용하여 환자를 관리하며; 다른 외과의는 프로 레 나타(pro re nata; PRN) 또는 "치료 및 연장" 요법으로 주사한다. 이들 항-VEGF 주사는 습성 AMD를 갖는 환자의 시력을 안정화하고 종종 시력을 개선시키는 데 매우 효과적일 수 있다.
최근의 OCT 혈관조영술(OCT-A)의 개발은 처음으로 황반 RPE 및 위에 놓인 광수용체로의 혈액 공급인 맥락막모세혈관층(CC)의 시각화를 가능하게 하였다. 건성 AMD에서 지도모양 위축 영역을 둘러싼 CC 관류 결함이 입증되었으며(도 1a 및 1b); 습성 AMD의 CNV 가장자리에서 CC 관류저하의 유사한 영역이 관찰된다(도 2). GA 및 CNV를 둘러싸는 CC 관류저하의 이들 부위는 건성 및 습성 AMD에서 CC 관류저하를 유사한게 입증하는 AMD의 사후 면역조직화학 연구와 일치한다. GA의 초기 영역 및 CNV의 선두 가장자리를 둘러싸는 CC 관류 결합의 존재는 저산소증이 AMD의 진행에 역할을 할 수 있음을 시사한다.
습성 AMD의 치료를 위한 주요 초점은 VEGF 수용체의 VEGF 결합 부분의 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 단편 및 재조합 융합 단백질을 이용하여 VEGF를 중화("VEGF 트랩")시키는 데 있다. VEGF 분비 자극에 대한 안구 요법은 임상적으로 시행되지 않았다.
VEGF 분비에 대한 주요 자극은 저산소증 유도 인자(HIF)이다. HIF는 저산소증에 반응하여 분비되는 전사 인자 그룹이다. 일단 활성화되면, HIF는 VEGF, VEGFR-1, PDGF-B, SDF-1, Ang-2 및 EPO를 포함한 다수의 혈관형성 촉진 인자의 전사를 유도한다. 안구 혈관신생을 억제하는 수단으로서 VEGF에 대한 대체 치료 표적은 HIF를 억제하는 것이다. HIF는 산소 농도에 정교하게 민감하고, 건성 및 습성 AMD 둘 모두에서 CC 관류저하가 존재하므로 외부 망막 산소 수준을 증가시키는 것은 HIF를 억제하여 혈관신생을 억제할 수 있다.
외부 망막에 대한 국소 산소 수준을 선택적으로 증가시키는 수단은 이용 가능하지 않다. 비강 캐뉼라를 통하거나 고압 산소 챔버에 의한 전신 산소 투여는 망막 정맥 폐색에 이차적인 당뇨병성 황반 부종 및 황반 부종에서 VEGF 매개 효과를 감소시키는 것으로 입증되었다. 일화적인 효능에도 불구하고, 국소 저산소성 망막을 치료하기 위한 산소의 전신 투여는 번거롭다.
산소 수준 증가
망막에서의 산소 수준을 국소적으로 증가시키는 대체 수단은 망막 저산소증을 완화하고, CNV, 망막 NV 및 황반 부종과 같은 HIF 매개 실명 합병증을 감소시킬 수 있다. 하나의 상기 방법은 혈관형성 촉진 성장 인자로 눈을 국소적으로 치료함으로써 맥락막을 혈관재형성시키는 것이다. 혈관재형성된 맥락막은 외부 망막에 필요한 산소를 공급하며, 이는 VEGF 및 다른 혈관형성 촉진 성장 인자의 분비를 감소시킨다.
심장의 혈관재형성은 허혈성 심장병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 혈관신생을 촉진하기 위해 다양한 성장 인자가 심장에 주사될 수 있다. 이들은 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 기질-유래 인자 1-α(SDF1-α), 인슐린 성장 인자-1(IGF-1), 간세포 성장 인자(HGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2) 및 안지오포이에틴-1(Ang-1)을 포함한다. VEGF는 혈관신생을 촉진하는 데 효과적이지만, 새로운 혈관은 미성숙하고 초투과성이며, 본 발명자가 AMD를 갖는 병리학적 맥락막 혈관신생에서 관찰하는 혈관과 유사하다. 혈관신생의 성숙을 촉진하는 Ang-1 및 PDGF와 같은 추가 성장 인자(들)을 제공하는 것은 보다 성숙한 신생혈관 네트워크의 형성을 촉진할 수 있다. PDGF는 미성숙 혈관신생을 안정화하기 위해 혈관주위세포 및 평활근 세포를 모집한다. Ang-1은 마찬가지로 혈관 내피-혈관주위세포 상호작용을 안정화한다. 이들 성장 인자 "칵테일"은 한번에 투여되거나 다양한 서방형 제형을 사용하여 순차적으로 전달될 수 있다. 피브린 겔의 VEGF 및 헤파린 기반 코아세르베이트의 PDGF가 사용되어 이들 성장 인자의 순차적 방출을 수행할 수 있다(예를 들어, 급성 심근 경색의 래트 모델에서). 상기 중합체 방출 시스템은 성장 인자 방출에 대한 시공간적 제어를 제공할 수 있으며; 이들은 또한 성숙한 혈관 네트워크를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 방출을 가능하게 한다. 혈관형성 촉진 성장 인자(VEGF, Ang-2)의 순차적 투여 후 혈관 성숙 성장 인자(PDGF, Ang-1)의 투여는 동물 모델에서 성숙 신생혈관 네트워크를 발달시킬 수 있다.
새로 형성된 맥락막 혈관은 집중된 성장 인자 영역을 향해 성장하므로, 혈관재형성 제형은 황반 영역에 인접한 맥락막위 공간으로 전달될 수 있다. 거기에서, 혈관형성 촉진 및 혈관 성숙 인자는 맥락막으로 확산되고 혈관재형성을 촉진한다.
혈관형성 촉진 및 혈관 성숙 인자는 또한 유리체 및/또는 망막 아래에 안구내 주사될 수 있다. 혈관재형성은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 비-침습적으로 모니터링될 수 있다. 혈관재형성이 부적절한 경우, 추가 성장 인자가 주사될 수 있다. 혈관재형성이 과도한 경우, 항-VEGF 요법이 시행될 수 있다. 또한, 습성 AMD의 경우 외부 망막으로의 개선된 혈액 공급은 망막 색소 상피 세포에 의해 분비되는 VEGF의 수준을 감소시킬 것이다. 이는 유리체 내 항 VEGF 제제를 주사하는 것과 동일한 효과, 즉, 망막 부종 및 망막하액의 감소를 가질 것이다. 맥락막의 혈관재형성에 의해 유발된 망막 삼출의 상기 감소는 기존의 OCT 영상화를 사용하여 측정할 수 있다. 미성숙 혈관신생이 OCT-A에 의해 영상화되었지만 관련된 황반 부종 및 망막하액과 함께 혈관이 누출된 경우, 추가적인 혈관 성숙 인자(예를 들어, PDGF, Ang-1)가 투여될 수 있다. 삼출에 대한 혈관 성숙의 영향은 OCT를 사용하여 용이하게 모니터링될 수 있다. OCT 및 OCT-A의 조합은 성장 인자 요법 후 혈관재형성된 맥락막 네트워크의 정도 및 성숙도 둘 모두의 검출을 가능하게 한다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진시킨다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다. 본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다. 본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진시킨다.
본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 제형을 투여하는 것을 포함하며, 상기 제형은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시킨다. 본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물의 구현예를 포함한다.
비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 증가
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다.
본원에 개시된 것은 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다. 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일하거나 상이할 수 있다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 상이할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 대상체의 눈의 맥락막에서 제2 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이에 의해 황반 유동 공백은 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증은 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈은 감소된다. 일부 구현예에서, 맥락막 관류는 이에 의해 대상체에서 증가된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 순차적 안구 검사는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 거세포 동맥염, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관신생이 발달하는 동안 혈관 누출을 감소시키는 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
망막 관류 증가
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 제형을 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하거나, 이들일 수 있다.
