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KR20210035854A - 만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 치료 - Google Patents

만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 치료 Download PDF

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KR20210035854A
KR20210035854A KR1020217005208A KR20217005208A KR20210035854A KR 20210035854 A KR20210035854 A KR 20210035854A KR 1020217005208 A KR1020217005208 A KR 1020217005208A KR 20217005208 A KR20217005208 A KR 20217005208A KR 20210035854 A KR20210035854 A KR 20210035854A
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KR
South Korea
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cough
nalbuphine
treatment
dyspnea
patient
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Pending
Application number
KR1020217005208A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 시아시아
Original Assignee
트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 날부핀 조성물로 만성 기침 환자를 치료하는 것 뿐만 아니라 날부핀 조성물로 IPF와 관련된 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에서 치료 효과를 제공한다.

Description

만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 내용이 전문으로 본원에 참고로 포함된, 2018년 7월 23일 출원된, 미국 가출원 일련 번호 62/701,902에 대한 우선권 이익을 주장한다.
발명의 분야
다양한 양태에서 본 발명은 날부핀을 사용하는 환자에서 만성 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
기침은 개인이 의사의 진료를 찾는 가장 흔한 증상이다. 기침은 흡기 노력 (흡기 단계), 이어서 폐쇄된 성문에 대한 강제 호기 노력 (압축 단계), 그런 다음 성문 개방 및 빠른 호기 기류 (배출 단계)를 특징으로 하는 3단계 배출 운동 행위이다. 기침의 두 가지 일반적인 유형이 있다: 급성 기침 및 만성 기침. 만성 기침은 적어도 8주 지속되며 설명되거나 (예를 들어, 후비루, 천식, 위식도 역류 질환 (GERD), 만성 기관지염) 원인 불명일 수 있는 기침이다. 만성 기침은 기침으로 인한 구토, 요실금 또는 실신에 대한 두려움으로 사회적 상호 작용을 피하는 환자에서 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다.
무호흡증은 강도에서 다양한 질적으로 뚜렷한 숨가쁨 감각으로 이루어지는 호흡 불편의 주관적 경험이다. 호흡곤란은 활동, 운동 또는 노력으로 경험하는 무호흡증이다. 기본적인 생리학적 수준에서, 무호흡증 또는 호흡곤란은 호흡 기능을 지시하는 중추 신경 드라이브 요구와 그 요구를 달성하기 위한 호흡기 시스템의 능력 사이의 불균형으로부터 유래된다. 무호흡 또는 호흡곤란 환자가 경험하는 주요 감각 인식은 흡기 후 불만족스러운 공기 갈망 및 호흡을 위한 큰 노력의 느낌을 포함한다. "IPF의 급성 악화"의 존재는 호흡곤란 및 폐 기능 모두의 악화로 이루어지며 IPF 환자의 환자 사망률의 강력한 예측인자이다.
만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란은 특발성 폐섬유증의 흔한 증상이다. 그러나, 만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란은 특히 IPF와 관련하여, 일반적인 진해제, 항-무호흡증 및 항-호흡곤란제를 사용하는 치료에 불응성이며, 만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 효과적인 치료가 필요하다.
본 개시는, 무엇보다도, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 만성 기침을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 설명할 수 없는 만성 기침, 불응성 만성 기침 또는 기침 과민 증후군 환자이다. 일부 구현예에서, 환자의 만성 기침은 트라마돌을 사용하는 치료에 불응성이다.
일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환이 없는 환자이다. 일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환 환자이다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 간질성 폐 질환이다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 필요로 하는 환자는 특발성 폐섬유증과 관련된 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 ("IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란") 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 IPF와 관련된 만성 기침을 겪는다.
일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 필요로 하는 환자는 다른 치료법에 불응성인 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 환자이다. 일부 구현예에서, 환자의 IPF 기침은 다른 진해제를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 환자의 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 μ-오피오이드 작용제를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 환자의 IPF 기침은 피르페니돈을 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 환자의 IPF 기침은 탈리도마이드를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 환자의 IPF 기침은 크로몰린 나트륨을 사용하는 치료에 불응성이다.
일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐암, COPD/폐기종, 허혈성 심장 질환 및 GERD으로부터 선택된 질환에 대해 또한 치료되는 환자이다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 15 mg 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 일일 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 120 mg 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 일일 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 일일 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 360 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 일일 용량을 적어도 1주 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 10 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 15 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 20 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 30 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 60 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 날부핀을 1일 1회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 날부핀을 1일 2회 투여한다. 일부 구현예에서, 약 360 mg의 날부핀을 1일 1회 투여한다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 2주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 4주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 8주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 10주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 12주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 18주 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약 50주 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 기침의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 무호흡증의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 적어도 약 1주 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 2주 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 7일 내지 약 30일 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 12일 내지 약 20일 동안 수행된다.
일부 구현예에서, 상승 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 적정동안 투여된다. 일부 구현예에서, 상승 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 유효량 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg 또는 360 mg이 환자에서 달성될 때까지 적정동안 투여된다.
일부 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 15 mg의 용량으로 개시된다. 일부 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 30 mg의 용량으로 개시된다. 일부 구현예에서, 적정은 약 15 mg 내지 약 30 mg 범위로 증분하여 날부핀을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적정은 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위로 증분하여 날부핀을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1일 2회 적정은 AM 투여량 및 PM 투여량을 사용하며, 여기서 PM 투여량은 AM 투여량 보다 크거나 동일하다.
본 개시의 일부 구현예에 따르면, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 치료 후 부작용의 비율은 동일 기간 동안 위약 투여 후 부작용의 비율과 실질적으로 동일하다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 임상 연구는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로 치료한 환자가 위약으로 치료한 환자에 비해 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 통계적으로 유의한 감소를 경험함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 통계적으로 유의한 약 0.05 보다 작거나 같은 p 값으로 표시된다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 피로의 실질적인 감소를 경험한다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 치료 후 환자는 객관적인 측정 (흉부 x선, 폐 기능 검사 등)에 의해 정량화된 바와 같이 상기 치료 전에 비해 폐 섬유증 진행 속도의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 무호흡증, 호흡곤란, 또는 기침 상태의 개선에 기초하여 입원율의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 폐 기능의 저하와 관련된 IPF의 급성 악화 (AE-IPF)의 발병 감소 및/또는 강도가 증가하는 호흡곤란의 점진적으로 더 빈번한 에피소드의 "호흡곤란 주기" 양성 피드백 루프에서 중단에 이차적인 호흡 곤란의 감소의 결과로서 이환율 및 사망률의 실질적인 감소를 경험한다.
본 개시의 일부 구현예에 따르면, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 실질적인 수분 배출 효과를 생성하지 않는다.
일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 적어도 하나의 추가 진해제, 항무호흡증 및 항호흡곤란 약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 적어도 하나의 추가 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 날부핀은 연장 방출 경구 투여형의 형태이다.
일부 구현예에서, 날부핀은 날부핀 염산염, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 황산칼슘 이수화물, 및 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 제형으로 투여된다.
본 방법, 및 이의 장점은 실시예를 포함하는, 하기 비제한적인 상세한 설명에 의해 추가로 예시된다.
도 1은 2개의 환자의 무작위 그룹의 선별 및 치료 요법의 개략도이다. QD = 1일 1회; BID = 1일 2회; PBO = 위약. 날부핀 용량은 등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현된다.
정의
용어 "약(about)"은 수치 바로 앞에 있는 경우 범위를 의미한다 (예를 들어, 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%). 본 개시의 문맥이 달리 지시하거나 그러한 해석과 일치하지 않는 한, 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55, ..."과 같은 수치 목록에서, "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 확장되는 범위를 의미한다, 예를 들어, 49.5 이상 52.5 미만. 더욱이, 구절 값 "약 미만" 또는 값 "약 초과"는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의 관점에서 이해되어야 한다. 유사하게, 용어 "약"은 일련의 수치 또는 값 범위 앞에 있는 경우 (예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30") 각각 일련의 모든 값을 지칭하거나, 범위의 종점을 지칭한다.
본 개시에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 공보 (비특허 공보를 포함)가 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공보 전문의 개시는 본 개시일에 당업자에게 알려진 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참고로서 본 개시에 통합된다. 이 개시는 인용된 특허, 특허 출원 및 공보와 이 개시 간에 불일치가 있는 경우 이를 좌우할 것이다.
편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구항에서 사용되는 특정 용어는 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "투여하다," "투여하는" 또는 "투여"는 환자에게 직접적으로 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물의 에스테르 또는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화합물의 에스테르를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "부작용"(AE)은 제1 선별일 또는 이후 보고된 임상 연구 환자에서 임의의 뜻밖의 의학적 사건으로 정의된다. AE가 반드시 치료와 인과 관계를 가질 필요는 없다. 따라서 AE는 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 발견을 포함), 의약품 (조사) 제품과 관련이 있는지 여부에 관계없는 증상, 또는 의약품 (조사) 제품 사용과 일시적으로 관련된 질환일 수 있다. 전형적인 부작용은 메스꺼움, 구토, 졸음, 현기증 및 환각을 포함한다. 본 개시에 따르면, 치료 후 부작용의 비율은 동일 기간 동안 위약을 투여한 후의 부작용의 비율과 실질적으로 동일하다.
본원에서 사용된 용어 "담체"는 한 기관, 또는 신체의 일부에서 다른 기관 또는 신체의 일부로 약제를 운반하거나 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은, 물질, 조성물 또는 비히클을 의미하는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함한다.
용어 "만성 기침"은 적어도 8주 동안 지속하는 기침을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.
용어 "기침 과민 증후군"은 종종 낮은 수준의 열적, 기계적 또는 화학적 노출에 의해 촉발되는 고질적인 기침을 특징으로 하는 임상 증후군을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다. 이 증후군은 주변 온도 변화, 웃음, 전화 통화 또는 에어로졸 노출과 같은 겉보기에 무해한 자극에 의해 유발된 기침으로 임상적으로 나타난다.
용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하기 위해 본 개시에서 사용되며, 상호교환적으로 사용된다.
용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 본 개시에서 상호교환적으로 사용되며 환자에게 투여될 때 의도한 결과를 수행 가능한 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 유효량의 날부핀은 환자에게서 적어도 하나의 IPF 증상을 줄이기 위해 필요한 양, 예를 들어 환자에서 기침 빈도 또는 무호흡증을 줄이기 위해 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"을 구성하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 조건에 따라 다를 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 알려진 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 구절 "약학적으로 허용 가능한"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하기 위해 및 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 염의 종류는 약학적으로 허용 가능한 한, 중요하지 않다. 용어 "염"은 또한 부가 염의 용매화물, 예를 들어 수화물, 뿐만 아니라 부가 염의 다형체를 포함한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예시는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 카르복실산 및 술폰산을 함유하는 헤테로사이클릴, 예를 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레인산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 알제닌산, 3-히드록시 부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택될 수 있다.
환자와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 완화할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 이로운 효과를 지칭한다. 예를 들어, IPF를 치료하는 방법은 환자에서, 상기 방법이 적어도 하나의 IPF의 증상, 예를 들어, 기침 빈도 또는 무호흡증을 감소시키는 경우 치료 효과를 제공한다.
상세한 설명
특발성 폐섬유증 (IPF)은 노인에서 주로 발생하는, 폐에 한정되고 일반적인 간질성 폐렴 (UIP)의 조직병리학적 및/또는 방사선학적 패턴과 관련된, 원인 불명의 만성, 진행성 섬유화 간질성 폐렴의 특정 형태이다 (Raghu G, et al; American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5).). 대부분의 IPF 환자는 시간이 지남에 따라 느린 진행을 경험하며 일부 환자는 비교적 안정적이며; 그러나, 다른 사람은 빠르게 진행되는 질환을 겪는다. IPF 환자에서 흔한 동반 질환은 폐 고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐암, COPD/폐기종, 허혈성 심장 질환 및 GERD를 포함한다. 기침 및 호흡곤란은 진단 당시 이러한 증상을 보고한 환자의 각각, 81% 및 90%로 IPF 환자의 흔한 증상이다.
IPF와 관련된 기침 ("IPF 기침")은 운동 및 대화로 악화되는 끊임없는 마른기침이다 (C. Vigeland, 등, Etiology and treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis, Respiratory Medicine, 2017, 123, 98-104.). 기침 빈도는 시간당 14.6의 주간 기침 중간 빈도인 시간당 1.9-39.4 사이 기침인 것으로 보고되어 있다. IPF 환자의 삶의 질에 대한 만성 기침의 영향은 상당하며 쇠약하게 만든다. 기침은 잠들기 어렵게 만들며, 환자는 사회적 상호작용을 피하며 환자는 기침-유발 구토, 요실금 또는 실신을 두려워한다. 더욱이, 최근 연구는 기침이 IPF 환자에서 질병 진행 및 사망에 대한 독립적인 예측 인자임을 제시한다 (C. Ryerson, 등, Cough predicts prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2011; 16: 969-75.).
IPF 기침의 병인은 확실하지 않으며 (하기); 그러나, 순 효과는 IPF 환자가 기침 반사의 과민성이 발달하는 것이다. 임의의 이론에 얽매임 없이, IPF 기침의 병인은 기침 반사의 구심 암의 C 및 A-델타 신경 섬유의 흥분성을 변경시킬 뿐만 아니라 섬유증에 이차적인 폐 조직의 구조적 왜곡으로 초래된 기침을 유발하는 뇌간에서 기계적 수용체로부터 기침 반사 센터로의 증가된 신경 신호전달로부터인 질환 생성 화학적 매개자 (예를 들어, 염증성 사이토카인, 히스타민 등)와 관련된 것으로 추정된다.
IPF 환자의 호흡곤란은 삶의 질 감소와 강하게 관련이 있다 (예를 들어, 호흡곤란과 관련이 있는 상태 악화 및 우울) (C. Ryerson, 등, Dyspnea in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review, J. Pain and Symptom Management 2012, 43 (4); 771-82). 사망률이 또한 호흡곤란 점수에서 1 단위 증가는 사망 위험의 10% 증가와 관련되고 2 단위 변화는 사망의 49% 증가를 초래하는 호흡곤란의 정도와 관련이 있다 ([L. Watters 등, A Clinical, Radiographic, and Physiologic Scoring System for the Longitudinal Assessment of Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 133: 97-103에 기술된 0-20 호흡곤란 척도.]를 사용함) (T. King, 등, Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Relationship between Histopathologic Features and Mortality, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 164, pp 1025-1032.).
뮤 및 카파 오피오이드 수용체는 호흡 기능 및 기침 반사와 관련된 중추 및 말초 신경계의 영역에 존재한다. 예를 들어, 뮤 오피오이드 수용체는 전방 대상 피질, 뇌섬엽, 편도체, 뇌간, 척수 및 유형 C 및 A-델타 섬유의 말초 말단에 고밀도로 존재하며 (N. Volkow, 등, Opioid Abuse in Chronic Pain - Misconceptions and Mitigation Strategies, N Engl J Med, 2016, 374 (13), 1253-63.), 폐 환기 역학, 호흡 반사 및 호흡 기능을 둘러싸는 지각에 관여한다. 카파 아편제 수용체는 전방 대상 피질, 뇌섬엽 및 편도체에 존재한다. 뮤, 카파 및 델타 오피오이드 수용체는 뇌간 및 척수의 호흡 관련 영역에서 발견된다. 내인성 오피오이드는 수질 및 뇌교 호흡 영역에서 발견되며 정의되지 않았지만, 호흡 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다 (P. Lalley, Opioidergic And Dopaminergic Modulation of Respiration, Respir Physiol Neurobiol. 2008, 164 (1-2): 160-167.).
