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KR20210035213A - 외인성 및 내인성 알부민을 방사성 표지화하기 위한 영상화제 - Google Patents

외인성 및 내인성 알부민을 방사성 표지화하기 위한 영상화제 Download PDF

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KR20210035213A
KR20210035213A KR1020217004394A KR20217004394A KR20210035213A KR 20210035213 A KR20210035213 A KR 20210035213A KR 1020217004394 A KR1020217004394 A KR 1020217004394A KR 20217004394 A KR20217004394 A KR 20217004394A KR 20210035213 A KR20210035213 A KR 20210035213A
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KR
South Korea
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optionally substituted
group
metal complex
cancer
subject
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020217004394A
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English (en)
Inventor
펠릭스 크라츠
아자즈 칼리드 아부
안나 바르네케
프리데리케 아이. 놀만
스테판 데이비드 쾨스터
페르난데즈 자비에르 가르시아
라라 페스
슈테픈 다움
요하네스 폴 매그너슨
세르게이 체르체아
갈란 패트리시아 페레즈
페데리코 메다
Original Assignee
센추리온 바이오파마 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 센추리온 바이오파마 코포레이션 filed Critical 센추리온 바이오파마 코포레이션
Publication of KR20210035213A publication Critical patent/KR20210035213A/ko
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Abstract

본 개시내용은 질환의 진단 및 치료를 포함하는 알부민 결합 방사성 금속 착물 및 그의 용도를 제공한다.

