KR20210016426A - Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 - Google Patents
Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체의 투약 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에 기재된 방법은 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 이용한 인간 대상체의 치료에 대한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/679,251호 및 2018년 8월 1일에 출원된 제62/713,439호에 대해 우선권을 주장하며; 이의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
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본 출원에서 인용되는 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적에 대해 참고로 포함되는 것으로 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적에 대해 이의 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 하나 이상의 참고문헌의 교시와 본 개시 간에 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 교시가 우선한다.
항체 기반 치료법은 암 및 자가면역/염증 장애를 포함하는 다양한 질병을 치료하는 데 성공적으로 사용되어 왔다. 이러한 부류의 항체에 대해, 특히 이의 임상적 효능을 향상시키는 것과 관련하여, 여전히 개선이 필요하다. 탐구되고 있는 하나의 방안은 항체에 추가적이고 신규한 항원 결합 부위를 조작하여, 단일 면역글로불린 분자가 2개의 상이한 항원과 공동 연계(co-engaging)하도록 하는 것이다.
T 세포의 CD3 활성화는 이의 관련 T 세포 수용체(TCR)가 매우 맹렬한 세포 대 세포 시냅스로 항원 제시 세포 상의 항원 로딩된 MHC와 연계하는 경우에만 발생한다(문헌[Kuhns et al., 2006, Immunity 24:133-139]). 실제로, 항-CD3 항체를 사용하는 CD3의 비특이적 2가 교차결합은 사이토카인 스톰(cytokine storm) 및 독성을 유발한다(명시적으로 참고로 포함된, 문헌[Perruche et al., 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud & Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632]). 따라서, 실용적인 임상 용도를 위해, 표적 세포의 재유도된(redirected) 치사를 위한 CD3 공동 연계의 바람직한 방식은 공동 연계 표적과의 연계 시에만 활성화를 가져오는 1가 결합이다.
인터류킨-3 수용체 알파(IL-3Rα)로도 알려져 있는 CD123은 수지상 세포, 단핵구, 호산구 및 호염기구 상에 발현된다. CD123는 또한 수임 조혈 줄기/전구 세포에 의해, 대부분의 골수 계열(CD13+, CD14+, CD33+, CD15low)에 의해, 그리고 일부 CD19+ 세포에 의해 항시적으로 발현된다. 이것은 CD3+ 세포에는 존재하지 않는다.
개선된 이중특이적 항-CD-123 x 항-CD3 항체, 및 치료법에서 사용하기 위한 이러한 항체의 용도에 대한 필요성이 존재한다.
하나의 양태에서, 인간 대상체에 적어도 제1상 및 제2상으로 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 또는 2주 동안, 주 1회, 약 700 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안, 주 1회, 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 및/또는 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여된다.
하나의 구현예에서, 제2상은 1주 또는 2주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 제2상은 관해(remission) 전까지 유지된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 제2상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 제3상을 추가로 포함하며, 여기서 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여된다.
하나의 구현예에서, 제3상은 1주 또는 2주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 유지된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 제3상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 제4상을 추가로 포함하며, 여기서 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여된다.
하나의 구현예에서, 제4상은 관해 전까지 유지된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 제4상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 방법은 본질적으로 제1상 및 제2상으로 구성되며, 여기서 제1상은 1주이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 방법은 본질적으로 제1상, 제2상, 및 제3상으로 구성되며, 여기서 제1상은 1주이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 2주 동안, 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 방법은 본질적으로 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상으로 구성되며, 여기서 제1상은 1주이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 1,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 방법은 본질적으로 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상으로 구성되며, 여기서 제1상은 1주이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 정맥내 투여된다.
하나의 구현예에서, 제3상 및/또는 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여된다.
또 다른 양태에서, 인간 대상체에 적어도 제1상 및 제2상 및 제3상으로 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 300 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 단 제1상의 제1 용량의 양은 약 770 ng/㎏ 이하이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 300 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 900 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 인간 대상체에 투여되며, 여기서 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 인간 대상체에 투여되며, 여기서 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 제1상 및/또는 제2상 및/또는 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 정맥내 투여된다.
하나의 구현예에서, 제2상은 관해 전까지 유지된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 제2상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여된다.
하나의 구현예에서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여된다.
또 다른 양태에서, 인간 대상체에 적어도 1주 동안 주 1회, 약 900 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏의 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 1,450 ng/㎏의 양으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 2,400 ng/㎏의 양으로 투여된다.
하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 혈액 암이다.
하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 백혈병이다.
하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 급성 골수 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 급성 림프구 백혈병(ALL), 및 털 세포 백혈병(HCL)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 급성 골수 백혈병(AML)이다.
하나의 구현예에서, 급성 골수 백혈병(AML)은 모구 형질세포양 수지상 세포 종양(BPDCN)이다.
하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 급성 림프구 백혈병이며, 급성 림프구 백혈병은 B-세포 급성 림프구 백혈병(B-ALL)이다.
하나의 구현예에서, 관해는 CD123-발현 암 세포 수의 감소 또는 CD123-발현 암 세포 성장 속도의 감소이다.
하나의 구현예에서, 관해는 T 세포 활성화의 증가 또는 IFN 경로 상향조절의 증가이다.
하나의 구현예에서, 관해는 CD123-발현 암의 부분 관해이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 SEQ ID NO: 1에 나타낸 중쇄 1(HC1)(Fab-Fc), SEQ ID NO: 2에 나타낸 중쇄 2(HC2)(scFv-Fc) 및 SEQ ID NO: 3에 나타낸 경쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 SEQ ID NO: 1에 나타낸 중쇄 1(HC1)(Fab-Fc), SEQ ID NO: 2에 나타낸 중쇄 2(HC2)(scFv-Fc) 및 SEQ ID NO: 3에 나타낸 경쇄로 구성된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체의 제1상 투여 전에 인간 대상체의 체중을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체의 제1상 투여 전에 인간 대상체에 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 투여의 부작용을 완화한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 스테로이드, 항히스타민, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 진통제, 해열제, 세포보호제, 혈압상승제, 항경련제, 소염제, 또는 이의 임의의 조합이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민, 및 아세트아미노펜의 조합이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 BCL-2 억제제, PD1 억제제, PDL1 억제제, PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, IDO 억제제, GITR 작용제, 및 ICOS 작용제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PD1 억제제이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-PD1 항체이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 스파르탈리주맙, JNJ-63723283, TSR-042, 세미플리맙, AMP-224, MEDI0680, MGA012, MGD013, MGD019, SHR-1210, GLS-010, JS001, 티슬렐리주맙, 신틸리맙, CX-188, 및 CS1003으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 피딜리주맙으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 스파르탈리주맙이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PDL1 억제제이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항-PDLl 항체이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, ABBV-181, MSB2311, BMS-936559, CSlOOl, KN035, CA-327, CX-072, M7824, HTI-1316, 및 JS003으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 화학치료제를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 알킬화제, 항-대사물질, 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 항종양 항생제, 아로마타제 억제제, 토포이소머라제 억제제, mTOR 억제제, 레티노이드, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학치료제이다.
도 1은 유용한 이중특이적 항체를 도시하며, 그의 포맷은 "병따개(bottle opener)"로 언급된다. XmAb14045는 상기 병따개 포맷이다. scFv 및 Fab 도메인이 뒤바뀔 수 있음이 주지되어야 한다(예컨대, Fab로 항-CD3 및 scFv로 항-CD123).
도 2는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체인 XmAb14045를 이루는 3개의 폴리펩티드 사슬의 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어지며 도메인 간 접합부는 슬래시("/")로 표시된다. 하전된 scFv 링커에는 두 줄 밑줄이 그어진다; 링커는 다른 링커, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 7에 도시된 링커 또는 다른 비-하전 링커, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 SEQ ID NO: 441로 치환될 수 있다.
도 3은, 인간 CD123에 대한 친화도를 증가시키고 7G3 H1L1 작제물의 안정성을 증가시키기 위해 조작된 상이한 항-CD123 Fab 작제물을 도시한다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호, 도 136, SEQ ID NO: 455 및 456 참조). 아미노산 서열에 대한 변화를 나타낸다.
도 4는 모체 7G3 쥣과 항체의 최적화된 인간화 변이체의 친화도 및 안정성 특성을 도시한다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호, 도 136, SEQ ID NO: 453 및 454 참조).
도 5a 및 도 5b는 추가적인 항-CD123 Fab 서열을 CDR에 밑줄을 그어 도시한다.
도 6은 추가적인 항-CD123 x 항-CD3 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어지며 도메인 간 접합부는 슬래시("/")로 표시된다. 하전된 scFv 링커에는 두 줄 밑줄이 그어진다; 링커는 다른 링커, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 7에 도시된 링커 또는 다른 비-하전 링커, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 SEQ ID NO: 441로 치환될 수 있다.
도 7a 내지 도 7d는 도 1 및 첨부되는 범례 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호를 뒷받침하는 텍스트에서 일반적으로 설명된 바와 같은 추가적인 이중특이적 포맷을 도시한다.
도 8은 KG-1a 표적 세포에 대한 온전한 또는 T 세포 고갈된 PBMC를 이용한 RTCC를 도시한다. 효과기 세포(400k), 온전한 또는 자기-고갈(magnetically-depleted) PBMC를 24시간 동안 카복시플루오레신 숙신이미딜 에스테르-표지 KG-1a 표적 세포(10k)와 인큐베이션하고 세포사에 대해 아넥신 V로 염색하였다.
도 9는 AML 인간 대상체 PBMC에서 XmAb14045의 용량 범위에 걸친 CD123hiCD33hi 고갈을 도시한다. 5개의 AML 인간 대상체 PBMC 샘플을 6일 동안 XmAb14045의 용량 범위(0.12 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖)와 인큐베이션하고, 살아있는 세포를 관문화하여 CD123hiCD33hi 표적 세포를 계수하였다. 최저 농도(0.04 ng/㎖) 지점은 로그 척도 상의 그래프화를 위한 약물 비함유 대조군이다. 각각의 지점은 세포수 변동성에 대해 설명하기 위해 정상화된다.
도 10은 XmAb14045를 이용한 AML 인간 대상체 PBMC로부터의 T 세포에서의 Ki67 수준을 도시한다. 5개의 AML 인간 대상체 PBMC 샘플을 6일 동안 XmAb14045의 용량 범위(0.12 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖)와 인큐베이션하고, 살아있는 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해 관문화하여 Ki67+ 세포를 계수하였다. 최저 농도(0.04 ng/㎖) 지점은 로그 척도 상의 그래프화를 위한 약물 비함유 대조군이다.
도 11은 XmAb14045로 처리된 인간 대상체 PBMC에서의 AML 모구 수를 도시한다. 단일 AML 인간 대상체로부터의 PBMC를 24시간 또는 48시간 동안 9 ng/㎖ 또는 90 ng/㎖ XmAb14045와 인큐베이션하고 모구 수를 도시하였다. 정상 공여체 PBMC를 또한 대조군으로 사용하였다.
도 12는 AML 인간 대상체 PBMC에서의 백혈 모구 세포를 도시한다. 6명의 AML 인간 대상체로부터의 PBMC를 48시간 동안 항체와 인큐베이션하고 모구를 계수하고 그래프화하였다. 1명의 공여체(AML #1)는 XENP13245 처리를 받지 않았고 각각의 선은 단일의 공여체이다.
도 13은 AML PBMC를 이용한 KG-1a 종양 세포 아폽토시스를 도시한다. 카복시플루오레신 숙신이미딜 에스테르-표지 CD123+ KG-1a 세포를 PBMC에 첨가하여 AML 효과기 T 세포에 의해 자극된 표적 세포 세포독성을 조사하였다. 아폽토시스 마커 아넥신-V를 이용한 염색을 사용하여 48시간 인큐베이션 후 KG-1a 세포사를 검출하였다.
도 14는 AML의 마우스 이종이식편 모델에서 경시적인 종양 부담에 대한 XmAb14045의 효과를 도시한다.
도 15는 3개의 주 1회 용량의 XmAb14045 후 종양 부담 감소를 도시한다.
도 16은 AML의 마우스 이종이식편 모델에서 T 세포 수에 대한 XmAb14045의 효과를 도시한다. 유세포 측정에 의한 말초혈 CD45+CD8+ 이벤트. XmAb14045 투여 후 11일차 및 20일차에 채취된 샘플.
도 17은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 주입에 의한 CRS 중증도(코호트 9A-2B)를 도시한다.
도 18은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 주입에 의한 피크 혈청 IL-6을 도시한다.
도 19는 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 치료전 기준선으로부터 골수 모구에서의 변화 백분율을 도시한다.
도 20은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터 치료 중단까지의 시간을 도시한다.
도 21은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 CR 및 CRi 반응체 데이터를 도시한다.
도 22는 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 반응체 대 비-반응체에 대한 모구 CD123 발현을 도시한다.
도 2는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체인 XmAb14045를 이루는 3개의 폴리펩티드 사슬의 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어지며 도메인 간 접합부는 슬래시("/")로 표시된다. 하전된 scFv 링커에는 두 줄 밑줄이 그어진다; 링커는 다른 링커, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 7에 도시된 링커 또는 다른 비-하전 링커, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 SEQ ID NO: 441로 치환될 수 있다.
도 3은, 인간 CD123에 대한 친화도를 증가시키고 7G3 H1L1 작제물의 안정성을 증가시키기 위해 조작된 상이한 항-CD123 Fab 작제물을 도시한다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호, 도 136, SEQ ID NO: 455 및 456 참조). 아미노산 서열에 대한 변화를 나타낸다.
도 4는 모체 7G3 쥣과 항체의 최적화된 인간화 변이체의 친화도 및 안정성 특성을 도시한다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호, 도 136, SEQ ID NO: 453 및 454 참조).
도 5a 및 도 5b는 추가적인 항-CD123 Fab 서열을 CDR에 밑줄을 그어 도시한다.
도 6은 추가적인 항-CD123 x 항-CD3 서열을 도시한다. CDR에는 밑줄이 그어지며 도메인 간 접합부는 슬래시("/")로 표시된다. 하전된 scFv 링커에는 두 줄 밑줄이 그어진다; 링커는 다른 링커, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 7에 도시된 링커 또는 다른 비-하전 링커, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 SEQ ID NO: 441로 치환될 수 있다.
도 7a 내지 도 7d는 도 1 및 첨부되는 범례 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호를 뒷받침하는 텍스트에서 일반적으로 설명된 바와 같은 추가적인 이중특이적 포맷을 도시한다.
도 8은 KG-1a 표적 세포에 대한 온전한 또는 T 세포 고갈된 PBMC를 이용한 RTCC를 도시한다. 효과기 세포(400k), 온전한 또는 자기-고갈(magnetically-depleted) PBMC를 24시간 동안 카복시플루오레신 숙신이미딜 에스테르-표지 KG-1a 표적 세포(10k)와 인큐베이션하고 세포사에 대해 아넥신 V로 염색하였다.
도 9는 AML 인간 대상체 PBMC에서 XmAb14045의 용량 범위에 걸친 CD123hiCD33hi 고갈을 도시한다. 5개의 AML 인간 대상체 PBMC 샘플을 6일 동안 XmAb14045의 용량 범위(0.12 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖)와 인큐베이션하고, 살아있는 세포를 관문화하여 CD123hiCD33hi 표적 세포를 계수하였다. 최저 농도(0.04 ng/㎖) 지점은 로그 척도 상의 그래프화를 위한 약물 비함유 대조군이다. 각각의 지점은 세포수 변동성에 대해 설명하기 위해 정상화된다.
도 10은 XmAb14045를 이용한 AML 인간 대상체 PBMC로부터의 T 세포에서의 Ki67 수준을 도시한다. 5개의 AML 인간 대상체 PBMC 샘플을 6일 동안 XmAb14045의 용량 범위(0.12 ng/㎖ 내지 90 ng/㎖)와 인큐베이션하고, 살아있는 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해 관문화하여 Ki67+ 세포를 계수하였다. 최저 농도(0.04 ng/㎖) 지점은 로그 척도 상의 그래프화를 위한 약물 비함유 대조군이다.
도 11은 XmAb14045로 처리된 인간 대상체 PBMC에서의 AML 모구 수를 도시한다. 단일 AML 인간 대상체로부터의 PBMC를 24시간 또는 48시간 동안 9 ng/㎖ 또는 90 ng/㎖ XmAb14045와 인큐베이션하고 모구 수를 도시하였다. 정상 공여체 PBMC를 또한 대조군으로 사용하였다.
도 12는 AML 인간 대상체 PBMC에서의 백혈 모구 세포를 도시한다. 6명의 AML 인간 대상체로부터의 PBMC를 48시간 동안 항체와 인큐베이션하고 모구를 계수하고 그래프화하였다. 1명의 공여체(AML #1)는 XENP13245 처리를 받지 않았고 각각의 선은 단일의 공여체이다.
도 13은 AML PBMC를 이용한 KG-1a 종양 세포 아폽토시스를 도시한다. 카복시플루오레신 숙신이미딜 에스테르-표지 CD123+ KG-1a 세포를 PBMC에 첨가하여 AML 효과기 T 세포에 의해 자극된 표적 세포 세포독성을 조사하였다. 아폽토시스 마커 아넥신-V를 이용한 염색을 사용하여 48시간 인큐베이션 후 KG-1a 세포사를 검출하였다.
도 14는 AML의 마우스 이종이식편 모델에서 경시적인 종양 부담에 대한 XmAb14045의 효과를 도시한다.
도 15는 3개의 주 1회 용량의 XmAb14045 후 종양 부담 감소를 도시한다.
도 16은 AML의 마우스 이종이식편 모델에서 T 세포 수에 대한 XmAb14045의 효과를 도시한다. 유세포 측정에 의한 말초혈 CD45+CD8+ 이벤트. XmAb14045 투여 후 11일차 및 20일차에 채취된 샘플.
도 17은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 주입에 의한 CRS 중증도(코호트 9A-2B)를 도시한다.
도 18은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 주입에 의한 피크 혈청 IL-6을 도시한다.
도 19는 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 치료전 기준선으로부터 골수 모구에서의 변화 백분율을 도시한다.
도 20은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터 치료 중단까지의 시간을 도시한다.
도 21은 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 CR 및 CRi 반응체 데이터를 도시한다.
도 22는 시험된 인간 대상체 하위세트로부터의 반응체 대 비-반응체에 대한 모구 CD123 발현을 도시한다.
I.
정의
본 출원이 더욱 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 몇몇 정의를 아래에 나타낸다. 이러한 정의에는 모든 문법적 균등부가 포함된다.
참고 수치값에 관한 용어 "약"에는 수치값 자체 및 그 수치값으로부터 + 또는 -10% 값의 범위가 포함될 수 있다. 예를 들어, "약 10"의 양에는 10 및 9 내지 11의 임의의 양이 포함된다. 예를 들어, 참고 수치값에 관한 용어 "약"에는 또한 그 값으로부터 + 또는 - 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 값의 범위가 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 전반적으로 개시된 수치는 용어 "약(about)"을 구체적으로 언급하지 않고도 "약" 그 수치값일 수 있다.
용어 '포함한다(comprise)', '포함한다(comprises)' 또는 '포함하는(comprising)'을 갖는 본 명세서에서의 구현예는 상기 용어를 '~으로 구성되는(consists of)' 또는 '~으로 구성되는(consisting of)' 또는 '~으로 본질적으로 구성된다(consists essentially of)' 또는 '~으로 본질적으로 구성되는(consisting essentially of)'으로 대체시킬 수 있다.
용어 "CD3" 또는 "분화 클러스터 3"은 세포독성 T-세포(예컨대, CD8+ 나이브 T 세포) 및 T 헬퍼 세포(예컨대, CD4+ 나이브 T 세포) 둘 모두의 활성화를 돕는 T-세포 공동-수용체를 의미하며 4개의 구별되는 사슬: 하나의 CD3γ 사슬(예컨대, Genbank 수탁 번호 NM_000073 및 MP_000064(인간)), 하나의 CD3δ 사슬(예컨대, Genbank 수탁 번호 NM_000732, NM_001040651, NP_00732 및 NP_001035741(인간)), 및 2개의 CD3ε 사슬(예컨대, Genbank 수탁 번호 NM_000733 및 NP_00724(인간))로 이루어진다. CD3 사슬은 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 수퍼패밀리의 고도로 관련된 세포-표면 단백질이다. CD3 분자는 T-세포 수용체(TCR) 및 ζ-사슬과 회합하여 T-세포 수용체(TCR) 복합체를 형성하고, 이는 T 림프구에서 활성화 신호의 생성에서 기능한다.
용어 "CD123", "분화 클러스터 123", "CD123 항원", "인터류킨-3 수용체 알파", "IL3RA", 또는 "인터류킨3 수용체 서브유닛 알파"는 I형 이형이량체성 사이토카인 수용체(예컨대, Genbank 수탁 번호 NM_001267713, NM_002183, NP_001254642 및 NP_002174(인간))의 인터류킨 3 특이적 서브유닛을 의미한다. CD123은 신호 전달 베타 서브유닛과 상호작용하여 인터류킨-3 수용체를 형성하고, 이는 인터류킨 3의 전파를 돕는다. CD123은 다능성 전구 세포 상에서 확인되며 세포 내에서 티로신 인산화를 유도하고 조혈 세포주 내에서 증식 및 분화를 촉진한다. CD123은 백혈구 줄기 세포를 포함하는 급성 골수 백혈병(AML) 서브타입에 걸쳐 발현된다.
본 명세서에서 "이중특이적" 또는 "이중특이적 항체"란 2개의 상이한 항원이 연계되는, 본 명세서에 기재된 것들(예컨대, CD3 x CD123 이중특이적 항체)을 포함하는 임의의 비-천연 또는 대안적 항체 포맷을 의미한다.
본 명세서에서 "변형"은 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티(moiety)에 대한 변경을 의미한다. 예를 들어, 변형은 단백질에 결합된 탄수화물 또는 PEG 구조의 변경일 수 있다. 본 명세서에서 "아미노산 변형"은 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 의미한다. 명료함을 위해, 달리 명시되지 않는 한, 항상 아미노산 변형은 DNA에 의해 코딩되는 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20개의 아미노산에 대한 것이다.