만성 기침, 호흡곤란 및 무호흡증은 피질 신경생리학의 영향을 받는다. 건강한 자원자에게 기침 자극 캡사신을 투여한 기능적 뇌 이미징 연구는 전방 뇌섬엽의 활성화, 및 전방 대상 피질의 불연속 영역을 보여주었다 (Mazzone SB, 등, Mapping supramedullary pathways involved in cough using functional brain imaging: comparison with pain. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22(2):90-6.).
Mahler 및 O'Donnell (Mahler DA, O'Donnell DE. Recent advances in dyspnea. Chest. 2015;147(1):232-41.)은 피질-변연계 (전방 띠이랑, 뇌섬엽, 편도체)가 호흡 곤란의 정서적 측면 및 무호흡증 및/또는 호흡곤란에 대한 불쾌한 인식을 활성화함을 설명한다. 신경이미징 연구는 섬 피질 및 전방 대상 피질을 포함하는 피질 변연망이 호흡곤란의 인식에 연관됨을 나타낸다 (Mahler 및 O'Donnell 2015). 임의의 이론에 얽매임 없이, 오피오이드 수용체가 전방 대상 피질, 뇌섬엽 및 편도체에 높은 밀도로 존재하기 때문에 피질 수준 약리학적 개입 (예를 들어, 오피오이드 수용체 활성 화합물 날부핀의 투여) 만성 기침, 무호흡증 및 호흡곤란을 개선한다 (Volkow ND, McLellan AT. Opioid Abuse in Chronic Pain--Misconceptions and Mitigation Strategies. N Engl J Med. 2016; 374(13):1253-63.).
또한, 뇌간은 고밀도의 오피오이드 수용체를 가진다 (Volkow 등 2016). 뇌간은 호흡 조절 및 기침 반사의 활성화 및 민감화 수준 설정에 중심적이다. 임의의 이론에 얽매임 없이, 신경 통신 회로가 피질과 뇌간 사이에 존재하기 때문에, 뇌간 수준에서 직접적으로뿐만 아니라 뇌간에서 날부핀 매개 피질 영향을 통한 날부핀의 약리학적 작용이 신경생리학적 뇌간 활동을 변화시켜서 만성 기침, 호흡곤란 및 무호흡증의 증상을 개선한다.
한 측면에서, 본 개시는 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시의 일부 구현예에 따르면, 적어도 약 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 만성 기침의 치료를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 만성 기침은 불응성 만성 기침, 설명할 수 없는 만성 기침, 설명할 수 없는 및 불응성 만성 기침, 특발성 만성 기침, 기침 과민 증후군, 기침과민증, 무해자극기침 및 신경성 기침뿐만 아니라 기침 충동의 감각의 억제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환이 없는 환자이다.
일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환 환자이다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 간질성 폐 질환이다. 일부 구현예에서, 간질성 폐 질환은 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 유육종증, 석면증, 폐쇄성 모세기관지염, 조직구증 X, 만성 호산구성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군 및, 폐포단백증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 간질성 폐 질환은 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 유육종증, 및 석면증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 일부 구현예에서, COPD는 폐기종, 만성 기관지염 및 알파-1-항트립신 (AAt) 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련된다. 일부 구현예에서, COPD는 담배 연기, 간접 흡연, 파이프 연기, 대기 오염 및 먼지, 연기 또는 증기에 대한 작업장 노출로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자극과 관련된다.
일부 구현예에서, 만성 기침은 트라마돌을 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 만성 기침은 모르핀을 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 만성 기침은 코데인을 사용하는 치료에 불응성이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF와 관련된 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용되며 여기서 상기 치료 전 환자의 기침 중증도는 시각 아날로그 척도 (VAS) 기침 척도 상의 적어도 40 mm이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용되며 여기서 상기 치료 전 환자의 주간 평균 기침 횟수는 기침 계수 장치를 사용하여 측정된 시간당 적어도 15이다.
일부 구현예에서, 날부핀은 IPF와 관련된 만성 기침 환자에서 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용되거나 지시된다. 일부 구현예에서, 날부핀은 IPF와 관련된 불응성 만성 기침 환자에서 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용되거나 지시된다.
일부 구현예에서, 날부핀은 폐 고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐암, COPD/폐기종, 허혈성 심장 질환 및 GERD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환에 대해 치료받는 환자에서 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 사용되거나 지시된다.
본 개시에 따르면, 날부핀은 다른 치료법에 의해 효과적으로 완화되지 않는 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 (즉, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 다른 치료에 불응성임)의 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침은 다른 진해제를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 진해제는 리도카인, 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 μ-오피오이드 작용제를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, μ-오피오이드 작용제는 모르핀, 트라마돌, 디히드로코데인 및 디아모르핀으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침은 피르페니돈을 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 닌테다닙을 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침은 탈리도마이드를 사용하는 치료에 불응성이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 IPF 기침을 치료하기 위해 사용되고 여기서 기침은 크로몰린 나트륨을 사용하는 치료에 불응성이다.
본 개시의 일부 구현예에 따르면, 방법은 실질적인 부작용을 일으키지 않으면서 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 날부핀으로 치료한 후 부작용의 비율은 동일 기간 동안 위약을 투여한 후 부작용의 비율과 실질적으로 동일하다.
본 개시의 일부 구현예에 따르면, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법은 실질적인 수분 배출 효과를 생성하지 않는다.
한 측면에서, 본 개시는 천식, 위식도 역류 질환 (GERD)/다른 원인으로 인한 식도 자극, 및 상부기도 질환으로부터 선택된 병태와 관련된 기침을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 카파 작용제를 투여하는 것을 포함하는 만성 기침을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 카파 작용제는 디페리케팔린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다. 일부 구현예에서, 카파 작용제는 날푸라핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
한 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 카파 작용제를 투여하는 것을 포함하는 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 카파 작용제는 디페리케팔린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다. 일부 구현예에서, 카파 작용제는 날푸라핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
일부 구현예에서, 디페리케팔린의 총 일일 투여량은 만성 기침, IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해, 하루에 약 0.25 mg, 하루에 약 0.5 mg, 하루에 약 1.0 mg, 1.5 mg, 하루에 약 2.0 mg, 하루에 약 2.5 mg, 하루에 약 3.0 mg, 하루에 약 3.5 mg, 하루에 약 4.0 mg, 하루에 약 4.5 mg, 및 하루에 약 5.0 mg (그 사이 모든 범위를 포함)을 포함하는, 하루에 약 0.25 mg 내지 하루에 약 5 mg이다.
일부 구현예에서, 날푸라핀의 총 일일 투여량은 만성 기침, IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해, 하루에 약 1.5 μg, 하루에 약 2.0 μg, 하루에 약 2.5 μg, 하루에 약 3.0 μg, 하루에 약 3.5 μg, 하루에 약 4.0 μg, 하루에 약 4.5 μg, 하루에 약 5.0 μg, 하루에 약 5.5 μg 및 하루에 약 6.0 μg (그 사이 모든 범위를 포함)을 포함하는, 하루에 약 1.5 μg 내지 하루에 약 6.0 μg이다.
날부핀
본 방법에서 사용되는 날부핀은 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 약학 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제, 방출-개질제 및 안정화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 즉시 방출 제형, 지연 방출 제형, 지속 방출 제형 또는 연장 방출 제형일 수 있다.
날부핀 HCl (17-(시클로부틸메틸)-4,5α-에폭시모르피니안-3, 6α, 14-트리올, 염산염)은 합성 오피오이드이다. 구조적으로, 날부핀은 14 히드록시모르핀의 유도체이다.
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날부핀 HCl은 주사제 형태로 복제 의약품으로서만 현재 시판된다. 날부핀의 주사제 형태는 1978년부터 승인된 약물 제형으로 이용 가능하였다. Nubain®은 현재 판매되고 있는 복제 생물학적 동등성 주사 제형의 기반이 되는 도입자 브랜드의 날부핀 주사제 형태였다. 주사 제형은 현재 진통 및 분만 중 수술 전 및 수술 후 마취 및 산과적 마취에 대한, 균형잡힌 마취를 위한 보충제, 중등도 내지 중증의 통증 완화에 사용하도록 승인되었다.
본 개시는 또한 날부핀의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함한다. 용어 "에스테르"는 에스테르 작용기 (본원에서 기술된 바와 같음)을 함유하는 제제의 유도체를 나타내며, 이는 에스테르 형태가 환자에게 투여되는 경우 제제의 방출을 가능하게 한다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 발생한다. 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 주어진 화합물에서 적절한 작용기를 변형한다. 그러나 이러한 변형된 작용기는 생체 내에서 화합물의 대사에 의해 원래의 작용기를 재생한다. 에스테르는 히드록시, 카르복실, 또는 유사한 기가 변형된 화합물을 포함한다.
수산기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 에스테르의 생체 내 가수 분해의 결과로서, 모 히드록시기를 제공하는 인산염 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물과 같은 무기 에스테르를 포함한다. 히드록시에 대한 생체 내 가수 분해성 형성기는 알카노일 (예를 들어, C1-10 선형, 분지형 또는 고리형 알킬), 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(N, N- 디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), N, N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 제형 및 방법에 사용되는 날부핀은 날부핀의 약학적으로 허용 가능한 공결정이다.
제형
본 개시의 방법은 환자, 예를 들어, 인간 및 동물에게 투여를 위한 단위 투여 형태의 다양한 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 흡입 건조 분말, 분산액, 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 적합한 양의 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 함유하는 오일 - 물 에멀션을 사용할 수 있다.
경구 약학 투여 형태는 고체 또는 액체 중 하나 일 수 있다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 분말일 수 있다. 경구 정제의 유형은 압축되고 씹을 수 있는 로젠지 및 정제를 포함하며, 장용 코팅, 설탕 코팅 또는 필름 코팅일 수 있다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 반면, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 경구 투여 형태는 삼투 조절 방출 경구 전달 시스템 (OROS)일 수 있다. 다른 구현예에서, 경구 투여 형태는 매트릭스 내장 투여 형태 또는 관련 장치를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 경구 투여 형태는 경구 붕해 정제를 포함할 수 있다.
정제에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕 해제, 착색제, 향미제, 및 습윤제를 포함한다.
액상 경구 투여 형태는 수성 용액, 에멀션, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다.
수성 용액은 예를 들어 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수일 수 있다. 엘릭시르는 투명하고, 단맛이 있는 히드로알코올성 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 설탕, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액일 수 있으며, 방부제를 포함할 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 다른 액체 전체에 작은 소구의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약학적으로 허용 가능한 현탁제 및 방부제를 사용할 수 있다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위해, 비발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위해, 발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다. 착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.
본 개시의 제형의 비경구 투여는 즉시, 지속 (예를 들어, 데포), 연장 및/또는 변형 방출 제형 (예를 들어, 본원에서 기술된 바와 같음)의 정맥 내, 피하 및 근육 내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사 준비된 멸균 용액, 피하 주사 정제를 포함하는, 사용 직전에 용매와 결합할 준비된 멸균 건조 가용성 제품, 주사 준비된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 결합할 준비된 멸균 건조 불용성 제품 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다. 비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 금속봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다.
약학적 활성 화합물의 농도는 주사가 원하는 약리학적 효과를 생성하기 위한 유효량을 제공되도록 조정할 수 있다. 정확한 용량은 당업계에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르다. 단위 용량 비경구 제제는 앰플 또는 바늘이 달린 주사기에 포장되어 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다. 예시적으로, 날부핀을 함유하는 멸균 수용액의 정맥 내 또는 동맥 내 주입은 효과적인 투여 방식이다.
직장 투여용 제약 투여 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제일 수 있다. 본원에서 사용된 직장 좌약은 본 개시의 조성물에 함유된 약리학적 및/또는 치료학적 활성 성분을 방출하는 체온에서 용융 또는 연화되는 직장으로 삽입하기 위한 고체를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 융점을 높이기 위한 기제 또는 비히클 및 제제이다. 기제의 예시는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 다양한 기제의 조합을 사용할 수 있다. 좌약의 융점을 높이는 약제는 경뇌 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축 방법 또는 성형으로 제조할 수 있다. 직장 좌약의 일반적인 무게는 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 약학적으로 허용 가능한 물질을 사용하고 경구 투여용 제제와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
본 방법에 사용된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에 의해 흡입되는 경우 기침 또는 호흡곤란을 완화할 수 있다. 완화는 일시적이거나 영구적일 수 있으며, 조성물의 단일 투여 후 분명해질 수도 있다.
흡입 투여용 약제학적 투여 형태는 국소/국부 및/또는 전신 효과를 위한 용액, 현탁액 또는 건조 분말일 수 있다. 건조 분말은 건조 분말 형태로 비수성상을 포함하는 안정화된 분산액 형태로 사용될 수 있다. 흡입 투여를 위한 건조 분말 조성물의 제조 및 사용 방법은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 번호 5,874,064 및 5,855,913 및 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0160092에 개시되어 있다. 안정화된 분산액의 제조 및 사용 방법은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 미국 특허 번호 6,946,117 및 6,565,885 및 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0329984 및 2004/0241101에 개시되어 있다.
건조 분말, 안정화된 분산액, 용액, 또는 현탁액은 흡입 전달 (예를 들어, 기관 내 또는 비강 내)을 제공하기 위해 계량 흡입기 (MDI), 건조 분말 흡입기 (DPI), 분무기, 또는 네뷸라이저와 함께 사용될 수 있다.
흡입 투여를 의도하는 본 개시의 조성물은 일반적으로 약 0.01% w/w 내지 약 80% w/w 사이의 농도로, 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 양을 전달하기에 유효한 양의 조성물을 함유한다. 조성물의 균형은 적합한 비히클 (예를 들어 물, 적합한 유기 용매 또는 다른 적합한 용매 또는 완충제) 또는 하나 이상의 약제학적 담체일 수 있다. 건조 분말, 안정화된 분산액, 용액, 또는 현탁액으로 제형화된 조성물은 기관 내 또는 비강 내로 투여될 수 있다.
조성물은 FDA에 의해 설정된 안전 가이드라인 이내인 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란으로부터의 완화를 제공하기에 충분한 양이 투여되어야 한다. 환자에게 투여하기 위한 적절한 양을 결정하는 것은 본 개시에 의해 제공된 교시와 관련하여 당업자의 기술 내에 있다.
조성물의 투여에 적합한 약제학적 부형제 또는 비히클은 투여의 특정 양식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다. 날부핀은 치료된 개체에 심각한 독성 효과 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 담체에 포함될 수 있다.
