KR20210013518A

KR20210013518A - 편두통 치료

Info

Publication number: KR20210013518A
Application number: KR1020197038730A
Authority: KR
Inventors: 마이클 스트럽; 말로리 팩터
Original assignee: 인트라바이오 리미티드
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2021-02-04
Anticipated expiration: 2038-06-25
Also published as: GB201709459D0; RU2020100475A; AU2018284330B2; CN111093772B; JP7130739B2; MX2019014784A; IL271211A; KR102594130B1; LT3638370T; HUE053089T2; US11471434B2; MD3638370T2; DK3638370T3; MA49396A; CA3067321A1; CN111093772A; MA49396B1; CY1123860T1; EP3638370B1; EP3638370A1

Abstract

본 발명의 제1 양상은 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 제2 양상은 대상체에서 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 방법에 관한 것이다.

Description

편두통 치료

본 발명은 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 구체적으로 편두통 및 이와 연관된 증상의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

전세계 인구 약 15%는 편두통의 영향을 받는다. 편두통은 재발성 중간 정도 내지 중증 두통을 특징으로 한다. 전형적으로, 두통은 머리의 절반에 영향을 미치고 자연적으로 맥동하며 2시간에서 72시간 동안 지속된다. 편두통의 증상은 구역질, 구토, 및 빛, 소리 또는 냄새에 대한 민감성을 포함한다. 통증은 흔히 신체 활동에 의해 강화된다.

편두통을 가진 사람들의 약 15-30%는 두통이 곧 일어날 것이라는 신호를 주는 단기의 시각 장애인 "아우라"와 함께 편두통을 경험한다. 때로는, 아우라는 거의 후속적 두통 없이 일어날 수 있다. 이것은 무통 편두통 또는 침묵 편두통으로 공지되어 있다. 아우라를 갖는 편두통을 앓는 대상체는 또한 흔히 아우라 없는 편두통을 앓는다. 통증의 중증도, 두통 지속 기간 및 공격 빈도는 다양하다.

편두통은 환경적 및 유전학적 인자들의 혼합에 의해 유발되는 것으로 이해된다. 기본 기전들이 완전히 밝혀지지는 않았지만 이들은 뇌의 신경과 혈관이 관여하는 것으로 사료된다. 모든 단계가 항상 경험되는 것은 아니지만 편두통에는 4개의 가능한 단계가 있다:

ㆍ 두통 수시간 전 또는 수일 전에 일어나는 전구증;

ㆍ 두통 직전 아우라;

ㆍ 통증 (또는 두통) 단계; 및

ㆍ 후구증, (편두통의 종료 후 경험한 효과).

전구 또는 전조 증상은 전형적으로 통증 또는 아우라 시작 2시간 전 내지 2일 전에 발생한다. 전구 증상은 변화된 분위기, 과민성, 우울증 또는 행복감, 피로, 특정 음식(들)에 대한 갈망, 경직 근육 (특히, 목에서), 변비 또는 설사, 및 냄새 또는 코에 대한 민감성을 포함한다. 전구 증상은 아우라 존재 또는 부재하에 편두통에서 일어날 수 있다(문헌참조: Rae-Grant 2004; Buzzi 2005; Rossi 2005; Samuels 2009).

아우라 단계는 두통 전 또는 두통 동안에 일어나는 일시적 병소 신경학적 현상이다(Aminoff 2009). 아우라는 수분 동안 점진적으로 나타나고 일반적으로 1시간 미만으로 지속된다. 증상은 자연적으로 시각적, 감각적 또는 운동적일 수 있다. 시각적 효과는 대부분 통상적이다(Olesen 2006).

시각적 장애는 전형적으로 깜박이는 시야에서 부분 변화 영역 (또한 섬광암점으로서 공지된)을 포함한다. 이들은 전형적으로 시각 중앙 근처에서 시작하고 이어서 지그재그 라인으로 측면으로 확산한다. 일부 환자들은 흐려짐을 경험하는 반면, 다른 환자는 시야의 절반에서, 일반적으로 수직 중앙선의 하나의 측면 상에서 시력 저하 또는 실명 (반맹)을 경험한다.

감각적 아우라는 손과 팔의 한 측면에서 시작하여 동일 측면 상의 코-입 영역으로 확산하는 핀과 바늘 느낌을 포함할 수 있다. 무감각은 일반적으로 따끔 거림이 지나간 후에 발생한다. 아우라 단계의 다른 증상은 언어능력 또는 언어 장애, 현기증 및 운동 문제를 포함한다. 환청 또는 망상이 또한 경험될 수 있다(Slap 2008).

통증 단계에서 두통은 전형적으로 일방향이며, 욱신 거림이며, 강도에서 중간 정도 내지 중증이다(Tintinalli 2010). 다른 경우에, 통증은 특히 아우라가 없는 편두통을 갖는 자들에서 쌍방향일 수 있다. 덜 공통적으로, 통증은 주로 목, 또는 머리의 후방 또는 상부에서 일어날 수 있다.

통증은 흔히 구역질, 구토, 빛에 대한 민감성, 소리에 대한 민감성, 냄새에 대한 민감성, 피로 및/또는 과민성을 수반한다(Aminoff 2009). 두개기부 편두통, 뇌간과 관련된 신경학적 증상을 갖거나 신체의 양 측면 상에서 신경학적 증상을 갖는 편두통에서, 통상의 효과는 세계 회전감, 어지럼증 (light-headedness), 및 혼동을 포함한다. 구역질은 거의 90%의 사람들에게서 발생하며 구토는 약 1/3에서 발생한다. 다른 증상으로는 흐린 시력, 코 막힘, 설사, 빈번한 배뇨, 창백, 발한, 붓기 또는 두피 및 목 경직의 민감성을 포함한다.

편두통 후구증은 급성 두통이 해결되면 발생하는 증상을 언급한다(Bose 2016). 많은 사람들이 편두통이 있는 지역에서 아픈 느낌을 보고하고 있고, 일부 보고서는 두통이 지난 후 며칠 동안 사고력 손상이 보고되었다. 대상체는 피로감 또는 "매달림 (hung over)"을 느낄수 있고 머리 통증, 인지 어려움, 위장 증상, 기분 변화 및 연약함을 가질 수 있다(Kelman 2006).

편두통의 진단은 징후와 증상에 근거한다. 아우라가 없는 편두통의 진단은 소위 "5, 4, 3, 2, 1 기준" (기관: International Headache Society 2004)에 따라 이루어질 수 있다.

ㆍ 5 회 이상의 발병-아우라가 있는 편두통의 경우 2 회의 발병으로 진단이 충분하다.

ㆍ 지속 기간 4시간 내지 3일;

ㆍ 하기 중 2개 이상:

o 일방 (머리 절반에 영향을 미치는);

o 맥동하는;

o 중간 정도 또는 중증의 통증 강도;

o 통상의 신체 활동에 의해 악화되거나 이의 회피를 유발함;

ㆍ 하기 중 하나 이상:

o 구역질 및/또는 구토;

o 빛 (광 공포증) 및 소리(소리 공포증) 둘 다에 대한 민감성.

누군가가 다음 중 2개: 광 공포증, 구역질 또는 하루 동안 일하거나 공부할 수 없는 능력을 경험한 경우, 진단은 보다 가능하다.