본원에 개시된 것은 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일하거나 상이할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 이에 의해 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 안구 검사 또는 순차적 안구 검사는 시력 평가, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는지 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 안구 허혈 증후군, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 상기 방법은 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 갖는다. 상기 방법은 이에 의해 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시킬 수 있다. 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연은 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 및/또는 대상체의 눈의 시신경의 비-누출 또는 최소-누출 혈관재형성에 의해 매개될 수 있다. 대상체는 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병에 대한 방사선 치료를 받아 방사선 망막병증 및/또는 방사선 시신경병증의 발병이 지연될 수 있다. 투여는 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
안구 질병 치료
본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 제형을 대상체에 투여하여 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시키는 것을 포함하며, 상기 제형은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함한다. 본원에 개시된 것은 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법의 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하여 대상체에서 안구 질병의 진행을 치료하거나 지연시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자는 동일할 수 있다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것은 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 안구 질병은 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 결절 맥락막 혈관병증(PCV), 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 맥락막 관류저하, 맥락막 혈관신생(CNV), 황반 위축, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 건성 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 안구 질병은 망막 관류저하, 망막 허혈, 시신경 허혈, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 안구 질병의 중증도 또는 대상체에서 안구 질병의 진행 속도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체가 증가된 맥락막 관류를 필요로 하고, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 함을 확인하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체를 증가된 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하거나, 안구 질병으로 고통받거나, 이들의 조합인 환자로 확인하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 증가된 맥락막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성, 증가된 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 것으로 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 안구 질병을 갖는 것으로 공지되어 있다.
인자
일부 구현예에서, 혈관형성 촉진 인자는 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 혈관형성 촉진 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관형성 촉진 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혈관 성숙 인자는 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 혈관 성숙 인자의 단편, 또는 이들의 조합이거나, 이들을 포함한다. 혈관 성숙 인자는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 혈관 성숙 인자는 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 맥락막 관류를 증가시키고/시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하고/하거나, 망막 관류를 증가시키고/시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하고/하거나, 안구 질병을 치료할 필요가 있는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키고/시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하고/하거나, 망막 관류를 증가시키고/시키거나, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하고/하거나, 안구 질병을 치료하기 위해 하나 이상의 인자가 대상체에 투여된다. 인자는 아드레노메둘린(AM), 안지오포이에틴(Ang, ANGPT)(예를 들어, ANG-1, ANG-2, ANG-3 및 ANG-4), 안지오포이에틴-관련 단백질(ANGPTL)(예를 들어, ANGPTL1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7 및 ANGPTL8), 자가분비 운동성 인자(AMF)(글루코스-6-포스페이트 이성화효소(GPI), 포스포글루코스 이성화효소/포스포글루코이성화효소(PGI) 또는 포스포헥소스 이성화효소(PHI)로도 공지됨), 골 형태형성 단백질(BMP)(예를 들어, BMP1, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8a, BMP8b, BMP10, BMP11 및 BMP15), 섬모 신경영양 인자 패밀리 단백질(예를 들어, 섬모 신경영양 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF) 및 인터루킨-6 (IL-6)), 콜로니-자극 인자(예를 들어, 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)/CSF1, 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF)/CSF2, 및 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)/CSF3), 표피 성장 인자(EGF), EGF-패밀리 단백질(예를 들어, EGF, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자(HB-EGF), 전환 성장 인자-α(TGF-α), 암피레귤린(AR), 에피레귤린(EPR), 에피겐, 베타셀룰린(BTC), 뉴레귤린-1(NRG1), 뉴레귤린-2(NRG2), 뉴레귤린-3(NRG3), 및 뉴레귤린-4(NRG4)), 에프린(예를 들어, 에프린 A1, 에프린 A2, 에프린 A3, 에프린 A4, 에프린 A5, 에프린 B1, 에프린 B2, 및 에프린 B3), 에리트로포이에틴(EPO), 섬유모세포 성장 인자(FGF)(예를 들어, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF15, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF20, FGF21, FGF22, 및 FGF23), 소 태아 소마토트로핀(FBS), GDNF 리간드 패밀리(예를 들어, 신경아교세포주-유래 신경영양 인자(GDNF), 뉴투린, 페르세핀, 및 아르테민), 성장 분화 인자-9(GDF9), 간세포 성장 인자(HGF), 간암-유래 성장 인자(HDGF), 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자(예를 들어, 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1), 및 인슐린-유사 성장 인자-2(IGF-2)), 인터루킨(IL)(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, 및 IL-7), 각질세포 성장 인자(KGF), 이동-자극 인자(MSF), 대식세포-자극 단백질(MSP)(간세포 성장 인자-유사 단백질(HGFLP)로도 공지됨), 미오스타틴(GDF-8), 뉴레귤린(NRG)(예를 들어, NRG1, NRG2, NRG3, 및 NRG4), 뉴로트로핀(예를 들어, 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF), 신경 성장 인자(NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 및 뉴로트로핀-4(NT-4)), 태반 성장 인자(PGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 레날라제(RNLS), T-세포 성장 인자(TCGF), 트롬보포이에틴(TPO), 전환 성장 인자(예를 들어, 전환 성장 인자 알파(TGF-α), 및 전환 성장 인자 베타(TGF-β)), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 혈관 내피 성장 인자(VEGF)(예를 들어, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF), Wnt 신호전달 경로(WNT) 단백질(예를 들어, WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16) 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 하나 이상의 인자는 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제일 수 있다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 섬유모세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), VEGF 수용체(VEGFR)(예를 들어, VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3), 뉴로필린 1(NRP-1), 안지오포이에틴 1(Ang1), 안지오포이에틴 2(Ang2), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)(예를 들어, BB-동종이량체), PDGF 수용체(PDGFR), 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 엔도글린 및 TGF-β 수용체, 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(단핵구 화학유인 단백질 1(MCP1) 및 작은 유도성 사이토카인 A2로도 공지됨), 인테그린 αVβ3, 인테그린 αVβ5, 인테그린 α5β1, 혈관 내피 카드헤린(VE-카드헤린)(카드헤린 5, 타입 2로도 공지됨), 및 (분화 클러스터 144 (CD144)), 분화 클러스터 31(CD31)(혈소판 내피 세포 부착 분자(PECAM-1)로도 공지됨), 에프린, 플라스미노겐 활성화제(예를 들어, 인자 XIa, 및 인자 XIIa), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 내피 산화질소 신타제(eNOS), 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2)(프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2로도 공지됨), CD133 항원(프로미닌-1, 및 AC133로도 공지됨), DNA-결합 단백질 억제제 ID-1, DNA-결합 단백질 억제제 ID3, 클래스 3 세마포린, 또는 이들의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 인자는 재조합 인자, 인자의 돌연변이체, 인자의 단편, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본원에서 사용되는 "단편"은 천연 발생 단백질의 일부일 수 있다. 단편은 천연 발생 단백질과 동일하거나 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. "실질적으로 동일한"은 아미노산 서열이 전체적이진 않지만 대체로 동일하나, 관련된 서열의 적어도 하나의 기능적 활성을 보유함을 의미할 수 있다. 일반적으로, 2개의 아미노산 서열은 이들이 적어도 약 85% 동일한 경우 "실질적으로 동일"하거나 "실질적으로 상동성"이다. 천연 발생 단백질과 상이한 3차원 구조를 갖는 단편이 또한 포함된다. 이의 일 예는 유의하게 더 높은 활성을 갖는 성숙 효소를 생성하기 위해 절단에 의해 변형될 수 있는 저활성 프로단백질과 같은 "전구형(pro-form)" 분자이다.
질병, 질병 증상 및 임상 결과
일부 구현예에서, 이에 의해 대상체 눈의 맥락막 또는 망막에서 삼출 또는 혈관신생이 감소된다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영(OCT) 및/또는 플루오레세인 혈관조영술을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출이 감소됨을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 혈관신생이 감소됨을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류의 증가는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 이에 의해 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류는 대상체에서 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 또는 이들 숫자 중 2개 사이의 숫자 또는 범위만큼 증가한다.
일부 구현예에서, 이에 의해 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 새로운 혈관의 형성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영(OCT) 및/또는 플루오레세인 혈관조영술을 사용하여 새로운 혈관으로부터의 삼출이 최소이거나 없음을 결정하는 것을 포함할 수 있으며, 이는 형성된 새로운 혈관이 비-누출이거나 최소-누출임을 나타낸다. 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 황반 영역에 다양한 백분율로 걸쳐 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 황반 영역의 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 또는 이들 숫자 중 2개 사이의 숫자 또는 범위에 걸쳐 있는다. 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 말초 맥락막 또는 말초 망막에 다양한 백분율로 걸쳐 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관은 대상체의 눈의 말초 맥락막 또는 말초 망막의 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 또는 이들 숫자 중 2개 사이의 숫자 또는 범위에 걸쳐 있는다. 대상체의 시력이 안정되거나 개선될 수 있다. 맥락막 저산소증 및/또는 망막 저산소증은 대상체에서 완화될 수 있다.
일부 구현예에서, 이에 의해 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증이 완화된다. HIF-매개 시각 손실 합병증은 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이에 의해 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소된다. 일부 구현예에서, 이에 의해 누출 맥락막 혈관신생이 대상체에서 완화된다. 일부 구현예에서, 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 대상체에서 완화된다.
