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KR20200119800A - 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-n-[4-[(s-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도 - Google Patents

미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-n-[4-[(s-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도 Download PDF

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KR20200119800A
KR20200119800A KR1020207022928A KR20207022928A KR20200119800A KR 20200119800 A KR20200119800 A KR 20200119800A KR 1020207022928 A KR1020207022928 A KR 1020207022928A KR 20207022928 A KR20207022928 A KR 20207022928A KR 20200119800 A KR20200119800 A KR 20200119800A
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pyridin
diffuse large
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A), 보다 특히 (+)5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A')의 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종 및 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) 과다발현된 MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-[4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도
본 발명은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 위한, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의, 및 특히 증폭 또는 전위된 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자 및(또는) 과다발현된 MYC 및(또는) BCL2를 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종에서 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A), 보다 특히 (+)5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A')의 용도에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 단백질의 패밀리는 유전자 전사의 조절 (전사 CDK)에 관여하는 세포 분열 주기(세포 주기 CDK)의 핵심 조절제인 구성원, 및 다른 기능을 갖는 구성원으로 이루어진다. CDK는 활성화를 위해 조절성 시클린 서브유닛과의 결합을 필요로 한다. 세포 주기 CDK인 CDK1/시클린B, CDK2/시클린A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D, 및 CDK6/시클린D는 순차적 순서로 활성화되어 세포를 세포 분열 주기로 진입 및 진행시킨다. 전사 CDK인 CDK9/시클린T 및 CDK7/시클린H는 카르복시-말단 도메인 (CTD)의 인산화를 통해 RNA 폴리머라제 II의 활성을 조절한다. 양성 전사 인자 b (P-TEFb)는 CDK9의 이종이량체, 및 4 종의 시클린 파트너, 시클린T1, 시클린K, 시클린T2a 또는 T2b 중 하나이다.
CDK9 (NCBI 진뱅크 유전자 ID 1025)은 전적으로 전사 조절에 관여하는 반면, CDK7은 추가로 CDK-활성화 키나제 (CAK)로서 세포 주기 조절에 참여한다.
RNA 폴리머라제 II에 의한 유전자의 전사는 프로모터 영역에서의 개시 전 복합체의 조립 및 CDK7/시클린H에 의한 CTD의 Ser 5 및 Ser 7의 인산화에 의해 개시된다. 유전자의 주요 분획에 대해, RNA 폴리머라제 II는 DNA 주형을 따라 20-40 개의 뉴클레오티드를 이동한 후에 mRNA 전사를 정지시킨다. RNA 폴리머라제 II의 이러한 프로모터-근위 휴지는 음성 신장 인자에 의해 매개되고, 다양한 자극에 반응하여 신속하게 유도된 유전자의 발현을 조절하는 주요 제어 메카니즘으로서 인식된다 (문헌 [Cho et al., Cell Cycle 2010, 9, 1697]). P-TEFb는 RNA 폴리머라제 II의 프로모터-근위 휴지의 극복 및 CTD의 Ser 2의 인산화 및 음성 신장 인자의 인산화 및 불활성화에 의한 생산적 연장 상태로의 전환에 결정적으로 관련된다. P-TEFb 그 자체의 활성은 여러 메카니즘에 의해 조절된다. 세포 P-TEFb의 약 절반은 7SK 소형 핵 RNA (7SK snRNA), La-관련 단백질 7 (LARP7/PIP7S) 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드 유도성 단백질 1/2 (HEXIM1/2, He et al., Mol. Cell 2008, 29, 588)과 불활성 복합체로 존재한다.
P-TEFb의 나머지 절반은 브로모도메인 단백질 Brd4를 함유하는 활성 복합체로 존재한다 (문헌 [Yang et al., Mol. Cell 2005, 19, 535]). Brd4는 P-TEFb를 아세틸화 히스톤과의 상호작용을 통해 유전자 전사를 위해 프라이밍된 염색질 영역에 동원한다. 교대로 그의 양성 및 음성 조절제와 상호작용하여, P-TEFb의 기능적 평형이 유지된다: 7SK snRNA 복합체에 결합된 P-TEFb는 세포 전사 및 세포 증식의 요구시에 활성 P-TEFb를 방출할 수 있는 저장소를 나타낸다 (문헌 [Zhou & Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 646]). 또한, P-TEFb의 활성은 인산화/탈인산화, 유비퀴틴화, 및 아세틸화를 비롯한 번역 후 변형에 의해 조절된다 (문헌 [Cho et al., Cell Cycle 2010, 9, 1697]에서 검토됨).
P-TEFb 이종이량체의 탈조절된 CDK9 키나제 활성은 다양한 인간 병리학적 환경, 예컨대 과증식성 질환 (예를 들어, 암), 바이러스 유발 감염성 질환 또는 심혈관 질환과 연관된다.