편두통은 7개의 서브클래스로 나눌 수 있으며, 그 중 일부에는 추가의 세분을 포함한다:

ㆍ 아우라가 없는 편두통, 또는 "통상의 편두통"은 아우라를 수반하지 않는 편두통을 포함한다;

ㆍ 아우라가 있는 편두통, 또는 "전형적 편두통"은 일반적으로 아우라를 수반하는 편두통을 포함한다. 덜 통상적으로, 아우라는 두통 없이 또는 비-편두통과 함께 일어날 수 있다. 2개의 다른 변종은 가족성 반신마비 편두통 및 산발성 반신마비 편두통이고, 여기서, 사람은 아우라가 있고 수반된 운동의 연약함을 갖는 편두통을 갖는다. 또 다른 변종은 기저-유형 편두통이고, 여기서, 두통 및 아우라는 말하기 어려움, 세상 회전, 귀 울림, 또는 다수의 다른 뇌간-관련 증상이지만 운동 연약함이 아닌 것을 수반한다;

ㆍ 통상적으로 편두통의 전구증인 아동기 주기성 증후군에는 주기적 구토 (가끔 강렬한 구토 기간), 복부 편두통 (보통 구역질이 수반되는 복통) 및 아동기의 양성 발작성의 어지럼증 (어지럼증의 가끔의 발작)을 포함한다;

ㆍ 망막 편두통은 한쪽 눈에서 시각 장애 또는 심지어 일시적 실명을 수반하는 편두통을 포함한다;

ㆍ 편두통의 합병증은 비범상적으로 길거나 비범상적으로 빈번하거나 발작 또는 뇌 병변과 연관된 편두통을 기재한다;

ㆍ 가능한 편두통은 편두통의 일부 특징을 갖지만 확실한 편두통으로서 이를 진단하기에 충분한 증거가 없는 (동시 의약 남용의 존재하에) 병태를 기재한다;

ㆍ 만성 편두통은 편두통의 합병증이고 편두통에 대한 진단학적 기준을 충족하고 보다 큰 시간 간격으로 발생하는 두통이다.

편두통을 위한 통상적인 치료는 단순한 진통제, 예를 들어, 두통에 대한 이부프로펜 또는 파라세타몰 (아세트아미노펜), 및 구역질 및 유발제의 회피를 위한 기타 의약을 포함한다.

약한 것 내지 중간 정도의 증상을 갖는 자들에 대한 추천된 초기 치료는 단순한 진통제, 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID) 또는 파라세타몰, 아스피린, 및 카페인의 조합물이다(Gilmore 2011). 디클로페낙, 이부프로펜 및 케토롤락을 포함하는 여러 NSAID는 이들의 용도를 지지하기 위한 증거를 갖는다(문헌참조: Rabbie 2013; Derry 2013; Gilmore 2011). 아스피린은 또한 중간 정도 내지 중증의 편두통을 경감시킬 수 있고 이의 효과는 수마트립탄과 유사하다(Kirthi 2013).

트립탄 또는 에르고타민은 단순한 통증 의약이 비효과적인 환자들에게 처방된다. 트립탄 (예를 들어. 수마트립탄)은 통증 및 구역질 둘 다에 대해 효과적일 수 있고 중간 정도 내지 중증의 통증을 갖는 환자들 또는 단순한 진통제에 응답하지 않는 보다 약한 증상을 갖는 환자들에 대해 초기에 추천된 치료이다(Bartleson 2010). 트립탄의 대부분의 역효과는 경미하지만, 심근 허혈의 드문 경우가 발생하였고, 따라서 이들 약물은 발작을 가진 적이 있거나 신경학적 문제를 수반한 편두통을 갖는 심혈관 질환을 갖는 사람들에 대해 추천되지 않는다. 트립탄은 또한 혈관 질환에 대해 위험 인자를 갖는 자들에 대해 주의깊게 처방되어야 한다. 트립탄은 부가적이지 않지만 1개월 당 10일 초과로 사용되는 경우 의약 남용 두통을 유발할 수 있다(Tepper 2010). 에르고타민 및 디하이드로에르고타민은 편두통에 대해 여전히 처방되는 보다 오래된 의약이다(Bartleson 2010). 이들은 트립탄과 동등하게 효과적인 것으로 나타나고 전형적으로 양성인 부작용을 갖는다.

편두통을 예방하기에 유용한 의약은 메토프롤롤, 발프로에이트, 토피라메이트, 정맥내 메토클로프라미드 및 비강내 리도카인을 포함한다(Armstrong 2013; Gilmore 2011). 메토클로프라미드는 응급실로 보내진 자들을 위해 추천된 치료이다. 할로페리돌은 또한 본 그룹에서 유용할 수 있다. 단일 용량의 정맥내 덱사메타손이 편두통 발병의 표준 치료에 부가되는 경우, 72시간 후 두통 재발의 26% 감소와 연관된다(Colman 2008).

의약은 발병 동안에 조기에 사용되는 경우 보다 효과적이다. 의약의 빈번한 사용은 의약 남용 두통을 유발할 수 있고, 여기서, 상기 두통은 보다 중증이 되고 보다 빈번하게 된다. 이것은 트립탄, 에르고타민, 및 진통제, 특히 오피오이드 진통제와 함께 일어날 수 있다. 이들 문제로 인해, 단순한 진통제는 최대 주당 3일동안 사용되도록 추천된다.

기존의 치료와 관련된 결점의 측면에서 그리고 일반 집단 내 병태가 만연된 경우, 편두통, 특히 현재까지 공지된 약물을 사용하여 달성되지 않은 아우라의 예방적 치료를 위한 대안적 치료의 개발이 계속 요구되고 있다. 본 발명의 개시내용은 편두통의 대안적 치료를 위한 상기 필요성을 해결하였고, 편두통의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 류신 및 아세틸-류신, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 제1 양상은 편두통 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 제2 양상은 대상체에서 편두통, 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.

도 1은 시험관내 니만-픽 (Niemann-Pick) C형 (NPC)-질환 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에 노출된 경우 류신 및 아세틸-류신의 유사 활성을 입증한다.

본 발명은 대상체에서 편두통을 치료하고/하거나 예방하기 위한 제제, 조성물 및 방법을 포함한다.

아세틸-DL-류신은 프랑스에서 1957년 이후 급성 어지럼증을 치료하기 위해 사용되어 왔고 우수한 안전성 프로필을 갖는다. 막 전위의 안정화를 포함하는 수많은 가설에도 불구하고, 이의 약리학적 및 전기생리학적 작용 방식은 불명확한 상태로 남아 있다(Vibert 2001, Ferber-Viart 2009). 급성 일방적 미로절제술의 래트 모델에서 FDG-μPET 연구(Zwergal, 2016)는 정전-소뇌의 활성화 및 후외측 시상의 탈활성화에 의한 체위 보상에 대한 L-에난티오머, N-아세틸-L-류신의 유의적 효과를 보여주었다(Gunther 2015). 상이한 병인학의 소뇌 환자와의 일련의 경우에 소뇌 증상의 개선(Strupp 2013)은 아세틸-DL-류신의 치료학적 효능을 지지한다. 또 다른 일련의 경우는 이득을 발현하지 못했다(Pelz 2015). 정량적 보행 (gait) 분석은 또한 아세틸-DL-류신이 또한 소뇌 운동실조를 갖는 환자들에서 보행 가변성을 개선시킨다(Schniepp 2015). 제3의 최근 연구에서, 니만-픽 C형 (NPC)을 갖는 12명의 환자들에서, 상기 제제는 운동실조에서 유의적 개선을 유발하였다(Bremova 2015). 추가로, 상이한 병인학의 운동실조를 갖는 환자의 PET 연구에서 아세틸-DL-류신의 투여는 응답자에서 중뇌 및 하한 뇌간에서 증가된 대사를 입증하고(Becker-Bense, 2015), 이는 관찰된 이득을 설명할 수 있다.