투여 경로
일부 구현예에서, 투여는 제형을 유리체 내 투여하는 것을 포함한다. 투여는 제형을 망막 하 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 대상체의 눈의 맥락막위 공간에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 대상체의 눈의 황반 영역에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체에 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 환자는, 예를 들어, 제형의 투여를 받음으로써 치료될 수 있다. 투여는, 예를 들어, 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 1주일에 1회, 10일에 1회, 15일에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회, 2년에 1회, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 빈도 또는 빈도의 범위일 수 있다. 환자가 치료될 수 있는 기간은 다를 수 있다. 예를 들어, 치료 기간은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 25개월, 26개월, 27개월, 28개월, 29개월, 30개월, 31개월, 32개월, 33개월, 34개월, 35개월, 36개월, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위일 수 있다.
투여는 상이한 수의 전체 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100회, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위를 포함할 수 있다.
투여는 상이한 수의 치료 과정을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100회, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위의 치료 과정을 포함할 수 있다.
치료 과정은 상이한 실행에서 상이한 수의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 과정은 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100회, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위의 투여를 포함할 수 있다.
모니터링
일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 적절한 경우, 제형을 대상체에 투여하는 것을 일시적 또는 영구적으로 중단하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A), 플루오레세인 혈관조영술 및/또는 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 부적절한 경우, 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A), 플루오레세인 혈관조영술 및/또는 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 과도한 경우, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제는 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적으로 하는 항체를 포함할 수 있다. 상기 결정은 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 순차적 안구 검사는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT), 플루오레세인 혈관조영술(FA), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술, 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체에서 혈관 성숙을 결정하고; 부적절한 경우, 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 상기 결정은 광학 간섭 단층촬영(OCT) 또는 플루오레세인 및 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술을 사용하여 혈관 성숙의 정도를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 대상체에서 맥락막 혈관재형성을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
유효량
혈관형성 촉진 인자의 치료적 유효량은 상이한 구현에서 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형의 치료적 유효량은 투여 당 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.004 mg, 0.005 mg, 0.006 mg, 0.007 mg, 0.008 mg, 0.009 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위의 혈관형성 촉진 인자이다.
투여 당 혈관 성숙 인자의 치료적 유효량은 상이한 구현에서 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형의 치료적 유효량은 투여 당 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.004 mg, 0.005 mg, 0.006 mg, 0.007 mg, 0.008 mg, 0.009 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위의 혈관 성숙 인자이다.
투여 당 인자(예를 들어, 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제, 또는 성장 인자)의 치료적 유효량은 상이한 구현예서 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 인자의 치료적 유효량은 투여 당 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.004 mg, 0.005 mg, 0.006 mg, 0.007 mg, 0.008 mg, 0.009 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위의 인자이다.
조성물 및 제형
본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물 또는 제형의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물 또는 제형의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제를 포함하는 조성물 또는 제형의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물 또는 제형의 구현예를 포함한다. 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 조성물 또는 제형은 혈관형성 촉진 인자 및 혈관 성숙 인자의 서방형 조성물 또는 제형을 포함할 수 있다.
제형 또는 조성물은 상이한 구현에서 상이한 농도의 혈관형성 촉진 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형 또는 조성물 내의 혈관형성 촉진 인자의 농도는 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg/ml, 0.002 mg/ml, 0.003 mg/ml, 0.004 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.006 mg/ml, 0.007 mg/ml, 0.008 mg/ml, 0.009 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.02 mg/ml, 0.03 mg/ml, 0.04 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.06 mg/ml, 0.07 mg/ml, 0.08 mg/ml, 0.09 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 110 mg/ml, 120 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 310 mg/ml, 320 mg/ml, 330 mg/ml, 340 mg/ml, 350 mg/ml, 360 mg/ml, 370 mg/ml, 380 mg/ml, 390 mg/ml, 400 mg/ml, 410 mg/ml, 420 mg/ml, 430 mg/ml, 440 mg/ml, 450 mg/ml, 460 mg/ml, 470 mg/ml, 480 mg/ml, 490 mg/ml, 500 mg/ml, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위이다.
제형 또는 조성물은 상이한 구현에서 상이한 농도의 혈관 성숙 인자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형 또는 조성물 내의 혈관 성숙 인자의 농도는 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg/ml, 0.002 mg/ml, 0.003 mg/ml, 0.004 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.006 mg/ml, 0.007 mg/ml, 0.008 mg/ml, 0.009 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.02 mg/ml, 0.03 mg/ml, 0.04 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.06 mg/ml, 0.07 mg/ml, 0.08 mg/ml, 0.09 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 110 mg/ml, 120 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 310 mg/ml, 320 mg/ml, 330 mg/ml, 340 mg/ml, 350 mg/ml, 360 mg/ml, 370 mg/ml, 380 mg/ml, 390 mg/ml, 400 mg/ml, 410 mg/ml, 420 mg/ml, 430 mg/ml, 440 mg/ml, 450 mg/ml, 460 mg/ml, 470 mg/ml, 480 mg/ml, 490 mg/ml, 500 mg/ml, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위이다.
제형 또는 조성물은 상이한 구현에서 상이한 농도의 인자(예를 들어, 혈관형성 또는 혈관형성 인자 또는 제제, 또는 성장 인자)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형 또는 조성물 내의 인자의 농도는 (약, 적어도, 적어도 약, 최대, 또는 최대 약) 0.001 mg/ml, 0.002 mg/ml, 0.003 mg/ml, 0.004 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.006 mg/ml, 0.007 mg/ml, 0.008 mg/ml, 0.009 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.02 mg/ml, 0.03 mg/ml, 0.04 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.06 mg/ml, 0.07 mg/ml, 0.08 mg/ml, 0.09 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 110 mg/ml, 120 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 310 mg/ml, 320 mg/ml, 330 mg/ml, 340 mg/ml, 350 mg/ml, 360 mg/ml, 370 mg/ml, 380 mg/ml, 390 mg/ml, 400 mg/ml, 410 mg/ml, 420 mg/ml, 430 mg/ml, 440 mg/ml, 450 mg/ml, 460 mg/ml, 470 mg/ml, 480 mg/ml, 490 mg/ml, 500 mg/ml, 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 숫자 또는 범위이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형의 투여로부터 발생하는 혈관재형성은 AMD에서 GA 및 CNV의 완화에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 제형의 투여로부터 발생하는 혈관재형성은 퇴행성 근시에서 관찰되는 것과 같은 맥락막 혈관신생 및 황반 위축의 다른 원인을 치료하는 데 사용될 수 있다.
키트
본원에 개시된 것은 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류 또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류저하 및/또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류 및/또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 본원에 개시된 것은 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및 제형이 맥락막 관류저하 및/또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는 키트의 구현예를 포함한다. 혈관형성 인자는 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 라벨은 제형이 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 거세포 동맥염, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 미숙 망막병증, 망막 정맥 폐색, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소될 수 있고/있거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소될 수 있다. 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가할 수 있다.
일부 구현예에서, 라벨은 제형이 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. 라벨은 제형이 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병에 대해 대상체가 방사선 치료를 받아서 질병의 발병을 지연시킨 후 대상체를 치료하기 위한 것임을 나타낼 수 있다. 라벨은 대상체로의 제형의 투여가 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 발생하는 것을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨은 제형이 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증을 치료하기 위한 것임을 나타낸다. HIF-매개 시각 손실 합병증은 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시예
상기 논의된 구현예의 일부 양태는 본 발명의 개시의 범위를 어떤 방식으로든 제한하도록 의도되지 않는 하기 실시예에 추가로 상세하게 개시된다.
실시예 1
비-누출 맥락막 혈관신생은 위에 놓인 조직을 지도모양 위축 발달로부터 보호한다:
중심와 아래의 성숙 신생혈관 네트워크가 정상적인 중심와 구조를 지원하고 지도모양 위축의 발달을 예방할 수 있다는 가설에 대한 임상적 지원이 있다. OCT 혈관조영술에 따르면 중심와 아래에 있는 유형 1 CNV(RPE 하)를 갖는 환자는 신생혈관 위에 놓인 망막에 편심된 GA가 발달하는 것으로 나타났으며, 이는 CNV가 위에 놓인 황반 조직의 생존력을 유지함을 시사한다.