암은 증식 및 세포 사멸 (아폽토시스)의 불균형에 의해 매개되는 과다증식성 장애로 간주된다. 높은 수준의 항-아폽토시스성 Bcl-2-패밀리 단백질은 다양한 인간 종양에서 발견되고, 종양 세포의 연장된 생존 및 요법에 대한 내성의 원인이다. P-TEFb 키나제 활성의 억제는 RNA 폴리머라제 II의 전사 활성을 감소시켜, 짧은 수명의 항-아폽토시스 단백질, 특히 Mcl-1 및 XIAP를 감소시켜 종양세포가 아폽토시스를 일으키는 능력을 회복시킨다. 전환된 종양 표현형과 연관된 다수의 다른 단백질 (예컨대 Myc, NF-kB 반응성 유전자 전사체, 유사분열 키나제)은 짧은 수명의 단백질이거나, 또는 P-TEFb 억제에 의해 매개되는 감소된 RNA 폴리머라제 II 활성에 예민한 짧은 수명의 전사체에 의해 코딩된다 (문헌 [Wang & Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302]에서 검토됨).
많은 바이러스는 그 자신 게놈의 전사를 위해 숙주 세포의 전사 기구에 의존한다. HIV-1의 경우 RNA 폴리머라제 II가 바이러스 LTR 내의 프로모터 영역으로 동원된다. 바이러스 전사 활성화제 (Tat) 단백질은 초기 바이러스 전사체에 결합하여, P-TEFb의 동원에 의한 프로모터-근위 RNA 폴리머라제 II의 휴지를 극복하고, 이는 다시 전사 신장을 촉진한다. 또한, Tat 단백질은 7SK snRNA 복합체 내의 P-TEFb 억제 단백질인 HEXIM 1/2를 대체함으로써 활성 P-TEFb의 분획을 증가시킨다. 최근의 데이터는 P-TEFb의 키나제 활성의 억제가 숙주 세포에 대해 세포독성이 아닌 키나제 억제제 농도에서 HIV-1 복제를 차단하기에 충분하다는 것을 보여주었다 (문헌 [Wang & Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302]에서 검토됨). 유사하게, 바이러스 단백질에 의한 P-TEFb의 동원은 기타 바이러스, 예컨대 핵 항원 EBNA2 단백질이 P-TEFb와 상호작용하는 B-세포 암-관련 엡스타인-바르 바이러스 (문헌 [Bark-Jones et al., Oncogene 2006, 25, 1775]) 및, 전사 활성화제 Tax가 P-TEFb를 동원하는 인간 T-림프친화성 바이러스 유형 1 (HTLV-1) (문헌 [Zhou et al., J. Virol. 2006, 80, 4781])에 대해 보고 되었다.
기계적 과부하 및 압력 (혈류역학 스트레스 예를 들어 고혈압, 심근경색)에 대한 심장의 적응적 반응인 심장 비대증은 장기적 관점에서 심부전 및 사망을 야기할 수 있다. 심장 비대증은 심장 근육 세포에서 증가된 전사 활성 및 RNA 폴리머라제 II의 CTD 인산화와 관련된 것으로 나타났다. P-TEFb는 불활성 7SK snRNA/HEXIM1/2 복합체로부터의 해리에 의해 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은, 심장 비대증을 치료하기 위한 치료 접근법으로서 P-TEFb 키나제 활성의 약리학적 억제를 제안한다 (문헌 [Dey et al., Cell Cycle 2007, 6, 1856]에서 검토됨).
요약하면, 다수 계통의 증거는 P-TEFb 이종이량체의 CDK9 키나제 활성 (= CDK9 및 4 종의 시클린 파트너, 시클린T1, 시클린K, 시클린T2a 또는 T2b 중 하나)의 선택적인 억제가 암, 바이러스성 질환 및(또는) 심장 질환과 같은 질환의 치료를 위한 혁신적인 접근법을 나타낸다는 것을 시사한다. CDK9는 세포 주기 CDK의 하위군이 세포 증식의 조절에서 다수의 역할을 충족시키는 13 종 이상의 밀접하게 관련된 키나제의 패밀리에 속한다. 따라서, 세포 주기 CDK (예를 들어, CDK1/시클린B, CDK2/시클린A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D, CDK6/시클린D) 및 CDK9의 공동-억제는 정상적인 증식 조직, 예컨대 장 점막, 림프 및 조혈 기관, 및 생식 기관에 영향을 주는 것으로 예상된다. 따라서, CDK9 키나제 억제제의 치료적 한계를 최대화하기 위해, CDK9에 대한 높은 선택성을 갖는 분자가 요구된다.