본 명세서에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 모체(parent) 폴리펩티드 서열의 특정 위치에 있는 아미노산의 상이한 아미노산으로의 대체를 의미한다. 특히, 일부 구현예에서, 치환은, 그 생물체 내에서 또는 임의의 생물체에서 자연적으로 발생하지 않는, 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 E272Y는 변이체 폴리펩티드로, 이 경우 위치 272의 글루탐산이 티로신으로 대체된 Fc 변이체를 나타낸다. 명료함을 위해, 핵산 코딩 서열은 변화시키지만 출발 아미노산은 변화시키지 않도록 조작된(예를 들어, CGG(아르기닌을 인코딩함)를 CGA(여전히 아르기닌을 인코딩함)로 교환하여 숙주 생물체 발현 수준을 증가시킴) 단백질은 "아미노산 치환"이 아닌데, 즉, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자의 생성에도 불구하고, 단백질이 그것이 시작된 특정 위치에 동일한 아미노산을 갖는 경우, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 모체 폴리펩티드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 첨가를 의미한다. 예를 들어, -233E 또는 233E는 위치 233 다음 그리고 위치 234 앞에서 글루탐산의 삽입을 나타낸다. 또한, -233ADE 또는 A233ADE는 위치 233 다음 그리고 위치 234 앞에서 AlaAspGlu의 삽입을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 모체 폴리펩티드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 제거를 의미한다. 예를 들어, E233- 또는 E233#은 위치 233에서 글루탐산의 결실 결실을 나타낸다. 또한, EDA233- 또는 EDA233#는 위치 233에서 시작되는 서열 GluAspAla의 결실을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체", 또는 "변이체"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 단백질과 상이한 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 단백질 그 자체, 단백질을 포함하는 조성물, 또는 그것을 인코딩하는 아미노 서열을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 모체 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어 약 1개 내지 약 7개의 아미노산 변형, 바람직하게는 모체와 비교하여 약 1개 내지 약 5개의 아미노산 변형을 갖는다. 아래에 기술된 바와 같이, 일부 구현예에서, 모체 폴리펩티드, 예를 들어 Fc 모체 폴리펩티드는 인간 야생형 서열, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터의 Fc 영역이지만, 변이체를 갖는 인간 서열은 또한 "모체 폴리펩티드"의 역할을 할 수 있다. 본 명세서에서 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 모체 단백질 서열과 적어도 약 80%의 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 약 90%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 98%, 99%의 동일성을 가질 것이다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 그 자체, 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 그것을 인코딩하는 DNA 서열을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "항체 변이체" 또는 "변이체 항체"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 항체와 상이한 항체를 의미하고, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "IgG 변이체" 또는 "변이체 IgG"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 IgG와(다시 한번, 많은 경우, 인간 IgG 서열과) 상이한 항체를 의미하고, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이체 면역글로불린"은 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 모체 면역글로불린 서열과 상이한 면역글로불린 서열을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 Fc 변이체는 이를 구성하는 아미노산 변형에 따라 규정된다. 따라서, 예를 들어, N434S 또는 434S는 모체 Fc 폴리펩티드에 비해 위치 434에 세린 치환을 갖는 Fc 변이체이며, 여기서 번호표기는 EU 인덱스(index)를 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 모체 Fc 폴리펩티드에 비해 M428L 및 N434S 치환을 갖는 Fc 변이체를 규정한다. WT 아미노산의 동일성은 특정되지 않을 수 있으며, 이 경우 앞서 언급된 변이체는 428L/434S로 나타낸다. 치환이 제공되는 순서는 임의적이라는 것이 주목되는데, 즉, 예를 들어 428L/434S는 M428L/N434S와 동일한 Fc 변이체인 것 등이다. 항체에 관해 본 발명에 논의된 모든 위치의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 아미노산 위치 번호표기는 EU 인덱스를 따른다. EU 인덱스 또는 Kabat에서와 같은 EU 인덱스 또는 EU 번호표기 체계는 EU 항체의 번호표기를 나타낸다(전체가 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85]). 변형은 첨가, 결실, 또는 치환일 수 있다. 치환은 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함할 수 있고 일부의 경우에는 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 예는, 모두 전체가 참고로 포함된, 미국 특허 제6,586,207호; WO 98/48032호; WO 03/073238호; US2004-0214988A1호; WO 05/35727A2호; WO 05/74524A2호; 문헌[J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024; 및 L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10]을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 "단백질"은 적어도 2개의 공유 결합된 아미노산을 의미하며, 이는 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드를 포함한다. 펩티딜 기는 자연적으로 발생하는 아미노산과 펩티드 결합, 또는 합성 펩티도미메틱(peptidomimetic) 구조, 즉, "유사체", 예를 들어 펩토이드(peptoid)를 포함할 수 있다(전체가 참고로 포함된 문헌[Simon et al., PNAS USA 89(20):9367 (1992)] 참조). 아미노산은 자연적으로 발생하거나 합성(예를 들어, DNA에 의해 코딩되는 아미노산이 아님)이며, 이는 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 호모-페닐알라닌, 시트룰린, 오르니틴 및 노레류신(noreleucine)이 본 발명의 목적상 고려되는 합성 아미노산이고, D 배열 및 L 배열(R 또는 S) 아미노산 둘 모두가 이용될 수 있다. 본 발명의 변이체는, 예를 들어 모두 전체가 참고로 포함된, 문헌[Cropp & Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101 (2):7566-71, Zhang et al., 2003, 303(5656):371-3, 및 Chin et al., 2003, Science 301(5635):964-7]에 기재된 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 슐츠(Schultz)와 동료들에 의해 개발된 기술을 사용하여 혼입되는 합성 아미노산의 사용을 포함하는 변형을 포함할 수 있다. 또한, 폴리펩티드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 당화, 페길화(PEGylation), 원순열(circular permutation), 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합, 및 펩티드 태그 또는 표지의 첨가를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "잔기"는 단백질 내의 위치 및 이의 관련 아미노산 동일성을 의미한다. 예를 들어, 아스파라긴 297(Asn297 또는 N297로도 나타냄)은 인간 항체 IgG1의 위치 297에 있는 잔기이다.
본 명세서에서 "항원 결합 도메인" 또는 "ABD"란 폴리펩티드 서열의 일부로서 존재하는 경우, 본 명세서에서 논의되는 바와 같은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 6개 상보성 결정 영역(CDR)의 세트를 의미한다. 따라서, "체크포인트 항원 결합 도메인"은 본 명세서에 개략된 바와 같이 표적 체크포인트 항원에 결합한다. 당분야에 알려진 바와 같이, 이들 CDR은 일반적으로 가변 중쇄 CDR(vhCDR 또는 VHCDR)의 제1 세트 및 가변 경쇄 CDR(vlCDR 또는 VLCDR)의 제2 세트로서 존재하며, 각각은 3개의 CDR: 중쇄에 대한 vhCDR1, vhCDR2, vhCDR3 및 경쇄에 대한 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함한다. CDR은 각각 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인에 존재하며, 함께 Fv 영역을 형성한다. 따라서, 일부 경우에서, 항원 결합 도메인의 6개 CDR에는 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인이 기여한다. "Fab" 포맷에서, 6개 CDR의 세트에는 2개의 상이한 폴리펩티드 서열인 가변 중쇄 도메인(vh 또는 VH; vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3 함유) 및 가변 경쇄 도메인(vl 또는 VL; vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3 함유)이 기여하며, vh 도메인의 C-말단은 중쇄의 CH1 도메인의 N-말단에 부착되고 vl 도메인의 C-말단은 불변 경쇄 도메인의 N-말단에 부착된다(그리고 이에 따라 경쇄를 형성함). scFv 포맷에서, vh 및 vl 도메인은 일반적으로 본 명세서에 개략된 바와 같이 링커("scFv 링커")의 사용을 통해 단일 폴리펩티드 서열로 공유 부착되며, 이는 (N-말단부터 시작해서) vh-링커-vl 또는 vl-링커-vh일 수 있다. 일반적으로, scFv 도메인의 C-말단은 제2 단량체에서 힌지의 N-말단에 부착된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fab" 또는 "Fab 영역"은, 예를 들어, 2개의 상이한 폴리펩티드 사슬 상의, VH, CH1, VL, 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다(예컨대, 한 사슬 상의 VH-CH1 및 다른 사슬 상의 VL-CL). Fab는 단리된 이러한 영역, 또는 이중특이적 항체의 맥락에서의 이러한 영역, 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질의 맥락에서의 이러한 영역을 나타낼 수 있다. Fab의 맥락에서, Fab는 CH1 및 CL 도메인에 부가하여 Fv 영역을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 ABD의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. Fv 영역은 Fab(상기 논의된 바와 같이, 일반적으로 상기 개략된 바와 같은 불변 영역이 또한 포함되는 2개의 상이한 폴리펩티드) 및 scFv 둘 모두로 포맷화될 수 있고, 여기서 vl 및 vh 도메인이 조합되어(본 명세서에서 논의된 바와 같이 일반적으로 링커와 함께) scFv를 형성한다.
본 명세서에서 "단일쇄 Fv" 또는 "scFv"는, 일반적으로 본 명세서에서 논의된 바와 같은 scFv 링커를 사용하여 가변 경쇄 도메인에 공유 부착되어 scFv 또는 scFv 도메인을 형성하는 가변 중쇄 도메인을 의미한다. scFv 도메인은 N-말단에서 C-말단으로 어느 한 배향(vh-링커-vl 또는 vl-링커-vh)일 수 있다. 서열 목록 및 도면에 도시된 서열에서, vh 및 vl 도메인의 순서는 명칭으로 표시되며, 예컨대 H.X_L.Y는 N-말단에서 C-말단으로 vh-링커-vl을 의미하고, L.Y_H.X는 vl-링커-vh이다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 DNA 및 RNA에 의해 코드화되는 20개의 자연 발생 아미노산 중 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "IgG Fc 리간드"는, IgG 항체의 Fc 영역에 결합하여 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는, 임의의 생물체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩티드를 의미한다. Fc 리간드는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn, C1q, C3, 만난 결합 렉틴, 만노스 수용체, 스태필로코커스 단백질 A, 스태필로코커스 단백질 G, 및 바이러스 FcγR을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 Fc 리간드는, FcγR에 상동성인 Fc 수용체의 패밀리인 Fc 수용체 동족체(FcRH)를 포함한다(전체가 참고로 포함된 문헌[Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136]). Fc 리간드는 Fc와 결합하는 발견되지 않은 분자를 포함할 수 있다. 특정 IgG Fc 리간드는 FcRn 및 Fc 감마 수용체이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fc 리간드"는, 항체의 Fc 영역에 결합하여 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하는, 임의의 생물체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩티드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "Fc감마R"은 IgG 항체 Fc 영역과 결합하고 FcγR 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 의미한다. 인간의 경우, 이러한 패밀리는 아이소폼(isoform) FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 아이소폼 FcγRIIa(알로타입(allotype) H131 및 R131을 포함함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함함), 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 아이소폼 FcγRIIIa(알로타입 V158 및 F158을 포함함) 및 FcγRIIIb(알로타입 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함함)를 포함하는 FcγRIII(CD16)(전체가 참고로 포함된 문헌[Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65])뿐만 아니라 임의의 발견되지 않은 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 알로타입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. FcγR은 인간, 마우스, 래트, 토끼, 및 원숭이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 생물체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), 및 FcγRIII-2(CD16-2)뿐만 아니라 임의의 발견되지 않은 마우스 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 알로타입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용체"는 IgG 항체 Fc 영역과 결합하고 FcγR 유전자에 의해 적어도 부분적으로 인코딩되는 단백질을 의미한다. FcRn은 인간, 마우스, 래트, 토끼, 및 원숭이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 생물체로부터 유래될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 기능적 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로 나타내는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고, 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 인코딩된다. 본 명세서 달리 명시되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 FcRn 중쇄와 베타-2-마이크로글로불린의 복합체를 나타낸다. 다양한 FcRn 변이체가 FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시키고 일부의 경우에는 혈청 반감기를 증가시키는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "모체 폴리펩티드"는 변이체를 생성하도록 후속하여 변형되는 출발 폴리펩티드를 의미한다. 모체 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드, 또는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다. 모체 폴리펩티드는 폴리펩티드 그 자체, 모체 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노산 서열을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "모체 면역글로불린"은 변이체를 생성하도록 변형되는 변형되지 않은 면역글로불린 폴리펩티드를 의미하고, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "모체 항체"는 변이체 항체를 생성하도록 변형되는 변형되지 않은 항체를 의미한다. "모체 항체"는 하기 설명되는 바와 같은 공지된 상업용의 재조합적으로 생성된 항체를 포함함을 주목해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 IgG 분자의 CH2-CH3 도메인, 그리고 일부 경우에는 힌지를 포함하는, 폴리펩티드를 의미한다. 인간 IgG1에 대한 EU 넘버링에서, CH2-CH3 도메인은 아미노산 231 내지 447을 포함하며 힌지는 216 내지 230이다. 따라서 "Fc 도메인"의 정의에는 아미노산 231 내지 447(CH2-CH3) 또는 216 내지 447(힌지-CH2-CH3), 또는 이의 단편 둘 모두가 포함된다. 상기 맥락에서 "Fc 단편"은 N-말단 및 C-말단 중 어느 하나 또는 둘 모두로부터 더 적은 아미노산을 함유할 수 있지만, 일반적으로 크기에 기반하는 표준 방법(예컨대, 비-변성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 등)을 사용하여 검출될 수 있는 또 다른 Fc 도메인 또는 Fc 단편과 이량체를 형성하는 능력을 여전히 보유한다. 인간 IgG Fc 도메인이 본 발명에서 특히 사용되며, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 Fc 도메인일 수 있다.
본 명세서에서 "중쇄 불변 영역"은 가변 중쇄 도메인을 제외한 항체의 CH1-힌지-CH2-CH3 부분(또는 이의 단편)을 의미한다; 인간 IgG1의 EU 넘버링에서 이는 아미노산 118 내지 447이다. 본 명세서에서 "중쇄 불변 영역 단편"이란 N-말단 및 C-말단 중 어느 하나 또는 둘 모두로부터 더 적은 아미노산을 함유하지만, 또 다른 중쇄 불변 영역과 이량체를 형성하는 능력을 여전히 보유하는 중쇄 불변 영역을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "위치"는 단백질의 서열 내의 장소를 의미한다. 위치는 순차적으로 또는 확립된 포맷, 예를 들어 항체 번호표기를 위한 EU 인덱스에 따라 번호가 표기될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "표적 항원"은 주어진 항체의 가변 영역을 포함하는 항원 결합 도메인에 의해 특이적으로 결합되는 분자를 의미한다. 본 발명의 2개의 표적 항원은 인간 CD3 및 인간 CD123이다.
본 명세서에서 본 발명의 이형이량체 항체의 단량체와 관련하여 "가닥형성(strandedness)"은, "매칭(matching)"되는 DNA의 두 가닥과 유사하게, "매칭"되어 이종이량체를 형성하는 능력을 보존하도록 이종이량체화 변이체가 각각의 단량체에 혼입된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 pI 변이체가 단량체 A로 조작되는(예를 들어, pI가 더 높게 됨) 경우, 또한 이용될 수 있는 "전하 쌍"인 입체 변이체는 pI 변이체를 간섭하지 않으며, 예를 들어 pI를 더 높게 만드는 전하 변이체는 둘 모두의 작용기성을 보존하도록 동일한 "가닥" 또는 "단량체" 상에 놓인다. 유사하게는, 아래에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이 세트의 쌍을 형성하는 "왜곡(skew)" 변이체의 경우, 당업자는 어느 가닥 또는 단량체에 한 세트의 쌍을 혼입시킬지를 결정할 시 pI를 고려하여 또한 왜곡의 pI를 사용하여 pI 분리가 최대화되도록 할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "표적 세포"는 표적 항원을 발현하는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 본 발명에 따른 이중특이적 항체 제조의 맥락에서 "숙주 세포"는, 이중특이적 항체의 성분을 인코딩하는 외인성 핵산을 함유하고 적합한 조건 하에 이중특이적 항체를 발현할 수 있는 세포를 의미한다. 적합한 숙주 세포는 본 명세서에서 논의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은, 각각 카파, 람다, 및 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 구성하는 Vκ, Vλ, 및/또는 VH 유전자 중 어느 것에 의해 실질적으로 인코딩되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하고, 항원 특이성을 부여하는 CDR을 함유하는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 따라서, "가변 중쇄 도메인"은 "가변 경쇄 도메인"과 페어링하여 항원 결합 도메인("ABD")을 형성한다. 또한, 각각의 가변 도메인은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 하기 순서: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 배열된, 3개의 초가변 영역("상보성 결정 영역", "CDR")(가변 중쇄 도메인에 대한 vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3 및 가변 경쇄 도메인에 대한 vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3) 및 4개의 프레임워크(FR) 영역을 포함한다.
2개의 유사한 서열(예컨대, 항체 가변 도메인) 간 서열 동일성은 문헌[Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) "Comparison Of Biosequences," Adv. Appl. Math. 2:482 [국소 상동성 알고리즘]; Needleman, S.B. & Wunsch, CD. (1970) "A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins," J. Mol. Biol.48:443 [상동성 정렬 알고리즘], Pearson, W.R. & Lipman, D.J. (1988) "Improved Tools For Biological Sequence Comparison," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 [유사성 방법에 대한 검색]; 또는 Altschul, S.F. et al, (1990) "Basic Local Alignment Search Tool," J. Mol. Biol. 215:403-10, "BLAST" 알고리즘]에서의 것과 같은 알고리즘에 의해 측정될 수 있으며, https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi 를 참고한다. 임의의 상기 언급된 알고리즘을 사용하는 경우, 디폴트 파라미터(윈도우 길이, 갭 페널티 등에 대한 파라미터)가 사용된다. 하나의 구현예에서, 서열 동일성은 디폴트 파라미터를 사용하여, BLAST 알고리즘을 사용해서 수행된다.
본 명세서에서 "야생형 또는 WT"는 대립유전자 변이를 포함하는 자연계에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리된 형태 또는 재조합형이다. 본 명세서에 개시된 다양한 폴리펩티드를 기술하는 데 사용되는 경우 "단리된"은, 발현되었던 세포 또는 세포 배양물로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 폴리펩티드를 의미한다. 통상적으로, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 다양한 항원 특이성을 갖는 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체를 나타낸다. "재조합형"은 항체가 외인성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기법을 사용하여 생성됨을 의미하며 이들은 또한 단리될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프와 "특이적 결합" 또는 "이에 특이적으로 결합하는" 또는 "이에 특이적"이란 비특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인, 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 항원 또는 에피토프에 대해 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M, 또는 그 초과의 KD를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리율(dissociation rate)을 나타낸다. 전형적으로, 항원과 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조 분자에 대해 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배 또는 그 이상 큰 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 대조군에 비해 에피토프에 대해 적어도 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 5,000배, 10,000배 또는 그 이상 큰 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 회합율(association rate)을 나타낸다. 결합 친화도는 일반적으로 Biacore, SPR 또는 BLI 검정을 사용하여 측정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 나타낸다. 소정의 예시적 표적 활성에는 비제한적으로 결합 친화도, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 및 CD123 장애 병리에 관련된 특정 바이오마커에 대한 효과가 포함된다.
암의 맥락에서 "불응성"이란 특정 암이 특정 치료제를 이용한 치료법에 내성이거나 비-반응성인 것으로 의도된다. 암은 특정 치료제를 이용한 치료 개시로부터, 또는 치료제를 이용한 제1 치료 기간의 과정에 걸쳐 또는 치료제를 이용한 후속 치료 기간 동안 치료제에 대한 내성 발생의 결과로서, 특정 치료제를 이용한 치료법에 불응성(즉, 치료제에 대한 최초 노출에 대해 비-반응성)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 IC50은 이러한 반응을 측정하는 검정에서, 최대 반응의 50% 억제, 예컨대 CD123의 생물학적 활성의 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 야기되거나, 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존적 반응을 유발하는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 나타낸다.
암에 관한 용어 "관해"는 암의 징후(예컨대, 종양 크기, 바이오마커) 및/또는 증상의 감소 또는 소실을 의미한다. 일부 경우에서, 관해는 부분적이거나 전체적일 수 있다. 예를 들어, 관해는 CD123-발현 암(예컨대, 혈액 암)과 연관된 진행, 중증도 및/또는 효과의 감소 또는 완화 또는 제거, 및/또는 CD123-발현 암과 연관된 하나 이상의 증상 개선을 야기할 수 있다. 일부 경우에서, 관해는 인간 대상체의 면역계 반응 증가, 또는 CD123-발현 암의 하나 이상의 증상 완화와 연관될 수 있고, 이는 본 명세서에 기재된 항체의 투여로 일어난다. 이 경우, 관해는 암의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양 크기, 종양 성장 속도, 종양 세포 수, 종양 침습성, 전이의 존재, 또는 전이의 정도의 완화를 일으킬 수 있다. 다른 경우, 관해는 물리적으로, 예컨대 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리적으로, 예컨대 물리적 파라미터의 안정화에 의해, 또는 둘 모두로, CD123-발현 암의 진행 억제를 야기할 수 있다. 일부 경우에서, 관해는 하기 중 하나 이상과 연관될 수 있다: (1) CD123+ 말초혈 모구 및/또는 골수 모구를 포함하는 CD123+ 발현 암-연관 세포 수의 감소, 예를 들어 MRD(최소 잔여 질병) 검정(즉 유세포 측정 검정, RT-qPCR 검정, 또는 next-gen 서열분석 기반 MRD 검정)의 검출 한계 미만 수준으로의 감소 등; (2) CD123+ 발현 암-연관 세포사의 증가; (3) CD123+ 발현 암-연관 세포 생존의 억제; (5) CD123+ 발현 암-연관 증식의 억제(즉, 일부 정도까지의 지연, 바람직하게는 정지); (6) 증가된 인간 대상체 생존율; (7) CD123-발현 암과 연관된 말초혈 혈구감소증 개선; 및 (8) CD123-발현 암의 하나 이상의 증상으로부터의 임의의 양의 경감(주관적 및/또는 객관적).
관해는 그 CD123-발현 암에 특이적인 표준화된 반응 기준에 의해 결정될 수 있다. 이러한 반응 기준의 예에는 임상 시험을 위한 유럽 LeukemiaNet 반응 평가 분류가 포함된다. AML에 대한 예는 문헌[
et al. Blood, 2017; 129(4): 424]에서 확인될 수 있다. 수질외 질병 평가, 예컨대 뇌척수액 세포학을 포함하는 ALL에 대한 예는 문헌[Cheson, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003;21(24):4642-9]에서 확인될 수 있다. BPDCN에 대한 예는 문헌[Cheson et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. 1999;17(4):1244; Cheson et al. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(5):579-86; Olsen et al. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(18):2598-607; Pagano et al. Haematologica. 2013;98(2):239-46]에서 확인될 수 있다. 모구상에서의 만성 골수 백혈병에 대한 예는 문헌[Cortes et al. Blood. 2007;109(8):3207-13]에서 확인될 수 있다.
CD123-발현 암과 연관된 하나 이상의 증상 개선에는 더 적은 피곤감, 더 적은 쇠약감, 더 적은 어지러운 느낌 또는 가벼운 두통, 호흡 곤란 감소, 열 감소, 더 적은 감염, 감염으로부터의 더 빠른 회복, 쉽게 멍이 드는 것의 감소, 출혈 에피소드 감소, 체중 증가, 야간 발한 감소, 식욕 증가, 복부 팽창 감소, 림프절 팽창 감소, 뼈 또는 관절 통증 감소, 및 가슴샘 팽창 감소가 포함된다.
CD123-발현 암의 개선은 "완전 관해" 또는 "완전 반응"을 특징으로 할 수 있다. 암에 관한 용어 "완전 관해" 또는 "완전 반응"은 암의 모든 징후 및/또는 증상이 소실되었음을 의미할 수 있지만, 일부 경우에서, 암 환자는 여전히 체내에 암 세포를 가질 수 있다. 완전 관해는 임의의 이전 비정상 방사선촬영 연구, 골수, 및 뇌척수액(CSF)의 정상화와 함께 임상적으로 검출 가능한 질병의 부재를 초래할 수 있다. 하나의 경우에서, 완전 관해는 5% 미만의 골수 모구, 순환 모구 또는 아우어 막대(Auer rod)를 갖는 모구 부재, 수질외 질병의 부재, 및 혈구수의 정상화(절대 호중구수 1000/마이크로리터 이상, 및 혈소판수 100000/마이크로리터 이상)로 정의된다. 일부 경우에서, 혈액 암, 예컨대 AML 및 ALL에 관하여, 완전 관해는 백혈병의 형태학상 증거의 부재에 부가하여, 정상 혈액 세포수의 정상 범위까지의 회복을 일으킬 수 있다.
대안적으로, CD123-발현 암의 개선은 "부분 관해" 또는 "부분 반응"을 특징으로 할 수 있다. 암에 관한 용어 "부분 관해" 또는 "부분 반응"은 전체는 아니지만 암의 일부 징후 및/또는 증상이 소실되었음을 의미할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 부분 반응은 신규 병소의 부재 하에 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 물질의 측정된 부피 또는 비정상적 모노클로날 단백질의 양)의 적어도 약 5% 감소를 전달할 수 있고, 이는 4주 내지 8주, 또는 6주 내지 8주 동안 지속될 수 있다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 10% 감소를 야기할 수 있다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 15% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 20% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 25% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 30% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 35% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 40% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 45% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 50% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 60% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 70% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 80% 감소를 의미한다. 일부 경우에서, 부분 반응은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 부담의 적어도 약 90% 감소를 의미한다.
II.
개관
특정 투여량으로 소정의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 통해, CD123을 발현하는 세포가 포함되는 암("CD123-발현 암"), 예를 들어, 혈액 암, 예컨대 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 개시된다. 용어 "CD123-발현 암"은 CD123을 발현하는 암 또는 CD123을 과발현하는 암을 나타낼 수 있다. 본 발명은 또한 항-CD123 x 항-CD3 이중특이적 항체의 부작용을 완화할 수 있는 하나 이상의 치료법과 조합된 소정의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 투여를 통한 CD123을 발현하는 세포를 포함하는 암("CD123-발현 암"), 예컨대, 혈액 암, 예컨대 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
III.
