[go: up one dir, main page]

KR20200103680A - 치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법 - Google Patents

치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200103680A
KR20200103680A KR1020207018191A KR20207018191A KR20200103680A KR 20200103680 A KR20200103680 A KR 20200103680A KR 1020207018191 A KR1020207018191 A KR 1020207018191A KR 20207018191 A KR20207018191 A KR 20207018191A KR 20200103680 A KR20200103680 A KR 20200103680A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
family
alkyl
molecule
halogen
appendix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020207018191A
Other languages
English (en)
Inventor
실뱅 랭거셔
샤를 핀스터왈드
피에르 마지스트레티
Original Assignee
글리아팜 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글리아팜 에스에이 filed Critical 글리아팜 에스에이
Publication of KR20200103680A publication Critical patent/KR20200103680A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 적어도 일부 실시형태에서, 본 발명의 분자, 이를 포함하는 조성물, 및 신경 장애의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법
본 발명은, 적어도 일부 양태에서, 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법, 구체적으로는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자를 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병은 치매의 되돌릴 수 없는 꾸준히 진행되는 원인으로서, 모든 치매 사례의 50% 초과를 야기한다. 이는 기억력 및 인지 기술의 점진적인 상실을 특징으로 한다. 알츠하이머병에 대한 원인으로서 유전적 영향이 상정되었지만, 나이는 가장 중요한 알려진 위험 인자이다. 개인이 나이가 들어감에 따라 질환의 발생률은 빠르게 증가한다. 85세 초과의 사람 중 최대 50%는 치매가 있다.
이 질환은 발병 연령을 기반으로 하여 2가지 하위 유형, 즉, 조발성 알츠하이머병(early-onset Alzheimer's disease: EOAD) 및 후발성 알츠하이머병(late-onset Alzheimer's disease: LOAD)으로 나뉜다. 조발성 알츠하이머병은 비교적 드물다. 이러한 하위유형에 대한 발병은 30세만큼이나 일찍일 수 있다. LOAD는 알츠하이머병의 가장 흔한 형태이며, 60세 이후에 발병한다.
알츠하이머병에 대한 알려진 치유법은 없다. 환자는 전형적으로 알츠하이머병 또는 또 다른 원인, 특히 연령 관련 질환에 관계없이 진단 후 8 내지 10년 이내에 사망한다.
배경 기술은 알츠하이머병 및 다른 치매를 성공적으로 치료하는 요법을 제공하지 못한다. 본 발명은, 적어도 일부 실시형태에서, 알츠하이머병과 같은 치매의 치료를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 치료 방법을 제공한다. "본 발명의 분자"란, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 시험관내 및/또는 생체내에서 적어도 하나의 효과를 가지는 것으로 나타난 분자를 의미하며, 이는 본 명세서에 기재된 조성물 및 치료 방법에 유용할 것임을 나타낸다.
치매의 비제한적인 예는, 제한 없이 알츠하이머의 하위유형인, 조발성 알츠하이머병(EOAD) 및 후발성 알츠하이머병(LOAD)을 포함하는 알츠하이머병; 경도인지장애(MCI), 루이소체 치매(DLB), 및 전두측두엽 치매를 포함한다.
바람직하게는 치료는 신경계에서 에너지 대사의 증가를 포함한다.
선택적으로 치료는 상기 기재한 질환의 유해한 효과를 치유, 관리, 역전, 약화, 완화, 최소화, 억제, 관리, 또는 중지시키는 것 중 하나 이상을 포함한다.
질환 및/또는 증상 발현의 예방으로서의 치료
적어도 일부 실시형태에 따르면, 치료는 또한, 예를 들어 선택적으로 하나 이상의 진단 마커의 측정에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 증상 및/또는 질환의 병인의 발현 속도를 감소시키는 것을 포함한다. 이와 같은 진단 마커는 특정 신경 장애에 따라서 선택될 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자와 관련하여, 단일 가설에 의해 제한되기를 원하는 것은 아니지만, 질환의 완전한 발현 또는 증상 제시 전에 대상체에서 질환을 검출한 다음, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자를 적합한 투약 요법에 따라 대상체에게 투여함으로써 본 명세서에 기재된 각각의 질환에 대하여 질환의 증상이 없는, 또는 단지 사소한 초기 증상만을 가지는 대상체에서 이러한 질환의 완전한 발현 또는 심지어 증상의 제시의 예방 또는 지연이 가능할 수 있다.
선택적으로, 관리는 질환의 중증도를 감소시키는 것, 질환의 에피소드의 빈도를 감소시키는 것, 이와 같은 에피소드의 기간을 감소시키는 것, 또는 이와 같은 에피소드의 중증도를 감소시키는 것 또는 이들의 조합을 포함한다.
질병 발병 위험이 있는 개체는 질환 발병 전 또는 질환 마커를 식별할 수 있는 매우 초기 단계에 다양한 접근법을 기반으로 하여 식별될 수 있다. 위험에 있는 개체의 식별뿐만 아니라 초기 질환의 진단은 유전체학, 단백질체학, 대사체학, 지질체학, 당질체학, 분비체학(secretomics), 혈청학적 접근법 및 또한 선택적으로 정보 처리의 손상을 포함하는 테스트를 포함하는 다양한 접근법에 의존할 수 있다(doi:10.1016/j.psychres.2006.09.014 참조). 가족력은 또한 앞서 기재한 접근법 중 하나와의 조합으로 또는 독립형 접근법으로서 정보를 제공할 수 있다. 또한, 지난 10년에 걸쳐, 마이크로바이옴(microbiome) 조성물이 건강 및 질환에서 중요한 인자로서 인식되고 있다. 복잡한 미생물 군집에 대한 정보를 얻기 위한 그리고 마이크로바이옴 및 메타게놈의 분석에 있어서 새로운 기술의 출현은 질환 발병 위험이 있는 개체의 식별을 위한 또 다른 접근법을 제공할 것이다.
도 1은 프레스트윅 라이브러리(Prestwick library)로부터의 본 발명의 분자를 이용한 치료 후 성상세포에서의 락테이트의 세포외 수준을 도시한 도면;
도 2는 프레스트윅 라이브러리로부터의 리드 히트(lead hit)(분자)를 이용한 치료 후 성상세포에서의 글리코겐의 세포내 수준을 도시한 도면;
도 3은 프레스트윅 라이브러리로부터의 리드 히트(분자)를 이용한 치료 후 성상세포에서의 MTT 분석 결과를 도시한 도면;
도 4는 프레스트윅 라이브러리로부터의 리드 히트(분자)를 이용한 치료 후 성상세포에서의 미토콘드리아 활성을 도시한 도면;
도 5a는 CDC54K 라이브러리로부터의 18개 히트(분자)를 이용한 치료 후 성상세포에서의 락테이트의 세포외 수준을 도시한 도면;
도 5b는 CDC54K 라이브러리로부터의 18개 히트(분자)를 이용한 자극 후 3시간째에 측정된 성상세포에서의 세포내 글리코겐의 수준을 도시한 도면;
도 6은 C57Bl/6 암컷 마우스에서 약물(달리 표시되지 않은 경우 100 ㎎/㎏)의 급성 투여 후 14일 동안 모니터링한 체중 결과를 도시한 도면; n=6;
도 7은 10 ㎎/㎏으로 GP-01, GP-02, GP-04, GP-05, GP-07 및 GP-07을 이용한 28일 기간의 만성 치료, 그 다음 14일의 회복 기간 동안 수컷 및 암컷 마우스의 체중을 도시한 도면; n>10;
도 8은 불안 시험의 결과을 도시한 도면: 장기 치료의 종료 시, 마우스를 EPM(elevated plus maze; 상승된 미로 시험)에서 불안에 대하여 시험하였다. 에토비전(Ethovision) 자동 스코어링을 사용하여 오픈 암(arm)에서의 총 거리, 진입 빈도 및 지속 시간을 측정하였다; n>10;
도 9. (A) 마우스 뇌에 이식된 락테이트 프로브의 국소화를 도시한 도면. (B) 비히클, 그 다음 3시간 후 GP-07의 투여 후 대뇌내 락테이트 프로브 기록의 예. 곡선하면적(AUC)을 사용하여 치료 효과(치료 AUC/비히클 AUC)를 계산하였다. (C 및 D) 비히클, 그 다음 비히클 또는 시험 약물을 10 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏으로 투여 후 AUC 비율; n=4 내지 6;
도 10은 os 당 1, 10 또는 100 ㎎/㎏의 약물의 투여 후 3시간째에 PEC(전전두엽 피질)에서의 글리코겐 수준을 도시한 도면; n≥6;
도 11a 및 도 11b는 화합물의 투여(100 ㎎/㎏) 전 및 후, 30분 간격으로 전전두엽 피질(좌측 패널) 및 혈장(우측 패널)의 미세투석된 샘플에서 GP-04, GP-05, GP-07, GP-P1 및 GP-R1 농도를 측정한 후의 결과를 도시한 도면, n=5; 및
도 12는 성체 암컷 C57BL/6 마우스에 약물(100 ㎎/㎏으로, 비히클, GP-04, GP-05, GP-06 또는 GP-07)을 투여하고, (0.5㎃, 2초 사지 충격) 직후 저해 회피(IA)에 대하여 훈련한 다음, 훈련 후 24시간째 및 3주째에 기억에 대하여 시험한 결과를 도시한 도면; n>6.
본 발명은 적어도 일부 실시형태에서, 신경 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 포함하는 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자를 포함한다. 신경 질환은 구체적으로 치매이다. 치매의 비제한적인 예는, 제한 없이 알츠하이머의 하위유형인, 조발성 알츠하이머병(EOAD) 및 후발성 알츠하이머병(LOAD)를 포함하는 알츠하이머병; 경도인지장애(MCI), 루이소체 치매(DLB) 및 전두측두엽 치매를 포함한다.
본 발명은 적어도 일부 실시형태에서, 신경 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 포함하는 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자를 포함한다. 신경 질환은 구체적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환이다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 패밀리 A, C, E, F(7), F(6), G, I, M, PQRV 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자가 제공되며;
여기서 패밀리 G는
Figure pct00001
를 포함하되,
패밀리 G의 경우, R은 H, 에틸 또는 메틸이고; R1 내지 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐; 알킬; 또는 알콕시이며;
패밀리 A는
Figure pct00002
를 포함하되,
여기서 R1은 H 또는 비치환 또는 질소로 치환된 벤질이고, R2는 H 또는 알킬이되, 단, R2가 H인 경우, R1은
Figure pct00003
가 아니고,
추가로 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 F228-0365, F228-0351, F228-0856 또는 F228-0541의 구조가 아니며;
패밀리 C는
Figure pct00004
를 포함하되,
여기서 R1 및 R2는 각각 H 또는 메톡시이고; R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 알킬, 바람직하게는 에틸, 또는 H이며; 바람직하게는 R3 내지 R5 중 하나만이 알킬, 바람직하게는 에틸이고; 보다 바람직하게는 R4는 알킬, 가장 바람직하게는 에틸이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5464782, F1462-0491, T5463709 또는 4052-4279의 구조가 아니며;
패밀리 E는
Figure pct00005
를 포함하되,
R은 펜틸, 벤질, 알킬 벤질 또는 R1이고; R2는 알킬, 사이클로펜틸 또는 사이클로부탄이며; 여기서 R1은
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이되, 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L287-1577, 또는 L287-1758의 구조가 아니며;
패밀리 F(7)은
Figure pct00008
를 포함하되,
R은 알킬, 할로겐, 또는 알콕시이고;
R1 내지 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니며;
패밀리 F(6)은
Figure pct00009
를 포함하되,
패밀리 F(6)의 경우 R은 H, 할로겐; 알킬 또는 알콕시이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되, 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니며;
패밀리 I는
Figure pct00010
를 포함하되,
패밀리 I의 경우, R은
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고, 패밀리 I의 경우, R1은 비치환 또는 S, O 또는 N으로 치환된, 사이클로펜타다이엔 또는 벤젠이고; R2는 H 또는 카보닐이며;
패밀리 I의 경우, R1은
Figure pct00013
로 이루어진 군(각각의 위치에서 대안적인 원자는 괄호 안에 표시되어 있음)으로부터 선택되고
R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬(바람직하게는 메틸) 및
Figure pct00014
이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T636-2007, T636-1250, T636-2391, T636-0054, T636-0027, T636-1243, T636-2360, T636-0085, T636-0181, D278-0514, T636-1715, T636-2144, T636-1601, 또는 T636-0973의 것이 아니며;
패밀리 M은
Figure pct00015
를 포함하되,
R은 H 또는 알킬이고; 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐)으로 치환된, 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5436375의 것이 아니며;
패밀리 PQRV는
Figure pct00016
를 포함하되(괄호는 해당 위치에서 원자가 C 또는 N일 수 있음을 표시함),
R1은 벤질,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고,
R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
단, R1이
Figure pct00019
이면, R2는 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하고;
단, R1이
Figure pct00020
이고, R7은 피롤리딘이며, [C,N]이 C이면, R4는 S 및 N 둘 다로 치환된 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔이 아니고;
단, R1이
Figure pct00021
이고, [C,N]이 N이며, R3 내지 R6이 H이면, R7 내지 R11 중 어느 것도 메틸, 메톡시 또는 할로겐이 아니고;
단, R1이
Figure pct00022
이고, R7 내지 R11 중 임의의 것이 염소이며, [C,N]이 N이면, R5는 카바모일이 아니고;
단, R1이
Figure pct00023
이고, [C,N]이 C이며, R7 내지 R11 중 임의의 것이 할로겐 또는 메톡시이고, R4 및 R5가 함께 S 및/또는 N으로 치환된 사이클로펜타다이엔을 형성하면, 사이클로펜타다이엔 모이어티는 알킬화되지도 않고 벤질 기를 특징으로 하지도 않으며;
패밀리 Y는
Figure pct00024
를 포함하되,
R은 알킬, S 또는 할로겐, 바람직하게는 S 또는 할로겐이고; 할로겐이면, 바람직하게는 F이며; S이면, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오, 가장 바람직하게는 메틸티오이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L995-0405 또는 L995-0386의 구조가 아니다.