CDK 억제제에 관한 전반 뿐만 아니라 CDK9 억제제는 다수의 상이한 간행물에 기재되어 있다:
WO2008129070 및 WO2008129071은 둘 다 2,4 이치환된 아미노피리미딘을 CDK 억제제로서 일반적으로 기재한다. 이들 화합물 중 일부는 각각 선택적 CDK9 억제제 (WO2008129070) 및 CDK5 억제제 (WO2008129071)로서 작용할 수 있지만, 특정 CDK9 IC50 (WO2008129070) 또는 CDK5 IC50 (WO200812971) 데이터가 제시되지 않음이 또한 주목된다.
WO2008129080은 4,6 이치환된 아미노피리미딘을 개시하고 있으며, 이들 화합물이 CDK9 억제에 대한 선호도와 함께 다양한 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9의 단백질 키나제 활성에 대한 억제 효과를 나타낸다는 것을 입증한다 (실시예 80).
EP1218360 B1에는 키나제 억제제로서의 트리아진 유도체가 기재되어 있지만, 강력하거나 선택적인 CDK9 억제제가 개시되어 있지 않다.
WO2008079933은 아미노피리딘 및 아미노피리미딘 유도체, 및 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 또는 CDK9 억제제로서의 그의 용도를 개시한다.
WO2011012661에는 CDK 억제제로서 유용한 아미노피리딘 유도체가 기재되어 있다.
왕 (Wang) 등은 동물 모델에서 항암 활성을 나타내는 2-아닐리노-4-(티아졸-5-일)피리미딘 전사 CDK 억제제를 기재하고 있다 (문헌 [Chemistry & Biology 2010, 17, 1111-1121]).
WO2004009562에는 치환된 트리아진 키나제 억제제가 개시되어 있다. 선택된 화합물에 대해 CDK1 및 CDK4 시험 데이터가 제시되어 있지만, CDK9 데이터를 제시하지는 않았다.
WO2004072063은 헤테로아릴 (피리미딘, 트리아진) 치환된 피롤을 단백질 키나제, 예컨대 ERK2, GSK3, PKA 또는 CDK2의 억제제로서 기재하고 있다.
WO2010009155는 트리아진 및 피리미딘 유도체를 히스톤 데아세틸라제 및(또는) 시클린 의존성 키나제 (CDKs)의 억제제로서 개시한다. 선택된 화합물에 대해, CDK2 시험 데이터가 기재되어 있다.
WO2003037346 (US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1에 상응함)은 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 베타 (LPAAT-베타) 활성 및(또는) 세포 예컨대 종양 세포의 증식을 억제하는 것을 포함하는, 아릴 트리아진 및 그의 용도에 관한 것이다.
WO2008025556에는 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 코어를 갖는 카르바모일 술폭시미드가 기재되어 있다. CDK9 데이터는 제시되지 않았다.
WO2002066481에는 시클린 의존성 키나제 억제제로서 피리미딘 유도체를 기재하고 있고 CDK9는 언급되지 않고 CDK9 데이터는 제시되지 않는다.
WO2008109943은 페닐 아미노피리(미)딘 화합물 및 키나제 억제제, 특히 JAK2 키나제 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞춘다.
WO2009032861에는 JNK 키나제 억제제로서 치환된 피리미디닐 아민이 기재되어 있다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞춘다.
WO2011046970은 TBKL 및(또는) IKK 엡실론의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞춘다.
WO2012160034에는 본 발명의 화합물이 기재되어 있다. 화합물이 HeLa 세포 (자궁경부암), HeLa/MaTu/ADR 세포 (자궁경부암), NCI-H460 세포 (비-소세포 폐암), DU145 세포 (호르몬-비의존성 인간 전립선암), Caco-2 세포 (결장직장암) 및 B16F10 세포 (흑색종)의 세포 증식을 억제하는 것으로 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료를 개선하는 것이다.
미만성 거대 B-세포 림프종의 치료
B-림프구 및 T-림프구의 악성 신생물은 광범위하게 호지킨 및 비-호지킨 림프종으로서 특징화될 수 있다. 또한, 비-호지킨 림프종은 각각 별개의 역학, 병인, 및 형태학적, 면역표현형 및 임상적 특징을 갖는 질환의 큰 이종 집단을 나타낸다. 2008 년에 세계 보건 기구 (WHO)는 비-호지킨 림프종을 재분류하였고 이는 이제 면역계에 대한 질환 실체 및 그의 관계에 대한 본 발명자들의 이해를 보다 잘 반영한다 (문헌 [Jaffe ES. 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:523-531]).
