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KR20200143724A - 산성화 코팅 및 코팅된 분해 저항성 기질 - Google Patents

산성화 코팅 및 코팅된 분해 저항성 기질 Download PDF

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KR20200143724A
KR20200143724A KR1020207032662A KR20207032662A KR20200143724A KR 20200143724 A KR20200143724 A KR 20200143724A KR 1020207032662 A KR1020207032662 A KR 1020207032662A KR 20207032662 A KR20207032662 A KR 20207032662A KR 20200143724 A KR20200143724 A KR 20200143724A
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KR
South Korea
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composition
weight
enteric
polymer
coating
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020207032662A
Other languages
English (en)
Inventor
라시트쿠마 와이. 메타
조지 레예스
제이슨 텍코이
다니엘 토
Original Assignee
비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨. filed Critical 비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨.
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Abstract

본 발명은 정제 등과 같은 경구 섭취 가능한 기질에 사용하기위한 중합체 및 산성 성분을 함유하는 산성화 필름 코팅 조성물을 포함한다. 산성화 코팅 조성물은 최대 pH 5.0의 수성 매질에 대한 붕해 저항성을 증가시키기 위해 장용 코팅 된 기재에 수성 분산액으로 적용될 수있다. 바람직한 측면에서, 산성 성분은 시트르산, 락트산, 스테아르 산 또는 이들의 혼합물이다. 건조 필름 코팅을 제조하는 방법, 상응하는 수성 분산액을 제조하는 방법, 코팅을 기판 및 코팅 된 기판 자체에 적용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

산성화 코팅 및 코팅된 분해 저항성 기질
본 발명은 코팅된 정제 성분의 pH 의존적 방출을 위한 약학적 정제 등을 코팅하기 위한 수성 필름 코팅 분산액에 관한 것이다. 본 발명은 pH 의존성 코팅을 갖는 제약용 탑코트(topcoat)로 사용될 수 있는 수성 코팅 분산액을 제조하는데 사용하기 위한 무독성 식용 건식 분말 조성물을 제공한다. 본 발명은 pH 5 이하의 수성 매질에서 현저하게 분해되지 않는 필름 코팅을 갖는 약학적 기질 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제 6,420,473호는 아크릴 수지, 알칼리화제, 점착 제거제 및 선택적으로 가소제, 유동 보조제, 안료, 계면 활성제, 응집 방지제, 2차 필름 형성제 및 2차 점착제와 같은 추가 성분을 포함하는 건식 장 필름 코팅 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 제 9,233,074호는 안정성 개선을 위해 규산 칼슘을 포함하는 건식 장 필름 코팅 조성물을 개시하고 있다.
US 6,420,473 및 US 9,233,074에 개시된 제형이 상업적으로 유용하지만, pH 5까지의 매질에서 현저하게 분해되지 않는 개선된 코팅된 제형에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
하나 이상의 산성 성분을 포함하는 탑코트를 장용제피의 제형에 첨가함으로써, 상부 코팅된 형태는 pH가 최대 약 5인 배지에서 분해에 대한 저항성을 증가시킨다는 것이 발견되었다.
본 발명의 일 측면에서, 제약 및 관련 기술을 위한 건식 분말 필름 코팅 조성물이 제공된다. 건식 pH 의존성 필름 코팅 조성물은 필름 코팅 제형에 일반적으로 사용되는 하나 이상의 중합체, 하나 이상의 산성 성분 및 기타 첨가제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 기재된 필름 코팅 조성물의 수성 분산액이 제공된다. 분산액은 바람직하게는 약 5 내지 25 % 비수용성 성분을 함유한다. 또 다른 측면은 코팅 분산액으로 경구 섭취 가능한 기질을 코팅하는 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 코팅 기질을 포함하며, 이는 pH가 최대 약 5인 매질에서 분해에 대한 저항성을 가진다.
본 발명의 목적을 위해, 다음 용어의 의미를 명확하게 제공한다.
"경구 섭취 가능한 기질"은 임의의 약학적으로 허용가능한 투여 형태(정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 약물층 설탕 구체 또는 유사 구체(drug-layered sugar spheres or similar beads), 약물 입자 등)를 의미하거나, 경구 투여 경로를 통해 섭취할 수 있는 기타 수의학 또는 과자 제품을 의미한다.
"약물"은 유기적으로 합성되거나 재조합 기술 또는 천연 추출물에 의해 만들어진 영양 보충제를 포함하여 생물학적으로 또는 약학적으로 알려진 활성 성분을 포함하는 것을 의미한다.
"건식 분말"은 액체 함량이 없는 분말보다는 촉감이 비교적 건조한 분말을 의미한다.
"주변 온도"는 일반적으로 약 20 ℃ (68 ℉)에서 약 30 ℃ (86 ℉) +/- 3 ℃ 범위의 온도를 의미한다.
"pH 의존적"은 한 pH 범위에서는 용해되지만, 다른 pH 범위에서는 용해되지 않는 중합체 또는 코팅을 의미한다. 예를 들어, 전통적인 "장용" 중합체 또는 코팅은 약 5까지의 낮은 pH에서는 불용성이지만, 더 높은 pH, 약 6.5 이상에서는 가용성이다.
필름 코팅과 관련하여 "분해에 실질적인 저항성"은 정제, 캡슐 또는 다중 미립자가 in vitro에서 약 2시간 이내에 그 안에 코팅된 활성 성분의 약 5% 미만이 방출되는 것을 의미한다.
산성화 필름 코팅 조성물은 하나 이상의 중합체, 하나 이상의 산성 성분, 선택적으로 하나 이상의 가소제, 및 일부의 경우에는 점착 제거제, 안료, 계면 활성제 등과 같은 하나 이상의 임의 성분을 포함한다.
