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KR20210013095A - 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법 - Google Patents

알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20210013095A
KR20210013095A KR1020207036200A KR20207036200A KR20210013095A KR 20210013095 A KR20210013095 A KR 20210013095A KR 1020207036200 A KR1020207036200 A KR 1020207036200A KR 20207036200 A KR20207036200 A KR 20207036200A KR 20210013095 A KR20210013095 A KR 20210013095A
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KR
South Korea
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Withdrawn
Application number
KR1020207036200A
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English (en)
Inventor
강 루
지안 황
이민 후
링지안 주
양 조우
화 쿠이
치동 요우
샤오진 장
Original Assignee
쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드
지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
상하이 쉥디 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
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Publication date
Application filed by 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드, 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드, 상하이 쉥디 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드
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Abstract

알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법이 제공된다. 특히, 관련 방법은 상이한 보호기로 보호된 3-치환-5-브로모피리딘-2-카르복실산을 원료로 사용하고, 축합, 소노가시라 커플링 및 탈보호화에 의해, 목적 화합물을 수득한다. 공정 반응 조건은 단순하고, 가혹한 반응 조건을 가지지 않으며, 강력한 실시가능성 및 안정적인 증폭을 갖는다.

Description

알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법
본 발명은 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제(PHD) 억제제는 빈혈 및 허혈성 질환(예컨대 만성 신장 질환의 빈혈, 심근 허혈, 뇌 허혈, 뇌졸중 등)을 치료하고 예방하는 데 사용되는 잠재적인 치료법의 일종이다. 그 메커니즘은 PHD를 억제하여 저산소증 유도 인자(HIF)의 알파 서브유닛의 양을 증가시키고, 이로써 에리스로포이에틴(EPO)의 생성 및 분비를 증가시키고, 적혈구의 성숙을 촉진하며, 혈액의 산소 전달 능력을 향상시켜, 빈혈 또는 허혈의 증상을 개선하는 것이다.
CN105130888A는 이러한 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 그 예는 다음과 같다:
Figure pct00001
출발 물질로서 3-히드록시-5-브로모피리딘-2-카르복실산을 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 반응시켜 아마이드를 수득한다. 생성된 아마이드를 마이크로파에서 요오드화 제1 구리 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에, 치환된 프로핀과 반응시켜 커플링 생성물을 수득한다. 생성된 커플링 생성물은 에스테르기의 탈보호화를 거쳐 최종 생성물이 수득된다. 그러나, 이 공정 경로는 다음의 문제점을 갖는다: 1) 출발 물질 3-히드록시-5-브로모피리딘-2-카르복실산의 제조 방법에서, 5-브로모-3-니트로-2-시아노피리딘으로부터 5-브로모-3-히드록시-2-시아노피리딘을 제조하는 단계는 열을 격렬하게 방출하고 많은 불순물을 생성하여, 산업 생산에 적합하지 않으며, 보호되지 않은 페놀 히드록시를 갖는 화합물은 그 다음의 단계에서 화합물 자체의 에스테르화 반응이 일어나기 쉽다; 2) 아마이드 형성 단계에서 축합제로서 사용되는, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)은 가격이 비싸고 잔류물을 남기기 쉬우며, 이로써 생산 비용이 증가하고 무수 HOBT는 폭발하기 쉬워 안전 위험을 초래한다; 3) 상기 경로에서 사용되는 마이크로파 반응은 산업화될 수 없다; 4) 최종 제품의 수율이 낮다; 그리고 5) 축합 단계 또는 커플링 단계에서 수득되는 생성물은 대량 생산에는 적합하지 않은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어야 한다.
본 발명은 식 (IV)의 화합물을 팔라듐 촉매, 구리 촉매 및 알칼리의 존재 하에 식 (VI)의 화합물과 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 식 (III)의 화합물의 제조 방법을 제공한다,
Figure pct00002
여기서 R1은 히드록시 보호기이고;
R2는 카르복시 보호기이고;
R3은 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 산소 또는 질소를 함유하는 5~6원 헤테로아릴, 산소 또는 질소를 함유하는 치환된 5~6원 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 페닐, 또는 산소 또는 질소를 함유하는 5~6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 연결되어 질소를 함유하는 3~7원 헤테로시클릴을 형성하고;
L은 -CH2-, -CH2O- 또는
Figure pct00005
이고, 여기서 R7은 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며; 및