DLBCL은 공격성 질환이고, 서양 국가에서 새로 진단된 사례의 30-40 % 이하를 차지하는 비-호지킨 림프종의 가장 흔한 하위유형이다 (문헌 [Roman E, Smith AG. Epidemiology of lymphomas. Histopathology. 2011;58:4-14]). 진행 단계 DLBCL에 대한 1 차 양식은 조합 화학면역요법, 특히 R-CHOP (리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손)이다. 리툭시맙을 이러한 화학요법 투약법으로 도입하는 것은 DLBCL 환자의 결과에서의 일관되고 의미있는 개선에 대한 초석이었다. 그러나, 환자의 대략 30 내지 40 %는 R-CHOP 요법에 유리하게 반응하지 않는, 또는 재발하는 재발성 또는 불응성 질환을 발병할 것이다 (문헌 [Camicia R et al. Novel drug targets for personalized precision medicine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a comprehensive review. Mol Cancer. 2015;14:207]). 결과적으로, 더 많은 화학요법 주기, 용량-조밀 및 대안적인 약물 조합 및 고-용량 화학요법의 전달에 이은 자가 줄기 세포 이식을 포함하여, 결과를 개선하기 위한 시도로 다양한 치료 접근법이 연구되었다. 그러나, 이러한 요법이 R-CHOP보다 우수한 효능을 갖는다는 증거가 거의 없었다.
유전자 발현 프로파일링 (GEP) 연구는 DLBCL-NOS 사례의 각각 45 % 및 35 % 이하를 나타내는, 배 중심 B 세포 (GCB)-DLBCL 및 활성화된 B 세포 (ABC)-DLBCL로 명명되는 2 종의 별개의 분자 하위유형을 확인하였다 (문헌 [Martelli M, Ferreri AJ, Agostinelli C, Di Rocco A, Pfreundschuh M, Pileri SA. Diffuse large B- cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87:146-71]). 다양한 연구는 MYC 전위의 존재와 R-CHOP로 치료된 DLBCL 환자에서 더 불량한 결과를 연관 지었지만, 보다 새로운 연구는 BCL2와의 동시 이중-히트 전위는 낮은 중앙 생존율을 갖는 치료-불응성 환자 군을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 유형의 이중-히트 전위는 GCB-DLBCL에서 보다 흔하고, 모든 경우의 약 5 %를 나타내는 반면, 이들 두 단백질의 이중 과다발현은 훨씬 더 흔하고 (DLBCL 사례의 25 %) ABC-DLBCL에서 보다 빈번하게 나타나고, 오직 하나의 단백질만 발현 또는 어느것도 발현하지 않는 환자와 비교하여 상당히 불량한 결과를 초래한다 (문헌 [Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2012;30:3452-3459]).
DLBCL의 개발에 관여하는 특정 분자 경로의 치료적 표적화는 궁극적으로 환자 결과의 개선을 초래할 수 있다. 재발 질환 환경에서 단일 작용제로서 및 R-CHOP와 조합하여 평가를 받고 있는 여러 신규 작용제는 면역조절 약물 (IMiDs), 단백질 키나제 C 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 프로테아솜 억제제 및 mTOR (포유동물 라파마이신의 표적) 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제, PKCβ 억제제, PI3K 억제제, 뿐만 아니라 BCL2 억제제를 포함한다 [문헌 (Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125:22-32;), (Boyle J et al. Improving Outcomes in Advanced DLBCL: Systemic Approaches and Radiotherapy. Oncology (Williston Park) 2014; 28(12): pii: 202929;) 및 (Nastoupil LJ et al. Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Current Treatment Approaches. Oncology (Williston Park) 2012;26(5):488-95)].
따라서, DLBCL에 대해, 특히 재발 또는 공격성 질환 서브세트에 대해 대체 요법이 필요하다.
본 발명에 이르러, 화합물 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A, 화학식 I),
Figure pct00001
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A')가
이전에 아직 고려되지 않은 특정 종양 유형에서, 즉, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종에서 작용한다는 것이 이제 밝혀졌다.
5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A)은 2 종의 입체이성질체, 즉:
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 및
(-)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A")
로 분리될 수 있는 선택된 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체이다.
화합물 A'가 바람직하고, 화합물 A'로서 임상 개발 중이다.
화합물 A가 하기에 언급되는 경우, 이에 의해 순수한 입체이성질체 A' 및 A", 및 또한 이들 2 종의 임의의 혼합물 둘 다를 의미한다.
본 발명은
5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나,
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나의,
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 및 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 출원은 또한
5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나,
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나의,
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은
화학식 I에 따른 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체
Figure pct00002
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나의
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한, 대상에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 용도이다.
본 출원은 추가로
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한
화학식 I의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
Figure pct00003
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나를 제공한다.
본 발명은 또한
미만성 거대 B-세포 유형 림프종 (DLBCL), 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방 방법에 사용하기 위한
화학식 I의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
Figure pct00004
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 유효량의 화학식 I의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
Figure pct00005
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나를 사용하여, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히, 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방 방법이다.