중합체는 즉각적인 방출 필름 코팅에 일반적으로 사용되는 임의의 중합체 일 수 있다. 적합한 중합체는 하이프로멜로스(하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, PVA 기반의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 대부분의 실시예에서, 본 발명의 분말 혼합물에 포함된 중합체의 총량은 약 10 내지 90 중량%이다. 바람직하게는, 건식 코팅 조성물의 중량에 대해 약 25 내지 85중량% 범위이고, 보다 바람직하게는 약 30 내지 80중량% 범위이다.
산성 성분은 부분적으로 중화된 장용 중합체에서 발견되는 양이온을 대체할 수 있는 이온화 가능한 수소를 함유하는 약학적으로 승인된 산성 물질일 수 있다. 적합한 산성 성분은 스테아르산, 시트르산, 젖산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 대부분의 실시예에서, 본 발명의 분말 혼합물에 포함된 산성 성분의 총량은 약 5 내지 약 50 중량%이다. 바람직하게는, 건식 코팅 조성물의 약 8 내지 약 45 중량% 범위이다. 산성 성분의 이온화 가능한 수소 이온은 장용 코팅된 경구 섭취 가능한 기질의 장용 코팅에서 부분적으로 중화된 장용 중합체에서 발견되는 양이온을 대체한다. 장용 중합체가 분해되는 pH는 부분적으로 중화된 장용 중합체의 양이온이 수소 이온으로 대체될 때 증가한다. 부분적으로 중화된 장용 중합체는 중화되지 않은 형태보다 물에 훨씬 더 쉽게 분산되기 때문에 장용 코팅된 형태를 제조할 때 바람직하다. 따라서, 산성화된 탑코트를 사용하면 장용 코팅 기능이 향상된다.
가소제가 산성화된 코팅 조성물에 포함되는 본 발명의 측면에서, 사용되는 양은 선택된 가소제뿐만 아니라 필름 코팅 조성물에 포함된 중합체의 유형 및 양에 따라 달라진다. 포함된 가소제의 양은 필름 코팅 조성물이 수성 분산액 또는 경구 섭취 가능한 기질을 코팅한 형태일 때, 중합체의 충분한 가소화, 즉 유리 전이 온도의 연화 및/또는 저하를 달성하는 양이다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 중간사슬지방, 글리세릴 카프릴로카프레이트 (글리세릴 모노 및 디카프릴로카프레이트로도 알려짐), 분자량이 200 내지 8000 범위인 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 대부분의 실시예에서, 가소제의 양은 중합체 함량의 약 0 내지 약 20 중량%이다. 바람직하게는 중합체 함량의 약 2 내지 약 18 중량% 범위이다.
적합한 탈점착제는 활석, 카르나우바 왁스(carnauba wax), 수소 첨가 피마자유, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 제약 정제의 필름 코팅 동안 발생할 수 있는 정제 부착 발생을 감소시키기 위해 본 발명의 조성물에 기초한 수성 분산액이 사용된다. 대부분의 실시예에서, 총 점착 제거제 함량은 건식 필름 코팅 조성물의 약 0 내지 약 50 %이다. 바람직하게는 건식 필름 코팅 조성물의 약 5 내지 약 45 % 범위이다.
적합한 안료는 FD&C 또는 D&C lakes, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 산화철, 리보플라빈(ribofalvin), 카민 40(carmine 40), 커큐민(curcumin), 안나토(annatto), 기타 비합성 착색제, 불용성 염료, 운모 및/또는 이산화티타늄 또는 혼합물을 기반으로 하는 진주 빛 안료이다. 사용되는 안료의 유형 및 양은 원하는 색상에 따라 달라진다는 것은 당업자에게 명백하다. 여러 가지 안료를 함께 사용하여 다양한 색조를 만들 수 있다. 안료의 총량은 건식 코팅 조성물의 0 내지 약 40 중량% 범위 일 수 있다. 바람직하게는 건식 코팅 조성물의 약 5 내지 약 30% 범위이다.
적합한 계면 활성제는 당업자에게 명백하다. 그러나, 많은 바람직한 측면에서, 계면 활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 계면 활성제는 주로 본 발명의 건식 코팅 조성물로부터 제조된 수성 분산액의 표면 장력을 감소시키기 위해 사용된다. 계면 활성제는 액적 확산을 촉진하고, 이에 따라 코팅의 균일성을 촉진한다. 대부분의 실시예에서, 사용되는 계면 활성제의 양은 필름 코팅 조성물의 0 내지 약 5중량%이다. 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 4중량% 범위이다.
또한, 분말 혼합물은 필름 코팅에서 전형적으로 발견되는 보충 또는 보조 성분을 포함할 수 있다. 이러한 보조제는 분산 보조제, 감미료, 향미제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
수성 분산액을 제조하기 전에, 많은 이점을 부여하는 첨가제를 건식 코팅 조성물에 혼합하는 것이 유리하고 경제적이지만, 성분을 수성 분산액에 단계적으로 첨가하는 것도 가능하다. 예를 들어, 처음에 폴리머와 산성 물질의 혼합물을 수성 매질에 분산시키고, 가소제, 점착 제거제, 계면 활성제 및 안료를 단계적으로 첨가 할 수 있다. 또한, 소포제를 원하는 경우, 수성 분산액에 직접 첨가할 수도 있다.
분말 혼합물은 통상의 기술자에게 알려진 표준 건식 블렌딩 또는 혼합 기술을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 성분을 개별적으로 정량하고 적절한 장치에 첨가하여 균일한 혼합물이 얻어질 때 까지 충분한 시간 동안 혼합한다. 이러한 균일 성을 달성하는데 필요한 시간은 사용되는 배치의 크기 및 장치에 따라 달라진다. 분말 성분 중 하나가 액체인 경우, 모든 건식 성분이 충분히 혼합된 후에 첨가되고, 모든 액체의 균질성을 보장하기 위해 추가 시간 동안 습식 및 건식 성분을 혼합한다.