X는 요오드, 브롬, 염소, 또는 트리플레이트기이다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (III)의 화합물의 제조 방법은 팔라듐 촉매가 Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(tfa)2, Pd(Piv)2, Pd(OTf)2, Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2 및 Pd(dppf)Cl2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 Pd(PPh3)2Cl2이며; 구리 촉매는 CuI, CuBr, CuCl 및 CuF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 CuI이며; 알칼리는 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 트리에틸아민인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (III)의 화합물의 제조 방법은 팔라듐 촉매 대 식 (IV)의 화합물의 몰비가 0.001:1 내지 1:1, 바람직하게는 0.01:1 내지 0.05:1이고; 구리 촉매 대 팔라듐 촉매의 몰비가 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (III)의 화합물의 제조 방법은 반응 용매가 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포라마이드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 식 (III)의 화합물을 제조하는 방법, 및 R1 및 R2 기를 제거하는 추가적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다,
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R3, L 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
반응 보조제의 존재하에 식 (III)의 화합물로부터 R1 기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 식 (II)의 화합물의 제조 방법,
Figure pct00007
여기서 R1, R2, R3, L 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (II)의 화합물의 제조 방법은, 반응 보조제가 염화 리튬, 염화 제1 주석(stannous chloride), 염화 제2 주석(stannic chloride), 삼염화 세륨, 오염화 안티몬, 염화 제2 철(ferric chloride), 삼불화 붕소 에틸 에테르, 삼염화 붕소 및 삼브롬화 붕소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 염화 리튬이며; 반응 용매가 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포라마이드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아마이드인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (II)의 화합물의 제조 방법은 반응 보조제 대 식 (III)의 화합물의 몰비가 10:1 내지 1:1, 바람직하게는 7:1 내지 3:1인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (I)의 화합물의 제조 방법은 상기 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 제조 방법은 알칼리성 조건 하에서 식 (II)의 화합물을 가수분해하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다,
Figure pct00008
여기서 R2, R3, L 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에서, 식 (II)의 화합물을 가수분해하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계에서, 알칼리는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 메톡사이드 나트륨 및 에톡사이드 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 수산화 나트륨이다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에서, 식 (II)의 화합물을 가수분해하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계에서, 반응 용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포라마이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리논 및 물과 그의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아마이드/물의 혼합 용매 또는 테트라히드로푸란/물의 혼합 용매이다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (III), (II) 또는 (I)의 화합물의 제조 방법은 축합제 및 용매의 존재 하에 식 (V)의 화합물로부터 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다,
Figure pct00009
여기서 축합제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 1-히드록시벤조트리아졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 및 1-프로필인산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸이며;
용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 디클로로메탄이며;
반응 시스템은 선택적으로 유기 알칼리를 포함하고, 여기서 유기 알칼리는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 p-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이며; 및
여기서 X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (IV), (III), (II) 또는 (I)의 화합물의 제조 방법은 R1은 메틸 또는 벤질이고; R2는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이고; R3은 할로겐-치환된 페닐이고; L은 CH2이고; n은 1이며; X는 브롬인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (IV), (III), (II) 또는 (I)의 화합물의 제조 방법은 R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R3은 p-클로로페닐이고; L은 CH2이고; n은 1이며; X는 브롬인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 식 (IV), (III), (II) 및 (I)의 화합물을 제조하기 위한 제조 공정은 다음과 같다:
Figure pct00010
본 발명은 식 (IVa)의 화합물을 제공한다
Figure pct00011
본 발명은 축합제 및 용매의 존재 하에 식 (Va)의 화합물로부터 식 (IVa)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 식 (IVa)의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다,
Figure pct00012
여기서 축합제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 1-히드록시벤조트리아졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 및 1-프로필인산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸이며;
용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 디클로로메탄이며;