그러나, 지금까지 아세틸-류신이 편두통, 또는 이의 증상, 예를 들어, 아우라의 치료에서 치료학적 적용을 가질 것이고 시사된바 없었다. 본 출원은 놀랍게도 아세틸-류신이 편두통을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 그리고, 본 개시내용에 제시된 바와 같이, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통 또는 이의 증상의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

전반에 걸쳐 "류신" 및 "아세틸-류신"에 대한 언급은 명백하게 기재되어 있지 않더라도 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 척추동물, 포유동물 또는 가축일 수 있다.　 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 임의의 포유동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 말, 소, 양 또는 돼지), 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 토끼 또는 기니아 피그), 연구 동물 (예를 들어, 마우스 또는 래트)을 치료하기 위해 사용될 수 있거나 다른 척추동물 적용에 사용될 수 있다.　 바람직하게, 대상체는 사람이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 편두통 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상의 빈도를 감소시키거나, 이를 완화시키거나 제거하는 것을 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하는"은 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 예방함을 언급한다. 본원에 기재된 모든 구현예에 대하여, 바람직하게, 류신, 아세틸 류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예방학적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "완화하는"은 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상이 치료 부재시 보다 중증이 덜하게 하고 강도가 덜하게 함을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "이의 빈도를 감소시키는"은 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 발생을 치료 부재시의 발생에 상대적으로 특정 시간표 내에서 감소시킴을 의미한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 두통, 피로, 아우라, 구역질, 구토, 빛에 대한 민감성, 소리에 대한 민감성, 냄새에 대한 민감성, 발한, 불량한 집중력, 냉열감, 복통 및 설사로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 빈도를 감소시키거나, 이를 완화시키거나, 제거한다.

본원에 사용된 바와 같은 편두통과 연관된 증상은 편두통과 연관된 임의의 임상적 또는 연구 증상을 포함하고 대상체가 느낄수 있거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다.

본 발명의 하나의 양상은 아우라를 치료하거나 보다 바람직하게 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 지금까지, 특이적으로 아우라를 예방할 수 있는 약물에 대한 보고는 없었다. 바람직하게, 아우라는 시각적 아우라이다.

본 발명의 또 다른 양상은 아우라와 연관된 편두통 (예를 들어, "전형적 편두통")을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 아우라와 연관되지 않는 편두통 (예를 들어, "통상의 편두통")을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 편두통과 연관된 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 편두통과 연관되지 않는 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 반신마비 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 구현예를 위해, 편두통은 전형적으로 운동 연약함을 수반하는 두통 및 아우라를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 산발성 반신마비 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 전정 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 전정 편두통은 위원회 (the International Classification Committee of the Barany Society (Lempert 2012))에 의해 제시된 진단학적 기준에 따라 정의될 수 있고 전형적으로 하기를 특징으로 한다:

A. 5분 내지 72시간 지속하는, 중간 정도 또는 중증 강도의 전정 증상 (전정 증상의 바라니 소사이어티 분류 (Barany Society's Classification)에 의해 정의됨)을 갖는 적어도 5개 에피소드;

B. 국제 분류 두통 장애 (ICHD)에 따른 아우라의 존재 또는 부재의 편두통의 현재 또는 이전 병력;

C. 전정 에피소드의 적어도 50%를 갖는 하나 이상의 편두통 특성:

ㆍ 하기의 특징 중 적어도 2개를 갖는 두통: 하나의 측면 위치, 맥동 품질, 중간 정도 또는 중증의 통증 강도, 통상의 신체 활동에 의한 악화;

ㆍ 광 공포증 및 소리 공포증;

ㆍ 시각 아우라;

D. 또 다른 전정 또는 ICHD 진단을 보다 잘 설명하지 못함.

본 발명의 또 다른 양상은 전정 편두통이 아니거나 어지럼증 증상과 연관된 전정 편두통이 아닌 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 어지럼증 또는 어지럼증의 증상과 연관되지 않은 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 편두통은 급성 어지럼증 또는 급성 말초 전정 병변으로 인한 어지럼증과 연관되지 않는다. 일부 구현예에서, 편두통은 메니어 (Meniere) 어지럼증 또는 염증 (전정 신경염) 또는 독성 기원의 어지럼증과 연관되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양상은 기저-유형 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 구현예를 위해, 편두통은 전형적으로 하기의 증상 중 하나 이상을 수반하는 두통 및 아우라를 포함한다: 말하기 어려움, 세상 회전, 귀 울림, 및 다른 뇌간-관련 증상.

본 발명의 또 다른 양상은 망막 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 구현예를 위해, 망막 편두통은 전형적으로 시각 장애 또는 일시적 실명을 수반하는 두통을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 만성 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "만성 편두통"은 의약 부재하에 (기관 (International Headache Society)에 의해 정의된 바와 같은) 이의 기간 중 8일 초과가 편두통성인 3개월 기간 동안 개월당 15일 초과의 두통을 앓는 대상체를 언급한다.

본 발명의 또 다른 양상은 에피소드 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피소드 편두통"은 의약 부재하에 (기관 (International Headache Society)에 의해 정의된 바와 같은) 3개월 기간 동안 개월당 15일 미만으로 두통을 앓는 대상체를 언급한다.

본 발명의 또 다른 양상은 급성 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 편두통과 연관된 하나 이상의 전구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 바람직하게, 전구 증상은 변화된 분위기, 과민성, 우울증 또는 행복감, 피로, 특정 음식(들)에 대한 갈망, 경직 근육 (특히, 목에서), 변비 또는 설사, 및 냄새 및 코 민감성 중 하나 이상으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양상은 편두통과 연관된 통증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양상은 편두통과 연관된 하나 이상의 후구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 바람직하게, 후구 증상은 편두통이 있는 영역에서 쓰림, 사고력 손상, 피로, 두통, 인지 어려움, 위장 증상, 기분 변화 및 연약함 중 하나 이상으로부터 선택된다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 편두통을 감소시키거나, 완화시키거나, 제거한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아우라를 감소시키거나, 완화시키거나, 제거한다. 보다 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시각 문제 또는 시각 장애, 무감각 또는 아린감, 현기증, 균형 문제, 운동 문제, 말하기 어려움 및 의식 상실로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 빈도를 감소시키거나 이를 완화시키거나, 제거한다. 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 상기 언급된 증상 중 하나 이상의 발생을 예방함에 의해, 아우라가 발생하는 것을 예방한다.

본 발명의 제2 양상에 따라, 대상체에서 편두통, 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.

본 발명의 제1 양상을 위해 바람직한 특성은 또한 제2 양상에 적용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상은 대상체에서 전정 편두통이 아니거나 어지럼증 증상과 연관된 전정 편두통이 아닌 편두통을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이고 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다,.

발명의 또 다른 양상은 대상체에서 어지럼증 또는 어지럼증 증상과 연관되지 않는 편두통을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이고 상기 방법은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함한다.

제제의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우 목적하는 효과를 생성하기 위해 요구되는 제제의 양인 임의의 양이다. 용량은 다양한 파라미터에 따라, 특히 사용되는 류신 또는아세틸-류신의 특정 형태; 치료될 환자의 연령, 체중 및 병태; 투여 경로; 및 요구되는 용법에 따라 결정될 수 있다. 담당의는 임의의 특정 환자에 대해 요구되는 투여 경로 및 용량을 결정할 수 있다. 전형적인 하루 용량은 체중 kg당 약 10 내지 225 mg, kg당 약 10 내지 150 mg, 바람직하게 약 10 mg/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg일 수 있다. 예를 들어, 사용되는 아세틸-류신의 예방학적 유효량은 하루 0.5 g 내지 15 g일 수 있거나, 하루 1 g 내지 10 g, 바람직하게 1.5 g 내지 7 g일 수 있다. 용량에 대한 추가의 세부 사항이 하기에 제공된다.