특정 실시예에서, 건식 pre-blend로 둘 이상의 성분을 함께 혼합하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 젖산과 같은 액체 산성 성분과 하이프로멜로스와 같은 중합체의 일부의 pre-blend를 대규모로 생산할 수 있다. 생성된 무첨가 분말은 저장 될 수 있고, 완전히 제형화된 코팅 조성물의 다중 배치의 생산에 사용될 수 있다. 또 다른 pre-blend는 활석과 젖산의 조합이다. Pre-blend가 중합체, 점착 제거제, 가소제 및 안료의 나머지를 포함하는 건식 성분에 신속하게 첨가될 수 있으므로, 액체 성분을 분산시키기 위한 추가 블렌딩 시간이 필요하지 않다.
위에서 언급했듯이 배치 크기는 필요에 따라 달라진다. 적합한 블렌딩 장치에는 Patterson-Kelly에서 입수할 수 있는 cross flow, V-blender 또는 hub blender와 같은 확산 블렌더 또는 Azo, Servolift 및 Readco에서 구입 가능한 Ruberg 또는 CVM 블렌더와 같은 대류 블렌더가 있다. 전술한 블렌딩은 습식 massing, 유동층 과립화, 분무 과립화 및 건식 압축, 롤러 압축 또는 성분을 과립 형태로 가공하여 비분진 과립 코팅 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 블렌딩 방식은 당업자에게 명백할 것이다.
산성화된 탑코트가 적용되는 장용 코팅된 형태는 약물을 함유하는 코어 및 장용 코팅으로 구성된다. 약물을 함유하는 코어와 장용 코팅 사이에 서브코트를 포함하여 코어에 큰 물리적 강도를 제공하고, 코어의 성분과 장용 코팅 사이의 상호 작용을 최소화하는 것이 유리하다. 장용 코팅은 pH 의존성 중합체 (장용 중합체라고도 함)를 포함한다. 적합한 pH 의존성 중합체는 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 메타 크릴산 공중합체를 포함한다. 바람직한 메타크릴산 공중합체로는 Eudragit L100 상표명으로 판매되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1; Eudragit L100-55 또는 Kollicoat MAE 100-55 상품명으로 판매되는 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 및 Eudragit S100 상품명으로 판매되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2를 포함한다. 본 발명과 관련하여 사용하기에 적합하고, 즉시 사용 가능한 장용 중합체 필름 코팅은 상표명 Acryl-EZE®, Nutrateric® 및 Sureteric®로 Colorcon에서 입수할 수 있는 것을 포함한다.
앞서 언급했듯이, 장용 폴리머는 물에 쉽게 분산되도록 부분적으로 중화되는 경우가 많다. 장용성 중합체에 적합한 알칼리화제(또는 중화제)는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산암모늄을 포함한다. 이뿐만 아니라, 본 명세서에 구체적으로 언급되지 않은 당업자에게 공지된 것은 사전 중화되지 않은 pH 의존성 장용성 중합체를 포함하는 조성물에 유용하다. 중탄산나트륨은 특히 바람직한 알칼리화제이다. 사용되는 알칼리화제의 양은 pH 의존성 중합체에 존재하는 카르복실산 함유 단량체의 양에 직접적으로 의존한다. 구체적으로, 알칼리화제는 pH 의존성 장용성 중합체와의 반응 후, 산성 물질의 0.1 내지 10 몰%가 염 형태로 존재하는 양으로 첨가된다. Kollicoat MAE-100P 상품명으로 판매되는 부분적으로 중화된 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1의 경우와 같이, 중합체의 카르복실산기가 사용 전에 사전 중화된 경우, 장용 필름 코팅 조성물에서 알칼리화제는 이미 분산 가능하기 때문에 필요하지 않다.
장용 코팅된 형태는 현재의 산업과 일치하고, US 6,420,473 및 US 9,233,074에 개시된 바와 같이 제조되며, 이들 각각의 내용은 본 발명에 참고가 되었다. 바람직하게는, 약물을 함유하는 코어에 장용 코팅을 적용하기 위해 수성 필름 코팅 공정이 사용된다. 장용 코팅의 양은 코어의 표면적에 따라 다르다. 예를 들어, 정제는 일반적으로 약 8-10 %의 중량 증가를 필요로 한다. 반면, 표면적이 더 큰 비드 또는 구는 일반적으로 30-40 %의 중량 증가가 필요하다.
장용 코팅된 경구 섭취 가능한 기질은 경구 섭취 가능한 기질과 본 발명의 필름 코팅 조성물 사이에 서브코트 필름 코팅을 포함할 수 있다. 선택된 서브코트는 바람직하게는 약물을 함유하는 코어 및 장용 코팅 모두와 호환이 되는 식용 필름 코팅 조성물을 기반으로 한다. 따라서, 서브코트로 사용하기 위하여 다양한 약학적 또는 식용 코팅에서 선택할 수 있다. 서브코트는 장용 코팅된 경구 섭취 가능한 기질에 약 0.25 내지 약 10 % 중량 증가를 제공하기 위해 적용된다.
산성화된 탑코트 분산액은 사전 혼합된 건식 분말 산성화된 코팅 조성물을 주위 온도에서 연속 교반하면서 탈이온수에 첨가하여 제조된다. 대부분의 실시예에서, 5 내지 25부의 미리 혼합된 건식 분말 산성화된 코팅 조성물이 75 내지 95부의 탈이온수에 첨가된다. 바람직하게는, 미리 혼합된 건식 분말 산성화된 코팅 조성물 10 내지 20부를 탈이온수 80 내지 90부에 첨가한다. 산성화된 코팅 분산액을 당업자에게 공지된 필름 코팅 장비를 사용하여 장용 코팅된 경구 섭취 가능한 기질에 분무한다. 대부분의 실시예에서, 산성화된 탑코트는 장용 코팅 기질의 중량에 대해 2-30% 중량 증가가 되도록 적용된다. 산성화된 탑코트의 바람직한 양은 장용 코팅된 기질의 표면적이 증가함에 따라 증가한다. 정제 및 캡슐의 경우, 산성화된 탑코트는 바람직하게는 장용 코팅된 정제 및 캡슐의 중량에 대해 3-8% 중량 증가가 되도록 적용된다. 다중 미립자 또는 비드의 경우, 산성화된 탑코트는 바람직하게는 장용 코팅된 다중 미립자 또는 비드의 중량에 대해 3-25% 중량 증가가 되도록 적용된다.