반응 시스템은 선택적으로 유기 알칼리를 포함하고, 여기서 유기 알칼리는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 p-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
본 발명은 식 (III-A)의 화합물을 제공한다,
Figure pct00013
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 (IIIa)의 화합물을 제공한다,
Figure pct00014
달리 지시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본 발명의 히드록시 보호기는 히드록시를 보호하기 위해 본 기술분야에 공지된 적합한 기이다. "유기합성의 보호기", 5Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts에 서술된 히드록시 보호기를 참조한다. 예를 들어, 히드록시 보호기는 바람직하게는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 등과 같은, (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기일 수 있다. 히드록시 보호기는 C1-10 알킬 또는 치환된 알킬, 바람직하게는 알콕시 또는 아릴-치환된 알킬, 더 바람직하게는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬 또는 페닐-치환된 C1-6 알킬, 가장 바람직하게는 C1-4 알콕시-치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 2-테트라히드로피라닐(THP) 등일 수 있다. 히드록시 보호기는 (C1-10 알킬 또는 아릴)아실기, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일 등일 수 있다. 히드록시 보호기는 (C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴)술포닐기일 수 있다. 히드록시 보호기는 또한 (C1-6 알콕실 또는 C6-10 아릴옥시)카르보닐기일 수 있다.
"카르복시 보호기"는 카르복시를 보호하기 위해 본 기술분야에 공지된 적합한 기이다. "유기합성의 보호기", 5Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts에 서술된 카르복시 보호기를 참조한다. 예를 들어, 카르복시 보호기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 선형 또는 분지형 C2-10 알케닐 또는 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 (C1-8 알킬 또는 아릴)3실릴기; 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 더 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬이다.
Figure pct00015
본 발명은 실시예와 함께 아래에서 더 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 실시예는 본 발명의 기술적 해결방안을 설명하기 위해서만 사용되며, 본 발명의 본질 및 범위는 이에 제한되지 않는다.
식 (Va)의 화합물은 특허 출원 WO2010018458A의 방법에 따라 제조하였고, 식 (Vc)의 화합물은 특허 출원 CN104276999A의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
Figure pct00016
실온에서 화합물 Va(650g) 및 디클로로메탄(6.9㎏)을 20L 반응기에 연속적으로 넣은 후, N,N'-카르보닐디이미다졸(500g)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(387g)를 서서히 첨가하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낸 후, 반응 용액을 물로 추출하였다. 유기 상을 감압 농축하고, n-헵탄(3.536㎏)을 실온에서 적가하였다. 용액을 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 생성물(719g)을 수득하였다(순도: 98.5%, 수율: 84%).
실시예 2
Figure pct00017
화합물 IVa(600g), 테트라히드로푸란(1.6㎏), 트리에틸아민(400g), 요오드화 제1 구리(7.5g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(27.8g)을 질소 분위기 하에서 10L 반응기에 연속적으로 넣었다. 반응 용액을 약 65℃로 가온한 후, 테트라히드로푸란(534g) 중 3-p-클로로페녹시프로핀(495g)의 용액을 서서히 적가하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 용액을 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 에틸 아세테이트(4.32㎏), 물(1.2㎏) 및 1wt% 염산 수용액(1.5㎏)을 연속적으로 첨가하여 잔류 용액을 pH 2-3으로 조정하였다. 물(0.9㎏)을 첨가하고, 상 분리를 위해 용액을 방치하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 메틸 tert-부틸 에테르(4.44㎏) 및 n-헵탄(1.224㎏)을 연속적으로 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 갈색 고체(672g)를 수득하였다(수율: 87%, 순도: 98.8%).
실시예 3
Figure pct00018
N,N-디메틸아세트아마이드(2.8㎏), 화합물 IIIa(600g) 및 무수 염화 리튬(327g)을 질소 분위기 하에서 20L 반응기에 연속적으로 넣고, 반응 용액을 80-130℃로 가온하여 반응시켰다. HPLC가 반응이 완결되었음을 나타낸 후, 반응 용액을 50℃로 냉각시키고, 17 wt% 수산화 나트륨 수용액 724g을 서서히 적가하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(600g) 및 에틸 아세테이트(13.5㎏)를 연속적으로 첨가하였다. 농축된 염산(1.56 ㎏)을 서서히 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 두 상을 분리하고, 유기 상을 감압 농축시켰다. 이소프로판올(7㎏) 및 물(3.6㎏)을 실온에서 잔류 용액에 첨가하였다. 용액을 흡인-여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 생성물 Ia(408g)를 수득하였다(순도: 96.5%, 수율: 71%).
실시예 4
Figure pct00019