본 출원은 추가로 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나,
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한
화학식 I의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
Figure pct00006
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A ') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나, 및 하나 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 보조제를 포함하는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 추가로
5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나,
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나와
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종 및 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하기 위한 하나 이상의 추가 활성 성분의
조합물을 제공한다.
본 발명은 또한
화학식 I의 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A) 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
Figure pct00007
보다 특히
(+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A') 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종 및 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료 및(또는) 예방하기 위한 하나 이상의 추가 활성 성분을
포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
화합물 A의 생리학상 허용되는 염의 사용은 마찬가지로 본 발명에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
화합물 A의 생리학상 안전한 염은 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
화합물 A의 생리학상 안전한 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16 개의 C 원자를 갖는 유기 아민으로부터 유래된 암모늄 염, 예를 들어 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘을 포함한다.
본 발명은 추가로 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 특히, 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종, 및 특히 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하기 위한, 화합물 A 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 함유하는 약물을 제공한다.
화합물 A는 전신 및(또는) 국소 활성을 가질 수 있다. 이를 위해, 이는 적합한 방식으로, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐 경로를 통해, 비강으로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 질로, 피부로, 경피로, 공동으로, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물 A는 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 작용하고 본 발명의 화합물 A를 신속하게 및(또는) 변형된 방식으로 전달하고 본 발명에 따른 화합물 A의 결정질 및(또는) 비결정질 및(또는) 용해된 형태를 포함하는 경구 투여에 적합한 형태는 예컨대, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 위액에 저항성이거나 또는 지연 또는 불용성이고 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 코팅으로 코팅됨), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 (특히 파워 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액, 스프레이; 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 설측, 설하 또는 협측 투여, 좌제, 눈 및 귀를 위한 제제, 점안조, 안구 삽입물, 점이제, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 혼합물 교반기), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대 예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
화합물 A를 언급된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 영향을 받을 수 있다. 이들 보조제는 특히
· 충전제 및 부형제 (예를 들어, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 예를 들어 아비셀(Avicel)®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 예컨대 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®),
· 연고 베이스 (예를 들어, 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방)
· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중간 쇄 길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜, 예를 들어 라네트 (Lanette)®, 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 예를 들어 스팬 (Span)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 예를 들어 트윈(Tween)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 예컨대 예를 들어 크레모포르(Cremophor)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머, 예컨대 예를 들어 플루로닉(Pluronic)®),
· 완충제 및 또한 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민)
· 등장화제 (예를 들어, 글루코스, 염화나트륨),
· 흡착제 (예를 들어 고-분산 실리카),
· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및(또는) 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-나트륨, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산, 예컨대 예를 들어 카르보폴(Carbopol)®, 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제 (예를 들어, 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 예를 들어, 익스플로탭 (Explotab)® 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-나트륨, 예컨대, 예를 들어 AcDiSol®),
· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 고분산성 실리카, 예컨대 예를 들어 에어로실(Aerosil)®),
· 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 필름 또는 확산 막을 위한 코팅 물질 (예를 들어 당, 셸락) 및 필름 형성제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 예를 들어 콜리돈 (Kollidon)®, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대 예를 들어 유드라짓 (Eudragit)®),
· 캡슐 물질 (예를 들어, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대, 예를 들어 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 예를 들어 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 공중합체 및 블록 공중합체),
· 가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 증진제,
· 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 나트륨아스코르베이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
· 보존제 (예를 들어, 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 나트륨 벤조에이트),
· 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철, 이산화티타늄),
· 향미제, 감미제, 향- 및(또는) 냄새-차폐제
를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물과 통상적으로 하나 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제를 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
투여량 및 치료 투약법
투여량 및 치료 투약법은 암종 유형 및 치료 목표에 따라 다양해져야만 한다.
1 일 용량은 일반적으로 20 mg 내지 850 mg 사이이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라서 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
특히, 1 일 용량은 30 mg 내지 500 mg 사이이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라서 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
바람직한 1 일 용량은 20 mg 내지 400 mg 사이이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라서 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
보다 특히, 1 일 용량은 40 mg 내지 300 mg 사이이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
보다 바람직한 1 일 용량은 20 mg 내지 200 mg이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
훨씬 더 바람직한 1 일 용량은 50 mg 내지 180 mg이고, 동시에 또는 특정 시간 스케줄에 따라 복용될 수 있는 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2 회로 분할될 수 있다.
이는 단독요법 및 다른 항-과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질과의 병용 요법 둘 다에 적용되며, 병용 요법은 아마 용량의 감소를 필요로 한다.