실시예에 따르면, 정제 및 다중 미립자를 포함하는 경구 섭취 가능한 기질은 복수의 층을 가질 수 있다. 예를 들어, 중앙 부분에는 약물 또는 활성 성분을 포함 할 수 있는 코어가 있다. 장용 코팅층은 코어를 둘러싸고, 산성화된 탑코트 부분은 장용 코팅층을 둘러싼다. 장용 코팅과 코어를 분리하는 서브코트가 있을 수 있으며, 이는 pH 5.0에서 분해에 실질적으로 저항성이 있는 최종 제품의 특성에 영향을 미치지 않는다.
코어 부분은 최종 생성물/기질의 약 50 내지 약 90중량%를 포함할 수 있는 반면, 장용 코팅 부분은 약 8 내지 약 40중량%를 포함할 수 있고, 산성화된 탑코트는 약 2 내지 약 30중량%를 포함할 수 있다. 추가적으로, 산성화된 탑코트는 약 3 내지 약 25중량%를 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 건식 산성화된 탑코트 조성물은 다음을 포함한다:
성분 조성물의 중량% 바람직한 경우 더욱 바람직한 경우
중합체 10-90 25-85 30-80
산성 성분 5-50 8-45 ---
가소제(중합체의 중량%) 0-20 2-18 ---
점착 제거제 0-50 5-45 ---
안료 0-40 5-30 ---
계면 활성제(라우릴황산나트륨) 0-5 0.1-4 ---
다른 보조 성분 0-20 --- ---
바람직한 건식 필름 코팅 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 적어도 중합체 및 산성 성분을 포함한다. 추가 성분은 중합체 및 산성 성분의 양을 감소시킬 것이지만, 여전히 본 발명에 기재된 범위에 있어서 건식 블렌드의 모든 성분의 총량이 100 중량%가 될 것이다.
제한이 아닌 예시의 목적으로, 약 10% 고형분 함량을 갖는 수성 산성화된 탑코트 분산액은 혼합 분말 혼합물 40g를 주위 온도의 물 360g에 분산시킴으로써 형성될 수 있다. 물은 적절한 용기, 즉 최종 분산액의 깊이와 대략 같은 직경을 가진 용기에 정량된다. 저전단혼합기, 바람직하게는 혼합 용기 직경의 약 1/3 직경을 가진 혼합 블레이드가 있는 혼합기를 물 속에 넣고, 공기가 갇히는 것을 방지하기 위하여 용기 가장자리에서 혼합 블레이드 바로 위까지 소용돌이를 생성한다. 건조 분말이 과도하게 축적되지 않는 속도로 건식 필름 코팅 조성물 40g을 소용돌이에 첨가한다. 혼합 블레이드의 속도와 깊이는 거품이 발생하지 않도록 공기가 분산액으로 유입되는 것을 방지하도록 조절된다. 분산액은 균질한 혼합물이 형성되도록 충분한 시간 동안 저속, 바람직하게는 350rpm 이하로 교반된다. 위의 배치 크기를 기준으로 하여 약 45분의 혼합 시간이 필요하다. 그 후, 분산액은 약학적 기질에 분무된다. 당업자는 물에서 고체의 균질한 혼합물을 제조하는 많은 방법을 인식하고, 본 발명이 사용된 장치에 의존하지 않는다는 것을 인식한다.
앞서 언급한 바와 같이, 선택적 성분을 수성 분산액에 단계적으로 첨가하는 것도 가능하다. 예를 들어, 처음에 중합체, 산성 성분 및 가소제를 수성 매질에 분산시킨 다음, 위에서 설명한 것과 동일한 장치를 사용하여 단계적으로 점착 제거제, 계면 활성제 및 안료를 첨가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 산성화된 탑코트 제형으로 코팅된 장용 경구 섭취 가능한 기질이 제공된다. 바람직하게는, 장용 코팅의 중합체는 부분적으로 중화된 메타크릴산 공중합체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 장용성 코팅 조성물에서 중합체의 양은 장용성 코팅 조성물의 약 40 내지 75 중량%, 더욱 바람직하게는 55-70 %이다. 코팅된 기질은 우수한 외관 및 균일성, 응집 저항성 및 지연 방출 특성을 가지고 있다.
하기 실시예에서 설명하는 바와 같이, 산성화된 탑코트 코팅 조성물을 수성 분산액으로서 경구로 섭취할 수 있는 기질의 표면에 적용하는 것을 포함한다. 산성화된 탑코트는 팬 코팅 또는 스프레이 코팅 공정의 일부로 적용될 수 있다. 적용되는 코팅의 양은 코팅의 조성, 코팅할 기질 및 코팅하는 데 사용되는 장치 등을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 대부분의 실시예에서, 산성화된 탑코트는 장용 코팅된 기질의 중량에 대해 2-30% 중량 증가가 되도록 적용된다. 바람직하게는, 산성화된 탑코트는 장용 코팅된 기질의 중량에 대해 3-25% 중량 증가가 되도록 적용된다.