Description

외인성 및 내인성 알부민을 방사성 표지화하기 위한 영상화제
선행 출원 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 23일에 출원된 미국 가출원 62/702,081의 우선권을 주장하고, 이 가출원의 개시물은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
종양학에서 약물 전달은 세포독성제의 좁은 치료 지수를 증가시키는 가능성을 갖는 접근법이다. 적합한 거대분자 담체는 항체, 합성 중합체 및 혈청 단백질을 포함한다(F. Kratz et al. (2008): ChemMedChem, 3:20-53).
매력적인 접근법은 투여시 거대분자 담체 역할을 하는 순환하는 혈청 알부민과 공유 결합하는 세포독성제의 전구약물을 개발하는 것이다. 알부민 또는 그의 약물 접합체는 체순환에서 최장 19 일의 현저하게 긴 반감기를 보인다. 1) 손상된 림프 배출 시스템과 조합된 거대분자에 대해 악성, 감염 또는 염증 조직의 혈관벽의 향상된 투과성, 및 2) 종양 내피 상에서 및 종양 간질 내에서 알부민 결합 단백질의 발현 때문에, 알부민-약물 접합체는 치료적 유효 물질을 표적 부위로 운반하고, 여기에서 세포독성제가 pH-의존 방식으로 또는 효소에 의해 방출된다(F. Kratz (2008): J. Control. Release, 132:171-183, F. Kratz, U. Beyer (1998): Drug Delivery, 5: 281-299).
거대분자 전구약물 접근법은 사람 혈청 알부민 (HSA)의 서브도메인 IA에 위치하는 알부민의 시스테인-34 위치를 표적으로 삼는다. 이 시스테인 잔기는 연어 알부민을 제외한 연구된 모든 포유동물 종에서 고도로 보존된다(D.C. Carter, J.X. Ho, (1994): Adv. Protein. Chem. 45: 153-203; T. Jr. Peters (1985): Adv. Protein. Chem. 37:161-245).
시스테인-34의 유리 HS-기는 세포외 단백질의 이례적인 특징이다. 탈지 단백질 구조의 X-선 구조(pdb-entry 1ao6, Crystal structure of human serum albumin, DOI:　10.2210/pdb1AO6/pdb; Protein Data Bank at Brookhaven; version 1.2 (2011-7-13))는 시스테인-34가 대략 10-12 Å 깊이의 단백질 표면 상의 틈 안에 위치한다는 것을 나타낸다. 5 개의 미리스트산 분자가 결합된 X-선 구조(pdb-entry 1bj5, Human serum albumin complexed with myristic acid, DOI:　10.2210/pdb1BJ5/pdb; Protein Data Bank at Brookhaven; version 1.2 (2011-7-13))에서처럼 HSA가 장쇄 지방산과 착물화될 때, 틈이 개방되어 시스테인-34의 HS-기를 노출시킨다.
혈액 순환에서, 알부민은 일반적으로 장쇄 지방산의 1 내지 3 개 분자와 착물화된다(D.C. Carter, J.X. Ho, (1994): Adv. Protein. Chem. 45:153-203). 혈류 중의 순환하는 알부민의 대략 70%는 내인성 술프히드릴 화합물, 예컨대 시스테인 또는 글루타티온(즉, 비-메르캅트알부민)에 의해 차단되지 않는 접근가능한 시스테인-34를 함유하는 메르캅트알부민이다(M. Sogami et al. (1985): J. Chromatogr. 332:19-27; T. Etoh et al. (1992): J. Chromatogr. 578:292-296; S. Era (1988): Int. J. Peptide Protein Res. 31:435-442).
유리 티올기가 알부민을 제외한 순환하는 혈청 단백질의 대부분에서 발견되지 않는다는 점을 고려할 때, 내인성 알부민의 시스테인-34는 순환하는 단백질의 표면 상의 독특한 아미노산이다(F. Kratz (2007): Expert Opin. Investig. Drugs 16: 855-866에서 검토됨).
추가로, 혈액에서 환원된 형태의 저분자량 술프히드릴 화합물, 예를 들어, 시스테인, 호모시스테인, 시스테이닐글리신 또는 글루타티온의 농도는, 이것들이 디술피드로서 존재하거나 또는 알부민의 시스테인-34 위치에 결합되기 때문에, 0.15-12 μM 정도로 매우 낮다(M.A. Mansoor, et al. (1992): Anal. Biochemistry 200:218-229; L. Hagenfeldt, et al. (1978): Clin. Chim. Acta 85:167-173). 따라서, 혈청 알부민의 시스테인-34 위치의 유리 티올기가 단연코 혈액 중의 총 티올 농도의 대부분의 양을 차지한다.
마지막으로, 시스테인 및 글루타티온의 경우에 각각 8.5 및 8.9인 것에 비해 대략 7.0인 HSA에서의 Cys-34의 낮은 pKSH 때문에, HSA의 시스테인-34의 HS-기는 사람 혈장에서 가장 반응성인 티올기이다(A. Pedersen, J. Jacobsen, (1980): Eur. J. Biochem. 106:291-295).
모두 종합해보면, HSA의 시스테인-34의 HS기는 비경구 투여 후 순환하는 알부민에 티올-반응성 약물 유도체의 공유결합적 커플링을 위해 이용될 수 있는 혈장 단백질의 독특한 접근가능한 작용기이다.
Kratz 및 공동연구자들은 내인성 알부민을 약물 담체로서 이용하는 치료적 전구약물 개념을 연구하고 발전시켰다. 이 치료적 전략에서는, 전구약물이 정맥내 투여 후 순환하는 혈청 알부민의 시스테인-34 위치에 신속하게 및 선택적으로 결합함으로써 혈액에서 현장에서 약물의 거대분자 운반 형태를 생성하는 것이 고안된다.
독소루비신의 (6-말레이미도카프로일)히드라존 유도체(DOXO-EMCH 또는 알독소루비신)가 순환하는 알부민에 수 분 내에 신속하게 및 선택적으로 결합한다는 것이 밝혀졌다 (F. Kratz et al. (2002): J. Med. Chem. 45:5523-5533). DOXO-EMCH를 이용한 치료는 전임상 종양 모델에서 독소루비신의 효능을 극적으로 개선하였다. 다른 알부민 결합 전구약물이 또한 Kratz 및 공동연구자들에 의해 개발되었다(F. Kratz (2008): J. Controlled Release, 132:171-183에서 검토됨). 이 전구약물은 항암 약물, 티올 결합 모이어티로서 말레이미드기 및 효소에 의해 절단가능한 펩티드 링커로 이루어진다. 예로는 기질 금속단백분해효소 2 및 9, 카텝신 B, 우로키나제 또는 전립선 특이 항원(PSA)에 의해 절단되는 독소루비신 전구약물, 카텝신 B 및 플라스민에 의해 절단되는 메토트렉세이트 전구약물, 및 카텝신 B 또는 미확인 프로테아제에 의해 절단되는 캄프토테신 전구약물을 포함한다. 추가로, 5-플루오로우라실 유사체 및 백금(II) 착물을 갖는 말레이미드 유도체가 개발되었다.
DOXO-EMCH(또한 알독소루비신이라고도 지칭됨)는 몇 가지 암 유형의 제1상 - 제3상 임상 시험에서 통상적인 독소루비신에 비해 3.5 배의 최대 허용 용량(MTD) 증가, 독소루비신에 비해 큰 AUC, 적은 부피의 분포 및 낮은 청소율을 포함하는 변화된 약물동태학적 프로파일, 심독성 결여, 및 1차 및 2차 연부조직 육종에서 유의미한 이익을 나타내는 것으로 평가되었다(M. Seetharam, et al. (2018): Future Oncology, Epub ahead of print, Published Online: 5 Jun 2018.
알부민 결합 약물의 더 효과적이고 개인맞춤화된 응용을 달성하기 위해서는, 암 환자의 병리적 부위에서, 특히 종양 및 전이성 병변에서 알부민 흡수 정도에 관해 환자를 진단해야 하는 충족되지 않은 의학적 필요가 있다. 현재까지, 환자의 병리적 병변에서 알부민 흡수를 확인하고 정량화하는 임상적으로 응용가능한 진단제 및/또는 영상화제(imaging agent)는 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 적합한 영상화 기술과 조합해서 체내에서 알부민의 검출 및 환자의 병리적 부위에서 알부민 흡수 정도 및 분포의 결정을 허용하는 내인성 및 외인성 알부민을 시스테인-34 위치에서 방사성 표지화하기 위한 신규 영상화제를 제공하는 것이다.
이 목적은 청구범위 및 설명 및 실시예에서 기술되고 특징화되는 본 발명의 실시양태를 통해 달성된다.
본 발명은 바람직하게는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 이용한 후속 방사성 영상화를 위해 내인성 또는 외인성 알부민의 시스테인-34 위치의 방사성 표지화를 위한 영상화제를 제공한다.
본 발명은 티올 결합기, 방향족 모이어티를 임의로 포함하는 지방족 및/또는 올리고에틸렌 글리콜 링커, 킬레이트화제로서 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 및 방사성 핵종(예를 들어, 111인듐 , 67갈륨, 또는 99m테크네튬)을 포함하는 영상화제에 관한 것이다.
본 개시물의 실시양태는 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로 나타내는 구조를 가지는 금속 착물을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 (I) 화학식 (II) 또는 화학식 (III)
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (I) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가진다:
Figure pct00002
화학식 (I),
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (II):
Figure pct00003
화학식 (II),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (III):
Figure pct00004
화학식 (III),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (IV), (V) 또는 (VI):
Figure pct00005
화학식 (IV) 화학식 (V)
Figure pct00006
화학식 (VI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (IV):
Figure pct00007
화학식 (IV),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (V):
Figure pct00008
화학식 (V),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (VI):
Figure pct00009
화학식 (VI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX):
Figure pct00010
화학식 (VII) 화학식 (VIII)
Figure pct00011
화학식 (IX),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (VII):
Figure pct00012
화학식 (VII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (VIII):
Figure pct00013
화학식 (VIII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (IX):
Figure pct00014
화학식 (IX),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (X), (XI) 또는 (XII):
Figure pct00015
화학식 (X) 화학식 (XI) 화학식 (XII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (X):
Figure pct00016
화학식 (X),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (XI):
Figure pct00017
화학식 (XI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (XII):
Figure pct00018
화학식 (XII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는
Figure pct00019
이다.
일부 실시양태에서, M은 111In3+이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00023
Figure pct00024
및
Figure pct00025
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약학상 허용되는 염의 반대 양이온은 1 또는 2 개의 Na+, K+, 또는 NH4 +; 또는 1 개의 Ca2+ 또는 Mg2+로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 금속 착물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 내인성 또는 외인성 알부민의 시스테인-34의 티올기에 공유결합한다. 일부 실시양태에서, 금속 착물은 생체내에서 시스테인-34의 티올기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 금속 착물은 생체외에서 시스테인-34의 티올기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 금속 착물과 알부민의 결합은 공유결합이다. 다른 실시양태에서, 금속 착물과 알부민의 결합은 비공유결합이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 진단적 유효량의 본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 후속적으로 상기 대상체에 대해 SPECT 영상화(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)를 수행하는 것을 포함하는 대상체에서 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다:
검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계; 및
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다:
검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계; 및
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 동일 유형의 비암성 조직에 비해 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 더 높은 축적의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 단계.
대상체에서 암을 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계,
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계,
치료적 유효량의 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는 단계; 및
알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하는 단계; 및
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
대상체의 암을 알부민 결합 화학치료제에 민감한 것으로 분류하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 대상체의 암 치료에서의 알부민 결합 화학치료제의 능력을 평가하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 암성 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 알부민 결합 화학치료제가 대상체에서 암을 치료할 수 있다는 것을 지시하는, 단계.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 금속 착물-알부민 접합체는 금속 착물의 TBG에 상응하는 모이어티에 알부민의 접합; 그 다음에 M의 킬레이트화에 의해 형성된다. 일부 실시양태에서, 금속 착물-알부민 접합체는 M의 킬레이트화로 금속 착물 형성; 그 다음에 금속 착물의 TBG에 알부민의 접합으로 금속 착물-알부민 접합체 형성에 의해 형성된다.
일부 실시양태에서, 암은 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마(basalioma), 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종, 및 림프선암으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물 또는 제약 조성물을 포함하는, 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 앓는 대상체의 반응성을 평가하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물을 포함하는, 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 앓는 대상체의 반응성을 진단하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는, 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 앓는 대상체의 반응성을 평가하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 금속 착물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 금속 착물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 금속 착물의 용도를 제공한다. .
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 금속 착물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 진단하는 데 이용하기 위한 본원에 개시된 금속 착물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 데 이용하기 위한 본원에 개시된 금속 착물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하는 데 이용하기 위한 본원에 개시된 금속 착물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하는 데 이용하기 위한 본원에 개시된 금속 착물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 알부민 결합 화학치료제의 능력을 평가하는 데 이용하기 위한 본원에 개시된 금속 착물을 제공한다.
도 1은 유리 111In3+, 111In-C4-DTPA 및 마우스 혈청에서 111In-C4-DTPA와 알부민의 접합의 방사선사진을 보여준다. 패널 A: 유리 111In3+의 방사선사진; 패널 B: 111In-C4-DTPA의 방사선사진. 패널 C: 마우스 혈청에서 111In-C4-DTPA-알부민 접합체의 방사선사진.
도 2는 마우스 혈청 및 사람 혈청에서 111In-C4-DTPA 알부민 결합 연구 및 착물 안정성의 결과를 보여준다. 패널 A: 마우스 혈청에서 111In-C4-DTPA 알부민 접합의 속도 및 착물 안정성. 패널 B: 사람 혈청에서 111In-C4-DTPA 알부민 접합의 속도.
도 3은 111In+3로 C4-DTPA 3b의 방사성표지화의 반응식 및 방사선사진을 보여준다. 패널 A: C4-DTPA 3b로부터 111In-C4-DTPA 합성 반응식; 패널 B: 유리 111In3+의 방사선사진; 패널 C: 111In-C4-DTPA의 방사선사진.
도 4는 건강한 무모(nude) 마우스에서 48 h 동안 혈액 및 혈장에서 111In-C4-DTPA를 갖는 방사성표지화된 알부민의 농도의 결과를 보여준다. 패널 A: 쥐 혈액에서 시간 경과에 따른 알부민과 결합된 111In-C4-DTPA의 농도; 패널 B: 쥐 혈장에서 시간 경과에 따른 알부민과 결합된 111In-C4-DTPA의 농도. 농도는 감마 계수로 결정하였다.
도 5a 및 5b는 방사성표지화된 111In-C4-DTPA로 처리된 양측성, 피하에서 자라는 폐 LXFL529 이종이식 종양을 갖는 환자 유래 종양을 가진 마우스의 생체내 SPECT/CT 영상을 보여준다. 도 5a는 마우스 #22 및 마우스 #23으로부터의 영상을 보여준다. 도 5b는 마우스 #27 및 마우스 #29로부터의 영상을 보여준다. 원은 네이티브(native) 종양 및 영상화된 종양 영역을 보여준다.
도 6은 종양을 가진 한 마리의 마우스(마우스 #22)(LXFL 529 모델)의 대표 3D SPECT/CT 영상을 보여준다. 원은 네이티브 종양 및 영상화된 종양 영역을 보여준다.
도 7은 111In-C4-DTPA 투여 후 72 h에서 LXFL 529 모델로부터의 다양한 조직의 감마 계수기 결과를 보여준다.
도 8a 및 8b는 방사성표지화된 111In-C4-DTPA로 처리된 양측성, 피하에서 자라는 난소 OVXF 899 종양을 갖는 환자 유래 종양을 가진 마우스의 SPECT/CT 영상을 보여준다. 도 8a는 마우스 #1 및 마우스 #7의 영상을 보여준다. 도 8b는 마우스 #11 및 마우스 #14의 영상을 보여준다. 원은 네이티브 종양 및 영상화된 종양 영역을 보여준다.
도 9는 한 마리의 종양을 가진 마우스(마우스 #11)(OVXF 899 모델)의 대표 3D SPECT/CT 영상을 보여준다. 원은 네이티브 종양 및 영상화된 종양 영역을 보여준다.
도 10은 111In-C4-DTPA 투여 후 72 h에서 OVXF 899 모델로부터의 다양한 조직의 감마 계수기 결과를 보여준다.
본원에 기술된 발명을 완전히 이해할 수 있도록 하기 위해, 다음 상세한 설명을 제시한다. 본 발명을 열거되는 실시양태와 함께 기술하지만, 그것이 본 발명을 그 실시양태에 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명이 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경 및 등가물을 포함하는 것을 의도한다. 관련 분야의 숙련자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기술된 것과 유사한 또는 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다.
본원에서 다르게 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 흔히 이해하는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에서 기술되는 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 화학의 기술에 관한 명명법은 관련 분야에 잘 알려지고 흔히 사용되는 것들이다. 본원에서 사용되는 화학 용어는 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예증되는 바와 같이 관련 분야의 통상적인 용법에 따라 사용된다.
본 출원에서 언급되는 모든 간행물, 특허 및 공개 특허 출원은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다. 상충이 일어나는 경우에는, 구체적인 정의를 포함해서 본 명세서가 지배할 것이다. 다르게 명시되지 않는다면, 본원에 개시된 각 실시양태가 단독으로 또는 본원에 개시된 하나 이상의 다른 실시양태와 조합해서 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
용어 "본원"은 전체 출원을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 단어 "포함하다"(comprise) 또는 변화형, 예컨대 "포함한다"(comprises) 또는 "포함하는"(comprising)은 진술된 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 군의 포함을 암시하지만, 임의의 다른 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 군의 배제를 암시하지는 않는다는 것을 이해할 것이다.
본 출원 전체에 걸쳐서, 화합물, 금속 착물 또는 조성물이 구체적인 성분을 갖는, 포함하는(including), 또는 포함하는(comprising) 것으로 기술되는 경우, 그러한 화합물, 금속 착물 또는 조성물은 또한 나열된 성분으로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 또는 나열된 성분으로 이루어질 수 있다는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 방법 또는 공정이 구체적인 공정 단계를 갖는, 포함하는(including), 또는 포함하는(comprising) 것으로 기술되는 경우, 공정은 또한 나열된 처리 단계로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 또는 나열된 처리 단계로 이루어질 수 있다. 게다가, 본원에 기술된 화합물, 금속 착물 조성물 및 방법이 여전히 작동가능하는 한, 단계의 순서 또는 일부 행위를 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 게다가, 둘 이상의 단계 또는 행위를 동시에 행할 수 있다.
문맥이 분명히 다르게 지시하지 않는다면, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 복수를 포함한다.
용어 "포함하는(including)"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는(including but not limited to)"을 의미하는 데 사용된다. "포함하는(including)" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않는(including but not limited to)"은 호환가능하게 사용된다.
문맥이 분명히 다르게 지시하지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약" 또는 "대략"은 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정되는 특별한 값의 허용되는 오차 범위 내임을 의미하고, 이것은 그 값이 측정되거나 또는 결정되는 법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다.
본원에서 다르게 지시되지 않는다면, 본원에서 값의 범위의 열거는 단지 그 범위 내에 있는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 속기적 방법으로서 역할하는 것을 의도하고, 각각의 별개의 값은 마치 그것이 본원에 개별적으로 나열된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에서 다르게 지시되지 않거나 또는 문맥에 의해 다르게 분명히 모순되지 않는다면, 본원에 기술되는 모든 방법은 임의의 적당한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 전형적 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 분명하게 하는 것으로 의도되고, 다르게 진술되지 않는다면 청구범위의 범위에 제한을 두지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 언어도 임의의 비청구된 요소를 필수적인 것으로 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "금속 착물", "작용제", "영상화제", 또는 "진단적 유효 물질"은 호환가능하게 사용되고, 그 자체만으로 또는 문제의 유기체에서 그의 전환 후에 진단적 효과를 갖는 임의의 금속 착물을 의미하는 것을 의도하고, 따라서 또한 이 전환으로부터의 유도체를 포함한다. 용어 "금속 착물"은 화학식 I-XII, 또는 그의 짝산, 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 금속 착물을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 금속 착물의 "짝산"이라는 용어는 1 개 이상의 카르복실레이트기가 양성자화되어 카르복실산을 형성한 화학식 I-XII의 금속 착물을 지칭한다.
용어 "화합물", "금속 착물", "작용제", "영상화제", 또는 "진단적 유효 물질"은 구조 또는 화학식 또는 그의 임의의 유도체가 본 발명에 개시되거나 또는 구조 또는 화학식 또는 그의 임의의 유도체가 참고로 포함된 화합물, 금속 착물, 작용제, 영상화제 및/또는 물질을 포함하는 것을 의도한다. 용어는 또한 본 발명에 개시된 모든 화학식의 화합물, 금속 착물, 작용제, 영상화제 및/또는 물질의 이성질체, 입체이성질체, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 짝산, 및 염(예를 들어, 제약학상 허용되는 염)을 포함한다. 그 용어는 또한 전술한 것 중 임의의 것의 임의의 용매화물, 수화물, 및 다형체를 포함한다. 본 출원에 기술된 본 발명의 일부 측면에서 "이성질체", "입체이성질체", "기하 이성질체", "거울상이성질체", "호변이성질체", "용매화물", "대사물질", "염", "접합체", "짝산", "콘주게이트 염"(conjugate salt), "용매화물", "수화물", 또는 "다형체"의 구체적인 나열은 용어 "화합물", "금속 착물", "작용제", "영상화제" 및/또는 "물질"이 이들 다른 형태의 나열 없이 사용되는 본 발명의 다른 측면에서 이 형태들의 의도된 생략으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "환자", "대상체", 또는 "개체"는 호환가능하게 사용되고, 사람 또는 비사람 동물을 지칭한다. 이 용어들은 포유동물, 예컨대 사람, 영장류, 가축 동물(예를 들어, 소, 돼지), 반려동물(예를 들어, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 사람 환자 또는 대상체, 예컨대 진단받을 필요가 있는 병태를 갖는 사람 환자이다.