항체
본 발명은 이중특이적 항체, 예컨대 CD123-발현 암, 예컨대 특정 백혈병의 치료를 위한 항-CD123 x 항-CD3 항체의 투여에 대한 것이다. 예를 들어, 도면의 이중특이적 포맷을 갖는 항체 및 폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열의 일부 구현예는 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호에 개시된다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 일반적으로 도 1에 도시된 바와 같은 "병따개" 포맷을 갖는다. 상기 구현예에서, 항-CD3 항원 결합 도메인은 scFv-Fc 도메인 단량체이며 항-CD123 항원 결합 도메인은 Fab 단량체이다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호; 제2014/0294823호; 및 제2016/0355608호 참고).
이중특이적, 이형이량체성 항-CD123 x 항-CD3 항체에 대한 대안적 포맷을 도 7에 나타내며, 이는 또한 일반적으로 상이한 포맷의 Fab 및 scFv 도메인의 용도에 의존한다.
또한, 다른 이형이량체성 및 비-이형이량체성 항-CD123 x 항-CD3 이중특이적 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 동일한 투여량 수준으로 및 동일한 방법에 의해 투약될 수 있다.
항-CD3 scFv 항원 결합 도메인은 도 2에 도시된 서열을 가질 수 있거나, 하기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
1) 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 2 및 도 6에 도시된 임의의 하나의 항-CD3 항원 결합 도메인 서열로부터의 6개 CDR의 세트(vhCDR1, vhCDR2, vhCDR3, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3);
2) 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 2 및 도 6에 도시된 임의의 하나의 항-CD3 항원 결합 도메인 서열로부터의 가변 중쇄 및 가변 경쇄;
3) 미국 특허 출원 공개 제2014/0288275호의 도 2에 도시된 임의의 하나의 항-CD3 scFv 서열로부터의 scFv 도메인;
4) scFv(또는 포맷이 역전되거나 대안적 포맷이 사용되는 경우, Fab)를 형성하도록 조합될 수 있는 다른 알려진 항-CD3 가변 중쇄 및 가변 경쇄; 및
5) 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호의 도 2, 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 및 도 7의 임의의 하나의 항-CD3 항원 결합 도메인.
항-CD123 Fab 결합 도메인은 도 2 또는 도 5에 도시된 서열을 가질 수 있거나, 하기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
1) 도 2, 도 3 및 도 12에 도시된 것들을 포함하여, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호에 도시된 임의의 하나의 항-CD123 항원 결합 도메인 서열로부터의 6개 CDR의 세트(vhCDR1, vhCDR2, vhCDR3, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3);
2) 도 2, 도 3 및 도 12에 도시된 것들을 포함하여, 미국 특허 출원 공개 제2016/0229924호에 도시된 임의의 하나의 항-CD123 항원 결합 도메인 서열로부터의 가변 중쇄 및 가변 경쇄; 및
3) Fab(또는 포맷이 역전되거나 대안적 포맷이 사용되는 경우, scFv)를 형성하도록 조합될 수 있는 다른 항-CD123 가변 중쇄 및 가변 경쇄도 알려져 있다.
전반적으로 기재된 투약 요법에서 사용될 수 있는 하나의 이중특이적 항체는 도 2에 나타낸 바와 같은 XmAb14045이다. XmAb14045 이중특이적 항체에는 SEQ ID NO: 1을 포함하는 제1 단량체, SEQ ID NO: 2를 포함하는 제2 단량체, 및 SEQ ID NO: 3을 포함하는 경쇄가 포함된다.
전반적으로 사용된 바와 같은 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 알려진 방법을 통해 제조될 수 있다. 본 개시는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 조성물을 추가로 제공한다. 또한, 폴리뉴클레오티드 조성물은 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체의 포맷 및 스캐폴드에 좌우될 것이다. 따라서, 예를 들어, 포맷이 3개의 아미노산 서열을 필요로 하는 경우, 예컨대 삼중 F 포맷(예컨대, Fc 도메인 및 scFv를 포함하는 제1 아미노산 단량체, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제2 아미노산 단량체)에 있어서, 3개의 폴리뉴클레오티드는 발현을 위한 하나 이상의 벡터 내로 포함될 수 있다. 유사하게, 일부 포맷(예컨대 도 7에 개시된 것과 같은 이중 scFv 포맷)에는 2개의 폴리뉴클레오티드만 요구된다; 이들은 또한 1개 또는 2개의 발현 벡터 내로 도입될 수 있다.
이중특이적 항체의 성분을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터 내로 포함될 수 있고, 숙주 세포에 따라 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 폴리뉴클레오티드는 임의의 수의 조절 요소(프로모터, 복제 기원, 선별 마커, 리보솜 결합 부위, 유도제 등)에 작동 가능하게 연결된다. 발현 벡터는 염색체-외 벡터 또는 통합 벡터일 수 있다.
이어서 폴리뉴클레오티드 및/또는 발현 벡터는 비제한적으로 포유류, 박테리아, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 포함하는 임의의 수의 상이한 유형의 숙주 세포로, 포유류 세포(예컨대 CHO 세포)를 이용하여 형질전환된다.
일부 구현예에서, 각각의 단량체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 포맷에 따라 적용 가능한 바와 같이, 경쇄를 인코딩하는 선택적 폴리뉴클레오티드는 각각 단일 발현 벡터 내에 함유되며, 상이하거나 동일한 프로모터를 사용하여 제어된다. 일부 구현예에서, 이들 2개 또는 3개의 폴리뉴클레오티드 각각은 상이한 발현 벡터 상에 함유된다.
이형이량체성 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 발현 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 제조된다. 일단 제조되면, 전통적 항체 정제 단계, 예컨대 이온 교환 크로마토그래피 단계가 수행된다. 미국 특허 제9,650,446호 및 국제 공개 제WO2014/145806호에서 논의된 바와 같이, 적어도 0.5만큼 상이한 2개의 단량체의 pI를 가짐으로써 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전 초점조절(isoelectric focusing), 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 허용할 수 있다. 즉, 각각의 단량체가 상이한 pI를 갖고 이형이량체가 또한 구별되는 pI를 갖도록 각 단량체의 등전점(pI)을 변경하는 pI 치환의 포함은 "삼중 F" 이형이량체의 등전 정제를 촉진한다(예컨대, 음이온성 교환 칼럼, 양이온성 교환 칼럼). 이들 치환은 또한 정제 후(예컨대, IEF 겔, cIEF, 및 분석용 IEX 칼럼) 임의의 오염성 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이량체의 결정 및 모니터링을 보조한다.
일단 제조되면, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 본 명세서에서 개략된 바와 같은 투여량으로 인간 대상체에 투여된다.
IV.
약학 조성물 및 약학 투여
XmAb14045 및 적어도 하나의 다른 치료제는 본 명세서에서 기재된 투여량 요법에 따라 인간 대상체로의 투여에 적합한 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "투여량 요법"은 제형, 투여 경로, 약물 용량, 투약 간격 및 치료 기간에 관한 약물 투여의 체계적 계획을 나타낸다. 전형적으로, 약학 조성물은 XmAb14045 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 생리적으로 상용성이고 본 명세서에서 기재된 방법을 위한 대상체에 대한 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중 하나 이상뿐만 아니라 이의 임의의 조합이 포함된다. 일부 경우에서, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 나트륨 클로라이드가 조성물에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 소량의 보조 성분, 예컨대 계면활성제(예컨대 비이온성 계면활성제) 수화제 또는 유화제(예컨대 폴리소르베이트), 보존제 또는 완충제(예컨대, 시트레이트 또는 아세테이트로서의 유기 산)를 추가로 포함할 수 있고, 이는 XmAb14045의 보관 기간 또는 효과를 증강시킨다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예에는 폴리소르베이트(폴리소르베이트-80)가 포함된다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 보존제 또는 완충제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 히스티딘을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 아세테이트를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 아세테이트를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 시트레이트를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 등장성 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 폴리알코올을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 만니톨을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 소르비톨을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 칼륨 클로라이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 수화제 또는 유화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 폴리소르베이트를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 폴리소르베이트-80을 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 정맥내 용액 안정화제는 폴리소르베이트 및 시트레이트를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트 및 폴리소르베이트-80을 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 완충제 및 등장성 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 완충제 및 소르비톨을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 아세테이트 및 등장성 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 히스티딘 및 등장성 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 아세테이트 및 소르비톨을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 아세테이트 및 소르비톨을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 히스티딘 및 소르비톨을 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 완충제 및 등장성 제제 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 완충제 및 소르비톨 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 아세테이트 및 등장성 제제 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 히스티딘 및 등장성 제제 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 아세테이트 및 소르비톨 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 아세테이트 및 소르비톨 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 히스티딘 및 소르비톨 및 정맥내 용액 안정화제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 클로라이드 및 폴리소르베이트-80을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트, 나트륨 클로라이드, 및 폴리소르베이트-80을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트, 나트륨 클로라이드, 나트륨 아세테이트, 소르비톨 및 폴리소르베이트-80을 포함한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 XmAb14045 및 나트륨 시트레이트, 나트륨 클로라이드, 히스티딘, 소르비톨 및 폴리소르베이트-80을 포함한다.
약학 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들에는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여형, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액이 포함된다. 형태는 의도되는 투여 방식 및 치료 적용에 좌우된다. 예시적인 조성물은 주사용 또는 주입용 용액 형태, 예컨대 다른 항체를 이용한 인간의 수동 면역화를 위해 사용되는 것들과 유사한 조성물이다. 하나의 구현예에서, 투여 방식은 정맥내이다. 하나의 구현예에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
약학 조성물은 전형적으로 멸균성이며 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 한다. 멸균 주사용 용액은 요구되는 바에 따라, 본 명세서에 열거된 성분 중 하나 또는 성분의 임의의 조합과 함께 적절한 용매 중에 요구되는 양의 항체를 포함시킨 후 여과 멸균화에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 본 명세서에 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 항체를 포함시켜 제조된다.
XmAb14045는 임의의 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여 경로/방식은 정맥내 주사이다. 투여 경로 및/또는 방식은 요망되는 결과에 따라 변할 수 있다.
V.
CD123-발현 암 치료 프로토콜
하나의 구현예에서, 본 발명의 항체는 CD123-발현 암을 치료한다. 하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 혈액 암이다. 하나의 구현예에서, CD123-발현 암은 백혈병이다.
CD123은 혈액 악성물 상에서 빈번하게, 예컨대 급성 골수성 백혈병 케이스의 96 내지 98%; 골수형성이상 증후군 케이스의 50% 초과; B-세포 급성 림프모구 백혈병 케이스의 82 내지 100%; 모구 형질세포양 수지상 세포 종양 케이스의 83 내지 100%; 만성 골수성 백혈병 케이스의 75 내지 100%; 및 털 세포 백혈병 케이스의 95 내지 100%에서 발현된다.
백혈병은 혈액 세포, 보통 백혈구(leukocyte)(백혈구(white blood cell))의 비정상적 증가를 특징으로 하는 혈액 또는 골수의 암이다. 백혈병은 질병 스펙트럼을 커버하는 광의적인 용어이다. 제1 구분은 그의 급성 및 만성 형태로 구분된다: (i) 급성 백혈병은 미성숙 혈액 세포의 신속한 증가를 특징으로 한다. 이러한 집단(crowding)은 골수가 건강한 혈액 세포를 생산하지 못하게 만든다. 악성 세포의 신속한 진행 및 축적으로 인해 급성 백혈병은 즉각적인 치료를 요하며, 이후 혈류로 유출되고 신체의 다른 기관으로 확산된다. 급성 형태의 백혈병은 어린이에 있어 가장 일반적인 형태의 백혈병이다; (ii) 만성 백혈병은, 상대적으로 성숙하지만 여전히 비정상인 백혈구의 과도한 증강에 의해 구별된다. 전형적으로, 진행하는 데 수개월 또는 수년이 걸리며, 세포는 정상 세포보다 훨씬 더 빠른 속도로 생산되어 혈액 중 여러 비정상 백혈구를 생성한다. 만성 백혈병은 대부분 비교적 노인에게서 일어나지만, 이론적으로는 어떠한 연령군에서도 일어날 수 있다. 추가적으로, 질병은 영향받는 혈액 세포의 종류에 따라 세분된다. 상기 구분은 백혈병을 림프모구 또는 림프구 백혈병 및 골수 또는 골수성 백혈병으로 나눈다: (i) 림프모구 또는 림프구 백혈병에서, 암성 변화는 보통 림프구를 형성하도록 진행되는 유형의 골수 세포에서 일어나며, 이는 감염-대처 면역계 세포이다; (ii) 골수 또는 골수성 백혈병에서, 암성 변화는 보통 적혈구를 형성하도록 진행되는 유형의 골수 세포, 일부 다른 유형의 백혈구, 및 혈소판에서 일어난다.
하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 림프구 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 털 세포 백혈병(HCL), 및 모구 형질세포양 수지상 세포 종양(BPDCN)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 림프구 백혈병(ALL)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 골수형성이상 증후군이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 만성 골수 백혈병(CML)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 만성상의 만성 골수 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 가속상의 만성 골수 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 모구상의 만성 골수 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 털 세포 백혈병(HCL)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 전통적인 털 세포 백혈병(HCLc)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이며, 여기서 AML은 원발성 급성 골수 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이며, 여기서 AML은 속발성 급성 골수 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 적백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 호산구성 백혈병이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이며, 여기서 AML에는 급성 전골수구 백혈병이 포함되지 않는다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병(AML)이며, 여기서 AML은 모구 형질세포양 수지상 세포 종양이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 B-세포 급성 림프구 백혈병(B-ALL)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 T-세포 급성 림프구 백혈병(T-ALL)이다.
하나의 구현예에서, 백혈병은 재발 급성 골수 백혈병(AML)이다. 하나의 구현예에서, 백혈병은 불응성 급성 골수 백혈병(AML)이다.
일부 구현예에서, 암은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료된다. 하나의 구현예에서, 암은 하나 이상의 상으로 인간 대상체에 XmAb14045를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 분배함으로써 치료된다. 각각의 상은 주간 또는 월간 기준으로 제공되는 용량(들)의 XmAb14045를 포함한다('투여량 요법'). 각각의 상은 1주 이상 또는 1개월 이상 동안, 또는 관해 전까지 지속될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항체는 부분 관해 전까지 투여된다. 하나의 구현예에서, 항체는 완전 관해 전까지 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 1개 내지 4개의 상으로 분배되는 항체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상은 일(1) 회 내지 이십(20) 회, 또는 관해) 전까지 일어나는 동일한 투여량 요법을 갖는다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 용량의 양(항체의 양) 및 투여 시간(용량의 양이 투여되는 시간의 길이)을 갖는다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함하며, 여기서 각각의 상은 상이하다.
V. a). 용량
용량은 정의된 기간에 걸쳐 인간 대상체에 투여되는 항체의 특정량이다. 인간 대상체에 투여되는 항체의 양은 용량의 양으로도 알려져 있다. 용량의 양이 인간 대상체에 투여되는 시간은 투여 시간으로도 알려져 있다.
V. a) i). 용량의 양
용량의 양은 투여 시 혈액 중 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 양을 측정하여, 예를 들어 생물학적 샘플을 취하고 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 항원 결합 영역을 표적화하는 항-개별특이형 항체를 사용하여 결정되거나 조정될 수 있다.
단락 A에는 하기 용량의 양이 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다.
단락 B에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 30 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 75 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다.
단락 C에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1 ng/㎏ 내지 약 5 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2 ng/㎏ 내지 약 4 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 3 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 3 ng/㎏이다.
단락 D에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1 ng/㎏ 내지 약 20 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5 ng/㎏ 내지 약 15 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 7 ng/㎏ 내지 약 13 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 9 ng/㎏ 내지 약 11 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 10 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 10 ng/㎏이다.
단락 E에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 10 ng/㎏ 내지 약 50 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 20 ng/㎏ 내지 약 40 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 25 ng/㎏ 내지 약 35 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 30 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 30 ng/㎏이다.
단락 F에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 25 ng/㎏ 내지 약 150 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 50 ng/㎏ 내지 약 125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 75 ng/㎏ 내지 약 125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 90 ng/㎏ 내지 약 120 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 110 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 107 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 50 ng/㎏ 내지 약 100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 55 ng/㎏ 내지 약 95 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 60 ng/㎏ 내지 약 90 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 65 ng/㎏ 내지 약 85 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 70 ng/㎏ 내지 약 80 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 75 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 75 ng/㎏이다.
단락 G에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 50 ng/㎏ 내지 약 250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 75 ng/㎏ 내지 약 225 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 175 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 150 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 110 ng/㎏ 내지 약 135 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 120 ng/㎏ 내지 약 130 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 150 ng/㎏ 내지 약 200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 175 ng/㎏ 내지 약 200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 180 ng/㎏ 내지 약 190 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 185 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 185 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 188 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 188 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 125 ng/㎏ 내지 약 175 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 150 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 150 ng/㎏이다.
단락 H에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 200 ng/㎏ 내지 약 400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 175 ng/㎏ 내지 약 225 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 210 ng/㎏ 내지 약 220 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 217 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 217 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 225 ng/㎏ 내지 약 275 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 240 ng/㎏ 내지 약 260 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 225 ng/㎏ 내지 약 275 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 250 ng/㎏ 내지 약 270 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 260 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 260 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 300 ng/㎏ 내지 약 350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 320 ng/㎏ 내지 약 330 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 325 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 325 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 300 ng/㎏ 내지 약 350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 325 ng/㎏ 내지 약 335 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 330 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 330 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 350 ng/㎏ 내지 약 400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 370 ng/㎏ 내지 약 380 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 375 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 375 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 375 ng/㎏ 내지 약 385 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 383 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 383 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 225 ng/㎏ 내지 약 375 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 250 ng/㎏ 내지 약 350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 275 ng/㎏ 내지 약 325 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 300 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 300 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 300 ng/㎏ 내지 약 500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 325 ng/㎏ 내지 약 475 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 350 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 375 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 425 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 420 ng/㎏ 내지 약 440 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 430 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 430 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 433 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 433 ng/㎏이다.
단락 I에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 350 ng/㎏ 내지 약 650 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 400 ng/㎏ 내지 약 600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 400 ng/㎏ 내지 약 500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 425 ng/㎏ 내지 약 475 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 450 ng/㎏ 내지 약 470 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 460 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 460 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 525 ng/㎏ 내지 약 600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 550 ng/㎏ 내지 약 600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 560 ng/㎏ 내지 약 580 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 570 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 570 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 575 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 575 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 450 ng/㎏ 내지 약 550 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 475 ng/㎏ 내지 약 525 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 500 ng/㎏이다.
단락 J에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 500 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 625 ng/㎏ 내지 약 675 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 640 ng/㎏ 내지 약 660 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 650 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 650 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 650 ng/㎏ 내지 약 700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 660 ng/㎏ 내지 약 680 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 725 ng/㎏ 내지 약 775 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 740 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 750 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 767 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 767 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 770 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 770 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 750 ng/㎏ 내지 약 850 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 775 ng/㎏ 내지 약 825 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 650 ng/㎏ 내지 약 850 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 725 ng/㎏ 내지 약 775 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 740 ng/㎏ 내지 약 760 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 750 ng/㎏이다.
단락 K에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,500 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏ 내지 약 1,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,350 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 300 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 900 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 950 ng/㎏ 내지 약 1,050 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,125 ng/㎏ 내지 약 1,175 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,125 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,150 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,180 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,160 ng/㎏ 내지 약 1,175 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,167 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,167 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 800 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 900 ng/㎏ 내지 약 1,050 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 950 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 850 ng/㎏ 내지 약 1,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏ 내지 약 1,350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,300 ng/㎏이다.
단락 L에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 양은 약 900 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,200 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,400 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,500 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,500 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,740 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,725 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,714 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 1,714 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,400 ng/㎏ 내지 약 3,200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 양은 약 1,600 ng/㎏ 내지 약 3,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,800 ng/㎏ 내지 약 2,200 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,900 ng/㎏ 내지 약 2,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 2,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 1,800 ng/㎏ 내지 약 2,800 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 2,600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,250 ng/㎏ 내지 약 2,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏ 내지 약 2,350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 2,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 2,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 2,300 ng/㎏이다.
단락 M에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 4,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 4,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,250 ng/㎏ 내지 약 3,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,400 ng/㎏ 내지 약 3,600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 3,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,400 ng/㎏ 내지 약 3,600 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 3,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 3,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,750 ng/㎏ 내지 약 3,250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 3,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,750 ng/㎏ 내지 약 3,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,800 ng/㎏ 내지 약 2,900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,830 ng/㎏ 내지 약 2,880 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,857 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 2,857 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,200 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,300 ng/㎏ 내지 약 3,350 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 3,333 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,500 ng/㎏ 내지 약 4,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 4,000 ng/㎏이다.
단락 N에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏ 내지 약 10,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 6,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 6,667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 6,700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏ 내지 약 6,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,500 ng/㎏ 내지 약 5,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,750 ng/㎏ 내지 약 5,250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,900 ng/㎏ 내지 약 5,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 5,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,500 ng/㎏ 내지 약 6,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,750 ng/㎏ 내지 약 5,900 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,833 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 5,833 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,500 ng/㎏ 내지 약 6,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,900 ng/㎏ 내지 약 6,100 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 6,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 5,000 ng/㎏ 내지 약 9,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 7,000 ng/㎏이다.
단락 O에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏ 내지 약 17,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 16,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 14,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 12,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 9,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 9,500 ng/㎏ 내지 약 10,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 10,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 10,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 9,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,250 ng/㎏ 내지 약 9,250 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,500 ng/㎏ 내지 약 9,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 8,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 8,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 9,000 ng/㎏ 내지 약 15,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 10,000 ng/㎏ 내지 약 14,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,250 ng/㎏ 내지 약 12,500 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,250 ng/㎏ 내지 약 12,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,500 ng/㎏ 내지 약 11,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 11,667 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 11,700 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 12,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 12,000 ng/㎏이다.
단락 P에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 12,000 ng/㎏ 내지 약 28,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 14,000 ng/㎏ 내지 약 26,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 16,000 ng/㎏ 내지 약 24,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 16,000 ng/㎏ 내지 약 20,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 17,000 ng/㎏ 내지 약 19,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 17,000 ng/㎏ 내지 약 18,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 17,250 ng/㎏ 내지 약 17,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 17,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 17,750 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 18,000 ng/㎏ 내지 약 22,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 19,000 ng/㎏ 내지 약 21,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 20,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 20,000 ng/㎏이다.
단락 Q에는 하기 용량의 양 중 임의의 하나가 포함된다: 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 20,000 ng/㎏ 내지 약 50,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 25,000 ng/㎏ 내지 약 45,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 30,000 ng/㎏ 내지 약 40,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 31,000 ng/㎏ 내지 약 38,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 34,000 ng/㎏ 내지 약 36,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 약 35,000 ng/㎏이다. 하나의 구현예에서, 용량의 양은 35,000 ng/㎏이다.
V. a) ii). 투여 시간
하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 5분 내지 약 10시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 5분 내지 약 5시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 5분 내지 약 60분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 5분 내지 약 30분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 30분 내지 약 60분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 60분 내지 약 90분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 90분 내지 약 2시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 1시간 내지 약 3시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 2시간 내지 약 4시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 3시간 내지 약 5시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 4시간 내지 약 6시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 5시간 내지 약 7시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 6시간 내지 약 8시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 7시간 내지 약 9시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 8시간 내지 약 10시간 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 1시간 또는 약 3시간 또는 약 4시간 또는 약 5시간 또는 약 6시간 또는 약 7시간 또는 약 8시간 또는 약 9시간 또는 약 10시간에 걸쳐 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 90분 내지 약 150분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 105분 내지 약 135분 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 약 2시간에 걸쳐 투여된다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에 대한 용량은 2시간에 걸쳐 투여된다.
V. b). 투여량 요법
하나의 구현예에서, 각각의 투여량 요법은 인간 대상체에(주당 또는 월당/일(들) 또는 주(들)의 설정 시기에 걸쳐) 제공되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 적어도 하나의 용량을 포함한다. 투여량 요법은 요망되는 최적 반응(예컨대, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 본 발명에서 사용되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체에 대한 효율적인 투여량 및 투여량 요법은 치료될 질병 또는 질환에 좌우된다.