상기 단계는, 3-p-클로로페녹시프로핀을 3-p-플루오로페녹시프로핀으로 대체하여, 실시예 2에 따라 수행하였다. 화합물 IVa(15g), 테트라히드로푸란(45㎖), 트리에틸아민(10g), 요오드화 제1 구리(0.15g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.556g)을 질소 분위기 하에서 반응 플라스크에 연속적으로 넣었다. 반응 용액을 약 65℃까지 가온한 후, 테트라히드로푸란(36㎖) 중 3-p-플루오로페녹시프로핀(12.6g)의 용액을 서서히 적가하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응 용액을 동일한 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가한 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과액에 물 및 6M 염산을 첨가하여 pH를 3-5로 조정하고, 두 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트(30㎖)를 잔류물에 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 가열 환류시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(115㎖)를 35℃에서 적가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 회백색 고체(10.1g)를 수득하였다(수율: 55%, 순도: 98.3%).
Figure pct00020
상기 단계는 실시예 3에 따라 수행하였다. 화합물 IIIb(25g), N,N-디메틸아세트아마이드(125㎖) 및 무수 염화 리튬(17.1g)을 질소 분위기 하에서 반응 플라스크에 연속적으로 넣고, 반응 용액을 105-110℃로 가온하여 반응시켰다. HPLC가 반응이 완결되었음을 나타낸 후, 반응 용액을 50℃로 냉각시키고, 16 중량% 수산화 나트륨 수용액 33.4g을 서서히 적가하였다. 가수분해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(250g) 및 에틸 아세테이트(625㎖)를 연속적으로 첨가하였다. 농축된 염산(56㎖)을 서서히 적가하고, 두 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 감압 농축하였다. 아세토니트릴(40㎖) 및 물(150㎖)을 실온에서 잔류 용액에 첨가하였다. 용액을 흡인-여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 회백색 고체 화합물 Ib(16.7g)를 수득하였다(2 단계 수율: 72%, 순도: 98.6%).
실시예 5
Figure pct00021
화합물 IIIa(5g)를 테트라히드로푸란/물(25/5㎖)에 용해시킨 후 수산화 리튬(0.63g)을 첨가하고, 실온에서 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(200㎖), 물(50㎖) 및 농축된 염산(10㎖)을 연속적으로 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르에서 펄프화하고, 흡인-여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 생성물 IIa-1(4.0g)을 수득하였다(수율: 83%, 순도: 97.5%).
Figure pct00022
화합물 IIa-1(2g), 무수 염화 리튬(1.2g) 및 N,N-디메틸아세트아마이드(10㎖)를 질소 분위기 하에 반응 플라스크에 연속적으로 넣고, 완료될 때까지 90℃에서 반응을 수행하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물(20g) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 연속적으로 첨가하였다. 농축된 염산을 서서히 적가하여 pH를 1로 조정하고, 두 상을 분리하였다. 유기 상을 건조시키고 감압 농축하였다. 아세토니트릴(5㎖) 및 물(20g)을 잔류 용액에 첨가하였다. 용액을 흡인-여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 생성물 Ia(1.5g)를 수득하였다(순도: 83%, 수율: 78%).
상이한 반응 온도의 HPLC 결과
Figure pct00023
상기 표에서, 70℃, 80℃ 및 90℃는 동일한 배치(batch)에서 승온 온도에서 연속 반응한 결과를 나타낸다. 반응 온도가 높아지면서 원료는 더욱 완전히 반응하지만, 후-처리에서 제거하기 어려운 불순물이 증가됨을 알 수 있다. 새로운 경로의 2 단계 수율은 총 65%이며, 생성된 생성물의 순도는 낮다.
실시예 6
Figure pct00024
중간체 Vc(20g)를 400㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(27㎖) 및 1-히드록시벤조트리아졸(12.0g)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 10분 동안 교반한 후, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(16.5g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(8.64g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 단계를 5회 반복하였고, 18g의 중간체 Vc로 이 단계를 1회 반복하였다. 생성물을 합하여 총 85.5g의 백색 고체 화합물(85.5g)을 수득하였다(수율: 58.9 %).
Figure pct00025
중간체 IVc(25.0g)를 500㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 70㎖의 삼불화 붕소 에틸 에테르를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 45℃로 가열하고 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 염화 암모늄 용액 300㎖를 첨가한 후, 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 두 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 감압 농축하여 유기 용매를 제거하고 조 생성물을 수득하였다. 이 단계를 3회 반복하였고, 10.5g의 중간체 IVc로 이 단계를 1회 반복하였다. 생성된 조 생성물을 합한 다음, 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 옅은 황색 고체 생성물(34.4 g)을 수득하였다(수율: 52.7%).
Figure pct00026
화합물 메틸 N-(5-브로모-3-히드록시-피리딘-2-포르밀)글리시네이트(4.0g), 3-p-클로로페녹시프로핀(3.2㎖), 트리에틸아민(5㎖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(700㎎), 요오드화 제1 구리(700㎎) 및 N,N-디메틸포름아마이드(5㎖)를 마이크로파 튜브에 넣었다. 마이크로파 튜브를 CEM 마이크로파 반응기에 두고 마이크로파 전력 300W 및 온도 120℃에서 20분 동안 반응시켰다. 동시에, 이 반응은 8~10시간 동안 80℃로 가열하여 수행될 수도 있다. 반응기를 공기 흐름으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 단계를 10회 반복하였다. 생성물을 합한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 생성물(27.5g)을 수득하였다(수율: 52.8%).
Figure pct00027
화합물 IIa(27.0g)를 10% 테트라히드로푸란 수용액에 용해시켰다. 수산화 리튬을 첨가하고, 반응을 위해 반응 용액을 35℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 적당량의 물을 첨가하여 생성된 잔류물을 완전히 용해시켰다. 고체가 완전히 침전될 때까지 10% 묽은 염산을 첨가하여 반응 용액을 중화시켰다. 고체를 흡인-여과하고 건조시켜 생성물 Ia(20.5g)를 수득하였다(수율: 78.9%).