용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체, 부형제 또는 용매와 조합된, 포유동물, 예를 들어 사람을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체 동물에서 진단적 사용에 적합한 조성물을 지칭한다. 그러한 조성물은 또한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 보호제 및 관련 분야에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 성분(들), 및 부형제, 담체 또는 희석제를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 성분들 중 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집으로부터, 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 얻는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 개시물의 제약 조성물은 본 개시물의 화합물, 접합체 또는 금속 착물 및 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제(들), 담체(들) 및/또는 희석제(들)를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "제약학상 허용되는 담체"는 본 발명의 진단적 유효 물질과 함께 환자에게 투여될 수 있고 영상화제의 진단적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체를 지칭한다. 용어 "부형제"는 제제 또는 조성물에서 제약학상 활성 성분이 아닌 첨가제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "제약학상 허용되는" 물질은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 불리한 반응 없이, 투여 일정에 따라 투여 형태로 사용되는 양으로, 및 합리적인 이익/위험 비율에 알맞게 동물 또는 사람의 세포, 조직 또는 기관과 접촉해서 사용하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 성분인 "제약학상 허용되는" 물질은 추가로 조성물의 다른 성분(들)과 상용성이 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "제약학상 허용되는 부형제", "제약학상 허용되는 담체" 및 "제약학상 허용되는 희석제"는 제약학상 허용되는 불활성 성분, 물질, 조성물 및 비히클, 예컨대 액체 충전제, 고체 충전제, 희석제, 부형제, 담체, 용매 및 캡슐화 물질을 제한없이 포함한다. 담체, 희석제 및 부형제는 또한 모든 제약학상 허용되는 분산 매질, 코팅, 완충제, 등장화제, 안정화제, 흡수지연제, 항미생물제, 항세균제, 항진균제, 보조제(adjuvant) 등을 포함한다. 임의의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 본 개시물은 제약 조성물에 통상적인 부형제, 담체 및 희석제의 사용을 포함한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania, 2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); 및 Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (BOCa Raton, Florida, 2004)를 참조한다.
용어 "진단적 유효량", 또는 "진단적 유효 투여량"은 환자에게서 질환을 진단하는 데 유효한, 예를 들어 질환(예를 들어, 암)을 앓는 환자의 병리적 부위의 유익한 및/또는 바람직한 확인을 달성하는 양을 지칭한다. 대상체에 필요한 정확한 유효량은 예를 들어 대상체의 체격, 건강 및 나이, 질환의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 영상화제, 및 투여 방식에 의존할 수 있다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 주어진 상황에 유효한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 질환의 증상을 치료할 수 있거나, 질환의 심도를 감소시킬 수 있거나, 질환의 증상을 약화시킬 수 있거나, 질환을 완화할 수 있거나, 질환의 진행을 중단시킬 수 있거나, 또는 질환 또는 증상의 악화를 방지할 수 있는 화합물, 작용제, 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진단하는", "진단" 및 그의 변화형은 분자 또는 병리적 상태, 질환 또는 병태의 확인, 예컨대 암의 확인을 지칭하거나 또는 특별한 치료 레지멘(regimen)으로부터 이익을 얻을 수 있는 암 환자의 확인을 지칭한다. 한 실시양태에서, 진단은 특별한 유형의 종양의 확인을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "영상화", "방사성 영상화" 및 "분자 영상화"는 방사성 표지화된 알부민의 흡수, 축적에 관하여 병리적 부위, 예를 들어 종양 및 전이성 병변의 정성적, 반정량적 및/또는 정량적 영상을 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 그러한 영상화 방법의 예는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대상체에게 금속 착물, 영상화제 또는 제약 조성물 또는 화학치료제 "투여하기" 또는 "투여"는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 이용해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 금속 착물, 영상화제 또는 제약 조성물은 정맥내, 동맥, 피부내, 근육내, 복강내, 피하, 눈, 설하, 경구(섭취에 의해), 비내(흡입에 의해), 척수내, 대뇌내, 및 경피(예를 들어 피부 도관을 통한 흡수에 의해) 투여될 수 있다. 화합물, 금속 착물, 또는 작용제는 또한 재충전가능한 또는 생분해가능한 중합체 기기 또는 다른 기기, 예를 들어 패치 및 펌프, 또는 화합물, 금속 착물, 또는 작용제의 서방형(extended), 저속형(slow) 또는 제어형 방출을 제공하는 제제에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여하기는 또한 예를 들어 1 회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간 동안 수행될 수 있다. 금속 착물, 영상화제 또는 제약 조성물을 투여하는 적당한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 나이, 대상체가 투여시에 활동 중인지 또는 비활동중인지, 대상체가 투여시에 인지적으로 손상되는지, 손상의 정도, 및 화합물, 금속 착물, 또는 작용제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 의존할 것이다.
용어 "치환된"은 화학적 화합물 또는 금속 착물의 주골격(backbone)의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물 또는 금속 착물을 초래한다는 암식적 단서를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고, 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환체, 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기술된 임의의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술되는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어날 수 없다는 것을 의미하고, 따라서 본 출원은 그 상황이 일어나는 경우 및 그 상황이 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된"은 비수소 치환체가 주어진 원자에 존재할 수 있거나 또는 존재할 수 없다는 것을 의미하고, 따라서 본 출원은 비수소 치환체가 존재하는 구조 및 비수소 치환체가 존재하지 않는 구조를 포함한다.
"비치환된"이라고 구체적으로 진술되지 않는다면, 본원에서 화학적 모이어티의 언급은 치환된 변화형을 포함하는 것으로 이해한다. 예를 들어, "알킬"기 또는 모이어티의 언급은 치환된 및 비치환된 변화형 둘 모두를 암시적으로 포함한다. 화학적 모이어티에서의 치환체의 예는 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함해서 포화된 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주골격에 30 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C4-C30), 더 바람직하게는 20 개 이하를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 저급 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 n-펜틸이다. 게다가, 본 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐서 사용되는 용어 "알킬"은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하는 것을 의도하고, 그 중 후자는 탄화수소 주골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주골격에 30 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30)를 가진다. 일부 실시양태에서, 사슬은 그의 주골격에 10 개 이하의 탄소(C1-C10) 원자를 가진다. 다른 실시양태에서, 사슬은 그의 주골격에 6 개 이하의 탄소(C1-C6) 원자를 가진다.
그러한 치환체는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함할 수 있다.
"금속 착물-알부민 접합체"는 본원에 기술된 금속 착물과 알부민의 회합의 결과로 얻은 화합물을 지칭한다. 알부민과 금속 착물의 회합은 공유결합 또는 비공유결합일 수 있다. 공유결합적 연결은 알부민의 시스테인 모이어티에 연결하는 본원에 개시된 티올 결합기에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 시스테인-34를 통해 금속 착물에 공유결합적으로 연결된다.
"말레이미드"는 임의로 치환된 화학 구조:
Figure pct00031
를 지칭한다. 치환체 또는 티올 결합기(TBG)로서 사용될 때, 말레이미드는 말레이미드의 N-H 또는 C-H 결합 부위에 상응하는, 그것이 치환체인 분자와의 연결점을 가질 수 있다.
"할로아세트아미드"는 구조:
Figure pct00032
를 지칭하고, 여기서 X는 할로겐 원자(예를 들어, I, Br, F, Cl의 경우)이다.
"할로아세테이트"는 구조:
Figure pct00033
를 지칭하고, 여기서 X는 할로겐 원자(예를 들어, I, Br, F, 또는 Cl)이다.
"피리딜디티오"는 임의로 치환된 구조:
Figure pct00034
, 바람직하게는
Figure pct00035
의 기 또는 치환체를 지칭한다.
"이소티오시아네이트"는 구조:
Figure pct00036
를 지칭한다.
"비닐카르보닐"은 구조:
Figure pct00037
를 갖는 카르보닐기가 공유결합적으로 부착된 화학식 -CH=CH2를 갖는 임의로 치환된 작용기를 지칭한다.
"아지리딘"은 치환체 또는 TBG로서 사용될 때 임의로 치환된 구조:
Figure pct00038
를 갖는 기를 지칭한다.
"아세틸렌"은 치환체 또는 TBG로서 사용될 때 임의로 치환된 구조:
Figure pct00039
를 갖는 기를 지칭한다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 개시물의 화합물 및 금속 착물의 치환체가 군으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시물이 그러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것을 구체적으로 의도한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 등을 개별적으로 개시하는 것을 구체적으로 의도한다.
"제약학상 허용되는 염"은 금속 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등), 산 부가 염(예를 들어, 광물 산, 카르복실산 등), 및 염기 부가 염(예를 들어, 암모니아, 유기 아민 등)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약학상 용도에 적합한 화합물 또는 금속 착물의 염이다. 유리 형태에서 염기로서 존재하는 화합물의 산 부가 염은 상기 유리 염기 형태를 적당한 산, 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클릭산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등으로 처리함으로써 얻을 수 있다(예를 들어, WO 01/062726을 참조한다. 일부 제약학상 허용되는 염이 전체가 본원에 참고로 포함되는 Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에 실림). 산성 양성자를 함유하는 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료적 활성, 비독성 염기 부가 염 형태, 예를 들어 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염 또는 이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민과의 염, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다. 화합물 또는 금속 착물 및 그의 염은 용매화물 형태일 수 있고, 이것은 본 개시물의 범위 내에 포함된다. 그러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜화물 등을 포함한다(예를 들어, WO 01/062726을 참조한다).
용어 "수화물"은 금속 중심(M)에 결합된 또는 금속 착물과 결정화된 결정의 필수 부분으로서 일정한 비로 조합된 물 분자를 함유하는 염을 지칭한다.
"화학치료제"는 암 치료 동안에 화학치료에 이용되는 작용제를 지칭한다. 비제한적인 예는 알킬화제, 항대사물질, 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 및 세포독성 항생제를 포함한다.
본원에서 사용되는 입체화학 정의 및 규약은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E.와 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물, 금속 착물, 작용제, 영상화제 및/또는 물질은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것을 의도한다. 많은 유기 분자는 광학적 활성 형태로 존재하고, 즉, 그것은 평면편광의 평면을 회전하는 능력을 가진다. 광학적 활성 분자를 기술할 때, 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 위치배열을 표기하는 데 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 사용된다. 화합물에 의한 평면편광의 회전의 부호를 나타내는 데는 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)이 이용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙는 분자는 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이 입체이성질체들은 그것들이 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체라고 불릴 수 있고, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라고 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 불리고, 그것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학적 활성이 없는 두 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "이성질체"는 호변이성질체, 시스- 및 트랜스-이성질체(E(entgegen), Z (zusammen)), R- 및 S-거울상이성질체(상기 R 및 S 표기는 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기술된 규칙에 부합해서 사용됨), 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 입체이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 모든 그러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것을 의도한다. 호변이성질체는 본원에 기술된 화학식에는 명료하게 나타내지 않지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의도한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성, 하지만 단일 결합의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간 내에서 원자들의 상이한 배향을 갖는 분자를 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 2 개 이상의 키랄 중심을 가지고 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분해능 분석 절차, 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 한 분자의 두 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽에 의해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 프로토트로픽(prototropic) 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동에 의한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합하는 전자들 중 일부의 재배치(reorganization)에 의한 상호전환을 포함한다.
금속 착물
본 개시물의 한 측면은 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III):
Figure pct00040
화학식 (I) 화학식 (II) 또는 화학식 (III)
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로 나타내는 구조를 가지는 금속 착물을 제공한다;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 하기 화학식 (I):
Figure pct00041
화학식 (I)
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로 나타내는 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, X는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, X 및 R1은 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, X, Y, 및 R1은 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C2-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이고, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc4+이고; 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이고, M은 111In3+이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이고, M은 111In3+이고, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이고, M은 67Ga3+이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이고, M은 67Ga3+이고, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이고, M은 99mTc4+이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이고, M은 99mTc4+이고, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C5 알킬이고, M은 99mTc3+이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 존재하지 않고, Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C5 알킬이고, M은 99mTc3+이고, TBG는 말레이미드기이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, Y는 -NH-C(O)-이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이고, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이고, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이고, TBG는 말레이미드기이고, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이고, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이고, TBG는 말레이미드기이고, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이고, M은 99mTc4+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이고, TBG는 말레이미드기이고, M은 99mTc4+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이고, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, X는 존재하지 않고, R1은 C1-C2 알킬이고, Y는 -NH-C(O)-이고, R2는 C1-C2 알킬이고, TBG는 말레이미드기이고, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (II):
Figure pct00042
화학식 (II),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로 나타내는 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, R1은 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00043
이다.
일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C6 알킬이고, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (III):
Figure pct00045
화학식 (III),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로 나타내는 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, R1은 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C1-C18 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이고, 여기서 TBG는 말레이미드의 질소에 의해 금속 착물의 나머지에 연결된다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00046
이다.
일부 실시양태에서, R1 및 Y는 존재하지 않고, R2는 C2-C6 알킬이고, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00047
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (IV), (V),또는 (VI):
Figure pct00048
화학식 (IV) 화학식 (V)
Figure pct00049
화학식 (VI),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (IV):
Figure pct00050
화학식 (IV),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서 M은 99mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 4이다. 일부 실시양태에서, o는 5이다. 일부 실시양태에서, o는 6이다. 일부 실시양태에서, o는 7이다. 일부 실시양태에서, o는 8이다. 일부 실시양태에서, o는 9이다. 일부 실시양태에서, o는 10이다. 일부 실시양태에서, o는 11이다. 일부 실시양태에서, o는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00051
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (V):
Figure pct00052
화학식 (V),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 4이다. 일부 실시양태에서, o는 5이다. 일부 실시양태에서, o는 6이다. 일부 실시양태에서, o는 7이다. 일부 실시양태에서, o는 8이다. 일부 실시양태에서, o는 9이다. 일부 실시양태에서, o는 10이다. 일부 실시양태에서, o는 11이다. 일부 실시양태에서, o는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00053
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (VI):
Figure pct00054
화합물(VI),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다. 일부 실시양태에서, o는 2이다. 일부 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 4이다. 일부 실시양태에서, o는 5이다. 일부 실시양태에서, o는 6이다. 일부 실시양태에서, o는 7이다. 일부 실시양태에서, o는 8이다. 일부 실시양태에서, o는 9이다. 일부 실시양태에서, o는 10이다. 일부 실시양태에서, o는 11이다. 일부 실시양태에서, o는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00055
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (VII), (VIII), 또는 (IX):
Figure pct00056
화학식 (VII) 화학식 (VIII)
Figure pct00057
화학식 (IX),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (VII):
Figure pct00058
화학식 (VII),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00059
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (VIII):
Figure pct00060
화학식 (VIII),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00061
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (IX):
Figure pct00062
화학식 (IX),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 5이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00063
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (X), (XI), 또는 (XII):
Figure pct00064
화학식 (X) 화학식 (XI) 화학식 (XII),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00065
이다.
일부 실시양태에서, M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (X):
Figure pct00066
화학식 (X),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다.
일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 5이다. 일부 실시양태에서, p는 6이다. 일부 실시양태에서, p는 7이다. 일부 실시양태에서, p는 8이다. 일부 실시양태에서, p는 9이다. 일부 실시양태에서, p는 10이다. 일부 실시양태에서, p는 11이다. 일부 실시양태에서 p는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00067
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (XI):
Figure pct00068
화학식 (XI),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 5이다. 일부 실시양태에서, p는 6이다. 일부 실시양태에서, p는 7이다. 일부 실시양태에서, p는 8이다. 일부 실시양태에서, p는 9이다. 일부 실시양태에서, p는 10이다. 일부 실시양태에서, p는 11이다. 일부 실시양태에서, p는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00069