지속 방출
본 방법에서 사용될 수 있는 날부핀 제형은 미국 특허 가출원 번호 60/772,466, 60/710,772, 및 62/011,936; 미국 특허 출원 번호 11/509,347 (US 2007/0048376로 공개됨), 12/154,496 (US 2009/0030026로 공개됨), 및 14/738,550; 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/035650에 기술된 바와 같은 경구 지속 방출 날부핀 제형을 포함하며; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
"지속 방출" 또는 "연장 방출"은 치료적으로 유익한 혈중 수준 (그러나 독성 수준 아래)의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 연장된 기간에 걸쳐 유지될 수 있도록 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 제어된 속도로 제형으로부터 방출되는 것을 의미한다. 대안적으로, "지속 방출" 또는 "연장 방출"은 원하는 약리학적 효과가 연장된 기간에 걸쳐 유지되는 것을 의미한다.
날부핀 주사용 제형 (즉, IV 또는 IM 또는 SC)의 반감기는 비교적 짧은, 단지 약 2-3시간인 것으로 보고되어 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 날부핀의 경구 지속 방출 제형을 사용할 수 있다. 경구 지속 방출 제형은 볼루스 주입 또는 즉시 방출 경구 제형에서 관찰된 것 (예를 들어, 적어도 약 8-12시간)보다 더 긴 기간에 걸쳐 제어 방출 및 낮은 Cmax의 날부핀을 제공할 수 있다. 투여 빈도를 줄이는 것은 환자의 편이 향상 및 본 방법의 준수 가능성을 제공한다. 더 낮은 투여 빈도는 환자가 시간이 지남에 따라 더 낮은 피크 농도의 약제에 노출될 수 있기 때문에 감소된 부작용을 제공할 가능성이 있다.
특정 이론에 구속되지 않고, 진해제, 항무호흡증 및 항호흡곤란 효과의 예상보다 긴 지속시간은 날부핀의 장간 재순환에 기인한다. 날부핀은 UDP-글루쿠로닐 전이효소와 같은 효소계와의 효소 반응을 통해 글루쿠론산 또는 다른 유형의 생체 내 접합 대사 산물을 형성한다. 또한 담즙의 모 약물이 담낭에서 장으로 방출되어 재흡수될 때 장간 재순환이 발생할 수도 있다. 일단 형성되면, 접합된 날부핀 생성물은 담즙 분비를 통해 위장관으로 운반되어 약물 접합체가 절단되어 장으로부터 재흡수될 수 있는, 날부핀을 방출하는 것으로 생각된다. 지속 방출 제형은 날부핀을 생체 내 시스템으로 더 천천히 방출하고 더 많은 약물이 접합되어 재순환 및 나중에 장에서 재흡수될 수 있도록 함으로써, 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간을 개선할 수 있다.
본 방법은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 (i) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 및 적어도 하나의 약제학적 희석제; (ii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 적어도 하나의 약제학적 희석제, 및 제1 가교제와 상이한 적어도 하나의 양이온성 가교제; 또는 (iii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적 희석제를 포함한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 본 방법 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있고, 지속 방출 시스템에서 소수성 화합물을 사용할 수 있다.
날부핀은 지속 방출 전달 시스템에서 균일하게 분산될 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물에서 약 1 mg 내지 약 240 mg; 약 1 mg 내지 약 150 mg; 약 1 mg 내지 약 125 mg; 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물에 약 5 mg 내지 약 80 mg; 약 10 mg 내지 약 70 mg; 약 15 mg 내지 약 60 mg; 약 40 mg 내지 약 80 mg; 약 50 mg 내지 약 70 mg; 또는 약 45 mg 내지 약 60 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물에 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 240 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 조성물에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 날부핀의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 날부핀 HCl는 조성물에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다. 날부핀의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 경우, 상기 조성물에서 날부핀의 양은 등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현할 수 있으며, 이는 조성물에서 날부핀의 약학적으로 허용 가능한 염의 실제 양을 기준으로 하는 조성물에서 날부핀 유리 염기의 계산된 양이다. 조성물에서 등가량의 날부핀 유리 염기의 양은 제조 공정 내에서 다양할 것이며, 본 개시의 조성물은 본 개시에서 언급된 날부핀 함량으로부터 약학적으로 허용 가능한 편차 (즉, FDA-허용 가능)를 포함한다.
하기 표는 15 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg 및 240 mg의 날부핀 HCl을 함유하는 조성물에 대한 등가량의 날부핀 유리 염기를 나타낸다:
Figure pct00002
등가량의 날부핀 유리 염기의 양은 하기 방정식을 소수점 이하 0.1 자리로 반올림된다.
개시 전체에 걸쳐, 조성물에서 날부핀의 양은 일반적으로 조성물에서 날부핀 염산염의 양으로 표현된다. 그러나, 본 개시는 날부핀이 다른 날부핀 형태 (예를 들어 상이한 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 에스테르)로 존재하며 본원에서 명시적으로 기술된 구현예에서와 거의 동일한 등가량의 날부핀 유리 염기를 제공하는 구현예를 고려한다. 예를 들어, 약 251 mg의 날부핀 시트르산염 (FW= 549.57 g/mol)은 약 180 mg의 날부핀 염산염과 거의 동일한 등가량의 날부핀 유리 염기를 제공한다. 상기 조성물에서 등가량의 날부핀 유리 염기는 하기 식에 의해 계산될 수 있다:
등가량의 날부핀 유리 염기=
Figure pct00003
상기 방정식을 사용하여 계산된 투여 형태의 등가량의 날부핀 유리 염기 함량은 허용 투약 강도를 참조할 때 정수를 사용하여 제품 라벨링을 허용하기 위해 약학적으로 허용 가능한 양 (예를 들어, FDA 안전 표준에 의해 허용되는 양 이내, 이는 일부 구현예에서 계산된 등가량의 날부핀 유리 염기의 1% 이하임)에 의해 조정될 수 있다. 예를 들어, 240 mg의 날부핀 염산염에 대해 계산된 등가량의 날부핀 유리 염기는 217.6 mg이다. 본 개시에 따르면, 조성물의 날부핀 함량은 216 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기의 제품 라벨링을 위해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, HCL은 조성물에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 조성물에 약 10 mg 내지 약 420 mg; 약 25 mg 내지 약 225 mg; 약 21 mg 내지 약 198 mg; 또는 약 80 mg 내지 약 200 mg; 약 80 mg 내지 약 220 mg; 약 90 mg 내지 약 210 mg; 약 100 mg 내지 약 200 mg; 약 110 mg 내지 약 190 mg; 약 120 mg 내지 약 180 mg; 약 130 mg 내지 약 170 mg; 약 140 mg 내지 약 160 mg; 약 30 mg 내지 약 60 mg; 약 60 mg 내지 약 180 mg; 약 30 mg 내지 약 180 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 조성물에 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 조성물에 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 112 mg, 약 115 mg, 약 117 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg 또는 약 420 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 조성물에 약 112 mg의 양으로 존재한다.
지속 방출 전달 시스템에 대한 조성물에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 비율은 일반적으로 약 4:1 내지 약 1:25이다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 비율은 일반적으로 약 2.5:1 내지 약 1:4이다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 비율은 일반적으로 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1.2, 및 약 1:2 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 0.5% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 20% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 8% 내지 약 31 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 12% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 20% 내지 약 78 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 10% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 15% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 50% 내지 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 36 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 또는 약 35 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 약 22 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물이 지속 방출 전달 시스템에 약 8%, 약 12%, 또는 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 가교제 지속 방출 전달 시스템에 약 12%, 약 18%, 또는 약 30 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제가 지속 방출 전달 시스템에 약 40%, 약 60%, 또는 약 70 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 날부핀은 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이며, 본원에서 기술된 바와 같이 등가량의 날부핀 유리 염기를 제공하는 양이다. 예시적 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레익산, 말산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 팜산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스티스산, 라우릴 황산, 나프탈렌술폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 제한 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀은 염산염의 형태이다.
지속 방출 전달 시스템은 적어도 하나의 친수성 화합물을 포함한다. 친수성 화합물은 바람직하게는 액체에 노출시 지속적인 속도로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스로부터 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 방출 속도는 겔 매트릭스의 성분과 위장관 내 수상 사이의 약물 분배 계수에 따라 다르다. 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 7:1 내지 약 1:1, 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 및 약 2:1 내지 약 1:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 2:1, 약 4:1 내지 약 3:1, 약 4:1 내지 약 2:1, 및 약 5:1 내지 약 2:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4.4, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3.3, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1, 및 약 1:1.5이다.
지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 약 5% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 약 5% 내지 약 30%, 약 8% 내지 약 31%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 40% 내지 약 60 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 8% 내지 약 31 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 10% 내지 약 20 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 12 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 8 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 20 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 친수성 화합물을 약 28 중량%의 양으로 포함한다.
친수성 화합물은 친수성인 것으로 알려진 임의의 약학적으로 허용 가능한 화합물이다. 예시적 친수성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 검, 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 단백질 유래 화합물, 및 이의 화합물을 제한 없이 포함한다. 예시적 검은 이질다당류 검 및 동질다당류 검, 예를 들어 잔탄, 트라가칸트, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알긴산염, 한천, 구아, 히드록시프로필 구아, 카라기난, 로커스트 빈 검, 및 젤란 검을 제한 없이 포함한다. 예시적 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스 및 카르복시알킬 셀룰로오스를 제한 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 셀룰로오스 에테르는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 및 이의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물은 검이다. 다른 구현예에서, 친수성 화합물은 이질다당류 검이다. 추가 구현예에서, 친수성 화합물은 잔탄 검 또는 이의 유도체이다. 잔탄 검의 유도체는 예를 들어, 탈아실화 잔탄 검, 잔탄 검의 카르복시메틸 에스테르, 및 잔탄 검의 프로필렌 글리콜 에스테르를 제한 없이, 포함한다.
다른 측면에서, 지속 방출 전달 시스템은 적어도 하나의 가교제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 가교제는 액체의 존재하에서 겔 매트릭스를 형성하기 위해 친수성 화합물을 가교시킬 수 있는 화합물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "액체"는 예를 들어, 시험관 내 용해 시험에 사용되는 것과 같은, 위장액 및 수용액을 포함한다. 지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 0.5% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 12% 내지 약 47 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 20% 내지 약 30 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 가교제를 약 15% 내지 약 25 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가교제가 지속 방출 전달 시스템에 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 가교제를 약 18 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 가교제를 약 12 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 가교제를 약 30 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 가교제를 약 42 중량%의 양으로 포함한다.
예시적 가교제는 동질다당류를 포함한다. 예시적 동질다당류는 갈락토만난 검, 예를 들어 구아 검, 히드록시프로필 구아 검, 및 로커스트 빈 검을 제한없이 포함한다. 일부 구현예에서, 가교제는 로커스트 빈 검 또는 구아 검이다. 다른 구현예에서, 가교제는 알긴산 유도체 또는 수성콜로이드이다.
일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제를 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 가교제의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 가교제의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1.5, 및 약 1:1이다.
지속 방출 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제를 포함하는 경우, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1.5, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합의 비는 약 5:1, 약 4:1 (즉, 1:0.25), 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1 (즉, 1:0.5), 약 1.9:1, 약 1.8:1, 약 1.7:1, 약 1.6:1, 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1.1:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 및 약 1:5이다.
지속 방출 전달 시스템 당업계에 공지된 하나 이상의 약제학적 희석제를 추가로 포함한다. 예시적 약제학적 희석제는 단당류, 이당류, 다가 알코올 및 이의 화합물을 제한없이 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 희석제는 예를 들어, 전분, 만니톨, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로오스, 소르비톨, 자일리톨, 프록토오스, 및 이의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 희석제는 수용성이다. 수용성 약제학적 희석제의 비제한적 예시는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 및 이의 화합물을 포함한다. 약제학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 약제학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 9:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 구현예에서, 약제학적 희석제 대 친수성 화합물의 약 9:1, 약 8.75:1, 약 8.5:1, 약 8.25:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다.
지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 20% 내지 약 70 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 50% 내지 약 85 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 20 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 30 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 40 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 50 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 60 중량%의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적 희석제를 약 70 중량%의 양으로 포함한다.
추가 측면에서, 지속 방출 전달 시스템은 하나 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물이 가교제 대신 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물이 가교제에 추가로 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물이 액체의 존재하에서 겔 매트릭스를 형성하기 위해 친수성 화합물을 가교시키기에 충분한 양으로 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 15%, 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 14%, 약 7% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 9% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 양이온성 가교 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
예시적 양이온성 가교 화합물은 1가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 및 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염, 및 이의 화합물을 비롯한, 무기 염을 제한없이 포함한다. 예를 들어, 양이온성 가교 화합물은 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 불화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 불화나트륨, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제한없이 포함한다.
지속 방출 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물을 포함하는 경우, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1 범위이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:3 내지 약 3:1 범위이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 3:1, 약 2.75:1, 약 2.5:1, 약 2.25:1, 약 2:1, 약 1.8:1, 약 1.6:1, 약 1.4:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 1:1.25, 약 1:1.5, 또는 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:1.25이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1.2:1이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 2.8:1이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 0.5% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 20% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 8% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 10 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제 지속 방출 전달 시스템에 약 20% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 20% 내지 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 10% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 5% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 50% 내지 약 85 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 또는 약 30 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 지속 방출 전달 시스템에 약 8%, 약 12%, 또는 약 20 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 양이온성 가교제는 지속 방출 전달 시스템에 약 10%, 약 12%, 또는 약 14 중량%의 양으로 존재하고; 적어도 하나의 약제학적 희석제는 지속 방출 전달 시스템에 약 40%, 약 60%, 또는 약 70 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 0.5% 내지 약 80% 로커스트 빈 검, 약 5% 내지 약 80% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 80% 만니톨 및 약 0.5% 내지 80% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 12% 내지 약 47% 로커스트 빈 검, 약 8% 내지 약 31% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 78% 만니톨 및 약 0.5% 내지 25% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 빈 검, 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검, 약 50% 내지 약 85% 만니톨 및 약 5% 내지 15% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검, 약 12% 잔탄 검, 약 60% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 12% 로커스트 빈 검, 약 8% 잔탄 검, 약 70% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 20% 로커스트 빈 검, 약 30% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 30% 로커스트 빈 검, 약 20% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 42% 로커스트 빈 검, 약 28% 잔탄 검, 약 20% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
액체에 노출 시 겔 매트릭스를 형성하는 이러한 지속 방출 시스템의 구성 성분 (예를 들어, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제; 또는 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물)의 두 가지 특성은 화합물/제제의 빠른 수화 및 높은 겔 강도를 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 능력이다. 서방형 겔 매트릭스를 달성하기 위해 필요한 이러한 두 가지 특성은 화합물의 특정 조합에 의해 최대화된다 (예를 들어, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제; 또는 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물). 예를 들어, 친수성 화합물 (예를 들어, 잔탄 검)은 빠른 수화를 제공하는 우수한 수분 흡수 특성을 가진다. 친수성 화합물과 친수성 화합물의 단단한 나선형 정렬 구조를 가교시킬 수 있는 물질 (예를 들어, 가교제 및/또는 양이온성 가교 화합물)을 조합함으로써 상승적으로 작용하여 예상보다 높은 점도를 제공한다 (즉 겔 매트릭스의 높은 겔 강도).
일부 구현예에서, 지속 방출 조성물은 하나 이상의 습윤제 (예를 들어, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 경화 피마자유, 피마자유 유래 폴리에톡시화 지방산, 경화 피마자유 유래 폴리에톡시화 지방산) 하나 이상의 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등), 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 및/또는 다른 통상적인 성분과 추가로 혼합된다.