이의 일 예는 하기에 원반모양 흉터 OS를 갖는 88세 대상체에서 제시된다. 상기 대상체는 도 3에 제시된 OCT 혈관조영술 연구 1년 전에 주사 후 안구내염에 걸릴 때까지 OD에서 다수의 주사를 투여받았다. OCT 및 OCT 혈관조영상은 비-누출인 중심와하 CNV를 나타낸다(OCT의 사진도 제시하나, 갖지 않는다). 이후, 상기 대상체는 추가 주사를 원하지 않았다. 상기 대상체는 1년 넘게 표시된 중심와로의 삼출 또는 위축의 진행이 없었다. Vision 20/25- OD.
실시예 2
점진적으로 확장되는 중심와외 지도모양 위축(GA)을 갖는 AMD
AMD, 우수한 중심 시력(≥20/40) 및 고정이 없는 초기 GA를 갖는 환자가 혈관형성 촉진 요법을 이용한 치료에 대해 고려된다. OCTA 검사는 감소된 맥락막모세혈관층 관류를 나타내는 황반 유동 공백을 나타낸다. 혈관형성 촉진 화합물(들)은 유리체 내 투여된다. 대안적으로, 혈관형성 촉진 요법은 맥락막위 경로에 의해 투여되거나 황반 영역의 망막 하 공간으로 주사될 수 있다. 혈관형성 촉진 요법 후, 환자는 시력 평가, 안저 자가형광(FAF), OCT 및 OCTA 검사를 포함하는 순차적 안구 검사가 후속된다. 추적 조사시, 일련의 FAF 및 OCT 검사에 의해 입증되는 바와 같이 GA 진행이 정지되거나 지연된다. OCTA는 기존 GA 병변(들)의 가장자리를 포함하여 황반 유동 공백의 감소를 나타낸다. 추적 조사 동안 기존 GA 병변의 진행 또는 새로운 병변의 발달과 함께 진행성 맥락막모세혈관층 생리적마모가 있는 경우, 혈관형성 촉진 요법이 상기와 같이 다시 투여된다.
실시예 3
CNV를 갖는 AMD
CNV를 갖는 환자에서의 OCTA는 신생혈관 막을 둘러싸는 증가된 유동 공백(맥락막모세혈관층 관류 결함)을 제시한다. 결과로서 발생된 저산소증은 후속 CNV 발달과 함께 RPE에 의한 VEGF 분비를 발생시킨다. 항-VEGF 제제를 이용한 치료 후, CNV는 일반적으로 투과성의 감소를 나타낸다. 삼출 및 시각 손실을 최소화하기 위해, 반복적인 항-VEGF 주사가 필요하다. 대안으로서, 비-누출 맥락막 혈관신생을 촉진하는 혈관형성 인자는 허혈 및 결과적으로 발생하는 빈번한 VEGF 주사에 대한 필요성을 감소시킨다. 혈관형성 촉진 맥락막 혈관재형성 요법은 맥락막모세혈관층을 재구성하고, VEGF 분비에 대한 허혈성 드라이브를 제거한다. 습성 AMD를 갖는 환자는 처음에 맥락막 혈관신생으로 인한 누출을 중지시키는 항-VEGF 제제로 치료된다. 동시에 또는 그 직후에, 혈관형성 촉진 인자가 유리체 내 또는 망막 하, 또는 맥락막위 공간에 투여되며, 이는 비-누출 맥락막모세혈관층 혈관형성을 촉진한다. 이들 새로운 혈관의 성장은 VEGF 분비에 대한 허혈성 드라이브를 제거하거나 최소화한다. 따라서, 유의한 허혈의 부재하에서 VEGF 분비가 감소하므로 CNV가 추가로 누출되는 것이 방지된다.
실시예 4
당뇨병성 황반 부종의 치료
당뇨병성 황반 부종을 갖는 환자는 VEGF에 의해 유도된 망막 모세혈관의 혈관 투과성을 감소시키기 위해 항-VEGF 제제로 치료된다. 당뇨병성 황반 부종에서 VEGF 분비는 모세관 비-관류 및 결과로서 발생하는 저산소증에 의해 매개된다. 당뇨병성 황반 부종의 제어는 처음에는 삼출을 감소시키고 시력을 최대화하기 위해 항-VEGF 제제의 매월 주사를 필요로 한다. 항-VEGF 제제의 반복 주사에 대한 대안으로서, 혈관형성 촉진 인자(들)이 주사되어 허혈성 황반의 망막 모세혈관을 혈관재형성화시킨다. 비-누출 모세혈관을 이용하여 망막 모세혈관계를 혈관재형성시킴으로써, 저산소증이 역전되고, VEGF 분비가 감소되며, 황반 부종이 해소된다. 습성 AMD의 경우에서와 같이, 새로운 망막 모세혈관이 성장하는 동안 혈관 누출을 최소화하기 위해 항-VEGF 제제의 사용에 의해 혈관재형성 요법이 보완될 수 있다. 망막 정맥 폐색으로 인한 황반 부종의 경우에도 비-누출 모세혈관을 이용한 망막 혈관재형성의 동일 원리가 보존된다.
실시예 5
안구뒤부분 및 안구앞부분 혈관신생
당뇨병성 망막병증에서 또는 망막 정맥 폐색 후 심각한 망막 허혈이 발생하는 경우, 망막 또는 안구앞부분 혈관신생이 발생할 수 있다. 치료하지 않으면, 이들 형태의 혈관신생은 유리체 출혈, 망막 박리 또는 신생혈관 녹내장으로 인한 심각한 시력 손실을 유발할 수 있다. 망막 또는 안구앞부분 혈관신생의 치료는 항-VEGF 제제 및/또는 레이저 광응고에 의존한다. 대안으로서, 증식성 당뇨병성 망막병증을 갖는 환자는 허혈성 망막을 혈관재형성시키는 혈관형성 촉진 인자(들)로 치료된다. 이는 저산소증, VEGF 분비 및 결과로서 발생하는 혈관신생을 감소시킨다. 특정 경우에, 혈관형성 촉진 요법은 항-VEGF 제제 또는 레이저 광응고와 함께 사용되어 망막을 안정화시킬 수 있는 반면, 비-누출 또는 최소 누출 혈관형성은 혈관형성 촉진 인자(들)로 발생한다. 혈관형성 촉진 인자(들)은 유리체 내로 주사된다. 혈관형성 촉진 인자(들)은 플루오레세인 혈관조영술 또는 OCTA에 의해 결정된 바와 같이 보다 심각한 허혈의 영역보다 우산적으로 주사될 수 있다. 유리체 내 혈관형성 촉진 제제는 또한 명백한 혈관신생의 부재하에서 망막 모세혈관의 유의한 상실이 있는 경우에 예방적으로 사용될 수 있다. 이러한 경우, 혈관형성 촉진 인자(들)의 사용은 허혈성 망막을 혈관재형성시키고, 혈관신생의 발생을 예방할 수 있다.
실시예 6
방사선 망막병증 및 방사선 시신경병증
가장 일반적으로 맥락막 흑색종인 안구 내 종양의 방사선 치료는 방사선 망막병증 및 시신경병증의 발병 지연을 유발할 수 있다. 모세혈관 내피에 대한 방사선 손상은 망막 혈관구조의 폐쇄 및 결과로서 발생하는 허혈을 유발한다. 유사하게, 전사상판 및 더 심부의 시신경 모세혈관에 대한 손상은 시신경에 비가역적인 허혈성 손상을 유발할 수 있다. 눈이 방사선을 받는 안구 내 또는 두경부 종양의 방사선 치료를 받고 있는 환자에서, 방사선 요법이 완료된 후 망막 및 시신경을 혈관재형성시키기 위해 혈관형성 촉진 인자(들)이 사용된다. 일반적으로, 방사선 요법 후 방사선 망막병증 및 시신경병증의 발병이 지연되므로 혈관재형성 요법은 방사선 요법 후 1-26주에 투여된다. 손상된 모세혈관을 혈관재형성시키고 대체함으로써, 이러한 요법은 허혈성 망막 및 시신경 손상을 예방하고 시력 손실이 완화된다.
실시예 7
미숙 모델의 산소 유발성 망막병증에 대한 동물 연구 프로토콜
프로토콜 제목: 미숙 모델의 산소 유발성 망막병증에서 혈관형성 제제의 평가.
미숙 망막병증(muROP)의 뮤린 모델 도입:
재현 가능하고 정량화할 수 있는 망막 혈관신생 모델의 개발 및 마우스에서의 미숙 망막병증의 증식 단계가 설명되었다. 이러한 모델은 미숙 망막병증(ROP)이 발생할 수 있는 인간 조산아의 상태를 대략적으로 보여준다.