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 화학식 (XII):
Figure pct00070
화학식 (XII),
그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M은 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG는 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
일부 실시양태에서 M은 111In3+이다. 일부 실시양태에서, M은 67Ga3+이다. 일부 실시양태에서, M은 199mTc4+이다. 일부 실시양태에서, M은 99mTc3+이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, p는 4이다. 일부 실시양태에서, p는 5이다. 일부 실시양태에서, p는 6이다. 일부 실시양태에서, p는 7이다. 일부 실시양태에서, p는 8이다. 일부 실시양태에서, p는 9이다. 일부 실시양태에서, p는 10이다. 일부 실시양태에서, p는 11이다. 일부 실시양태에서, p는 12이다.
일부 실시양태에서, TBG는 임의로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기이고, 여기서 TBG는 말레이미드의 질소에 의해 금속 착물의 나머지에 연결되고, p는 2-6이다. 일부 실시양태에서, TBG는 말레이미드기:
Figure pct00071
이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00072
Figure pct00073
및
Figure pct00074
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00077
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00078
Figure pct00079
및
Figure pct00080
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은
Figure pct00081
Figure pct00082
및
Figure pct00083
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 금속 착물 또는 그의 짝산의 제약학상 허용되는 염은 1 또는 2 개의 Na+, K+, 또는 NH4 +; 또는 1 개의 Ca2+ 또는 Mg2+로부터 선택되는 반대 양이온을 포함한다.
알부민은 임의의 본원에 개시된 금속 착물에 의해 (예를 들어, 금속 착물-알부민 접합체를 형성하여) 유도체화될 수 있다. 일부 실시양태에서 알부민은 금속 착물의 짝산에 의해 유도체화된다. 단백질의 상이한 아미노산 부위에서 알부민을 유도체화하는 것은 알부민의 약물동태학적 거동에 주요한 영향을 미친다. 임상 시험에 들어갔던 최초 약물-알부민 접합체는 생체외 합성된 메토트렉세이트-알부민 접합체였고, 여기서는 메토트렉세이트의 글루타메이트 모이어티가 사람 혈청 알부민의 리신 잔기의 엡실론-아미노기에 공유결합되고, 여기서 메토트렉세이트:알부민의 비는 대략 1.0이었다. 이 메토트렉세이트-알부민 접합체의 반감기는 사람에서 최대 3 주인 것으로 추정되었다(G. Hartung et al. (1999): Clin. Cancer. Res. 5:753-759). 대조적으로, 정맥내 투여 후 내인성 알부민의 시스테인-34에 선택적으로 및 특이적으로 결합하는 독소루비신의 (6-말레이미도카프로일)히드라존 유도체(DOXO-EMCH, 알독소루비신이라고 재명명됨)의 사람 반감기는 상당히 더 낮았고, 남성에서 t1/2은 20-21 h였다(M.M. Mita et al. (2015): Invest. New Drugs 33:341-348). 티올 결합 전구약물인 알독소루비신이 1차 및 2차 연부 조직 육종에서 독소루비신에 비해 유리한 독성 프로파일 및 개선된 효능을 나타내었다(M .Seetharam et al. (2018): Future Oncology, Epub ahead of print published online: 5 Jun 2018)는 점을 고려할 때, 따라서 적당한 영상화제는 병리적 부위에서, 특히 종양 또는 전이성 병변에서 이 아미노산에서 변경된 혈청 알부민의 흡수를 진단하기 위해서 내인성 또는 외인성 알부민의 시스테인-34 위치에 특이적으로 및 선택적으로 결합해야 할 것이다. 일부 실시양태에서, 알부민과 영상화제의 회합은 공유결합이다. 다른 실시양태에서, 알부민과 영상화제의 회합은 비공유결합이다.
질환의 진단을 위해 및 담체 분자를 추적하고 병리적 부위에서 그의 흡수 및 분포를 결정하기 위해 현대 분자 영상화가 확립되었다. 분자 영상화는 자기 공명 단층 촬영(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET), 컴퓨터 단층 촬영(CT), 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 같은 방법을 제공한다.
감마-방출 금속 방사성 핵종, 예컨대 111인듐, 67갈륨 또는 99m테크네튬으로 담체 분자, 예컨대 펩티드 또는 단백질의 방사성 표지화는 SPECT를 이용하는 환자의 후속 방사성 영상화를 위한 적당한 방법이다. DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산)는 빠른 표지화 반응속도론으로 안정한 111인듐 착물, 67갈륨 착물 및 99m테크네튬 착물을 형성하는 착물화를 위해 선택된 킬레이트화제이다.
본 발명의 목적을 위해, 티올 결합기(TBG)를 포함하는 링커에 연결되는 킬레이트화제로서 DTPA 유도체로 이루어진 이작용성 킬레이트화제 및 111인듐 또는 67갈륨으로부터 선택되는 금속 방사성 핵종을 포함하는 신규 방사성 111인듐 착물 및 67갈륨 착물이 고안되었다.
티올 결합기(TBG)는 말레이미드기, 할로아세트아미드기, 할로아세테이트기, 피리딜디티오기, 디술피드기, 비닐카르보닐기, 아지리딘기, 및/또는 아세틸렌기 보유물로부터 선택되고, 그것은 생리학적 환경에서 단백질 표면의 시스테인의 티올(-SH)기와 선택적으로 및/또는 공유결합적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 티올 결합기는 정맥내 투여 후 혈액 순환에서 내인성 또는 외인성 알부민, 바람직하게는 내인성 알부민의 시스테인-34에 신속하게 결합하는 말레이미드기:
Figure pct00084
이다.
일부 실시양태에서, 111In-C4-DTPA로 축약되는 본 발명에 따른 금속 착물은 짝산 또는 염으로서 다음 화학 구조:
Figure pct00085
를 가진다.
내인성 및 외인성 알부민의 시스테인-34에 111In-C4-DTPA 뿐만 아니라 비방사성 대응물 In-C4- DTPA의 결합 및 종양을 가진 무모 마우스에서의 SPECT/CT 스캔의 대표적인 예가 도면에 예시된다.
상기 실시양태에 따른 금속 착물을 제조하는 합성 경로는 실시예에서 명시되고, 다음 4가지 합성 반응식으로 묘사된다.
반응식 1
Figure pct00086
반응식 2
Figure pct00087
반응식 3
Figure pct00088
반응식 4
Figure pct00089
일부 이작용성 킬레이트화제 및 본 발명에 따른 금속 착물의 합성 절차 및 특징화가 실시예 부분에서 기술된다.
제약 조성물
본 개시물의 또 다른 측면은 본 개시물의 금속 착물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시물의 금속 착물 또는 제약 조성물은 시험관내에서 또는 생체내에서 사용될 수 있다.
대상체에게 투여되는 조성물 중의 금속 착물의 총량은 그 대상체에 적당한 양이다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 상이한 대상체가 상이한 총량의 진단적 유효 물질을 필요로 할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 금속 착물의 양은 진단적 유효량이다. 숙련된 작업자는 예를 들어 대상체의 나이, 체중, 및 신체 조건 같은 인자에 기초해서 대상체의 진단적 영상화에 필요한 조성물 중의 금속 착물의 양을 결정할 수 있을 것이다. 금속 착물의 농도는 정맥내 투여 용액에서의 그의 용해도 및 투여될 수 있는 유체의 부피에 의존한다. 예를 들어, 금속 착물의 농도는 주사가능 조성물에서 약 0.001 mg/mL 내지 약 8 mg/mL일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 보호제 및 관련 분야에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 용어 "제약학상 허용되는"은 활성 성분(들)의 진단적 효과성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 담체의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 부형제가 조성물에 포함될 수 있다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 임의의 한 부형제의 선택이 임의의 다른 부형제의 선택에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 부형제들의 조합이 바람직하지 않은 효과를 생성할 것이기 때문에 한 부형제의 선택은 하나 이상의 추가의 부형제의 사용을 배제할 수 있다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 부형제가 존재하는 경우에 어떤 부형제를 조성물에 포함시킬지를 경험적으로 결정할 수 있을 것이다. 부형제는 공용매, 가용화제, 완충제, pH 조정제, 벌크화제, 계면활성제, 캡슐화제, 강장 조정제, 안정화제, 보호제, 및 점도 개질제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서는, 조성물에 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 가용화제가 제약 조성물에 포함될 수 있다. 가용화제는 화합물 또는 부형제를 포함해서 조성물의 임의의 성분의 용해도를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 본원에 기술된 가용화제가 완전한 목록(exhaustive list)을 구성하는 것을 의도하지 않고, 단지 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 가용화제로서만 제공된다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 겐티스산, 미오-이노시톨, 시트르산나트륨, 시트르산, 및 그의 조합, 및 그의 임의의 제약학상 허용되는 염 및/또는 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조성물의 pH는 제제 또는 조성물에 바람직한 특성을 제공하는 임의의 pH일 수 있다. 바람직한 특성은 예를 들어 화합물 또는 금속 착물 안정성, 다른 pH 값의 조성물에 비해 증가된 금속 착물 체류, 및 개선된 여과 효율을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH 값은 약 3.0 내지 약 8.0, 예를 들어, 약 3.0 내지 약 5.0일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 조성물의 pH 값은 3.0±0.1, 3.5±0.1, 4.0±0.1, 4.5±0.1, 5.0±0.1일 수 있다.
일부 실시양태에서는, 조성물에 하나 이상의 완충제를 포함함으로써 pH를 완충시키는 것이 유익할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 예를 들어 약 3.0, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6.0, 또는 약 6.5의 pKa를 가질 수 있다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 완충제의 pKa 및 다른 특성에 기초해서 조성물에 포함할 적당한 완충제가 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 완충제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 완충제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 본 발명의 제제 또는 조성물에서 사용될 수 있는 전형적인 완충제로서만 제공된다. 일부 실시양태에서, 완충제는 Tris, Tris-HCl, 인산칼륨, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 아스코르브산나트륨, 인산나트륨 및 인산칼륨의 조합, Tris/Tris-HCl, 중탄산나트륨, 아르기닌 포스페이트, 아르기닌 히드로클로라이드, 히스티딘 히드로클로라이드, 카코딜레이트, 숙시네이트, 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES), 말레에이트, 비스-트리스, 포스페이트, 카르보네이트, 및 그의 임의의 제약학상 허용되는 염 및/또는 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서는, pH 조정제가 조성물에 포함될 수 있다. 조성물의 pH를 변경하는 것은 예를 들어 금속 착물의 안정성 또는 용해도에 유익한 효과를 가질 수 있거나, 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다. pH 조정제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 pH 조정제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 pH 조정제로서만 제공된다. pH 조정제는 예를 들어 산 및 염기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 아세트산, 염산, 인산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서는, 벌크화제가 조성물에 포함될 수 있다. 벌크화제는 조성물에 추가된 부피를 제공하기 위해서 및 특히 그렇지 않으면 동결건조된 펠렛을 보기 어려울 경우에 조성물의 가시화를 돕기 위해서 동결건조된 조성물에 흔히 사용된다. 벌크화제는 또한 제약 조성물의 활성 성분(들)의 블로우아웃(blowout)을 방지하는 것을 도울 수 있고/거나 조성물의 한랭보호를 도울 수 있다. 벌크화제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 벌크화제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 벌크화제로서만 제공된다.
전형적인 벌크화제는 탄수화물, 단당류, 이당류, 다당류, 당 알콜, 아미노산, 및 당산, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 탄수화물 벌크화제는 모노-, 디-, 또는 폴리-탄수화물, 전분, 알도스, 케토스, 아미노당, 글리세르알데히드, 아라비노스, 릭소스, 펜토스, 리보스, 크실로스, 갈락토스, 글루코스, 헥소스, 아이도스, 만노스, 탈로스, 헵토스, 글루코스, 프럭토스, 메틸 a-D-글루코피라노사이드, 말토스, 락톤, 소르보스, 에리트로스, 트레오스, 아라비노스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 아이도스, 탈로스, 에리트룰로스, 리불로스, 크실룰로스, 사이코스, 타가토스, 글루코사민, 갈락토사민, 아라비난, 프럭탄, 푸칸, 갈락탄, 갈락투로난, 글루칸, 만난, 크실란, 이눌린, 레반, 푸코이단, 카라기난, 갈락토카롤로스, 펙틴, 아밀로스, 풀룰란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로스, 푸스툴란, 키틴, 아가로스, 케라틴, 콘드로이틴, 데르마탄, 히알루론산, 크산틴 검, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란 및 락토스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당 알콜 벌크화제는 알디톨, 이노시톨, 소르비톨, 및 만니톨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당산 벌크화제는 알돈산, 우론산, 알다르산, 글루콘산, 이소아스코르브산, 아스코르브산, 글루카르산, 글루쿠론산, 글루콘산, 글루카르산, 갈락트론산, 만누론산, 네우라민산, 펙트산, 및 알긴산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아미노산 벌크화제는 글리신, 히스티딘, 및 프롤린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서는, 계면활성제가 조성물에 포함될 수 있다. 일반적으로, 계면활성제는 액체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 이것은 유익한 특성, 예컨대 개선된 여과 용이성을 제공할 수 있다. 계면활성제는 또한 유화제 및/또는 가용화제로서 작용할 수 있다. 계면활성제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 계면활성제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 본 발명의 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 계면활성제로서만 제공된다. 포함될 수 있는 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 지질다당류, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400 및 PEG 3000), 폴록사머(즉, 플루로닉, 에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, Triton X-100), 사포닌, 인지질(예를 들어, 레시틴), 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서는, 강장 조정제가 조성물에 포함될 수 있다. 액체 조성물의 강장은 조성물을 대상체에게 예를 들어 비경구 투여로 투여할 때 중요한 고려사항이다. 따라서, 강장 조정제가 조성물을 투여에 적합하게 하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 강장 조정제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 강장 조정제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 강장 조정제로서만 제공된다. 강장 조정제는 이온성 또는 비이온성일 수 있고, 무기 염, 아미노산, 탄수화물, 당, 당 알콜, 및 탄수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 무기 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 및 황산칼륨을 포함할 수 있다. 전형적인 아미노산은 글리신이다. 전형적인 당은 당 알콜, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글루코스, 수크로스, 락토스, 및 만니톨을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 안정화제가 조성물에 포함될 수 있다. 안정화제는 조성물에서 금속 착물의 안정성을 증가시키는 것을 돕는다. 이것은 예를 들어 금속 착물의 분해를 감소시키거나 또는 응집을 방지함으로써 일어날 수 있다. 이론에 의해 얽매이고 싶지는 않지만, 안정성을 향상시키기 위한 메카니즘은 용매로부터 금속 착물의 격리 또는 치료적 유효 물질의 자유 라디칼 산화 억제를 포함할 수 있다. 안정화제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 안정화제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 안정화제로서만 제공된다. 안정화제는 유화제 및 계면활성제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서는, 보호제가 조성물에 포함될 수 있다. 보호제는 진단적 활성 성분(예를 들어, 진단적 유효 물질 또는 화합물, 예를 들어 영상화제)을 바람직하지 않은 조건(예를 들어, 냉동 또는 동결건조, 또는 산화로 인해 야기되는 불안정성)으로부터 보호하는 작용제이다. 보호제는 예를 들어 한랭보호제, 동결건조보호제, 및 항산화제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 한랭보호제는 정맥내 투여를 위해 희석하기 전에는 제제가 냉동될 수 있도록 재구성되는 동결건조된 제제에 포함될 수 있다. 한랭보호제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 한랭보호제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 한랭보호제로서만 제공된다. 한랭보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도개질제, 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한랭보호제는 예를 들어 이당류(예를 들어, 수크로스, 락토스, 말토스, 및 트레할로스), 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 및 둘시톨), 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜)을 포함할 수 있다.
동결건조보호제는 조성물의 성분을 안정화하는 데 유용하다. 예를 들어, 진단적 유효 물질은 재구성 전에 동결건조보호제와 함께 동결건조될 수 있다. 동결건조보호제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 동결건조보호제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 동결건조보호제로서만 제공된다. 동결건조보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도개질제, 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 동결건조보호제는 예를 들어 당 및 폴리올일 수 있다. 트레할로스, 수크로스, 덱스트란, 및 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린이 동결건조보호제의 비제한적인 예이다.
항산화제는 조성물의 성분의 산화를 방지하는 데 유용하다. 산화는 영상화제의 응집 또는 영상화제의 순도에 다른 유해한 효과를 초래할 수 있다. 항산화제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 항산화제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 항산화제로서만 제공된다. 항산화제는 예를 들어 겐티스산, 아스코르브산나트륨, 시트레이트, 티올, 메타비술파이트, 및 그의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서는, 점도개질제가 조성물에 포함될 수 있다. 점도개질제는 액체 조성물의 점도를 변화시킨다. 이것은 점도가 액체 조성물이 여과되는 용이성에 중요한 역할을 하기 때문에 유익할 수 있다. 조성물은 동결건조 및 재구성 전에, 또는 재구성 후에 여과될 수 있다. 점도개질제는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 점도개질제가 완전한 목록을 구성하는 것을 의도하지 않고, 조성물에 사용될 수 있는 전형적인 점도개질제로서만 제공된다. 점도개질제는 용매, 가용화제, 계면활성제, 및 캡슐화제를 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 전형적인 점도개질제는 N-아세틸-DL-트립토판 및 N-아세틸-시스테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조성물은 다양한 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 전형적인 투여 경로는 경구, 비경구, 정맥내, 동맥내, 피부, 피하, 근육내, 국소, 두개내, 안와내, 눈, 유리체내, 뇌실내, 관절낭내, 척수내, 수조내, 복강내, 비내, 에어로졸, 중추신경계(CNS) 투여, 또는 좌약에 의한 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 이 조성물은 예를 들어 복강내, 정맥내, 또는 수막공간내 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주사된다. 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 동결건조된 금속 착물 조성물을 예를 들어 알콜, DMSO, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 및 물 및/또는 염 완충제를 포함하는 재구성 액체에서 재구성함으로써 제조될 수 있다. 그러한 재구성은 재구성 액체를 첨가하고, 혼합물을 예를 들어 빙빙 돌림으로써 또는 소용돌이 치게 함으로써 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 그 다음, 재구성된 제제를 예를 들어 젖산 링거액, 5% 글루코스 용액, 등장성 식염수 또는 적합한 염 완충제를 제제와 혼합하여 주사가능한 조성물을 생성함으로써 주사에 적합하게 할 수 있다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 진단적 유효 물질 제제 또는 조성물을 투여하는 방법이 치료받는 대상체의 나이, 체중, 및 신체 조건 및 치료받는 질환 또는 병태 같은 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다. 숙련된 작업자는 사례별로 다르게 대상체에 최적인 투여 방법을 선택할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및/또는 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환의 방사성 영상화에 이용하기 위한 금속 착물 및 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 조성물, 또는 금속 착물은 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환의 방사성 영상화를 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액암 또는 고체 종양암이다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종 또는 림프선암이다.
진단/영상화 및 치료 방법
본원에 기술된 금속 착물 및 조성물은 다양한 임상 응용에 유용하다. 따라서, 본 개시물의 또 다른 측면은 대상체를 진단, 영상화 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서는, 본 발명의 금속 착물 및 조성물이 방사성 영상화(예를 들어, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)으로)를 목적으로 정맥내 투여되어 혈액 순환 중인 내인성 알부민에 선택적으로 및 신속하게 공유결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 악성 질환의 영상화를 필요로 하는 대상체에게 진단적 유효량의 본원에 기술된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 악성 질환의 영상화 방법을 제공한다.