일부 구현예에서, 본 방법에서 사용되는 조성물은 추가 약제학적 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 푸마르산이 본원에 기술된 제형에 첨가될 수 있다.
다른 구현예에서, 비-기능성 코팅, 예를 들어, Opadry®가 본원에 기술된 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 제2 친수성 화합물을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 셀룰로오스 에테르이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 히드록시알킬 셀룰로오스 또는 카르복시알킬 셀룰로오스이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 또는 이의 화합물이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성은 에틸셀룰로오스 또는 왁스 (예를 들어, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 또는 카르나우바 왁스를 제한없이 포함함)이다. 제형에 존재하는 제2 친수성 화합물은 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 12% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 제형 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 45%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2 범위이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 중량비는 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:6, 또는 약 1:2 내지 약 1:6 범위이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.
일부 구현예에서, 경구 지속 방출 고체 투여 제형은 약 1 mg 내지 200 mg 날부핀 염산염 및 약 10 mg 내지 약 420 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 12% 내지 약 42% 로커스트 빈 검; 약 8.0% 내지 약 28% 잔탄 검; 약 20% 내지 약 70% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 20% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 염산염 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 약 50 mg 내지 약 150 mg 날부핀 염산염 및 약 100 mg 내지 약 300 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 15 mg 날부핀 염산염, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 195 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 14% 로커스트 빈 검; 약 9% 잔탄 검; 약 47% 만니톨; 및 약 8% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 180 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 60 mg 날부핀 염산염, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 120 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 10% 로커스트 빈 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 염산염 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 120 mg 날부핀 염산염, 및 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 240 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 및 약 25 mg 내지 약 350 mg, 예를 들어 약 270 mg 또는 약 360 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 45 내지 약 60 mg 날부핀 염산염 및 약 100 mg 내지 약 200 mg의 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다. 이러한 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 빈 검; 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검; 약 50% 내지 약 85% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 15% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 약 32.4 mg 로커스트 빈 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 황산칼슘 이수화물, 약 35 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.9 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 29.8 mg 날부핀 염산염, 약 32.2 mg 로커스트 빈 검; 약 21.4 mg 잔탄 검; 약 107 mg 만니톨; 약 18 mg 황산칼슘 이수화물, 약 35 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.9 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 60 mg 날부핀 염산염, 약 21.6 mg 로커스트 빈 검; 약 14.4 mg 잔탄 검; 약 72 mg 만니톨; 약 12 mg 황산칼슘 이수화물, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.6 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 59.5 mg 날부핀 염산염, 약 21.4 mg 로커스트 빈 검; 약 14.3 mg 잔탄 검; 약 71 mg 만니톨; 약 12 mg 황산칼슘 이수화물, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.6 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 120 mg 날부핀 염산염, 약 43.2 mg 로커스트 빈 검; 약 28.8 mg 잔탄 검; 약 144 mg 만니톨; 약 24 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 3.2 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 119.0 mg 날부핀 염산염, 약 42.9 mg 로커스트 빈 검; 약 25.6 mg 잔탄 검; 약 143 mg 만니톨; 약 24 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 3 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 180 mg 날부핀 염산염, 약 64.8 mg 로커스트 빈 검; 약 43.2 mg 잔탄 검; 약 216 mg 만니톨; 약 36 mg 황산칼슘 이수화물, 약 90 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 5 mg 마그네슘 스테아르산염, 및 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 180 mg 날부핀 염산염, 약 48.6 mg 로커스트 빈 검; 약 32.4 mg 잔탄 검; 약 162 mg 만니톨; 약 27 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 4 mg 마그네슘 스테아르산염, 및 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 178.5 mg 날부핀 염산염, 약 48.2 mg 로커스트 빈 검; 약 32.2 mg 잔탄 검; 약 161 mg 만니톨; 약 27 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 4 mg 마그네슘 스테아르산염, 및 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 약 32.4 mg 로커스트 빈 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 황산칼슘 이수화물, 약 35 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 1.9 mg 마그네슘 스테아르산염, 및 약 7.4 mg 오파드라이 II 화이트를 포함하는 경구 지속 방출 고체 투여 제형을 사용한다.
날부핀의 지속 방출 제형은 경구 투여 가능 고체 투여 제형이다. 경구 고체 투여 제형의 비제한적 예시는 정제, 복수의 과립을 포함하는 캡슐, 설하 정제, 분말, 과립, 시럽, 및 구강 투여 형태 또는 장치 (예를 들어, 구강 패치, 정제 등)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅 또는 친수성 코팅을 갖는다.
구성 요소를 수용 가능한 생산물을 생산하는 응집 기술에 의해 함께 유지될 수 있지만 지속 방출 전달 시스템은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 첨가하기 전, 건식 과립 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 습식 과립화 기술에서, 구성성분 (예를 들어, 친수성 화합물, 가교제, 약제학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 다음 축축한 덩어리를 생성하기 위해 하나 이상의 액체 (예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 축이고 그 후에 건조한다. 그런 다음 건조된 덩어리를 기존 장비로 분쇄하여 지속 방출 전달 시스템의 과립으로 만든다. 그 후, 지속 방출 전달 시스템을 원하는 양으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및, 선택적으로, 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 제2 친수성 화합물, 또는 다른 기존 성분과 혼합하여 과립화된 조성물을 생성한다. 지속 방출 전달 시스템 및 날부핀은 예를 들어, 고전단 혼합기를 사용하여 혼합될 수 있다. 날부핀은 바람직하게는 지속 방출 전달 시스템에 미세하고 균질하게 분산된다. 균일한 배치의 정제를 만들기에 충분한 양의, 과립화된 조성물을 통상적인 생산 규모의 정제 기계에서 전형적인 압축 압력, 즉, 약 2,000-16,000 psi에서 정제화한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 액체에 노출될 때 수화에 차후 어려움이 있는 지점까지 압축되어서는 안 된다.
일부 구현예에서, 날부핀 제형은 건식 과립 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 함께, 지속 방출 전달 시스템의 구성성분이 첨가된다. 대안적으로, 모든 구성성분은 수용 가능한 생산물을 생산하는 응집 기술에 의해 함께 모은다. 습식 과립화 기술에서, 날부핀 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 에스테르 및 구성성분 (예를 들어, 친수성 화합물, 가교제, 약제학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 다음 축축한 덩어리를 생성하기 위해 하나 이상의 액체 (예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 축이고 그 후에 건조한다. 그런 다음 건조된 덩어리를 기존 장비로 분쇄하여 과립으로 만든다. 선택적으로, 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 제2 친수성 화합물, 또는 다른 기존 성분을 또한 과립화에 첨가할 수 있다. 균일한 배치의 정제를 만들기에 충분한 양의, 과립화된 조성물을 통상적인 생산 규모의 정제 기계에서 전형적인 압축 압력 즉, 약 2,000-16,000 psi에서 정제화한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 액체에 노출될 때 수화에 차후 어려움이 있는 지점까지 압축되어서는 안 된다.
과립화된 조성물의 평균 입자 크기는 중량 단위로 약 50 μm 내지 약 400 μm이다. 일부 구현예에서, 중량 단위 평균 입자 크기는 약 185 μm 내지 약 265 μm이다. 과립화된 조성물의 평균 밀도는 약 0.3 g/mL 내지 약 0.8 g/mL이다. 일부 구현예에서, 평균 밀도는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL이다. 과립으로부터 형성된 정제는 일반적으로 약 4 Kp 내지 약 22 Kp 경도이다. 과립의 평균 흐름은 약 25 내지 약 40 g/초이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 층을 상이한 속도로 날부핀 염산염을 방출하도록 제제화하는, 다중층 고체 투여 형태를 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제2층은 치료학적으로 유효한 혈중 수준이 연장된 기간 (예를 들어, 약 8 내지 약 12시간)에 걸쳐 유지되도록 제어 속도로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하도록 설계된 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 연장 방출층이다. 제1층은 즉각적인 기간 (예를 들어, 약 1 내지 약 2시간)에 치료학적으로 유효한 혈중 수준을 달성하기 위해 제2층의 속도보다 빠른 속도로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하도록 설계된 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 제형을 포함하는 즉시 방출층이다. 일부 구현예에서, 제1층은 지속 방출 전달 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1층은 지속 방출 전달 시스템을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 추가 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 또는 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 1:1.4이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1이다. 일부 구현예에서, 제2층 대 제1층의 중량비는 약 2.5:1이다.
다중층 투여 형태의 지속 방출 전달 시스템은 (i) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 및 적어도 하나의 약제학적 희석제; (ii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 적어도 하나의 약제학적 희석제, 및 제1 가교제와 상이한 적어도 하나의 양이온성 가교제; 또는 (iii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1층이 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경우, 제1층의 지속 방출 전달 시스템은 제2층의 지속 방출 전달 시스템과 동일한 구성성분을 포함한다 (예를 들어, 제1 및 제2층 모두 상기 열거된 구현예 (i)-(iii) 중 하나임). 다른 구현예에서, 제1층의 지속 방출 전달 시스템은 제2층의 지속 방출 전달 시스템과 상이한 구성성분을 포함한다 (예를 들어, 제1층은 상기 열거된 구현예 (i)인 반면, 제2층은 상기 열거된 구현예 (iii)). 어느 한 층의 지속 방출 전달 시스템이 상기 열거된 구현예 (i)-(iii) 중 하나일 수 있음이 인식된다. 더욱이, 일부 구현예에서, 제1층은 지속 방출 전달 시스템을 포함하지 않음이 인식된다.
지속 방출 전달 시스템은 일반적으로 약 10 mg 내지 약 420 mg 범위의 양으로 제2층 (예를 들어, 연장 방출층)에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 90 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 123 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 101 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 92 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 112.5 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 135 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 150 mg의 양으로 제2층에 존재한다.
날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 일반적으로 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 30 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 45 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 15 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 30 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 45 mg의 양으로 제2층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 제2 층에 존재한다.
일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:5이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1: 1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 또는 약 1:3.5이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1:2.5이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1:3.3이다. 추가 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 중량비는 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 제2층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 1:2이다.
지속 방출 전달 시스템이 제1층 (예를 들어, 즉시 방출층)에 존재하는 경우, 이는 일반적으로 약 0 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 5 mg 내지 약 15 mg 범위의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 3 mg 내지 약 9 mg의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 4 mg 내지 약 6 mg의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템은 6 mg의 양으로 제1층에 존재한다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 일반적으로 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위의 양으로 제1층 (예를 들어, 즉시 방출층)에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 5 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 제1층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 제1 층에 존재한다.
일부 구현예에서, 제1층이 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경우, 제1층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제1층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 2:1 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 제1층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 제1층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 2.5:1이다. 일부 구현예에서, 제1층에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 지속 방출 전달 시스템의 비율은 약 3:1이다.
일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약제학적 붕해제를 추가로 포함한다. 붕해제는 즉시 방출층으로부터 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용해 및 흡수를 촉진한다. 약제학적 붕해제의 비제한적 예시는 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 비변형 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 투여 형태의 제1층 (즉, 즉시 방출층)이다. 붕해제는 일반적으로 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 양으로 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 약 3 mg의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 약 2-10 중량%의 양으로 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 약 5 중량%의 양으로 층에 존재한다. 층이 지속 방출 전달 시스템을 포함하는 경우, 지속 방출 전달 시스템 대 붕해제의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5의 범위이다. 일부 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템 대 붕해제의 비율은 약 1:1 내지 약 3:1의 범위이다. 다른 구현예에서, 지속 방출 전달 시스템 대 붕해제의 비율은 약 2:1의 범위이다.
일부 구현예에서, 다중층 정제는 우선 즉시 방출층을 제조하고 연장 방출층을 별개로 혼합함으로써 제조된다. 연장 방출층은 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 그런 다음 연장 방출층의 습식 과립을 건조하고 적절한 크기로 분쇄한다. 마그네슘 스테아르산염을 첨가하고 분쇄된 과립과 혼합한다. 즉시 방출층은 우선 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 하나 이상의 희석제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스)와 혼합하여 제조한다. 그런 다음 혼합물을 선택적으로 하나 이상의 붕해제와 혼합한다. 혼합물을 마그네슘 스테아르산염과 혼합한다. 마지막으로, 즉시 방출층 혼합물 및 연장 방출층 혼합물을 다중-층 (예를 들어, 이중-층) 정제로 압축한다.
일부 구현예에서, 제형의 구성성분, 예를 들어 친수성 화합물 (예를 들어, 잔탄 검)의 특정의 화학은 구성성분이 위장관의 길이에 따라 날부핀의 용해도 및 pH 변화가 실질적으로 민감하지 않는 자가-완충제인 것으로 간주된다. 더욱이, 구성성분의 화학은 알려진 특정 점막 접착 물질, 예를 들어 폴리카보필과 유사한 것으로 여겨진다. 점막 접착 특성은 구강 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 지속 방출 제형은 위장관에서 뮤신과 느슨하게 상호 작용할 수 있고 이에 의해 날부핀의 일정한 전달이 달성되는 다른 방식을 제공한다.
상기 논의된 현상 (점막 접착 특성)은 지속 방출 제형이 위장관의 뮤신 및 유체와 상호 작용하고 일정한 속도의 날부핀의 전달을 제공할 수 있는 메커니즘이다.
USP 절차 약물 방출 일반 장 <711> 용해에 의해 측정될 때, (그 전문이 본원에 참고로 포함됨), 본 방법에서 사용된 지속 방출 제형은 일반적으로 1시간 후 약 15% 내지 약 50 중량% 날부핀, 4시간 후 약 45% 내지 약 80 중량% 날부핀, 또는 10시간 후 적어도 약 80 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 나타낸다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형의 시험관 내 및 생체 내 방출 특징은 하나 이상의 상이한 불수용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 사용하여, 상이한 가소제를 사용하여, 코팅에서 방출-개질 화합물을 제공하고/하거나 코팅을 통해 통로를 제공하는 것을 포함하는, 지속 방출 필름의 두께를 변화시켜 변형된다. 일부 구현예에서, 용해 속도는 pH 6.8, 37℃ 및 15 dpm에서 장치 USP 유형 III/250 mL를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 용해 속도는 37℃ 및 15 dpm에서 pH 변화 (0-1 시간 pH 1.2, 1시간 후 pH 4.5, 2시간 후 pH 6.8) 중에서 수행되는 장치 USP 유형 III/250 mL을 사용하여 측정된다.
일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 6시간 후 약 50% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 6시간 후 약 75% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 다른 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 6시간 내지 약 8시간에서 약 75% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 추가 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 12시간 후 약 80% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 12시간 내지 약 24시간에서 약 80% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 8시간 후 내지 약 12시간에서 약 80% 내지 약 100%의 시험관 내 용해를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 15% 내지 약 75 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 추가 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀 및 약 6시간 내지 약 8시간에서 약 75% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀 및 약 8시간 내지 약 12시간에서 약 75% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀 및 약 12시간 내지 약 24시간에서 약 75% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀 및 약 12시간 후 약 80% 내지 약 100 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다.