1일 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 1일 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
2일마다의 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 2일마다 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 6회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 6회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 5회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 5회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 4회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 4회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 3회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 3회 제공된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나, 또는 이의 임의의 조합에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 K에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 L에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 M에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 N에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 O에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 P에 개시된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 주 3회 제공되고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 후속 2개 용량의 양은 단락 Q에 개시된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 2회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 2회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
주 1회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 주 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
예시적인 구현예에서, 용량은 약 5일 내지 약 10일 사이에 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 5일 내지 10일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 약 5일 내지 약 9일 사이에 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 5일 내지 9일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 약 6일 내지 약 8일 사이에 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 6일 내지 8일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 약 6일 내지 약 10일 사이에 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 6일 내지 10일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 약 7일 내지 약 9일 사이에 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 7일 내지 9일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, XmAb14045의 정맥내 용량은 약 7일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 7일마다 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, 용량은 약 주 1회 투여된다. 예시적인 구현예에서, XmAb14045의 정맥내 용량은 주 1회 투여된다.
2주마다의 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 2주마다 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
3주마다의 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 3주마다 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
4주마다의 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 4주마다 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
월 2회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용량의 양으로, 월 2회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
월 3회 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 월 3회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
월간 투여량 요법
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 용량은 단락 A 또는 단락 B 또는 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합에 개시된 용량의 양으로, 월 1회 제공된다. 투여 시간은 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
V. c). 상
하나의 구현예에서, 상은 소정 횟수의 투여량 요법의 발생을 포함한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 1회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 2회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 3회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 4회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 5회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 6회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 7회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 8회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 9회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 10회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 11회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 12회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 13회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 14회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 15회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 16회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 17회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 18회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 19회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 상에서 20회 발생한다. 하나의 구현예에서, 투여량 요법은 암(예컨대, 혈액 암)이 관해(예컨대, 완전 또는 부분)될 때까지 계속된다.
하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 1회 투여량 요법이며, 1주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 1회 투여량 요법이며, 2주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 1회 투여량 요법이며, 3주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 1회 투여량 요법이며, 4주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 2회 투여량 요법이며, 1주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 2회 투여량 요법이며, 2주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 2회 투여량 요법이며, 3주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 2회 투여량 요법이며, 4주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 상은 주 2회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 제2 용량의 양과 상이하다. 하나의 구현예에서, 상은 주 3회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 제2 용량의 양보다 작다. 하나의 구현예에서, 상은 주 3회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제2 용량의 양은 단락 K 또는 L 또는 M 또는 N 또는 O 또는 P 또는 Q에 있다.
하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 3회 투여량 요법이며, 1주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 3회 투여량 요법이며, 2주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 3회 투여량 요법이며, 3주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 3회 투여량 요법이며, 4주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 상은 주 3회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 2개의 용량의 양과 상이하다. 하나의 구현예에서, 상은 주 3회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 2개의 용량의 양보다 작다. 하나의 구현예에서, 상은 주 3회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개의 용량의 양은 각각 단락 K, L, M, N, O, P, 및 Q로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 4회 투여량 요법이며, 1주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 4회 투여량 요법이며, 2주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 4회 투여량 요법이며, 3주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 4회 투여량 요법이며, 4주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 상은 주 4회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 3개의 용량의 양과 상이하다. 하나의 구현예에서, 상은 주 4회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 2개의 용량의 양보다 작다. 하나의 구현예에서, 상은 주 4회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 후속 3개의 용량의 양은 각각 단락 K, L, M, N, O, P, 및 Q로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 5회 투여량 요법이며, 1주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 5회 투여량 요법이며, 2주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 5회 투여량 요법이며, 3주의 기간을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상은 본 명세서에 기재된 주 5회 투여량 요법이며, 4주의 기간을 갖는다.
하나의 구현예에서, 상은 주 5회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 4개의 용량의 양과 상이하다. 하나의 구현예에서, 상은 주 5회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 후속 4개의 용량의 양보다 작다. 하나의 구현예에서, 상은 주 5회 투여량 요법이며, 여기서 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 후속 4개의 용량의 양은 각각 단락 K, L, M, N, O, P, 및 Q로부터 독립적으로 선택된다.
VI.
구현예
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상을 포함할 수 있고, 예를 들어, 여기서 제1상은 특정한 투여량 요법, 특정한 용량의 양에 따라, 및 특정한 투여 시간 동안 투여된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 매일 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 2일마다 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 6회 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 5회 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 4회 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 3회 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 2회 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공된다.
일부 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 매일 제공되고, 용량의 양은 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 2일마다 제공되고, 용량의 양은 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 6회 제공되고, 용량의 양은 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 5회 제공되고, 용량의 양은 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 4회 제공되고, 용량의 양은 단락 C 또는 단락 D 또는 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 3회 제공되고, 용량의 양은 단락 E 또는 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 2회 제공되고, 용량의 양은 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L에 기재된 바와 같은 임의의 하나의 용량의 양일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 I에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 500 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 J에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 750 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 K에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 L에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 M에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 N에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 O에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 12,000 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 P에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 20,000 ng/㎏이다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 주 1회 제공되고, 용량의 양은 단락 Q에 기재된 임의의 하나의 용량의 양일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 투여 시간 동안일 수 있다. 상기 제1상은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해될 때까지 계속될 수 있다. 상기 단락에서의 임의의 구현예에 있어서, 용량의 양은 약 35,000 ng/㎏이다.
2개의 상
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있다. 제1상에서, 항체는 제1 투여량 요법에 따라, 제1 용량의 양으로 제공될 수 있다. 제2상에서, 항체는 제2 투여량 요법에 따라, 제2 용량의 양으로 제공될 수 있다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있다. 제1상에서, 항체는 제1 투여량 요법에 따라, 제1 용량의 양으로 제공될 수 있고, 여기서 제1 용량의 양은 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된다. 제2상에서, 항체는 제2 투여량 요법에 따라, 제2 용량의 양으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있다. 제1상에서, 항체는 제1 투여량 요법에 따라, 제1 용량의 양으로 제공될 수 있고, 여기서 제1 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 제2상에서, 항체는 제2 투여량 요법에 따라, 제2 용량의 양으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있다. 제1상에서, 항체는 제1 투여량 요법에 따라, 제1 용량의 양으로 제공될 수 있고, 여기서 제1 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이다. 제2상에서, 항체는 제2 투여량 요법에 따라, 제2 용량의 양으로 제공될 수 있다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 주 1회 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안, 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 제공되고, 제2상 동안 항체는 주 1회 관해 전까지, 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 주 1회 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안, 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 제공되고, 제2상 동안 항체는 주 1회 관해 전까지, 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 주 1회 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안, 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 제공되고, 제2상 동안 항체는 주 1회 관해 전까지, 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 주 1회 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안, 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 제공되고, 제2상 동안 항체는 주 1회 관해 전까지, 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양에 따라 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하지 않다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
3개의 상
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J, 또는 이의 임의의 조합 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏, 또는 이의 임의의 조합인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏, 또는 이의 임의의 조합인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J, 또는 이의 임의의 조합 내에 기재된 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏, 또는 이의 임의의 조합인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏, 또는 이의 임의의 조합인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
4개의 상
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 투여되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 투여되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 투여되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 내에 기재된 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주) 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 중 임의의 하나 내에 기재된 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 3개는 동일하지 않다(즉, 3개는 동일하고 하나는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양 중 2개는 동일하다(즉, 2개는 동일하고 2개는 상이함). 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 및 제4 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
제1상, 주 3회
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제2상은 관해 전까지 계속된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 I 또는 단락 J에 기재되어 있고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제2상은 관해 전까지 계속된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 투여 시간 동안 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 중 임의의 하나 내에 기재된 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제2상은 관해 전까지 계속된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 I 또는 단락 J에 기재되어 있고, 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제2상은 관해 전까지 계속된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 동일하다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 용량의 양은 상이하다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 I 또는 단락 J에 기재되어 있고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 제1상에서의 후속 2개 용량의 양보다 작고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 제1상에서의 후속 2개 용량의 양보다 작고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1 용량의 양은 약 100 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1 용량의 양은 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏이고, 후속 2개 용량의 양은 제1 용량의 양보다 크고 본 명세서에 기재되어 있고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에 개시되고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나에 개시되고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 중 임의의 하나 내에 기재된 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q, 또는 이의 임의의 조합 중 임의의 하나에 개시되고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 중 임의의 하나 내에 기재된 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 단락 K 또는 L 또는 M 또는 N 또는 O 또는 P 또는 Q에 있고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 중 임의의 하나 내에 기재된 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함할 수 있으며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 단락 K 또는 L 또는 M 또는 N 또는 O 또는 P 또는 Q에 있고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 단락 F 또는 단락 G 또는 단락 H 또는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 중 임의의 하나 내에 기재된 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 단락 I 또는 단락 J 또는 단락 K 또는 단락 L 또는 단락 M 또는 단락 N 또는 단락 O 또는 단락 P 또는 단락 Q 내에 기재된 용량의 양으로 주 1회 제공된다. 일부 구현예에서, 제3상은 관해 전까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다. 하나의 구현예에서, 제1, 제2, 및 제3 용량의 양은 동일하지 않다(즉, 2개는 동일하고 하나는 상이함). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
VII.
추가 구현예
하나의 구현예에서, 방법은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 1,300 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 2,300 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 4,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 7,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 12,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 19,000 ng/㎏ 내지 약 21,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 20,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법은 약 34,000 ng/㎏ 내지 약 36,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 항체를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암(예컨대, CD123-발현 암)이 관해(예컨대, 부분 또는 완전)될 때까지 계속된다. 하나의 구현예에서, 항체는 약 35,000 ng/㎏인 용량의 양으로 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 제1 용량의 양 및 제2 용량의 양에는 단락 및 표 A의 행에서 참조되는 임의의 하나의 용량이 포함될 수 있다. 예를 들어, 표 A의 1행에서의 용량의 양에는 단락 K에서의 임의의 용량의 양일 수 있는 제1 용량의 양이 포함되며 제2 용량의 양은 단락 L에서의 임의의 용량의 양일 수 있다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,300 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,300 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,300 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,300 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 4,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 7,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 600 ng/㎏ 내지 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 12,000 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
3개의 상
본 명세서에 기재된 치료 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 제1, 제2, 및 제3 용량의 양에는 단락 및 표 B의 행에서 참조되는 임의의 하나의 용량이 포함될 수 있다. 예를 들어, 표 B의 1행에서 참조되는 용량에는 단락 K에서의 임의의 용량의 양일 수 있는 제1 용량의 양이 포함되며, 제2 용량의 양은 단락 L에서의 임의의 용량의 양일 수 있고, 제3 용량의 양은 단락 M에서의 임의의 용량의 양일 수 있다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 2주 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,300 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,300 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 2주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 4,000 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 2주 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,125 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 2주의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 1,300 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
4개의 상
본 명세서에 기재된 치료 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 제1, 제2, 제3, 및 제4 용량의 양에는 단락 및 표 C의 행에서 참조되는 임의의 하나의 용량이 포함될 수 있다. 예를 들어, 표 C의 1행에서 참조되는 용량에는 단락 K에서의 임의의 용량의 양일 수 있는 제1 용량의 양이 포함되며, 제2 용량의 양은 단락 L에서의 임의의 용량의 양일 수 있고, 제3 용량의 양은 단락 M에서의 임의의 용량의 양일 수 있고, 제4 용량의 양은 단락 N에서의 임의의 용량의 양일 수 있다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 2주 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이고, 제3상 동안 항체는 2주 동안 주 1회 제공되고, 제3 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이고, 제4상 동안 항체는 관해 전까지 제공되고, 제4 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏이고, 제3상 동안 항체는 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3 용량의 양은 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏이고, 제4상 동안 항체는 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제4 용량의 양은 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏이고, 제3상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제3 용량의 양은 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏이고, 제4상 동안 항체는 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제4 용량의 양은 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이고, 제3상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제3 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏이고, 제4상 동안 항체는 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제4 용량의 양은 약 12,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 1,500 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 약 750 ng/㎏인 제1 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2상 동안 항체는 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,400 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 1,500 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 2주 동안 주 1회 제공되고, 제4상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 1주 동안 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 1,125 ng/㎏이고, 제3상 동안 항체는 2주 동안 주 1회 제공되고, 제3 용량의 양은 약 1,725 ng/㎏이고, 제4상 동안 항체는 관해 전까지 제공되고, 제4 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 제1 용량의 양으로 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 주 2회 또는 주 3회 또는 주 4회 제공되고, 제2상 동안 항체는 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다. 제1상 투여량 요법 및 제1 용량의 양과 제2 용량의 양의 조합은 단락 및 표 D의 행에서 참조된다. 예를 들어, 하나의 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 5행, ii)열에 따라 제공되고(여기서 제1 용량의 양은 단락 J에서의 임의의 용량의 양일 수 있음), 제2상 동안 항체는 5행, iv)열에 따라 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다(여기서 제1 용량의 양은 단락 K에서의 임의의 용량의 양일 수 있음). 또 다른 예에서, 하나의 치료 방법은 제1상 및 제2상을 포함할 수 있고, 여기서 제1상 동안 항체는 최대 4주(예컨대 1주, 2주, 3주, 또는 4주)의 기간 동안 2행, i)열에 따라 제공되고(여기서 제1 용량의 양은 단락 H에서의 임의의 용량의 양일 수 있음), 제2상 동안 항체는 2행, iv)열에 따라 제2 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다(여기서 제1 용량의 양은 단락 K에서의 임의의 용량의 양일 수 있음). 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상 투여량 요법 및 제1 용량의 양과 제2 용량의 양의 조합은 표 D에서의 행에 따르며, 제1 투여 요법은 제1 상에서 2회 일어나고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공된다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 225 ng/㎏ 내지 약 275 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 225 ng/㎏ 내지 약 275 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 740 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 250 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 750 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 430 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 1,300 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 766 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 1,133 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 2,600 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 2,300 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 7,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 4,000 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 12,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 19,000 ng/㎏ 내지 약 21,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 6,777 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 20,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 11,250 ng/㎏ 내지 약 12,000 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 31,000 ng/㎏ 내지 약 38,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 방법은 제1상 및 제2상을 포함하며, 여기서 제1상은 2주 동안 주 3회 제공되고, 제1 용량의 양은 약 11,667 ng/㎏이고, 제2상은 관해 전까지 주 1회 제공되고, 제2 용량의 양은 약 35,000 ng/㎏이다. 투여 시간은 독립적으로 명세서에 걸쳐 기재된 임의의 시간일 수 있다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 2,400 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 740 ng/㎏ 내지 약 760 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 2,400 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 770 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 770 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 2,300 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 3,000 ng/㎏ 내지 5,000 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 1,300 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 1,300 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 4,000 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 6,000 ng/㎏ 내지 8,000 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 2,300 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 2,300 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 7,000 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 13,000 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 4,000 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 4,000 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 12,000 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 19,000 ng/㎏ 내지 21,000 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 6,700 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 6,700 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 20,000 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 31,000 ng/㎏ 내지 38,000 ng/㎏인 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 항체는 1주의 기간 동안 주 3회 제공되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 제1 투여 시간 동안 약 11,700 ng/㎏이고, 제2상 동안 항체는 제2 투여 시간 동안 약 11,700 ng/㎏의 용량의 양으로 1주의 기간 동안 주 3회 제공되고, 제3상 동안 항체는 약 35,000 ng/㎏의 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 제공된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 제7상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지 제6 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제7 용량의 양으로 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 2,700 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 2,700 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 5,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 2,700 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 5,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 10,000 ng/㎏인 제5 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,500 ng/㎏ 내지 약 2,700 ng/㎏인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 5,000 ng/㎏ 내지 약 7,000 ng/㎏인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 8,000 ng/㎏ 내지 약 10,000 ng/㎏인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 제6 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 단락 J에서 확인되는 제1 용량의 양, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제7상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제6 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제7 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제7상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제6 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제7 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상 및 제4상 및 제5상 및 제6상 및 제7상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제1상의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제2 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제4 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제5상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제4 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제5 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제6상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제5 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제6 용량의 양으로 1주 동안 주 1회 인간 대상체에 투여되고, 제7상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제6 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제7 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제1 용량의 양은 제1상에서의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상에서의 제2 용량의 양 및 제3 용량의 양은 각각 제2상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2상에서의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 단락 J에서 확인되고, 예컨대 약 600 ng/㎏ 내지 약 900 ng/㎏, 예컨대 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 제1상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 제1상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제1 용량의 양은 제1상에서의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 제2상에서의 제1 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제2상에서의 제3 용량의 양은 제2상에서의 제2 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 제2상에서의 제3 용량의 양의 약 120% 내지 약 150%인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 약 1,000 ng/㎏ 내지 약 1,400 ng/㎏이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 2,500 ng/㎏이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 6,000 ng/㎏ 내지 약 8,000 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제1 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 2,500 ng/㎏이고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 약 3,500 ng/㎏ 내지 약 4,500 ng/㎏이고, 제2상에서의 제3 용량의 양은 약 5,500 ng/㎏ 내지 약 6,500 ng/㎏이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 치료 방법은 제1상 및 제2상 및 제3상을 포함하며, 여기서 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 제2 용량의 양은 약 1,100 ng/㎏ 내지 약 1,200 ng/㎏이고, 제1상에서의 제3 용량의 양은 약 1,700 ng/㎏ 내지 약 1,800 ng/㎏이고, 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안 주 3회 인간 대상체에 투여되고, 제2상에서의 제1 용량의 양은 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 2,500 ng/㎏이고, 제2상에서의 제2 용량의 양은 약 3,500 ng/㎏ 내지 약 4,500 ng/㎏이고, 제2상에서의 제3 용량의 양은 약 5,500 ng/㎏ 내지 약 6,500 ng/㎏이고, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 19,000 ng/㎏ 내지 약 21,000 ng/㎏인 제3 용량의 양으로 관해 전까지 주 1회 인간 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 항체는 정맥내 투여되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 연속 주입을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 정맥내, 연속 주입, 또는 둘 모두로 투여된다. 2개를 초과하는 치료가 존재하는 경우, 정맥내 투여 또는 연속 주입의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 비-유효성이 결정되거나, 허용 불가능한 수준의 독성이 관찰되거나, 인간 대상체에 의해 자발적으로 종료되기 전까지 투여된다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 제1선 치료법, 제2선 치료법, 제3선 치료법, 제4선 치료법, 제5선 치료법, 또는 제6선 치료법이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 불응성 백혈병을 치료한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 유지 치료법이다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 있어서, CD123-발현 암이 관해, 예컨대 부분 관해 및/또는 완전 관해되는 중이면, 방법에는 비-유효성이 결정되거나, 허용 불가능한 수준의 독성이 관찰되거나, 인간 대상체에 의해 자발적으로 종료되기 전까지, 관해, 예컨대 부분 관해 및/또는 완전 관해를 위한 동일한 용량의 양으로, 본 명세서에 기재된 2주마다의 투여량 요법에 따라 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)를 제공하는 단계가 추가로 포함된다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 있어서, CD123-발현 암이 관해, 예컨대 부분 관해 및/또는 완전 관해되는 중이면, 방법에는 비-유효성이 결정되거나, 허용 불가능한 수준의 독성이 관찰되거나, 인간 대상체에 의해 자발적으로 종료되기 전까지, 관해, 예컨대 부분 관해 및/또는 완전 관해를 위한 동일한 용량의 양으로 또는 용량의 양의 약 10% 이내(+ 또는 -), 또는 용량의 양의 약 20% 이내(+ 또는 -), 또는 용량의 양의 약 30% 이내(+ 또는 -)로, 본 명세서에 기재된 주 1회 투여량 요법 또는 본 명세서에 기재된 3주마다 1회의 투여량 요법 또는 본 명세서에 기재된 4주마다 1회의 투여량 요법 또는 본 명세서에 기재된 월 2회 투여량 요법 또는 본 명세서에 기재된 월 3회 투여량 요법 또는 본 명세서에 기재된 매월 투여량 요법에 따라 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)를 제공하는 단계가 추가로 포함된다.
의료 전문가는 요구되는 항체 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는, 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차 증가시키기 위해, 요구되는 것 보다 낮은 수준에서 항체 조성물에 사용되는 약제의 투여량을 시작할 수 있다.
조합 치료법
하나의 양태에서, 본 발명은 CD123-발현 암을 갖는 대상체에 CD123-발현 암을 치료하는 데 충분한 기간 동안, 정맥내 용량의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항암제 또는 부작용 완화제이다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 방사선, 화학치료제, 항체, 또는 부작용 완화제이다.
소정의 경우, 본 명세서에 기재된 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 적어도 하나의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "조합으로" 시행되는 것은 2개(이상)의 상이한 치료가 장애를 갖는 대상체의 질병 과정 동안 대상체에 전달됨을 의미하며, 예컨대, 대상체가 장애로 진단받은 후 그리고 장애가 치유되거나 제거되거나 치료가 다른 이유로 종료되기 전에 2개 이상의 치료가 전달됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 시행의 면에서 중첩이 존재하도록, 제2 전달이 시작될 때 여전히 일어나는 중이다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시적" 또는 "동시 전달"로 나타낸다. 다른 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 한 경우의 일부 구현예에서, 치료는 조합된 시행으로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적이며, 예컨대, 더 적은 제2 치료로 균등한 효과가 나타나거나, 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 시행되거나 유사한 상황이 제1 치료로 나타나는 경우, 예상될 것보다 큰 정도로 제2 치료가 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 전달은 증상, 또는 장애에 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 치료의 부재 하에 전달되는 한 치료로 관찰될 것보다 크도록 한다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 부가적이거나, 전체적으로 부가적이거나, 부가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 제2 치료가 전달되는 경우, 전달되는 제1 치료의 효과가 여전히 검출 가능하도록 할 수 있다.
이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 적어도 하나의 추가적인 치료제는 동일한 또는 별도의 조성물로 동시적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)가 먼저 투여될 수 있고, 추가적인 제제가 두 번째로 투여될 수 있거나, 그 반대일 수 있다.
이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및/또는 하나 이상의 추가적인 치료제, 절차 또는 양상은 활성 장애 기간 동안, 또는 활성이 더 적은 질병 또는 관해 기간 동안 투여 또는 시행될 수 있다. 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 다른 치료 전에, 치료와 동시에, 치료-후, 또는 장애의 관해 동안 투여될 수 있다.
조합으로 투여되는 경우, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 하나 이상의 추가적인 제제(예컨대, 제2 또는 제3 제제)는 개별적으로, 예컨대 단독치료법으로 사용되는 각 제제의 양 또는 투여량보다 큰, 작은 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 하나 이상의 추가적인 제제(예컨대, 제2 또는 제3 제제)의 투여되는 양 또는 투여량은 개별적으로, 예컨대 단독치료법으로 사용되는 각 제제의 양 또는 투여량보다 (예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%) 적다. 다른 구현예에서, 요망되는 효과(예컨대, 암의 치료)를 일으키는, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 하나 이상의 추가적인 제제(예컨대, 제2 또는 제3 제제의 양 또는 투여량은 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는, 개별적으로, 예컨대 단독치료법으로 사용되는 각 제제의 양 또는 투여량보다 (예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%) 적다.
일부 구현예에서, 항체는 다른 치료제, 예컨대 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 통증 경감제, 세포보호제, 또는 이의 임의의 조합과 조합된다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 항암제 및/또는 부작용 완화제인 적어도 하나의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
조합 치료법, 항암제
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 항암제인 적어도 하나의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제, 방사선, 또는 항체(예를 들어 체크포인트 억제제에 대해 유도된 항체)이다. 하나의 구현예에서, 항암제는 면역제거제(immunoablative agent), 예컨대 알렘투주맙, 항-TIM-3 항체(예컨대, MBG45), 다른 항체 치료법, BCL-2 억제제(예컨대, 베네토클락스), 사이톡산, 플루다라빈, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR90165, 사이토카인, 방사선조사(irradiation), 또는 펩티드 백신, 예컨대 문헌[Izumoto et al. 2008 J Neurosurg 108:963-971]에 기재된 것이다. 하나의 구현예에서, 항암제는 면역억제제이다. 하나의 구현예에서, 면역억제제는 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 또는 FK506이다.
조합 치료법, 항암제, 방사선
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 방사선과 조합되어 사용될 수 있다.
조합 치료법, 항암제, 화학치료제
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 항암제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 화학치료제는 알킬화제, 항-대사물질, 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 항종양 항생제, 아로마타제 억제제, 토포이소머라제 억제제, mTOR 억제제, 및 레티노이드로 구성되는 군으로부터 선택된다.