선택적으로, 상기 분자에 있어서, 패밀리 G의 경우, R은 메틸 또는 에틸이고; R1 내지 R4의 경우, 할로겐이면, R1 내지 R4 중 하나 이상은 F 또는 Cl이고; 알킬이면, 하나 이상은 에틸 또는 메틸이며; 알콕시이면, 하나 이상은 에톡시 또는 메톡시이고;
패밀리 A의 경우, R1은 질소로 치환된 벤질 또는 H이고, R2는 H이며;
패밀리 C의 경우, R1 및 R2는 각각 메톡시이고; R3 내지 R5 각각은, 알킬이면 에틸이며;
패밀리 E의 경우, R은 펜틸 또는 R1이고; R2가 알킬이면, R2는 메틸 또는 에틸이며;
패밀리 F(6)의 경우, R이 할로겐이면, R은 F 또는 Cl이고; R이 알킬이면, R은 메틸 또는 에틸이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고;
R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이되; 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
패밀리 F(7)의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 할로겐이면, R은 Cl 또는 F이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이며; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이고;
패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된, 메틸 또는 에틸이며;
패밀리 Y의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 S이면, R은 메틸티오 또는 에틸티오이며; R이 할로겐이면, R은 F이고;
선택적으로 상기 분자에 있어서: 패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 각각은, 알킬이면 메틸이고; 알콕시이면 메톡시이며;
패밀리 C의 경우, R3 내지 R5 중 하나만이 에틸이고 나머지는 H이며;
패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸이고;
패밀리 Y의 경우, R이 S 또는 할로겐이며;
선택적으로 상기 분자에 있어서: 패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 중 적어도 둘은 할로겐이고, 적어도 둘은 알킬이며, 하나는 알콕시이고 하나는 알킬이거나, 하나는 알킬이고 하나는 H이거나, 하나는 할로겐이고 하나는 H이거나, 하나는 알콕시이고 하나는 H이며;
패밀리 C의 경우, R4는 에틸이고, R3 및 R5는 H이며;
패밀리 M의 경우, R이 에틸이면, R은 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐으로 치환되고;
패밀리 Y의 경우, R이 S이면, R은 메틸티오이다.
선택적으로 상기 분자에 있어서: 패밀리 G의 경우, 분자는 부록 I의 G1 내지 G6(카탈로그 번호가 L924-1031; L924-1088; L924-0830; L924-0760; L924-0884; 또는 L924-0988인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 A의 경우, 분자는 부록 I의 A1 내지 A3(카탈로그 번호가 F228-0422, F228-0350 또는 F228-0534인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 C의 경우, 분자는 부록 I의 C1 내지 C3(카탈로그 번호가 T5463586, 4052-4304 또는 T5463658인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 E의 경우, 분자는 부록 I의 E1 내지 E4(카탈로그 번호가 L287-0468, L287-1641, L287-1221 및 L287-0220인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 F(6)의 경우, 분자는 부록 I의 F4 내지 F6, F8, F9, F13(카탈로그 번호가 K404-0800, K404-0673, F0524-0338, K404-0685, K404-0697, 및 K404-0394인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 F(7)의 경우, 분자는 부록 I의 F1 내지 F3, F7, F10 내지 F12(카탈로그 번호가 K404-0834, K404-0838, K404-0885, K404-0910, K404-0855, K404-0860, 및 F0524-0611인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 I의 경우, 분자는 부록 I의 I1 내지 I5 및 I7(카탈로그 번호가 T636-1937, T636-1114, T636-2387, T636-0134, T636-1210 및 T636-2425인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 M의 경우, 분자는 부록 I의 M1 및 M2(카탈로그 번호가 T5599014 및 T5653029)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 PQRV의 경우, 분자는 부록 I의 P1, Q1 내지 Q3, R1, V1 및 V2(카탈로그 번호가 P025-0159, T5644989, T5599698, T5618591, T5580243, T6937001 및 T5511047인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 Y의 경우, 분자는 부록 I의 Y1 및 Y2(카탈로그 번호가 L995-0125 및 L995-0058인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 분자를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 분자 또는 약제학적 조성물은 선택적으로 약제로서 사용될 수 있다.
상기 분자 또는 약제학적 조성물은 신경 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함한다.
선택적으로 신경 질환의 치료를 위해 포유동물에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 분자 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함한다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 신경 질환의 치료를 위한 본 발명의 분자 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함하고, 상기 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
패밀리 A, C, E, F(7), F(6), G, I, M, PQRV 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 분자이되,
패밀리 A의 분자는
Figure pct00025
의 구조를 가지되,
R1은 H 또는 비치환 또는 질소로 치환된 벤질이고, R2는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H이되, 단, R2이 H이면, R1은
Figure pct00026
가 아니고, 추가로 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 F228-0365, F228-0351, F228-0856 또는 F228-0541의 구조가 아니며;
패밀리 C의 분자는
Figure pct00027
의 구조를 가지되,
R1 및 R2는 각각 H 또는 메톡시, 바람직하게는 메톡이이고; R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 알킬, 바람직하게는 에틸, 또는 H이며; 바람직하게는 R3 내지 R5 중 하나만이 알킬, 바람직하게는 에틸이고, 나머지는 H이며; 보다 바람직하게는 R4는 알킬, 가장 바람직하게는 에틸이고, R3 및 R5는 H이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5464782, F1462-0491, T5463709 또는 4052-4279의 구조가 아니고;
패밀리 E의 분자는
Figure pct00028
의 구조를 가지되,
R은 펜틸, 벤질, 알킬 벤질 또는 R1, 바람직하게는 펜틸 또는 R1이고; R2는 알킬, 사이클로펜틸 또는 사이클로부탄이며; R2가 알킬이면 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; R1은
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이되,
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L287-1577, 또는 L287-1758의 구조가 아니며;
패밀리 I는
Figure pct00031
의 구조를 가지되,
패밀리 I의 경우, R은
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이되,
패밀리 I의 경우, R1은 비치환 또는 S, O 또는 N으로 치환된 사이클로펜타다이엔 또는 벤젠이고; R2는 H 또는 카보닐이며;
패밀리 I의 경우, R1은
Figure pct00034
로 이루어진 군(각각의 위치에서 대안적인 원자는 괄호 안에 표시되어 있음)으로부터 선택되고
R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬(바람직하게는 메틸) 및
Figure pct00035
이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T636-2007, T636-1250, T636-2391, T636-0054, T636-0027, T636-1243, T636-2360, T636-0085, T636-0181, D278-0514, T636-1715, T636-2144, T636-1601, 또는 T636-0973의 구조가 아니며;
F(6)의 분자는
Figure pct00036
의 구조를 가지되,
패밀리 F(6)의 경우 R은 H, 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl; 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이되; 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니고;
패밀리 F(7)의 분자는
Figure pct00037
의 구조를 가지되,
여기서 R은 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F, H; 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고;
R1 내지 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬, 바람직하게는 메틸; 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니고;
패밀리 M의 분자는
Figure pct00038
의 구조를 가지되,
R은 H 또는 알킬이고; 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐)으로 치환된, 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5436375의 구조가 아니며;
패밀리 PQRV는
Figure pct00039
의 구조를 가지되(괄호는 해당 위치에서 원자가 C 또는 N일 수 있음을 표시함),
R1은 벤질,
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이고,
R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
패밀리 Y의 분자는
Figure pct00042
의 구조를 가지되,
R은 알킬, S 또는 할로겐, 바람직하게는 S 또는 할로겐이고; 할로겐이면, 바람직하게는 F이며; S이면, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오, 가장 바람직하게는 메틸티오이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L995-0405 또는 L995-0386의 구조가 아닌, 본 발명의 분자;
부록 I에서 제공되는 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 본 발명의 분자이되, 상기 분자는 카탈로그 ID 번호 T0502-5560; T0508-5190, T202-1455, T202-0973, K851-0113, T5630309, T5672380, T5967389, T5884038, T5231424, T0517-8250, T0511-9200 및 T5627721로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 본 발명의 분자;
본 명세서의 표 1에 나타낸 분자; 및
부록 II에서 제공되는 분자이되, 상기 분자는 카탈로그 ID 번호 T6010789, T5993799, T5813085, T6947848, T0517-4117, T5729557, T5705522, Z606-8352, L115-0403, T5712071, T5790476, T5788339, G433-0293, T5719257, T5798761, T5821723, T5787526, T5827594, K405-2595, T5274959, M950-1515, T5450239, G508-0015, T5707230, T5710343, 887-0183, T5453923, T0505-4087, T5673322, T5800607, G869-0071, F2794-0128, T0500-6629, T5832764, M508-0370, T0515-1783, T5393500, T5672380, M381-0730, Z606-8287, G855-0143, Z076-0028, T5311200, E944-0182, L302-0069, T5770640, G869-0064, T5753165, G855-0183, T5329723, T533260, L932-0267, L302-0181, T5444083, T6125251, T5694329, T0517-2783, T5788545, T5586091, T5967389, T5783794, T5494352, T5477696, P621-1364, Y031-0361, T5318833, Z606-8351, T5606387, T0516-6894, T5691896, Z606-8298, F5285-0069, T993-1787, Z606-5341, F3394-1364, Y030-2832, T5400234, T5389517, Z603-8037, T0513-0213, 및 T636-2387로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 분자;
또는 부록 I 또는 II의 분자 구조와 관련되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 분석에서 적합한 대사 활성을 갖는 분자.
상기 기재된 바와 같은 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이되, 선택적으로, 패밀리 PQRV의 경우, R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
단, R1이
Figure pct00043
이면,
R2는 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하고;
단, R1이
Figure pct00044
이고, R7은 피롤리딘이며, [C,N]이 C이면, R4는 S 및 N 둘 다로 치환된 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔이 아니고;
단, R1이
Figure pct00045
이고, [C,N]이 N이며, R3 내지 R6이 H이면, R7 내지 R11 중 어느 것도 메틸, 메톡시 또는 할로겐이 아니고;
단, R1이
Figure pct00046
이고, R7 내지 R11 중 임의의 것은 염소이며, [C,N]이 N이면, R5는 카바모일이 아니고;
단, R1이
Figure pct00047
이고, [C,N]이 C이며, R7 내지 R11 중 임의의 것이 할로겐 또는 메톡시이고, R4 및 R5가 함께 S 및/또는 N으로 치환된 사이클로펜타다이엔을 형성하면, 사이클로펜타다이엔 모이어티는 알킬화되지도 않고 벤질 기를 특징으로 하지도 않으며;
패밀리 I의 경우, R6은 존재하지 않는다.
상기 기재된 바와 같은, 분자 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이되, 선택적으로 패밀리 G의 경우, R은 메틸 또는 에틸이고; R1 내지 R4의 경우, 할로겐이면 R1 내지 R4 중 하나 이상은 F 또는 Cl이고; 알킬이면 하나 이상은 에틸 또는 메틸이며; 알콕시이면 하나 이상은 에톡시 또는 메톡시이고;
패밀리 A의 경우, R1은 질소로 치환된 벤질 또는 H이고, R2는 H이며;
패밀리 C의 경우, R1 및 R2는 각각 메톡시이고; R3 내지 R5 각각은 알킬이면 에틸이며;
패밀리 E의 경우, R은 펜틸 또는 R1이고; R2가 알킬이면 R2는 메틸 또는 에틸이며;
패밀리 F(6)의 경우, R이 할로겐이면 R은 F 또는 Cl이고; R이 알킬이면 R은 메틸 또는 에틸이며; R이 알콕시이면 R은 메톡시 또는 에톡시이고;
R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이되; 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
패밀리 F(7)의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 할로겐이면, R은 Cl 또는 F이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이며; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이고;
패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된, 메틸 또는 에틸이며;
패밀리 Y의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 S이면, R은 메틸티오 또는 에틸티오이며; R이 할로겐이면, R은 F이다;
상기 기재된 바와 같은, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이되, 선택적으로 패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 각각은, 알킬이면 메틸이고; 알콕시이면 메톡시이며;
패밀리 C의 경우, R3 내지 R5 중 하나만이 에틸이고 나머지는 H이며;
패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸이고;
패밀리 Y의 경우, R이 S 또는 할로겐이다;
상기 기재된 바와 같은, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이되, 선택적으로 패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 중 적어도 둘은 할로겐이고, 적어도 둘은 알킬이며, 하나는 알콕시이고 하나는 알킬이거나, 하나는 알킬이고 하나는 H이거나, 하나는 할로겐이고 하나는 H이거나, 하나는 알콕시이고 하나는 H이며;
패밀리 C의 경우, R4는 에틸이고, R3 및 R5는 H이며;
패밀리 M의 경우, R이 에틸이면, R은 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐으로 치환되고;
패밀리 Y의 경우, R이 S이면, R은 메틸티오이다.
상기 기재된 바와 같은, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이되, 선택적으로 패밀리 G의 경우, 분자는 부록 I의 G1 내지 G6(카탈로그 번호가 L924-1031; L924-1088; L924-0830; L924-0760; L924-0884; 또는 L924-0988인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 A의 경우, 분자는 부록 I의 A1 내지 A3(카탈로그 번호가 F228-0422, F228-0350 또는 F228-0534인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 C의 경우, 분자는 부록 I의 C1 내지 C3(카탈로그 번호가 T5463586, 4052-4304 또는 T5463658인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 E의 경우, 분자는 부록 I의 E1 내지 E4(카탈로그 번호가 L287-0468, L287-1641, L287-1221 및 L287-0220인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 F(6)의 경우, 분자는 부록 I의 F4 내지 F6, F8, F9, F13(카탈로그 번호가 K404-0800, K404-0673, F0524-0338, K404-0685, K404-0697, 및 K404-0394인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 F(7)의 경우, 분자는 부록 I의 F1 내지 F3, F7, F10 내지 F12(카탈로그 번호가 K404-0834, K404-0838, K404-0885, K404-0910, K404-0855, K404-0860, 및 F0524-0611인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 I의 경우, 분자는 부록 I의 I1 내지 I5 및 I7(카탈로그 번호가 T636-1937, T636-1114, T636-2387, T636-0134, T636-1210 및 T636-2425인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 M의 경우, 분자는 부록 I의 M1 및 M2(카탈로그 번호가 T5599014 및 T5653029)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
패밀리 PQRV의 경우, 분자는 부록 I의 P1, Q1 내지 Q3, R1, V1 및 V2(카탈로그 번호가 P025-0159, T5644989, T5599698, T5618591, T5580243, T6937001 및 T5511047인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
패밀리 Y의 경우, 분자는 부록 I의 Y1 및 Y2(카탈로그 번호가 L995-0125 및 L995-0058인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 신경 질환의 치료를 위해 포유동물에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 분자 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법은, 하나 이상의 예측 마커에 따라 질환 발생 위험이 있는 개체에서 질환 발병을 지연시키기 위해 선택적으로 사용되거나 수행된다.