정제가 제1 연장 방출층 및 제2, 즉시 방출, 층을 갖는 다중층 투여 형태인 경우, 지속 방출 제형은 약 1시간 후 약 25% 내지 약 75 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 1시간 후 약 25 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 1시간 후 약 50 중량% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 6-8시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 8-12시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 12-24시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 투여 형태는 약 12시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다.
일부 구현예에서, 정상 또는 손상된 (예를 들어, 감소된) 신장 기능을 갖는 환자에게 경구로 투여되는 경우, 본원에 기술된 지속 방출 제형은 다음 생체 내 특징을 나타낸다: (a) 예를 들어, 신장 손상이 있는 환자의 경우, 약 4시간 내지 약 6시간 또는 예를 들어, 투여 후 신장 손상이 없는 환자의 경우 약 3시간 내지 약 5시간 내에 피크 혈장 수준의 날부핀이 발생함; (b) 투약 약 30분 내지 투약 약 6시간 내에서 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 개시; (c) 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 약 2 내지 약 24시간임; 및 (d) 상대적인 날부핀 생체 이용률은 경구 투여된 날부핀 수용액과 비교하여 약 0.5, 약 1, 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1.5 사이임. 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과에 대한 개시 시간은 적어도 투약 및 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 적어도 약 8시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 적어도 약 9시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 적어도 약 10시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 적어도 약 11시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 적어도 약 12시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과의 지속 시간은 약 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 또는 18시간이다. 일부 구현예에서, 상대적인 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀 수용액과 비교하여 약 0.94이다. 일부 구현예에서, 상대적인 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀 수용액과 비교하여 약 1.35이다.
일부 구현예에서, 지속 방출 날부핀 제형은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 경구 단위 투여 형태를 제공한다. 경구 투여 형태는 적어도 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간의 기간에 걸쳐 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 약 6-18시간, 약 8-16시간, 약 8-12시간, 약 8 내지 약 24시간, 약 12 내지 약 24시간, 약 18 내지 약 24시간, 또는 약 8-10시간의 기간에 걸쳐 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과를 제공한다. 경구 투여 형태는 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간의 기간에 걸쳐 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란 효과를 제공한다.
일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 정점지속 영역에 뒤이어 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 날부핀의 혈장 수준을 제공한다. 정점지속 영역은 비교적 일관된 날부핀의 혈장 수준을 갖는 것을 특징으로 한다 (예를 들어, 날부핀의 혈장 수준은 시점마다 지속적으로 증가 또는 감소하지 않음). 일부 구현예에서, 정점지속 영역은 일관된 평균 혈장 수준의 날부핀을 갖는 것을 특징으로 한다. 정점지속 영역은 날부핀의 혈장 수준이 일반적으로 한 시점에서 다음 시점으로 감소하는, 정점지속 영역 다음 영역과 대조된다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역은 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간의 지속 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역은 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 7시간 또는 약 4시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 또는 약 4시간 내지 약 6시간의 지속 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역의 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 125% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역의 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 120% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역의 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 115% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역의 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 90% 내지 약 110% 범위이다.
일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 모든 시점에 대한 평균 혈장 수준보다 약 25% 이하이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준보다 약 20% 이하이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준보다 약 15% 이하이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구현예에서, 정점지속 영역 중에 관찰된 최소 날부핀의 혈장 수준은 정점지속 영역의 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 95% 범위이다.
병용 요법
조성물은 단독 활성 약학 성분으로 투여될 수 있는 반면, 다른 구현예에서 이들은 또한 기침 및/또는 호흡곤란에 대해 치료학적으로 유효하고/하거나 날부핀의 효과를 보완하는 것으로 알려진 하나 이상의 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란제와 함께 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 조합되는 진해제는 뮤 오피오이드 작용제 예를 들어 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 덱스트로메토르판, 리도카인, 트라마돌, 항경련제 및 항신경병증 약물 예를 들어 가바펜틴, 프레가발린, 항우울제 예를 들어 아미트립틸린, 폐 항섬유증제 예를 들어 피르페니돈 (Esbriet®) 및 닌테다닙 (Ofev®), 스테로이드 예를 들어 부데소니드 및 프레드니손, 양성자 펌프 억제제 예를 들어 에소메프라졸, 이프라트로피움 브로마이드, 크로모글리케이트, 크로몰린 나트륨 및 탈리도마이드, 카파 오피오이드 작용제 예를 들어 날푸라핀 및 디페리케팔린, 뮤 오피오이드 길항제 예를 들어 날록손 및 날트렉손을 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 조합되는 항호흡곤란제는 항불안제 예를 들어 벤조다이아제팜 및 항섬유증제 예를 들어 피르페니돈 (Esbriet®) 및 닌테다닙 (Ofev®)을 포함한다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 진해제, 항무호흡증 또는 항호흡곤란제와 조합하여 투여, 예를 들어, 공동-제제화 또는 별도로 투여되지 않는다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하기 위해 사용되는 제제는 피르페니돈, 닌테다닙, N-아세틸시스테인, 크로몰린 나트륨, 탈리도마이드, 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
투약
본 개시는 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함으로써 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법을 제공한다. 유효량은 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 증상을 제거하거나 현저하게 감소시키거나 이러한 증상을 완화 (예를 들어, 치료 전 존재하는 증상과 비교하여 증상, 예를 들어 기침 빈도 또는 무호흡증을 감소)시키기에 충분한 양이다. 본 방법에 사용된 제형은 지속 방출 제형에 날부핀을 통합시킬 수 있어서 제형이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 날부핀을 제공한다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 투여는 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 하나 이상의 미국의 규제 기관, 예를 들어, FDA 또는 다른 나라에 의해 제공되는 하나 이상의 표준 또는 기준에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 규제 기관 승인 임상 시험 설정 및/또는 절차로부터 얻은 결과에 기초하여 결정된다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 적어도 20, 50, 60, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000명의 환자 집단에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위 및 이중 맹검 임상 시험 설정 으로부터 얻은 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 p 값이 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 이하인 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 신뢰 구간을 갖는 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 본 개시에 의해 제공된 방법, 예를 들어, 미국 FDA에 의한 3 상 임상 시험의 승인 시에 결정된다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 선택적으로 표준 치료와 조합하여 치료한 환자의 무작위 이중 맹검 임상 시험에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위 임상 시험에 의해 1차 효능 매개 변수로서 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 및 선택적으로 기침 및/또는 호흡곤란 평가를 위해 임의의 다른 일반적으로 허용되는 기준과 조합하여 측정된 주간 기침 빈도를 사용하여 결정된다.
일반적으로, 통계 분석은 규제 기관, 예를 들어, 미국 또는 유럽 또는 다른 나라의 FDA에 의해 허용되는 임의의 적절한 방법을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 통계 분석은 비-계층 분석, 로그 순위 분석, 예를 들어, 카플란-마이어, 제이콥슨-트루악스, 굴리켄-로드-노빅, 에드워드-누널리, 하그만-아린델 및 계층적 선형 모델링 (HLM) 및 콕스 회귀 분석을 포함한다.
본 개시의 일부 구현예에서, 날부핀은 만성 기침의 기침 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 15 mg, 약 10 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다. 일부 구현예에서, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환 환자이다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 간질성 폐 질환이다. 일부 구현예에서, 간질성 폐 질환은 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 유육종증, 석면증, 폐쇄성 모세기관지염, 조직구증 X, 만성 호산구성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군 및, 폐포단백증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 간질성 폐 질환은 특발성 폐섬유증, 과민성 폐렴, 유육종증, 및 석면증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 일부 구현예에서, COPD는 폐기종, 만성 기관지염 및 알파-1-항트립신 (AAt) 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련된다. 일부 구현예에서, COPD는 담배 연기, 간접 흡연, 파이프 연기, 대기 오염 및 먼지, 연기 또는 증기에 대한 작업장 노출로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자극과 관련된다.
본 개시의 일부 구현예에서, 날부핀은 설명할 수 없는 만성 기침과 관련된 기침 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 날부핀은 불응성 만성 기침과 관련된 기침 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 15 mg, 약 20 mg, 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 날부핀은 기침 과민 증후군과 관련된 기침 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 날부핀은 특발성 폐섬유증과 관련된 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 15 mg, 약 10 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다.
본 개시 전체에 걸쳐, 본원에서 사용된 방법 및 투여량은 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란과 관련된 병태를 특정하지 않고 "기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료"를 위해 날부핀 (또는 다른 진해제 또는 항무호흡증 또는 항호흡곤란제)의 양의 면에서 표현된다. 그러나, 본 개시는 방법 및 투여량이 특정 병태 예를 들어 IPF, 불응성 만성 기침, 설명할 수 없는 만성 기침, 과민성 폐렴, 유육종증, 석면증, 폐쇄성 모세기관지염, 조직구증 X, 만성 호산구성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군 및, 폐포단백증, COPD (예를 들어 폐기종, 만성 기관지염 및 알파-1-항트립신 (AAt) 결핍과 같은 병태와 관련된 COPD 또는 담배 연기, 간접 흡연, 파이프 연기, 대기 오염 및 먼지, 연기 및 증기에 대한 작업장 노출과 같은 자극과 관련된 COPD) 및 본원에서 기술된 다른 병태와 관련된 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위해 효과적인 구현예를 고려한다.
일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 15 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 20 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 30 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 40 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 60 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 90 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 120 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 180 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 240 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 적어도 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 360 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 15 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 20 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 30 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 40 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 60 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 90 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 120 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 180 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 240 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 360 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 480 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 1일 1회 약 15 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 20 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 10 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 30 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 15 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 40 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 20 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 60 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 30 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 90 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 45 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 120 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 60 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 180 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 90 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 240 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 120 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 360 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 180 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 480 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 240 mg의 날부핀이 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 날부핀의 양은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이며 상기 환자에게 제공되는 등가량의 날부핀 유리 염기의 면에서 표현된다.
일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 14 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 18 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 27 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 일일 투여량은 적어도 약 36 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 54 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 81 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 108 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 162 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 적어도 약 216 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 14 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 18 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 27 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 36 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 54 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 81 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 108 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 162 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 등가량의 날부핀 유리 염기의 총 일일 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위해 하루에 약 216 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 1일 1회 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 18 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 9 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 41 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 162 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 216 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 327 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 162 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 1회 약 436 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 1일 2회 약 218 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 제공하기 위해 선택된다.
만성 기침 환자 (IPF 환자를 포함)에서 기침의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 요법의 효능은 기침 중증도 수치 평가 척도 (NRS) 검사 값, 레스터 기침 설문 점수, 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도, 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 24시간 기침 빈도, 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 야간 기침 빈도, 기침 삶의 질 설문 (CQLQⓒ) 총 값, 변화에 대한 임상 전반적인 인상 (CGIC), PROMIS 항목 은행 v1.0-피로 약식 7a 척도, IPF 집단을 위한 성 조지 설문 (SGRQ-I) 총 점수, 만성 폐 질환 악화(EXAcerbation) 도구 (EXACT®) 버전 1.1 e-일기 도구 총 점수, 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 일일 일기 (E-RSTM은 EXACT® 도구의 11 호흡기 증상 항목 파생 기구임) 기침 하위 척도 점수, 흉부 증상 하위 척도 점수뿐만 아니라 E-RSTM 총 점수 또는 이의 임의의 조합을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 요법의 효능은 레스터 기침 설문 점수와 같은 2차 효능 종점과 관련하여 1차 효능 종점으로 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다.
무호흡증 또는 호흡곤란 (IPF 환자를 포함)의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 요법의 효능은 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 무호흡증 하위 척도 점수 (활동이 있는 무호흡증 (호흡곤란)의 평가를 포함), 보그 호흡곤란 척도 값 총 점수, 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각 지각, 정서적 고통 또는 증상 영향), 수치 평가 척도 호흡곤란 값, 수정된 의학 연구 심의회 척도, PROMIS 풀 v1.0 호흡곤란 감정적 반응 척도, PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 중증도-약식 10a 척도, PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 특징 척도 또는 이의 임의의 조합을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 간질성 폐 질환과 관련된 피로의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 간질성 폐 질환은 IPF이다. 피로의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 요법의 효능은 PROMIS 항목 은행 v1.0-피로 약식 7a 척도를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 만성 기침의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 불응성 만성 기침 및 설명할 수 없는 만성 기침으로부터 선택된 만성 기침의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 기침 과민 증후군의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다.
본 개시의 일부 구현예에 따라, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 다른 치료에 불응성인 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 날부핀의 투여 빈도 및 투여 당 투여량은 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로부터 선택된 진해제를 사용하는 치료에 불응성인; μ-오피오이드 작용제를 사용하는 치료에 불응성인; 피르페니돈을 사용하는 치료에 불응성인; 닌테다닙을 사용하는 치료에 불응성인; 탈리도마이드를 사용하는 치료에 불응성인; 또는 크로몰린 나트륨을 사용하는 치료에 불응성인 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란인 IPF와 관련된 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 위한 치료 효과를 제공하기 위해 선택된다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주, 예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 12주, 약 18주, 약 24주, 및 약 50주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다.
일부 구현예에서, 적어도 약 30 mg 또는 약 30 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 60 mg 또는 약 60 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 90 mg 또는 약 90 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 120 mg 또는 약 120 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 180 mg 또는 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 240 mg 또는 약 240 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 약 360 mg 또는 약 360 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다.
일부 구현예에 따르면, 본 개시의 방법에 의해 제공되는 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 실질적인 감소는 환자가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험하기 전에 특정 시간 간격 동안 (예를 들어, 적어도 1주) 치료를 필요로 한다 (즉, 환자가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험하기 전에 유도 기간이 있음). 일부 구현예에서, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주 또는 적어도 8주 동안 치료 후, 환자는 치료 전에 비해 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 적어도 1주 동안 치료 후 환자는 치료 전에 비해 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험한다. 이러한 구현예에 따르면, 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 실질적인 감소는 본원에 기술된 방법 중 하나를 사용하여 표현될 수 있다 (예를 들어, 치료 전에 비해 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 기침 학위척도 점수의 하락, 치료 전에 비해 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도의 감소 등).