조합 치료법, 항암제, 알킬화제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 알킬화제이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 알킬 설포네이트, 트리아진, 아지리딘, 백금 복합체, 또는 비-전통적 알킬화제이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 질소 머스타드이다. 예시적인 구현예에서, 알킬화제는 질소 머스타드이며, 이는 메클로르에타민(메클로르에타민 HCl), 이포스파미드(IFEX), 멜팔란(Alkeran), 클로람부실, 사이클로포스파미드, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 질소 머스타드이며, 이는 트로포스파미드, 에스트라무스틴, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 니트로소우레아이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 니트로소우레아이며, 이는 N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 스트렙토조신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 벤다무스틴(예컨대 벤다무스틴 HCl), 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 니트로소우레아이며, 이는 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 알킬 설포네이트이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 알킬 설포네이트이며, 이는 부설판, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 알킬 설포네이트이며, 이는 트레오설판, 만노설판, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 트리아진이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 트리아진이며, 이는 다카르바진, 미토졸로미드, 테모졸로미드(Temodar), 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 아지리딘이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 아지리딘이며, 이는 티오테파, 알트레타민, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 아지리딘이며, 이는 트리아지쿠온, 카보쿠온, 마이토마이신, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 백금 복합체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 백금 복합체이며, 이는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 알킬화제는 비-전통적 알킬화제이다. 하나의 구현예에서, 비-전통적 알킬화제는 프로카르바진, 헥사메틸멜라민, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 알킬화제는 트라벡테딘, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 항-대사물질
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 항-대사물질이다. 하나의 구현예에서, 항-대사물질은 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 또는 폴레이트 길항제이다.
하나의 구현예에서, 항-대사물질은 피리미딘 유사체이다. 하나의 구현예에서, 항-대사물질은 플루오로피리미딘인 피리미딘 유사체이다. 하나의 구현예에서, 플루오로피리미딘은 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 카르모푸르, 플록수리딘, 독시플루리딘, 테가푸르, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 항-대사물질은 시타라빈, 젬시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 또는 이의 유도체인 피리미딘 유사체이다. 하나의 구현예에서, 항-대사물질은 아데노신 데아미나제 억제제이다.
하나의 구현예에서, 항-대사물질은 퓨린 유사체이다. 하나의 구현예에서, 항-대사물질은 퓨린 유사체이며, 이는 플루다라빈(2-플루오로-아라-앰프로도 알려짐), 넬라라빈, 클로파라빈, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 퓨린 유사체는 아데노신 유사체이다. 하나의 구현예에서, 아데노신 유사체는 플루다라빈(예컨대 플루다라빈 포스페이트), 클라드리빈, 펜토스타틴, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 퓨린 유사체는 구아닌 유사체이다. 하나의 구현예에서, 구아닌 유사체는 티오구아닌, 6-메르캅토퓨린(6-MP), 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 항-대사물질은 폴레이트 길항제이며, 이는 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 키나제 억제제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 키나제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 Src 키나제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 아시미닙, 이마티닙(글리벡(Gleevec)), 닐로티닙(타싱가(Tasinga)), 포나티닙(이클루시그(Iclusig)), 보수티닙(화이자(Pfizer)), 또는 다사티닙(스프라이셀(Sprycel))이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 비장 티로신 키나제(syk) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 포스타마티닙(타발리쎄(Tavalisse))(Rigel)이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 브루통(Bruton's) 티로신 키나제(Btk) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 BGB-3111로도 알려진 자누브루티닙(베이진(BeiGene)), 이브루티닙(예컨대, 임브루비카(Imbruvica)), 에보브루티닙(EMD 세로노(Serono)), 또는 아칼라브루티닙(Acerta/AstraZeneca)이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 티로신 키나제 도메인을 억제한다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 티로신 키나제 도메인을 억제한다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 게피티닙(이레사(Iressa)), 에를로티닙(타세바(Tarceva)), HTI-1001로도 알려진 피로티닙(Hengrui Therapeutics), 아파티닙(길로트리프(Gilotrif)), 또는 라파티닙(티케르브(Tykerb))이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGF-R) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 수니티닙(수텐트(Sutent)), 렌바티닙(렌비마(Lenvima)), 또는 예전에 AG013736으로 알려진 악시티닙(인라이타(Inlyta))이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGFR2) 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 YN968D1로도 알려진 아파티닙(Jiangsu Hengrui) 바탈라닙, 카보잔티닙(카보메틱스(Cabometyx)), E7050으로도 알려진 골바티닙, 또는 레고라페닙(BAY 73-4506, 스티바가(Stivarga))이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 소라페닙(넥사바(Nexavar))이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 Axl 수용체 티로신 키나제이다. 하나의 구현예에서 키나제 억제제는, R428로도 알려져 있고 BGB324로도 알려진 벰센티닙(Rigel), 길테리티닙(Astellas)이다. 하나의 구현예에서, 티로신 키나제 억제제는 네라티닙(HER2 Her1 Her4), 토세라닙, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제(PI3K)이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 이델랄리십(예컨대, 자이델리그(Zydelig))(Gilead) 또는 알펠리십이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 Chk1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 키나제 억제제는 LY2603618로도 알려진 라부세르팁(Eli Lilly)이다.
조합 치료법, 항암제, 프로테오좀 억제제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 프로테아좀 억제제이다. 하나의 구현예에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(벨케이드(Velcade)), 카르필조밉, 익사조미드, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 빈카 알칼로이드
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 빈카 알칼로이드이다. 하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 모노테르페노이드 인돌 알칼로이드이다. 하나의 구현예에서, 항암제는 빈카 알칼로이드이며, 이는 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 안트라사이클린
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 안트라사이클린이다. 하나의 구현예에서, 안트라사이클린은 다우노마이신으로도 알려진 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신((Adriamycin))(예컨대, 리포좀 독소루비신), 에피루비신, 이다루비신(이다마이신(Idamycin)), 발루비신, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 다른 항종양 항생제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 항종양 항생제이다. 하나의 구현예에서, 항종양 항생제는 액티노마이신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 마이토마이신, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 항종양 항생제는 액티노마이신-D 또는 마이토마이신-C, 또는 이의 유도체이다.
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 미세소관 제제이다. 하나의 구현예에서, 미세소관 제제는 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 아로마타제 억제제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 아로마타제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 아로마타제 억제제는 스테로이드 억제제이다. 하나의 구현예에서, 아로마타제 스테로이드 억제제는 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)), 포르메스탄, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 아로마타제 억제제는 비-스테로이드 억제제이다. 하나의 구현예에서, 아로마타제 비-스테로이드 억제제는 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)), 레트로졸(페마라(Femara)), 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 토포이소머라제 억제제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 토포이소머라제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 I 억제제이다. 하나의 구현예에서, 토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 토포이소머라제 I 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 II 억제제이다. 하나의 구현예에서, 토포이소머라제 II 억제제는 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론(노반트론(Novantrone)), 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, mTOR 억제제
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 mTOR 억제제이다. 하나의 구현예에서, mTOR 억제제는 라파마이신 또는 라파로그이다. 하나의 구현예에서, mTOR 억제제는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)), 에버롤리무스(아피니토르(Afinitor)), 리다포롤리무스, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, mTOR 억제제는 이중 PI3K/mTOR 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중 PI3K/mTOR 억제제는 닥톨리십, GSK2126458, 또는 이의 유도체이다. 하나의 구현예에서, mTOR 억제제는 ATP-경쟁적 mTORC1/mTORC2 억제제이다. 하나의 구현예에서, ATP-경쟁적 mTORC1/mTORC2 억제제는 사파니세르팁, 또는 이의 유도체이다.
조합 치료법, 항암제, 레티노이드
하나의 구현예에서, 항암제는 화학치료제이며, 이는 레티노이드이다. 하나의 구현예에서, 레티노이드는 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)(트레티노인), 알리트레티노인(9-시스 RA), 벡사로텐(타그레틴(Targretin)), 또는 이의 유도체이다.
예시적인 화학치료제에는 안트라센디온 유도체(예컨대, 미톡산트론), 면역 세포 항체(예컨대, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 리툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 브렌툭시맙), 항-CD52 Ab, 예컨대 알렘투주맙(캄파스(Campath))이 포함된다. 하나의 구현예에서, 화학치료제는 토시투모맙 또는 아클라시노마이신 A 또는 글리오톡신 또는 페가스파르가제이다.
조합 치료법에서 사용하기 위해 고려되는 일반적인 화학치료제에는 블레오마이신 설페이트(블레녹산(Blenoxane)), 부설판(마일레란(Myleran)), 카페시타빈(젤로다(Xeloda)), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)), 카르무스틴(BiCNU), 클로람부실(류케란(Leukeran)), 시스플라틴(플라티놀(Platinol)), 클라드리빈(류스타틴(Leustatin)), 사이클로포스파미드(사이톡산 또는 네오사르(Neosar)), 시타라빈 리포좀 주사제(DepoCyt), 다카르바진(DTIC-돔(Dome)), 닥티노마이신(액티노마이신(Actinomycin) D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 HCl(세루비딘(Cerubidine)), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사제(DaunoXome), 덱사메타손, 도세탁셀(탁소티어(Taxotere)), 독소루비신 HCl(아드리아마이신, 루벡스(Rubex)), 에토포시드(베페시드(Vepesid)), 플루다라빈 포스페이트(플루다라(Fludara)), 5-플루오로우라실(아드루실(Adrucil), 에푸덱스(Efudex)), 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(하이드레아(Hydrea)), 이다루비신(이다마이신(Idamycin)), 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)), L-아스파라기나제(ELSPAR), 류코보린 칼슘, 6-메르캅토퓨린(퓨리네톨(Purinethol)), 메토트렉세이트(폴렉스(Folex)), 파클리탁셀(탁솔(Taxol)), 테니포시드(부몬(Vumon)), 티라파자민(티라존(Tirazone)), 주사용 토포테칸 HCl(하이캄프틴(Hycamptin)), 빈블라스틴(벨반(Velban)), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin)), 및 비노렐빈(나벨빈(Navelbine))이 포함된다. 하나의 구현예에서, 화학치료제는 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)), 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)), 부설판 주사제(부설펙스(Busulfex)), 시토신 아라비노시드(사이토사르(Cytosar)-U), 플루타미드(유렉신(Eulexin)), 테자시티빈, 피닉스(이트륨90/MX-DTPA), 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20(글리아델(Gliadel)), 및 타목시펜 시트레이트(놀바덱스(Nolvadex))로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하기 치료제 중 하나 이상과 조합되어 대상체에 투여된다: 메토트렉세이트(예컨대, 아비트렉세이트(Abitrexate), 메토트렉세이트 LPF, 멕세이트(Mexate), 멕세이트-AQ, 폴렉스, 폴렉스 PFS), 넬라라빈(예컨대, 아라논(Arranon)), 독소루비신 HCl, 다우노루비신(시타라빈 및 안트라사이클린, 또는 이다라루비신과 조합됨), 클로파라빈(예컨대, 클로파렉스(Clofarex) 또는 클로라르(Clolar)), 사이클로포스파미드(예컨대, 사이톡산, 네오사르, 클라펜(Clafen)), 시타라빈(예컨대, 사이토사르-U, 타라빈(Tarabine) PFS), 다사티닙(예컨대, 스프라이셀), 또는 다른 BCR-ABL 및 SRC 티로신 키나제 억제제, 에르위나제(Erwinaze)(예컨대, 아스파라기나제 에르위나 크리산테미(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi)), 이마티닙 메실레이트(예컨대, 글리벡), 포나티닙 HCl(예컨대, 이클루시그), 메르캅토퓨린(예컨대, 퓨리네톨, 퓨릭산(Purixan)), 페가스파르가제(예컨대, 온카스파르(Oncaspar)), 포나티닙 HCl, 프레드니손, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀(예컨대, 마르퀴보(Marqibo)), 빈카사르 PFS, 및 하이퍼(Hyper)-CVAD. 하나의 구현예에서, 앞 문장에서의 대상체는 ALL을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하기 치료제 중 하나 이상과 조합되어 대상체에 투여된다: 다우노루비신 HCl(예컨대, 세루비딘 또는 루비도마이신(Rubidomycin))(선택적으로 시타라빈 및 안트라사이클린, 예컨대 다우노루비신 또는 이다라루비신과 조합됨), 이다루비신 HCl(예컨대, 이다마이신), Bcl2 억제제(예컨대, ABT-737, 베네토클락스(예컨대, 벤클렉스타(Venclexta))), 사이클로포스파미드(예컨대, 사이톡산, 클라펜, 네오사르), 시타라빈(예컨대, 사이토사르-U, 타라빈 PFS), 독소루비신 HCl, 데시타빈(저메틸화제), 플루다라빈(플루다라), FLT3 억제제(예컨대, 수니티닙, 소라페닙, 미도스타우린, 레스타우르티닙, 퀴자르티닙, 크레놀라닙, PLX3397), GCSF(과립구-콜로니 자극 인자), IDH 억제제(예컨대, IDH1 억제제, 예컨대, AG120 또는 IDH305); IDH2 억제제, 예컨대, AG221; 범 IGH1/IGH2 억제제, 예컨대, AG881), 미톡산트론 HCl, 티오구아닌(예컨대, 타블로이드(Tabloid)), 아자시티딘 또는 데시타빈(예컨대, 저메틸화제), 빈크리스틴 설페이트(예컨대, 빈카사르(Vincasar) PFS). 하나의 구현예에서, 앞 문장에서의 대상체는 AML을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하기 치료제 중 하나 이상과 조합되어 대상체에 투여된다: G100(Immune Design), 보수티닙(예컨대, 보설리프(Bosulif)), 부설판(예컨대, 부설펙스, 마일레란), 사이클로포스파미드(예컨대, 클라펜, 사이톡산, 네오사르), 시타라빈(예컨대, 사이토사르-U, 타라빈 PFS), 다사티닙(예컨대, 스프라이셀), 이마티닙 메실레이트(예컨대, 글리벡), 하이드록시우레아(예컨대, 하이드레아), 포나티닙 HCl(예컨대, 이클루시그), 메클로르에타민 HCl(예컨대, 머스타겐(Mustargen)), 닐로티닙, 오마세탁신 메페숙시네이트(예컨대, 신리보(Synribo)), 및 인터페론-알파. 하나의 구현예에서, 앞 문장에서의 대상체는 CML을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 에토포시드(예컨대, VP-16)와 함께 또는 에토포시드(예컨대, VP-16) 없이 CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손의 조합) 및/또는 CHOP(사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 온코빈(Oncovin)(빈크리스틴), 및 프레드니손의 조합), 및/또는 사이클로포스파미드와 펜토스타틴의 조합 및/또는 클로람부실과 프레드니손의 조합 및/또는 플루다라빈과 사이클로포스파미드의 조합 및 면역조절제, 예컨대 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유도체(예컨대, 레날리도마이드)와 조합되어 대상체에 투여된다.
조합 치료법, 항암제, 억제제, 예컨대 항체
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 PD1 억제제, PDL1 억제제, PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제, PDL1 억제제, PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제는 소분자이다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제, PDL1 억제제, PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제는 항체이다.
하나의 구현예에서, 항암제는 항체, 예컨대 면역-종양학 제제이다.
조합 치료법, 항암제, PD1
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 PD1 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제는 소분자 억제제이다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제는 CA-170(Curis), AUNP-12(Aurigene), 또는 WO 2015/034820에 기재된 화합물, 특히 BMS-1, BMS-2, BMS-79, 및 BMS-196이다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 항-PD1 항체와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제는 니볼루맙(옵디보(Opdivo)), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)), 피딜리주맙(Medivation/Pfizer), PDR001로도 알려진 스파르탈리주맙, JNJ-63723283(J&J), TSR-042(Tesaro), REGN2810으로도 알려진 세미플리맙(Sanofi), AMP-224(Amplimmune/GSK), AMP-514로도 알려진 MEDI0680(AstraZeneca), MGA012(MacroGenics/Incyte), MGD013(MacroGenics), MGD019(MacroGenics), SHR-1210(Shanghai Hengrui Pharma/Incyte), GLS-010(Gloria Pharma/WuXi Biologics), JS001(Shanghai Junshi Biosciences), BGB-A317로도 알려진 티슬렐리주맙(BeiGene/Celgene), IBI308로도 알려진 신틸리맙(Innovent), CX-188(CytomX Therapeutics), 또는 CS1003(CStone Pharmaceuticals)이다.
예시적인 비제한적 항-PD1 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는, "Antibody Molecules to PD1 and Uses Thereof"를 표제로 하는, 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의; 또는 US 2015/0210769의 표 1에 기재되거나 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 아미노산 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함하는, 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 모두가 포함된다. 항-PD1 항체 분자는, 선택적으로, US 2015/0210769의 표 4에 나타난 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 모두로부터의 리더 서열; 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 본원에 기재되는 항체, 예컨대 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택되거나; 표 1에 기재되거나, 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 항체; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 US 2015/0210769의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 US 2015/0210769의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환이 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 경쇄 CDR3에서의 치환, 예컨대 표 1에 따른 경쇄 가변 영역의 위치 102에서, 시스테인의 티로신으로의, 또는 시스테인의 세린 잔기로의 치환(예컨대, 쥣과 또는 키메라, 미변형에 있어서, SEQ ID NO: 16 또는 24; 또는 변형된 서열에 있어서 임의의 SEQ ID NO: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78)이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 US 2015/0210769의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자에는 하기가 포함된다:
(a) 각각 US 2015/0210769의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
(b) 각각 US 2015/0210769의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 1로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 각각 US 2015/0210769의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 각각 US 2015/0210769의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체 분자는 각각 US 2015/0210769의 표 1에 개시된, (i) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, 또는 SEQ ID NO: 224로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) SEQ ID NO: 10 또는 SEQ ID NO: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 11 또는 SEQ ID NO: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 32 또는 SEQ ID NO: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
하나의 구현예에서, PD1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택되는 항-PD1 항체이다. 다른 구현예에서, PD1 억제제는 스파르탈리주맙(PDR001)이다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대안적 명칭에는 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558이 포함된다. 하나의 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 PD1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 하나의 구현예에서, PD1의 억제제는 니볼루맙이며, 본원에서 개시되는 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖고 있다.
니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄
경쇄
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 키트루다로도 나타냄; Merck)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD1 항체는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 펨브롤리주맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄
경쇄
하나의 구현예에서, PD1의 억제제는, 예컨대 US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시되고, 본원에서 개시되는 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는 펨브롤리주맙이다.
하나의 구현예에서, 항-PD1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.
다른 항-PD1 항체에는 AMP 514(Amplimmune), 특히, 예컨대, US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD1 항체가 포함된다.
하나의 구현예에서, PD1 억제제는 면역부착소(예컨대, 불변 영역(예컨대, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PDLl 또는 PDL2의 세포외 또는 PD1 결합부를 포함하는 면역부착소이다. 하나의 구현예에서, PD1 억제제는 AMP-224(B7-DCIg; Amplimmune; 예컨대, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이며, PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PDL2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 또 다른 항암제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 화학치료제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 피리미딘 유사체를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 시타라빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 안트라사이클린을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 이다루비신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 다우노루비신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 안트라센디온을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 젬투주맙을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 FLT3 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 토포이소머라제 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 토포이소머라제 II 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 에토포시드를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 미톡산트론을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 아데노신 유사체를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 플루다라빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 클라드리빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 키나제 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 Bcr-Abl 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 이마티닙 또는 닐로티닙 또는 다사티닙 또는 보수티닙 또는 포나티닙 또는 이의 조합을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PD1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 오마세탁신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 단락에 기재되는 임의의 조합에 있어서, PD1 억제제는 스파르탈리주맙이다.
조합 치료법, 항암제, PDL1 또는 PDL2
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 PDL1 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 PDL2 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 항체 분자이다. 하나의 구현예에서, 항-PDLl 억제제는 예전에 YW243.55.S70 또는 MPDL3280A로 알려진 아테졸리주맙(테센트리크(Tcentriq)), 예전에 MSB-0010718C로 알려진 아벨루맙(바벤시오(Bavencio)(EMD Serono), 예전에 MEDI-4736으로 알려진 두르발루맙(임핀지(Imfinzi; MedImmune/AstraZeneca), FAZ053, LY3300054(Lilly), ABBV-181(AbbVie), MSB2311(MabSpace Biosciences), BMS-936559로도 알려진 MDX-1105, 예전에 WBP3155로 알려진 CS1001(CStone Pharmaceuticals), KN035(Alphamab), CA-327(Curis), CX-072(CytomX Therapeutics), M7824(EMD Serono), HTI-1316(Hengrui Therapeutics), 또는 JS003(Shanghai Junshi Biosciences)이다.
예시적인 비제한적 PDL1 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는, "Antibody Molecules to PDL1 and Uses Thereof"를 표제로 하는, 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 임의의 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O의; 또는 US 2016/0108123의 표 1에 기재되거나, 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 아미노산 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함하는, 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 모두가 포함된다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 본원에 기재되는 항체, 예컨대 임의의 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O로부터 선택되거나; US 2016/0108123의 표 1에 기재되거나, 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 항체; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 US 2016/0108123의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 US 2016/0108123의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환이 포함된다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 표 1에 나타나거나, US 2016/0108123의 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 하기가 포함된다:
(i) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 195로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 9의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 10의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 11의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, PDL1 억제제에는 하기가 포함된다:
(i) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 195로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 SEQ ID NO: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-PDL1 항체 분자는 SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 195의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 MSB0010718C이다. MSB0010718C(A09-246-2로도 나타냄; Merck Serono)는 PDL1에 결합하는 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PDL1 항체는 WO2013/079174에 개시되며, 본원에서 개시되는 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖고 있다. MSB0010718C의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열에는 적어도 하기가 포함된다:
중쇄(WO2013/079174에 개시된 바와 같은 SEQ ID NO: 24)
경쇄(WO2013/079174에 개시된 바와 같은 SEQ ID NO: 25)
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는, WO 2010/077634에 기재되며(각각 SEQ ID No. 20 및 21에 나타난 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열), 본원에서 개시되는 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는 항-PDLl이다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는, WO2007/005874에 기재되고, 본원에서 개시되는 서열(또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열)을 갖는 항-PDLl 항체이다.
하나의 구현예에서, PDL1 억제제는 MDPL3280A(Genentech / Roche)이다. MDPL3280A는 PDL1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A, 및 PDL1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 제7,943,743호 및 미국 공개 제20120039906호에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, PDL2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PDL2 Fc 융합 가용성 수용체이다(B7-DCIg; Amplimmune; 예컨대, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨).
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 또 다른 항암제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 화학치료제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 피리미딘 유사체를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 시타라빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 안트라사이클린을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 이다루비신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 다우노루비신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 안트라센디온을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 젬투주맙을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 FLT3 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 토포이소머라제 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 토포이소머라제 II 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 에토포시드를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 미톡산트론을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 아데노신 유사체를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 플루다라빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 클라드리빈을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 키나제 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 Bcr-Abl 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 이마티닙 또는 닐로티닙 또는 다사티닙 또는 보수티닙 또는 포나티닙 또는 이의 조합을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045) 및 PDL1 억제제의 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 오마세탁신을 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 단락에 기재되는 임의의 조합에 있어서, 본 조합은 PD1 억제제를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 단락에 기재되는 임의의 조합에 있어서, PD1 억제제는 스파르탈리주맙이다.
조합 치료법, 항암제, TIM3
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 TIM3 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, TIM3 억제제는 MGB453, INCAGN2390(Incyte), Sym023, TSR-022(Tesaro), 및 LY3321367(Lilly)이다.
예시적인 비제한적 TIM3 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는, "Antibody Molecules to TIM3 and Uses Thereof"를 표제로 하는, 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23의; 또는 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 기재되거나; 표 1 내지 표 4의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 아미노산 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함하는, 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 모두가 포함된다. TIM3 억제제는, 선택적으로, US 2015/0218274에 나타난 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 모두로부터의 리더 서열; 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 본원에서 기재되는 항체, 예컨대 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택되거나; US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 기재되거나; 표 1 내지 표 4의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 항체; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 나타나거나, 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 나타난, 또는 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 나타나거나, 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 나타난, 또는 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환이 포함된다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 나타나거나, 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 나타난, 또는 표 1 내지 표 4에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, TIM3 억제제에는 하기가 포함된다:
(a) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 10의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
(b) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 3으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 4의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 25의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 3으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 24의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 9로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) 각각 US 2015/0218274의 표 1 내지 표 4에 개시된, SEQ ID NO: 3으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 30의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 7의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
예시적인 TIM3 억제제는 미국 특허 제8,552,156호, WO 2011/155607, EP 2581113 및 미국 공개 제2014/044728호에 개시되어 있다.