선택적으로, 하위 유형은 조발성 알츠하이머병(EOAD) 또는 후발성 알츠하이머병(LOAD)을 포함한다. 선택적으로, 관련 질환은 경도인지장애(MCI), 루이소체 치매(DLB), 또는 전두측두엽 치매 중 하나를 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법은, 선택적으로 콜린에스테라제 저해제 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 투여하는 단계를 더 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법이되, 선택적으로 상기 콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민 중 1종 이상을 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법은, 선택적으로 도네페질 및 메만틴을 포함하는 병용 치료를 단일 투약 형태로 투여하는 단계를 더 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법은, 선택적으로 항우울제, 불안완화제 또는 항정신병 약 중 1종 이상을 포함하는, 행동 변화를 위한 약을 투여하는 단계를 더 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법이되, 선택적으로 상기 항우울제는 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세인, 세르트랄린 및 트라조돈으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법이되, 선택적으로 상기 불안완화제는 로라제팜 및 옥사제팜으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 상기 기재된 바와 같은 분자, 약제학적 조성물 또는 방법이되, 선택적으로 상기 항정신병 약은 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
알츠하이머병 작용 메커니즘
알츠하이머병의 작용 메커니즘은 알려져 있지 않으며, 질환과 연관된 상이한 유전자 돌연변이 및 환경적 인자로 인해, 실제 상이한 병인을 수반할 수 있다. 그러나, 연구자들은 뇌 신진대사를 조절하는 성상세포 및 희돌기교세포 각각의 기능장애가 적어도 알츠하이머병의 병리에 기여할 수 있음을 발견하였다.
올리고덴드리아는 수초화와 독립적인 메커니즘을 통해 축삭돌기 생존과 기능을 지원하며, 이의 기능장애는 축삭돌기 변성을 야기한다. 문헌[Lee et al., "Oligodendroglia metabolically support axoms and contribute to neurodegeneration", Nature. 2012 July 26; 487(7408): 443-448]은, 올리고덴드리아 상에서 발현되는, CNS에서의 락테이트 수송체인 모노카복실레이트 수송체 1(MCT1) 파괴가 동물 및 세포 배양 모델에서 축삭돌기 손상 및 뉴런 손실을 일으킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 락테이트 대사의 파괴는 적어도 알츠하이머병의 병리에 기여할 수 있다. 이와 같은 파괴를 치료하면, 잠재적으로 알츠하이머병을 치료할 수 있어, 적어도 증상을 감소시키거나 이와 같은 증상의 발현을 늦출 수 있다.
성상세포는 일반적으로 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적인 약물 표적인 것으로 제안되어 왔다(Finsterwald et al, "Astrocytes: New Targets for the Treatment of Neurodegenerative Diseases", Current Pharmaceutical Design, 2015, 21, 3570-3581). 성상세포는 정상 뉴런 대사를 유지하는 데 특히 중요하다. 이들 세포는, 다른 기능 중에서도 시냅스 틈에서 글루타메이트를 소거하고 성상세포 뉴런 락테이트 셔틀(ANLS)을 개시하는 역할을 한다. ANLS가 없으면, 성상세포로부터 뉴런으로의 락테이트의 수송이 유지되지 않아, 신경계에서 에너지 대사의 손상을 초래한다. 다시 상기에서 언급한 바와 같이, 락테이트 대사의 파괴는 적어도 알츠하이머병의 병리에 기여할 수 있다. 이와 같은 파괴를 치료하면, 잠재적으로 알츠하이머병을 치료할 수 있어, 적어도 증상을 감소시키거나 이와 같은 증상의 발현을 늦출 수 있다.
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의한다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 제시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 복수의 일련의 정수 값이 제공되면, 시리즈는 각각의 정수 값 사이에 있는 모든 정수 값을 포함하는 것으로 가정된다.
용어 "개체", "숙주", "대상체", 및 "환자"는 본 명세서에 호환 가능하게 사용되며, 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대, 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
본 발명의 다양한 양태는 하기 하위 섹션에서 보다 상세히 기재된다.
치료 방법
상기 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 본 발명의 분자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 신경 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 구체적으로, 신경 장애는 치매이다. 치매의 비제한적인 예는, 제한 없이 알츠하이머의 하위유형인, 조발성 알츠하이머병(EOAD) 및 후발성 알츠하이머병(LOAD)을 포함하는 알츠하이머병; 경도인지장애(MCI), 루이소체 치매(DLB), 및 전두측두엽 치매를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 상기 기재된 질환, 장애 또는 병태의 발병을 방지, 지연시키는 것, 상기 기재된 질환, 장애 또는 병태의 유해한 효과를 치유, 역전, 약화, 완화, 최소화, 억제 또는 정지시키는 것을 지칭한다. 이는 또한 상기 기재된 바와 같은 질환을 관리하는 것을 포함한다. "관리"란, 질환의 중증도를 감소시키는 것, 질환의 에피소드의 빈도를 감소시키는 것, 이와 같은 에피소드의 지속 기간을 감소시키는 것, 이와 같은 에피소드의 중증도를 감소시키는 것 등을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치료는 구체적으로 대상체에서 본 발명의 본 발명의 분자 중 적어도 하나를 투여함으로써 이행될 수 있다.
본 발명의 분자는 선택적으로 하기에 보다 상세히 기재되는 약제학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
치료적 사용 방법
적어도 일부 실시형태에 따르면, 본 발명의 분자를 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 신경 질환에 대한 새로운 용도 및 치료 방법이 제공된다.
투여되는 양은 치료적 필요에 따라 다르며, 본 명세서에 기재된 분자의 효능에 따라서 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
치료될 신경 질환 및 장애
본 발명의 분자를 사용하여 치료될 수 있는 신경 질환 및 장애는 본 명세서에 기재되어 있다.
알츠하이머병
알츠하이머병은 점진적인 기억 상실 및 행동 변화를 특징으로 한다. 알려진 치유법은 없다. 환자는 전형적으로 알츠하이머병 또는 또 다른 원인, 특히 연령 관련 질환에 관계없이 진단 후 8 내지 10년 이내에 사망한다.
이 질환은 크게 3 단계로 나눌 수 있다. 첫 번째 단계인 전임상 알츠하이머병에서, 명백한 행동 증상이 거의 또는 전혀 없을 수 있다. 이 단계에서, 바이오마커 및 다른 진단 시험이 질환을 검출하는 데 사용될 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 분자는 선택적으로 예방 치료로서 이 단계에서 사용될 수 있다.
두 번째 단계인 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애(MCI)에서, 일부 행동 증상이 존재하지만 일상 생활에 지장을 주지는 않는다. 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 분자는 선택적으로 기존 증상을 치료하기 위해 그리고 예방 치료로서 이 단계에서 사용될 수 있다.
세 번째 단계인 알츠하이머병으로 인한 치매에서, 심각한 행동 증상이 존재한다. 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 분자는 선택적으로 기존 증상을 치료하고 증상 및/또는 이의 중증도의 증가 속도를 감소시키기 위해 이 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 기재 또는 명명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 다른 것을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체를 포함하여, 모든 이와 같은 이성질체를 포함한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 한쌍의 광학이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이와 같은 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성(prototropic) 호변이성질체라고도 알려짐)는 양성자의 이동, 예컨대, 케노-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 본 명세서에 나타낸 구조에서, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 구성을 나타내는 실선 또는 점선으로 명시되는 경우, 입체이성질체가 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및 이와 같은 화합물의 염(약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이를 이용하여 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립 가능하다는 것을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 또한 용매 분자가 물인 복합체를 말하는 데 사용될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 명시된 화합물 또는 이와 같은 화합물의 염으로의 용매화에 의해 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복시산 기에 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 3개의 문자 기호로 지정된 20가지의 천연 발생 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 아이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복시산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 tert-뷰틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가적인 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의유리 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스테로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 하이드록시 기를, 문헌[D. Fleisher, Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개괄된 바와 같이, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸-옥시카보닐 기(이들로 제한되는 것은 아님)와 같은 기로 전환함으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터와 같이, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터(여기서, 아실 기는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스터임)로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N―(C1-C6)알콕시카보닐아미노-메틸, 석신오일, (C1-C6)알칸오일, α-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 (α-아미노아실-α-아미노아실)(여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산으로부터 선택됨), P(O)(OH)2, ―P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록시 기의 제거함으로써 생성된 라디칼)과 같은 기로 알코올 기의 수소 원자를 대체하는 것을 포함한다.
이와 같은 화합물의 유리 아민은 또한 아마이드, 설폰아마이드 또는 포스포아마이드로서 유도체화될 수 있다. 이들 모이어티는 모두 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 아민 기에서 수소 원자를 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 또는 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, ―C(OH)C(O)OY(여기서, Y는 H임), (C1-C6)알킬 또는 벤질, ―C(OY0)Y1(여기서, Y0은 (C1-C4) 알킬이고 Y1은 (C1-C6)알킬임), 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N― 또는 다이-N,N―(C1-C6)알킬아미노알킬임), 또는 ―C(Y2)Y3(여기서, Y2는 H 또는 메틸이고 Y3은 모노-N― 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)이다.
전구약물 유도체의 추가적인 예에 대하여, 예를 들어 a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]를 참조하며, 이들 각각은 구체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 이들 둘 다의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기 또는 산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 본 발명의 화합물을 미네랄 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 염, 예컨대, 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소뷰티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 뷰타인-1,4-다이오에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시뷰티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 염을 포함한다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 초과의 산성 또는 염기성 모이어티를 포함할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 단일 화합물에 모노, 다이 또는 트라이-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 예를 들어 무기 산, 예컨대, 염산, 브로화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 무기 염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것을 포함한다. 적합한 유기 염기 염의 예는, 예를 들어 암모늄, 다이벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 다이벤질에틸렌다이아민, 및 유사 염을 포함한다. 산성 모이어티의 다른 염은, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염, 및 염기성 아미노산, 예컨대, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 염은 "약제학적으로 허용가능한 염"이며, 이는 달리 지시되지 않는 한, 명시된 화합물의 상응하는 유리 산 또는 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 또한 반드시 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌 화합물의 다른 염을 포함하며, 이는 이와 같은 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위하여 및/또는 이와 같은 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위하여 중간체로서 유용할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자이다. 본 발명의 치료제는 대상체에게 단독으로, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약제학적 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추, 점막(비강내 포함) 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 원하지 않는 임의의 독성 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Berge, S. M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조). 이와 같은 염의 예는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 비독성 무기 산, 예컨대, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등뿐만 아니라, 비독성 유기 산, 예컨대, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등뿐만 아니라, 비독성 유기 아민, 예컨대, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 산화방지제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 (1) 수용성 산화방지제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 염산염, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 산화방지제, 예컨대, 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 또한 첨가제, 예컨대, 세제 및 가용화제(예를 들어, 트윈(TWEEN) 20(폴리솔베이트-20), 트윈 80(폴리솔베이트-80)) 및 방부제(예를 들어, 티메로살(Thimersol), 벤질 알코올) 및 증량 물질(예를 들어, 락테이트, 만니톨)을 포함할 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 다양한 완충제 내용물(예를 들어, 트리스(Tris)-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함한다.
적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재의 방지는 상기한 멸균 절차, 및 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장화제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 추가적으로, 주사 가능한 약제학적 형태의 흡수 연장은 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 초래될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이와 같은 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 상용성이 아닌 경우를 제외하고, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균상태이고 안정적이어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀션, 리포솜 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬 구조로서 제형화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 및 액체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 솔비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 흡수 연장은 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다. 멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 포함시킨 다음, 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조(동결건조)이며, 이는 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성한다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거한 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 포함시킨 다음, 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조(동결건조)이며, 이는 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성한다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상체, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다. 선택적으로, 100% 중에서, 이 양은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 활성 성분의 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 활성 성분의 약 0.1% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
투약 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있으며, 여러 분할 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 나타내어지는 바에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투약 균일성을 위해 투약 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것에 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 투약 단위 형태는 치료될 대상체를 위한 단일 투약량으로 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 투약 단위 형태를 위한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성의 치료를 위한 이와 같은 활성 화합물을 배합하는 업계에 내재하는 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 이해할 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료제에 대한 바람직한 투여 경로는, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해, 또는 당업계에 알려진 다른 전달 경로 및/또는 투여 형태에 의한, 혈관내 전달(예를 들어, 주사 또는 주입), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척추, 경구, 장내, 직장, 폐(예를 들어, 흡입), 비강, 국소(경피, 협측 및 설하를 포함함), 방광내, 유리체내, 복강내, 질, 뇌 전달(예를 들어, 뇌실 내, 대뇌내, 및 전도 촉진 확산), CNS 전달(예를 들어, 척추강내, 척추주위, 척추내) 또는 비경구(피하, 근육내, 복강내, 정맥내(IV) 및 피내를 포함함), 경피(수동적, 또는 이온도입법, 전기천공법을 사용함), 경점막(예를 들어, 설하 투여, 비강, 질, 직장, 또는 설하), 투여 또는 임플란트를 통한 투여, 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "비경구 투여"는 보통 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입(이들로 제한되는 것은 아님) 또는 생분해성 삽입물을 사용하는 것을 포함하며, 각각의 투여 경로에 대해 적절한 투약 형태로 제형화될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 본 발명의 분자 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 복강내로 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약 5 미크론 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 에어로졸 또는 분무 건조된 입자로서 전달될 때 흡입하고 폐 상피 내벽을 가로질러 혈류로 횡단하면서 폐로 전달될 수 있다. 네뷸라이저, 정량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 치료 제품의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계 장치가 사용될 수 있으며, 이들 모두 당업자에게 친숙하다. 상업적으로 입수 가능한 장치의 일부 구체적인 예는 울트라벤트(Ultravent) 네뷸라이저(말린크로트 인크.(Mallinckrodt Inc.), 미국 미주리주 세인트루이스 소재); 아콘(Acorn) II 네뷸라이저(마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products), 미국 콜로라도주 잉글우드 소재); 벤토린(Ventolin) 정량흡입기(글락소 인크.(Glaxo Inc.), 미국 노스캐롤라이나주 리서치트라이앵글파크 소재); 및 스핀헬러(Spinhaler) 분말 흡입기(피손스 코퍼레이션(Fisons Corp.), 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)이다. 넥타(Nektar), 알케르메스(Alkermes) 및 맨카인드(Mannkind)는 모두 기술이 본 명세서에 기재된 제형에 적용될 수 있는 승인된 또는 임상 시험에서의 흡입 가능한 인슐린 분말 제제를 가진다.