본 발명의 코팅 시스템으로 코팅될 수 있는 적합한 기질은 본 기술분야에서 잘 알려진 경구 섭취 가능한 코어 뿐만 아니라, 압축 정제, 캐플릿, 약물을 포함하는 코어, 약물층 설탕 구체 또는 유사 구체, 약효식품 및 식이보충제를 포함한다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 이해하는 역할을 하지만, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 모든 성분은 중량%로 표시된다.
실시예 1
장용 코팅된 플라시보 정제의 제조
Ⅰ. 플라시보 정제의 제조
원형의 양면 볼록한 플라시보 정제(직경 11 mm)는 락토오스 일수화물(42부), 미정질 셀룰로오스(42부), 전분 1500(15부), 콜로이드성 이산화규소(0.5부) 및 마그네슘 스타에레이트(0.5부)의 건식 혼합 혼합물 table press가 설치된 Piccola 10-stationd에서 압축하여 제조하였다.
Ⅱ. 서브코트 및 장용 코팅 분산액의 제조
플라시보 정제는 미국 특허 9233074호에 기재된 조성물에 따라 제조된 하이프로멜로스(HPMC) 기반의 Opadry® 코팅 조성물 및 장용 코팅 분산액으로부터 제조된 서브코팅 분산액으로 순차적으로 코팅되었다. 먼저, 탈이온수(607 g)에 건식 Opadry foumula(75 g)를 첨가하고, 이 조합을 프로펠러 믹서로 45분 동안 교반하여 Opadry 서브코팅 분산액을 제조했다. 따라서, 균질한 분산액을 얻었다.
미리 혼합된 건식 분말 장용 조성물을 물에 첨가하여 장용 코팅 분산액을 제조하였다. 건식 분말 장용 조성물은 Eudragit® L100-55(137.5 g; 55.0 중량%), 중탄산나트륨(2.8 g; 1.1 중량%), 활석(49.5 g; 19.8 중량%), 이산화티탄(32.5 g; 13.0 중량%), 폴록사머 407(16.5 g; 6.6 %), 규산칼슘(10.0 g; 4.0 중량 %) 및 라우릴황산나트륨(1.3 g; 0.5 중량 %)을 5분 동안 혼합하여 제조하였다. 눈에 보이는 응집체가 없는 무첨가 분말을 얻었다. 이어서, mixing vessel 직경의 1/3의 직경을 가지는 믹싱 블레이드를 가지는 저전단혼합기를 사용하여 수성 실리콘 에멀젼(소포제 FG-10; 0.5 g)을 탈이온수(1.0 kg)에 먼저 혼합하여 장용 분산액을 제조했다. 소포제를 30초 동안 혼합한 후, 미리 혼합된 건식 분말 장용 조성물(250 g)을 건식 분말이 과도하게 축적되지 않는 속도로 소용돌이에 첨가했다. 혼합 블레이드의 속도와 깊이는 거품이 발생하지 않고, 공기가 분산액으로 유입되는 것을 방지하도록 조절되었다. 분산액은 균질한 혼합물이 형성될 수 있도록 충분한 시간 동안 350 rpm 이하의 저속으로 교반되었다. 약 45 분의 혼합 시간이 필요했다.
Ⅲ. 서브코트 및 장용 코팅 분산액으로 플라시보 정제의 코팅
2개의 펌프 헤드, 백금 경화 실리콘 튜브(크기 16) 및 2개의 Schlick 스프레이 건(모델 # 301-246; 유체 노즐-(1 mm) 301-224 (12); 에어 캡-301-001)이 있는 내부 연동 펌프 전달 시스템이 장착된 24 인치 직경 O'Hara LabCoat 2 코팅 팬을 플라시보 코어에 추가했다(총 충전량 16kg). 정제는 다음 공정 조건에서 Opadry 서브코팅 분산액으로 서브코팅되었다:
코팅 공정 매개변수 (24”O'Hara LabCoat 2)
subcoat
유속 (g/min) 60
Atomizing 압력 (psi) 20
Pattern 압력 (psi) 20
정제 온도 (℃) 43
Pan 속도 (RPM) 12
이론적인 중량 증가(%) 4
코팅하는 동안 끈적임이나 정제 대 정제의 점착이 관찰되지 않았다.
1개의 펌프 헤드, 백금 경화 실리콘 튜브(크기 15) 및 1개의 Schlick 스프레이 건(모델 # 970/7-1S75; 유체 노즐-(1mm) w44019; 에어캡-27 w44183)이 있는 Masterflex L/S 7528-30 연동 펌프가 장착된 직경 15 인치 O'Hara LabCoat 1 코팅 팬에 서브코팅된 플라시보 코어(총 충전량 2.5 kg)를 추가했다. 정제는 다음 공정 조건에서 장용 분산액으로 장용 코팅하였다:
코팅 공정 매개변수 (15”O'Hara LabCoat 1)
Enteric Coat
유속 (g/min) 23
Atomizing 압력 (psi) 18
Pattern 압력 (psi) 18
정제 온도 (℃) 32
Pan 속도 (RPM) 18
이론적인 중량 증가(%) 10
Ⅳ. 산성화된 탑코트 분산액의 제조 및 코팅
본 발명의 산성화된 탑코트는 먼저 식품 가공기에서 하이프로멜로스 E6 (35부), 하이프로멜로스 E15 (20부) 및 구연산 단일 수화물 (40부)을 5분 동안 혼합하여 건식 분말 사전 혼합 조성물을 제조하였다. 이 고체 혼합물에 글리세릴 카프릴로카프레이트 (5부)를 첨가하였다. 추가로 2분 동안 혼합하고, 눈에 보이는 응집체가 없는 균질한 무첨가 분말을 얻었다.
지속적으로 교반하면서 산성화된 탑코트 32부를 물 288부에 서서히 첨가하여 코팅 분산액을 제조하였다. 균일한 분산액은 30분 안에 준비되었다.