도 4a에 예시된 이러한 모델에서, 신생아 마우스(C57BL/6j) 및 이들의 모(mother)는 출생 후 7일(P7)에서 시작하여 5일의 고산소혈증(인큐베이터 및 산소 블렌더에 의해 제어되는 75% 산소)에 노출된다. 출생 후 12일에, 신생아 및 모는 실내 공기로 복귀된다. 5일 동안 75% 산소에 노출된 P7 마우스는 유리체 혈관의 비대 또는 확장 없이 재현 가능하고 정량화 가능한 망막 혈관신생을 발생시켰다. 가장 큰 신생혈관 반응은 P17-P21에서 발생하였으며, P24까지 망막 평면 표본고정(retinal flat-mount)에서 관찰 가능한 보다 정상적인 분지 혈관 패턴의 재확립과 함께 새로운 혈관의 느린 회귀가 후속되었다. 고산소혈증은 VEGF의 감소, 망막 모세관 비-관류의 발달을 발생시키고; 실내 공기의 재도입은 망막 혈관신생을 유도하는 VEGF의 풍부한 과잉생산과 관련이 있는 것으로 나타났다.
ROP를 갖는 신생아에서, 항-VEGF를 이용한 치료는 혈관신생을 감소시키나, 망막병증이 재발할 수 있다. 고산소혈증 기간 시작, 고산소혈증 기간 동안, 또는 고산소혈증 기간 후 단독이거나 VEGF와 조합된 혈관형성 제제를 이용한 치료는 비-누출 혈관을 사용한 혈관재형성 및 망막병증의 완화를 발생시킬 수 있다.
목적: 1) 산소 유발성 미숙 망막병증의 뮤린 모델에서 망막 혈관에 대한 출생 후 7일, 10일 또는 12일(P7, 10 또는 12)에 시작된 혈관형성 제제를 이용한 치료의 효과를 평가(광학 간섭 단층촬영 혈관조영술, OCTA에 의해 평가됨)하는 것이다.
방법론: 본 연구는 2-3개의 파일럿 연구에 이어서 C57B/6 신생아 마우스에서의 POC 연구로 구성된다. P7 마우스 및 이들의 수유모는 3-4 처리 그룹(파일럿 하위 연구에 좌우됨)으로 무작위화되고, 5일 동안 75% O2로 처리된다. 혈관형성 제제 단독, 혈관형성 제제와 VEGF, VEGF(대조군) 또는 NS(대조군)는 P7, P10, P12 또는 P14에서 각각의 마우스의 한쪽 눈에 유리체 내(IVT) 주사로 투여된다(도 5). 동반 눈은 치료되지 않는다. P12일에, 모 및 새끼는 실내 공기로 복귀된다. 동물은 P7, P12(최대 혈관 드롭-아웃) 및 P17(최대 혈관신생)에 OCTA에 의해 평가된다.
본 연구를 위한 동물의 수: 66마리의 신생아 마우스
포함을 위한 진단 및 주요 기준(인간 임상 단계):
치료 횟수: 1
각각의 치료에 대한 투여량: 3개 용량 수준의 혈관형성 제제(파일럿 하위연구에서 TBD)
각각의 치료 기간: 단일 치료
평가를 위한 기준: OCTA에 의해 결정된 혈관 비-관류 백분율.
당뇨병성 망막병증(DR)이 없는 눈, 중등증의 비-증식성 DR을 갖는 눈 및 증식성 DR을 갖는 눈을 기반으로 한 통계적 방법에서 적어도 40%의 혈관 비-관류의 감소가 합리적인 기대치이다(Silva, 2015). 파일럿 연구는 산소 유발성 망막병증을 갖는 마우스에서 혈관형성 치료와 치료 없음 사이의 차이를 결정하는 데 사용된다. 후속 효능 연구는 상기 정보를 기반으로 크기가 조정된다.
측정: OCTA, 플루오레세인 혈관조영술(FA), 혈관주위세포에 대한 망막 전조직 표본화(whole mount).
안전성: POC 효능 연구에서 연구 약물로 인한 안구 내 염증과 같은 부작용이 없고, 이상 혈관이 없음.
효능:
a. 비히클 처리 대조군에 비해 망막 혈류에서 통계적으로 유의한 개선을 입증한다:
i. 공개된 프로토콜을 사용하여 OCTA를 사용하여 망막 혈류의 개선을 입증한다,
ii. 망막 혈관 전조직 표본화를 사용하여 OCT-A 결과를 확증한다.
b. 혈관형성 제제에 의해 생성된 새로운 혈관이 비 누출성임을 입증한다:
i. 형광 혈관조영술을 사용하여 비히클 처리된 대조군에 비해 적어도 50%만큼의 플루오레세인 누출을 감소시킨다,
ii. 혈관주위세포에 대한 망막 전조직 표본화의 공동-염색을 사용하여 누출의 결여를 확증한다.
약동학: 없음
실시예 8
소듐 아이오데이트 유발성 망막병증에 대한 동물 연구 프로토콜
프로토콜 제목: 소듐-아이오데이트(SI,NaIO3) 유발성 망막병증 모델에서 혈관형성 제제의 평가
SI 유발성 망막병증의 뮤린 모델 도입:
마우스에서 SI 유발성 망막 변성의 과정이 설명되었다. 본 모델은 인간 성인 황반 변성(AMD) 및 기타 외부 망막 변성에서 발생하는 망막 변성을 대략적으로 보여준다.
본 모델에서 7 내지 8주령의 BALB/c(알비노) 및 C57Bl/6j(색소화) 마우스에 SI 10-50 mg/ml의 단일 용량이 복강 내(IP) 주사에 의해 제공되며, 이는 둘 모두의 마우스 계통에서 재현 가능한 용량 의존적 망감 색소 상피(RPE) 손상에 이어 시력 장애, 기능장애 및 광수용체의 손실을 발생시킨다. SI는 주로 RPE에 영향을 미쳐 광수용체 및 맥락막모세혈관층에 후속 손상을 유발하는 화학적 산화제이다.
IP 제공된 50 mg/ml 용량의 SI는 전신 독성 없이 재현 가능한 RPE 손상을 유도한다. 망막 기능 및 형태의 시간 의존적 악화는 망막전위도검사(ERG) 반응, 광학 간섭 단층촬영(OCT)에서 망막 층의 얇아짐, 조직학, 및 RPE 핵 손실에 의해 측정되는 바와 같이 SI 주사 후 1 내지 4주 사이에 지속적으로 발생한다. SI가 복강 내, 정맥 내, 망막 하 또는 유사한 결과를 갖는 눈뒤 주사에 의해 투여되는 다양한 종의 대체 모델이 설명되었다.
목적: 1) SI 유발성 망막 손상의 뮤린 모델에서 맥락막모세혈관층 관류(광학 간섭 단층촬영 혈관조영술, OCTA에 의해 평가됨)에 대한 혈관형성 제제를 이용한 치료의 효과를 평가하는 것이다.
방법론: 본 연구는 2-3개의 파일럿 연구에 이어서 C57B/6j 또는 BALB/c 마우스에서의 POC 효능 연구로 구성된다. C57BL/6j 또는 BALB/c 마우스(7-8주령)는 3 또는 4개 그룹으로 무작위화되고, SI 10-50 mg/ml가 IP 주사되고/되거나 1 마이크로리터의 5 mg/cc가 망막 하 주사된다(경로는 파일럿 연구에 의해 결정됨). 1주, 2주 및 4주에서, 마우스는 혈관형성 제제 단독 또는 VEGF와 조합된 혈관형성 제제, VEGF(대조군) 또는 식염수(대조군)로 처리된다. 동반 눈은 치료되지 않는다. 눈은 기준선 및 1, 2, 3, 4 및 6주에서 OCTA에 의해, 및 기준선, 4주 및 6주에서 플루오레세인 혈관조영술(FA)에 의해 평가되며, 모든 눈의 망막 전조직 표본화가 연구 종료시에 획득된다.
본 연구를 위한 동물 수: 대략 100마리의 마우스
치료 횟수: 1 내지 3(파일럿 연구에서 TBD)
각각의 치료에 대한 투여량: 3개 용량 수준의 혈관형성 제제(파일럿 연구에서 TBD)
각각의 치료 기간: 단일 치료 또는 다중 치료가 파일럿 연구에서 결정된다.