류신, 아세틸-류신, 및 이의 조성물

라세믹 형태에서 아세틸-류신 및 이의 염은, 다양한 기원의 어지럼증, 현저하게 급성 말초 전정 병변으로 인한 어지럼증의 증상 치료에서 이들의 효과에 대해 공지되어 있다. 아세틸-류신은 제조원(Pierre Fabre Medicament)에 의해 명칭 Tanganil^®하에 항-어지럼증 의약으로서 라세미 형태로 시판되고 있다. 다양한 저자에 의해 보고된 아세틸-류신에 관한 임상적 결과는 어지럼증 발병의 소멸을 포함하는, 95% 초과의 사례에서 어지럼증 증상의 개선을 입증한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 라세미 형태로 있고 이는 화합물이 동등한 양의 에난티오머를 포함함을 의미한다. 대안적으로, 류신 또는 아세틸-류신은 에난티오머 과량의 L-에난티오머 또는 D-에탄티오머로 존재할 수 있다. 라세미 및 에난티오머 형태는 당업계에 공지된 절차에 따라 수득할 수 있다.

하나의 특히 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 L-에난티오머 형태로 있다.

또 다른 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 D-에난티오머 형태로 있다.

바람직하게, 류신 또는 아세틸-류신은 유리 염기 형태로 있다.

류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 교시에 따라 제형화되고 대상체에게 투여될 수 있다.

따라서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.

활성제 (조성물)는 대상체에서 편두통을 치료하기 위한 단독치료요법 (즉, 단독의 활성제 사용)에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성제 (조성물)는 대상체에서 편두통을 치료하기 위한, 보조제로서 또는 공지된 치료요법과 조합하여 사용될 수 있다.

활성제 (조성물)는 특히 이것이 사용되어야 하는 방식에 의존하여 임의의 다수의 상이한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 제제 또는 조성물은 산제, 정제, 캡슐제, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 분무, 미셀 용액, 경피 패치, 리포좀 현탁액의 형태 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 담체는 이것이 투여되는 대상체에 의해 널리 관용성인 하나여야만 하는 것으로 인지될 것이다.

본원에 언급된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 공지된 화합물 또는 약제학적 조성물을 제형화하는데 유용한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 공지된 화합물들의 조합물이다.　

치료학적 사용을 위해 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 산업에서 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985))에 기재되어 있다.

적합한 담체의 예는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.

본원에 기재된 다양한 상이한 형태의 약제학적 조성물에 적합한 그러한 부형제의 예는 문헌(참조: "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller)에서 찾을 수 있다. 그러한 부형제의 예는 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토스, 미세결정 셀롤로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 콜로이드성 이산화규소 등이다.

약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이에 추가로 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다.

적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 슈가, 예를 들어, 글루코스, 무수 락토스, 자유 유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 윤활제의 예는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다.

보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향제는 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고형물일 수 있으며, 조성물은 산제 또는 정제 형태일 수 있다.　 고형 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 항제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 현탁제, 습윤화제, 유화제, 염료, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.　 상기 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.　 산제에서, 담체는 본 발명에 따른 미분된 활성제와 혼합된 미분된 고체이다.　 정제에서, 활성제는 적합한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 혼합될 수 있고 목적하는 형태 및 크기로 압축될 수 있다.　 산제 및 정제는 바람직하게 최대 99%의 활성제를 함유한다.　 적합한 고형 담체는 예를 들어, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 겔일 수 있으며, 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체일 수 있으며, 약제학적 조성물은 용제 형태일 수 있다.　 액체 담체는 용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압된 조성물을 제조하는데 사용된다.　 본 발명에 따른 활성제는 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 둘 다의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.　 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향제, 현탁제, 증점제, 색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다.　 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물 (부분적으로 상기된 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유하는), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함하는) 및 이들의 유도체 및 오일 (예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다.　 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다.　 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다.　 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.

멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어, 근육내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사에 의해 사용될 수 있다.　 활성제는 멸균 고형 조성물로서 제조될 수 있고 이는 멸균수, 식염수 또는 다른 적당한 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 투여시에 용해되거나 현탁될 수 있다.

본 발명의 제제 및 조성물은 경구적으로 다른 용질 또는 현탁제 (예를 들어, 등장성 용액을 제조하기 위해 충분한 식염수 또는 글루코스), 답즙염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모놀레에이트, 폴리소르베이트 80 (소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 공중합된 이의 무수물) 등을 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 제제는 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.　 경구 투여용으로 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 환제, 캡슐제, 정제 및 산제, 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액을 포함한다.　 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

류신, 아세틸-류신, 및 이를 포함하는 조성물은 대안적으로 흡입 (예를 들어, 비강내로)에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 또한 국소 사용을 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 피부에 도포될 수 있다.

본 발명에 따른 류신, 아세틸-류신은 서방성 또는 지연 방출 디바이스 내 혼입될 수 있다. 상기 디바이스는 예를 들어, 피부 위에 또는 아래에 삽입될 수 있고, 약물은 수주 또는 심지어 수개월 동안 방출될 수 있다. 상기 디바이스는 특히 본 발명에 따라 사용되는 류신 또는 아세틸-류신을 사용한 장기 치료가 요구되고 일반적으로 빈번한 투여 (예를 들어, 적어도 매일 투여)를 필요로 하는 경우 유리할 수 있다.

하나의 특히 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제 형태로 있다.　 정제에서, 활성제는 적합한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 비히클과 혼합될 수 있고 목적하는 형태 및 크기로 압축될 수 있다.　 정제는 바람직하게 최대 99 중량%의 활성제를 함유한다.

따라서, 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 바람직하게 정제 형태로 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 제공된다.

정제와 같은 고체 경구 투여 형태의 약제학적 제형은 제약 산업에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 제형은 일반적으로 활성 물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 통상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다.

정제는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있으며 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. Tanganil^®은 예를 들어, 부형제로서 밀 전분, 예비겔라틴화된 옥수수 (곡식) 전분, 탄산칼슘 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 동일하거나 유사한 부형제가 본 발명에 사용될 수 있다. 각각 700 mg의 Tanganil^® 정제의 정확한 조성은 다음과 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 예비겔라틴화된 옥수수 (곡식) 전분, 13 mg 탄산칼슘 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트. 동일한 정제가 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 정제의 일반적인 버전이 대안적으로 사용될 수있다.

상기 논의된 바와 같이, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 수의 상이한 형태를 취하는 약제학적 조성물로서 제형화되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈뇌 장벽을 거쳐 이의 전달을 촉진시키기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 추가의 예로서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈뇌 장벽을 우회하기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 혈뇌 장벽을 거친 전달을 촉진시키거나 혈뇌 장벽을 우회하는 방식으로 투여하기 위해 적합한 제형을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 류신 (아세틸화되지 않은)을 제조하고 투여할 수 있다. 본원의 개시내용에서 입증된 바와 같이, 리소좀 질환 표현형을 나타내는 세포로의 류신 노출은 아세틸-류신으로 노출과 같이 세포 기능부전을 개선시킴으로써 (예를 들어, 대조군 값을 향한 리소좀 저장 용적을 감소시킴에 의해), 류신 및 아세틸-류신의 유사 활성을 입증한다(도 1 참조).

하나의 구현예에서, 약제학적 조성물 (예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함하는)은 나노전달을 위한, 예를 들어, 콜로이드 약물-담체 시스템을 위해 제형화된다. 적합한 예는 리포좀, 나노입자 (예를 들어, 중합성, 지질 및 무기 나노입자), 나노겔, 덴드리머, 미셀, 나노에멀젼, 폴리머솜, 엑소좀, 및 퀀텀 닷을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. (문헌참조: 예를 들어, Patel 2017; Kabanov 2004; Cheng 2013; Lahde 2008).