일부 생체내 접근법에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 대상체에게 치료적 유효량으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료될 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 저해, 또는 완화시키거나 다르게는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 제공하는 데 충분한 투약량을 의미한다. 정확한 투약량은 다양한 인자, 예컨대, 대상체-의존적 변수(예를 들어, 연령, 면역계 건강 등), 질환, 및 이행될 치료법에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자 및 이를 포함하는 조성물에 있어서, 추가 연구가 수행됨에 따라, 다양한 환자에서 다양한 병태의 치료를 위한 적절한 투약량 수준이 알려질 것이며, 당업자는 치료 상황, 연령, 및 수용체의 일반적인 건강을 고려하여, 적절한 복욕량을 확인할 수 있을 것이다.
선택된 투약량은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 및 원하는 치료 기간에 따라 다르다. 예를 들어, 매일 0.0001 내지 100 ㎎/체중 ㎏의 투약량 수준이 포유동물에게 투여될 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.001 내지 20 ㎎/㎏이 투여될 수 있다. 예를 들어, 투약량은 0.3 ㎎/체중 ㎏, 1 ㎎/체중 ㎏, 3 ㎎/체중 ㎏, 5 ㎎/체중 ㎏ 또는 10 ㎎/체중 ㎏ 또는 1 내지 10 ㎎/㎏의 범위 내일 수 있다. 예시적인 치료 요법은 1주에 1번, 2주에 1번, 3주에 1번, 4주에 1번, 1개월에 1번, 3개월에 1번 또는 3 내지 6개월에 1번의 투여를 수반한다. 일반적으로, 정맥 주사 또는 주입의 경우에, 투약량은 더 적을 수 있다. 투약 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 나타내어지는 바에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여 용이성 및 투약 균일성을 위해 투약 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것에 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 투약 단위 형태는 치료될 대상체를 위한 단일 투약량으로 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 투약 단위 형태를 위한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성의 치료를 위한 이와 같은 활성 화합물을 배합하는 업계에 내재하는 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
선택적으로, 약제학적 제형은 임의의 적합한 타이밍 요법에 따라 0.0001 내지 100 ㎎/환자의 체중 ㎏/일, 바람직하게는 0.001 내지 20.0 ㎎/㎏/일의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료 조성물은, 예를 들어 1일 3번, 1일 2번, 1일 1번, 매주 3번, 매주 2번 또는 매주 1번, 2주 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주에 1번 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 단기간 또는 장기간(예를 들어, 1주, 1개월, 1년, 5년)에 걸쳐서 투여될 수 있다.
대안적으로, 치료제는 서방성 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투약량 및 빈도는 환자에서 치료제의 반감기에 따라 다르다. 분자의 경우 반감기는 크게 다를 수 있다. 투약량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 치료적인지에 따라 다를 수 있다. 예방적 적용에서는, 비교적 적은 투약량이 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 여생 동안 치료를 계속 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환의 증상의 일부 또는 완전한 개선을 나타낼 때까지, 비교적 짧은 간격으로 비교적 높은 투약량이 때때로 요구된다. 그 이후, 환자는 예방적 요법을 투여받을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투약량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변할 수 있다. 선택된 투약량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 이용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하여 다양한 약동학적 인자에 따라 다를 것이다.
본 발명의 분자의 "치료적 유효 투약량"은 바람직하게는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속 기간의 증가, 수명의 증가, 질환 차도, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 감소를 초래한다.
당업자는 대상체의 크기, 대상체 증상의 중증도, 및 선택되는 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 인자를 기반으로 하여 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국부적으로, 예를 들어 치료될 부위에 직접 주사에 의해 투여된다. 전형적으로, 주사는 전신 투여에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 큰 약제학적 조성물의 증가된 국부화 농도를 야기한다. 예를 들어, 신경 장애의 경우에, 본 발명의 분자는 CNS 근처의 부위에 국부적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택적 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 바늘 또는 다른 피하 주사 장치, 예컨대, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 또는 제4,596,556호에 개시된 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 잘 알려진 임플란트 및 모듈의 예는 미국 특허 제4,487,603호(이는 제어된 속도로 약제를 분배하기 위한 이식가능 미세 주입 펌프를 개시함); 미국 특허 제4,486,194호(이는 피부를 통해 약제를 투여하기 위한 치료 장치를 개시함); 미국 특허 제4,447,233호(이는 정확한 주입 속도로 약제를 전달하기 위한 약제 주입 펌프를 개시함); 미국 특허 제4,447,224호(이는 지속적인 약물 전달을 위한 가변적 흐름 이식가능 주입 장치를 개시함); 미국 특허 제4,439,196호(이는 다중 챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시함); 및 미국 특허 제4,475,196호(이는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시함)을 포함한다. 이들 특허는 본 명세서에 참조로 포함된다. 이와 같은 많은 다른 임플란트, 전달 시스템, 및 모듈이 당업자에게 알려져 있다.
활성 화합물은 임플란트, 경피 패치, 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하여, 제어된 방출 제형과 같은 급속 방출로부터 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이와 같은 제형의 제조를 위한 다수의 방법이 특허를 받았거나 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
치료적 조성물은 당업계에 알려진 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택적 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료적 조성물은 바늘 또는 피하 주사 장치, 예컨대, 미국 특허 제5,399,163호; 제5,383,851호; 제5,312,335호; 제5,064,413호; 제4,941,880호; 제4,790,824호; 또는 제4,596,556호에 개시된 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 잘 알려진 임플란트 및 모듈의 예는 미국 특허 제4,487,603호(이는 제어된 속도로 약제를 분배하기 위한 이식가능 미세 주입 펌프를 개시함); 미국 특허 제4,486,194호(이는 피부를 통해 약제를 투여하기 위한 치료 장치를 개시함); 미국 특허 제4,447,233호(이는 정확한 주입 속도로 약제를 전달하기 위한 약제 주입 펌프를 개시함); 미국 특허 제4,447,224호(이는 지속적인 약물 전달을 위한 가변적 흐름 이식가능 주입 장치를 개시함); 미국 특허 제4,439,196호(이는 다중 챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시함); 및 미국 특허 제4,475,196호(이는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시함)을 포함한다. 이들 특허는 본 명세서에 참조로 포함된다. 이와 같은 많은 다른 임플란트, 전달 시스템, 및 모듈이 당업자에게 알려져 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료제는 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(BBB)은 다수의 매우 친수성인 화합물을 배제한다. (원하는 경우) 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료적 화합물이 BBB를 가로지르는 것을 보장하기 위하여, 상기 화합물은, 예를 들어 리포솜으로 제형화될 수 있다. 리포솜을 제조하는 방법에 있어서는, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조한다. 리포솜은 선택적으로 특정 세포 또는 기관으로 수송되어, 표적화된 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 비오틴(예를 들어, 미국 특허 제5,416,016호(Low 등)); 만노사이드(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체(P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe et al. (1995) Am. J Physiol. 1233:134); p120(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하며; 또한 문헌[K. Keinanen; M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123]; [J. J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273]을 참조한다.
비경구 투여를 위한 제형
추가의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 비경구 주사에 의해 수용액으로 투여된다. 제형은 또한 현탁액 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 분자의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 아쥬반트 및/또는 담체를 포함한다. 이와 같은 조성물은 선택적으로 다음에 대해 하나 이상을 포함한다: 희석제, 멸균수, 다양한 완충제 내용물(예를 들어, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 완충 식염수; 및 첨가제, 예컨대, 세제 및 가용화제(예를 들어, 트윈 20(폴리솔베이트-20), 트윈 80(폴리솔베이트-80)), 산화방지제(예를 들어, 수용성 산화방지제, 예컨대, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트, 시스테인 염산염, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트; 유용성 산화방지제, 예컨대, 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산), 및 방부제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올) 및 증량 물질(예를 들어, 락토스, 만니톨). 비수성 용매 또는 비히클의 예는 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일 및 옥수수 오일), 젤라틴, 및 주사 가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)이다. 제형은 냉동 건조(동결건조) 또는 진공 건조되고 사용 직전에 재용해/재현탁화될 수 있다. 제형은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물에 포함시킴으로써, 조성물을 방사선조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다.
국소 투여를 위한 제형
본 명세서에 개시된 본 발명의 분자는 국소적으로, 바람직하게는 폐, 코, 구강(설하, 협측), 질, 또는 직장 점막 중 하나 이상에 적용될 수 있다.
조성물은 약 5 미크론 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 에어로졸 또는 분무 건조된 입자로서 전달될 때 흡입하고 폐 상피 내벽을 가로질러 혈류로 횡단하면서 폐로 전달될 수 있다.
네뷸라이저, 정량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 치료 제품의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계 장치가 사용될 수 있으며, 이들 모두 당업자에게 친숙하다. 상업적으로 입수 가능한 장치의 일부 구체적인 예는 울트라벤트 네뷸라이저(말린크로트 인크., 미국 미주리주 세인트루이스 소재); 아콘 II 네뷸라이저(마퀘스트 메디컬 프로덕츠, 미국 콜로라도주 잉글우드 소재); 벤토린 정량흡입기(글락소 인크., 미국 노스캐롤라이나주 리서치트라이앵글파크 소재); 및 스핀헬러 분말 흡입기(피손스 코퍼레이션, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)이다. 넥타, 알케르메스 및 맨카인드는 모두 기술이 본 명세서에 기재된 제형에 적용될 수 있는 승인된 또는 임상 시험에서의 흡입 가능한 인슐린 분말 제제를 가진다.
점막에 투여하기 위한 제형은 전형적으로 분무 건조된 약물 입자일 것이며, 이는 정제, 겔, 캡슐, 현탁액 또는 에멀션으로 포함될 수 있다. 표준 약제학적 부형제는 임의의 배합업자로부터 입수 가능하다. 경구 제형은 추잉검, 겔 스트립, 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
경피 제형이 또한 제조될 수 있다. 이들은 전형적으로 연고, 로션, 스프레이, 또는 패치일 것이며, 이들 모두 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 경피 제형은 침투 증강제의 포함을 필요로 할 것이다.
제어된 전달 중합체 매트릭스
본 명세서에 개시된 본 발명의 분자는 또한 제어된 방출 제형으로 투여될 수 있다. 제어된 방출 중합체 장치는 중합체 장치(로드, 실린더, 필름, 디스크) 또는 주사(미세입자)의 이식 후 장기간 동안 전신 방출을 위해 제조될 수 있다. 매트릭스는 미세입자, 예컨대, 마이크로스피어의 형태일 수 있으며, 여기서 본 발명의 분자는 고체 중합체 매트릭스 또는 마이크로캡슐 내에 분산되고, 코어는 중합체 쉘과 상이한 물질이며, 본 발명의 분자는 본질적으로 액체 또는 고체일 수 있는 코어에 분배 또는 현탁된다. 본 명세서에 구체적으로 정의되지 않는 한, 미세입자, 마이크로스피어, 및 마이크로캡슐은 호환 가능하게 사용된다. 대안적으로, 중합체는 나노미터 내지 4 센티미터 범위의 얇은 슬래브 또는 필름, 분쇄 또는 다른 표준 기법에 의해 생성된 분말, 또는 심지어 하이드로겔과 같은 겔로 캐스팅될 수 있다.
비-생분해성 또는 생분해성 매트릭스가 본 발명의 분자의 전달에 사용될 수 있지만, 생분해성 매트릭스가 바람직하다. 이들은 천연 또는 합성 중합체일 수 있지만, 분해 및 방출 프로파일의 보다 우수한 특징으로 인해 합성 중합체가 바람직하다. 중합체는 방출이 요구되는 기간을 기초로 하여 선택된다. 일부 경우에, 선형 방출이 가장 유용할 수 있지만, 다른 경우에는 펄스 방출 또는 "벌크 방출"이 보다 효과적인 결과를 제공할 수 있다. 중합체는 하이드로겔(전형적으로 최대 약 90 중량%의 물을 흡수함)의 형태일 수 있고, 선택적으로 다가 이온 또는 중합체와 가교될 수 있다.
매트릭스는 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출 및 당업자에게 알려진 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 생분해성 마이크로스피어는, 예를 들어 문헌[Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987)]; [Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987)]; 및 [Mathiowitz, et al., J. Appl Polymer ScL, 35:755-774 (1988)]에 기재된 바와 같이, 약물 전달을 위한 마이크로스피어를 제조하기 위해 개발된 방법 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다.
장치는 이식 또는 주사 영역을 치료하기 위해 국부 방출용으로(이는 전형적으로 전신의 치료를 위한 투약량보다 훨씬 더 적은 투약량을 전달할 것임), 또는 전신 전달용으로 제형화될 수 있다. 이는 근육, 지방으로 이식 또는 피하 주사되거나, 삼켜질 수 있다.
병용 요법
본 발명에 따른 상기 기재된 질환의 치료가 당업계에 알려진 다른 치료 방법과 조합될 수 있음(즉, 병용 요법)을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라서, 본 명세서에서 언급된 바와 같은 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 다음 작용제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다.
다양한 약물 요법이 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 본 발명의 분자와 함께 사용될 수 있다. 알츠하이머병의 인지 증상(기억 상실, 혼동, 및 사고 및 추론 문제)을 치료하는 데 적합한 약물 요법의 예는 콜린에스테라제 저해제 및 메만틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 콜린에스테라제 저해제의 비제한적인 예는 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민을 포함한다. 단일 투약 형태로 도네페질 및 메만틴을 특징으로 하는 조합 치료가 또한 투여될 수 있다.