또한 본 개시물은 본원에 기술된 금속 착물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 병태 또는 질환을 영상화하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환의 진단을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기술된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 후속적으로 영상화하는 것을 포함하는 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어, 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어, 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어, 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어, 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고; 방사성 표지화된 금속 착물 또는 그 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 동일한 유형의 비암성 조직에 비해 조직에 신호의 더 높은 축적의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 검출가능한 양의 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어, 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고; 방사성 표지화된 금속 착물 또는 그 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 동일한 유형의 비암성 조직에 비해 대상체의 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 더 높은 양의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 본원에 개시된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 본원에 개시된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물의 방사성 표지)을 검출하고, 여기서 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물의 방사성 표지)의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체에게 치료적 유효량의 화학치료제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물의 방사성 표지)을 검출하고, 여기서 조직에서 방사성 표지의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체에게 치료적 유효량의 화학치료제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)의 존재를 검출하고, 여기서 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 상기 대상체의 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)을 검출하고, 여기서 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)의 존재를 검출하는 것이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)을 검출하고, 여기서 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)의 검출이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하고; 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 표적 부위에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체의 표적 부위에 대해 영상화를 수행하는 것을 포함하는 대상체의 표적 부위를 영상화하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 여기서 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 것으로 분류하는 것을 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물(예를 들어 방사성 표지를 포함하는 금속 착물을 포함함) 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하고; 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)을 검출하고, 여기서 조직에서 금속 착물(또는 금속 착물로부터의 방사성 표지)의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고; 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하고; 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 것으로 분류하는 것을 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 표적 세포 내부에 본원에 개시된 금속 착물의 방사성 표지를 선택적으로 축적하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서 표적 세포는 암 세포이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 여기서 금속 착물이 방사성 표지를 포함하고, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 표적 부위에 축적하는 것을 포함하는 대상체의 표적 부위에 방사성 표지를 전달하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 96 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 10 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 5 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 4 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 3 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 2 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 1 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5 분 내지 30 분의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 10 내지 20 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 20 내지 30 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 30 내지 40 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 40 내지 50 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 50 내지 60 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 70 내지 80 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 80 내지 90 시간의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 90 시간 초과의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 5, 10, 15, 20, 25, 30 35, 40, 45, 50 또는 55 분의 한 시점에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 금속 착물 또는 제약 조성물 투여 후 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 또는 96 시간의 한 시점에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물은 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 금속 착물이 대상체에게 투여되고, 금속 착물-알부민 접합체가 생체내에서 형성된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물은 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 대상체에게 투여되고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체는 금속 착물의 TBG에 상응하는 모이어티에 알부민의 접합; 그 다음에 M의 킬레이트화에 의해 형성된다. 알부민은 대상체에게 자가(autologous) 또는 이종(heterologous)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물은 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 대상체에게 투여되고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체는 M의 킬레이트화에 의해 금속 착물 형성; 그 다음에 금속 착물의 TBG에 알부민의 접합에 의해 금속 착물-알부민 접합체 형성에 의해 형성된다. 알부민은 대상체에게 자가 또는 이종일 수 있다. 일부 실시양태에서는, 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물이 대상체에게 투여되고, 금속 착물-알부민 접합체가 생체내에서 형성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 진단 방법은 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환의 방사성 영상화를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액암 또는 고체 종양암이다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 흑색종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 종팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종 또는 림프선암이다.
일부 실시양태에서, 영상화는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 단층 촬영(SPECT)에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 영상화는 추가로 자기 공명 영상화(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)에 의해 달성된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소, 고양이, 개, 쥐, 말, 또는 사람이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람이다.
키트
또 다른 측면에서, 본 개시물은 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 금속 착물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 암을 진단하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 키트는 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하기 위한 것이다. 키트는 적어도 본원에 기술된 금속 착물 또는 금속 착물을 포함하는 제약 조성물을 포함해서 물질 또는 성분의 조립체이다.
일부 실시양태에서, 키트는 대상체에서 알부민을 검출하는 영상화 기술을 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 키트는 대상체의 병리적 부위에서(예를 들어, 종양에서) 알부민 흡수 및 분포의 정도를 결정하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 키트는 대상체에서 암 진단을 위한 것이고, 본원에 기술된 금속 착물 또는 조성물; 금속 착물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 설명서를 포함하는 암 진단을 위해 금속 착물 또는 조성물을 사용하는 설명서; 금속 착물 또는 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 표지로부터 또는 방사성 동위원소로부터 신호를 검출하는 설명서를 포함하고, 여기서 신호의 비정상 축적이 대상체에 암의 존재를 지시한다.
일부 실시양태에서, 키트는 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하기 위한 것이고, 여기서 키트는 본원에 기술된 금속 착물 또는 조성물; 금속 착물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 설명서를 포함하는 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하기 위해 금속 착물 또는 조성물을 사용하는 설명서; 금속 착물 또는 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 표지로부터 또는 방사성 동위원소로부터 신호를 검출하는 설명서를 포함하고, 여기서 신호의 비정상 축적이 대상체에 암 존재를 지시한다.
키트에 구성된 성분들의 정확한 성질은 그의 의도된 목적에 의존한다. 예를 들어, 일부 실시양태는 암 진단을 목적으로 구성된다. 다른 실시양태는 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 키트는 특히 포유동물 대상체의 진단을 목적으로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 특히 사람 대상체의 진단을 목적으로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 키트는 농장 동물, 가축 동물, 및 실험실 동물 같은 하지만 이에 제한되지 않는 대상체를 진단하는 수의학적 응용을 위해 구성된다.
사용 설명서가 키트에 포함될 수 있다. "사용 설명서"는 대표적으로 키트의 성분을 사용하여 요망되는 결과를 얻는 데, 예컨대 대상체에서 암을 진단하는 데 또는 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하는 데 이용되는 기술을 서술하는 실체적인 표현을 포함한다. 설명서는 예를 들어 대상체에게 금속 착물 또는 조성물을 투여하는 설명서; 금속 착물 또는 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 표지로부터 또는 방사성 동위원소로부터 신호를 검출하는 설명서를 포함할 수 있고, 여기서 신호 축적이 대상체에 암의 존재를 지시하거나 또는 여기서 신호 축적이 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 지시한다.
임의로, 키트는 또한 관련 분야의 기술을 가진 자가 쉽게 인지하는 다른 유용한 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 제약학상 허용되는 담체, 시린지, 카테테르, 도포기, 피펫 또는 측정 도구, 또는 다른 유용한 성분을 함유한다.
키트에 조립되는 물질 또는 성분은 그의 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편리하고 적합한 방식으로 저장되어서 주치의에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분은 용해된, 탈수된, 또는 동결건조된 형태일 수 있고; 그것은 실온, 냉장 온도 또는 냉동 온도로 제공될 수 있다. 성분은 대표적으로 적합한 포장 물질(들) 안에 함유된다. 본원에서 이용되는 바와 같이, 어구 "포장 물질"은 키트의 내용물을 보관하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 구조물을 지칭한다. 포장 물질은 잘 알려진 방법으로 바람직하게는 멸균 무오염물질 환경을 제공하도록 구성된다. 키트에서 이용되는 포장 물질은 암 진단에서 관례적으로 이용되고/거나 방사성 조성물을 함유하는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포장"은 개별 키트 성분을 담을 수 있는 적합한 고체 기질 또는 물질, 예컨대 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등을 지칭한다. 포장 물질은 일반적으로 키트 및/또는 그의 성분의 내용물 및/또는 목적을 지시하는 외부 표지를 가진다.
변화 및 변경
본원에서 기술되는 것의 변화, 변경 및 다른 구현이 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 통상의 기술을 가진 자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명 또는 다음 실시예에 제한되지 않는다.
예증
본 발명의 측면들이 지금은 일반적으로 기술되고 있지만, 이것들은 다음 실시예를 참고함으로써 더 쉽게 이해될 것이고, 실시예들은 본 발명의 일부 특징 및 실시양태의 예시 목적으로만 포함되고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
등가물
관련 분야의 숙련된 자는 일상적인 실험을 이용하는 것만으로도 본원에 기술된 금속 착물, 조성물, 및 그의 사용 방법의 많은 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
실시예
실시예 1
금속 착물 제조를 위한 물질 및 방법
다르게 진술되지 않는다면, 모든 반응은 N2 불활성 분위기 하에서 수행하였다. 다르게 진술되지 않는다면, 상업적으로 입수가능한 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 무수 형태로 구입하였고(디클로로메탄, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등), 사용되는 모든 다른 용매는 시약 등급 또는 HPLC 등급이었다.
핵 자기 공명 스펙트럼은 400 MHz 분광기: Bruker Avance 400 Ultrashield (1H의 경우에는 400 MHz, 13C의 경우에는 100 MHz)로 (다르게 진술되지 않는다면) 주위 온도에서 기록하였다. 양성자 화학적 이동의 모든 값은 백만분율(parts per million)(δ)로 보고되고, CDCl3에서의 중수소화된 양성자(δ 7.26) 또는 중수소화된 양성자 DMSO-d6(δ 2.50) 또는 중수소화된 양성자 D2O(δ 4.79)를 기준으로 한다. 탄소 화학적 이동의 모든 값은 백만분율(δ)로 보고되고, CDCl3에서의 탄소 공명(δ 77.0) 또는 DMSO-d6에서의 탄소 공명(δ 39.52)을 기준으로 한다. NMR 데이터는 다음과 같이 나타낸다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quin = 오중선, m = 다중선, br = 넓은 선, dd = 이중선의 이중선), 커플링 상수 = J (Hz = Hertz), 및 적분.
저분해능 질량 스펙트럼은 Bruker Amazon SL (ESI) 또는 Thermo Fisher LCQ advantage (ESI) 분광기로 수집하였다.
유리제품 및 교반 막대는 일반적으로 오븐에서 140 ℃에서 적어도 12 h 동안 건조하였고, 그 다음에 적용가능한 경우 사용 전에 N2 분위기 하에서 냉각시켰다. 다르게 언급되지 않는다면, 바이알에 N2의 양압 하에서 크림프 탑(crimp top) 격벽을 끼웠다. 모든 다른 반응은 고무 격벽으로 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서 수행하였다. 액체 시약을 옮기는 데는 플라스틱 시린지 또는 유리 피펫을 사용하였다. 반응은 테플론-코팅된 자기 교반 막대를 이용해서 자기적으로 교반하였다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 형광 지시제(254 nm)가 함침된 0.25 mm의 230-400 mesh 실리카겔로 사전 코팅된 알루미늄 플레이트를 이용해서 수행하였다. TLC 플레이트는 자외선 노출 및/또는 KMnO4 염색 용액 노출에 의해 가시화하였다. 유기 용액은 감압 하에서 회전 증발기 KNF RC 600 및 Heidolph Hei-VAP를 이용해서 농축하였다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 사전충전된 FLASH 실리카겔 칼럼으로 및 Biotage IsoleraTM One and Biotage IsoleraTM SL (대형) 플래쉬 정제 시스템을 이용해서 수행하였다.
트리플루로아세트산(TFA) 함량은 증발 광 산란 검출기(ELSD LT-II, Shimadzu) 및 Acclaim Trinity P1 이온 교환 칼럼(3.0 μm, 3.0 x 150 mm)을 이용해서 결정하였다. TFA의 정량화는 각 샘플에 대해 3 회 수행하였고, 7-포인트 검정 곡선으로부터 계산하였다.
용액의 pH 값은 실온에서 SenTix® mic-D 전극과 함께 pH 미터 WTW Inolab 7310을 이용해서 측정하였다.
HPLC는 SPD-M20A 광다이오드 배열 검출기가 구비된 Shimadzu Nexera XR HPLC 시스템을 이용해서 수행하였다.
동결건조는 Martin Christ Alpha 2-4 LSCplus를 이용해서 수행하였다.
원심분리는 Rotor A-4-81을 갖는 냉장된 Eppendorf centrifuge 5810 R을 이용해서 수행하였다.
HPLC 방법
HPLC 방법 1: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex Kinetex Polar C18 (150 x 4.6 mm, 2.6 μm, 100 Å), 구배: 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-3.5 min: 30%, 3.5-20 min: 30-80%, 20-22 min: 80-100%, 22-24 min: 100%, 24-27 min: 100-30%, 27-30 min: 30%, 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 2: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex Kinetex Polar C18 (150 x 4.6 mm, 2.6 μm, 100 Å), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-3.5 min: 5%, 3.5-20 min: 5-40%, 20-22 min: 40-65%, 22-24 min: 65%, 24-27 min: 65-5%, 27-30 min: 5%, 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 3: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex Kinetex Polar C18 (150 x 4.6 mm, 2.6 μm, 100 Å), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-5.5 min: 1%, 5.5-20 min: 1-40%, 20-22 min: 40-65%, 22-24 min: 65%, 24-27 min: 65-1%, 27-30 min: 1%, 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 4: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex Kinetex Polar C18 (150 x 4.6 mm, 2.6 μm, 100 Å), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 1%, 1.5-8 min: 1-65%, 8-10 min: 65-95%, 10-13 min: 95%, 13-14 min: 95-1%, 14-16 min: 1%, 15 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 5: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex reverse phase Kinetex Polar C18 column (150 x 4.6 mm, 2.6 μm), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 5 %, 1.5-8 min: 5-65 %, 8-13 min: 65-95 %, 13-15 min: 95-5 %, 15 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 6: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex reverse phase Kinetex Polar C18 column (150 x 4.6 mm, 2.6 μm), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 15 %, 1.5-8 min: 15-70 %, 8-10 min: 70-95 %, 10-13 min: 95 %, 13-15 min: 95-15 %, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 7: 반응 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex reverse phase Kinetex Polar C18 칼럼(150 x 4.6 mm, 2.6 μm), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 5 %, 1.5-20 min: 5-65 %, 20-22 min: 65-95 %, 24-30 min: 95-5 %, 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min.
HPLC 방법 8: 방사화학 모니터링 및 순도를 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex reverse phase Kinetex Polar C18 칼럼(150 x 4.6 mm, 2.6 μm), 구배 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴(0.1% TFA). 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 5 %, 1.5-20 min: 5-40 %, 20-22 min: 40-65 %, 22-24 min: 65 %, 24-25 min: 65-5 %, 25-30 min: 5 %. 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min. 칼럼 오븐: 37 ℃.
HPLC 방법 9: 혈청 알부민 결합을 위한 HPLC 방법. 칼럼: Phenomenex Aeris WP C18 (250 x 4.6 mm, 3.6 μm, 넓은 공극), 구배: 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 물, 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴. 상 B의 용출 구배: 0-1.5 min: 5%, 1.5-20.0 min: 5-60%, 20-22.0 min: 60-85%, 22-24.0 min: 85-85%, 24-27.0 min: 85-5%, 30 분: 방법 종료, 유속 = 1.0 mL/min. 칼럼 오븐: 37 ℃.
LCMS 방법
LC-MS 방법: 칼럼: Phenomenex Kinetex Polar C18 (150 x 2.1 mm, 2.6 μm, 100 Å), 구배: 이동상 A: H2O:아세토니트릴 중의 0.1% FA, 이동상 B: CH3CN 중의 0.1% FA. 상 B의 용출 구배: 0-1.0 min: 15%, 1.0-10.0 min: 15-100%, 10.0-11.5 min: 100%, 11.50-12.50 min: 15%, 12.50-15.0 min: 15%, 15.0 분: 방법 종료, 15 분: 방법 종료, 유속 = 0.4 mL/min.
TFA(트리플루오르아세트산) 정량화
정제된 킬레이트의 TFA 함량은 증발 광 산란 검출기(ELSD LT-II, Shimadzu, 이득(gain)은 5로 설정됨, T = 30 ℃) 및 Acclaim Trinity P1 이온 교환 칼럼(3.0 μm, 3.0 x 150 mm)을 이용해서 결정하였다. 이동상 A: 90% 아세토니트릴/10% Millipore 물. 이동상 B: 0.2 M 아세트산암모늄 pH 4.3. 상 B의 용출 구배: 0-4.0 min: 25%, 4.0-10.0 min: 25-90%, 10.0-13.0 min: 90%, 13.0-15.0 min: 90-25%, 15.0-20.0 min: 25%, 20.0 분: 방법 종료. 유속 =　0.6 mL/min. 주사 부피: 30 μL. TFA의 정량화는 각 샘플(0.02 M HCl에 용해됨)에 대해 3 회 수행하였고, 7-포인트 검정 곡선(검정 범위 1.15 mM 내지 6.49 mM)으로부터 계산하였다. 배치(batch)를 실행하기 전에 칼럼을 프라이밍(priming)하기 위해 6.5 mM TFA 스톡(stock) 용액을 적어도 4 회 주입하였다.
방사화학적 표지화 및 순도
동결건조된 제제의 제조: C4-DTPA를 동결건조 완충제에 0.09 mg/mL의 최종 농도로 용해하였다. 동결건조 완충제는 2 mg/mL의 겐티스산, 10 mg/mL의 이노시톨, 5.6 mg/mL의 시트르산나트륨 및 0.4 mg/mL의 시트르산을 함유하였다. 용해된 킬레이트를 Acrodisc Fluorodyne II 시린지 필터(0.2 μm)를 이용해서 멸균여과하였다. 멸균 용액을 피펫으로 동결건조 바이알에 넣고, 그 다음에 바이알을 고무 마개를 사용해서 부분 밀봉하였다. 그 다음에 바이알을 동결건조를 위해 냉동 건조기 안에 놓았다. 바이알은 9 시간의 기간 동안에 점차 냉동되어 -40 ℃의 최종 온도에 도달하였다. 주 건조(main drying)는 냉동 사이클 종료시에 개시하였고, 주 건조는 -40 ℃ 내지 -20 ℃에서 52 시간의 총 기간 동안 수행하였다(진공 0.08 mbar). 주 건조 사이클 종료시에, 최종 건조를 개시하였다. 최종 건조는 12 시간 동안 25 ℃에서 수행하였다(진공 0.08 mbar). 최종 건조 완료시에 바이알을 진공 하에서 밀봉하였다.
방사성 표지화 및 품질 관리: C4-DTPA의 방사성 표지화는 HCl 용액 중의 42.4 ± 7.6 MBq (C4-DTPA)의 111InCl3(MAP Medical, 핀란드)를 동결건조된 시험 화합물을 함유하는 바이알에 첨가함으로써 수행하였다. 바이알을 맑은 용액에 도달할 때까지 소용돌이치게 하였고, 30 분 동안 +37 ℃에서 인큐베이션하였다. 방사성 표지화를 3 회 수행하였다.
방사성 표지화된 생성물 111In-C4-DTPA의 방사화학적 순도를 역상 C18 (Agilent 1260 Infinity II 크로마토그래피 시스템, 방법 8)로 측정하였다. 샘플을 물로 1:10 (v:v) 희석하였고, 10 μl를 HPLC 시스템에 주입하였다.
Figure pct00090
크로마토그래피: G711A 용매 전달 시스템, G7129A 온도조절되는 자동시료주입기, G7114A UV 검출기, G1364C 분석용 분획 수집기 및 PosiRAM 방사선 검출기(LabLogic Systems Ltd.)로 이루어진 Infinity II 1260 HPLC 시스템(Agilent Inc., 미국 캘리포니아 주 산타 클라라). HPLC 시스템은 LAURA 제어 및 분석 소프트웨어(LabLogic Systems Ltd., 영국)로 제어하였다. 분석물은 RP-HPLC 칼럼, Kinetex Polar C18(4.6 mm x 150 mm, 가드 칼럼(guard column) 이용)로 구배 실행하여 분리하였다. HPLC 방법 8을 이용하였다.
실시예 2
합성 예
반응식 5에 나타낸 화합물 3a-d를 아래에 기술한 바와 같이 제조하였다.
반응식 5
Figure pct00091
화합물 3a-3d의 합성을 위한 일반 절차