하나의 구현예에서, 약제학적 조성물 (예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함하는)은 주사 또는 주입에 의해서와 같이 중추 신경계 (CNS)로의 직접 전달을 위해 제형화된다. CNS로의 직접 전달을 위한 제형 및 방법은 당업계에 공지되어 있다. (문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제9,283,181호). 상기 투여의 예는 비강내, 심실내, 척추강내, 두개내 및 비강 점막 그래프팅을 통한 전달을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 비강내 전달을 위해 제형화된다 (그리고 이에 의해 투여된다). (문헌참조: 예를 들어, Hanson 2008). 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 비강내 점막 그래프트를 통한 전달을 위해 제형화된다 (그리고 이에 의해 투여된다). 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 뇌실내 주사 및 주입을 위해 제형화된다 (그리고 이에 의해 투여된다). 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 척추강내 뇌지주막하 주사 또는 주입을 위해 제형화된다 (그리고 이에 의해 투여된다). 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 척추강내 요추 주사 또는 주입을 위해 제형화된다 (그리고 이에 의해 투여된다). 예를 들어, 활성제는 척추강내 투여를 위해 제형화될 수 있고/있거나 문헌(참조: Ory (2017))에 의해 논의된 것과 동일하거나 유사한 방식으로 척추강내로 투여될 수 있다.

제한 없이 당업계에 공지된 바와 같은 천두술 또는 지주막하 또는 요추 천공 등을 통한 주사를 포함하는 다양한 기술이 사용될 수 있다. 내부용 (예를 들어, 이식된)이든 외부용이든 상관 없이, 펌프, 카테터, 저장소 등과 같은 다양한 디바이스가 당업계에 공지된 바와 같은 전달을 위해 사용될 수 있다.

하나의 구현예에서, 투여 간격은 2주 마다 1회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 1개월 마다 1회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 2개월 마다 1회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 1개월 마다 2회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 주마다 1회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 주마다 2회 또는 수회이다. 하나의 구현예에서, 투여 간격은 매일이다. 하나의 구현예에서, 투여는 연속 주입과 같은 연속적이다.

류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아세틸-류신에 대해 본원에 기재된 것들과 동등한 용량 또는 양으로 투여될 수 있고 CNS로의 직접적인 전달 또는 혈뇌 장벽을 거친 전달을 위해 조정될 수 있다.

유사하게, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 용량 또는 양으로 투여될 수 있고; 용량은 그 투여 경로에 따라 (예를 들어, CNS로의 직접적인 전달) 조정될 수 있다.

용량

류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 500 mg 내지 약 15 g, 또는 하루 약 500 mg 내지 약 10 g, 바람직하게 하루 약 1.5 g 내지 약 10 g의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고체 경구 또는 액체 경구 경로에 의해 투여된다.

치료 개시에서, 또는 실패의 경우, 용량은 최대 하루 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 12 g, 13 g, 14 g, 15 g으로 안전하게 증가될 수 있다.

하나의 에난티오머가 투여되는 경우, 용량은 따라서 감소될 수 있다. 예를 들어, 류신만, 아세틸-L-류신 또는 아세틸-D-류신만이 투여되는 경우, 용량은 하루 250 mg 내지 15 g, 하루 250 mg 내지 10 g, 하루 250 mg 내지 5 g, 또는 바람직하게 하루 0.75 g 내지 5 g일 수 있다.

본 발명에 따라, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이전에 공지된 것보다 높은 용량으로 및/또는 이전에 공지된 것보다 긴 치료 기간 동안 투여될 수 있다.

예를 들어, 하나의 바람직한 구현예에서, 투여되는 용량은 하루 약 1 g 내지 약 15 g 또는 하루 약 1 g 내지 약 10 g, 보다 바람직하게 하루 약 1.5 g 내지 약 7 g이다. 바람직하게, 투여되는 용량은 하루 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 g 내지 15 g일 수 있다. 보다 바람직하게, 투여되는 용량은 하루 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 g 및 10 g일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 투여되는 용량은 하루 1.5 g 초과일 수 있지만, 하루 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 g 미만이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 용량은 하루 2 g 초과 내지 6 g 이하의 범위에 있다. 바람직한 구현예에서, 이들 용량은 고체 경구 투여 형태, 바람직하게 정제로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 이들 용량은 라세미 형태로 있는 경우의 류신 또는 아세틸-류신에 대한 것이다. 에난티오머 과량이 존재하는 경우의 류신 또는 아세틸-류신에 대한 용량은 여기에 언급된 것보다 낮을 수 있고, 예를 들어, 50% 미만이다. 따라서, 절반인 경우 상기 언급된 용량-범위는 명백히 본 발명에 의해 포함된다.

총 하루 용량은 다중 투여를 거쳐 확대될 수 있고, 즉 투여는 요구되는 용량을 성취하기 위해 하루 2회 이상 요구될 수 있다. 하나의 예로서, 류신 또는 아세틸-류신의 총 하루 용량을 제공하기 위해 요구되는 정제의 수는, 2회 투여 (예를 들어, 아침 및 저녁에) 또는 3회 투여 (예를 들어, 아침, 점심 및 저녁에)를 거쳐 분할될 수 있다. 각각의 용량은 바람직하게 음식과 함께 투여된다. 따라서, 하나의 예로서, 3 g 아세틸-DL-류신의 총 하루 용량은 아침에 2개의 Tanganil^® (또는 등가물) 정제, 점심에 2개의 추가의 정제 및 저녁에 2개의 추가의 정제로서 투여될 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 1회 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 2회 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 3회, 바람직하게 아침, 점심 및 저녁에 투여된다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 500 mg 내지 약 15 g의 용량으로 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 1500 mg 내지 약 6000 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 2500 mg 내지 약 5500 mg의 총 하루 용량으로 투여된다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유닛 투여 형태로 투여되고, 여기서, 상기 유닛 용량은 500 mg의 활성제를 포함한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 3000 mg의 총 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 3회 1000 mg의 용량, 바람직하게 하루 3회 2회의 500 mg의 정제로 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 4500 mg의 총 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 3회 1500 mg의 용량, 바람직하게 하루 3회 3회의 500 mg의 정제로 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 5000 mg의 총 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4개의 500 mg 정제의 1회의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 2회 용량으로 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루 약 5500 mg의 총 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4개의 500 mg 정제의 2회의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 1회의 용량으로 투여된다.

치료 기간은 임상적 지행에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 7일 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 6주 이상, 7주 이상 또는 2개월 이상일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2주 이상의 치료 기간 동안 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상 또는 6개월 이상 동안 투여된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 치료 기간은 1년 이상, 2년 이상, 4년 이상, 5년 이상 또는 10년 이상이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 치료 기간은 환자의 일생 동안일 수 있다.

임의의 투여 형태, 투여량, 투여 스케줄 및 치료 기간은 본 발명에 의해 고려되고 본 발명에 포함된다. 바람직한 조합은 2개월 이상의 치료 기간 동안 하루 3회 투여되는 2 g 내지 6 g의 총 하루 용량이다. 추가의 바람직한 조합은 6개월 이상의 치료 기간 동안 하루 3회 투여되는 3 g 초과 내지 5 g 미만의 총 하루 용량이다. 바람직하게, 투여 형태는 고체 경구 투여 형태, 보다 바람직하게 정제이다.

염

본 발명의 제제는 염으로서, 특히 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로서 존재할 수 있다.