보조 치료제로 작용하지만 알츠하이머병의 증상을 직접 치료하지 않는 행동 변화를 위한 약물은 항우울제, 불안완화제 또는 항정신병 약제 중 1종 이상을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 항우울제의 비제한적인 예는 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세인, 세르트랄린 및 트라조돈을 포함한다. 적합한 불안완화제의 비제한적인 예는 로라제팜 및 옥사제팜을 포함한다. 적합한 항정신병 약제의 비제한적인 예는 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈을 포함한다.
다른 조합은 당업자에 의해 용이하게 인식되고 이해될 것이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경 질환의 치료에 적합한 약물의 활성을 약화시키거나 역전시키고/거나 이와 같은 약물의 부작용을 제한하는 데 사용될 수 있다.
당업자가 용이하게 이해할 바와 같이, 조합은 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 다른 1가지 약물; 본 명세서에 언급된 바와 같은 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과, 다른 2가지 약물, 본 명세서에 언급된 바와 같은 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과, 다른 3가지 약물 등을 포함할 수 있다. 최적의 조합 및 투약량의 결정은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 결정되고 최적화될 수 있다.
본 발명에 따른 치료제 및 하나 이상의 다른 치료제는 순서대로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른, 본 명세서에 언급된 바와 같은 치료제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이, 예를 들어 본 명세서에 상기 명시된 바와 같은, 또 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여 약물의 투약량은 물론 이용되는 공동-약물의 유형, 이용되는 구체적인 약물, 치료될 병태 등에 따라서 다를 것이다.
본 발명의 작용제를 사용한 신경 질환의 치료는 비-약물 치료인 당업계에 알려진 다른 치료 방법과 조합될 수 있다.
진단 기준 및 시험
알츠하이머병에 대한 단일의 확정적인 진단 시험은 없다. 알츠하이머병의 가능성을 배제하기 위해 특정 진단 시험이 지시될 수 있지만, 일반적으로 뇌 스캔 시험만으로 환자의 알츠하이머병의 증거를 제공할 것이다. 알츠하이머병의 진단을 위해 허용되는 뇌 영상 방식은 자기공명영상(MRI) 및 양전자방출 단층촬영술(PET)을 포함한다.
전형적으로 행동 연구는 알츠하이머병을 구체적으로 진단하는 데 사용된다. 알츠하이머병으로 인한 치매는 기억, 사고 및 행동에서의 손상이 일상 생활에서 독립적으로 기능하는 사람의 능력을 감소시킬 때 진단된다(Guy M. McKhann et al. "The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease." Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2011;7(3):263 - 269).
알츠하이머병으로 인한 경도인지장애(MCI)는 기억과 사고에서의 경미한 변화가 뚜렷하고 정신 상태 시험으로 측정될 수 있지만, 사람의 일상생활에 지장을 줄만큼 충분히 심각하지 않을 때 진단된다(Marilyn S. Albert et al. "The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease." Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2011;7(3):270 - 279).
전임상 알츠하이머병은 기억, 사고 또는 행동에 영향을 미치는 증상이 이환된 개체 또는 이들의 의사에 의해 검출될 수 있기 몇 년 전에 일어날 수 있는 뇌에서 측정가능한 바이오마커 및/또는 영상으로 검출가능한 변화와 함께 일어난다(Reisa A. Sperling et al. "Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease." Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2011;7(3):280 - 292).
알츠하이머병 바이오마커
현재 알츠하이머병에 대한 바이오마커는 없지만, 특정 유전자 이상이 일부 환자 그룹에서 관찰된다. 다수의 알츠하이머 환자를 설명하는 하나의 특이적인 유전자 돌연변이는 APOE 유전자의 ε4 대립유전자로 알려진, 소위 "스웨디쉬 돌연변이(Swedish mutation)"이다.
조발성 알츠하이머병(EOAD)으로 불리는 드문 유형의 가족성 알츠하이머병은 아밀로이드 전구체 단백질인 프레세닐린 1, 또는 프레세닐린 2 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 부모로부터 이러한 돌연변이 중 임의의 것을 물려받은 사람은 65세 이전에 알츠하이머 치매가 발생할 가능성이 매우 높다.
다른 유전자 돌연변이도 또한 관련될 수 있다.
다른 바이오마커는 뇌척수액(CSF) 중 특정 단백질을 포함한다. 이와 같은 단백질의 비제한적인 예는 Aβ1-42(A베타), T-타우(T-tau), 및 P-타우181을 포함한다(Niemantsverdriet et al, "Alzheimer's disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use", Acta Neurol Belg. 2017; 117(3): 591-602). 선택적으로, 이들 바이어마커는 진단을 위해, 예를 들어 t-타우/A베타 비율 및 p-타우/A베타 비율을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 비율을 통한 비교를 위해 조합될 수 있다(Ritchie et al, "CSF tau and the CSF tau/ABeta ratio for the diagnosis of Alzheimer's disease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI)", Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 22;3:CD010803).
실시예 1 - 알츠하이머병 에 대한 본 발명의 분자의 시험
재료 및 방법
1. 마우스 동물 실험
모든 실험은 동물 실험에 대한 스위스 연방 가이드라인(Swiss Federal Guidelines for Animal Experimentation)에 따라서 수행되었으며, 스위스의 동물 실험에 대한 주 사무소(Cantonal Veterinary Office for Animal Experimentation in Switzerland)에 의해 승인되었다.
2. 세포 배양
대뇌피질 성상세포의 1차 배양물을 1 내지 2일령 OF1 마우스 새끼(찰스 리버 라보라토리즈(Charles River Laboratories))로부터 수득하였다. 간단히, 해부 현미경 아래에서 피질을 분리하고 작은 조각으로 다졌다. 효소 분해를 위해 20 U/㎖의 파파인 효소(워싱턴 바이오케미컬(Worthington Biochemical)), L-시스테인 1mM(시그마(Sigma)), 및 10 kU/㎖ DNA 분해효소(DNase) I(워싱턴 바이오케미컬)을 함유하는 용액 중에서 세포를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 송아지혈청(FCS)을 용액에 첨가함으로서 파파인 활성을 정지시킨 다음, 기계적 분리에 의해 단일-세포 현탁액을 수득하였으며, 상기 분리는 10% FCS를 함유하는 DMEM(D7777, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 배지(44mM NaHCO3, 및 10 ㎖/ℓ 항생제/항진균 용액을 보충함) 중에서의 세포 분쇄로 이루어졌다. 세포를 이의 용도에 따라 폴리-D-리신-코팅 96, 12 또는 6-웰 배양 플레이트에 평균 6×104개 세포/㎠의 밀도로 시딩하고, 5% CO2/95% 공기를 함유하는 가습 분위기 중 37℃에서 인큐베이션하였다. 매주 2회 배양 배지를 새로 교체하였다. 컨플루언스(confluence) 및 세포 성장이 최적일 때, DIV14 내지 DIV17에서 세포를 자극하고 수확하였다.
2.1 락테이트 분비에 대한 고속대량 스크리닝(High throughput screening: HTS )
세포외 배지의 산성화를 통해 고속대량 스크리닝(HTS) 방식으로 락테이트의 분비를 간접적으로 측정하였다. 이를 위해, 96-웰 플레이트에서 17일 동안 성장시킨 1차 성상세포를 본 명세서에 열거된 바와 같은 화합물로 자극하였다.
세포를 자극 배지(DMEM(D5030, 시그마), 3mM NaHCO3 및 5mM 글루코스)를 이용하여 37℃에서 2회 세척한 후, 웰당, 50㎕의 10μM의 세포외 pH 센서 SNARF-5F %-(및-6)-CAR(라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation))을 보충한 자극 배지 중 10μM(최종 1% DMSO)의 최종 농도로 세포를 화합물로 자극하였다. 각각의 화합물을 2가지 상이한 플레이트 중에서 이중으로 시험하였다.
90분의 자극 후, exc.(여기) 480㎚/emm.(방출) 580㎚에서 그리고 exc. 480㎚/emm. 630㎚에서 형광을 판독하였다. 세포외 pH를 나타내는 630㎚ 내지 580 방출값 사이의 형광 비율을 계산하였다.
각각의 플레이트에서, 8개의 웰을 음성 대조군(DMSO)에 사용하고, 8개의 웰을 양성 대조군(DMSO 중 CCCP 2μM)에 사용하였다. 시험된 각각의 플레이트에 대하여 Z 프라임 값을 계산하였으며, 0 미만의 값은 버렸다.
이중으로 시험한 화합물 값의 평균 및 SD를 계산하였고, 화합물의 평균 및 음성 대조군의 평균 사이의 차이가 화합물의 SD 및 음성 대조군의 SD의 합의 3배를 초과할 때 화합물을 히트(HIT)로 언급하였다. 40%를 초과하는 스코어만 CDC54K 라이브러리에 대한 리드 히트로서 간주하였고; 나머지 라이브러리에 대해서는, 모두 히트로 간주하였다. 각각의 플레이트에서 양성 대조군(100%)과 비교하여 활성의 %로서 스코어를 계산한다.
1차 스크리닝 히트를 새로운 플레이트에서 체리 피킹하고, 자극 전 형광성인(exc. 480㎚/emm. 580㎚ 또는 630㎚) 화합물을 버린 후, SNARF5 효과에 대해 확인하였다. 그 다음 세포외 배지를 2차 스크리닝을 위한 세포외 락테이트 정량화에 대해 분석하였다.
2.2 세포외 락테이트 정량화
관심 대상 약물을 이용한 90분의 자극(37℃에서, 5% CO2/95% 공기 조건) 후 96-웰에 도말한 성상세포의 세포외 배지에서 L-락테이트의 분비를 측정하였다. 자극 배지는 0 내지 100μM 범위의 농도로 90분 동안 D5030 배지(D-글루코스 5mM 및 44mM 중탄산나트륨을 포함함)로 구성되었다.
간단히, 3mM NAD(로슈(Roche)) 및 LDH 14 U/㎖(로슈)를 함유하는 글리신(시그마)-세미카바자이드(아크로스(Acros)) 0.2 M pH 10 완충액 200㎕를 20㎕의 신선한 완전 D5030 배지가 보완된 30㎕ 분취액을 함유하는 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 샘플을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 실온에서 냉각시킨 후, 생성된 NADH의 양을 나타내는 형광 강도(340㎚ 여기/450㎚ 방출)를 측정하고, L-락테이트의 표준 곡선으로부터 락테이트 농도 값을 결정하였다.
2.3 세포내 글리코겐 정량화
글리코겐 투약의 경우, 1차 세포 배양물로부터 수확된 성상세포가 각각의 복제물을 비교할 때 충분하고 동등한 양의 단백질을 생성하는지 여부를 평가하고, 수득된 글리코겐 양의 차이가 약물 작용에 인한 것이고 내부 단백질 양에 인한 것이 아니라는 것을 보장하기 위해 단백질 투약을 먼저 수행하였다.
이들 투약에 사용된 성상세포를 6-웰 플레이트에서 17일 동안 미리 성장시켰고 D5030 완전 배지 중에서 비히클(DMSO) 또는 관심 대상 약물(1μM 내지 100μM)로 180분 동안, 37℃ 5% CO2/95% 공기에서 자극시켰다. 배지를 제거하고 30mM 트리스 HCl 600㎕로 대체한 다음 -20℃에서 보관하였다.
제조자의 설명에 기재된 바와 같이, 마이크로 BCA 단백질 분석 키트(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 사용하여 단백질을 투약하였다. 간단히, 해동한 세포를 초음파처리하고 5㎕ 분취액을 투명한 96-웰 플레이트에 넣고, 여기에 본 발명자들은 25㎕ 30mM 트리스 HCl, 70㎕ H20 및 100㎕의 BCA 믹스(제조자의 가이드라인에 기재된 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 37℃에서 120분 인큐베이션 후, 사파이어(Safire) 2 분광광도계를 이용하여 562㎚의 파장에서 흡광도를 측정하고, 소혈청알부민(BSA)의 표준 곡선으로부터 단백질 양을 결정하였다.
동일한 자극, 해동, 및 초음파처리한 세포의 250㎕ 분취액을 사용하여 글리코겐을 정량화하였다. 90℃ 및 400 rpm에서 30분의 인큐베이션 기간 후, 28㎕의 아세트산/아세트산나트륨(둘다 시그마 제품) 0.1 M pH 4.6 완충액을 각각의 분취액에 첨가한 후, 이를 2개로 분리하였다. 각각의 분할 분취액에 5㎕의 아밀로글루코시다제(로슈) 또는 5㎕ H20를 넣고, 모든 세포 용액을 37℃ 진탕 수조에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 16'000 G에서 5분 동인 원심분리한 후, 20㎕의 상청액을 96-웰 플레이트에 넣고, 0.67mM ATP(로슈), 0.67mM NADP(로슈), 1.8% 헥소키나제/글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(로슈) 및 0.1 M 트리스 완충액-HCl/3.3mM 마그네슘(플루카(Fluka))/pH 8.1 완충액을 함유하는 믹스 150㎕를 첨가하였다. 사파이어 2 분광광도계(340㎚ 여기/440㎚ 방출)를 이용하여 형광을 측정하였다. 아밀로글루코시다제가 있는 샘플의 글루코스 값에서 글루코스가 없는 샘플의 글루코스 값을 차감함으로써 글루코겐 농도를 얻고, 이전에 결정한 단백질의 양에 대해 표현하였다.
2.4 MTT 생존력 분석
세포 독성 결정을 위해, 96-웰 플레이트 중 성상세포를 0.1 내지 200μM 범위의 시험 화합물의 구배로 24시간(37℃ 5% CO2/95% 공기) 자극하였다. 자극 후, 따뜻한 D5030 완전 배지 중 5 ㎎/㎖ 티아졸 블루 테트라졸륨 브로마이드(MTT, 시그마-알드리치)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 4시간 동안 37℃(5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 그 후 배지를 흡인에 의해 제거하고, 웰당 50㎕의 DMSO를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다.
그 후, DMSO 중에 가용화된 환원된 MTT(포마잔)의 양을 570㎚에서의 흡광도(사파이어 2; 테칸(Tecan))를 사용하여 분광광도계로 결정하였다.
2.5 반응성 산소종(ROS)의 생성.
상청액 중 방출된 과산화수소(H2O2)를 암플렉스 레드(Amplex red)를 이용하여 효소로 검출하였다(Zhou, Diwu et al. 1997). 암플렉스 레드의 산화는 H2O2의 존재 하에 고형광성 레조루핀으로 호스래디쉬 퍼옥시다제에 의해 촉진된다. 형광 측정값을 545㎚ 여기, 590㎚ 방출에서 판독한다. 배양물 중 세포로부터 추출된 단백질 함량에 대해 H2O2의 양을 표현하였다.