평가를 위한 기준:
a. 사전 승인된 OCTA 프로토콜을 사용하여 OCTA에 의해 결정된 맥락막모세혈관층 유동 공백 백분율.
b. 형광 혈관조영술을 사용한 비히클 처리된 대조군에 비한 플루오레세인 누출의 백분율
통계적 방법:
a. SI 투여에 의해 생성된 지도모양 위축의 2도 내에서 사전 승인된 OCTA 프로토콜을 사용한 맥락막모세혈관층 유동 공백의 적어도 40%의 감소. 파일럿 연구는 SI 모델에서 맥락막모세혈관층 유동 공백을 평가하기 위한 OCTA의 가변성을 결정하는 데 사용되며, 이러한 정보는 효능 연구를 위한 샘플 크기 결정에 사용된다.
b. 플루오레세인 혈관조영술을 사용한 식염수 대조군에 비한 플루오레세인 누출의 적어도 50% 감소
c. 혈관주위세포에 대한 망막 전조직 표본화의 공동-염색을 사용한 누출의 결여가 설명된다.
측정: OCTA, 플루오레세인 혈관조영술(FA), 혈관주위세포에 대한 망막 전조직 표본화.
안전성: POC 효능 연구에서 연구 약물로 인한 부작용(즉, 염증, 혈관 폐쇄 및 이상 혈관)이 없음.
효능:
a. 비히클 처리 대조군에 비해 맥락막 혈류에서 통계적으로 유의한 개선을 입증한다:
i. OCTA 사전 승인 프로토콜을 사용하여 소듐 아이오데이트 투여에 의해 생성된 지도모양 위축의 2도 내의 맥락막모세혈관층(CC) 유동 공백의 적어도 40% 만큼의 감소.
ii. 내피 세포 염색된 맥락막 혈관 전조직 표본화의 정량화를 사용하여 맥락막모세혈관층의 증가를 확증한다.
b. 혈관형성 제제에 의해 생성된 새로운 혈관이 비 누출성임을 입증한다:
i. 플루오레세인 혈관조영술을 사용하여 비히클 처리된 대조군에 비해 적어도 50%만큼 플루오레세인 누출을 감소시킨다,
ii. 혈관주위세포에 대한 망막 전조직 표본화의 공동-염색을 사용하여 누출의 결여를 확증한다.
약동학: 없음
술어
전술한 구현예 중 적어도 일부에서, 구현예에서 사용된 하나 이상의 요소는 대체가 기술적으로 실현 가능하지 않지 않은 한 또 다른 구현예에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 청구된 주제의 범위로부터 벗어나지 않고 상기 설명된 방법 및 구조에 대해 다양한 다른 생략, 추가 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 모든 상기 변형 및 변화는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 주제의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 대로 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명확성을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 표현될 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본원에서 "또는"에 대한 임의의 언급은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로 본원, 특히 청부된 청구범위(예를 들어, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방형" 용어로 외도됨이 당업자에 의해 이해될 것이다(예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하며, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 등으로 해석되어야 한다). 특정 수의 도입된 청구범위의 언급이 의도된 경우, 상기 의도는 청구범위에서 명시적으로 언급될 것이며, 상기 언급의 부재하에서 상기 의도가 존재하지 않음이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 청구범위는 청구범위 언급을 도입하기 위해 도입 문구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 문구의 사용은 부정 관사에 의한 청구범위 언급의 도입이 동일 청구항이 도입 문구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 부정관사를 포함하는 경우에도 상기 도입된 청구범위 언급을 포함하는 임의의 특정 청구범위를 단지 하나의 상기 언급을 포함하는 구현예로 제한하는 것을 의미하는 것으로 해석되지 않아야 하며(예를 들어, 부정관사는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 청구범위 언급을 도입하는 데 사용되는 정관사 항목의 사용에 대해서도 마찬가지이다. 또한, 도입된 청구범위 언급의 특정 숫자가 명시적으로 언급되더라도, 당업자는 상기 언급이 적어도 언급된 숫자를 의미하는 것으로 해석되어야 하는 것을 인지할 것이다(예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 언급"의 있는 그대로의 언급은 적어도 2개의 언급 또는 2개 이상의 언급을 의미한다). 또한, "A, B 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 사용되는 경우, 일반적으로 상기 구성은 당업자가 상기 규칙을 이해할 것이라는 의미에서 의도된다(예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다). "A, B 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 사용되는 경우, 일반적으로 상기 구성은 당업자가 상기 규칙을 이해할 것이라는 의미에서 의도된다(예를 들어, "A, B 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다). 설명, 청구범위 또는 도면에 있던 간에 2개 이상의 대체 용어를 제시하는 사실상 임의의 분리 단어 및/또는 문구는 용어 중 하나, 용어 중 어느 하나 또는 둘 모두의 용어를 포함하는 가능성을 고려하도록 이해되어야 하는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 문구 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 개시의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 발명의 개시가 또한 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별적 구성원 또는 구성원의 하위그룹의 관점에서 설명된다는 것을 인지할 것이다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 서면 설명을 제공하는 관점에서와 같이 임의의 및 모든 목적상, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이의 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 반쪽, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나뉘어 지도록 충분히 설명되고 이를 가능하게 하는 것으로 용이하게 인지될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해될 바와 같이, "최대", "적어도", "~ 초과", "~ 미만" 등과 같은 모든 용어는 언급된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 하위 범위로 이후에 나뉠 수 있는 범위를 나타낸다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 품목을 갖는 그룹을 나타낸다. 유사하게, 1-5개의 품목을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 품목을 갖는 그룹 등을 나타낸다.
다양한 양태 및 구현예가 본원에 개시되었지만, 다른 양태 및 구현예는 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 다양한 양태 및 구현예는 예시의 목적을 위한 것으로, 제한하려는 의도가 아니며, 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (213)

  1. 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자(pro-angiogenic factor) 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 방법.
  3. 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  5. 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 증가된 맥락막 관류를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 방법.
  7. 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 인자가 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자인 방법.
  10. 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 맥락막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류를 증가시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 방법.
  12. 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자가 동일한 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제가 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적화하는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 방법.
  17. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막에서 제2 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 황반 유동 공백이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈이 감소되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 결정이 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 순차적 안구 검사가 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 이에 의해 질병의 진행이 역전되거나, 정지되거나, 지연되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개되는 방법.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 이에 의해 질병의 진행이 역전되거나, 정지되거나, 지연되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개되는 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관신생이 발달하는 동안 혈관 누출을 감소시키는 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 방법.
  33. 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  35. 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 방법.
  37. 치료적 유효량의 혈관형성 인자를 포함하는 제형을 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 인자가 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 방법.
  40. 증가된 망막 관류를 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 망막 관류를 증가시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 방법.
  42. 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 촉진을 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 촉진하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진되는 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자가 동일한 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제가 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적화하는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 방법.
  47. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  48. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 대상체의 눈의 망막에서 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 망막에서 허혈이 감소되는 방법.
  49. 제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 방법.
  50. 제31항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성의 정도가 부적절한 것을 결정하고; 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 결정이 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 안구 검사 또는 순차적 안구 검사가 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  53. 제31항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에, 안구 검사로 대상체가 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  54. 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 이에 의해 질병의 진행이 정지되거나, 지연되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 질병 진행의 정지 또는 지연이 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성에 의해 매개되는 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  58. 제31항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 이에 의해 질병의 진행이 역전되거나, 정지되거나, 지연되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 및/또는 대상체의 눈의 시신경의 비-누출 또는 최소-누출 혈관재형성에 의해 매개되는 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병에 대해 방사선 치료를 받았고, 이에 의해 질병의 발병이 지연된 방법.
  62. 제61항에 있어서, 투여가 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제형을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 제형이 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 황반 질병 또는 안구 질병의 진행이 치료되거나 지연되는 방법.
  65. 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키고; 치료적 유효량의 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 질병 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질병을 치료하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 이에 의해 대상체에서 안구 질병의 진행이 치료되거나 지연되는 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제의 투여 빈도를 중단하거나 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자 및 제2 혈관형성 촉진 인자가 동일한 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제가 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적화하는 항체 또는 이의 단편을 포함하는 방법.
  70. 제65항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막에서 혈관형성 촉진 인자의 수준을 증가시키는 것이 치료적 유효량의 혈관형성 촉진 인자를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병이 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 결절 맥락막 혈관병증(PCV), 퇴행성(병리적) 근시, 또는 이들의 조합인 방법.
  72. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병이 맥락막 관류저하, 맥락막 혈관신생(CNV), 황반 위축, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 하는 방법.
  73. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병이 건성 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 망막 혈관신생, 시신경 혈관신생, 안구앞부분 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합인 방법.
  74. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 질병이 망막 관류저하, 망막 허혈, 시신경 허혈, 또는 이들의 조합과 관련되거나 이들을 특징으로 하는 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 안구 질병의 중증도 또는 대상체에서 안구 질병의 진행 속도를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 증가된 맥락막 관류를 필요로 하거나, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성을 필요로 하거나, 증가된 망막 관류를 필요로 하거나, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하거나, 안구 질병으로 고통받거나, 이들의 조합임을 확인하는 것을 포함하는 방법.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 증가된 맥락막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성, 증가된 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성을 필요로 하는 것으로 공지되거나, 안구 질병을 갖는 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 또는 이들의 조합인 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합인 방법.