12 mL 팔콘(Falcon) 튜브에서 p-NH2-Bn-DTPA*4 HCl 1 (1.0 eq.)를 무수 아세토니트릴(2 mL/100 mg)과 혼합하였다. DIPEA (11 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리를 이용해서 용해하였다. 그 다음에 건조 MeCN (2 mL) 중의 말레이미도 N-히드록시숙신이미드 에스테르 2a-2d (2 eq.)의 용액을 DTPA 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, HPLC로 반응 진행을 지켜보았다. 18 h 후, 아세트산 (11 eq.)을 첨가하여 염기를 중화하고 반응을 중단시켰다. 생성물을 MTBE (8 mL)로부터 침전시키고, 얻은 침전물을 원심분리하고(4 min, 4000 rpm), RP-FC로 정제하였다. RP-FC 정제를 위해, 침전물을 600 μL MeCN 및 600 μL 물의 혼합물에 용해하였다. 결과적으로 얻은 용액을 물로 6 mL (10% MeCN)의 부피가 되도록 희석하였다. 용액을 사전 충전된 SNAP Ultra C18 30 g 칼럼을 갖는 Biotage IsoleraTM One 플래쉬 정제 시스템에서 0.1% TFA를 함유하는 물 및 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴의 단계 구배를 이용해서 RP 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 HPLC (방법 2, 220 nm)로 분석하고, 순수한 분획들을 합치고 동결건조하여 백색의 솜털 같은 고체 3a-3d를 제공하였다.
3a-3d의 수율 및 특성화 데이터
Figure pct00092
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 3a를 위에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 수율: 35 mg (35%) (TFA 함량: 0.75 ± 0.03 mol. eq.). HPLC (방법 2, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C28H36N5O13 [M+H]+ 계산치: 650.23. 실측치: 650.08. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.99 - 3.71 (m, 12H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.10 (m, 7H), 2.77 - 2.62 (m, 3H). 13 C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) 172.67, 172.59, 172.20, 171.28, 170.66, 135.78, 134.43, 133.14, 129.88, 122.32, 62.01, 55.52, 54.48, 54.16, 51.24, 49.88, 35.50, 34.42, 31.92. 19F NMR (376 MHz, D2O) δ-75.59.
Figure pct00093
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부탄아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 3b, C4-DTPA를 위에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 수율: 114 mg (22%) (TFA 함량: 1.29 ± 0.22 mol. eq.). HPLC (방법 2, 220 nm) > 95%. %. LRMS-ESI (m/z) C29H36N5O13 [M-H]- 계산치: 662.23. 실측치: 662.33. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.00 - 3.65 (m, 10H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.00 (m, 7H), 2.65 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.92, 173.06, 172.77, 170.93, 170.56, 136.05, 134.27, 132.76, 129.80, 121.92, 62.00, 55.26, 54.63, 53.99, 52.62, 51.10, 49.95, 36.95, 33.47, 31.94, 23.33. 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -75.65.
Figure pct00094
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜탄아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 3c를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 47.0 mg (22%) (TFA 함량: 1.05 ± 0.01 mol. eq.). HPLC (방법 5, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C30H39N5O13 [M+H]+ 계산치: 678.26. 실측치: 678.23. TFA 함량(화합물 1 mol 당): 1.05 mol eq. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.00 - 3.67 (m, 10H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.02 (m, 7H), 2.63 (dd, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 174.97, 173.18, 172.85, 170.82, 170.61, 136.08, 134.20, 132.82, 129.82, 122.04, 61.99, 55.15, 54.50, 54.03, 52.52, 50.98, 49.98, 37.13, 35.72, 31.90, 27.00, 22.39.
Figure pct00095
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 3d를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 23 mg (21%) (TFA 함량: 1.17 ± 0.10 mol. eq.). HPLC (방법 2, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C31H42N5O13 [M+H]+ 계산치: 692.28. 실측치: 692.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 3.59 - 3.31 (m, 14H), 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.24 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO d 6, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.97, 172.43, 171.13, 171.01, 167.77, 137.81, 134.48, 132.23, 129.33, 119.17, 59.03, 55.40, 53.89, 53.28, 52.07, 51.46, 48.72, 37.00, 36.16, 33.21, 27.82, 25.85, 24.63.
반응식 6에 나타낸 화합물 6a-d 및 7a-d를 아래에 기술한 바와 같이 제조하였다.
반응식 6
Figure pct00096
화합물 6 및 7의 합성을 위한 일반 절차
단계 1: THF (1000 μL/150 mg) 중의 테트라-tBu-DTPA 4 (1.00 eq)의 차가운 (-15 ℃) 용액에 DIPEA (2.00 eq) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.10 eq.)를 첨가하였다. 10 min 후, 아미노 말레이미드 유도체 5a-d 또는 5a'-d' (1.00 eq.)의 THF 현탁액 (3000 μL)을 적가하였다. 혼합물을 30 min 동안 -15 ℃에서 교반하고, 그 다음에 실온으로 가온되도록 두고, 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔분을 사전 충전된 SNAP Ultra 25 g 칼럼을 갖는 Biotage IsoleraTM One 플래쉬 정제 시스템에서 클로로포름 중의 0% 내지 10% 메탄올 구배를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6a-d를 갈색 점성 오일로서 제공하였다.
단계 2: 트리플루오로아세트산 (220 eq.) 및 아니솔 (7.75 eq.)의 혼합물을 단계 1로부터의 생성물 6a-d(1.00 eq.)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응을 30 mL 디에틸 에테르를 함유하는 팔콘 튜브에 한방울씩 부었다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 튜브를 냉동고 안에 -20 ℃에서 1 h 동안 가만히 있도록 두었다. 침전물을 원심분리하고(4000 rpm, 5 min), 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 20 h 동안 건조시켜서 표제 화합물 7a-d를 백색 미세결정성 고체로서 제공하였다.
화합물 6a-d 및 7a-d의 수율 및 특성화 데이터
Figure pct00097
테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-((((2-((2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세테이트 6a를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 147 mg (83%), HPLC (방법 1, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C36H62N5O11 [M+H]+ 계산치: 740,44. 실측치: 740.53.
Figure pct00098
2,2',2'',2'''-((((2-((2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세트산 7a를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 73 mg (89%) (TFA 함량: 1.13 ± 0.20 mol. eq.). HPLC (방법 3, 220 nm) > 97%. LRMS-ESI (m/z) C20H30N5O11 [M+H]+: 계산치: 516.19. 실측치: 516.20. 1H NMR (400 MHz, 산화중수소) δ 6.86 (s, 2H), 4.09 (s, 8H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.02, 171.10, 169.92, 134.44, 55.63, 55.38, 52.46, 50.12, 38.06, 36.97.
Figure pct00099
아민 5b 또는 5b'을 이전에 기술된 절차에 따라서 합성하였다(Horstmann et al., Bioorganic Chemistry, 57:155-161 (2014)). 테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-((((2-((4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부틸)아미노) -2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세테이트 6b를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 99 mg (80%), HPLC (방법 1, 220 nm) = 95%. LRMS-ESI (m/z) C38H66N5O11 [M+H]+ 계산치: 768,48. 실측치: 768.58.
Figure pct00100
2,2',2'',2'''-((((2-((4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부틸)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세트산 7b를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 78 mg (99%) (TFA 함량: 1.07 ± 0.20 mol. eq.). HPLC (방법 2, 220 nm) > 98%. LRMS-ESI (m/z) C22H34N5O11 [M+H]+ 계산치: 544,22. 실측치: 544.21. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.80 (s, 2H), 3.98 (s, 8H), 3.55 - 3.40 (m, 8H), 3.24-3.08 (m, 6H), 1.67 - 1.41 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, 산화중수소) δ 173.35, 170.85, 170.02, 134.30, 56.08, 55.88, 52.35, 49.84, 38.74, 37.18, 25.55, 25.04.
Figure pct00101
테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-((((2-((5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세테이트 6c를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 120 mg (47%), HPLC (방법 1, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C39H68N5O11 [M+H]+ 계산치: 782.49. 실측치: 782.60. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 8H), 3.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 36H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.91, 170.71, 170.66, 134.15, 81.14, 58.77, 55.97, 53.87, 52.21, 39.10, 37.88, 29.36, 28.40, 28.28, 24.36.
Figure pct00102
2,2',2'',2'''-((((2-((5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-펜틸)-아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세트산 7c를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 65.0 mg (89%) (TFA 염으로서 계산됨, TFA 함량: 0.81 ± 0.16 mol. eq.) HPLC (방법 2, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C23H36N5O11 [M+H]+ 계산치: 558.24. 실측치: 558.24. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.47 (s, 8H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.30, 173.23, 171.57, 134.93, 54.96, 54.81, 52.61, 49.69, 38.96, 37.41, 28.78, 28.11, 23.
Figure pct00103
아민 5d 또는 5d'을 이전에 기술된 절차에 따라서 합성하였다(Horstmann et al., Bioorganic Chemistry, 57:155-161 (2014)). 테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-((((2-((6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥실)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세테이트 6d를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 21 mg (16%), HPLC 분석 > 94% (방법 1, 220 nm), LRMS-ESI (m/z) C40H70N5O11 [M+H]+ 계산치: 796.50. 실측치: 796.67, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (brs, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.38 (s, 8H), 3.21-3.16 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.08 (brs, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.57-1.22 (m, 50H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.84, 170.90, 170.61, 134.12, 81.10, 58.78, 55.94, 53.87, 52.20, 39.14, 37.88, 29.70, 28.57, 28.45, 28.26, 28.05, 26.65, 26.54
Figure pct00104
2,2',2'',2'''-((((2-((6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥실)아미노)-2-옥소에틸)아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔트리일))테트라아세트산 7d를 위에서 기술한 바와 같이 합성하였다. 수율: 5.0 mg, 33%, (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 0.92 ± 0.17 mol. eq.) HPLC 분석: 순도 97.69% (방법 1, 220 nm), LRMS-ESI (m/z) C24H38N5O11 [M+H]+ 계산치: 572.25. 실측치: 572.29, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 2H), 4.01 (s, 8H), 3.59 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 6H), 1.60-1.47 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.41, 170.42, 169.54, 134.24, 55.60, 51.93, 50.58, 39.30, 37.44, 28.07, 27.43, 25.48, 25.40.
화합물 10b-d를 반응식 7에 나타낸 바와 같이 및 아래에 기술되는 일반 절차에 따라서 합성하였다.
반응식 7
Figure pct00105
화합물 10b-10d의 합성을 위한 일반 절차
15 mL 팔콘 튜브에 무수 DMF (3 mL) 중의 DTPA-이무수물 9 (1 eq., 560 μmol, 200 mg)의 현탁액에 무수 DMF (1 mL) 중의 링커 트리플루오로아세테이트 5b-5d (0.6 eq.)를 세 부분으로 나누어 2 h 동안 첨가하고(333 μL/h), 현탁액을 수 초 동안 소용돌이치게 하고, 3 h 동안 반응을 교반하도록 두었다. 물 (4 mL)을 현탁액에 첨가하였다. 얻은 용액을 역상 C18 카트리지에 직접 주입하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 정제는 10 칼럼 부피에 대해 단계 구배 100% 물(0.1% TFA) 내지 100% 아세토니트릴(0.1% TFA)을 이용해서 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 동결건조하여 표적 화합물을 솜털 같은 백색 고체로서 성취하였다.
10b-10d의 수율 및 특성화 데이터
Figure pct00106
2-({2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}({2-[(카르복시메틸)({[4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부틸]카르바모일}메틸)아미노]에틸})아미노)아세트산 10b를 위에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 수율: 44 mg (링커에 관한 수율 35%) (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 1.83 ± 0.23 mol. Eq.), HPLC (방법 2, 220 nm) 98%. LRMS-ESI (m/z) C22H33N5O11 [M+H]+ 계산치: 544.53. 실측치: 544.27. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.82 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.54-3.45 (m, 6H), 3.27-3.20 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.30, 172.91, 169.91, 166.51, 134.28, 56.27, 55.60, 55.54, 53.77, 52.56, 50.03, 49.93, 38.90, 37.08, 25.43, 24.96.
Figure pct00107
2-{[2-({2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)에틸]({[5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)펜틸]카르바모일}메틸)아미노}아세트산 10c를 위에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 수율: 87 mg (링커에 관한 수율 36%) (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 1.46 ± 0.25 mol. Eq.), HPLC (방법 2, 220 nm) 98%. LRMS-ESI m/z) C23H35N5O11 [M+H]+ 계산치: 558.56. 실측치: 558.26. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.82 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 6H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.38, 172.85, 170.12, 170.05, 166.56, 134.26, 56.31, 55.72, 55.66, 53.83, 52.47, 50.11, 49.98, 39.31, 37.37, 27. 65, 27.21, 23.22.
Figure pct00108
2-{[2-({2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)에틸]({[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥실]카르바모일}메틸)아미노}아세트산 10d를 위에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 수율: 66 mg (링커에 관한 수율 26%) (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 1.73 ± 0.25 mol. Eq.), HPLC (방법 2, 220 nm) 98%. LRMS-ESI (m/z) C24H37N5O11 [M+H]+ 계산치: 572.58. 실측치: 572.27. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.83 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53-3.44 (m, 6H), 3.27-3.21 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, D2O, TFA 염, TFA의 신호가 포함되지 않음) δ 173.41, 172.92, 169.89, 169.87, 166.34, 134.24, 56.28, 55.59, 55.56, 53.77, 52.58, 50.00, 49.93, 39.41, 37.44, 27.96, 27.43, 25.40, 25.39.
반응식 7에 나타낸 화합물 및 금속 착물을 아래에 기술된 바와 같이 경로 A 또는 경로 B에 따라서 제조하였다.
반응식 7
Figure pct00109
화합물 17, 18, 및 14b는 아래에서 반응식 8에 나타내고 기술된 바와 같이 상기 반응식 7의 경로 A에 따라서 기술된 바와 같이 합성하였다.
반응식 8
Figure pct00110
Figure pct00111
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 17을 아래와 같이 합성하였다. N2 분위기 하에서 무수 MeCN (6 mL) 중의 p-NH2-Bn-DTPA*4 HCl 1 (1.00 eq., 0.46 mmol, 300 mg)의 용액에 DIEA (11.0 eq., 5.06 mmol, 881 μL) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 16 (2.00 eq., 0.93 mmol, 266 mg, 무수 MeCN 중의 용액, 2.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 최종 생성물 17로의 반응의 전환을 LCMS 및 HPLC (PDA 220 nm)로 확인하였다. ~18 h 후, 아세트산 (290 μL, 5.06 mmol) 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 용매를 고진공 하에서 실온에서 부분 제거하였다. 조 생성물 17을 MeCN (2 mL)에 다시 용해하고, 용액을 4 ℃로 냉각하고, 차가운 MTBE (25 mL)에 첨가하였다. 침전물을 형성하고, 원심분리하고, 상청액을 기울여 따라내었다. 이 과정을 2 회 반복하였다. FC 정제를 위해, 결과적으로 얻은 침전물을 물 (3 mL)에 다시 용해하고, 그 다음에 사전 충전된 SNAP ULTRA C-18 12 g 카트리지, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 μm 구형 실리카를 갖는 Biotage Isolera One 플래쉬 정제 시스템(구배 시스템 100% 물, 0.1% TFA 내지 100% MeCN, 0.1% TFA)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 액체 질소에서 냉동하고 48 h 동안 동결건조하여 표적 화합물 17을 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 91.0 mg (29%), HPLC (방법 6, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C29H43N5O13 [M+H]+ 계산치: 670.29. 실측치: 670.25. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 10H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.08 (m, 9H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 172.98, 172.53, 172.40, 171.35, 170.50, 135.80, 132.97, 129.81, 122.12, 62.06, 55.70, 55.58, 54.54, 54.09, 52.67, 51.45, 51.35, 49.76, 49.64, 35.47, 31.91, 29.54, 27.54.
Figure pct00112
(R)-2,2'-((2-((3-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-2-(비스(카르복시메틸)아미노)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 18을 다음과 같이 합성하였다. 4 ℃에서 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 17 (1.00 eq., 0.13 mmol, 91.0 mg)의 용액에 TFA (400 eq., 52.0 mmol, 4 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응의 완료를 LCMS 및 HPLC (PDA 220 nm)에 의해 확인하였다. 용매를 고진공 하에서 제거하고, 결과적으로 얻은 잔분을 4 ℃에서 MeCN, MeOH 및 MTBE의 혼합물에서 분쇄하였다. 침전물을 원심분리하고, 상청액으로부터 분리하고, 차가운 MTBE (15 mL)로 2 회 세척하였다. 결과적으로 얻은 고체를 고진공 하에서 48 h 동안 건조시켜 표적 화합물 18을 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 63.2 mg (82%), HPLC (방법 7, 220 nm) > 91%. LRMS-ESI (m/z) C24H35N5O11 [M+H]+: 계산치: 570.24. 실측치: 570.16. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 11H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 5H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 172.08, 171.90, 170.71, 170.17, 135.84, 132.77, 129.88, 122.13, 62.20, 56.12, 54.23, 54.09, 51.83, 49.28, 35.48, 32.50, 31.83.
Figure pct00113