3. 생체내 시험
3.1 마우스
생체내 급성 독성, 생체내 만성 독성, 약력학 실험, 및 약물동력학 실험을 위해, 체중이 18 내지 28g(8주령)인 성체 수컷 또는 암컷 C57Bl/6J 마우스(찰스 리버(Charles River) 또는 할런(Harlan))를 사용하였다.
인지 실험을 위해, 성체 암컷 C57Bl/6J 마우스(찰스 리버)를 사용하였다.
실험 동물 사용 관리 가이드(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(미국 국립 연구 회의(National Research Council) 2011)에 엄격히 따라 모든 실험을 수행하였으며, 관련 동물 관리 기관의 승인을 받았다.
동물을 개별적으로 수용한 수술 후를 제외하고, 동물을 12시간 광주기(07.00 내지 19.00시는 불을 켬)로 온도(22±2℃) 및 습도(55±15%)로 제어된 환경에서 와이어메쉬 상부를 갖는 폴리프로필렌 우리(30×40×15㎝)에 3 내지 5마리의 그룹으로 수용하였다.
3.2 생체내 약물 투여
앞서 기재한 바와 같이, 0.4% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 메토셀(Methocel) 4 KM(w/v) 및 0.25% 트윈-20(v/v)을 보충한 물로 제조된 용액으로 약물을 경구적으로(위관영양) 투여하였다. 화합물을 10 ㎎/㎏으로 투여하였다. 시험한 약물의 농도는 10 내지 100 ㎎/㎏의 범위였다.
3.3 생체내 급성 독성
생체내 급성 독성을 100 ㎎/㎏의 최대 시작 농도로 평가하였다. 어느 시점에서 독성 효과가 관찰되면, 두 번째 10배 더 낮은 농도를 시험하고, 비독성 농도에 도달할 때까지 계속하여 생체내 시험을 위한 본 발명자들의 화합물의 최적 용량을 제공하였다. 약물의 단일 경구 투여 후 14일 동안 6 내지 8마리 암컷 마우스의 그룹을 모니터링하고, 매일 체중을 측정하였으며, 실험 종료시 거시적 조직 검사를 수행하였다. 임상 평가는 급식, 수화, 임의의 가시적인 통증의 알림, 비정상적인 그루밍 또는 호흡, 혈액 손실, 미생물 감염 증거, 및/또는 상당한 체중 감소에 대한 마우스 능력의 관찰을 포함하였다.
3.4 생체내 만성 독성
28일의 기간에 걸쳐 10마리의 수컷 및 10마리의 암컷 C57BL/6J 마우스 그룹에서 만성 독성을 평가하였다. 앞서 기재한 바와 같이, 1일 1회 약물 또는 비히클을 경구로 투여하였다. 이 기간 동안, 임상 증상 및 체중을 기록하였다. 28일의 기간 종료 시, 조직병리 분석을 위해 그룹 당 3마리의 마우스를 희생시켰다. 다른 마우스를 치료없이 추가 14일 동안 유지시켜 늦게 나타나는 독성 효과에 대하여 평가한 다음, 동일한 분석을 하였다. CHUV 병원(스위스 로잔 소재)에서 마우스 병리 시설의 특수 플랫폼으로 조직병리를 수행하였다.
3.5 생체내 약력학 - 락테이트 바이오센서
제조자의 설명에 따라서 락테이트 바이오센서(피나클 테크놀로지(Pinnacle Technology))를 사용하여 락테이트의 세포외 수준을 생체내에서 모니터링하였다. 마우스의 대뇌 대뇌 운동 피질 영역 M1/M2(좌표: +1.94㎜(브레그마까지), 측면 -1.4㎜(정중선까지), 복부 -1.0㎜(경막까지))에 화합물의 투여 5 내지 7일 전에 캐뉼라를 수술로 이식하였다. 앞서 기재한 바와 같이 약물을 경구로 투여하고, 세포외 락테이트의 대뇌 수준을 6시간 동안 동적으로 기록하였다. 마우스에게 먼저 비히클을 단독으로 투여한 다음, 3시간 후에 비히클 또는 약물(10 또는 100 ㎎/㎏)을 투여하였다. 시험한 화합물 각각에 대한 세포외 락테이트 농도의 변동을 정량화하는 곡선하면적(AUC)을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 계산하고, 비히클 투여에 대한 약물 투여 후 AUC의 비율을 계산하였다. 각각의 조건에 8마리 수컷 마우스 그룹을 사용하였다.
3.6 생체내 약력학 - 글리코겐 정량화
글리코겐의 대뇌내 수준을 측정하기 위해, 마우스 뇌에 직접 초점을 맞춘 마이크로웨이브 빔(1초, 6 ㎾)을 사용하여, 약물 투여 후 상이한 시점에 마우스를 안락사시켰다. 이러한 고정 방법은 효소 반응의 신속한 저해를 초래하여, 안락사시킨 동물의 뇌에서 온전한 대사 상태를 보존한다. 표준 생화학 절차를 사용하여 글리코겐 농도를 정량화하였다. 각각의 조건에 8마리 수컷 마우스 그룹을 사용하였다.
3.7 생체내 약물동력학
3.7.1 수술
아이소플루란(2% 및 800 ㎖/분 O2)을 사용하여 마우스를 마취시켰다. 수술 전, 수술 및 수술 후 회복 기간 동안 무통증을 위해 피나다인(Finadyne)(1 ㎎/㎏, s.c.)을 투여하였다. 부피바카인 및 에피네프린의 혼합물을 두개골의 골막 절개 부위의 국소 마취에 사용하였다.
3.7.2 전전두엽 피질(PFC) 내로의 미세투석 프로브 이식
정위 틀(코프 인스트루먼트(Kopf instruments), 미국 소재)에 동물을 넣었다. 3㎜ 노출된 폴리아크릴로나이트릴막(MQ-PAN 3/3, 브레인링크(Brainlink), 네덜란드 소재)이 있는 메타퀀트(MetaQuant) 미세투석 프로브를 전전두엽 피질 내로 이식하였다(프로프의 팁에 대한 좌표: AP = +2.0㎜(브레그마까지), 측면 = -0.7㎜(정중선까지), 복부 = -3.3㎜(경막까지), 이때 앞니 막대를 0.0㎜ 및 8°의 각도로 설정함). 모든 좌표는 팍시노스(Paxinos) 및 프랭클린(Franklin)(2004)의 "The mouse brain in stereotaxic coordinates"를 기반으로 하였다. 스테인리스 스틸 나사 및 치과용 시멘트(후지 플러스 캡슐즈(Fuji Plus Capsules), 헨리샤인(Henry Schein), 네덜란드)를 이용하여 프로브를 두개골에 부착하였다.
3.7.3 경정맥 캐뉼라삽입
동일한 수술 절차에서, 혈액 샘플링 공간을 제공하기 위해, 카테터를 경정맥에 위치시켰다. 우측 경정맥에 유치 캐뉼라를 삽입하고, 두개골 상부의 절개를 통해 밖으로 꺼내었다. 경정맥 카테터의 말단을 치과용 아크릴 시멘트를 이용하여 제자리에 고정시키고, 2개의 스테인리스 스틸 나사를 이용하여 두개골에 부착하였다.
3.7.4 실험 설계
수술 하루 후에 실험을 개시하였다. 가요성 PEEK 튜빙(웨스턴 어낼리티칼 프로덕츠 인크.(Western Analytical Products Inc.), 미국 소재; PK005-020)을 이용하여 미량관류 펌프(CMA 마이크로다이알리시스(CMA Microdialysis))에 메타퀀트 미세투석 프로브를 연결하고 0.12 ㎕/분의 유속으로 aCSF + 0.2% BSA로 관류시켰다. 담체 흐름으로서 0.80 ㎕/분의 유속으로 초순수 + 0.2% BSA를 사용하였다. 최소 1.5시간의 예비 안정화 후, 30분 간격으로 미세투석 샘플을 수집하였다. 자동화 분획 수집기(UV 8301501, TSE, 유니벤터(Univentor), 몰타 소재)를 사용하여 샘플을 폴리스티렌 마이크로바이알(마이크로바이오테크(Microbiotech)/se AB, 스웨덴 소재; 4001029) 내로 수집하였다. 3개의 기초 샘플을 수집한 후, t = 0분에서, 관심 대상 약물을 경구 투여하였다. 화합물 투여 후 8개의 추가적인 샘플을 수집하였다. 오프-라인 분석을 할 때까지 모든 샘플을 -80℃에서 보관하였다.
동시에, 캐뉼라를 통해 경정맥으로부터 혈액 샘플(50㎕)을 취하였다. 명시된 간격으로 5㎕ 헤파린(식염수 중 500 IE/㎖)을 함유하는 바이알 내로 이들 샘플을 수집하였다. 튜브를 뒤집어서 샘플을 혼합하고, 이어서 4000 rpm(1500×g)에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 오프-라인 분석을 할 때까지 -80℃에서 상청액을 혈장으로서 1.5 ㎖ 에펜도르프(Eppendorf) 바이알(자르슈타트, 독일 소재)에 보관하였다.
실험 종료 시, 동물을 안락사시키고, 프로브 위치의 시각적 조직학적 검증을 위해 말단 뇌 조직을 수집하였다.
3.8 치료 효과 - 인지
저해 회피 시험을 위해, 8 내지 12마리 성체 C57Bl/6 암컷 마우스의 그룹을 시험하였다. 시험일 동안 동물에 대한 추가적인 스트레스를 회피하기 위해 적어도 4 내지 5 연속일 동안 5분 동안 마우스를 취급하였다.
3.8.1 저해 회피
안전 장치로 나누어진 직사각형 퍼스펙스(Perspex) 박스 및 자동 작동식 미닫이문으로 분리된 충격 격실로 이루어진 IA(저해 회피) 챔버(메드어소시에이츠(MedAssociates))에서 저해 회피를 수행하였다. 안전한 구획은 백색이고 밝았으며, 충격 격실은 검정색이고 어두웠다. 약물을 경구투여하고 20분 후에 IA에 대하여 마우스를 훈련시켰다. 훈련 동안, 머리가 문에서 멀어지는 쪽으로 향하게 하면서 마우스를 안전한 구획에 배치하였다. 10초 후, 구획을 분리하는 문이 자동으로 열리면서, 마우스가 충격 격실에 접근할 수 있게 하였다. 마우스가 어두운 구획으로 들어가고 1초 후에 문이 닫히고, 정전류 혼전 회로를 통해 충격 챔버의 격자 바닥으로 2초 0.6㎃ 강도의 사지 충격을 전달하였다. 사지 충격 후, 어두운 구획에 마우스가 10초 머무르게 한 후, 제 위치의 우리로 되돌려보냈다. 마우스를 불을 킨 구획에 다시 넣고 어두운 구획으로 들어가는 대기 시간(단위: 초)을 기록함으로써 훈련 후 24시간, 1주일 또는 3주째에 기억 유지를 측정하였다. 유지 시험 동안 사지 충격은 주지 않았다. 일단 마우스가 어두운 구획으로 들어가거나, 900초의 컷오프 제한이 지나면, 시험을 종료하였다.
3. 통계 분석
다중 쌍별 비교에 적절할 때 그래프패드 프리즘 v.6을 사용하여 쌍별 비교를 위해 쌍을 이루지 않은 또는 쌍을 이루는 2-원 스튜던츠 t-시험(unpaired or paired 2-way Student's t-test), 또는 1원 또는 2원 ANOVA 다음 던넷(Dunnett), 본페로니(Bonferroni) 또는 터키(Tukey) HSD 사후(post-hoc) 시험을 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
결과 요약
1. 고속대량 세포 스크리닝
세포외 pH 염료(SNARF5F 5-(및-6)-카복실산)를 사용하여 90분 동안 성상세포 1차 배양액에 대한 고속대량 스크리닝(HTS) 실험을 이용한 락테이트-강화 약물의 동정. 절차는 재료 및 방법(2. 세포 배양, 2.1. 락테이트 분비에 대한 HTS 및 2.2 세포외 락테이트 정량화)에 기재되어 있다.
다음과 같이 절차를 수행하였다:
Figure pct00048
1차 스크리닝: 세포외 배지의 산성화
Figure pct00049
1차 스크리닝 확인: 세포외 배지의 산성화, exc. 480㎚/emm. 580㎚ 또는 630㎚에서의 형광 활성을 이용한 화합물의 제거
Figure pct00050
2차 스크리닝: 세포외 락테이트의 투약
스크리닝된 제1 라이브러리는 1240개의 FDA-승인 약물로 구성된 프레스트윅 라이브러리(프레스트윅 홀딩 앤 케미컬 인크.(Prestwick Holding and Chemical Inc.)(미국 소재)으로부터 입수 가능함)였다. 락테이트 방출의 가장 좋은 자극제는 표 1에서 다음과 같은 19개의 히트로 밝혀졌다.
Figure pct00051
다음에 테스트한 라이브러리는 54,000개의 화합물(스위스 로잔 소재의 EPEL의 바이오스크리닝(Bioscreening) 시설 유래)로 구성되고, 화학적 패밀리로 그룹화된 CDC54K 라이브러리였다. 부록 I는 히트의 전체 목록의 구조 분석을 기반으로 한, 화학적 모티프의 목록을 특징으로 한다. 부록 II는 활성인 것으로 나타났지만, 부록 I의 분자에 추가될 수 있는 분자의 목록을 특징으로 한다. 상기 표 1뿐만 아니라 부록 II에 열거된 분자는 본 명세서에서 "본 발명의 분자"로 칭한다.
모티프를 특징으로 하거나 부록 I에 제공된 분자 구조와 관련되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 분석에서 적합한 대사 활성을 갖는 임의의 분자는 또한 "본 발명의 분자"로 칭할 수 있다.
2. 시험관내 특성규명
락테이트 분비(EC50), 글리코겐 분해, H2O2 생성(미토콘드리아 호흡 차단을 통해 해당과정을 자극하는 분자를 회피함) 및 세포 독성(LD50)에 미치는 영향에 대한 1차 성상세포 배양액에서 히트를 시험관내에서 특성규명하였다. 또한 화이자 규칙 5(Pfizer Rule of 5) 및 혈액 뇌 장벽의 이론적 교차(극성 표면적 90 Å 미만)를 통해 분자의 '약물기량성'(druggability)에 대해 분자를 특성규명하였다.