치료는 규칙적으로 반복된 주기로 수행될 수 있다. 치료 주기는 다양한 지속시간, 예컨대 21 일 또는 28 일을 가질 수 있고, 이에 의해 투여가 연속적으로 또는 간헐적으로 제공된다. 바람직한 주기 길이는 28 일로, 여기서 투여는 연속적으로 또는 간헐적으로 제공되는 것이다.
연속 스케줄은 1 일 용량, 예를 들어 21 일 주기 내의 21 일 용량, 또는 28 일 주기 내의 28 일 용량을 포함한다. 바람직한 연속 스케줄은 28 일 주기에서 28 일 용량이다.
간헐적 스케줄은 예를 들어 21 일의 주기, 또는 28 일의 주기 내의 치료 기간에 이어서 비-치료 기간을 포함한다. 간헐적 스케줄에 대한 바람직한 주기 기간은 28 일이다.
치료 기간은 주어진 치료 주기에서 1 회 초과로 반복될 수 있다.
치료 기간은 예를 들어 1 내지 21 일, 보다 바람직하게는 3 내지 14 일일 수 있다.
훨씬 더 바람직한 간헐적 스케줄은 3 일 동안 치료한 후, 4 일 동안 비-치료하는 것을 매주 반복하여 28 일 치료 주기가 완료되도록 하는 방식을 포함한다.
적어도 질환 안정화 및 적어도 용이하게 허용되지만 용이하게 치료 가능한 정도의 역효과가 발생될 때 치료가 성공적이다. 따라서, 적용되는 치료 주기의 횟수는 치료 반응 및 허용성에 따라 환자마다 달라질 수 있다.
적어도 질환 안정화 및 적어도 용이하게 허용되지만 용이하게 치료 가능한 정도의 역효과가 발생될 때 치료가 성공적이다.
화합물 A는 단독으로 또는 필요한 경우, 조합물이 원치 않는 및 허용되지 않는 역효과를 초래하지 않는 경우 하나 이상의 다른 약리학상 효과적인 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 A 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 약물을 추가로 제공한다.
예를 들어, 화합물 A는 암을 치료하기 위한 공지된 항-과다증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 A와 암 요법 또는 방사선요법에 사용하기 위한 다른 물질의 조합물이 특히 권고된다.
조합 목적을 위한 적합한 활성 성분의 예는 다음을 포함한다:
아브락산, 아피니토, 알데스루킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안제멧, 아라네스프, 알글라빈, 알세닉 트리옥사이드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 티스-BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 칼시토닌, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀몰루킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로닉 산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노미신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 데레스트로겐, 데닉구킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파트로졸, 파레스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 히드로클로라이드, 히스트렐린, 히캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브라투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파 2, 인터페론 알파 2α, 인터페론 알파 2β, 인터페론 알파 n1, 인터페론 알파 n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마 1α, 인터루킨 2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 라파티닙, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산, 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-머르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 마이오세트, 네다플라틴, 눌라스타, 누메가, 누포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 히드로클로라이드, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페티아프레드, 페가스파르가세, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, RDEA119, 레비프, 레니움-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소보족산, 솔루-메드롤, 스트렙토조신, 스트론티움-89 클로라이드, 신트로이드, 탐옥시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스톨락톤, 탁소테레, 테세루킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드로닉산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레틴오인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린 아세테이트, 트리프토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란; ABI-007, 아콜비펜, 악티뮨, 아피니탁, 아미놉테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신 MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀미움-166 DOTMP, 이반드로닉산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스태트, 놀라트렉세드, 오블리머센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미느로네이트 디소듐, PN-401, QC-21, 부아제팜, R-1549, 랄옥시펜, 란피르네이스, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론 산, 및 이들의 조합.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 A는 하기 활성 성분과 조합될 수 있다:
131I-chTNT, 아브라렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 아르세딕 트리옥시드, 아스파라기나제, 아지시티딘, 바실릭시맙, BAY-80-6946, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕십, 셀몰루킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로마디논, 클로메틴, 시스플라틴, 클라트리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐루킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피디움 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립 티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 이레불린, 에르로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가나렐렉스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드스, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 루프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토푸린, 메톡트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미토탁산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 딜로티닙, 닐루타미드, 니무투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프레벨킨, 옥사리플라틴, p53 진 테라피, 파크리탁셀, 파리페르민, 팔라듐-103 시드스, 파미드론산, 판티무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시-PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파 2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄옥시펜, 랄티트락세드, 라니무스틴, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시풀루셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타마바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테셀루킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리오스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 오베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 글라스 마이크로스피어, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신, 이브루니팁, 포스타마티닙 디소듐, 엔자스타우린, 이델랄이십, ABT-199, 오비누투주맙, 카르필조밉, 브렌툭시맙 베도틴, 파노비노스타트, 및 이들의 조합.