산성화된 탑코트 분산액을 다음 코팅 공정 매개 변수를 사용하여 이전에 기술 된 장용 코팅 정제 상에 코팅 하였다 :
코팅 공정 매개변수 (15”O'Hara LabCoat 1)
Acidifying Topcoat
유속 (g/min) 4
Atomizing 압력 (psi) 10
Pattern 압력 (psi) 15
정제 온도 (℃) 47
Pan 속도 (RPM) 22
이론적인 중량 증가(%) 3.4
산성화된 탑코트가 3% 및 4% 중량이 증가할 때, 코팅된 정제 샘플을 취하였다.
산성화된 탑코트가 있거나 없는 장용 코팅 정제의 테스트
pH 5.0 배지에 대한 내성을 평가하기 위해, 6 개의 코팅된 정제를 개별적으로 정량하여 분해 배스(Erweka ZT44)에서 2시간 동안 pH 5.0 아세테이트 완충액에 넣은 후, 제거하여 팽만감, 균열, 변색 및 조기 분해에 대해 검사했다. 티슈 페이퍼를 사용하여 정제를 건조하고 다시 정량하였다. 분해 매질에 담그기 전과 후의 평균 중량 차이를 유체 흡수 값으로 얻었다. 정제 코팅이 손상되지 않고, 정제가 분해되지 않은 경우에 결과가 선택하였다. 결과는 다음과 같다.
샘플 pH 5.0 아세테이트 완충용액에서 % 유체 흡수
실험예 1에서 장용 코팅된 정제 실패;
(산성화된 탑코트가 적용되지 않음) 모든 정제는 균열 및 분해됨
실험예2에서 산성화된 탑코트를 적용한 정제
(3% 중량 증가) 통과; 16.2%
실험예2에서 산성화된 탑코트를 적용한 정제
(4% 중량 증가) 통과; 11.2%
실시예 2-4
건식 분말 산성화된 탑코트를 제조하고, 수성 매질에 분산시키고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 장용 코팅된 플라시보에 코팅하고, 추가로 5% 중량 증가 샘플을 수득하였다. 생성된 코팅된 정제는 실시예 1에 기술된 바와 같이 분해 시험을 하였다. 결과는 다음 표에 나타냈다
중량%
성분 실시예2 실시예3 실시예4
하이프로멜로스 E6 80 60 70
구연산 단일수화물 - 30 20
스테아르산 20 10 10
100 100 100
pH 5.0 아세테이트 완충용액(n=6)에서 2시간 후 %유체 흡수
3% 중량 증가 통과; 9.2% 통과; 11.5% 통과; 10.2%
4% 중량 증가 통과; 7.0% 통과; 9.0% 통과; 7.9%
5% 중량 증가 통과; 6.5% 통과; 6.6% 통과; 7.0%
실시예 5-7
건식 분말 산성화된 탑코트를 제조하고, 수성 매질에 분산시키고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 장용 코팅된 플라시보에 코팅하였다. 생성된 코팅된 정제는 실시예 1에 기술된 바와 같이 분해 시험을 하였다. 결과는 다음 표에 나타냈다.
중량%
성분 실시예5 실시예6 실시예7
하이프로멜로스 E6 80 85 85
구연산 단일수화물 10 5 -
젖산(물 속에 90%) - - 10
스테아르산 10 10 5
100 100 100
pH 5.0 아세테이트 완충용액(n=6)에서 2시간 후 %유체 흡수
3% 중량 증가 통과; 8.7% 통과; 31.0% 통과; 5.5%
4% 중량 증가 통과; 7.9% 통과; 6.3% 통과; 3.9%
5% 중량 증가 통과; 5.0% 통과; 4.9% 통과; 2.7%
실시예 8-9
장용 코팅 제형이 55% 장용 중합체가 아니라 65% 장용 중합체를 갖는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 장용 코팅된 플라시보 정제를 제조하였다. 건식 분말 장용 조성물은 Eudragit® L100-55(130 g; 65.0 중량%), 중탄산나트륨(1.43 g; 0.715 중량%), 활석(52.17 g; 26.085 중량%), 폴록사머 407(10.4 g, 5.2 중량%), 규산칼슘(5 g; 2.5wt%) 및 라우릴황산나트륨(1 g; 0.5wt%)을 포함한다.
건식 분말 산성화된 탑코트를 제조하고, 수성 매질에 분산시키고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 3% 중량 증가된 장용 코팅된 플라시보에 코팅하였다. 생성된 코팅된 정제는 실시예 1에 기술된 바와 같이 분해 시험을 하였다. 결과는 다음 표에 나타냈다.
중량%
성분 실시예8 실시예9
하이프로멜로스 E6 48.89 65
젖산(90%) 11.11 -
스테아르산 - 10
활석 40 -
미정질 셀룰로오스 - 10
TiO2 - 15
100 100
pH 5.0 아세테이트 완충용액(n=6)에서 2시간 후 %유체 흡수
3% 중량 증가 통과; 2.02% 통과; 1.54%
장용 코팅의 장용 중합체 농도가 55%에서 65%로 증가했을 때, 현저히 낮은 배지 흡수가 관찰되었다.
실험예 10
Suglets® sugar sphere는 란소프라졸로 약물 층을 형성하고, 하이프로멜로스(HPMC), 장용 코팅 분산액 및 산성화된 탑코트를 기반으로 한 Opadry® 코팅 분산액으로 만든 분산액으로 순차적으로 서브코팅하였다.
Discjet plate, 헤드 2개(Watson Marlow), 실리콘 튜브(Masterflex 96410-16) 및 2개의 Huttlin 스프레이 건(1 mm 유체 노즐)이 있는 내부 연동 펌프가 장착된 Huttlin Unilab 유동층 코팅기에 5kg Suglets® sugar spheres 18/20 mesh(1000/850 micron 크기)를 추가하였다. 란소프라졸 약물층 코팅 분산액은 Opadry® (187.5 g), 중탄산나트륨(75 g) 및 란소프라졸(75 g)을 저전단혼합기를 사용하여 탈이온수(1912.5 g)에 첨가하고 혼합하여 균질한 혼합물을 제조하였다. 약 45분의 혼합 시간이 필요했다.