조합 치료법, 항암제, LAG3
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 LAG3 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, LAG3 억제제는 LAG525, TSR-033(Tesaro), REGN3767(Sanofi), IMP321로도 알려진 에프틸라기모드 알파(Prima BioMed), MGD013(MacroGenics), FS118(F-star/Merck), INCAGN2385(Incyte), 또는 GSK2831781(GSK)이다.
예시적인 비제한적 LAG3 억제제는 그 전문이 참조로 포함되는, "Antibody Molecules to LAG3 and Uses Thereof"를 표제로 하는, 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 임의의 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser)(예컨대, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J의; 또는 US 2015/0259420의 표 1에 기재되거나, 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 아미노산 서열; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함하는, 적어도 1개 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 적어도 1개 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 모두가 포함된다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 본원에서 기재되는 항체, 예컨대 임의의 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser)(예컨대, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J로부터 선택되거나; US 2015/0259420의 표 1에 기재되거나; 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 바와 같은 항체; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 US 2015/0259420의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 US 2015/0259420의 표 1에 나타나거나, 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 하나의 구현예에서, 항-PDL1 항체 분자에는 경쇄 CDR에서의 치환, 예컨대 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 하나 이상의 치환이 포함된다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 표 1에 나타나거나, US 2015/0259420의 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 CDR(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 1에 나타난, 또는 표 1에 나타난 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 대해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
하나의 구현예에서, LAG3 억제제에는 하기가 포함된다:
(i) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 286으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 12의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
또 다른 구현예에서, 항-LAG3 항체 분자에는 하기가 포함된다:
(i) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 286으로부터 선택되는 VHCDR1 아미노산 서열; SEQ ID NO: 5의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(ii) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 15의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
하나의 구현예에서, 항-LAG3 항체 분자는 SEQ ID NO: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG3 항체 분자는 SEQ ID NO: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-LAG3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, SEQ ID NO: 286의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 항-LAG3 항체는 렐라틀리맙(relatlimab)이다. 렐라틀리맙(BMS-986016 또는 BMS986016으로도 나타냄; Bristol-Myers Squibb)은 LAG3에 결합하는 모노클로날 항체이다. 렐라틀리맙 및 다른 인간화 항-LAG3 항체는 US 2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.
조합 치료법, 항암제, CTLA4
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 CTLA4 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
예시적인 항-CTLA4 항체에는 트레멜리무맙(예전에 티실리무맙, CP-675,206으로 알려진, AstraZeneca의 자회사인, MedImmune으로부터 입수 가능한 IgG2 모노클로날 항체); 및 이필리무맙(예르보이(Yervoy))(CTLA4 항체, MDX-010, CAS No. 477202-00-9로도 알려짐)이 포함된다. 다른 예시적인 항-CTLA4 항체는, 예컨대, 미국 특허 제5,811,097호에 개시되어 있다. 다른 예시적인 항-CTLA4 항체에는 아바타셉트(Orencia), IBI310(Innovent), BMS-986249(BMS/CytomX Therapeutics), 또는 CS1002(CStone Pharmaceuticals)가 포함된다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-PD1 항체 분자, 및 항-CTLA4 항체, 예컨대, 이필리무맙과의 조합되어 사용될 수 있다.
조합 치료법, 항암제, TIGIT
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 TIGIT 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, TIGIT 억제제는 OMP-313M32(OncoMed)이다.
조합 치료법, 항암제, BTLA
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 BTLA 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
조합 치료법, 항암제, CD47
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 CD47 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, CD47 억제제는 TTI-621(Trillium Therapeutics), TTI-622(Trillium Therapeutics), Hu5F9-G4(Forty-Seven), 또는 CC-90002(InhibRx/Celgene)이다.
조합 치료법, 항암제, IDO
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 IDO 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, IDO 억제제는 GDC-0919로도 알려진 나복시모드(Genetech/NewLink Genetics), 인독시모드 또는 인독시모드의 전구약물, 예컨대 NLG802(NewLink Genetics), INCB024360으로도 알려진 에파카도스타트(Incyte), SHR9146으로도 알려진 HTI-1090(Hengrui Therapeutics), BMS-986205(BMS), 또는 LY3381916(Lilly)이다.
조합 치료법, 항암제, GITR 작용제
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 GITR 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 GITR 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, GITR 억제제는 TRX518-001, GWN323, MEDI1873(MedImmune), OMP-336B11(OncoMed), 또는 ICAGN01876(Incyte)이다.
예시적인 GITR 작용제에는, 예컨대, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체(예컨대, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 제6,111,090호, 유럽 특허 제0920505B1호, 미국 특허 제8,586,023호, PCT 공개 제WO 2010/003118호 및 제2011/090754호에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예컨대, 미국 특허 제7,025,962호, 유럽 특허 제1947183B1호, 미국 특허 제7,812,135호, 미국 특허 제8,388,967호, 미국 특허 제8,591,886호, 유럽 특허 제EP 1866339호, PCT 공개 제WO 2011/028683호, 미국 특허 제8,709,424호, PCT 공개 제WO 2013/039954호, 국제 공개 제WO2013/039954호, 미국 공개 제US2014/0072566호, 국제 공개 제WO2015/026684호, PCT 공개 제WO2005/007190호, PCT 공개 제WO 2007/133822호, PCT 공개 제WO2005/055808호, PCT 공개 제WO 99/40196호, PCT 공개 제WO 2001/03720호, PCT 공개 제WO99/20758호, 미국 특허 제6,689,607호, PCT 공개 제WO2006/083289호, PCT 공개 제WO 2005/115451호, 미국 특허 제7,618,632호, PCT 공개 제WO 2011/051726호, 국제 공개 제WO2004060319호, 및 국제 공개 제WO2014012479호에 기재된 항-GITR 항체가 포함된다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 예컨대, WO2015/026684에 기재된 바와 같이, GITR 작용제 및 PD1 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 예컨대, WO2004060319, 및 국제 공개 제WO2014012479호에 기재된 바와 같이, GITR 작용제 및 TLR 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 예컨대, WO2015/026684에 기재된 바와 같이, GITR 작용제 및 PD1 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 예컨대, WO2004060319, 및 국제 공개 제WO2014012479호에 기재된 바와 같이, GITR 작용제 및 TLR 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
조합 치료법, 항암제, ICOS 작용제
하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 ICOS 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
조합 치료법: 부작용 완화제
일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 하나 이상의 부작용 완화제(들)와의 조합으로 인간 대상체에 투여된다. CD123 x CD3 이중특이적 항체의 투여와 연관된 부작용에는 비제한적으로 사이토카인 방출 증후군("CRS")이 포함된다. 다른 가능한 부작용에는 대식구 활성화 증후군(MAS)으로도 명명된 식혈세포성 림프조직구증(HLH)이 포함된다. CRS의 증상에는 고열, 오심, 일시적 저혈압, 저산소증 등이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 체질 징후 및 증상, 예컨대 열, 피로, 식욕부진, 근육통, 관절통, 오심, 구토, 및 두통이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 피부 징후 및 증상, 예컨대 발진이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 위장관 징후 및 증상, 예컨대 오심, 구토 및 설사가 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 호흡기 징후 및 증상, 예컨대 빈호흡 및 저산소혈증이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 심혈관 징후 및 증상, 예컨대 빈맥, 넓은 맥압, 저혈압, 증가된 심박출량(초기) 및 잠재적으로 감소된 심박출량이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 응고 징후 및 증상, 예컨대 상승된 d-이량체, 저피브리노겐혈증이 출혈 여부와는 관계없이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 신장 징후 및 증상, 예컨대 질소혈증이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 간 징후 및 증상, 예컨대 트랜스아미니티스(transaminitis) 및 고빌리루빈혈증이 포함될 수 있다. CRS에는 임상적 신경학적 징후 및 증상, 예컨대 두통, 정신 상태 변화, 혼동, 섬망, 단어 찾기 장애(word finding difficulty) 또는 완전 실어증(frank aphasia), 환각, 진전, 운동거리조절이상(dymetria), 보행 이상(altered gait), 및 발작이 포함될 수 있다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 부작용 완화제(들)에는 스테로이드, 항히스타민, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 진통제, 해열제, 세포보호제, 혈압상승제, 항경련제, 소염제, 또는 이의 임의의 조합이 포함된다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 스테로이드
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 스테로이드이다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 코르티코스테로이드이다. 하나의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드이다. 하나의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 코르티손, 에타메타소넵, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 플루드로코르티손이다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 항히스타민
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항히스타민이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 H1 길항제이다. 하나의 구현예에서, H1 길항제는 아크리바스틴, 아젤라스틴, 빌라스틴, 브로모디펜하이드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 세티리진(Zyrtec®), 클로로디펜하이드라민, 클로르페나민, 클레마스틴, 사이클리진, 사이프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘하이드리네이트, 디메틴덴, 디펜하이드라민, 독실아민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘(Allegra®), 하이드록시진(Vistaril®), 로라타딘(Claritin®), 메클리진, 미르타자핀, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 퀘티아핀(Seroquel®), 루파타딘(Alergoliber®), 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 또는 이의 임의의 조합이다.
하나의 구현예에서, 항히스타민은 아크리바스틴이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 세티리진이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 디펜하이드라민이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 Benadryl®이다.
하나의 구현예에서, 항히스타민은 H1 역작용제이다. 하나의 구현예에서, H1 역작용제는 아크리바스틴, 세티리진, 레보세티리진, 데슬로라타딘, 피릴아민, 또는 이의 임의의 조합이다.
하나의 구현예에서, 항히스타민은 H2 항히스타민이다. 하나의 구현예에서, H2 항히스타민은 H2 길항제이다. 하나의 구현예에서, H2 항히스타민은 H2 역작용제이다. 하나의 구현예에서, H2 항히스타민은 시메티딘, 파모티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 라니티딘, 록사티딘, 티오티딘, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 항알러지제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항알러지제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항히스타민, 글루코코르티코이드, 에피네프린(아드레날린), 비만 세포 안정화제, 항류코트리엔 제제, 항콜린성 제제, 충혈제거제, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 충혈제거제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아드레날린 방출제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 레보메탐페타민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린(Benzedrex®), 로라타딘, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 α-아드레날린성 수용체 작용제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 나파졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 시네프린, 테트리졸린, 트라마졸린, 자일로메타졸린, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 항오심제(또는 항구토제)
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항오심제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항구토제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 5-HT3 수용체 길항제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 돌라세트론(Anzemet®), 그라니세트론(Kytril®, Sancuso®), 온단세트론(Zofran®), 트로피세트론(Setrovel®, Navoban®), 팔로노세트론(Aloxi®), 미르타자핀(Remeron®), 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 도파민 길항제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 5-HT3 수용체 길항제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 돔페리돈(Motilium®), 올란자핀(Zyprexa®), 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 알리자프리드, 프로클로르페라진(Compazine®, Stemzine®, Buccastem®, Stemetil®, Phenotil®), 메토클로프라미드(Reglan®), 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 NK1 수용체 길항제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아프레피탄트 또는 포사프레피탄트(Emend®), 카소피탄트, 롤라피탄트(Varubi®), 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항콜린제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 스코폴라민이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 진통제 및/또는 해열제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 진통제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 해열제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 살리실레이트, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 살리실레이트는 아스피린, 디플루니살, 살살레이트, 살리실산, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 살리실레이트는 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아스피린이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아세트아미노펜, 이의 임의의 유도체이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 NSAID, 이의 임의의 유도체이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 프로피온산 유도체이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 이부프로펜이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 나프록센이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 아세트산 유도체이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 에놀산 유도체이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 페닐부타존, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 안트라닐산 유도체이다. 하나의 구현예에서, NSAID는 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 페나존, 메타미졸, 나부메톤, 이의 임의의 유도체, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 오피에이트이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 코데인, 모르핀, 테바인, 펜타닐, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 디하이드로코데인, 옥시모르폴, 옥시코돈, 옥시모르폰, 메토폰, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 세포보호제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 세포보호제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아미노티올 화합물이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 아미포스틴이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 블레오마이신, 덱스라족산, 조효소 M, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 혈압상승제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 혈압상승제이다. 하나의 구현예에서, 혈압상승제는 노르에피네프린, 페닐에프린, 에피네프린, 에페드린, 도파민, 바소프레신, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 혈압상승제는 도부타민, 미도드린, 아메지늄, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, 항경련제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 항경련제이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 알데하이드이다. 하나의 구현예에서, 알데하이드는 파라알데하이드이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 방향족 알릴 알코올이다. 하나의 구현예에서, 방향족 알릴 알코올은 스티리펜톨이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 바르비투레이트이다. 하나의 구현예에서, 바르비투레이트는 페노바르비탈, 프리미돈, 메틸페노바르비탈, 바르벡사클론, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 벤조디아제핀이다. 하나의 구현예에서, 벤조디아제핀은 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 테마제팜, 니메타제팜, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 카르복사미드이다. 하나의 구현예에서, 카르복사미드는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 에슬리카르바제핀 아세테이트 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 지방산이다. 하나의 구현예에서, 지방산은 발프로에이트이다. 하나의 구현예에서, 발프로에이트는 발프로산, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 발프로에이트는 비가바트린, 프로가바이드, 및 티아가빈이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 프룩토스 유도체이다. 하나의 구현예에서, 프룩토스 유도체는 토피라메이트이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 GABA 유사체이다. 하나의 구현예에서, GABA 유사체는 가바펜틴, 프레가발린, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 히단토인이다. 하나의 구현예에서, 히단토인은 에토토인, 페니토인, 메페니토인, 포스페니토인, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 옥사졸리딘디온이다. 하나의 구현예에서, 옥사졸리딘디온은 파라메타디온, 트리메타디온, 에타디온, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 프로피오네이트이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 피리미딘디온이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 피롤리딘이다. 하나의 구현예에서, 피롤리딘은 브리바라세탐, 에티라세탐, 레베티라세탐, 셀레트라세탐, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 레베티라세탐이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 숙신이미드이다. 하나의 구현예에서, 숙신이미드는 에토숙시미드, 펜숙시미드, 메숙시미드, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 설폰아미드이다. 하나의 구현예에서, 숙신이미드는 아세타졸아미드, 설티암, 메타졸아미드, 조니스아미드, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 트리아진이다. 하나의 구현예에서, 트리아진은 라모트리긴이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 요소이다. 하나의 구현예에서, 요소는 페네투리드, 펜아세미드, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 발프로일아미드이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 발프로일아미드이다. 하나의 구현예에서, 발프로일아미드는 발프로미드, 발녹타미드, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항경련제는 페람파넬, 스티리펜톨, 피리독신, 또는 이의 임의의 조합이다.
조합 치료법: 부작용 완화제, TNFα 억제제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 소염제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 TNF-α 억제제이다. 하나의 구현예에서, TNF-α 억제제는 항체이다. 항-TNFα 항체 분자의 예는 예컨대, 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 골리무맙(Simponi®), 또는 이의 임의의 조합이다. TNFα 억제제의 또 다른 예는 융합 단백질, 예컨대 엔타네르셉트(Enbrel®)이다. 하나의 구현예에서, TNF-α 억제제는 소분자이다. TNFα의 소분자 억제제에는 비제한적으로 잔틴 유도체(예컨대 펜톡시필린), 부프로피온, 또는 이의 임의의 조합이 포함된다.
조합 치료법: 부작용 완화제, IL6 억제제
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 소염제이다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 IL-6 억제제이다. IL-6 억제제의 일례는 항-IL-6 항체 분자, 예컨대 토실리주맙(toc), 사릴루맙, 엘실리모맙, CNTO 328, ALD518/BMS-945429, CNTO 136, CPSI-2364, CDP6038, VX30, ARGX-109, FE301, FM101, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항-IL-6 항체 분자는 토실리주맙이다.
본 명세서에 기재된 방법은 인간 대상체에 본 명세서에 기재된 이중특이적 항체를 투여하는 단계 및 이중특이적 항체를 이용한 치료로 생성되는 가용성 인자의 상승된 수준을 관리하기 위한 하나 이상의 제제를 추가로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에서 상승되는 가용성 인자는 IFN-γ, TNFα, IL-2 및 IL-6 중 하나 이상이다. 하나의 구현예에서, 인간 대상체에서 상승되는 인자는 IL-1, GM-CSF, IL-10, IL-8, IL-5 및 프락탈킨 중 하나 이상이다. 따라서, 상기 부작용을 치료하기 위해 투여되는 제제는 이들 가용성 인자 중 하나 이상을 중화시키는 제제일 수 있다. 하나의 구현예에서, 이들 가용성 형태 중 하나 이상을 중화시키는 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 이러한 제제의 예에는 비제한적으로 스테로이드(예컨대, 코르티코스테로이드), TNFα의 억제제, 및 IL-1R의 억제제, 및 IL-6의 억제제가 포함된다. IL-1R 기반 억제제의 일례는 아나킨라이다.
하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 면역-매개 부작용을 감소시키는 것이다. 예시적인 면역-매개 부작용에는 비제한적으로 폐렴, 결장염, 간염, 신장염 및 신기능장애, 갑상샘저하증, 갑상샘항진증, 및 내분비병증(예컨대, 뇌하수체염, 1형 진성 당뇨병 및 갑상샘 장애, 예컨대 갑상샘저하증 및 갑상샘항진증)이 포함된다. 하나의 구현예에서, 부작용 완화제는 배아태아 독성을 감소시킨다.
예시적 조합
하나의 다른 치료제와의 조합
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 부작용 완화제와 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 방사선이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 피리미딘 유사체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 시타라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 안트라사이클린이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 이다루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 다우노루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 안트라센디온이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 젬투주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 FLT3 억제제이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 토포이소머라제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 토포이소머라제 II 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 에토포시드이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 미톡산트론이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 아데노신 유사체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 플루다라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 클라드리빈이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 항체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 PD1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 스파르탈리주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 PDL1 억제제이다.
2개의 다른 치료제와의 조합
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 2개의 다른 치료제 각각은 부작용 완화제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 2개의 다른 치료제 각각은 항암제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 다른 제제 중 하나는 항암제이고, 다른 제제는 부작용 완화제이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 피리미딘 유사체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 안트라사이클린이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 하나의 다른 화학치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 이다루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 다우노루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 안트라센디온이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 젬투주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 FLT3 억제제이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 토포이소머라제 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 토포이소머라제 II 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 에토포시드이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 미톡산트론이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 아데노신 유사체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 플루다라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 클라드리빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 이다루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 다우노루비신이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 젬투주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 미도스타우린이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 에토포시드이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 미톡산트론이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 클라드리빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 미톡산트론이고 다른 하나는 클라드리빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 미톡산트론이고 다른 하나는 에토포시드이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 시타라빈이고 다른 하나는 플루다라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 그 중 하나는 이다루비신이고 다른 하나는 플루다라빈이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 방사선이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 이는 독립적으로 PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 및 IDO 억제제로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 항체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 PD1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 스파르탈리주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 PDL1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이고, 다른 하나는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이고, 다른 하나는 항체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이고, 다른 하나는 PD1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 2개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 2개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이고, 다른 하나는 PDL1 억제제이다.
3개의 다른 치료제와의 조합
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 3개의 다른 치료제 각각은 부작용 완화제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 3개의 다른 치료제 각각은 항암제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 투여되고, 여기서 다른 치료제 중 2개는 항암제이고, 세 번째 다른 치료제는 부작용 완화제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 다른 치료제 중 하나는 항암제이고, 다른 2개의 치료제는 부작용 완화제이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 방사선이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 화학치료제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 항암제 중 하나는 PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 항암제 중 2개는 독립적으로 PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 항암제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 항암제 각각은 독립적으로 PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, 또는 IDO 억제제로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 항체이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 PD1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 스파르탈리주맙이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 PDL1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 이들 3개의 다른 치료제 중 하나는 코르티코스테로이드이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 제제는 미톡산트론, 에토포시드, 및 시타라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 제제 중 하나는 시타라빈이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 제제는 다우노루비신, 에토포시드, 및 시타라빈이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 키나제 억제제와 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 이마티닙과 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 닐로티닙 또는 다사티닙 또는 보수티닙과 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 포나티닙 또는 보수티닙과 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 단락에서의 임의의 조합에 있어서, PD1 억제제도 조합의 일부이다. 하나의 구현예에서, 본 단락에서의 임의의 조합에 있어서, PDL1 억제제도 조합의 일부이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 오마세탁신과 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 오마세탁신 및 하나의 키나제 억제제와 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 오마세탁신 및 2개의 키나제 억제제와 조합되어 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 단락에서의 임의의 조합에 있어서, PD1 억제제도 조합의 일부이다. 하나의 구현예에서, 본 단락에서의 임의의 조합에 있어서, PDL1 억제제도 조합의 일부이다.
하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 하나는 코르티코스테로이드이고 다른 하나는 PD1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 하나는 코르티코스테로이드이고 다른 하나는 PDL1 억제제이다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)는 3개의 다른 치료제와 조합되어 대상체에 투여되며, 여기서 하나는 코르티코스테로이드이고, 또 다른 하나는 베나드릴(Benadryl)이고, 세 번째는 아세트아미노펜이다.
하나의 구현예에서, 대상체에는 코르티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손) 및 베나드릴 및 타이레놀의 하나의 추가적인 제제 조합이 투여되며, 여기서 상기 코르티코스테로이드, 베나드릴 및 타이레놀은 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 투여 전에 대상체에 투여된다.
부작용 조합 및 양
하나의 구현예에서, 스테로이드는 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 5 ㎎ 내지 30 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 스테로이드는 약 5 ㎎ 내지 25 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 5 ㎎ 내지 15 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 8 ㎎ 내지 12 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 10 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 10 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 18 ㎎ 내지 22 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 약 20 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 20 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이며 약 10 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이다. 하나의 구현예에서, 스테로이드는 덱사메타손이며 약 20 ㎎의 양으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 항히스타민은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 H1 길항제이다. 하나의 구현예에서, H1 길항제는 제1 세대 H1 길항제이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 에탄올아민이다. 하나의 구현예에서, 에탄올아민은 디펜하이드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 오르페나드린, 브로마진, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 또는 이의 임의의 조합이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 디펜하이드라민이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 디펜하이드라민이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 20 ㎎ 내지 60 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 20 ㎎ 내지 30 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 25 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 25 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 40 ㎎ 내지 60 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 45 ㎎ 내지 55 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 약 50 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 50 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 디펜하이드라민이며 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 양이다. 하나의 구현예에서, 항히스타민은 디펜하이드라민이며 양은 약 25 ㎎이다.
하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 400 ㎎ 내지 600 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 500 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 500 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 500 ㎎ 내지 800 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 550 ㎎ 내지 750 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 600 ㎎ 내지 700 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 약 650 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 아세트아미노펜은 650 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 아세트아미노펜은 650 ㎎의 양으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 스테로이드, H1 길항제, 및 아세트아미노펜은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 덱사메타손, H1 길항제, 및 아세트아미노펜은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 스테로이드, 디펜하이드라민, 및 아세트아미노펜은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 덱사메타손, 디펜하이드라민, 및 아세트아미노펜은 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중특이적 항체 전에 덱사메타손은 약 10 ㎎ 또는 약 20 ㎎의 양으로 투여되며, 디펜하이드라민은 약 25 ㎎의 양으로 투여되고, 아세트아미노펜은 약 650 ㎎의 양으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 항오심제는 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 항오심제는 5-HT3 수용체 길항제이다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 약 5 ㎎ 내지 30 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 약 5 ㎎ 내지 15 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 약 5 ㎎ 내지 10 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 약 8 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 8 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론이다.
하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 이중특이적 항체 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 약 100 ㎎ 내지 300 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 약 125 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 약 125 ㎎ 내지 175 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 약 150 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 150 ㎎의 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 또는 이의 조합이다. 하나의 구현예에서, NK1 수용체 길항제는 포사프레피탄트 디메글루민이다.