기술 절차는 재료 및 방법(2. 세포 배양)에 기재되어 있다.
a. 프레스트윅 라이브러리로부터의 히트
i. 락테이트의 분비
도 1에 나타낸 바와 같이 프레스트윅 라이브러리로부터의 20개 히트로 자극(각각 10μM)하고 90분 후에 성상세포에 의해 분비되는 락테이트의 수준을 세포외 배지에서 측정하였다. n = 6 내지 10; 양성 대조군은 CCCP(2μM)이다. 통계 분석은 ANOVA, 그 다음 쌍별 비교를 위한 피셔(Fisher) LSD 사후 시험으로 이루어졌다. 추가적으로, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 프레스트윅 화합물의 농도 범위(0 내지 100μM)를 사용하여 EC50을 계산하였다.
ii. 글리코겐의 분해
도 2에 나타낸 바와 같이 프레스트윅 라이브러리로부터의 20개 히트로 자극(각각 10μM)하고 3시간 후에 성상세포에서 세포내 글리코겐의 수준을 측정하였다. n = 6 내지 10; 양성 대조군은 글루타메이트(0.5 mM)이다. 통계 분석은 ANOVA, 그 다음 쌍별 비교를 위한 피셔 LSD 사후 시험으로 이루어졌다.
iii. MTT에 의한 세포 독성
프레스트윅 라이브러리로부터의 분자에 노출된 성상세포에서 MTT 세포 생존력 분석을 수행하였다(프레스트윅 히트; 농도 범위 0μM 내지 200μM). 리드 분자에 대한 예는 도 3에 도시되어 있다. 세포 독성 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
iv. 미토콘드리아 활성
프레스트윅 히트로 자극(각각 10μM)하고 90분 후에 H2O2 생성을 통해 성상세포에서의 미토콘드리아 호흡을 측정하였다. 도 4는 평균 흡광도 + SEM을 나타낸다; n=4. CCCP(2μM)를 양성 대조군으로 사용하였다.
v. 목록 요약
표 2는 HTS 스코어, 락테이트 효과(EC50), 글리코겐 분해의 통계적 유의성(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001), MTT에 의해 측정한 세포 독성(IC50), 화이자 규칙 5 및 총 극성 표면적(PSA)을 포함하여, 프레스트윅 히트 활성의 요약을 나타낸다.
Figure pct00052
b. CDC54K 라이브러리로부터의 히트
i. 락테이트 분비
CDC54K 라이브러리로부터의 히트(분자)로 자극하고 90분 후에 성상세포에 의해 분비되는 락테이트의 수준을 세포외 배지에서 측정하였다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 0 내지 100μM 범위의 농도를 사용하여 EC50을 계산하였다. 시험한 CDC54K 라이브러리로부터의 리드 히트는 18개의 CDC54K 패밀리 각각의 하나의 구성원으로 이루어졌다. 결과는 도 5a에 도시되어 있다.
ii. 글리코겐 분해
도 5b는 CDC54K 라이브러리로부터의 18개 히트로 자극(각각 10μM)하고 3시간 후에 측정한 성상세포에서의 세포내 글리코겐의 수준을 나타낸다. n = 6 내지 10; 양성 대조군은 글루타메이트 또는 노르-에피네프린이다. 통계 분석은 ANOVA, 그 다음 쌍별 비교를 위한 피셔 LSD 사후 시험으로 이루어졌다.
iii. MTT에 의한 세포 독성
CDC54K 히트에 노출된 성상세포에서 MTT 세포 생존력 분석을 수행하였다(농도 범위 0μM 내지 200μM). IC50 데이터는 표 3에 요약되어 있다.
iv. 미토콘드리아 활성
CDC54K 히트로 자극(0 내지 200μM 범위)하고 90분 후에 H2O2 생성을 통해 성상세포에서의 미토콘드리아 호흡을 측정하였다. IC50 데이터는 표 3에 요약되어 있다.
v. 목록 요약
표 3은 HTS 스코어, 락테이트 효과(EC50), 글리코겐 분해의 통계적 유의성, MTT에 의해 측정한 세포 독성(IC50), H2O2에 대한 효과, 화이자 규칙 5 및 총 극성 표면적(PSA)을 포함하여, CDC54K 히트 활성의 요약을 나타낸다.
Figure pct00053
3. 생체내 특성규명
a. 급성 독성
투여 후 14일의 기간 동안 야생형 C57Bl/6 암컷 마우스에서 급성 독성/용량 최적화로 시작하여, 시험관내로부터의 리드 분자를 생체내에서 시험하였다. 이 기간 동안, 마우스의 체중을 측정하고 임상적으로 모니터링하였다(급식, 수화, 통증, 그루밍, 호흡, 혈액 손실, 미생물 감염). 14일의 평가 종료 시, 마우스를 희생시키고, 고수준 기관 분석을 수행하였다. 약물은 항상 메토셀 4 KM 0.4%, 트윈 0.25%로 구성된 용액 중에서 경구적으로(위관영양) 투여하였다. 결과는 도 6에 도시되어 있다.
요약
Figure pct00054
GP-03은 100 ㎎/㎏에서 독성이 있지만, 10 ㎎/㎏에서는 독성이 없었다(용량 최적화)
Figure pct00055
시험한 다른 분자(GP-01 내지 GP-07; GP-A, I, P, Q, R, V) 중 어느 것도 100 ㎎/㎏에서 독성이 없었다
b. 만성 독성
10 ㎎/㎏의 GP-01, 02, 04, 05, 06 및 07로 C57Bl/6 수컷 및 암컷 마우스에서 만성 독성을 평가하였다. GP-03은 100 ㎎/㎏으로 급성 투여 후 이미 독성이 있었으므로, 시험하지 않았고, 10 ㎎/㎏에서는 양호한 PD 효과를 나타내지 않았다(추가 자료에 대해서는 하기 참조).
마우스를 28일 동안 처리하고, 체중 및 임상 증상에 대하여 모니터링한 다음, 상승된 미로 시험(EPM)에서 불안에 대하여 시험하였다. 그 후, 마우스의 절반을 희생시키고 다수의 기관(뇌, 혀, 식도, 횡경막, 위, 소장, 췌장, 대장, 신장, 부신, 간, 비장, 췌장, 장간막 림프절, 척추, 골수, 근육)에서 병리학적 분석을 수행한 한편, 마우스의 절반은 14일 후에 희생시켜 회복 효과 및/또는 원격 독성에 대해 평가하고 동일한 병리학적 분석을 수행하였다. 결과는 도 7 및 도 8에 도시되어 있다.
요약
Figure pct00056
10 ㎎/㎏의 GP-06 만성 투여는 독성이 있었고, 체중 손실이 20%를 초과할 때 중단하였다. 따라서, GP-06의 10 ㎎/㎏으로의 만성 투여는 사용되지 않을 것이다.
Figure pct00057
GP-01, GP-02, GP-04, GP-05 및 GP-07은 10 ㎎/㎏으로 만성적으로 투여될 때 안전하다.
Figure pct00058
EPM 분석결과는 치료 종료시 GP-06 치료 마우스의 불안이 증가하였으며, 이는 만성 치료의 독성과 상관관계가 있음을 나타내었다. 다른 만성 치료 중 어느 것도 불안을 크게 상승시키지 않았다.
Figure pct00059
CHUV에서 마우스 병리 시설이 수행한 병리학적 분석은 백혈구 세포 침윤, 간에서의 단일 세포 괴사 및 담관 증식을 포함하여, GP-07-치료 마우스에서 작은 치료-관련 효과를 나타내었다. GP-07로 치료된 한마리 수컷 마우스의 신장에서 병소 비정질의 관내 액포에 대해서도 마찬가지였다.
c. 약력학 - 락테이트 바이오센서
뇌에서 생체내 리드 분자의 생물학적 효과를 측정하기 위해, 자유롭게 움직이는 마우스의 피질에 이식된 락테이트 바이오센서를 사용하여 약물의 투여 후 락테이트 수준을 정량화하였다. 결과는 도 9에 도시되어 있다.
요약
10 ㎎/㎏으로 GP -04, GP -05, GP -06 및 GP -07(프레스트윅 라이브러리), 및 100 ㎎/㎏으로 패밀리 GP -I3, GP -P1 및 GP -R1(10 ㎎/㎏은 아직 시험하지 않음; CDC54K 라이브러리)을 이용하여 대뇌 락테이트의 상당한 증가.
d. 약력학 - 글리코겐 수준
마이크로웨이브-고정 PFC(전전두엽 피질, 6 kW, 1초)에서 글리코겐 수준을 측정하였으며, 이는 효소 저해를 보장하고 글리코겐 분해를 중지시킨다. 그 후 샘플을 투약 전에 급속 냉동시켰다.
먼저, 약물 투여 후 1시간, 3시간 및 6시간째에 글리코겐 수준을 분석하였다. PFC 글리코겐에서 가장 높은 감소는 3시간째에 관찰되었다. 추후 용량-반응 실험에서 이 시점을 사용하였다. 1, 10 또는 100 ㎎/㎏으로 GP-01 내지 GP-07로 투여한 후 3시간째에 글리코겐 수준을 정량화하였다. 결과는 도 10에 도시되어 있다.
요약
시험한 모든 분자는 GP-03을 제외하고, 10 ㎎/㎏ 및/또는 100 ㎎/㎏에서 글리코겐의 대뇌 수준의 상당한 감소를 나타내었다.
e. 약물동력학(PK)
CRO 브레인즈온라인(Brainsonline)에 의해 야생형 C56Bl/6 마우스의 PFC(전전두엽 피질) 및 혈장에서 GP-04, GP-05, GP-07, GP-R1 및 GP-P1에 대하여 PK를 측정하였다. 결과는 도 11a 및 11b에 도시되어 있다.
요약
Figure pct00060
GP-04, GP-05, GP-07 및 GP-R1의 수준은 치료 범위(100nM 내지 1μM)에 있으며, 100 ㎎/㎏으로 위관영양 후 PFC에서 수시간에 걸쳐 지속되었다.
Figure pct00061
GP-01, GP-02 및 GP-P1은 뇌의 치료 용량에서 목표에 도달하기 위해 화학적 개선이 필요하다.
4. 기억력 시험
락테이트-자극 약물의 기억력-향상 효과를 평가하기 위해, 먼저 맥락 관련 회피 기억의 저해 회피(IA) 패러다임에서 기억력을 평가하였다. 약물을 투여하고 24시간 후에 상승된 미로 시험(EPM)에서 가장 유망한 후보에 대하여 불안 수준을 시험하였다. 결과는 도 12에 도시되어 있다.
요약
Figure pct00062
GP-05, GP-06 및 GP-07은 24시간째에 기억력을 증가시켰다
Figure pct00063
GP-07-치료 마우스는 3주째에 가장 높은 기억력을 나타낸다
Figure pct00064
GP-04는 기억 응고화에 영향을 미치지 않는다
Figure pct00065
EPM 실험은 GP-05 치료 마우스에서 가장 강한 불안을 나타냈으며, 이는 100 ㎎/㎏으로 GP-05를 이용한 급속 치료를 중단하게 하였다.
명확을 기하기 위하여, 별도의 실시형태의 내용으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수도 있음을 이해할 것이다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시형태의 내용으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 또한 본 발명은 특히 본 명세서의 상기에 나타내고 기재된 것에 의해 제한되지 않음을 당업자는 이해할 것이다. 오히려, 본 발명의 범주는 하기 청구범위에 의해서만 한정된다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097

Claims (28)

  1. 패밀리 A, C, E, F(7), F(6), G, I, M, PQRV 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자로서;
    패밀리 G는
    Figure pct00098
    를 포함하되,
    패밀리 G의 경우, R은 H, 에틸 또는 메틸이고; R1 내지 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐; 알킬; 또는 알콕시이며;
    패밀리 A는
    Figure pct00099
    를 포함하되,
    R1은 H 또는 비치환 또는 질소로 치환된 벤질이고, R2는 H 또는 알킬이되, 단, R2가 H인 경우, R1은
    Figure pct00100
    가 아니고
    추가로 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 F228-0365, F228-0351, F228-0856 또는 F228-0541의 구조가 아니며;
    패밀리 C는
    Figure pct00101
    를 포함하되,
    R1 및 R2는 각각 H 또는 메톡시이고; R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 알킬, 바람직하게는 에틸, 또는 H이며; 바람직하게는 R3 내지 R5 중 하나만이 알킬, 바람직하게는 에틸이고; 보다 바람직하게는 R4는 알킬, 가장 바람직하게는 에틸이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5464782, F1462-0491, T5463709 또는 4052-4279의 구조가 아니며;
    패밀리 E는
    Figure pct00102
    를 포함하되,
    R은 펜틸, 벤질, 알킬 벤질 또는 R1이고; R2는 알킬, 사이클로펜틸 또는 사이클로부탄이며; R1은
    Figure pct00103
    또는
    Figure pct00104
    이되,
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L287-1577, 또는 L287-1758의 구조가 아니며;
    패밀리 F(7)은
    Figure pct00105
    를 포함하되,
    R은 알킬, 할로겐, 또는 알콕시이고;
    R1 내지 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니며;
    패밀리 F(6)은
    Figure pct00106
    를 포함하되,
    패밀리 F(6)의 경우 R은 H, 할로겐; 알킬 또는 알콕시이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되, 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니고,
    패밀리 I는
    Figure pct00107
    를 포함하되,
    패밀리 I의 경우, R은
    Figure pct00108
    또는
    Figure pct00109
    이고, 패밀리 I의 경우, R1은 비치환 또는 S, O 또는 N으로 치환된, 사이클로펜타다이엔 또는 벤젠이고; R2는 H 또는 카보닐이며;
    패밀리 I의 경우, R1은
    Figure pct00110
    로 이루어진 군(각각의 위치에서 대안적인 원자는 괄호 안에 표시되어 있음)으로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬(바람직하게는 메틸); 및
    Figure pct00111
    이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T636-2007, T636-1250, T636-2391, T636-0054, T636-0027, T636-1243, T636-2360, T636-0085, T636-0181, D278-0514, T636-1715, T636-2144, T636-1601, 또는 T636-0973의 구조가 아니며;
    패밀리 M은
    Figure pct00112
    를 포함하되,
    R은 H 또는 알킬이고; 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐)으로 치환된 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5436375의 구조가 아니며;
    패밀리 PQRV는
    Figure pct00113
    를 포함하되(괄호는 해당 위치에서 원자가 C 또는 N일 수 있음을 표시함),
    R1은 벤질,
    Figure pct00114
    또는
    Figure pct00115
    이고,
    R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
    R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00116
    이면,
    R2는 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하고;
    단, R1이
    Figure pct00117
    이고, R7이 피롤리딘이며, [C,N]이 C이면, R4는 S 및 N 둘 다로 치환된 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00118
    이고, [C,N]이 N이며, R3 내지 R6이 H이면, R7 내지 R11 중 어느 것도 메틸, 메톡시 또는 할로겐이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00119
    이고, R7 내지 R11 중 임의의 것이 염소이며, [C,N]이 N이면, R5는 카바모일이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00120
    이고, [C,N]이 C이며, R7 내지 R11 중 임의의 것이 할로겐 또는 메톡시이고, R4 및 R5가 함께 S 및/또는 N으로 치환된 사이클로펜타다이엔을 형성하면, 사이클로펜타다이엔 모이어티는 알킬화되지도 않고 벤질 기를 특징으로 하지도 않으며;
    패밀리 Y는
    Figure pct00121
    를 포함하되,
    R은 알킬, S 또는 할로겐, 바람직하게는 S 또는 할로겐이고; 할로겐이면, 바람직하게는 F이며; S이면, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오, 가장 바람직하게는 메틸티오이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L995-0405 또는 L995-0386의 구조가 아닌, 분자.