본 발명의 제제의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 산 부가 또는 염기 염을 포함한다. 적합한 약제학적 염의 검토는 문헌(참조: Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977))에서 찾을 수 있다. 염은 예를 들어, 강 무기산, 예를 들어, 미네랄산, 예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐수소산 (hydrohalic acid); 강 유기 카복실산, 예를 들어, 비치환되거나 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의해) 탄소원자 1 내지 4의 알칸카복실산, 예를 들어, 아세트산; 포화 또는 불포화 디카복실산, 예를 들어, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카복실산, 예를 들어, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 유기 설폰산, 예를 들어, 비치환되거나 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의해) (C₁-C₄)-알킬- 또는 아릴-설폰산, 예를 들어, 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산으로 형성된다.

에난티오머/토토머

본 발명은 또한, 경우에 따라, 본 발명의 제제의 모든 에난티오머 및 토토머를 포함한다. 상응하는 에난티오머 및/또는 토토머는 당업계에 공지된 방법에 의해 단리되고/제조될 수 있다.

입체 및 기하학적 이성체

본 발명의 제제의 일부는 입체이성체 및/또는 기하학적 이성체로서 존재할 수 있고 - 예를 들어, 이들은 하나 이상의 비대칭 및/또는 기하학적 중심을 가질 수 있어서 2개 이상의 입체이성체 및/또는 기하학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 제제의 모든 개별 입체이성체 및 기하학적 이성체, 및 이들의 혼합물의 용도를 고려한다. 청구항에 사용된 용어는 이들 형태를 포함하고, 단 상기 형태는 적당한 기능적 활성을 보유한다 (필수적으로 동일한 정도는 아닐지라도).

본 발명은 또한 제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변종을 포함한다. 본 발명의 제제의 동위원소 변종은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 일반적으로 천연에서 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 하나로서 정의된다. 제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 동위원소 변종, 예를 들어, 방사능 동위원소, 예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기재 조직 분포 연구에서 유용하다. 중수소, 즉, ³H, 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C, 동위원소는 특히 제조 및 검출능의 용이함을 위해 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉, ²H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건으로 비롯된 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황하에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 제제 및 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염의 동위원소 변종은 일반적으로 적합한 시약의 적당한 동위원소 변종을 사용한 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.

용매화물

본 발명은 또한 본 발명의 제제의 용매화물 형태를 포함한다. 청구항에 사용되는 용어는 이들 형태를 포함한다.

다형태

본 발명은 추가로 이의 다양한 결정 형태, 다형태 및 무수(함수) 형태의 본 발명의 제제에 관한 것이다. 화학적 화합물이 상기 화합물의 합성 제조에 사용되는 정제 방법 및 또는 용매의 단리 형태를 약간 변화시킴에 의해 임의의 상기 형태로 단리될 수 있다는 것은 널리 확립되어 있다.

본원에 기재된 특성들 모두 (임의의 첨부된 청구항, 요약서 및 도면을 포함하는) 및/또는 이와 같이 개시된 임의의 방법 단계 모두는 상기 특성들 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는 임의의 조합으로 상기 임의의 양상과 조합될 수 있다.

본 발명은 지금 부터 무엇보다 대상체에서 편두통을 치료하는데 아세틸-류신의 용도를 입증하는, 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 상세히 설명될 수 있다.

실시예

실시예 1:

사례 연구: 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

Tanganil^®은 정제 형태로 제조원(Pierre Fabre Medicament (France))으로부터 수득하였다.

환자 세부사항:

성별: 여성

연령: 18

신장: 1.75 m

체중: 65 kg

치료: 하루 6개의 정제: 아침에 2개, 점심에 2개 그리고 저녁에 2개. 각각 500 mg Tanganil^® 정제의 정확한 조성은 다음과 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 예비겔라틴화된 옥수수 (곡식) 전분, 13 mg 탄산칼슘 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트.

Tanganil^®를 사용한 치료 전, 대상체는 Tanganil^®를 사용한 치료의 대략 6 내지 9개월 전 동안 하기의 증상을 경험하였다.

ㆍ 몇분 내지 30분 지속하는 두통 발병; 대략적으로 주당 4 내지 6일; 하루 1-4회;

ㆍ 갑작스런 어지럼증의 발병. 이들 발병 동안 빠른 머리의 움직임은 흔히 몇초 동안 강한 어지럼증을 유도하였다. 대략적으로 주당 1-3일; 하루 1-2회;

ㆍ 몇분 내지 1시간 동안 임의의 유발제 없이 구역질. 구역질은 환자가 눕거나 열 치료를 받는 경우 진정된다. 대략적으로 주당 4-6일; 일반적으로 저녁에;

ㆍ 때로는 하루 종일 지속하는 좌측에서 우측으로 매우 멀리 주시하는 경우 눈/안와 내 및 주변의 통증. 대략적으로 2주 마다 1회.

Tanganil^®을 치료하기 상기 6 내지 9개월 기간 전에, 대상체는 때로는 어지럼증 및 구역질을 가졌지만 두통은 거의 없었다. Tanganil^®을 사용한 치료 후, 대상체는 약 2주 반 후에 변화를 주지하였고; 증상의 대부분은 흔히 단지 절반으로 나타났다. 치료 4주 후, 대상체는 다음을 주지하였다:

ㆍ 두통 발병은 보다 적어지고; 1주에 약 2회, 일반적으로 아침에;

ㆍ 임의의 갑작스런 어지럼증 발병이 거의 없음; 대략적으로 2주 마다 1회;

ㆍ 임의의 구역질이 거의 없음; 대략적으로 2주 마다 1회;

ㆍ 눈/안와내 통증은 완전히 소멸했다.

하루 6개 정제의 투여 (하루 당 2-2-2)에 대한 5개월 기간 동안, 환자의 증상은 역전되고 여성은 다음을 경험하였다:

ㆍ 두통의 증가된 빈도, 대략적으로 2일 마다, 하루 수회;

ㆍ 일반적으로 두통과 연계된 어지럼증 발병의 증가된 빈도;

ㆍ 주당 약 1회에 대한 구역질의 증상;

ㆍ 대상을 바라 보거나 초점을 맞출 때 환자가 눈을 뜨고 강렬한 통증을 유지할 수 없는 시점까지 중증도를 포함하여 눈 통증의 증가된 빈도 및 중증도 증가.

용량은 하루 9개 정제 (하루 당 3-3-3)로 증가되고; 하루 4.5 g의 총 용량. 6개월의 후속적 관찰 기간 동안, 환자는:

ㆍ 두통의 임의의 추가의 발병을 갖지 않았고;

ㆍ 어지럼증 또는 현기증의 임의의 발병을 갖지 않았고;

ㆍ 단지 2개의 짧은 구역질의 에피소드를 가졌고;

ㆍ 이들의 눈 뒤에서 통증의 하나의 에피소드를 가졌다.

삶의 질은 상당히 개선되어 대상체는 고등학교에서 최종 시험을 성공적으로 통과할 수 있었다. 환자의 증상은 특히 상기 치료 기간의 마지막 몇주에서 개선되었다:

ㆍ 눈/안와내 통증은 완전히 소멸했다;

ㆍ 구역질은 거의 완전히 소멸했다.

환자는 자신의 증상이 다시 매우 드물게 발생하고 자신은 단지 피곤하거나 스트레스를 받거나 환자가 자신의 순환계로 인해 매우 더운날인 것과 연관된 어지럼증 및 두통의 가끔의 발병을 경험하였음을 지적하였다. 환자는 음료수가 이들 발병의 완화하는데 도움이 된다고 지적했다.

실시예 2:

사례 연구: 전정 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 여성

연령: 18

치료: 하루 Tanganil^®의 6개의 정제: 아침에 2개, 점심에 2개 그리고 저녁에 2개. 실시예 1에 기재된 바와 같이 Tanganil^®정제.