조합 시점
하나의 구현예에서, 다른 치료제 중 적어도 하나는 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 투여 전에 투여된다. 하나의 구현예에서, 다른 치료제 중 적어도 하나는 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 투여와 동시에 투여된다. 하나의 구현예에서, 다른 치료제 중 적어도 하나는 코르티코스테로이드이며, 상기 코르티코스테로이드는 항-CD123 x 항-CD3 항체(예컨대, XmAb14045)의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 특정 구현예가 예시 목적으로 앞서 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나지 않고 세부 사항의 많은 변화가 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 특정 구현예가 예시 목적으로 앞서 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나지 않고 세부 사항의 많은 변화가 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
전반적으로 기재된 방법을 예시하기 위해 아래에 실시예가 제공된다. 이러한 실시예는 방법을 임의의 특정 적용 또는 작동 이론으로 제한하려는 것이 아니다. 논의된 모든 불변 영역 위치의 경우, 번호표기는 Kabat에서와 같이 EU 인덱스를 따른다(전체가 참고로 포함된 문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda]). 항체 분야의 당업자는 이러한 협약이 면역글로불린 서열의 특정 영역에서 비순차적인 번호표기로 구성되어 면역글로불린 패밀리에서 보존된 위치에 대한 정규화된 참조를 가능하게 함을 인식할 것이다. 따라서, EU 인덱스에 의해 규정된 바와 같은 임의의 주어진 면역글로불린의 위치는 반드시 이의 순차적 서열에 상응하지는 않을 것이다.
일반적 및 구체적 과학 기법은 미국 특허 공개 2015/0307629호, 2014/0288275호, 2014/294823호, 2016/0229924호, 및 2016/0355608호에 개략되어 있다.
실시예 1
XmAb14045 치료 계획
이는 XmAb14045의 다기관, 공개-표지, 다회-용량, 단일-아암(arm), 1상, 용량-증량 연구이다. XmAb14045의 용량은 2-hr 주입 기간에 걸쳐 IV 투여될 것이다. 용량 주입 기간의 변형은 임의의 관찰된 주입 독성에 기반하여 일어날 수 있다.
XmAb14045는 CD123 및 CD3 둘 모두에 결합하는 인간화 bsAb이다. XmAb14045 약학 조성물은 단회용 유리 바이알로 공급되는 멸균 액체이다. 각각의 바이알에는 10 mM 나트륨 시트레이트, 150 mM 나트륨 클로라이드, 및 0.04%(w/v) 폴리소르베이트-80(pH 5.5) 중 1.0 ㎎/㎖(± 5%)의 XmAb14045를 함유하는 1.1 ㎖의 약학 조성물이 충전되어 있다. 각각의 산물 바이알은 1.0 ㎖의 약물 용액을 전달하기 위한 것이다.
IV 용액 안정화제는 단회용 유리 바이알로 공급될 것이다. 각각의 바이알에는 250 mM 나트륨 시트레이트, 및 1.0%(w/v) 폴리소르베이트-80(pH 5.5)을 함유하는 10.5 ㎖의 용액이 충전되어 있다. 각각의 산물 바이알은 10.0 ㎖의 약물 용액을 전달하기 위한 것이다.
투여 전에, XmAb14045는 10.0 ㎖ IV 용액 안정화제로의 10 ㎖ 대체 후, 250 ㎖ 0.9% 나트륨 클로라이드 주사(USP)를 함유하는 하나 이상의 에틸렌/폴리프로필렌 공중합체 주입 백(Excel™, B. Braun)에서 요구되는 최종 농도로 희석될 것이다. 희석 후, XmAb14045를 함유하는 백을 2회 내지 3회 가볍게 뒤집어 용액을 혼합해야 한다. 백은 진탕해서는 안 된다.
각각의 용량의 XmAb14045 전에, 인간 대상체는 하기를 제공받는다:
● 파트 A 및 B에서 XmAb14045의 각 주간 용량 대략 1시간 전에, 덱사메타손 10 ㎎ 내지 20 ㎎ IV. 파트 C에서, 덱사메타손은 C1D1 및 C1D15 용량 전에 투여되어야 하며, 유의미한 CRS 증상이 일어나지 않는 한, 후속 용량은 생략할 수 있다.
● 주입 대략 30분 전, 아세트아미노펜 650 ㎎ 경구
● 주입 대략 30분 내지 60분 전, 디펜하이드라민 25 ㎎ PO 또는 IV
본 연구는 3개 파트로 수행될 것이다: 제1 주입에 대한 MTD/RD를 확립하는 투약 코호트인 파트 A; 이어서 인간 대상체가 파트 A에서 결정된 용량으로 이의 제1 주입을 제공받은 후 제2(및 후속 주입)에 대한 MTD/RD를 확립하는 투약 코호트인 파트 B; 및 치료법의 처음 2주 동안 주간 투약 당 3회(유도), 이어서 주 1회 투약(강화)의 투약 일정에 대한 MTD/RD를 확립하는 투약 코호트인 파트 C(파트 A 및 B와 동시 등록됨).
파트 A: 인간 대상체는 처음 3개 코호트에 대한 최초의 가속화된 적정을 포함하는 최대 15개의 연속 용량 코호트(0.003 ㎍/㎏, 0.01 ㎍/㎏, 0.03 ㎍/㎏, 0.075 ㎍/㎏, 0.15 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.75 ㎍/㎏, 1.3 ㎍/㎏, 2.3 ㎍/㎏, 4.0 ㎍/㎏, 7.0 ㎍/㎏, 12.0 ㎍/㎏, 20.0 ㎍/㎏, 및 35.0 ㎍/㎏)에 등록할 것이다. 처음 3개 코호트는 2등급 이상의 독성 증거가 존재할 때까지 각각 1명의 인간 대상체로 구성될 것이며, 나머지 코호트는 전통적인 3+3 용량 증량 방식으로 각각 적어도 3명의 인간 대상체가 등록할 것이다. 인간 대상체는 관찰, PK, PD, 및 실험실 평가를 위해, 제1 및 제4 용량에 대해 3일(그리고 주입 시점 후 8 hr 동안 사이토카인/염증성 인자를 수집하기 위해 입원이 필요한 경우, 제2 용량에 대해 2일) 동안 입원하게 될 것이다. 각각의 상승 용량 코호트(코호트 1A 내지 8A) 내에서, 인간 대상체는 각각 28일 사이클로 총 4개 용량에 대해, 7일마다 1회, 2 hr에 걸쳐 XmAb14045 IV를 수여받을 것이다. 최초 치료 기간에는 2개 사이클이 포함될 것이다. 질병 평가는 홀수-회 사이클 말기에 하였다. MTD 및/또는 RD 용량에 도달한 후, 추가적인 안전성 데이터를 수득하기 위해 최대 12명의 추가적인 인간 대상체로 코호트를 확장할 수 있다.
파트 B: 제2 및 후속 약물 주입을 위해 더 높은 용량으로 증량하기 위한 시도를 수행할 것이다. 파트 A에서와 같이, 인간 대상체는 제1 및 제4 용량을 위해 3일 동안, 뿐만 아니라 관찰, PK, PD, 및 사이토카인 평가를 위해 증량된 제2 용량을 위해(8일차) 입원하게 될 것이다.
파트 C: 인간 대상체는 최대 8개의 연속 용량 코호트에 등록할 것이며, 최초 용량 수준은 그 시점에 파트 A 또는 B에서 달성된 최고 관용 용량 수준에 기반한다. XmAb14045의 투여는 유도상(C1D1 내지 C1D14) 및 강화상(C1D15 이후)으로 구분될 것이다. 유도는 DERC(용량 증량 검토 위원회, 연구 담당자뿐만 아니라 연구 의학 모니터 그룹)에 의해 관용 가능한/안전한 것으로 평가된, 파트 A로부터의 주 1회 용량 수준 최고치의 1/3 용량으로 시작해서 6개의 2-시간 주입(1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차, 및 12일차)으로 구성될 것이며, 강화는 DERC에 의해 관용 가능한/안전한 것으로 평가된, 파트 A로부터의 주 1회 용량 수준 최고치 전체로 주 1회 2-시간 주입(C1D15 및 C1D22뿐만 아니라 후속 주입)으로 구성될 것이다.
파트 C 코호트는 전통적인 3+3 용량 증량 방식으로 각각 적어도 3명의 인간 대상체가 등록할 것이다. 인간 대상체는 관찰, PK, PD, 및 실험실 평가를 위해, 제1 내지 제2 용량 동안의 3일간뿐만 아니라 제8 용량을 위해 입원하게 될 것이다.
모든 3명의 인간 대상체가 DLT를 경험하지 않고 최초 파트 C 투약 코호트를 관용하면(그리고 DERC가 동의하면), 표 4에 정의된 바와 같이, 그 다음으로 더 높은 코호트에 대한 등록이 시작될 것이다. 최초 치료 기간에는 2개 사이클이 포함될 것이다. MTD 및/또는 RD 용량에 도달한 후, 추가적인 안전성 데이터를 수득하기 위해 최대 12명의 추가적인 인간 대상체로 코호트를 확장할 수 있다. 강화상에서 MTD/RD가 확인된 경우, MTD/RD가 또한 확인될 때까지 유도상에서의 증량이 계속될 수 있다.
모든 코호트에 있어서 인간 대상체에 투여될 용량은 기준선(-1일차) 체중 측정(㎏ 단위)에 기반하여 계산될 것이다. 제1 용량 후, 후속 용량은 인간 대상체의 체중이 -1일차 체중으로부터 10% 넘게 변화하는 경우에만 변형될 것이며, 이 시점에서 현재 체중을 사용하여 그 주입일에 대해 재계산될 것이다. 체중이 100 ㎏을 초과하는 인간 대상체에 있어서, XmAb14045의 용량은 100 ㎏의 체중에 기반하여 계산될 것이며, 인간 대상체의 실제 체중에 기반하여 계산되지 않을 것이다.
용량 증량 방식은 파트 A에 있어서 단회 용량 수준 코호트에서, 그리고 파트 B에 있어서는 순차적으로 증가하는 제2 및 후속 주입 투약 코호트에서 채택될 것이다. 추가 연구에 대한 MTD 및/또는 RD가 확인되는 것 또는 35.0 ㎍/㎏의 용량에 도달하는 것 중 어느 것이 최초로 도래할 때까지, 파트 A 및 B 둘 모두에서 용량 증량이 계속될 것이다. 환자내 용량 증량은 허용되었다.
인간 대상체는 2개의 28일 사이클의 치료법을 제공받을 것이다(파트 A 및 B에서 8개의 주 1회 용량; 및 파트 C에 있어서 2주 동안 주당 3개 용량에 이어서 6개의 주 1회 용량). 허용 불가능한 연구 약물-관련 독성의 부재 하에, 인간 대상체는 임상적 이익이 존재하는 경우(연구자에 의해 평가됨) 추가적인 사이클의 치료법을 제공받을 수 있다. 파트 C에 대해 주지된 것을 제외하고, 용량은 각 사이클의 1일차, 8일차, 15일차, 및 22일차에 투여될 것이다. 투약은 약물-관련 독성의 존재 하에 지연될 수 있다. XmAb14045의 파트 A 및 B에 있어서 4개 용량(파트 C에 있어서 8개 용량)을 완료하고 22일차(소소한 일정수립 변화 및 투약 지연을 허용하기 위해 최대 +2일)까지 계획된 안전성 평가를 거치는 인간 대상체는 DLT의 확인을 위해 충분한 안전성 데이터/추적을 갖는 것으로 간주될 것이다. MTD 및/또는 RD에 도달하지 않은 경우, 그 다음 용량 코호트로의 용량 증량은 DERC에 의한 검토 후 일어날 것이다. 인간 대상체는 치료가 중단된 후 적어도 4주 동안, 또는 치료법을 필요로 하는 질병 진행, 줄기 세포 이식 또는 사망 발생 중 어느 것이 최초로 도래할 때까지 추적될 것이다. 마지막 연구 방문 후, 질병 상태 및 생존에 관한 정보는 추가 6개월 동안, 또는 사망 발생시까지, 임상 방문 또는 전화 연락에 의해 연구 현장에서 수집될 것이다.
용량 증량 방식 파트 A
파트 A에서, 처음에 용량 수준 증가는 가속화된 적정 설계에 따라 진행될 것이다(표 1 참고). 상기 설계는 가속화된 증량상 동안 코호트 확장을 위한 보존적 유발요인을 구현하여 안전성 표준을 유지하면서 보다 효율적인 용량 증량을 허용하고, XmAb14045의 잠재적인 치료학적 용량 미만에 노출되는 인간 대상체의 수를 제한할 수 있다.
[표 1]
연구 코호트 - 파트 A
MTD = 최대 관용 용량.
최초의 가속화된 용량 증량상 동안(코호트 1A, 2A, 및 3A), 사이클 1 동안 2등급 이상의 독성이 존재하지 않고 인간 대상체가 최소 안전성 평가 요건(표 2 참고)을 충족한 경우, 코호트 당 1명의 인간 대상체의 치료 후에 용량 증량이 일어날 수 있다. 용량 증량 안전성 평가 기간 동안 인간 대상체가 2등급 이상의 독성을 경험하는 경우, 가속화된 증량상이 끝날 것이고, 표준 용량 증량상이 시작될 것이며, 이벤트(들)가 일어난 코호트는 적어도 총 3명의 인간 대상체로 확장될 것이다(2명의 추가적인 인간 대상체가 등록하게 될 것임).
[표 2]
용량 증량 방식
DLT = 용량-제한 독성; MTD = 최대 관용 용량
이 코호트로부터 계속해서(또는 코호트 4A[0.075 ㎍/㎏]에서 시작하여(이 중 어느 것이 최초로 나타나는 쪽에서 시작하여)) 표준 3+3 용량 증량 규칙이 적용될 것이다:
3명의 인간 대상체가 다 DLT를 갖지 않으면, 그 다음 수준으로의 용량 증량이 일어날 것이다.
3명의 인간 대상체 중 1명이 DLT를 가지면, 코호트는 총 6명의 인간 대상체로, 또는 코호트에서 두 번째 인간 대상체가 DLT를 경험할 때까지 추가 확장될 것이다. DLT를 갖는 추가적인 인간 대상체가 없다면, 그 다음으로 더 높은 용량 수준으로의 용량 증량이 일어날 것이다.
MTD는 그 용량 수준에서 독성에 대해 평가 가능한 6명의 인간 대상체 중 1명 이하의 인간 대상체가 DLT를 경험하는 최고 용량 수준으로 정의된다. DLT를 경험하는 2명 이상의 인간 대상체를 갖는 어떠한 코호트라도 MTD를 초과했을 것이며 추가 용량 증량은 없을 것이다. DLT가 일어난 2명 이상의 인간 대상체를 갖는 코호트 미만의 용량 수준은 MTD를 설명하기 위해, 적어도 6명으로 확장될 것이다.
용량-증량 결정에 도달할 수 있기 전에, 적어도 1명의 인간 대상체(연구의 가속화된 용량 증량상에서) 또는 3명의 인간 대상체(연구의 표준 증량상에서)는 용량 증량 안전성 평가를 위한 모든 요건을 충족해야 한다.
향후 연구를 위해 XmAb14045의 DLT의 발생율을 결정하고 MTD 및/또는 권장 투약을 정의하려는 목적을 위해, DLT를 경험하고 충분한 안전성 데이터/추적을 갖는 인간 대상체만 평가될 것이다. 4개 용량의 XmAb14045를 완료하고 22일차(소소한 일정수립 변화 및 투약 지연을 설명하기 위해 최대 +2일)까지 계획된 안전성 평가를 거치는 인간 대상체는 충분한 안전성 데이터/추적을 갖는 것으로 간주될 것이다. 연구 약물 독성과 관련되지 않은 이유로 치료 22일차를 완료하기 전에 연구를 중단하는 인간 대상체는 용량 증량을 뒷받침하기 위해 부적절한 데이터를 갖는 것으로 간주될 것이다. 이러한 경우, 조기에 중단하는 인간 대상체와 동일한 용량의 XmAb14045를 제공받을 대체 인간 대상체가 등록될 것이다.
그 다음 코호트 수준으로의 투약 진행 결정은 코호트에서 인간 대상체로부터 요구되는 모든 용량 증량 안전성 평가 데이터의 검토 후 DERC에 의해 수행될 것이다. PK 및 ADA 데이터는 이들 샘플이 모든 연구 샘플에 걸쳐 보다 균일한 약물 노출 분석 및 ADA 분석을 수행할 수 있도록 하는 분석을 위한 배치일 수 있으므로, 안전성 평가 기간 동안 일상적으로 이용 가능하지 않을 수 있다. 그러나, 인간 대상체 안전성 문제가 발생하고 치료의가 약물 노출 및/또는 ADA 분석에 관한 정보가 인간 대상체에 대한 치료 계획 결정에서 유용한 정보일 것으로 느낀다면, 현재까지 수집된 인간 대상체 샘플에 대해 PK 및 ADA 분석을 수행할 수 있다.
일단 MTD(또는 추가 연구를 위한 RD)가 확인되면, 안전성 및 PK를 추가 평가하기 위해, MTD/RD 용량 수준은 최대 12명의 추가적인 인간 대상체(최대 18명의 인간 대상체의 전체 MTD/RD 코호트)로 추가 확장될 수 있다.
용량 증량 방식은 이용 가능한 PK 및 PD 데이터, 및 DERC의 동의 시, 본 시험에서 관찰된 독성의 유형 및 중증도에 기반하여 변형될 수 있다(예컨대, 용량 수준의 더 작은 증가 또는 감소가 허용될 수 있고, 코호트에서 추가적인 인간 대상체가 등록될 수 있고, 주입 기간 및 일정수립이 변형될 수 있음).
용량 증량 방식- 파트 B--
파트 B에서, 1일차 용량은 파트 A에서 결정된 수준으로 고정될 것이다. 제2 용량은 증량되어 후속 용량에 대해 유지될 것이다. 투약 코호트는 파트 A에서 결정된 MTD/RD에 대비하여 정의될 것이다.
[표 3]
연구 코호트- 파트 B
MTD = 최대 관용 용량; RD = 권장 용량; X = 파트 A MTD/RD
용량 증량은 파트 A에서 주지된 표준 3+3 방식에 기재된 바와 같이 그리고 동일한 투약 수준(0.003 ㎍/㎏, 0.01 ㎍/㎏, 0.03 ㎍/㎏, 0.075 ㎍/㎏, 0.15 ㎍/㎏, 0.3 ㎍/㎏, 0.5 ㎍/㎏, 0.75 ㎍/㎏, 1.3 ㎍/㎏, 2.3 ㎍/㎏, 4.0 ㎍/㎏, 7.0 ㎍/㎏, 12.0 ㎍/㎏, 20.0 ㎍/㎏, 및 35.0 ㎍/㎏)으로 진행될 것이지만, 1일차 주입 용량은 항상 파트 A에서 결정된 MTD/RD(표 3에서 “X”로 표시됨)일 것이다. 각각의 파트 B 코호트에 대한 용량 증량은 상기 시작점에 기반할 것이다. 예를 들어, 파트 A로부터의 MTD/RD가 0.03 ㎍/㎏인 경우, 코호트 1B에서의 제1 주입은 0.03 ㎍/㎏일 것이고 제2 및 후속 주입은 0.075 ㎍/㎏(즉 X+1)일 것이다.
최소 3명의 인간 대상체가 각각의 코호트에 등록하게 될 것이다. 파트 A에서와 같이, 2명의 인간 대상체가 동일한 날에 XmAb14045로 치료를 시작하지는 않을 것이다. 모든 3명의 인간 대상체가 DLT를 경험하지 않고 코호트를 관용하면(그리고 DERC가 동의하면), 그 다음으로 더 높은 코호트에 대한 등록이 시작될 것이다. 22일차(소소한 일정수립 변화 및 투약 지연을 설명하기 위해 최대 +2일)까지의 임의의 시간에 DLT가 일어나는 경우, 또는 의학 모니터링에서 주어진 용량 코호트에 대해 추가적인 안전성 데이터가 요구된다고 결정하는 경우, 3명의 추가적인 인간 대상체가 코호트에 추가될 것이다. 코호트 상의 6명의 인간 대상체 중 추가적인 DLT가 존재하는 경우, MTD 및/또는 RD를 확립하기 위해 이전 투약 코호트가 6명으로 확장될 것이다. 이것이 코호트 1B 상에서 일어나는 경우, 그 다음 3명의 인간 대상체는 코호트 -1B 상에 등록하게 될 것이다. 3명의 추가적인 인간 대상체 중에 추가적인 DLT가 존재하지 않는 경우, 또 다른 3명의 인간 대상체가 코호트에 추가될 것이다. 추가적인 DLT가 존재하는 경우, 파트 A에서 확립된 MTD/RD 및 일정이 추가 연구를 위해 권장될 것이다.
용량 증량 방식은 이용 가능한 PK 및 PD 데이터, 그리고 DERC의 동의 시, 관찰된 독성의 유형 및 중증도에 기반하여 변형될 수 있다(예컨대, 용량 수준의 더 작은 증가 또는 감소가 허용될 수 있고, 코호트에 추가적인 인간 대상체가 등록될 수 있고, 주입 기간 및 일정수립이 변형될 수 있음).
용량 증량 방식 - 파트 C
파트 C 코호트 내로의 증가는 가능한 한 빨리 시작될 것이다. XmAb14045의 투여는 유도상(C1D1 내지 C1D14) 및 강화상(C1D15 이후)으로 구분될 것이다. 유도는 2시간에 걸쳐 IV로 제공되는, 주당 3회 주입(사이클 1, 1일차, 3일차, 5일차, 8일차, 10일차 및 12일차)(유도 용량)일 것이다. C1D15부터, 투여는 또한 주 1회(강화), 2시간에 걸쳐 투여될 것이다. 제1 파트 C 코호트의 유도상은 DERC에 의해 관용 가능한/안전한 것으로 평가된, 파트 A로부터 주 1회 용량 수준 최고치의 1/3 용량(0.75 ㎍/㎏의 C1D1 용량을 초과하지 않음)(0.43 ㎍/㎏)으로 시작될 것이며, 강화는 DERC에 의해 관용 가능한/안전한 것으로 평가된, 파트 A로부터 주 1회 용량 수준 최고치 전체(1.3 ㎍/㎏)로 주 1회 2시간 주입(C1D15 및 C1D22뿐만 아니라 모든 후속 주입)으로 구성될 것이다.
구체적 용량 및 계획된 코호트 용량 증량에 대해서는 표 4를 참고한다.
[표 4]
연구 코호트 - 파트 C
최소 3명의 인간 대상체가 각각의 코호트에 등록하게 될 것이다. 파트 A 및 B에서와 같이, 2명의 인간 대상체가 동일한 날에 XmAb14045로 치료를 시작하지는 않을 것이다. 모든 3명의 인간 대상체가 DLT를 경험하지 않고 코호트를 관용하면(그리고 DERC가 동의하면), 그 다음으로 더 높은 코호트에 대한 등록이 시작될 것이다. 22일차(소소한 일정수립 변화 및 투약 지연을 설명하기 위해 최대 +2일)까지의 임의의 시간에 DLT가 일어나는 경우, 또는 의학 모니터링에서 주어진 용량 코호트에 대해 추가적인 안전성 데이터가 요구된다고 결정하는 경우, 3명의 추가적인 인간 대상체가 코호트에 추가될 것이다. 코호트 상의 6명의 인간 대상체 중 추가적인 DLT가 존재하는 경우, MTD 및/또는 RD를 확립하기 위해 이전 투약 코호트가 6명으로 확장될 것이다.
용량 증량 방식은 이용 가능한 PK 및 PD 데이터, 그리고 DERC의 동의 시, 관찰된 독성의 유형 및 중증도에 기반하여 변형될 수 있다(예컨대, 용량 수준의 더 작은 증가 또는 감소가 허용될 수 있고, 코호트에 추가적인 인간 대상체가 등록될 수 있고, 주입 기간 및 일정수립이 변형될 수 있음).
프로토콜 개정으로만 수행될 수 있는 변화에는 하기가 포함될 것이다:
● 표 4에 나타난 것보다 신속한 유도상 또는 강화상에서의 용량 증량.
● 주당 4회 초과 주입의 투여
● 주 1회 초과 투약의 2주 초과 투여
● 파트 C에서 C1D1 유도 용량과 같이 파트 A에서 달성되는 최고 관용 가능한 C1D1 용량의 초과.