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 변화에 대한 임상 전반적인 인상 (CGIC)에서 적어도 한 시점 개선을 특징으로 하는 IPF 증상 (예를 들어 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란)의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, IPF 증상의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 3.0 점, 예를 들어, 약 1.0 점, 약 2.0 점, 약 3.0 점 범위인 CGIC 값의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 환자의 레스터 기침 설문 점수에서 총 점수의 적어도 약 1.0 점 개선을 특징으로 하는 기침 빈도의 감소와 관련된 건강 상태의 실질적인 개선을 경험한다. 일부 구현예에서, 건강 상태의 개선은 치료 전에 비해 약 0.5 내지 약 2.0 점, 예를 들어, 약 0.5 점, 약 1.0 점, 약 1.5 점 및 약 2.0 점 범위의 레스터 기침 설문 점수의 개선을 특징으로 하는 기침 빈도의 감소와 관련된다. 일부 구현예에서, 건강 상태의 개선은 치료 전에 비해 약 0.5 내지 약 2.0 점, 예를 들어, 약 0.5 점, 약 1.0 점, 약 1.5 점 및 약 2.0 점 범위인 3가지 레스터 기침 설문 도메인 (물리적, 심리적 또는 사회적) 점수 중 하나에서 개선을 특징으로 하는 기침 빈도의 감소와 관련된다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도의 적어도 약 30% 감소를 특징으로 하는 기침의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 기침의 감소는 치료 전에 비해 10% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100% 범위인 주간 기침 빈도의 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 기침 중증도 수치 평가 척도 (NRS) 값의 적어도 1 점 감소를 특징으로 하는 기침의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 기침의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 9.0 점, 예를 들어, 약 1.0 점, 약 2.0 점, 약 3.0 점, 약 4.0 점, 약 5.0 점, 약 6.0 점, 약 7.0 점, 약 8.0 점, 약 9.0 점 및 약 10.0 점 범위인 NRS 기침 값의 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 기침 삶의 질 설문 (CQLQⓒ) 총 값에서 적어도 4 점 개선을 특징으로 하는 기침 빈도의 감소의 결과로서 실질적인 건강 관련 삶의 질의 개선을 경험한다. 일부 구현예에서, 건강 관련 삶의 질의 개선은 치료 전에 비해 약 3.0 내지 약 6.0 점, 예를 들어, 약 3.0 점, 약 3.5 점, 약 4.0 점, 약 4.5 점, 약 5.0 점, 약 5.5 점, 및 약 6.0 점 범위인 CQLQⓒ 총 값에서 개선을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 6가지 CQLQⓒ 하위 척도 (물리적 불만, 심리사회적 문제, 기능적 능력, 정서적 안녕, 극도의 신체적 불만 또는 개인 안전에 대한 두려움) 중에서 적어도 1 점 개선을 특징으로 하는 기침 빈도의 감소의 결과로서 실질적인 건강 관련 삶의 질의 개선을 경험한다. 일부 구현예에서, 건강 관련 삶의 질의 개선은 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 4.0 점, 예를 들어, 약 4.0 점, 약 3.0 점, 약 2.0 점, 약 1.0 점 범위인 CQLQⓒ 하위척도 점수에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 IPF 집단 (SGRQ-I) 총 점수에 대한 환자의 성 조지 설문에서 적어도 5 점 개선을 특징으로 하는 기침의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 기침의 감소는 치료 전에 비해 약 4.0 내지 약 7.0 점, 예를 들어, 약 4.0 점, 약 4.5 점, 약 5.0 점, 약 5.5 점, 약 6.0 점, 약 6.5 점, 및 약 7.0 점 범위인 SGRQ-I 총 점수에서 개선을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전에 비해 환자의 SGRQ-I 3개의 하위 도메인 (증상, 활동 또는 영향) 중에서 적어도 1 점 개선을 특징으로 하는 기침의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 기침 하위척도 점수에서 적어도 1.0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 기침의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 4.0 점, 치료 전에 비해 예를 들어, 약 1.0 점, 약 2.0 점, 약 3.0 점 및 약 4.0 점 범위인 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 기침 하위척도 점수에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 흉부 증상 하위척도 점수에서 적어도 1.0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 기침의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 12.0 점, 예를 들어, 약 1.0 점, 약 2.0 점, 약 3.0 점, 약 4.0 점, 약 5.0 점, 약 6.0 점, 약 7.0 점, 약 8.0 점, 약 9.0 점, 약 10 점, 약 11 점 및 약 12.0 점 범위인 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 흉부 증상 하위척도 점수에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1.0 점 감소를 특징으로 하는 무호흡증의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 무호흡증의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 23.0 점 (Bacci ED, O'Quinn S, Leidy NK, Murray L, Vernon M. Evaluation of a respiratory symptom diary for clinical studies of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2018 Jan;134:130-138), 예를 들어, 약 1.0 점, 약 3.0 점, 약 5.0 점, 약 7.0 점, 약 9.0 점, 약 11.0 점, 약 13.0 점, 약 15.0 점, 약 17.0 점, 약 19 점, 약 21 점 및 약 23.0 점 범위인 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 활동에 관련된 무호흡증과 연결된 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1.0 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 약 1.0 내지 약 17.0 점 (Bacci ED, O'Quinn S, Leidy NK, Murray L, Vernon M. Evaluation of a respiratory symptom diary for clinical studies of idiopathic pulmonary fibrosis. Online supplement (2018). https://doi.org/10.1016/j.rmed.2017.11.011), 예를 들어, 약 1.0 점, 약 3.0 점, 약 5.0 점, 약 7.0 점, 약 9.0 점, 약 11.0 점, 약 13.0 점, 약 15.0 점, 약 17.0 점 범위인 활동과 연결된 호흡기 증상 평가 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 보그 호흡곤란 척도 값 총 점수에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 약 0.5 내지 약 2.0 점, 예를 들어, 약 0.5 점, 약 1.0 점, 약 1.5 점 및 약 2.0 점 범위인 보그 호흡곤란 척도 값 총 점수에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각-지각, 정서적 고통 또는 증상 영향) 중에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 약 0.5 내지 약 2.0 점, 예를 들어, 약 0.5 점, 약 1.0 점, 약 1.5 점 및 약 2.0 점 범위인 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각-지각, 정서적 고통 또는 증상 영향)에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 수치 평가 척도 호흡곤란 값에서 적어도 3 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 약 2.0 내지 약 5.0 점, 예를 들어, 약 2.0 점, 약 2.5 점, 약 3.0 점, 약 3.5 점, 약 4.0 점, 약 4.5 점 및 약 5.0 점 범위인 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각-지각, 정서적 고통 또는 증상 영향)에서 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 변경된 의학연구심의회 척도에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 적어도 하나의 범주 내지 약 3개의 범주, 예를 들어, 약 1개의 범주, 약 2개의 범주, 및 약 3개의 범주 범위인 변경된 의학연구심의회 척도에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 PROMIS 풀 v1.0 호흡곤란 감정적 반응 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 적어도 하나의 범주 내지 약 3개의 범주, 예를 들어, 약 1개의 범주, 약 2개의 범주, 및 약 3개의 범주 범위인 PROMIS 풀 v1.0 호흡곤란 감정적 반응 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 중증도-약식 10a 척도의 10개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 적어도 하나의 범주 내지 약 3개의 범주, 예를 들어, 약 1개의 범주, 약 2개의 범주, 및 약 3개의 범주 범위인 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 중증도-약식 10a 척도의 10개의 질문 중 적어도 하나에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 특징 척도의 질문 "나는 숨이 차다"에서 4개 항목 또는 하나의 범주 변경 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 호흡곤란의 감소는 치료 전에 비해 적어도 하나의 범주 내지 약 3개의 범주, 예를 들어, 약 1개의 범주, 약 2개의 범주, 및 약 3개의 범주 범위인 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 특징 척도의 4개 항목 및/또는 질문 "나는 숨이 차다" 중 적어도 하나에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 항목 은행 v1.0 피로 약식 7a 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 피로의 감소 경험한다. 일부 구현예에서, 피로의 감소는 치료 전에 비해 적어도 하나의 범주 내지 약 3개의 범주, 예를 들어, 약 1개의 범주, 약 2개의 범주, 약 3개의 범주, 약 4개의 범주, 약 5개의 범주, 약 6개의 범주, 및 약 7개의 범주 범위인 PROMIS 항목 은행 v1.0 피로 약식 7a 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 객관적인 측정 (흉부 x선, 폐 기능 검사 등)에 의해 정량화되는 바와 같이 상기 치료 전에 비해 폐 섬유증 진행 속도의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 호흡곤란 및 기침 상태의 개선에 기초하여 입원율의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 후 환자는 강도가 증가하는 호흡곤란의 점진적으로 더 빈번한 에피소드의 "호흡곤란 주기" 양성 피드백 루프에서 중단에 이차적인 폐 기능의 저하 및/또는 호흡 곤란의 감소에 관련된 IPF의 급성 악화 (AE-IPF)의 발병률 감소의 결과로서 이환율 및 사망률의 실질적인 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 날부핀의 일일 투여량은 1일 1회 또는 2회 투여량이며, 그런 다음 환자가 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정하였다. 1일 투여량은 약 5 mg 내지 약 360 mg 범위의 증분으로 적정할 수 있다 (예를 들어, 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg). 1일 투여량은 하나 이상의 단계로 적정할 수 있다. 1일 투여량은 단일 1일 용량, 또는 1일 1회 투여 요법의 각 투여량을 증가시킴으로써 적정할 수 있다. 투여량은 동일할 수 있거나, 상이할 수 있는, 다중 적정 단계로, 단계가 있다.
일부 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg의 날부핀으로 개시할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 매 1 내지 4일마다 30 mg 증분으로 조정할 수 있다. 환자는 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란으로부터 적절한 경감을 제공하고 부작용을 최소화하는 용량까지 약 7일 내지 약 30일 (예를 들어, 약 12일 내지 약 20일)에 걸쳐 자가 적정할 수 있다. 일부 구현예에서, 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 동안 수행된다.
일부 구현예에서, 환자는 15 mg, 30 mg 또는 60 mg 정제를 초기에 제공받고 1일 1회 또는 2회 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg까지 자가 적정할 수 있다. 일부 구현예에서, 적정 투여량은 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 개시한 다음, 예를 들어, IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란을 겪는 환자를 위해, 1일 2회 약 90 mg 또는 180 mg까지 단계적으로 증가한다. 일부 구현예에서, 적정 투여량은 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 개시한 다음, 예를 들어, IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란을 겪는 환자를 위해, 1일 1회 약 180 mg 또는 360 mg까지 단계적으로 증가한다.
일부 구현예에서, 날부핀 적정은 하기 표에 제공된 투여 일정에 따라 17일 동안 수행된다 (등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현됨):
Figure pct00004
일부 구현예에서, 날부핀 적정은 하기 표에 제공된 투여 일정에 따라 2주 동안 수행된다 (등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현됨):
Figure pct00005
일부 구현예에서, 날부핀 적정은 주 하기 표에 제공된 투여 일정에 따라 2주 동안 수행된다 (등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현됨):
Figure pct00006
본 개시의 일부 구현예에 따라, 본 개시의 방법은 IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란 환자를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 혈장 수준의 날부핀을 제공한다. 날부핀의 혈장 수준은 당업자에게 알려진 약동학적 매개변수 예를 들어 정상 상태 혈장 수준, AUC, Cmax 및 Cmin을 사용하여 표현될 수 있다. 날부핀의 혈장 수준은 미국 공개 번호 2014/0171459, 2014/0350042, 2015/0359789, 및 2017/0216277에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 연관된 정상 상태 혈장 수준의 날부핀을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법에 의해 제공되는 치료학적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은 그 사이의 모든 범위 포함하는, 약 20 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 75 ng/mL 및 약 80 ng/mL을 포함하는 약 10 ng/mL 내지 약 80 ng/mL 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 일일 용량을 투여하여 제공되는 날부핀의 치료학적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은 약 360 mg이다. 추가 구현예에서, 날부핀의 치료학적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 1일 2회 투여하여 제공된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 연관된 날부핀의 평균 정상 상태 AUC 0-24h (ng*hr/mL으로 표현됨) 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법에 의해 제공되는 날부핀의 치료학적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 그 사이의 모든 범위 포함하는, 약 300 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 500 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 및 약 1500 ng*hr/mL을 포함하는 약 200 ng*hr/mL 내지 약 1600 ng*hr/mL 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 일일 용량을 투여하여 제공되는 날부핀의 치료학적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 360 mg이다. 추가 구현예에서, 날부핀의 치료학적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 1일 2회 투여하여 제공된다.
일부 구현예에서, 날부핀, 및 대사산물은 글루쿠로니드 (대개 페놀 및 시클로헥산 고리 상), 2개의 히드록실화 날부핀 대사산물 (시클로부탄 고리 상) 및 3개의 케톤 (시클로부탄 고리의 히드록실화, 이어서 카르보닐로의 산화 또는 이어서 시클로부탄 고리의 개환)을 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀 대사산물은 날부핀 3-글루쿠로니드 또는 6-글루쿠로니드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 날부핀 대사산물은 삼중 히드록실화 날부핀, 모노-히드록실화 날부핀, 또는 모노-글루쿠로니드화 날부핀 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀의 하나 이상의 대사산물은 검출 가능한 진해제, 항무호흡증 또는 항호홉곤란 활동을 갖지 않는다. 다른 구현예에서, 날부핀의 대사산물 중 하나 이상은 항 진해제, 항무호흡증 또는 항호홉곤란 활동을 나타낸다.
날부핀의 대사산물 중 하나 이상이 진해제, 항무호흡증 또는 항호홉곤란 활동을 나타내는 구현예에서, 날부핀의 투여 요법은 진해제, 항무호흡증 또는 항호홉곤란 활동을 나타내는 하나 이상의 대사산물의 소실율에 따라 상기 본원에서 기술된 바와 같이 조정되고/되거나 적정될 수 있다. 이러한 날부핀의 용량 조정 및/또는 적정은 날부핀으로 치료받는 환자에서 독성 효과를 피하기 위해, 또한 진해제, 항무호흡증 또는 항호홉곤란 활동을 나타낼 수 있는, 날부핀 및/또는 하나 이상의 대사산물의 축적을 방지하기 위해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 날부핀은 완전히 대사된다 (예를 들어, 약 100% 대사됨). 다른 구현예에서, 날부핀은 완전히 대사되지 않는다 (예를 들어, 약 100% 미만 대사됨). 예를 들어, 일부 구현예에서, 날부핀은 약 100% 대사되며, 약 95% 대사되며, 약 90% 대사되며, 약 85% 대사되며, 약 80% 대사되며, 약 75% 대사되며, 약 70% 대사되며, 약 65% 대사되며, 약 60% 대사되며, 약 55% 대사되며, 약 50% 대사되며, 약 45% 대사되며, 약 40% 대사되며, 약 35% 대사되며, 약 25% 대사되며, 약 20% 대사되며, 약 15% 대사되며, 약 10% 대사되며, 약 5% 대사되며, 약 1% 대사되며, 또는 약 0% 대사된다. 일부 구현예에서, 투석제의 양은 축적 수준, 예를 들어, 날부핀 또는 대사산물 중 하나 이상의 혈장 수준에 의해 측정되거나 모니터링될 수 있다.
본원에 기술된 구현예는 본 개시의 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 반대로, 본 개시는 첨부된 청구 범위에 의해 구현된 바와 같이 이의 대안 및 등가물을 포함한다. 본원에 개시된 각각의 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
하기 비제한적인 예는 본 발명의 다양한 측면을 예시한다.
실시예
실시예 1
30 mg, 60 mg 또는 180 mg 연장 방출 (ER) 날부핀 정제를 하기와 같이 제조하였다: 날부핀 HCl, 만니톨, 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 황산칼슘 이수화물을 고전단 혼합기에 첨가하고 저속에서 혼합물을 건조하였다. 과립화 용액 (주사 용수 또는 정제수)을 혼합기에 저속으로 도입하였다. 습식 과립을 고속으로 과립화하고 유동층 프로세서에서 건조시켰다. 건조된 과립을 밀링하고 통상적인 밀을 사용하여 크기를 정하였다. 밀링된 과립을 확산 (텀블) 혼합기로 옮겼다. 히드록시프로필셀룰로오스 및, 적용 가능한 경우, 푸마르산 (180 mg 제형 단독)를 확산 혼합기에 첨가하고 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아르산염을 확산 혼합기에 첨가하고 혼합하였다. 최종 혼합물을 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 정제를 비기능성 오파드라이 화이트 코팅으로 코팅할 수 있다.