  80. 제79항에 있어서, VEGF가 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이 혈관 성숙 인자, 또는 이들의 조합인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합인 방법.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출 또는 혈관신생이 감소되는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출이 감소되는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A), 플루오레세인 혈관조영술(FA), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술, 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 혈관신생이 감소되는지의 여부를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 대상체에서 적어도 5%만큼 증가하는 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에 형성되는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 새로운 혈관의 형성을 결정하는 것을 포함하는 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 새로운 혈관으로부터의 삼출이 최소이거나 없음을 결정하는 것을 포함하며, 이는 형성된 새로운 혈관이 비-누출이거나 최소-누출임을 나타내는 방법.
  91. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 황반 영역의 적어도 5%에 걸쳐 있는 방법.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성된 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 말초 맥락막 또는 말초 망막의 적어도 5%에 걸쳐 있는 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 시력이 안정화되거나 개선되는 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 맥락막 저산소증 및/또는 망막 저산소증이 대상체에서 완화되는 방법.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명(blinding) 합병증이 완화되는 방법.
  96. 제95항에 있어서, HIF-매개 시각 손실 합병증이 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소되는 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 누출 맥락막 혈관신생이 대상체에서 완화되는 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 이에 의해 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 대상체에서 완화되는 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제형을 유리체 내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  101. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제형을 망막 하 투여하는 것을 포함하는 방법.
  102. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제형을 대상체의 눈의 맥락막위 공간에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 투여가 제형을 대상체의 눈의 황반 영역에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  104. 제101항 또는 제102항에 있어서, 투여가 제형을 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제형을 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 제형을 약 3개월 내지 약 12개월에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는 방법.
  107. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 적절한 경우, 제형을 대상체에 투여하는 것을 일시적 또는 영구적으로 중단하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  108. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 부적절한 경우, 제형을 대상체에 계속 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  109. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 및 광학 간섭 단층촬영(OCT)을 사용하여 대상체에서 맥락막 또는 망막 혈관재형성 또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성을 각각 결정하고; 과도한 경우, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 제2 혈관형성 촉진 인자의 길항제가 제2 혈관형성 촉진 인자를 표적화하는 항체를 포함하는 방법.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정이 안구 검사 또는 순차적 안구 검사를 수행하는 것을 포함하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 순차적 안구 검사가 시력 평가, 안저 자가형광(FAF) 검사, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 검사, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A) 검사, 플루오레세인 혈관조영술(FA) 검사, 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술 검사, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT), 플루오레세인 혈관조영술(FA), 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술, 또는 이들의 조합을 사용하여 대상체에서 혈관 성숙을 결정하고; 부적절한 경우, 혈관 성숙 인자를 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 결정이 광학 간섭 단층촬영(OCT) 또는 플루오레세인 및 인도시아닌 그린(ICG) 혈관조영술을 사용하여 혈관 성숙의 정도를 결정하는 것을 포함하는 방법.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)을 사용하여 대상체에서 맥락막 혈관재형성을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자의 치료적 유효량이 투여 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg인 방법.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자의 치료적 유효량이 투여 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 혈관 성숙 인자인 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함하는 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함하는 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 혈관형성 촉진 인자 및 혈관 성숙 인자의 서방형 제형을 포함하는 방법.
  121. 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물.
  122. 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물.
  123. 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 증가를 필요로 하는 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류를 증가시키는 데 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물.
  124. 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병의 치료에 사용하기 위한 혈관형성 인자를 포함하는 조성물.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, 혈관형성 인자가 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자인 조성물.
  126. 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이 혈관형성 촉진 인자, 또는 이들의 조합인 조성물.
  127. 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합인 조성물.
  128. 제127항에 있어서, VEGF가 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합인 조성물.
  129. 제121항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 또는 이들의 조합인 조성물.
  130. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합인 조성물.
  131. 제121항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합인 조성물.
  132. 제121항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 조성물.
  133. 제121항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진되는 조성물.
  134. 제121항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 황반 유동 공백이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈이 감소되는 조성물.
  135. 제121항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 조성물.
  136. 제121항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 조성물.
  137. 제121항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진되는 조성물.
  138. 제121항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소되는 조성물.
  139. 제121항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 조성물.
  140. 제121항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출 또는 혈관신생이 감소되는 조성물.
  141. 제121항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 적어도 5%만큼 증가하는 조성물.
  142. 제121항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성되는 조성물.
  143. 제121항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소되는 조성물.
  144. 제121항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 누출 맥락막 혈관신생이 완화되는 조성물.
  145. 제121항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 완화되는 조성물.
  146. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 조성물.
  147. 제146항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시키는 조성물.
  148. 제147항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개되는 조성물.
  149. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 거세포 동맥염, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 조성물.
  150. 제149항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시키는 조성물.
  151. 제150항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 맥락막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성에 의해 매개되는 조성물.
  152. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 조성물.
  153. 제152항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 정지시키거나, 지연시키는 조성물.
  154. 제153항에 있어서, 질병 진행의 정지 또는 지연이 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류 및/또는 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성에 의해 매개되는 조성물.
  155. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 조성물.
  156. 제155항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 질병의 진행을 역전시키거나, 정지시키거나, 지연시키는 조성물.
  157. 제156항에 있어서, 질병 진행의 역전, 정지 또는 지연이 증가된 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류, 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성 및/또는 대상체의 눈의 시신경의 비-누출 또는 최소-누출 혈관재형성에 의해 매개되는 조성물.
  158. 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병에 대해 방사선 치료를 받았고, 이에 의해 질병의 발병이 지연된 조성물.
  159. 제158항에 있어서, 대상체로의 조성물의 투여가 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 발생하는 조성물.
  160. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 안구 질병의 진행이 치료되거나 지연되는 조성물.
  161. 제121항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에 투여된 후 대상체에서 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증이 완화되는 조성물.
  162. 제161항에 있어서, HIF-매개 시각 손실 합병증이 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물.
  163. 제121항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 유리체 내 투여용으로 제형화되는 조성물.
  164. 제121항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 망막 하 투여용으로 제형화되는 조성물.
  165. 제121항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체의 눈의 맥락막위 공간으로의 투여용으로 제형화되는 조성물.
  166. 제164항 또는 제165항에 있어서, 조성물이 대상체의 눈의 황반 영역으로의 투여용으로 제형화되는 조성물.
  167. 제164항 또는 제165항에 있어서, 조성물이 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역으로의 투여용으로 제형화되는 조성물.
  168. 제121항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체로의 투여용으로 제형화되는 조성물.
  169. 제121항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 3개월 내지 약 12개월에 걸친 대상체로의 투여용으로 제형화되는 조성물.
  170. 제121항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함하는 조성물.
  171. 제121항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함하는 조성물.
  172. 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및
    제형이 맥락막 관류 또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는,
    키트.
  173. 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자를 포함하는 제형; 및
    제형이 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는,
    키트.
  174. 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및
    제형이 맥락막 관류 또는 망막 관류를 증가시키기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는,
    키트.
  175. 혈관형성 인자를 포함하는 제형; 및
    제형이 맥락막 관류저하 또는 망막 관류저하와 관련되거나 이들을 특징으로 하는 안구 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 라벨을 포함하는,
    키트.
  176. 제174항 또는 제175항에 있어서, 혈관형성 인자가 혈관형성 촉진 인자 및/또는 혈관 성숙 인자인 키트.
  177. 제172항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 재조합 혈관형성 촉진 인자, 돌연변이체 혈관형성 촉진 인자, 또는 이들의 조합인 키트.
  178. 제172항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관형성 촉진 인자가 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 안지오포이에틴-2(Ang-2), 또는 이들의 조합인 키트.
  179. 제178항에 있어서, VEGF가 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 태반 성장 인자(PIGF), 또는 이들의 조합인 키트.
  180. 제172항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 재조합 혈관 성숙 인자, 돌연변이체 혈관 성숙 인자, 또는 이들의 조합인 키트.
  181. 제172항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 안지오포이에틴-1(Ang-1), 또는 이들의 조합인 키트.
  182. 제172항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 성숙 인자가 PDGF 서브유닛 A, PDGF 서브유닛 B, PDGF 서브유닛 C, PDGF 서브유닛 D, 또는 이들의 조합인 키트.
  183. 제172항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 키트.
  184. 제172항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 혈관재형성이 촉진되는 키트.