결과:
데이터 컷오프에서, 95명의 인간 대상체가 치료받았고, 94명은 재발/불응성 AML을 가졌고 1명은 B-ALL을 가졌다. 인간 대상체는 62세의 중앙값 연령(18 내지 85세 범위)을 가졌고, 상당히 많은 사전치료를 받았다(3회의 사전 치료법의 중앙값[범위 1 내지 8]). CRS 또는 그 성분 증상은 가장 일반적인 치료로-나타나는 유해 사례(TEAE)였다. CRS 에피소드는 약물 주입의 시작 후 대략 1시간 내지 4시간 내에 시작되었고 95명 중 76명의 인간 대상체(80%)에서 일어났다. 3등급 이상의 CRS는 1건의 예외를 제외하면, 1,300 ng/㎏ 또는 2,300 ng/㎏의 용량, 그리고 제1 용량에서만 나타났다. 용량 변형을 필요로 하는 골수억제는 관찰되지 않았다. 2명의 인간 대상체는 경도 종양 용해 증후군의 증거를 가졌다.
2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 코호트 9A, 10A, 1B 및 2B에 따라 투여된 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 단일 제제 항백혈병 활성은 현재까지 연구된 2개의 최고 용량 수준(1,300 ng/㎏ 또는 2,300 ng/㎏ 주 1회)으로 치료받은 5/18명의 인간 대상체에서 CR(2) 또는 CRi(3)의 최고 반응으로 기록되었다(CR/CRi 비율 27.8%); 더 낮은 용량에서는 CR, CRi, 또는 형태학상 백혈병-부재 상태(MLFS) 반응이 나타나지 않았다. 항백혈병 활성은 빠르게 일어났다; 모든 반응체는 4개 용량(1 사이클) 후 적어도 MLFS 반응을 달성하였다. 3개월 초과 동안 지속되는 안정한 질병이 추가적인 3명의 환자에서 일어났다. 56%의 환자에서 골수 모구의 감소가 일어났다. 3명의 반응체는 줄기 세포 이식으로 연결되었다. 반응의 중앙값 기간은 15.4주(9.1 내지 20.3+ 범위)이다. CRS-관련 이벤트를 제외하면, 10% 초과의 환자에서 일어나는 추가적인 TEAE에는 오한(39%), 열(27%), 빈맥(21%), 증가된 ALT(18%), 빈혈(17%), 저혈압(17%), 피로(15%), 고혈압(14%), 증가된 AST(12%), 림프구감소증(11%), 오심(11%), 및 구토(11%)가 포함되었다. 재발 주입-관련 요통 또는 두통이 4명의 인간 대상체에서 일어났고 진통제로 관리되었다. XmAb14045 주입 24시간 이내에 일어나는 3등급 트랜스아미나제 상승이 5명의 환자에서 나타났고, 7일 이내에 모두 해소되었으며, 제1 용량의 XmAb14045로 가장 자주 일어났다. 1명의 환자에서만 고빌리루빈혈증(1등급)이 발생하였다. 2018년 12월에 공개된 데이터 하위세트에는 66명의 환자가 있었다; 중앙값 연령은 61세(18 내지 85 범위)였다; 46%가 여성이었다; 100%가 AML 진단을 받았다; 최초 진단 이래 중앙값 시간은 49주(3 내지 879 범위)였다; 사전 치료법의 중앙값 횟수는 3(1 내지 8 범위)이다; 30%의 인간 대상체가 조혈 줄기 세포 이식의 이력을 가졌다; 86%는 마지막 치료법에 대해 불응성이었다; 5%의 인간 대상체는 ELN 선호 위험 분류를 가졌다; 33%의 인간 대상체는 ELN 중간 위험 분류를 가졌다; 53%의 인간 대상체는 ELN 유해 위험 분류를 가졌다; 9%의 인간 대상체는 ELN 미확인 위험 분류를 가졌다. 11%의 인간 대상체는 속발성 백혈병을 가졌다. 데이터로부터, 연구된 용량 및 일정의 XmAb14045가 잘 관용되었고 재발 AML에서 임상적 활성을 가졌음을 알 수 있다. 전장 Fc 영역을 갖는 항체 작제물은 매주 투약을 허용하였다. 사이토카인 방출 증후군이 XmAb14045의 일차 독성이었다; 사전투약, 및 프라이밍 용량 및 스텝-업 투약의 사용을 이용한 관리가 그의 중증도를 제한하는 데 효과적이었다. 연장된 투여 후에도 명확한 골수억제의 증거는 관찰되지 않았다. 재발/불응성 AML에서 임상적으로 유의미한 반응이 달성되어 동종이형 줄기 세포 이식을 허용하였다.
2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 주입에 의한 CRS 중증도(코호트 9A-2B)를 도 17에 기재한다. 코호트 1A-3A에 대해서는 사전투약을 제공하지 않았다. 코호트 4A에 대해 표준 사전투약이 추가되었다(75 ng/㎏): 덱사메타손 10 ㎎ 내지 20 ㎎ IV; 디펜하이드라민 50 ㎎ po; 아세트아미노펜 500 ㎎ po. 모든 CRS 에피소드는 약물 주입 시작 후 1시간 내지 4시간 내에 시작되었고 보통 1시간 내지 4시간 내에 해소되었다. CRS는 일반적으로 최초 용량에서 보다 중증이었으며, 대부분의 3등급 이상 에피소드를 점하였다.
2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 주입에 의한 피크 혈청 IL-6을 도 18에 기재한다. 2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 치료 전 기준선으로부터의 골수 모구의 변화 백분율을 도 19에 기재한다. 2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 치료 중단까지의 시간을 도 20에 기재한다. 2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, CR 및 CRi 반응체 데이터를 도 21에 기재한다. 2018년 12월부터 공개된 데이터에 기반하여, 이들 인간 대상체의 하위세트로부터, 반응체 대 비-반응체에 대한 모구 CD123 발현을 도 22에 기재한다.
실시예 2
시험관내 항종양 유효성
CD123-양성(KG1a 및 Kasumi-3) 및 CD123-음성(Ramos) 세포주에 대한 XmAb14045의 T 세포-의존적 세포독성을 효과기 세포로서 정제된 PBMC 또는 T 세포-고갈 PBMC를 사용하여 조사하였다. 또한, CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두에서 CD69 유도(림프구 활성화 마커)를 정량하여 T 세포 활성화를 평가하였다. 항-RSV x 항-CD3 bsAb인 XENP13245를 대조군으로 사용하였다. XENP13245가 아닌 XmAb14045는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두에서의 강력한 CD69 유도와 함께 효과기 집단으로 인간 PBMC가 공급되는 경우 CD123+ KG-1a(EC50 0.28 ng/㎖; 도 8 참고) 및 Kasumi-3(EC50 0.01 ng/㎖) 세포주의 강력하고 효력있는 사멸을 나타내었다. 그러나, PBMC로부터 T 세포가 고갈되는 경우(도 8), XmAb14045는 사멸을 유도하거나 T 세포 상에서 CD69 발현을 유도하지 못했다. XmAb14045는 CD123- Ramos B 세포주의 세포독성을 유도하거나 CD69 발현에 의해 측정되는 T 세포 활성화를 유도하지 않았다.
AML 인간 대상체-유래 PBMC로부터 유래된 T-세포의 기능성을 평가하기 위해 일련의 연구를 수행하였다. 특히, AML 샘플 내에서 또는 이에 부가하여 확인되는 다양한 표적 집단에 대해 RTCC를 매개하는 XmAb14045의 능력을 연구하였다. 표적 집단에는 하기가 포함되었다: 1) 수일 동안 배양 중에 인큐베이션 시 AML PBMC 및 건강한 PBMC 둘 모두에서 생기는 CD123hiCD33hi 집단; 2) 유세포 측정에 의해 샘플에서 확인되는 추정 AML 모구 세포; 및 3) 추가된 KG1a AML 세포. T 세포 상에서 CD25 및 Ki-67 상향조절에 의해 CD123-의존적 T 세포 활성화를 측정하였다. 아넥신-V 염색을 사용하여 그리고 계수된 모구 세포의 감소를 모니터링하여 CD123-의존적 표적 세포 사멸을 모니터링하였다.
XmAb14045-유도 표적 세포 사멸 및 T 세포 활성화에 대해 여러 AML 인간 대상체 PBMC 및 정상 PBMC 샘플을 시험하였다. AML PBMC 및 정상 PBMC 둘 모두는 CD123high 및 CD33high(CD123hiCD33hi) 세포를 함유하였다; 따라서, 상기 집단은 백혈 모구 세포를 나타내지 않을 수 있고, 유용한 대리 표적 집단으로 작용한다. XmAb14045와 PBMC의 6일 인큐베이션 후 CD123hiCD33hi 세포의 용량-의존적 부분 고갈은, CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화 및 증식을 수반하여 AML 인간 대상체-유래 PBMC에서 유도되었다.
제2 세트의 연구에서, 변형된 염색 공정을 사용하여 AML을 갖는 인간 대상체로부터의 PBMC에서 백혈 모구 세포를 검출하였다. AML PBMC 또는 정상 대조군 공여체로부터의 PBMC를 9 ng/㎖ 또는 90 ng/㎖의 농도로 XmAb14045와 24시간 또는 48시간 동안 인큐베이션하였고, 유세포 측정에 의해 추정 모구 세포수를 수득하였다. XmAb14045는 48시간째에 모구수를 대략 80% 감소시켰다(도 11). 예상되는 바와 같이, 정상 공여체 PBMC에서는 모구가 나타나지 않았다. 상기 결과는 총 6명의 AML 인간 대상체를 평가함으로써 연장되었다. 9 ng/㎖ 또는 90 ng/㎖의 농도의 XmAb14045, 또는 음성 대조군으로서의 XENP13245(항-RSV x 항-CD3). XmAb14045는 샘플 중 표적 세포 또는 T 세포의 수에 대한 뚜렷한 의존성 없이, 48시간째에 AML PBMC에서 상기 추정 모구 세포 집단을 대략 20% 내지 90% 고갈시켰다(도 12 참고). 또 다시, 고갈은 T 세포의 활성화 및 증식과 연관되었다.
세 번째 세트의 연구에서, AML 인간 대상체 T 세포에 의한 AML 종양 세포주의 사멸을 평가하였다. 1명의 AML 공여체로부터의 PBMC를 48시간 동안 XmAb14045의 존재 하에 CD123-발현 세포주 KG-1a와 혼합하였다(도 13 참고). 48시간째에, XmAb14045는 AML 인간 대상체-유래 PBMC와 함께, 강력하지만 여전히 정상 PBMC로 유도된 것보다는 약간 더 적은 아폽토시스를 유도하였다(대략 50% 아넥신-V 양성도). 또 다시 XmAb14045는 AML 인간 대상체 및 건강한 공여체 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두의 강력한 증식을 유도하였다.
요약하면, XmAb14045는 AML 인간 대상체-유래 및 정상 PBMC 둘 모두에 의한 동종이형 CD123+ KG-1a 종양 세포 사멸을 유도하였다. 보다 중요하게는, XmAb14045는 여러 AML 인간 대상체 샘플로부터의 PBMC에서 자가 백혈 모구 세포 사멸을 유도하였고, 이는 또한 AML 인간 대상체에서 백혈 모구 세포의 고갈을 자극할 수 있음을 제시하였다. 추가적으로, CD123+ 표적 세포의 존재 하의 XmAb14045는 AML 인간 대상체 및 정상 PBMC에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화 둘 모두를 유도하여, AML 인간 대상체 T 세포가 완전히 기능적이며 XmAb14045에 반응할 수 있음을 시사하였다.
실시예 3
마우스 AML 이종이식편 모델에서의 항종양 활성
다양한 용량의 XmAb14045의 항-종양 활성을 KG1aTrS2 세포 및 정상 인간 PBMC가 전신 이식된 NSG 마우스에서 조사하였다. KG1aTrS2 세포는 AML 세포주 KG1a로부터 유도되며, 종양 부담의 정량을 허용하기 위해 루시퍼라제를 발현하도록 조작하였다. 마우스는 0일차에 1x106 KG1aTrS2 세포를 IV 제공받았다. KG1aTrS2 세포의 주사 22일 후, 마우스에 10x106 PBMC를 복강내(IP) 이식하고 연속 3주 동안 주 1회 0.03 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏ 또는 1.0 ㎎/㎏의 XmAb14045 또는 비히클로 처리하였다. 종양 부담을 생체내 조영에 의해 연구 내내 모니터링하였다(도 14). 도 14 및 도 15에서 나타난 바와 같이, KG1a 세포 단독 또는 KG1a 세포와 PMBC를 제공받은 마우스는 경시적으로 꾸준히 증가하는 AML 부담을 나타내었다. 대조적으로, XmAb14045의 시험된 모든 용량 수준은 최초 용량 대략 3일 후 종양 부담을 감소시키기 시작하여, 궁극적으로 KG1a-단독 대조군 대비, 그리고 유의미하게는 KG1a-플러스-huPBMC군 대비 대략 3자릿수 크기만큼 부담을 감소시켰다. XmAb14045 용량 범위에 걸쳐 항-종양 활성의 유의차가 관찰되지 않았으며, 이는 더 낮은 용량이라도 여전히 항-종양 활성을 나타낼 수 있을 것임을 제시하였다.
말초혈 샘플을 유세포 측정에 의해 분석하였다. 11일차에, CD4+ 및 CD8+ T 세포수는 대조군 대비 처리된 마우스에서 감소하였으나, 20일차까지 상기 차이는 더 이상 현저하지 않았고, T 세포수 증가 경향이 있었으며, XmAb14045에 의해 매개되는 T 세포 활성화 및 확장을 제시하였다(도 16). T 세포 활성화의 또 다른 징후로서, XmAb14045-처리군으로부터의 T 세포 샘플 상에서 PD1 발현이 일관되게 더 높았다. 그러나, PD1 발현 증가가 XmAb14045의 활성을 방해하는지 여부는 상기 연구로부터 명확하지 않다.
SEQUENCE LISTING
<110> Xencor, Inc.
Saville, Michael W.
Foster, Paul
<120> DOSING OF A BISPECIFIC ANTIBODY THAT BIND CD123 AND CD3
<130> 067461-5224-WO
<140> File herewith
<141> 2019-06-03
<150> US 62/679,251
<151> 2018-06-01
<150> US 62/713,439
<151> 2018-08-01
<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 449
<212> PRT
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Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp
260 265 270
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275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
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340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Lys
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<211> 485
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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(Anti-CD3 scFv-Fc (?CD3_H1.30_L1.47))
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20 25 30
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35 40 45
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
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Ser
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Ser
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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(Anti-CD123 Fab-Fc (7G3_H0))
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50 55 60
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Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
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Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<220>
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(Anti-CD3 scFv-Fc (?CD3_H1.30_L1.47))
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
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Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
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Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
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Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
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Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
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Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
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Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
485
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP13928 Anti-CD123 x Anti-CD3 Fab-scFv-Fc Light Chain
(Anti-CD123 LC (7G3_L0))
<400> 18
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
Claims (72)
- 인간 대상체에 적어도 제1상 및 제2상으로 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법으로서,
제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 또는 2주 동안, 주 1회, 약 700 ng/㎏ 내지 약 1,900 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안, 주 1회, 약 2,000 ng/㎏ 내지 약 5,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서, 제1상 및/또는 제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2상은 1주 또는 2주의 기간을 갖는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2상은 관해(remission) 전까지 유지되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 유지 용량은 제2상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체가 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는 제3상을 추가로 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 제3상은 1주 또는 2주의 기간을 갖는, 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 제3상은 관해 전까지 유지되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 유지 용량은 제3상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체가 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,000 ng/㎏ 내지 약 11,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는 제4상을 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 제4상은 관해 전까지 유지되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 유지 용량은 제4상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는, 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 700 ng/㎏ 내지 약 800 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 제1상 및 제2상으로 구성되며,
제1상은 1주이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제3항, 제9항 내지 제11항, 및 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 제1상, 제2상, 및 제3상으로 구성되며,
제1상은 1주이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 2주 동안, 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제3항, 제9항 내지 제11항 및 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상으로 구성되며,
제1상은 1주이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 1,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제3항, 제9항 내지 제11항 및 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 제1상, 제2상, 제3상, 및 제4상으로 구성되며,
제1상은 1주이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 약 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 1회, 약 6,500 ng/㎏ 내지 약 7,500 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 관해 전까지, 주 1회, 약 11,000 ng/㎏ 내지 약 13,000 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제3상 및/또는 제4상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 인간 대상체에 적어도 제1상 및 제2상 및 제3상으로 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법으로서,
제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 300 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고, 단 제1상의 제1 용량의 양은 약 770 ng/㎏ 이하이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 300 ng/㎏ 내지 약 1,100 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 900 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제32항에 있어서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되며,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 400 ng/㎏ 내지 약 450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제32항 또는 제33항에 있어서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 인간 대상체에 투여되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 760 ng/㎏ 내지 약 780 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 2,200 ng/㎏ 내지 약 2,400 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 인간 대상체에 투여되며, 제1상에서의 제1 용량의 양은 약 750 ng/㎏이고, 제1상에서의 후속 2개 용량의 양은 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏이고,
제2상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 1주 동안, 주 3회, 약 1,150 ng/㎏ 내지 약 1,450 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되고,
제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 적어도 1주 동안 주 1회, 약 3,750 ng/㎏ 내지 4,250 ng/㎏의 양으로 인간 대상체에 투여되는, 방법. - 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제1상 및/또는 제2상 및/또는 제3상 동안 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 약 2시간에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제는 정맥내 투여되는, 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제2상은 관해 전까지 유지되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 유지 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 유지 용량은 제2상에 투여되는 것과 동일한 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 및/또는 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는, 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량은 적어도 1개 용량 동안 3주 또는 4주마다 1회 또는 월 1회 투여되는, 방법.
- 인간 대상체에 적어도 1주 동안 주 1회, 약 900 ng/㎏ 내지 약 3,400 ng/㎏의 양의 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체를 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CD123-발현 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 CD123-발현 암을 치료하는 방법.
- 제43항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 1,150 ng/㎏ 내지 1,450 ng/㎏의 양으로 투여되는, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 약 2,200 ng/㎏ 내지 2,400 ng/㎏의 양으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, CD123-발현 암은 혈액 암인, 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, CD123-발현 암은 백혈병인, 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, CD123-발현 암은 급성 골수 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 급성 림프구 백혈병(ALL), 및 털 세포 백혈병(HCL)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CD123-발현 암은 급성 골수 백혈병(AML)인, 방법.
- 제49항에 있어서, 급성 골수 백혈병(AML)은 모구 형질세포양 수지상 세포 종양(BPDCN)인, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD123-발현 암은 급성 림프구 백혈병이며, 급성 림프구 백혈병은 B-세포 급성 림프구 백혈병(B-ALL)인, 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 관해는 CD123-발현 암 세포 수의 감소 또는 CD123-발현 암 세포 성장 속도의 감소인, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 관해는 T 세포 활성화의 증가 또는 IFN 경로 상향조절의 증가인, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 관해는 CD123-발현 암의 부분 관해인, 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 SEQ ID NO: 1에 나타낸 중쇄 1(HC1)(Fab-Fc), SEQ ID NO: 2에 나타낸 중쇄 2(HC2)(scFv-Fc) 및 SEQ ID NO: 3에 나타낸 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제55항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체는 SEQ ID NO: 1에 나타낸 중쇄 1(HC1)(Fab-Fc), SEQ ID NO: 2에 나타낸 중쇄 2(HC2)(scFv-Fc) 및 SEQ ID NO: 3에 나타낸 경쇄로 구성되는, 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체의 제1상 투여 전에 인간 대상체의 체중을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체의 제1상 투여 전에 인간 대상체에 투여되는, 방법.
- 제58항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이중특이적 항-CD123 x 항-CD3 항체 투여의 부작용을 완화하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 스테로이드, 항히스타민, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 진통제, 해열제, 세포보호제, 혈압상승제, 항경련제, 소염제, 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민, 및 아세트아미노펜의 조합인, 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 BCL-2 억제제, PD1 억제제, PDL1 억제제, PDL2 억제제, TIM3 억제제, LAG3 억제제, CTLA4 억제제, TIGIT 억제제, BTLA 억제제, CD47 억제제, IDO 억제제, GITR 작용제, 및 ICOS 작용제로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제62항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PD1 억제제인, 방법.
- 제63항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 스파르탈리주맙, JNJ-63723283, TSR-042, 세미플리맙, AMP-224, MEDI0680, MGA012, MGD013, MGD019, SHR-1210, GLS-010, JS001, 티슬렐리주맙, 신틸리맙, CX-188, 및 CS1003으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 피딜리주맙으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-PD1 항체는 스파르탈리주맙인, 방법.
- 제62항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 PDL1 억제제인, 방법.
- 제68항에 있어서, PDL1 억제제는 항-PDLl 항체인, 방법.
- 제69항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, ABBV-181, MSB2311, BMS-936559, CSlOOl, KN035, CA-327, CX-072, M7824, HTI-1316, 및 JS003으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제62항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 화학치료제인, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 화학치료제는 알킬화제, 항-대사물질, 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 항종양 항생제, 아로마타제 억제제, 토포이소머라제 억제제, mTOR 억제제, 레티노이드, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
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Families Citing this family (3)
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Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
| DE69738749D1 (de) | 1996-08-16 | 2008-07-17 | Schering Corp | Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien |
| EP0915987A2 (en) | 1997-04-21 | 1999-05-19 | Donlar Corporation | POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
| US6689607B2 (en) | 1997-10-21 | 2004-02-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor, necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2 |
| EP1025228A4 (en) | 1997-10-21 | 2002-09-18 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR |
| IL137409A0 (en) | 1998-02-09 | 2001-07-24 | Genentech Inc | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
| AU6085700A (en) | 1999-07-12 | 2001-01-30 | Genentech Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
| US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
| US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
| US7139665B2 (en) | 2002-02-27 | 2006-11-21 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of non natural amino acids into proteins |
| EP1576014B1 (en) | 2002-12-23 | 2011-06-29 | Wyeth LLC | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
| WO2004060319A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| AU2004244626A1 (en) | 2003-05-23 | 2004-12-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GITR ligand and GITR ligand-related molecules and antibodies and uses thereof |
| US20050048054A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Shino Hanabuchi | Lymphocytes; methods |
| SG176455A1 (en) | 2003-10-09 | 2011-12-29 | Ambrx Inc | Polymer derivatives |
| EP1692318A4 (en) | 2003-12-02 | 2008-04-02 | Genzyme Corp | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER |
| US8906676B2 (en) | 2004-02-02 | 2014-12-09 | Ambrx, Inc. | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
| GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
| WO2006083289A2 (en) | 2004-06-04 | 2006-08-10 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
| PT2343320T (pt) | 2005-03-25 | 2018-01-23 | Gitr Inc | Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações |
| CN103059138B (zh) | 2005-05-09 | 2015-10-28 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| ME02260B (me) | 2005-07-01 | 2016-02-29 | Medarex Inc | Humana monoklonska antitela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1) |
| EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| HRP20131167T1 (hr) | 2007-06-18 | 2014-01-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1 |
| CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
| WO2009101611A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Curetech Ltd. | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
| WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
| CA2729810A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Tgf-.beta. antagonist multi-target binding proteins |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| EP2328920A2 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-08 | Amplimmune, Inc. | Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer |
| AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
| US8586023B2 (en) | 2008-09-12 | 2013-11-19 | Mie University | Cell capable of expressing exogenous GITR ligand |
| MY188826A (en) | 2008-12-09 | 2022-01-06 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
| EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
| EP3023438B1 (en) | 2009-09-03 | 2020-03-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-gitr antibodies |
| GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| CN105693861A (zh) | 2009-12-29 | 2016-06-22 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 异二聚体结合蛋白及其应用 |
| HUE040213T2 (hu) | 2010-06-11 | 2019-02-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-TIM antitest |
| WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| RS61033B1 (sr) | 2011-11-28 | 2020-12-31 | Merck Patent Gmbh | Antitela na pd-l1 i njihova upotreba |
| KR101566538B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Ｔｈ17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
| UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| CN103566377A (zh) | 2012-07-18 | 2014-02-12 | 上海博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| CA3211863A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
| HRP20191470T1 (hr) | 2013-03-15 | 2020-01-10 | Xencor, Inc. | Heterodimerni proteini |
| AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
| EP2839842A1 (en) * | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
| WO2015034820A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
| US9988452B2 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof |
| CR20170511A (es) * | 2015-05-08 | 2018-01-22 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodiméricos que se unen a cd3 y a antígenos tumorales. |
| WO2017019896A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| EP3464365A1 (en) * | 2016-06-01 | 2019-04-10 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd123 and cd3 |
| WO2019050521A1 (en) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Macrogenics, Inc. | DOSAGE SCHEMES OF BISPECIFIC DIACORPS CD123 X CD3 IN THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES |
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