란소프라졸 약물층 구체(5.0 kg)를 Huttlin Unilab 유동층 코팅기에서 Opadry® 서브코트 분산액(탈이온수 2250 kg에 Opadry 250 g)으로 코팅했다. 서브코팅된 구체의 일부(500 g)를 장용 코팅 분산액(Wurster 삽입물이 있는 Aeromatic Strea-2 유동층 코팅기에서 탈이온수 700g에 175g의 건식 장용 코팅 프리믹스)으로 코팅했다. 세 가지 코팅 단계에 사용된 공정 조건은 다음과 같다.
코팅 공정 매개변수 (Huttlin Unilab 유동층)
Lansoprazole Drug Coat Subcoat
유속 (g/min) 10 11
Atomizing 압력 (psi) 1.7 1.7
기속 (m3/h) 500 500
생성 온도 (℃) 47 45
코팅 공정 매개변수 (Aeromatic Strea-2 Fluid Bed)
Enteric Coat
유속 (g/min) 5
Atomizing 압력 (psi) 1.6
기속 (m3/h) 130
생성 온도 (℃) 36
이렇게 얻어진 장용 코팅된 비드는 산성화된 탑코트로 코팅되었다. 탑코트는 하이프로멜로스 E6(85부), 젖산(물 중 90%, 11부) 및 스테아르산(5부)을 혼합하여 건식 분말 프리믹스로 준비되었다. 건식 분말 프리믹스(20부)를 탈이온수(180부)에 첨가하고, 프로펠러 교반기로 60분 동안 교반하였다. 산성화된 탑코트 분산액을 다음 공정 조건에 따라 4% 중량이 증가될 때까지 장용 코팅된 비드에 코팅하였다:
코팅 공정 매개변수 (Aeromatic Strea-2 Fluid Bed)
Acidifying Topcoat
유속 (g/min) 3
Atomizing 압력 (psi) 1.6
기속 (m3/h) 130
생성 온도 (℃) 46
산성화된 탑코트가 있거나 없는 장용 코팅된 다중 미립자는 "지연 방출" 란소프라졸 논문에 따라 수정된 USP 용해 방법 <711>을 사용하여 평가하였다. 코팅된 다중 미립자의 3개의 분리된 1 g의 샘플을 75 RPM에서 장치 1을 사용하여 37℃에서 2시간 동안 pH 5.0 아세테이트 완충액(1L)에 두었다. 이 배지에서 방출되는 약물의 양은 각 샘플의 절반을 취하여 1시간과 2시간 후에 테스트하였다. 다음 데이터를 얻었다.
샘플 % 란소프라졸 방출
장용 코팅된 정제
(산성화된 탑코트가 적용되지 않음)
1시간 @ pH 5.0 42.7
2시간 @ pH 5.0 51.3
장용 코팅된 정제
(4% 중량 증가 산성화된 탑코트)
1시간 @ pH 5.0 8.3
2시간 @ pH 5.0 12.8
실시예 11
Suglets® sugar sphere는 활성제로서 클로르페니라민 말레아테(CPM)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 유사하게 약물층을 형성하고 서브코팅 하였다. Huttlin Unilab 유동층 코팅기에 sugar sphere 7650 g을 적재하였다. CPM 약물층 코팅 분산액은 Opadry®(122.4 g) 및 CPM (286.9 g)을 저전단혼합기를 사용하여 균질한 혼합물이 형성되도록 충분한 시간 동안 탈이온수(2319.2 g)에 첨가하고 혼합하여 제조하였다. 약 45분의 혼합 시간이 필요했다.
그런 다음, CPM 약물층이 있는 구체(7.5 kg)를 Opadry® 서브코트로 코팅했다. Opadry® 서브코트 코팅 분산액은 균질한 혼합물이 형성될 수 있도록 충분한 시간 동안 저전단혼합기를 사용하여 Opadry® (37.5 g)를 탈이온수(431.3 g)에 첨가하고 혼합하여 제조하였다. 약 45 분의 혼합 시간이 필요했다.
서브코팅된 CPM sugar sphere(500 g)의 일부를 Wurster insert가 있는 Aeromatic Strea-2 유동층 코팅기에서 장용 코팅 분산액으로 코팅했다. 장용 코팅 분산액은 미리 혼합된 건식 분말 장용 조성물을 물에 첨가하여 제조하였다. 건식 분말 장용 조성물은 Eudragit® L100-55(113.75 g; 65.0 중량%), 중탄산나트륨(1.25 g; 0.715 중량%), 활석(45.65 g; 26.085 중량%), 폴록사머 407 (9.1 g, 5.2 중량%), 칼슘 실리케이트(4.38 g; 2.5 중량%) 및 라우릴황산나트륨(0.88 g; 0.5 중량%)을 5분 동안 혼합하여 제조하였다. 눈에 보이는 응집체가 없는 무첨가 분말을 얻었다. 이어서, 균질한 혼합물이 형성될 수 있도록 충분한 시간 동안 저전단혼합기를 사용하여 시메티콘 소포제 에멀젼(Dow Corning DC Q7-2243; 0.88 g)을 탈이온수(431.3 g)에 혼합하여 장용 분산액을 제조했다. 약 45분의 혼합 시간이 필요했다. 세 가지 코팅 공정의 조건은 다음과 같다.