  185. 제172항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 황반 유동 공백이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 외부 망막 및 RPE에서의 허혈이 감소되는 키트.
  186. 제172항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류가 증가되는 키트.
  187. 제172항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨이 제형이 건성 연령-관련 황반 변성(AMD) 및/또는 지도모양 위축(GA), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 키트.
  188. 제172항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨이 제형이 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 맥락막 혈관신생(CNV), 결절 맥락막 혈관병증, 퇴행성(병리적) 근시, 거세포 동맥염, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 키트.
  189. 제172항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨이 제형이 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색으로부터의 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐색, 미숙 망막병증, 당뇨병에서의 망막 혈관신생, 당뇨병에서의 시신경 혈관신생, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 낫적혈구 질병, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 키트.
  190. 제189항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 키트.
  191. 제189항 또는 제190항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 혈관재형성이 촉진되는 키트.
  192. 제189항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 망막에서의 저산소증이 감소되고/되거나, 대상체의 눈의 망막에서의 허혈이 감소되는 키트.
  193. 제189항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 망막 관류가 증가되는 키트.
  194. 제172항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨이 제형이 방사선 망막병증, 방사선 시신경병증, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것임을 나타내는 키트.
  195. 제194항에 있어서, 제형이 대상체가 안구 내 종양, 두부 종양, 경부 종양, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병에 대해 방사선 치료를 받아서 질병의 발병을 지연시킨 후 대상체를 치료하기 위한 것임을 라벨이 나타내는 키트.
  196. 제195항에 있어서, 라벨이 대상체가 방사선 치료를 받은 후 약 1-26주에 대상체로의 제형의 투여가 발생함을 나타내는 키트.
  197. 제172항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 라벨이 제형이 저산소증 유도 인자(HIF)-매개 실명 합병증을 치료하기 위한 것임을 나타내는 키트.
  198. 제197항에 있어서, HIF-매개 시각 손실 합병증이 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관신생, 황반 부종, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
  199. 제172항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서의 삼출 또는 혈관신생이 감소되는 키트.
  200. 제172항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 관류 및/또는 비-누출 및/또는 최소-누출 망막 관류가 적어도 5%만큼 증가하는 키트.
  201. 제172항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 새로운 비-누출 또는 최소-누출 혈관이 대상체의 눈의 맥락막 또는 망막에서 형성되는 키트.
  202. 제172항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 망막 부종, 망막하액 또는 둘 모두가 감소되는 키트.
  203. 제172항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 누출 맥락막 혈관신생이 완화되는 키트.
  204. 제172항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 대상체에 투여된 후 대상체에서 황반 위축, 지도모양 위축(GA) 또는 둘 모두가 완화되는 키트.
  205. 제172항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 유리체 내 투여용으로 제형화되는 키트.
  206. 제172항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 망막 하 투여용으로 제형화되는 키트.
  207. 제172항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체의 눈의 맥락막위 공간으로의 투여용으로 제형화되는 키트.
  208. 제164항 또는 제165항에 있어서, 조성물이 대상체의 눈의 황반 영역으로의 투여용으로 제형화되는 키트.
  209. 제164항 또는 제165항에 있어서, 조성물이 감소된 관류로 대상체의 눈의 하나 이상의 망막 또는 맥락막 영역으로의 투여용으로 제형화되는 키트.
  210. 제172항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1주일에 약 1회 내지 1년에 약 1회 대상체로의 투여용으로 제형화되는 키트.
  211. 제172항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 3개월 내지 약 12개월에 걸친 대상체로의 투여용으로 제형화되는 키트.
  212. 제172항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관형성 촉진 인자를 포함하는 키트.
  213. 제172항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 0.001 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 혈관 성숙 인자를 포함하는 키트.
KR1020217008028A 2018-08-21 2019-08-20 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성 Withdrawn KR20210036410A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862720441P 2018-08-21 2018-08-21
US62/720,441 2018-08-21
PCT/US2019/047360 WO2020041382A1 (en) 2018-08-21 2019-08-20 Non-leaking or minimally-leaking choroidal or retinal revascularization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210036410A true KR20210036410A (ko) 2021-04-02

Family

ID=69584123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217008028A Withdrawn KR20210036410A (ko) 2018-08-21 2019-08-20 비-누출 또는 최소-누출 맥락막 또는 망막 혈관재형성

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20200061157A1 (ko)
EP (2) EP4212170A1 (ko)
JP (2) JP2021533148A (ko)
KR (1) KR20210036410A (ko)
CN (1) CN112805023A (ko)
CA (1) CA3108274A1 (ko)
WO (1) WO2020041382A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003281152A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Yihai Cao A method for inhibiting vascular permeability and tissue edema
EP1902725B1 (en) * 2005-02-24 2014-03-26 The Scripps Research Institute Revascularization of ischemic retinal tissue
US9102718B2 (en) * 2010-04-30 2015-08-11 Lpath, Inc. Anti-S1P antibody treatment of patients with ocular disease
MX373894B (es) * 2012-11-08 2020-07-09 Clearside Biomedical Inc Métodos y dispositivos para el tratamiento de trastornos oculares en sujetos humanos.
MX2016009331A (es) * 2014-01-23 2016-10-26 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades oculares.
US10092654B2 (en) * 2014-07-09 2018-10-09 Case Western Reserve University Coacervate micro and/or nano droplets and hydrogels
WO2017087647A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Stable analogs of cyp450 lipid metabolites and inhibitors of soluble epoxide hydrolase
JP2022516917A (ja) * 2019-01-04 2022-03-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 眼の血管新生を促進するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3108274A1 (en) 2020-02-27
US20220218791A1 (en) 2022-07-14
JP2024038038A (ja) 2024-03-19
CN112805023A (zh) 2021-05-14
JP2021533148A (ja) 2021-12-02
EP3840772A1 (en) 2021-06-30
EP3840772A4 (en) 2022-05-18
EP4212170A1 (en) 2023-07-19
WO2020041382A1 (en) 2020-02-27
US20200061157A1 (en) 2020-02-27
US20230346886A1 (en) 2023-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Augustinb et al. Mechanisms of ocular angiogenesis and its molecular mediators
Arrigo et al. VEGF-targeting drugs for the treatment of retinal neovascularization in diabetic retinopathy
Rosenfeld et al. Tolerability and efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration
Avery et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy
Tong et al. Contribution of VEGF and PEDF to choroidal angiogenesis: a need for balanced expressions
Paulus et al. Anti-angiogenic therapy for retinal disease
JP6669882B2 (ja) 抗−ｃ−ＭＥＴ抗体及びその用途
CN107438666A (zh) 重组益生菌
Schlingemann et al. Treatment of retinal diseases with VEGF antagonists
Hu et al. Differences in the temporal expression of regulatory growth factors during choroidal neovascular development
WO2017046140A1 (en) Treatment regimens for dr and rvo in dependence of the extent of retinal ischemia
Wakusawa et al. Expression of vasohibin, an antiangiogenic factor, in human choroidal neovascular membranes
US20230346886A1 (en) Non-leaking or minimally-leaking choroidal or retinal revascularization
Saika et al. Transforming growth factor β signal transduction: a potential target for maintenance/restoration of transparency of the cornea
Lutty et al. Immunohistochemical insights into sickle cell retinopathy
Giuliari et al. Pegaptanib sodium for the treatment of proliferative diabetic retinopathy and diabetic macular edema
Sha et al. Insights to Ang/Tie signaling pathway: another rosy dawn for treating retinal and choroidal vascular diseases
Medina-Arellano et al. Müller cells and retinal angiogenesis: critical regulators in health and disease
Patil et al. Angiogenesis-based therapies for eye diseases
Hussain Faricimab. anti-Ang-2/anti-VEGF-A bispecific antibody, treatment of diabetic macular edema, treatment of wet age-related macular degeneration
Arrigo et al. Towards the Development of Longer and More Efficacious Therapies for Wet and Dry Age-related Macular Degeneration
CN113645994A (zh) 使用色素上皮衍生因子(pedf)治疗疾病的方法
Figurska et al. Safety of ranibizumab therapy in wet AMD and the role of vascular endothelial growth factors in physiological angiogenesis
SACU Effect of intravitreal dexamethasone implants on morphological and functional parameters and intraocular cytokine levels in eyes with recurrent macular edema due to neovascular age-related macular degeneration or retinal vein occlusion
Soriano et al. Anti-Angiogenic Therapy for Retinal Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20210317

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20220701

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20220819

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20250211

Patent event code: PE09021S01D

PC1202 Submission of document of withdrawal before decision of registration

Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment)

Patent event code: PC12021R01D

Patent event date: 20250407