표 1
30 mg, 60 mg, 120 mg 및 180 mg 연장 방출 날부핀 정제
Figure pct00007
Figure pct00008
정제를 비기능성 코트 (오파드라이 II 화이트)로 코팅하였다.
표 2
날부핀 HCl ER 정제, 30 mg, 60 mg, 또는 180 mg 조성물
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 2
기침, 무호흡증 및 호흡곤란의 치료를 위해 특발성 폐섬유증 대상체에서 날부핀 HCl ER 정제를 사용한 이중 맹검, 무작위, 위약-대조, 2주기 교차 안전성 및 효능 연구가 하기 프로토콜에 따라 수행될 것이다.
연구는 2주의 세척 기간에 의해 분리되는 2개의 3주 치료 기간으로 이루어진다 (도 1). 제1 치료 기간에, 환자는 날부핀 ER 정제에 대한 162 mg 1일 2회 (BID) (등가량의 날부핀 유리 염기)의 표적 용량 또는 위약 정제 BID에 대해 1:1 비율로 무작위 배정된다.
주요 목적은 (1) 주간 기침 빈도의 변화 백분율 및 (2) 뿐만 아니라 안전성 및 내약성에 대한 날부핀 HCl ER 정제의 효과를 평가하는 것이다. 주간은 디지털 기침 모니터를 사용하기 위해 적용되고 24시간 후 대상체가 깨어 있는 시간으로 정의된다. 평가는 객관적 디지털 기침 모니터링을 사용하여 수행된다.
참가자
자격이 되려면, 환자는 반드시 특발성 폐섬유증을 앓고 있으며, 환자는 만성 기침 (> 8 주)이 있어야 한다.
포함 기준
환자는 연구에 포함되기 위해서는 하기 기준을 모두 충족하여야 한다:
·ATS/ERS/JRS/ALAT 기준에 기초한 "확실한" 또는 "개연성있는" IPF의 진단 (Raghu G, et al; American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5). 참조).
·노력성 폐활량 (FVC) 정상 예측치의 > 40%.
·헤모글로빈에 대해 보정된 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력 [DLCO] 정상 예측치의 > 25%.
·만성 기침 > 8주.
·기침 또는 질식없이 3 액량 온즈 (또는 89 ml)의 물을 마시는 능력에 의해 평가되는 적절한 삼킴 반사.
·선별시 기침 중증도 수치 평가 척도에서 주간 기침 중증도 점수 ≥4.
·동의 당시 18세 이상의 남성 또는 여성.
·가임 여성은 허용 가능한 피임 방법을 사용해야 한다 (성적으로 활동하는 경우).
임신 가능성이 있는 모든 여성은 선별 검사 및 기준선 방문시 임신 검사에서 음성이어야 한다.
이 연구의 목적상, 모든 여성은 폐경기 이후 (즉, 마지막 월경 이후 적어도 1년 및 50세 초과) 또는 외과적 불성이 있는 것으로 간주된다.
임신 가능성이 있는 성적임 (즉, 난관 결찰, 자궁 적출술, 및/또는 양측 난소 절제술) 이 아닌 경우 가임 가능으로 활동적인 여성 대상체는 1가지 다른 방법 (예를 들어, 적어도 1개월 동안 자궁 내 장치 설치, 적어도 3개월 동안 안정적인 호르몬 피임, 에슈어 절차, 또는 살정제)에 더하여 피임의 1가지 차단 방법 (예를 들어, 콘돔, 자궁 경부 캡, 또는 피임기구)을 사용하는 것이 필요하다. 장벽 방법과 살정제를 사용하는 여성 대상체의 경우, 해당 방법은 선별 전 적어도 14일 동안 사용해야 한다.
금욕 여성 대상체는 연구에 참여할 수 있다; 그러나 성적으로 활동적이 되며 적절한 피임법을 사용해야 한다는 요구 사항에 대해 상담을 받아야 한다. 이 상담은 각 연구 방문시 이루어져야 하며 출처 기록에 문서화되어야 한다.
·서면 동의를 이해하고 제공할 의지와 능력.
·연구 요구 사항 및 제한 사항을 준수할 의지와 능력.
·모든 데이터의 기밀 사용 및 저장 및 과학 출판을 포함한 출판을 위해 모든 익명 데이터의 사용에 대한 동의.
제외 기준
환자가 하기 기준 중 하나를 충족하면, 자격이 없다:
·하기 조건은 제외된다:
a) 가정 및 직업적 환경 노출로 인해 발생하는 것으로 알려진 간질성 폐 질환 (ILD)
b) 결합 조직 질환으로 인한 것으로 알려진 간질성 폐 질환 (ILD).
c) 약물 관련 독성으로 인한 것으로 알려진 간질성 폐 질환 (ILD).
·현재 지속적인 산소 요법을 받고 있음.
·연구자의 의견으로, 연구 동안 항기침 효능 및/또는 안전성 사건의 평가 또는 연구 요건에 협조하는 대상체의 능력을 방해할 수 있는, 주요 정신 장애.
·혈청 빌리루빈 > 1.5 x 길버트 증후군의 임상 진단에 의해 설명되지 않는 한 선별시 정상 범위의 상한.
·선별시 혈청 간 알라닌 아미노전이효소 또는 아스파르트산염 아미노전이효소 > 100 U/L.
·선별시 추정 사구체 여과 속도 ≤44 mL/분/1.73 m2.
·선별 4주 이내 상부 또는 하부 호흡기 감염.
·연구를 성공적으로 완료하는 대상체의 능력을 방해할 수 있는 중대한 의학적 상태 또는 다른 요인.
·조사자가 결정한 대로, 연구 수행을 방해할 수 있는 약물 남용 이력.
·날부핀 또는 비히클 구성성분에 대한 알려진 불내성 또는 과민증/약물 알레르기.
·임신 또는 수유중인 여성 대상체.
·진행중인 임상 시험에 동시 등록 또는 동시 임상 시험에 예상 등록.
·수면 무호흡증의 임상 진단 및/또는 지속적인 기도 양압 (CPAP)의 사용.
·지난 1개월 동안 임상적으로 심각한 두부 손상 이력.
·흡인성 폐렴의 임상 진단.
·아편제 사용 후 아편제 금단 증상의 임상적 병력.
·문서화되었거나 임상적으로 의심되는 과탄산혈증 (pCO2 >6.0kPa).
약물 관련 제외:
·오피오이드에 대한 알려진 불내성 (위장, 중추 신경계 증상) 또는 과민증/약물 알레르기.
·4주 이내에, 위약을 포함한, 모든 임상 시험용 약물 노출.
·잠재적인 대상체는 선별 기간 전 14일 이내에, 아편제-함유 항기침제를 포함한 아편제를 투여받을 수 없다. 대상체는 연구 지속 기간 동안, 날트렉손을 포함한 오피오이드를 사용하는 것이 금지된다.
·잠재적인 대상체는 벤조디아제핀 또는 오피오이드와 함께 사용하면 CNS 활성 저하의 추가 약리 효과를 유발할 가능성이 있는 것으로 알려진 다른 CNS 억제제 부류 약물을 현재 투여받을 수 없다.
·잠재적인 대상체는 세로토닌성 신경 전달에 영향을 미치는 및 오피오이드와 함께 사용하면 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 약물을 현재 투여받을 수 없다.
·연구 치료 기간 동안 알코올 섭취는 금지된다 (오피오이드와 함께 사용하면 CNS 억제의 추가된 약리학적 효과의 잠재적 원인으로 인해.
·선별 8주 이내 IPF- 관련 약물 치료 요법의 변경.
심장 관련 제외
·뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류를 사용하여 등급이 매겨진 2등급 이상의 울혈성 심부전 병력이 있는 대상체.
·캐나다 심혈관 학회 (CCS) 등급 척도를 사용하여 등급이 매겨진 2등급 이상의 협심증 병력이 있는 대상체.
·심실성빈맥, 다형성 심실 빈맥(Torsade de Pointes)의 병력, 또는 돌연사의 가족력.
·대상체가 보고한 바와 같이, 지난 3개월 이내의 심근 경색 또는 급성 관상 동맥 증후군.
·정상 실험실 하한 이하 혈청 칼륨.
·ECG 선별 시 QTcF 간격 > 450 ms.
·모든 선별 측정에서 심박수 < 45 bpm. 안정시 심박수가 < 45 bpm인 대상체는 바로 누운 자세에서 5분 후 이를 1회 반복할 것이며, 반복동안 < 45 bpm을 유지하면, 선별 실패로 간주된다.
·다형성 심실 빈맥의 "알려진 위험"을 갖는 약물 (Credible Meds® 웹사이트에서 "KR"로 분류됨)의 사용은 연구 시작 또는 동안 허용되지 않는다. QT 연장의 잠재적 위험과 관련이 있지만, 다형성 심실 빈맥과 명확하게 관련되지 않는 약물은 하기 기준을 충족하는 경우 연구 시작시 허용된다:
대상체는 선별 전 4주 동안 안정된 용량으로 약물을 투여받았음.
약물 투여량은 선별 후 또는 연구 동안 증가하지 않을 것이며, 대상체는 연구 전체 동안 약물을 투여받을 것으로 예상됨.
선별시 QTcF는 ≤450 ms임.
결과
일차 종점은 치료 22일째에 객관적 디지털 기침 모티터링에 의해 평가되는 바와 같은 기준선으로부터 주간 기침 빈도 (기침 시간당)의 변화 백분율이다.
이차 종점은 하기를 포함한다:
·치료 9일 (용량: 54 mg BID), 16일 (용량: 108 mg BID), 및 22일 (용량: 162 mg BID)째에 기준선으로부터 주간 기침 빈도 (기침 시간당)의 상대적 변화.
·치료 9일 (용량: 54 mg BID), 16일 (용량: 108 mg BID), 및 22일 (용량: 162 mg BID)째에 기준선으로부터 24시간 (주간 및 야간 결합) 기침 빈도 (기침 시간당)의 상대적 변화.
·치료 9일 (용량: 54 mg BID), 16일 (용량: 108 mg BID), 및 22일 (용량: 162 mg BID)째에 기준선으로부터 야간 기침 빈도 (기침 시간당)의 상대적 변화.
·치료 9, 16, 및 22일에 기준선으로부터 적어도 1개의 범주 개선으로 정의된 응답을 하는 E-RS 일기 기침 하위척도(E-RS 일기 질문 번호 2) 응답자의 백분율.
·치료 8, 15, 및 21일에 기침 중증도 수치 평가 척도의 평균 변화.
·치료 9, 16, 및 22일에 기준선으로부터 E-RS 일기 무호흡증 하위척도(E-RS 일기 질문 7, 8, 9, 10, 및 11)의 평균 변화.
·치료 9, 16, 및 22일에 기준선으로부터 14-항목 EXACT v1.1 e-일기 도구 총 점수의 평균 변화.
·치료 8, 15, 및 21일에 기준선으로부터 PROMIS 항목 은행 v1.0 피로 약식 7a 척도의 평균 변화.
·치료 8, 15, 및 21일에 측정된 시간에 따른 CGI-C의 평균 변화.
통계적 방법
표본 크기 및 검정력
대략 44명의 대상체 (순서당 22명)의 계획된 표본 크기는 5% 통계적 유의 수준 (양측)에서 주간 기침 빈도의 40% 변화를 검출하는 80% 검정력을 제공한다.
일차 효능 분석은 연구에서 두 연구 치료를 투여받고 두 치료 기간을 완료한 모든 대상체로 이루어진, 완료자 집단을 기준으로 한다.
효능
주간 기침 빈도 (기침 시간당)의 변화 백분율을 순서, 치료, 및 시간 ( 9, 16, 및 22일)을 고정 효과로서, 기준선 값을 공변량으로서, 장소를 무작위 효과로서, 그리고 대상체를 무작위 반복 효과로서 혼합된 효과 모델을 사용하여 분석하였다. 연구 방문에서 완료되지 않은 평가에 대한 누락 또는 손실 자료에 대한 전가는 없을 것이다.
안전성
부작용의 발생률은 국제의약용어 (MedDRA) 신체 체계 분류 및 바람직한 용어에 의한 비율의 제시를 통해 요약된다. 활력 징후 및 실험실 데이터는 기술적 통계를 사용하여 요약될 것이다. 금지된 또는 제한된 약물의 사용 정도 및 기간은 유사하게 기술적 통계를 사용하여 요약된다. 안전성 결과에 대한 공식적인 통계 분석을 수행되지 않으며; 추론은, 존재하는 경우, 임상 검토 및 해석을 통해 산출한다.
가장 관련성이 높은 남용 관련 MedDRA 바람직한 용어를 코드화한 특별 관심 부작용 (AESI)은 표로 작성하고 기술적 설명을 쓴다. "남용 가능성과 관련이 있을 수 있는"것으로 간주되는 추가 부작용은 별도로 표로 작성된다.
안전성과 관련된 임의의 발견에 대한 임상 현장으로의 실시간 피드백과 함께, 특별히 훈련된 직원에 의해 중앙에서 심전도를 확인한다. 데이터베이스가 완성되면, ECG 데이터 (예를 들어, 심박수, PR, QTcF 간격)은 대상체에 따라 목록으로 표시되고 수집일 및 시간에 따라 요약된다. 완전한 ECG 평가는 중앙 ECG 실험실의 별도의 보고서에 문서화된다.
약동학
조사 제품 혈장 농도 데이터 (날부핀 및 대사산물)를 해당되는 경우, 수집 시간에 따라 나열한다.
데이터가 허용하는 경우, 2개의 추가 세트의 분석을 수행하고 개별 보고서로 제공한다: 1) 농도 결과의 분석 및 보고; 및 2) 날부핀 혈장 농도와 효능 매개변수 사이의 노출-반응 관계를 기술하기 위한 약동학-약력학 (PK-PD) 분석.
적절한 경우, 추가적인 PK-PD 분석을 안전성 및/또는 내약성 매개변수를 포함하여 수행한다.
중재
연구는 2주의 세척 기간에 의해 분리되는 22일의 두 치료 기간으로 이루어진다 (도 1).
치료 기간 1 동안, 적격 대상체는 하기 치료 암 중 하나로 무작위 (1:1) 배정된다:
·암 1: 활성 NAL ER 정제 뒤이어 치료 기간 2에 교차 위약 정제
·암 2: 위약 정제 뒤이어 치료 기간 2에 교차 NAL ER 정제.
NAL ER의 대상체는 1-6일 기간에 걸쳐 27 mg QD 내지 54 mg BID로 적정되고 그런 다음 치료 6-8일 동안 54 mg BID에서 유지된다. 투여량은 후속적으로 치료 9-10일에 걸쳐 108 mg BID로 상승되고 그런 다음 치료 10-15일 동안 108 mg BID에서 유지된다. 투여량은 후속적으로 치료 16-17일에 걸쳐 162 mg BID로 상승되고 그런 다음 치료 17-21일 동안 162 mg BID에서 유지된다. 치료 22일째에, NAL ER의 대상체는 162 mg의 AM 용량을 투여받게 될 것이다.