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 하기의 증상을 경험하였다: 4개월의 기간 동안 어지럼증의 총 약 50회 발병, 각각은 약 20분 지속하고 이중 30%는 두통을 수반하였다. 이로 인해 1주일에 적어도 3일은 병가를 냈다. Tanganil^® (하루 2-2-2)을 사용한 치료 개시 3주 후에, 환자는 더 이상의 추가의 발병을 경험하지 못했다. 추가의 후속 연구는 치료 개시로부터 14주의 기간 내에 어떠한 발병도 없는 것으로 밝혀졌다.

실시예 3:

사례 연구: 아우라를 갖는 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 남성

연령: 성인

치료: 하루 Tanganil^®의 10개의 정제: 아침에 4개, 점심에 3개 그리고 저녁에 3개. 실시예 1에 기재된 바와 같이 Tanganil^®정제.

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 적어도 1년 동안 하기의 증상을 경험하였다:

ㆍ 좌측면 두통 발병은 많은 시간 지속하고, 이중 20%에서 시각 아우라가 수반되고 약 5분 지속한다;

o 빈도: 1주 약 1회; 1주 1회 복용한 600 mg의 이부프로펜에 응답한다;

ㆍ 좌반구 영역에서 단리된 시각 아우라, 약 5분 지속한다;

o 1개월에 약 4회의 빈도.

Tanganil^®을 사용한 치료 개시 후, 2개월의 기간 동안에 환자는 하나의 단리된 시각 아우라, 편두통과 함께 하나의 시각 아우라, 및 하나의 좌측면 편두통을 보고하였다. 치료는 2개월 후 종결하였다. 상기 2개월 치료 기간의 종결 후, 후속적 4주 기간 내에, 환자는 발병에서 현저한 증가를 보고하였고, 이는 편두통의 6회 발병을 포함하고, 하나는 시각 아우라이고 하나는 단리된 시각 아우라이다. 치료는 후속적으로 거의 1년 동안 재개하였고, 이 동안에 환자는 약 2개월 마다 아우라가 없는 편두통의 1회 발병 및 약 3개월 마다 아우라가 있는 편두통의 1회 발병을 경험하였다. 치료는 후속적으로 종결하였고, 6주 후에, 환자는 편두통 5회 발병 및 아우라와 함께 3회 발병을 경험하였다.

실시예 4:

사례 연구: 편두통 및 전정 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 남성

연령: 54

치료: 하루 Tanganil^®의 6개 정제: 1주동안 아침에 2개, 점심에 2개 그리고 저녁에 2개; 이후, 하루당 Tanganil^®의 10개 정제: 아침에 4개, 점심에 3개 그리고 저녁에 3개. 실시예 1에 기재된 바와 같이 Tanganil^®정제.

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 적어도 1년 동안 하기이 증상을 경험하였다:

ㆍ 거의 2일 마다, 편두통의 발병; 이부프로펜 또는 아스피린으로는 개선되지 않음; 노발긴으로 개선;

ㆍ 두통을 수반한 어지럼증의 발병, 주당 약 3회의 빈도;

ㆍ 연장된 병가에서 상당한 체중 감소 (12 kg)를 경험하였다.

Tanganil^®을 사용한 치료 개시 후 (1주 동안 2-2-2, 이어서 하루 4-3-3), 4주 기간 내에, 환자는 더 이상의 두통 발병을 보고하지 않았고 진통제를 요구하지 않았다. 의약 치료가 하루 동안 중단된 경우 두통이 재발함에 따라 치료는 계속되었다.

실시예 5:

사례 연구: 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 남성

연령: 54

치료: Tanganil^®의 정제를 실시예 4에 기재된 바와 같이 하루당 투여하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 Tanganil^®정제.

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 몇년 동안 하기의 증상을 경험하였다:

ㆍ 두통은 3 내지 4시간 지속하였고 개월당 대략 20 내지 25회 두통 빈도를 갖는다;

ㆍ 편두통 발병은 3 내지 4시간 지속하고 개월당 대략 3회 또는 4회의 빈도를 갖고 연간 1회 또는 2회의 아우라를 갖는 편두통 발병을 갖는다.

Tanganil^®을 사용한 6주의 치료 동안에, 환자는 개월당 대략 3회의 두통 발병의 감소된 빈도 및 개월당 대략 2회의 편두통 발병의 감소된 빈도를 보고하였다. 환자는 치료를 개시한지 몇일 이내에 증상에서의 개선을 경험하였다.

환자는 6개월 동안 Tanganil^®의 복용을 계속하였고 이어서 3개월 동안 치료를 중단하였다. 치료 종료 후 5주에서, 환자는 개월당 4회 까지 편두통 발병 빈도에서의 증가를 경험하였다. 환자는 Tanganil^®을 사용한 치료를 재개하였고 3개월 후에 개월당 2회까지 편두통 발병 빈도의 감소를 경험하였다.

실시예 6:

사례 연구: 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

연령: 38

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 수년 동안 하기의 증상을 경험하였다:

ㆍ 개월당 대략 2회의 빈도 (대략 개월당 6회 편두통 일수)를 갖는 대략 3일 지속하는 아우라가 없는 편두통 발병;

ㆍ 편두통 발병과 함께 수반되는 증상은 소리 및 빛에 대한 민감성 및 때로는 편두통 개시 전 설사를 포함하였다.

Tanganil^®을 사용한 치료 개시 전, 환자는 가장 최근에 리자트립탄 및 나프록센으로 치료받았다. Tanganil^®을 사용한 치료의 거의 8주 동안에, 환자는 감소된 지속기간과 함께 대략 4회의 편두통 발병의 감소된 빈도를 보고하였다. 2회 발병은 2일 지속하였고 2회 발병은 단지 하루 동안 지속하였고, 이는 Tanganil^®을 사용한 치료 전 발병당 경험되는 3회 편두통 일수와 대비된다.

환자는 Tanganil^®의 복용을 계속하였고 치료 4개월 동안 개월당 6회 내지 개월 1.33회의 편두통 일수의 감소를 경험하였다.

실시예 7:

사례 연구: 전정 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 여성

연령: 70

ㆍ 개월당 대략 3.3의 빈도에서 편두통 발병;

ㆍ 발병과 함께 어지럼증의 증상.

Tanganil^®을 사용한 치료 개시 후, 8개월 기간 내에, 환자는 총 10회 발병 및 개월당 대략 3.3회 내지 개월당 1.25회의 발병 빈도의 감소를 보고하였다. 환자는 발병이 어지럼증의 증상에 대한 것을 포함하여 보다 단축되었고 보다 낮은 강도를 가졌다.

대상체는 상기 용량의 복용을 계속한다. 삶의 질은 상당히 개선된다.

실시예 8:

사례 연구: 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 남성

연령: 65

Tanganil^®을 사용한 치료 전, 환자는 많은 해동안 하기의 증상을 경험하였다:

ㆍ 개월당 대략 20회의 빈도로 만성 편두통을 포함하여 아우라의 존재 및 부재하에 편두통 발병;

ㆍ 일상의 두통은 진통제의 정기적 투여로 치료받았다.

Tanganil^®을 사용한 치료 개시 전, 환자는 트립탄을 사용한 치료뿐만 아니라 진통제의 거의 매일 투여를 포함하는 다양한 의약 치료를 받았다. Tanganil^®을 사용한 치료 개시 후, 2개월 기간 내에, 상기 환자는 몇년 중 처음으로 추가의 의약 치료에 대한 필요 없이 몇주 동안 편두통이 없음을 보고하였다. 환자는 개월당 총 대략 8회의 두통 일수와 함께, 개월당 대략 20회 내지 개월당 5회의 발병 빈도의 감소를 보고하였다.