유망하게는, 화합물 A는 또한 생물학적 치료제, 예컨대 항체 (예를 들어, 아바스틴, 리툭산, 에르비툭스, 허셉틴, 세툭시맙) 및 재조합 단백질과 조합될 수 있다.
화합물 A는 또한 혈관신생에 대해 지시된 다른 요법, 예를 들어, 아바스틴, 악시티닙, 레고라페닙, 레센틴, 소라페닙 또는 수니티닙과 조합하여 긍정적인 효과를 달성할 수 있다. 프로테아솜 및 mTOR의 억제제 및 또한 항호르몬 및 스테로이드성 대사 효소 억제제와의 조합이 특히 유용한데, 이는 그의 유리한 유해 효과 프로파일 때문이다.
일반적으로, 화합물 A와 다른 세포증식억제제 또는 세포독성제의 조합은 하기 목표를 추구하는 것을 가능하게 한다:
· 개별 활성 성분을 사용한 치료에 비해 종양의 성장을 느리게 하거나, 그의 크기를 감소시키거나, 또는 심지어는 완전히 제거하는 것에서 개선된 효능;
· 단독요법의 경우보다 더 낮은 투여량으로 사용되는 화학요법제를 사용할 가능성;
· 개별 투여와 비교하여 더 적은 부작용을 갖고 보다 내약성의 요법의 가능성;
· 보다 넓은 스펙트럼의 종양 질환을 치료하는 가능성;
· 요법에 대한 보다 높은 반응률의 달성;
· 현재의 표준 요법과 비교하여 더 긴 환자 생존 시간.
또한, 본 발명에 따른 화합물 A는 방사선요법 및(또는) 수술적 개입과 관련하여 사용될 수도 있다.
실시예
1. 화합물 A'의 제조
화합물 A'를 WO2014/076091의 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2. 시험관내 실험
2.1. 방법
2.1.1 세포주
표 1: 연구된 DLBLC 세포주 목록.
Figure pct00008
2.1.2 세포 증식 분석법
72 시간 동안 상이한 농도의 화합물 A' 또는 FR 화합물의 존재 하에 모든 (DLBCL) 세포주의 증식을 셀타이터 글로 키트 (CellTiter Glo kit) (프로메가 코포레이션 (Promega Corporation), 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 평가하였다. 모든 발현된 값은 3 중 실험의 평균이었고, IC50은 제조사의 지시 또는 MTS 소프트웨어에 따라 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 5 (그래프패드 소프트웨어 (GraphPad Software), 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 계산하였다.
FR 화합물은 WO2012/160034의 실시예 4이고, 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00009
2.2 시험관내 결과
표 2는 화합물 A' 또는 FR 화합물을 사용한 증식 분석법의 결과를 요약한 것이다.
표 2: 연구된 세포주 목록 및 화합물 A' 또는 FR 화합물로 수행된 증식 분석법의 결과.
Figure pct00010
이들 시험관내 데이터는 화합물 A'에 의해 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 ABC (활성화 B-세포 유형) 및 GCB (배중심 B-세포 유형) 서브타입 둘 모두의 증식이 효율적으로 억제됨을 나타낸다. 이들 데이터는 DLBCL 환자의 치료를 위한 화합물 A'를 권장한다.
3. 마우스에서 OCI-LY-3 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 이종이식편 모델을 사용한 생체내 실험
본 실험의 목적은 SCID 마우스에 피하 이식된 DLBCL OCI-LY-3 종양 모델에서 화합물 A'의 단일요법으로서의 생체내 효능 및 허용성을 평가하는 것이었다.
피하 DLBCL OCI-LY-3 이종이식편을 보유하는 암컷 SCID 마우스에서 생체내 효능을 측정하였다. 화합물 A'를 단일요법에서 1 회 용량 수준에서 평가하였다. 처리군의 항-종양 활성 및 내성을 비히클 대조군을 기준으로 사용하여 평가하였다.
이를 위해, OCI-LY-3 세포를 암컷 SCID 마우스 (찰스 리버 (Charles River))의 우측 옆구리에 피하 주사하였다 (0.1 ml 100 % 마트리겔 (Matrigel) 내의 4 x 106 개 세포). 동물 및 종양 이식물을 이식물의 최대 수가 고형 종양 성장 시작 징후를 나타낼 때까지 매일 모니터링하였다. 무작위화로, 성장하는 종양의 면적을 초기에 결정하였다. 25-35 mm2의 면적의 하나의 종양을 보유하는 동물을 연구 프로토콜에 따라 실험군에 분배하였다. 무작위화 당일을 실험의 제 0 일로 지정하였다. 동물에게 정맥내로 화합물 A' (30 % PEG 400/10 % 에탄올/60 % 물로 제제화됨)를 10 mg/kg q7d의 용량으로 또는 비히클 대조군 (qd po)을 14 일 동안 투여하였다.