2주의 세척 기간 후, 대상체는 제2 치료 (NAL ER 또는 위약) 3주 기간에 걸쳐 동일한 프로토콜에 따라 약물을 투여받는다 (도 1). 대상체는 제2 치료 종료시 퇴원한다. 연구의 총 지속기간은 최대 11 주이다.
연구 방문은 적격성을 결정하는 선별, 및 각각의 치료 기간을 포함한다: 기준선 평가를 위한 -1일, 치료 중 8, 15, 및 21일, 및 2주 세척 기간의 종료 후 후속 방문. 각각의 치료 기간 동안 연구 방문에서, 대상체는 날부핀 혈장 농도의 안전성 분석 및 PK 분석을 위해 채혈한다. 대상체는 효능 평가를 위해 설문을 완료하고 ECG를 포함하는 안전성 평가를 받는다. 기준선 방문 및 각각의 치료 기간 동안 방문에서, 현장 직원은 전자 기침 모니터를 대상체에 부착하고, 이를 기침 빈도의 적어도 전체 24시간 기록 기간을 얻기 위해 다음날 저녁까지 착용한다. 각각의 기록 세션의 종료 시, 모니터는 취침 전 대상체가 집에서. 대상체는 취침 전 일일 e-일기를 완성한다.
동의의 철회가 아닌 다른 이유로, 조사 제품을 중단하는 대상체는 조기에 치료를 중단한 것으로 간주하고 조기 중단 및 2주 오프-치료 안전성 후속 평가를 완료하도록 요청한다.
결과
NAL ER 치료군의 IPF 환자는 본원에서 기술된 임상 종점에 의해 표기된 바와 같이 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란 증상 중 하나 이상의 감소를 나타낸다.
구현예:
1.이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 특발성 폐섬유증 (IPF) 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법.
2.제1 구현예에서, 상기 치료 전 환자의 주간 기침 중증도가 기침 중증도 수치 등급 척도에서 적어도 4인 방법.
3.제1 구현예에서, 상기 치료 전 환자의 주간 평균 기침 횟수가 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정하여 시간당 적어도 15인 방법.
4.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침이 만성 기침인 방법.
5.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침이 불응성 만성 기침인 방법.
6.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침은 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로부터 선택된 진해제를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
7.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 μ-오피오이드 작용제를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
8.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 피르페니돈을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
9.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 닌테다닙을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
10.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 탈리도마이드를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
11.제1 구현예에서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 크로몰린 나트륨을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
12.제1 구현예에서, 상기 환자는 또한 폐 고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐암, COPD/폐기종, 허혈성 심장 질환 및 GERD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환에 대해 치료되는 방법.
13.이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 만성 기침을 치료하는 방법.
14.제13 구현예에 있어서, 상기 만성 기침은 불응성 만성 기침, 설명할 수 없는 만성 기침, 설명할 수 없는 및 불응성 만성 기침으로부터 선택된 방법.
15.제14 구현예에 있어서, 상기 만성 기침은 트라마돌을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
16.제13 내지 제15 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환이 없는 환자인 방법.
17.제13 내지 제15 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환 환자인 방법.
18.제17 구현예에 있어서, 상기 폐 질환은 간질성 폐 질환인 방법.
19.제18 구현예에 있어서, 상기 간질성 폐 질환은 과민성 폐렴, 유육종증, 석면증, 폐쇄성 모세기관지염, 조직구증 X, 만성 호산구성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군 및, 폐포단백증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
20.제17 구현예에 있어서, 상기 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)인 방법.
21.제20 구현예에 있어서, 상기 COPD는 폐기종, 만성 기관지염 및 알파-1-항트립신 (AAt) 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련된 방법.
22.제20 구현예에 있어서, 상기 COPD는 담배 연기, 간접 흡연, 파이프 연기, 대기 오염 및 먼지, 연기 또는 증기에 대한 작업장 노출로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자극제와 관련된 방법.
23.이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 기침 과민성 장애를 치료하는 방법.
24.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
25.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
26.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
27.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
28.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
29.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
30.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
31.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
32.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
33.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
34.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 162 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
35.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 약 162 mg의 이의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
36.제1 내지 제23 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 약 324 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
37.제1 내지 제36 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 투여는 약 8주, 10주, 12주, 24주 또는 50주 동안인 방법.
38.제1 내지 제36 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 1주 동안인 방법.
39.제1 내지 제38 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 적어도 1주 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
40.제1 내지 제38 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 2주 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
41.제1 내지 제38 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 7 내지 30일 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
42.제1 내지 제38 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 14 내지 20일 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
43.제39 구현예에 있어서, 상기 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 상승하는 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
44.제39 구현예에 있어서, 상기 적정은 환자에서 27 mg 또는 324 mg의 유효량이 달성될 때까지 상승하는 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
45.제39 구현예에 있어서, 상기 적정은 1일 1회 또는 2회 약 27 mg 초기 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
46.제39 구현예에 있어서, 상기 적정은 약 13 mg 내지 약 54 mg 범위의 증분으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
47.제39 구현예에 있어서, 상기 적정은 하기 표에 제공된 투여 일정에 따라 (등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현됨) 날부핀을 투여하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00011
48.제1 내지 제47 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 기침의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
49.제1 내지 제48 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 환자의 레스터 기침 설문 점수의 총 점수에서 적어도 1.3 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
50.제1 내지 제49 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도에서 적어도 30% 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
51.제1 내지 제50 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수치 평가 척도 기침 (NRS) 값에서 적어도 3 점 감소를 특징으로 하는 기침 중증도의 감소를 경험하는 방법.
52.제1 내지 제51 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 삶의 질 설문 (CQLQⓒ) 총 값에서 적어도 4 점 개선을 특징으로 하는 기침 감소를 경험하는 방법.
53.제1 내지 제52 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 IPF 집단 (SGRQ-I) 총 점수에 대한 환자의 성 조지 설문에서 적어도 5 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
54.제1 내지 제53 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 환자의 성 조지 설문 (SGRQ-I) 점수의 각각의 구성성분에서 적어도 1 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
55.제1 내지 제54 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 기침 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
56.제1 내지 제55 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 흉부 증상 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
57.제1 내지 제56 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 무호흡증의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
58.제1 내지 제57 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 무호흡증의 감소를 경험하는 방법.
59.제1 내지 제58 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
60.제1 내지 제59 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 활동과 연결된 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
61.제1 내지 제60 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 보그 호흡곤란 척도 값 총 점수에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
62.제1 내지 제61 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각-지각, 정서적 고통 또는 증상 영향) 중에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
63.제1 내지 제62 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수치 평가 척도 호흡곤란 값에서 적어도 3 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
64.제1 내지 제63 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수정된 의학 연구 심의회 척도에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
65.제1 내지 제64 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 풀 v1.0 호흡곤란 정서적 반응 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
66.제1 내지 제65 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 중증도-약식 10a 척도의 10개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
67.제1 내지 제66 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 특징 척도의 질문 "나는 숨이 차다"에서 4개 항목 또는 하나의 범주 변경 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
68.제1 내지 제67 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 피로의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
69.제1 내지 제68 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 항목 은행 v1.0 피로 약식 7a 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 피로의 감소를 경험하는 방법.
70.제1 내지 제69 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 객관적인 측정 (흉부 x선, 폐 기능 검사 등)에 의해 정량된 바와 같이 폐섬유증의 비율의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
71.제1 내지 제70 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 호흡곤란, 무호흡증 또는 기침 상태에서 개선에 기초한 입원율의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
72.제1 내지 제12 및 제24 내지 제71 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료 후 환자는 강도가 증가하는 호흡곤란의 점진적으로 더 빈번한 에피소드의 "호흡곤란 주기" 양성 피드백 루프에서 중단에 이차적인 폐 기능의 저하 및/또는 호흡 곤란의 감소와 관련된 IPF의 급성 악화 (AE-IPF)의 발생률 감소의 결과로서 이환율 및 사망률의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
73.제1 내지 제12 및 제24 내지 제71 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란을 치료하는 하나 이상의 약물과 함께 투여되는 방법.
74.제73 구현예에 있어서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 하나 이상의 약물은 피르페니돈, 닌테다닙, N-아세틸시스테인, 크로몰린 나트륨, 탈리도마이드, 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
75.제1 내지 제74 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 날부핀 염산염인 방법.
76.제1 내지 제75 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 연장 방출 경구 투여형의 형태인 방법.
77.제1 내지 제76 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 날부핀 염산염, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 황산칼슘 이수화물, 푸마르산 및 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 제형으로 투여되는 방법.
78.제1 내지 제77 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀은 경구 투여되는 방법.
79.제1 내지 제77 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 날부핀은 흡입에 의해 투여되는 방법.

Claims (77)

  1. 특발성 폐섬유증 (IPF) 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 경구 투여하는 단계를 포함하는 특발성 폐섬유증 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료 전 환자의 주간 기침 중증도는 기침 중증도 수치 등급 척도에서 적어도 4인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료 전 환자의 주간 평균 기침 횟수는 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 시간당 적어도 15인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 만성 기침인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 불응성 만성 기침인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로부터 선택된 진해제를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 μ-오피오이드 작용제를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 피르페니돈을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란은 닌테다닙을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 탈리도마이드를 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 IPF 기침은 크로몰린 나트륨을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 환자는 폐 고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐암, COPD/폐기종, 허혈성 심장 질환 및 GERD로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환에 대해 또한 치료되는 방법.
  13. 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 경구 투여하는 것을 포함하는 만성 기침을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 만성 기침은 불응성 만성 기침, 설명할 수 없는 만성 기침, 설명할 수 없는 및 불응성 만성 기침으로부터 선택된 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 만성 기침은 트라마돌을 사용하는 치료에 불응성인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환이 없는 환자인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자는 폐 질환 환자인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 폐 질환은 간질성 폐 질환인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 간질성 폐 질환은 과민성 폐렴, 유육종증, 석면증, 폐쇄성 모세기관지염, 조직구증 X, 만성 호산구성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군 및, 폐포단백증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 COPD는 폐기종, 만성 기관지염 및 알파-1-항트립신 (AAt) 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련된 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 COPD는 담배 연기, 간접 흡연, 파이프 연기, 대기 오염 및 먼지, 연기 또는 증기에 대한 작업장 노출로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자극제와 관련된 방법.
  23. 기침 과민성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 경구 투여하는 것을 포함하는 기침 과민성 장애를 치료하는 방법.
  24. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  25. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 14 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  26. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  27. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 27 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  28. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  29. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 54 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  30. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  31. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 81 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  32. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  33. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 108 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  34. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 162 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  35. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 162 mg의 이의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 2회 투여하는 방법.
  36. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 324 mg의 등가량의 날부핀 유리 염기를 1일 1회 투여하는 방법.
  37. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 약 8주, 10주, 12주, 24주 또는 50주 동안인 방법.
  38. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 약 1주 동안인 방법.
  39. 제1항에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 적어도 1주 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 2주 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 7 내지 30일 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 약 14 내지 20일 동안 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 적정은 환자에서 정상 상태를 달성할 때까지 상승하는 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  44. 제39항에 있어서, 상기 적정은 27 mg 또는 324 mg의 유효량을 환자에서 달성할 때까지 상승하는 용량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제39항에 있어서, 상기 적정은 1일 1회 또는 2회 약 27 mg의 초기 용량을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제39항에 있어서, 상기 적정은 약 13 mg 내지 약 54 mg 범위의 증분으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  47. 제39항에 있어서, 상기 적정은 하기 표에 제공된 투여 일정에 따라 날부핀을 투여하는 것을 포함하는 방법 (등가량의 날부핀 유리 염기로서 표현됨):
    Figure pct00012
    .
  48. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 기침의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  49. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 환자의 레스터 기침 설문 점수의 총 점수에서 적어도 1.3 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  50. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 기침 횟수 모니터 장치를 사용하여 측정된 주간 기침 빈도에서 적어도 30% 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  51. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수치 평가 척도 기침 (NRS) 값에서 적어도 3 점 감소를 특징으로 하는 기침의 중증도 감소를 경험하는 방법.
  52. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 기침 삶의 질 설문 (CQLQⓒ) 총 값에서 적어도 4 점 개선을 특징으로 하는 기침 감소를 경험하는 방법.
  53. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 IPF 집단 (SGRQ-I) 총 점수에 대한 환자의 성 조지 설문에서 적어도 5 점 감소를 특징으로 하는 환자는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 환자의 성 조지(St. George) 설문 (SGRQ-I) 점수의 각각의 구성성분에서 적어도 1 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  55. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 기침 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  56. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 흉부 증상 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 기침의 감소를 경험하는 방법.
  57. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 무호흡증의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 무호흡증의 감소를 경험하는 방법.
  59. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 호흡곤란의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  60. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 활동과 연결된 EXACT-호흡기 증상 (E-RSTM) 무호흡증 하위척도 점수에서 적어도 1,0 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  61. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 보그 호흡곤란 척도 값 총 점수에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  62. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 보그 호흡곤란 척도 도메인 (감각-지각, 정서적 고통 또는 증상 영향) 중에서 적어도 1 점 변화를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  63. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수치 평가 척도 호흡곤란 값에서 적어도 3 점 감소를 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  64. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 수정된 의학 연구 심의회 척도에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  65. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 풀 v1.0 호흡곤란 정서적 반응 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  66. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 중증도-약식 10a 척도의 10개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  67. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 치료 전에 비해 PROMIS 항목 은행 v1.0 호흡곤란 특징 척도의 질문 "나는 숨이 차다"에서 4개 항목 또는 하나의 범주 변경 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 호흡곤란의 감소를 경험하는 방법.
  68. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 피로의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  69. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 PROMIS 항목 은행 v1.0 피로 약식 7a 척도의 7개의 질문 중 적어도 하나에서 적어도 하나의 범주 변경을 특징으로 하는 피로의 감소를 경험하는 방법.
  70. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 상기 치료 전에 비해 객관적인 측정 (흉부 x선, 폐 기능 검사 등)에 의해 정량된 바와 같이 폐섬유증의 비율의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  71. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 호흡곤란, 무호흡증 또는 기침 상태의 개선에 기초한 입원율의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  72. 제1항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 강도가 증가하는 호흡곤란의 점진적으로 더 빈번한 에피소드의 "호흡곤란 주기" 양성 피드백 루프에서 중단에 이차적인 폐 기능의 저하 및/또는 호흡 곤란의 감소에 관련된 IPF의 급성 악화 (AE-IPF)의 발생률 감소의 결과로서 이환율 및 사망률의 실질적인 감소를 경험하는 방법.
  73. 제1항에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 IPF 기침, 무호흡증, 또는 호흡곤란을 치료하는 하나 이상의 약물과 함께 투여되는 방법.
  74. 제73항에 있어서, IPF 기침, 무호흡증 또는 호흡곤란을 치료하는 하나 이상의 약물은 피르페니돈, 닌테다닙, N-아세틸시스테인, 크로몰린 나트륨, 탈리도마이드, 게파피산트, 세를로피탄트, 및 오르베피탄트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  75. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 날부핀 염산염인 방법.
  76. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 연장 방출 경구 투여형의 형태인 방법.
  77. 제1항, 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 날부핀 염산염, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 황산칼슘 이수화물, 푸마르산 및 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 제형으로 투여되는 방법.
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