Claims (19)

  1. 식 (IV)의 화합물을 팔라듐 촉매, 구리 촉매 및 알칼리의 존재 하에 식 (VI)의 화합물과 반응시켜 식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 식 (III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00028

    여기서 R1은 히드록시 보호기이고;
    R2는 카르복시 보호기이고;
    R3은 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 산소 또는 질소를 함유하는 5~6원 헤테로아릴, 산소 또는 질소를 함유하는 치환된 5~6원 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 시아노,
    Figure pct00029
    ,
    Figure pct00030
    , 페닐, 또는 산소 또는 질소를 함유하는 5~6원 헤테로아릴이고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 연결되어 질소를 함유하는 3~7원 헤테로시클릴을 형성하고;
    L은 -CH2-, -CH2O- 또는
    Figure pct00031
    이고, 여기서 R7은 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이며; 및
    X는 요오드, 브롬, 염소, 또는 트리플레이트기이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(tfa)2, Pd(Piv)2, Pd(OTf)2, Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2 및 Pd(dppf)Cl2로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 Pd(PPh3)2Cl2이며; 상기 구리 촉매는 CuI, CuBr, CuCl 및 CuF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 CuI이며; 상기 알칼리는 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매 대 식 (IV)의 화합물의 몰비는 0.001:1 내지 1:1, 바람직하게는 0.01:1 내지 0.05:1이고; 상기 구리 촉매 대 팔라듐 촉매의 몰비는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 반응 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포라마이드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계, 및 R1 및 R2 기를 제거하는 추가적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00032

    여기서 R1, R2, R3, L 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  6. 반응 보조제의 존재하에 식 (III)의 화합물로부터 R1 기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00033

    여기서 R1, R2, R3, L 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 반응 보조제는 염화 리튬, 염화 제1 주석, 염화 제2 주석, 삼염화 세륨, 오염화 안티몬, 염화 제2 철, 삼불화 붕소 에틸 에테르, 삼염화 붕소 및 삼브롬화 붕소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 염화 리튬이며; 상기 반응 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포라마이드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 반응 보조제 대 식 (III)의 화합물의 몰비는 10:1 내지 1:1, 바람직하게는 7:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 5에 있어서,
    청구항 6 내지 8 중 어느 한 항에 따른 식 (II)의 화합물의 제조 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
    알칼리성 조건 하에서 식 (II)의 화합물을 가수분해하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00034

    여기서 R2, R3, L 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 알칼리는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 메톡사이드 나트륨 및 에톡사이드 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 수산화 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    축합제 및 용매의 존재 하에 식 (V)의 화합물로부터 식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00035

    여기서 상기 축합제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 1-히드록시벤조트리아졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 및 1-프로필인산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸이며;
    상기 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 디클로로메탄이며;
    반응 시스템은 선택적으로 유기 알칼리를 포함하고, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 p-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    여기서 X, R1 및 R2는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 벤질이고; R2는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이고; R3은 할로겐-치환된 페닐이고; L은 CH2이고; n은 1이며; 및 X는 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R3은 p-클로로페닐이고; L은 CH2이고; n은 1이며; 및 X는 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00036
  16. 식 (IVa)의 화합물:
    Figure pct00037
  17. 축합제 및 용매의 존재 하에 식 (Va)의 화합물로부터 식 (IVa)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (IVa)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00038

    여기서 상기 축합제는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 1-히드록시벤조트리아졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 및 1-프로필인산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸이며;
    상기 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 디클로로메탄이며;
    반응 시스템은 선택적으로 유기 알칼리를 포함하고, 여기서 상기 유기 알칼리는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 p-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
  18. 식 (III-A)의 화합물:
    Figure pct00039

    여기서 R1은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  19. 식 (IIIa)의 화합물:
    Figure pct00040
KR1020207036200A 2018-05-24 2019-05-23 알키닐 피리딘 프롤릴 히드록실라제 억제제의 제조 방법 Withdrawn KR20210013095A (ko)

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