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(3-(2-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아세트아미도)프로판아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 14b를 다음과 같이 합성하였다. N2 분위기 하에서 무수 MeCN/DMF (2.0:1.5 mL) 중의 (R)-2,2'-((2-((3-(4-(3-아미노프로판아미도)페닐)-2-(비스(카르복시메틸)아미노)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 18 (1.00 eq., 0.08 mmol, 47.6 mg)의 용액에 DIEA (11.0 eq., 0.88 mmol, 153 μL) 및 말레이미도아세트산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 19 (2.00 eq., 0.17 mmol, 42.0 mg, 무수 MeCN 중의 용액, 2.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 아세트산 (50 μL, 0.88 mmol) 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 용매를 고진공 하에서 실온에서 제거하였다. 결과적으로 얻은 잔분을 MTBE (20 mL)로 2 회 세척하고, 물 (3 mL)에 다시 용해하고, 그 다음에 사전 충전된 SNAP ULTRA C-18 12 g 카트리지, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 μm 구형 실리카를 갖는 Biotage Isolera One 플래쉬 정제 시스템(구배 시스템 100% 물, 0.1% TFA 내지 100% MeCN, 0.1% TFA)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 액체 질소 중에서 냉동하고 48 h 동안 동결건조하여 표적 화합물 14b를 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 6.0 mg (10%) (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 0.47 ± 0.14 mol. eq.). HPLC (방법 5, 220 nm) 90%. LRMS-ESI (m/z) C30H38N6O14 [M+H]+ 계산치: 707.25. 실측치: 707.26. 1H NMR (400 MHz, D2O): 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 11H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.11 (m, 7H), 2.80 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
하기 반응식 9에서 화합물 20, 21 및 14a를 아래에 기술된 바와 같이 반응식 7의 경로 B에 따라서 합성하였다.
반응식 9
Figure pct00114
Figure pct00115
디-tert-부틸 2,2'-((2-((2-(비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)페닐)프로필)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)에틸)아잔디일)(R)-디아세테이트 20을 다음과 같이 합성하였다. HATU (1.30 eq., 0.21 mmol, 79.8 mg) 및 HOAt (1.30 eq., 0.21 mmol, 28.6 mg)를 DMF (3.00 mL) 중의 Boc-Gly-OH 11a (1.30 eq., 0.21 mmol, 36.8 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 min 동안 교반하고, 그 다음에 DMF (2 mL) 중의 p-NH2-Bn-DTPA-펜타(t-Bu 에스테르) 13 (1.00 eq., 0.16 mmol, 125 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 5 min 동안 교반하고, 4-메틸모르폴린 (2.00 eq., 0.32 mmol, 35.0 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하고, 그 다음에 NaCl의 차가운 포화 용액 (25 mL)에 첨가하였다. 원심분리 후, 침전물을 기울어 따라내어 단리하고, 냉수 (25 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. 조 생성물 20을 사전 충전된 SNAP ULTRA 25 g 카트리지를 가지고 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카를 갖는 Biotage Isolera One 플래쉬 정제 시스템(선형 구배 100% CHCl3 내지 90/10 CHCl3/메탄올)으로 정제하였다. 용매를 먼저 회전 증발기로 35 ℃에서 및 그 다음에 고진공에서 48 h 동안 제거하여 표적 화합물 20을 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 138 mg(92 %), HPLC (방법 6, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C48H81N5O13 [M+H]+: 계산치: 936.59. 실측치: 936.81.
Figure pct00116
(R)-2,2'-((2-((3-(4-(2-아미노아세트아미도)페닐)-2-(비스(카르복시메틸)아미노)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 21을 다음과 같이 합성하였다. 4 ℃에서 무수 아니솔 (3.00 mL) 중의 디-tert-부틸 2,2'-((2-((2-(비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)페닐)프로필)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)에틸)아잔디일)(R)-디아세테이트 (1.00 eq., 0.15 mmol, 138 mg)의 용액에 TFA (350 eq., 52.2 mmol, 4.00 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응의 완료를 LC-MS로 확인하였다. 용매를 고진공 하에서 제거하고, 생성물을 4 ℃에서 MeCN, MeOH 및 MTBE의 혼합물에서 분쇄하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 원심분리하고, 상청액으로부터 분리하고, 차가운 MTBE (15 mL)로 2 회 세척하였다. 결과적으로 얻은 고체를 물 (5 mL)에 다시 용해하고, 그 다음에 사전 충전된 SNAP ULTRA C-18 30 g 카트리지, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 μm 구형 실리카가 구비된 Biotage Isolera One 플래쉬 정제 시스템(구배 시스템 100% 물, 0.1% TFA 내지 85% 물, 0.1% TFA:15% MeCN, 0.1% TFA)을 이용해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 액체 질소에서 냉동하고 48 h 동안 동결건조하여 표제 화합물 21을 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 65.8 mg (80%), HPLC (방법 5, 220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C23H33N5O11 [M+H]+: 계산치: 556.23. 실측치: 556.22. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 10H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.05 (m, 7H), 2.72 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 172.34, 171.58, 170.43, 165.38, 135.52, 133.08, 129.98, 121.75, 62.07, 55.82, 54.42, 54.13, 52.84, 51.52, 49.64, 40.94, 31.93.
Figure pct00117
(R)-2,2'-((2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-(2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)아세트아미도)페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 14a를 다음과 같이 합성하였다. N2 분위기 하에서무수 MeCN:DMF (2.00:1.00 mL) 중의 (R)-2,2'-((2-((3-(4-(2-아미노아세트아미도)페닐)-2-(비스(카르복시메틸)아미노)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸)아잔디일)디아세트산 (1.00 eq, 0.11 mmol, 60.0 mg)의 용액에 DIEA (11.0 eq, 1.21 mmol, 211 μL) 및 N-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트 22 (2.00 eq., 0.22 mmol, 57.5 mg, 무수 MeCN:DMF, 2.00:0.50 mL 중의 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 아세트산 (1.21 mmol, 69.0 μL) 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 고진공 하에서 실온에서 용매를 제거하였다. 결과적으로 얻은 잔분을 20.0 mL MTBE로 2 회 세척하였다. 결과적으로 얻은 침전물을 물 (3.00 mL)에 다시 용해하고, 그 다음에 사전 충전된 SNAP ULTRA C-18 12 g 카트리지, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 μm 구형 실리카를 갖는 Biotage Isolera One 플래쉬 정제 시스템(구배 시스템 100% 물/0.1% TFA 내지 100% MeCN/0.1% TFA)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 액체 질소에서 냉동하고 48 h 동안 동결건조하여 표적 화합물 14a를 황백색 고체로서 제공하였다. 수율: 18.0 mg (24%) (TFA 염으로서 계산됨. TFA 함량: 0.63 ± 0.14 mol. eq.) HPLC (220 nm, 방법 5) > 96%. LRMS-ESI (m/z) C30H38N6O14 [M+H]+ 계산치: 707.25. 실측치: 707.28. 1H NMR 및 13C NMR: 1H NMR (400 MHz, D2O): 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 6H), 3.87 - 3.76 (m, 6H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.47 - 3.11 (m, 7H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 174.23, 172.65, 172.61, 171.23, 170.59, 169.76, 135.59, 134.39, 133.17, 129.88, 122.49, 62.05, 55.48, 54.50, 54.09, 52.71, 51.26, 49.87, 43.08, 34.19, 31.92.
실시예 3
111 In-C4-DTPA의 혈청 알부민 결합 및 착물 안정성
HCl 용액 중의 57.7 ± 0.7 MBq (C4-DTPA)의 111InCl3(MAP Medical, Finland)를 동결건조된 시험 화합물을 함유하는 바이알에 첨가함으로써 C4-DTPA의 방사성 표지화를 수행하였다. 바이알을 맑은 용액이 달성될 때까지 소용돌이치게 하고, 30 분 동안 +37 ℃에서 인큐베이션하였다.
방사성 표지화된 생성물 111In-C4-DTPA의 방사화학적 순도를 역상 Aeris Widepore C18 칼럼 (Agilent 1260 Infinity II 크로마토그래피 시스템, HPLC 방법 9)으로 측정하였다. 샘플을 물로 1:30 (V:V) 희석하고, 5 μl를 Radio-HPLC 시스템에 주입하였다. 혈청: NMRI 쥐 혈청 및 사람 혈청에서 111In-C4-DTPA 착물의 결합 연구를 -80℃ 보관으로부터 제거하고, 실온에 이르도록 하였다. 해동된 혈청을 60 초 동안 13.6 kRPM으로 회전감속하고, 상청액을 필터 니들 (5 μm)을 통해 및 이어서 0.45 μm CA 막을 통해 여과하였다.
111In-C4-DTPA 첨가 전에 30 분 동안 혈청을 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 혈청을 30분 동안 사전 인큐베이션한 후, 111In-C4-DTPA 용액을 혈청에 1:30 (V:V) 비로 첨가하였다. 1 분, 5 분 및 30 분 후에 샘플을 채취하여 Radio-HPLC로 분석하였고, 각 시점에서 5 μl를 주입하였다. 모든 결합 실험을 3 회(n=3) 수행하였다. 마우스 혈청에서 111In-C4-DTPA-알부민 접합체의 안정성을 추가로 48 시간 동안 37 ℃에서 모니터링하였다. 도 1의 HPLC 방사선 사진에 의해 입증되는 바와 같이 유리 인듐, 비결합 111In-C4-DTPA 및 111In-C4-DTPA 알부민 접합체의 농도를 각 측정에서 결정하였다. 각 측정의 AUC를 물에서의 111In-C4-DTPA의 AUC와 비교함으로써 알부민 결합을 결정하고, 결합 속도 및 착물 안정성을 도 2에 제시한다.
실시예 4
나이브(
Figure pct00118
) NMRI 마우스에서 약물동태학적 연구
방사성 표지화: 방사성 표지화에 220 MBq의 111In 및 품질 관리 샘플에 물로 1:40 희석을 이용하는 것을 제외하고는 위에서 기술된 바와 같이 C4-DTPA의 방사성 표지화를 수행하였다.
투여: 총 20 마리 NMRI 마우스에게 111In-C4-DTPA (6.2 ± 0.1 MBq)를 정맥내 투여하였다. 총 주입 부피는 100 μl였고, 이것은 35 μl의 방사성 표지화된 금속 착물 및 65μl의 멸균 식염수(B. Braun)를 혼합함으로써 제조하였다.
종료점 샘플 채취: 정맥내 투여 후 10 min, 1 h, 6 h, 24 h 및 48 h에서 샘플을 수집하였다(n = 4). 명시된 시점에서 CO2 과다투여 및 흉강 개방으로 마우스를 종결시켰다. 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 적은 부피의 혈액을 별도의 튜브에 넣고, 남은 혈액 샘플을 혈장 분리할 때까지 얼음 위에서 저장하였다. 10 분 동안 +4 ℃에서 원심분리, 2000 G에 의해 혈장을 분리하였다. 감마 계수기(Wizard II, Perkin Elmer)로 방사성을 측정하였다. 데이터를 도 4에 %의 주입된 투여량/g의 조직(%ID/g)로 제시하였다.
실시예 5
생체내 SPECT/CT 영상화
종양 이식: 암컷 면역결핍 NMRI 무모 마우스는 Charles River, Freiburg, Germany에 의해 제공되었다. 동물들은 이소플루란 마취 중에 옆구리에 PDX　모델 LXFL 529 (NSCLC) 또는 OVXF 899 (난소암)로 양측성 피하 종양 이식물을 받았다. 동물들을 우리(cage) 안에 두었고, 45 - 65%의 상대 습도 및 60-배/h의 우리 내에서의 공기 교환률로 우리 안의 온도를 25 ± 1 ℃로 유지하였다. 동물들을 14-시간 명/10-시간 암의 인공 광원 사이클 하에 두었다. 음식 및 물을 무제한 공급하였다. 개별 종양이 손으로 만져지고 100 - 400 mm3의 부피에 도달할 때 영상화 연구를 시작하였다. s.c. PDX 종양을 가진 NMRI 마우스의 체중 및 종양 크기를 매일 측정하였다(종양 모델 당 n = 8). 종양 직경을 캘리퍼로 두 축에서 측정하였고, 종양 부피를 식 V = (L x W x W)/2으로 계산하고, 여기서 V는 종양 부피이고, W는 종양 폭이고, L은 종양 길이이다.
SPECT/CT 영상화: 동물들이 100 mm3 - 300 mm3의 평균 종양 부피에 도달한 후, 마우스를 마취시키고, 111In-C4-DTPA (ca. 20 MBq)를 i.v. 주사하였다. 투여 후 0-1 h, 24 h, 48 h 및 72 h에서 작은 동물 SPECT/CT (NanoSPECT/CT Plus, Mediso)로 SPECT/CT 영상화를 수행하였다. 표지화된 작용제의 생체분포를 가시화하기 위해 CT와 조합된 동물의 3D 영상을 생성하였다. 영상화 프로토콜은 평면 단층 촬영 영상으로 이루어지고, 이것을 영상화 영역을 선택하는 데 기준물로서 사용하였다(종양이 시야(field of view)의 중심에 있음). 영상화 영역을 선택한 후, 나선식 CT를 수행하였다(180 투영, 55 kVp, 750 ms 노출 시간). 최종적으로, 나선식 SPECT 스캔을 90 s/시간 프레임을 이용해서 동일 좌표로부터 수행하였다. 고분해능 멀티핀-홀 애퍼처(multipin-hole aperture)를 이용해서 분해능을 향상시켰다. SPECT 영상화 후, SPECT 영상에 대해서 HiSPECT 재구성을 이용하였다. PMOD 소프트웨어 v3.7을 이용해서 영상 분석을 수행하였다. 도 5a, 5b, 6, 8a, 8b 및 9를 참조한다.
종료점 샘플 채취: 72 h 영상화 시점 후 CO2 과다투여 및 흉강 개방으로 마우스를 종결시켰다. 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 채취하였다. 적은 부피의 혈액을 별도의 튜브에 수집하고, 남은 혈액 샘플을 혈장 분리할 때까지 얼음 위에서 저장하였다. 10 분 동안 +4 ℃에서 원심분리, 2000 G에 의해 혈장을 분리하였다.
폐, 심장, 간, 비장, 신장, 종양 및 근육(대퇴)으로부터 샘플을 사전에 중량을 잰 튜브 안에 수집하였다. 샘플 수집 후, 다시 튜브의 중량을 재고, 감마 계수기(Wizard II, Perkin Elmer)로 방사성을 측정하였다. 데이터를 %의 주입된 투여량/g의 조직(%ID/g)로 제시하였다. 도 7 및 10을 참조한다.
본 발명의 특별한 실시양태를 다음 번호를 매긴 문단에 제시한다:
1. 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III):
Figure pct00119
화학식 (I) 화학식 (II) 화학식 (III),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
2. 문단 1에서, 화학식 (I):
Figure pct00120
화학식 (I),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 최대 6 개의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
3. 문단 1에서, 화학식 (II):
Figure pct00121
화학식 (II),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
4. 문단 1에서, 화학식 (III):
Figure pct00122
화학식 (III),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
5. 문단 1에서, 화학식 (IV), (V) 또는 (VI):
Figure pct00123
화학식 (IV) 화학식 (V)
Figure pct00124
화학식 (VI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
6. 문단 5에서, 화학식 (IV):
Figure pct00125
화학식 (IV),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
7. 문단 5에서, 화학식 (V):
Figure pct00126
화학식 (V),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
8. 문단 5에서, 화학식 (VI):
Figure pct00127
화학식 (VI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5;
o = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
9. 문단 1에서, 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX):
Figure pct00128
화학식 (VII) 화학식 (VIII)
Figure pct00129
화학식 (IX),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
10. 문단 9에서, 화학식 (VII):
Figure pct00130
화학식 (VII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
m = 1 또는 2;
n = 1-5; 및 TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
11. 문단 9에서, 화학식 (VIII):
Figure pct00131
화학식 (VIII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
12. 문단 9에서, 화학식 (IX):
Figure pct00132
화학식 (IX),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
n = 1-5; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
13. 문단 1에서, 화학식 (X), (XI) 또는 (XII):
Figure pct00133
화학식 (X) 화학식 (XI) 화학식 (XII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
14. 문단 13에서, 화학식 (X):
Figure pct00134
화학식 (X),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
15. 문단 13에서, 화학식 (XI):
Figure pct00135
화학식 (XI),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
16. 문단 13에서, 화학식 (XII):
Figure pct00136
화학식 (XII),
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지고;
상기 식에서,
M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
p = 1-12; 및
TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기인 금속 착물.
17. 문단 1 - 16 중 어느 한 문단에서, TBG가 임의로 치환된 말레이미드기인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
18. 문단 1 - 17 중 어느 한 문단에서, TBG가 말레이미드기
Figure pct00137
인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
19. 문단 1 - 18 중 어느 한 문단에서, M이 111In3+인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
20. 문단 1에서, 금속 착물이
Figure pct00138
Figure pct00139
및
Figure pct00140
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
21. 문단 1에서, 금속 착물이
Figure pct00141
Figure pct00142
및
Figure pct00143
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
22. 문단 1에서, 금속 착물이
Figure pct00144
Figure pct00145
및
Figure pct00146
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
23. 문단 1에서, 금속 착물이
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
24. 문단 1 - 23 중 어느 한 문단에서, 제약학상 허용되는 염의 반대 양이온이 1 또는 2 개의 Na+, K+, 또는 NH4 +; 또는 1 개의 Ca2+ 또는 Mg2+로부터 선택되는 것인 금속 착물.
25. 문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고, 임의로 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
26. 문단 25에서, 금속 착물이 내인성 또는 외인성 알부민의 시스테인-34의 티올기에 공유결합하는 것인 제약 조성물.
27. 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환의 진단을 필요로 하는 대상체에게 진단적 유효량의 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물 또는 문단 25 또는 26에 따른 제약 조성물을 투여하고, 후속적으로 SPECT 영상화(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)하는 것을 포함하는 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 질환을 진단하는 방법.
28. 문단 27에서, 질환이 암인 방법.
29. 하기를 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법:
검출가능한 양의 문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계.
30. 하기를 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법:
검출가능한 양의 문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 동일 유형의 비암성 조직에 비해 조직에 신호의 더 높은 축적의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계.
31. 하기를 포함하는 대상체에서 암을 진단하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계.
32. 하기를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
치료적 유효량의 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
33. 하기를 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하고 치료하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하는, 단계,
알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
34. 하기를 포함하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계.
35. 하기를 포함하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하는 단계;
대상체에게 치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 투여하는 단계.
36. 하기를 포함하는 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 반응성을 평가하는 방법:
문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물 또는 문단 25 또는 26의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 여기서 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체를 영상화하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 여기서 조직에 방사성 표지의 존재가 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 것으로 분류하는 단계.
37. 문단 27 - 36 중 어느 한 문단에서, 금속 착물이 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 투여되는 것인 방법.
38. 문단 37에서, 금속 착물-알부민 접합체가 금속 착물의 TBG에 상응하는 모이어티에 알부민의 접합; 그 다음에 M의 킬레이트화에 의해 형성되는 것인 방법.
39. 문단 37에서, 금속 착물-알부민 접합체가 M의 킬레이트화로 금속 착물 형성; 그 다음에 금속 착물의 TBG에 알부민의 접합으로 금속 착물-알부민 접합체 형성에 의해 형성되는 것인 방법.
40. 문단 27 - 38 중 어느 한 문단에서, 암이 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종, 및 림프선암으로부터 선택되는 것인 방법.
41. 문단 1 - 24 중 어느 한 문단의 금속 착물을 포함하는, 암을 앓는 대상체가 알부민 결합 화학치료제에 반응하는지를 진단하는 키트.
42. 대상체에서 암을 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물의 용도.
43. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물의 용도.
44. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물의 용도.
45. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물의 용도.
46. 문단 44 - 47 중 어느 한 문단에서, 암이 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종, 및 림프선암으로부터 선택되는 것인 용도.
47. 대상체에서 암을 진단하는 데 이용하기 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물.
48. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 데 이용하기 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물.
49. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하는 데 이용하기 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물.
50. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하는 데 이용하기 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물.
대상체에서 암을 치료하는 알부민 결합 화학치료제의 능력을 평가하는 데 이용하기 위한 문단 1 - 24 중 어느 한 문단에 따른 금속 착물.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 금속 착물:
    Figure pct00149