치명적인 독성은 발생하지 않았고, 최대 체중 감소는 비히클 군에서의 -4 %에 비해 A'군에서 -6 %였으며, 이는 10 mg/kg q7d iv의 용량에서 화합물 A'의 우수한 내약성을 나타낸다.
실험 종료시에 화합물 A'의 처리군 및 비히클 대조군에서 평균 종양 면적 및 평균 종양 중량에 기준하여 처리군 대 대조군 비 (T/C)를 계산하였다. 평균 종양 중량 및 평균 종양 면적은 각각 통계적으로 유의하게 상이하였다. 화합물 A'는 면적 기준 T/C 0.29에, 및 중량 기준 T/C 0.24에 도달하였고, 이는 이 모델에서 화합물 A'의 중간 정도의 생체내 활성을 입증하였다.
4. 마우스에서 SU-DHL-10 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 이종이식편 모델을 사용한 생체내 실험
본 실험의 목적은 SCID 마우스에 피하 이식된 DLBCL SU-DHL-10 종양 모델에서 화합물 A'의 단일요법으로서의 생체내 효능 및 허용성을 평가하는 것이었다.
생체내 효능은 피하 DLBCL SU-DHL-10 이종이식편을 보유하는 암컷 SCID 마우스에서 측정하였다. 화합물 A'를 단일요법에서 1 회 용량 수준에서 평가하였다. 처리군의 항-종양 활성 및 내성을 비히클 대조군을 기준으로 사용하여 평가하였다.
이를 위해, 암컷 SCID 마우스 (타코닉 (Taconic) M&B A/S, 덴마크)의 우측 옆구리에 SU-DHL-10 세포를 피하 주사하였다 (0.2 ml 50 % 마트리겔 내의 10 x 106 개 세포). 동물 및 종양 이식물을 이식물의 최대 수가 고형 종양 성장 시작 징후를 나타낼 때까지 매일 모니터링하였다. 무작위화로, 성장하는 종양의 면적을 초기에 결정하였다. 25-35 mm2의 면적의 하나의 종양을 보유하는 동물을 연구 프로토콜에 따라 실험군에 분배하였다. 무작위화 당일을 실험의 제 0 일로 지정하였다. 동물에게 정맥 내로 화합물 A' (30 % PEG 400/10 % 에탄올/60 % 물로 제제화됨)를 15 mg/kg q7d의 용량으로 또는 비히클 대조군 (q7d iv)의 용량으로 16 일 동안 투여하였다.
최대 체중 감소는 비히클 군에서의 -4 %에 비해 화합물 A'군에서 -9 %였는데, 이는 15 mg/kg q7d iv의 용량에서의 화합물 A'의 중간 정도의 내약성을 나타낸다.
실험 종료시에, 화합물 A' 처리군 및 비히클 대조군에서의 평균 종양 면적에 기준하여 처리군 대 대조군 비 (T/C)를 계산하였다. 평균 종양 면적은 통계적으로 유의하게 상이하였다. 화합물 A'는 면적 기준 T/C 0.02에 도달하였고, 이는 이 모델에서 화합물 A'의 매우 높은 생체내 활성을 보여주며 완전 완화에 상응한다.
4.5. 요약 및 결론
이들 데이터는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 환자에서의 화합물 A'의 유의하고 의미있는 항종양 활성을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 화학식 I에 따른 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민
    Figure pct00011

    또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위해 제조되는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 의약이 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위, 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하기 위해 제조되는 것인 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 거울상이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나가 사용되는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한
    5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 (화합물 A, 화학식 (I)) 화합물.
    Figure pct00012
  5. 제4항에 있어서, 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, (+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 거울상이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나가 사용되는 화합물.
  7. 화학식 I의 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
    Figure pct00013

    또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나의 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, (+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 거울상이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나가 사용되는, 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 제1항에 따른 화학식 I의 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
    Figure pct00014

    또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
    및 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 적어도 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 따른 화학식 I의 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
    Figure pct00015

    또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나
    및 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 하나 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적합한 보조제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조합물 또는 제약 조성물.
  13. 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 거울상이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나가 포함되는 제약 조합물 또는 제약 조성물.
  14. 화학식 I의 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
    Figure pct00016

    또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 거울상이성질체 중 하나의 유효량을 사용하는 미만성 거대 B-세포 림프종, 특히 배중심 B-세포 유형의 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료 및(또는) 예방 방법.
  15. 제14항에 있어서, 세포가 MYC 유전자 및(또는) BCL2 유전자의 증폭 또는 전위 및(또는) MYC 및(또는) BCL2의 과다발현을 갖는 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 치료 및(또는) 예방 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, (+)-5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-[(S-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일}피리딘-2-아민 거울상이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염 중 하나가 사용되는 치료 방법.
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