코팅 공정 매개변수 (Huttlin Unilab 유동층)
CPM Drug Coat Subcoat
유속 (g/min) 6 6
Atomizing 압력 (psi) 1.7 1.7
기속 (m3/h) 300 400
생성 온도 (℃) 47 47
코팅 공정 매개변수 (Aeromatic Strea-2 Fluid Bed)
Enteric Coat
유속 (g/min) 4.7
Atomizing 압력 (psi) 1.8
기속 (m3/h) 130
생성 온도 (℃) 35
얻어진 장용 코팅된 비드는 산성화된 탑코트로 코팅되었다. 탑 코트는 먼저 하이프로멜로스 E6(48.89부), 젖산(물 중 90%, 11.11부) 및 활석(40부)을 혼합하여 건식 분말 프리믹스로 준비하였다. 건식 분말 프리믹스(16부)를 탈이온수(144부)에 첨가하고 프로펠러 교반기로 60분 동안 교반하였다. 산성화된 탑코트 분산액을 다음 공정 조건에 따라 4% 중량 증가가 될 때까지 장용 코팅된 비드에 코팅 하였다:
코팅 공정 매개변수 (Aeromatic Strea-2 Fluid Bed)
Acidifying Topcoat
유속 (g/min) 2.4
Atomizing 압력 (psi) 1.9
기속 (m3/h) 130
생성 온도 (℃) 43
산성화된 탑코트가 있거나 없는 장용 코팅된 다중 미립자를 클로르페니라민 말레에이트 논문에 따라 수정된 USP 용해 방법 <711>을 사용하여 평가했다. 코팅 된 다중 미립자의 2개의 분리된 1 g의 샘플을 75 RPM에서 장 치1을 사용하여 37℃에서 2시간 동안 pH 5.0 아세테이트 완충액(1L)에 두었다. 이 배지에서 방출되는 약물의 양은 각 샘플의 절반을 취해 1시간과 2시간 후에 테스트하였다. 다음 데이터를 얻었다.
샘플 % CPM 방출
장용 코팅된 정제
(산성화된 탑코트가 적용되지 않음)
1시간 @ pH 5.0 15.4
2시간 @ pH 5.0 32.2
장용 코팅된 정제
(4% 중량 증가 산성화된 탑코트)
1시간 @ pH 5.0 1.23
2시간 @ pH 5.0 2.22

Claims (27)

  1. 중합체 및 산성 성분을 포함하는 건조 산성화 코팅 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 중합체는 하이프로멜로스(하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 혼성중합체, PVA 및 이들의 혼합물에 기초한 기타 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 산성 성분은 이온화 가능한 수소 이온을 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 산성 성분은 시트르산, 락트산, 스테아르산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 중합체는 조성물의 약 10-90 중량%인 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 중합체는 조성물의 약 25-85 중량%인 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 중합체는 조성물의 약 30-80 중량%인 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 산성 성분은 조성물의 약 5-50 중량%인 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 산성 성분은 조성물의 약 8-45 중량%인 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    가소제, 점착 제거제, 안료 또는 계면 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 중합체는 조성물의 약 25 내지 약 85 중량%의 양으로 존재하고; 산성 성분은 조성물의 약 8 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하고; 가소제는 중합체의 약 2 내지 약 18 중량%의 양으로 존재하고; 점착 제거제는 조성물의 약 5 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  12. 제1항의 조성물 및 물을 포함하는 수성 분산액.
  13. 제12항에 있어서,
    건조 코팅 조성물의 일부로서 첨가된 가소제, 점착 제거제, 안료 및 계면 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 수성 분산액.
  14. 제12항에 있어서,
    수성 분산액에 별도로 첨가된 가소제, 점착 제거제, 안료 및 계면 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 수성 분산액.
  15. 제12항의 수성 분산액으로 코팅된 경구 섭취 가능한 기질.
  16. 제15항에 있어서,
    산성화 코팅 하에 장용 코팅을 추가로 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  17. 제16항에 있어서,
    경구 섭취 가능한 기질과 장용 코팅 사이에 서브코트를 추가로 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 장용성 코팅은 부분적으로 중화된 장용 중합체를 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 부분적으로 중화된 장용 중합체가 부분적으로 중화된 메타크릴산 공중합체인 경구 섭취 가능한 기질.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 부분적으로 중화된 메타크릴산 공중합체가 건조량 기준으로 장용 코팅 조성물의 약 40 내지 75 중량%를 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  21. 다음을 포함하는 pH 5.0 배지에서의 분해에 실질적으로 내성이 있는 경구 섭취 가능한 기질:
    i) 약물 또는 활성 성분을 함유하는 코어 부분;
    ⅱ) 코어 부분을 실질적으로 둘러싸고 있는 장용 코팅 부분, 부분적으로 중화된 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅 부분; 및
    ⅲ) 장용 코팅 부분을 실질적으로 둘러싸는 산성화 탑코트.
  22. 제21항에 있어서,
    약물이 함유된 코어와 부분적으로 중화된 장용 중합체를 포함하는 장용 코팅 사이에 서브코트를 추가로 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 부분적으로 중화된 장용 중합체는 부분적으로 중화된 메타크릴산 공중합체인 경구 섭취 가능한 기질.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 코어 부분은 약 50 내지 약 90 중량%; 장용 코팅 부분은 약 8 내지 약 40 중량%를 포함하고, 산성화 탑코트는 약 2 내지 약 30 중량%를 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 산성화 탑코트는 약 3 내지 약 25 중량%를 포함하는 경구 섭취 가능한 기질.
  26. 다음 단계를 포함하는 pH 5.0 배지에서 분해에 실질적으로 내성이 있는 경구 섭취 가능한 기질을 제조하는 방법:
    i) 코어를 포함하는 약물을 제공하는 단계;
    ⅱ) 약물 함유 코어에 장용 코팅을 적용하는 단계; 및
    ⅲ) 장용 코팅 위에 산성화 탑 트를 적용하는 단계.
  27. 제26항에 있어서,
    약물 함유 코어와 장용 코팅 사이에 서브코트를 적용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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