    화학식 (I) 화학식 (II) 화학식 (III),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
    R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고; 그리고
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (I) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00150

    화학식 (I),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    X가 존재하지 않거나 또는 -NH-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
    R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고; 그리고
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (II) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00151

    화학식 (II),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
    R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고; 그리고
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (III) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00152

    화학식 (III),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    R1이 존재하지 않거나 또는 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    Y가 존재하지 않거나 또는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, 및 -O-C(O)-NH-로부터 선택되고;
    R2가 임의로 치환된 C1-C18 알킬이고, 임의로 상기 C1-C18 알킬에서 6 개 이하의 탄소 원자가 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (IV), (V) 또는 (VI) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00153

    화학식 (IV) 화학식 (V)
    Figure pct00154

    화학식 (VI),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    m = 1 또는 2;
    n = 1-5;
    o = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (IV) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00155

    화학식 (IV),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    m = 1 또는 2;
    n = 1-5;
    o = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  7. 제5항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (V) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00156

    화학식 (V),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    n = 1-5;
    o = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  8. 제5항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (VI) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00157

    화학식 (VI),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    n = 1-5;
    o = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합이다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX) 또는 그의 산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00158

    화학식 (VII) 화학식 (VIII)
    Figure pct00159

    화학식 (IX),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    m = 1 또는 2;
    n = 1-5; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (VII) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00160

    화학식 (VII),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    m = 1 또는 2;
    n = 1-5; 및 TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  11. 제9항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (VIII) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00161

    화학식 (VIII),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    n = 1-5; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  12. 제9항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (IX) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00162

    화학식 (IX),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    n = 1-5; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (X), (XI) 또는 (XII) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00163

    화학식 (X) 화학식 (XI) 화학식 (XII),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    p = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (X) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00164

    화학식 (X),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    p = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  15. 제13항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (XI) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00165

    화학식 (XI),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    p = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  16. 제13항에 있어서, 상기 금속 착물이 하기 화학식 (XII) 또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물의 구조를 가지는, 금속 착물:
    Figure pct00166

    화학식 (XII),
    상기 식에서,
    M이 111In3+, 67Ga3+, 99mTc4+, 또는 99mTc3+이고;
    p = 1-12; 및
    TBG가 임의로 치환된 말레이미드기, 임의로 치환된 할로아세트아미드기, 임의로 치환된 할로아세테이트기, 임의로 치환된 피리딜디티오기, 임의로 치환된 이소티오시아네이트기, 임의로 치환된 비닐카르보닐기, 임의로 치환된 아지리딘기, 임의로 치환된 디술피드기, 및 임의로 치환된 아세틸렌기로부터 선택되는 티올 결합기이다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, TBG가 임의로 치환된 말레이미드기인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, TBG가
    Figure pct00167
    인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, M이 111In3+인 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이
    Figure pct00168

    Figure pct00169
    및
    Figure pct00170

    또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이
    Figure pct00171

    Figure pct00172
    및
    Figure pct00173

    또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이
    Figure pct00174

    Figure pct00175
    및
    Figure pct00176

    또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이
    Figure pct00177
    또는
    Figure pct00178

    또는 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 것인 금속 착물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 염의 반대 양이온이 1개 또는 2 개의 Na+, K+, 또는 NH4 +; 또는 1 개의 Ca2+ 또는 Mg2+로부터 선택되는 것인 금속 착물.
  25. a) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물, 그의 짝산, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물, 및 b) 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 금속 착물이 내인성 또는 외인성 알부민의 시스테인-34의 티올기에 공유결합하는 것인 제약 조성물.
  27. 대상체에서 질환을 진단하는 방법으로서, 상기 질환은 진단적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항에 따른 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계, 및 후속적으로 상기 대상체에 대해 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영) 영상화를 수행하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암, 바이러스 질환, 자기면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 세균, 진균 또는 다른 미생물로 인한 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  29. 대상체에서 암을 진단하는 방법으로서,
    검출가능한 양의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 상기 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계를 포함하는, 방법.
  30. 대상체에서 암을 진단하는 방법으로서,
    검출가능한 양의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 동일 유형의 비암성 조직에 비해 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 더 높은 축적의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계를 포함하는 방법.
  31. 대상체에서 암을 진단하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하고, 이렇게 함으로써 대상체에서 암을 진단하는, 단계를 포함하는 방법.
  32. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
    상기 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
    치료적 유효량의 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
    상기 알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
    상기 알부민 결합 화학치료제 치료에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
    치료적 유효량의 상기 알부민 결합 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
    상기 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
    치료적 유효량의 알부민 결합 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 조직에 방사성 표지로부 터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는, 단계;
    상기 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계;
    상기 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 것으로 분류하는 단계; 및
    상기 대상체에게 치료적 유효량의 상기 알부민 결합 화학치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 평가하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는 단계,
    상기 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
    상기 대상체를 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 것으로 분류하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하고, 상기 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 조직이 암성임을 지시하는 단계;
    상기 조직에 암을 갖는 대상체를 진단하는 단계; 및
    상기 대상체의 암을 알부민 결합 화학치료제에 민감한 것으로 분류하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 대상체의 암 치료에서 알부민 결합 화학치료제의 능력을 평가하는 방법으로서,
    제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 금속 착물이 알부민과 결합하여 금속 착물-알부민 접합체를 형성하고, 상기 금속 착물-알부민 접합체가 암성 조직에 축적하는, 단계;
    상기 금속 착물 또는 제약 조성물을 투여한 후 대상체에 대해 영상화를 수행하여 금속 착물의 방사성 표지로부터의 신호를 검출하는 단계로서, 상기 암성 조직에 방사성 표지로부터의 신호의 존재의 검출이 알부민 결합 화학치료제가 대상체의 암을 치료할 수 있다는 것을 지시하는, 단계를 포함하는 방법.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 착물이 생체외에서 형성된 금속 착물-알부민 접합체로서 투여되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 금속 착물-알부민 접합체가 상기 금속 착물의 TBG에 상응하는 모이어티에 알부민의 접합; 그 다음에 M의 킬레이트화에 의해 형성되는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 금속 착물-알부민 접합체가 M의 킬레이트화로 금속 착물 형성하고; 그 다음에 금속 착물의 TBG에 알부민의 접합으로 금속 착물-알부민 접합체 형성에 의해 형성되는 것인 방법.
  43. 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종, 및 림프선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 금속 착물 또는 제25항 또는 제26항에 따른 제약 조성물을 포함하는, 알부민 결합 화학치료제에 대한 암을 앓는 대상체의 반응성을 진단하는 키트.
  45. 대상체에서 암을 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물의 용도.
  46. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물의 용도.
  47. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물의 용도.
  48. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물의 용도.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 선암종, 포도막흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 베이설리오마, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액 신생물, 털세포 백혈병, 요도암, 피부암, 교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 대장 암종, 두부/경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 신장암, 신세포 암종, 희소돌기아교세포종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종, 및 림프선암으로부터 선택되는 것인 용도.
  50. 대상체에서 암을 진단하는 데 이용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물.
  51. 알부민 결합 화학치료제에 반응하는 암을 갖는 대상체를 진단하는 데 이용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물.
  52. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 평가하는 데 이용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물.
  53. 알부민 결합 화학치료제에 대한 대상체의 암의 민감성을 평가하는 데 이용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물.
  54. 대상체에서 암을 치료하는 알부민 결합 화학치료제의 능력을 평가하는 데 이용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 금속 착물.
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