실시예 9:

사례 연구: 편두통에 대한 아세틸-류신의 투여

환자 세부사항:

성별: 여성

연령: 27

ㆍ 개월 당 대략 12회의 빈도에서 아우라 부재의 편두통 발병;

ㆍ 거의 매일 두통

Tanganil^®을 사용한치료 개시 후, 환자는 개월당 대략 12회 내지 개월당 4회의 편두통 발병의 빈도 감소 및 개월당 두통 일수의 4일까지로의 감소를 보고하였다.

실시예 10:

NPC 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 각각 1 mM의 아세틸-DL-류신, 아세틸-L-류신, 아세틸-D-류신, DL-류신, L-류신, 및 D-류신으로 72시간 동안 시험관내 처리하였다. 상대적 리소좀 용적은 리소트랙커 (LysoTracker)를 통해 정량하였다.

NPC CHO 세포는 야생형 대조군에 상대적으로 상승된 리소트랙커 형광성 수준을 갖는 것으로 관찰되었고 이는 환부 표현형의 증가된 리소좀 용적을 지적한다.

NPC CHO 세포의 아세틸-DL-류신, 아세틸-L-류신, 아세틸-D-류신, DL-류신, L-류신, 및 D-류신 각각을 사용한 처리는 세포내 리소좀 용적을 상당히 감소시켰다. 도 1에 제공된 데이터는 각각의 치료에 대한 결과를 보여주고, 리소좀 용적은 비처리된 야생형 섬유아세포에 상대적인 배수 변화로 표현하였다. 별표 (**)는 비처리된 NPC1-널에 비해 <0.01의 p-값을 지적한다.

데이터는 류신 및 아세틸-류신이 시험관내 유사 활성을 입증하였고 둘 다 리소좀 용적을 감소시킴에 의해 방해된 리소좀 저장의 개정과 연과되어 있음을 보여준다.

본 발명의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 및 취지로부터 벗어나는 것 없이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 구현예와 관련하여 기재되었지만, 청구된 바와 같은 발명이 과도하게 상기 특정 구현예로 한정되지 말아야하는 것으로 이해되어야만 한다. 실제로, 관련 분야에서 당업자에게 자명한 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방식의 다양한 변형은 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

본원에 언급된 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로서 인용된다.

참조문헌

Claims

편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 두통, 피로, 아우라, 구역질, 구토, 빛에 대한 민감성, 소리에 대한 민감성, 냄새에 대한 민감성, 발한, 불량한 집중력, 열감 (feeling hot), 냉감 (feeling cold), 복통 및 설사로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 빈도를 감소시키거나, 이를 완화시키거나 제거하는, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통을 감소시키거나, 완화시키거나 제거하는, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통과 연관된 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통이 없는 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 시각 문제 또는 시각 장애, 무감각 또는 따끔 거림, 현기증, 균형 문제, 운동 문제, 말하기 어려움 및 의식 상실로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 빈도를 감소시키거나, 완화시키거나 제거하는 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아우라와 연관되지 않은 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 아우라와 연관된 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 반신마비 편두통, 산발적 반신마비 편두통, 전정 편두통, 기저 유형 편두통 또는 망막 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이
전정 편두통이 아닌 편두통을 치료하거나 예방하는데;
어지럼증의 증상과 연관된 전정 편두통이 아닌 편두통을 치료하거나 예방하는데;
어지럼증 또는 어지럼증의 증상과 연관되지 않은 편두통을 치료하거나 예방하는데; 및/또는
급성 어지럼증 또는 급성 말초 전정 병변으로 인한 어지럼증과 연관되지 않은 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 만성 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 에피소드 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 편두통과 연관된 하나 이상의 전구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 아우라와 연관된 통증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 편두통과 연관된 하나 이상의 후구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신이 라세미 형태로 존재하는, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신이 에난티오머 과량의 L-에난티오머 또는 에난티오머 과량의 D-에난티오머로 존재하는, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 1회 또는 하루 2회 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2주 이상의 치료 기간 동안 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 500 mg 내지 약 15 g의 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 1500 mg 내지 하루 6000 mg의 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 2500 mg 내지 약 5500 mg의 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 3000 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 25항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 1000 mg의 용량으로 투여하기 위한 것, 바람직하게 하루 3회 투여를 위한 2개의 500 mg 정제인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 4500 mg의 총 용량으로 투여되는, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 27항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 1500 mg의 용량으로 투여하기 위한 것, 바람직하게 하루 3회 투여하기 위한 3개의 500 mg 정제인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 5000 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 29항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4개의 500 mg 정제의 1회의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 2회의 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 5500 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 31항에 있어서, 상기 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4개의 500 mg 정제의 2회의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 1회의 용량으로 투여하기 위한 것인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
대상체에서 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 방법.
제 34항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
아우라를 예방하는데 사용하기 위한 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 36항에 있어서, 상기 아우라가 시각 아우라인, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 중추신경계로의 직접적인 전달을 위해 제형화되는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 또는 제 39항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 두통, 피로, 아우라, 구역질, 구토, 빛에 대한 민감성, 소리에 대한 민감성, 냄새에 대한 민감성, 발한, 불량한 집중력, 열감, 냉감, 복통 및 설사로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 빈도를 감소시키거나, 이를 완화시키거나 제거하는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통을 감소시키거나, 완화시키거나 제거하는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통과 연관된 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 편두통이 없는 아우라를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 시각 문제 또는 시각 장애, 무감각 또는 따끔 거림, 현기증, 균형 문제, 운동 문제, 말하기 어려움 및 의식 상실로부터 선택되는 하나 이상의 증상의 빈도를 감소시키거나, 완화시키거나 제거하는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아우라와 연관되지 않은 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 아우라와 연관된 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 반신마비 편두통, 산발성 반신마비 편두통, 전정 편두통, 기저 유형 편두통 또는 망막 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 에피소드 편두통을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통과 연관된 하나 이상의 전구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통과 연관된 통증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통과 연관된 하나 이상의 후구 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신이 라세미 형태로 존재하는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신이 에난티오머 과량의 L-에난티오머 또는 에난티오머 과량의 D-에난티오머로 존재하는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 1회 또는 하루 2회 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2주 이상의 치료 기간 동안 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 500 mg 내지 약 15 g의 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 1500 mg 내지 하루 6000 mg의 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 2500 mg 내지 약 5500 mg의 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 3000 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 62항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 1000 mg의 용량으로 투여하기 위한 것, 바람직하게 하루 3회 투여하기 위한 2개의 500 mg 정제인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 4500 mg의 총 용량으로 투여되는, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 64항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 3회 1500 mg의 용량으로 투여하기 위한 것, 바람직하게 하루 3회 투여하기 위한 3개의 500 mg 정제인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 5000 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 66항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4개의 500 mg 정제의 1회의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 2회의 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 38항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루 약 5500 mg의 총 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 68항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4개의 500 mg의 2개의 용량 및 3개의 500 mg 정제의 1회의 용량으로 투여하기 위한 것인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
대상체에서 편두통 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 또는 예방학적 유효량의 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
제 71항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
제 71항 또는 제 72항에 있어서, 상기 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 중추신경계로의 직접적인 전달을 위해 제형화되는, 방법.
제73항에 있어서, 상기 직접적인 전달이 비강내 투여, 심실내 투여, 척추강내 투여, 두개내 투여 및 비강 점막 그래프팅을 통한 투여로부터 선택되는 투여에 의한 것인, 방법.
제 74항에 있어서, 상기 직접적인 전달이 척추강내 투여에 의한 것인, 방법.
아우라를 예방하는데 사용하기 위한 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 76항에 있어서, 상기 아우라가 시각 아우라인, 류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.