  2. 제1항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, R은 메틸 또는 에틸이고; R1 내지 R4의 경우, 할로겐이면, R1 내지 R4 중 하나 이상은 F 또는 Cl이고; 알킬이면, 하나 이상은 에틸 또는 메틸이며; 알콕시이면, 하나 이상은 에톡시 또는 메톡시이고;
    패밀리 A의 경우, R1은 질소로 치환된 벤질 또는 H이고, R2는 H이며;
    패밀리 C의 경우, R1 및 R2는 각각 메톡시이고; R3 내지 R5 각각은, 알킬이면 에틸이며;
    패밀리 E의 경우, R은 펜틸 또는 R1이고; R2가 알킬이면, R2는 메틸 또는 에틸이며;
    패밀리 F(6)의 경우, R이 할로겐이면, R은 F 또는 Cl이고; R이 알킬이면, R은 메틸 또는 에틸이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고;
    R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이되; 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
    패밀리 F(7)의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 할로겐이면, R은 Cl 또는 F이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이며; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이고;
    패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된, 메틸 또는 에틸이며;
    패밀리 Y의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 S이면, R은 메틸티오 또는 에틸티오이며; R이 할로겐이면, R은 F인, 분자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 각각은, 알킬이면 메틸이고, 알콕시이면 메톡시이며;
    패밀리 C의 경우, R3 내지 R5 중 하나만이 에틸이고 나머지는 H이며;
    패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸이고;
    패밀리 Y의 경우, R이 S 또는 할로겐인, 분자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 중 적어도 둘은 할로겐이고, 적어도 둘은 알킬이며, 하나는 알콕시이고 하나는 알킬이거나, 하나는 알킬이고 하나는 H이거나, 하나는 할로겐이고 하나는 H이거나, 하나는 알콕시이고 하나는 H이며;
    패밀리 C의 경우, R4는 에틸이고, R3 및 R5는 H이며;
    패밀리 M의 경우, R이 에틸이면, R은 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐으로 치환되고;
    패밀리 Y의 경우, R이 S이면, R은 메틸티오인, 분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, 분자는 부록 I의 G1 내지 G6(카탈로그 번호가 L924-1031; L924-1088; L924-0830; L924-0760; L924-0884; 또는 L924-0988인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 A의 경우, 분자는 부록 I의 A1 내지 A3(카탈로그 번호가 F228-0422, F228-0350 또는 F228-0534인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 C의 경우, 분자는 부록 I의 C1 내지 C3(카탈로그 번호가 T5463586, 4052-4304 또는 T5463658인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 E의 경우, 분자는 부록 I의 E1 내지 E4(카탈로그 번호가 L287-0468, L287-1641, L287-1221 및 L287-0220인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 F(6)의 경우, 분자는 부록 I의 F4 내지 F6, F8, F9, F13(카탈로그 번호가 K404-0800, K404-0673, F0524-0338, K404-0685, K404-0697, 및 K404-0394인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 F(7)의 경우, 분자는 부록 I의 F1 내지 F3, F7, F10 내지 F12(카탈로그 번호가 K404-0834, K404-0838, K404-0885, K404-0910, K404-0855, K404-0860, 및 F0524-0611인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 I의 경우, 분자는 부록 I의 I1 내지 I5 및 I7(카탈로그 번호가 T636-1937, T636-1114, T636-2387, T636-0134, T636-1210 및 T636-2425인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 M의 경우, 분자는 부록 I의 M1 및 M2(카탈로그 번호가 T5599014 및 T5653029)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 PQRV의 경우, 분자는 부록 I의 P1, Q1 내지 Q3, R1, V1 및 V2(카탈로그 번호가 P025-0159, T5644989, T5599698, T5618591, T5580243, T6937001 및 T5511047인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    패밀리 Y의 경우, 분자는 부록 I의 Y1 및 Y2(카탈로그 번호가 L995-0125 및 L995-0058인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 분자를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 분자 또는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 신경 질환의 치료를 위한 것으로서, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함하는, 분자 또는 약제학적 조성물.
  9. 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 신경 질환의 치료를 위해 포유동물에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함하는, 포유동물을 치료하는 방법.
  10. 신경 질환의 치료를 위한, 분자 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함하고, 상기 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물:
    패밀리 A, C, E, F(7), F(6), G, I, M, PQRV 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 분자이되:
    패밀리 G는
    Figure pct00122
    를 포함하되,
    패밀리 G의 경우, R은 H, 에틸 또는 메틸이고; R1 내지 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐; 알킬; 또는 알콕시이며;
    패밀리 A는
    Figure pct00123
    를 포함하되,
    R1은 H 또는 비치환 또는 질소로 치환된 벤질이고, R2는 H 또는 알킬이되, 단, R2가 H인 경우, R1은
    Figure pct00124
    가 아니고
    추가로 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 F228-0365, F228-0351, F228-0856 또는 F228-0541의 구조가 아니며;
    패밀리 C는
    Figure pct00125
    를 포함하되,
    R1 및 R2는 각각 H 또는 메톡시이고; R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 알킬, 바람직하게는 에틸, 또는 H이며; 바람직하게는 R3 내지 R5 중 하나만이 알킬, 바람직하게는 에틸이고; 보다 바람직하게는 R4는 알킬, 가장 바람직하게는 에틸이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5464782, F1462-0491, T5463709 또는 4052-4279의 구조가 아니며;
    패밀리 E는
    Figure pct00126
    를 포함하되,
    R은 펜틸, 벤질, 알킬 벤질 또는 R1이고; R2는 알킬, 사이클로펜틸 또는 사이클로부탄이며; R1은
    Figure pct00127
    또는
    Figure pct00128
    이되,
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L287-1577, 또는 L287-1758의 구조가 아니며;
    패밀리 F(7)은
    Figure pct00129
    를 포함하되,
    R은 알킬, 할로겐, 또는 알콕시이고;
    R1 내지 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니며;
    패밀리 F(6)은
    Figure pct00130
    를 포함하되,
    패밀리 F(6)의 경우 R은 H, 할로겐; 알킬 또는 알콕시이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 알콕시이되, 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 K404-0672, K404-0183, K404-0796, F0524-0511, F0524-0507, F0522-0533, F0524-0488, K404-0400, T0507-8442, K404-0906, K404-0842, K404-0852, K404-0914, K404-0915, K404-0828, K404-0863 또는 K404-0277의 구조가 아니고,
    패밀리 I는
    Figure pct00131
    를 포함하되,
    패밀리 I의 경우, R은
    Figure pct00132
    또는
    Figure pct00133
    이고, 패밀리 I의 경우, R1은 비치환 또는 S, O 또는 N으로 치환된, 사이클로펜타다이엔 또는 벤젠이고; R2는 H 또는 카보닐이며;
    패밀리 I의 경우, R1은
    Figure pct00134
    로 이루어진 군(각각의 위치에서 대안적인 원자는 괄호 안에 표시되어 있음)으로부터 선택되고
    R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 알킬(바람직하게는 메틸);
    Figure pct00135
    ; 및
    Figure pct00136
    이고,
    R6은 바람직하게는 시아노 기로서 질소를 포함하되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T636-2007, T636-1250, T636-2391, T636-0054, T636-0027, T636-1243, T636-2360, T636-0085, T636-0181, D278-0514, T636-1715, T636-2144, T636-1601, 또는 T636-0973의 구조가 아니며;
    패밀리 M은
    Figure pct00137
    를 포함하되,
    R은 H 또는 알킬이고; 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐)으로 치환된, 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 T5436375의 구조가 아니며;
    패밀리 PQRV는
    Figure pct00138
    를 포함하되(괄호는 해당 위치에서 원자가 C 또는 N일 수 있음을 표시함),
    R1은 벤질,
    Figure pct00139
    또는
    Figure pct00140
    이고,
    R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
    R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
    패밀리 Y는
    Figure pct00141
    를 포함하되,
    R은 알킬, S 또는 할로겐, 바람직하게는 S 또는 할로겐이고; 할로겐이면, 바람직하게는 F이며; S이면, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오, 가장 바람직하게는 메틸티오이되; 단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 L995-0405 또는 L995-0386의 구조가 아닌, 분자;
    부록 I에서 제공되는 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 본 발명의 분자이되, 상기 분자는 카탈로그 ID 번호 T0502-5560; T0508-5190, T202-1455, T202-0973, K851-0113, T5630309, T5672380, T5967389, T5884038, T5231424, T0517-8250, T0511-9200 및 T5627721로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분자;
    본 명세서의 표 1에 나타낸 바와 같은 분자; 및
    부록 II에서 제공되는 분자이되, 상기 분자는 카탈로그 ID 번호 T6010789, T5993799, T5813085, T6947848, T0517-4117, T5729557, T5705522, Z606-8352, L115-0403, T5712071, T5790476, T5788339, G433-0293, T5719257, T5798761, T5821723, T5787526, T5827594, K405-2595, T5274959, M950-1515, T5450239, G508-0015, T5707230, T5710343, 887-0183, T5453923, T0505-4087, T5673322, T5800607, G869-0071, F2794-0128, T0500-6629, T5832764, M508-0370, T0515-1783, T5393500, T5672380, M381-0730, Z606-8287, G855-0143, Z076-0028, T5311200, E944-0182, L302-0069, T5770640, G869-0064, T5753165, G855-0183, T5329723, T533260, L932-0267, L302-0181, T5444083, T6125251, T5694329, T0517-2783, T5788545, T5586091, T5967389, T5783794, T5494352, T5477696, P621-1364, Y031-0361, T5318833, Z606-8351, T5606387, T0516-6894, T5691896, Z606-8298, F5285-0069, T993-1787, Z606-5341, F3394-1364, Y030-2832, T5400234, T5389517, Z603-8037, T0513-0213, 및 T636-2387로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분자.
  11. 제10항에 있어서, 패밀리 PQRV의 경우, R2는 알킬이거나, 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하거나, 존재하지 않고;
    R3, R4, R5 및 R6 각각은 할로겐, H, 알킬, 벤질 또는 알킬 벤질(비치환 또는 질소로 치환됨), 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔(비치환 또는 S 또는 N으로 치환됨) 또는 카바모일(선택적으로 사이클로프로판으로 알킬화됨)이고; R4 및 R5는 함께 S 및/또는 N으로 치환, 또는 비치환되고, 선택적으로 알킬화된, 사이클로펜타다이엔일 수 있으며;
    R7 내지 R11 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 또는 메톡시이고, 동일하거나 상이할 수 있거나; 피롤리딘, 선택적으로 포밀 피롤리딘이며, 이 경우에 바람직하게는 R7은 피롤리딘이되;
    단, 구조는 부록 I의 카탈로그 ID 번호 P025-0462, P025-0080, P025-0168, T5581430, F0376-0203, 또는 T5246417의 구조가 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00142
    이면,
    R2는 부착된 질소와 헤테로사이클릭 헥실 모이어티를 형성하고;
    단, R1이
    Figure pct00143
    이고, R7은 피롤리딘이며, [C,N]이 C이면, R4는 S 및 N 둘 다로 치환된 사이클로펜타다이엔 또는 알킬 사이클로펜타다이엔이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00144
    이고, [C,N]이 N이며, R3 내지 R6이 H이면, R7 내지 R11 중 어느 것도 메틸, 메톡시 또는 할로겐이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00145
    이고, R7 내지 R11 중 임의의 것이 염소이며, [C,N]이 N이면, R5는 카바모일이 아니고;
    단, R1이
    Figure pct00146
    이고, [C,N]이 C이며, R7 내지 R11 중 임의의 것이 할로겐 또는 메톡시이고, R4 및 R5가 함께 S 및/또는 N으로 치환된 사이클로펜타다이엔을 형성하면, 사이클로펜타다이엔 모이어티는 알킬화되지도 않고 벤질 기를 특징으로 하지도 않으며;
    패밀리 Y의 경우, R6은 존재하지 않는, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 패밀리 G의 경우, R은 메틸 또는 에틸이고; R1 내지 R4의 경우, 할로겐이면, R1 내지 R4 중 하나 이상은 F 또는 Cl이고; 알킬이면, 하나 이상은 에틸 또는 메틸이며; 알콕시이면, 하나 이상은 에톡시 또는 메톡시이고;
    패밀리 A의 경우, R1은 질소로 치환된 벤질 또는 H이고, R2는 H이며;
    패밀리 C의 경우, R1 및 R2는 각각 메톡시이고; R3 내지 R5 각각은, 알킬이면 에틸이며;
    패밀리 E의 경우, R은 펜틸 또는 R1이고; R2가 알킬이면, R2는 메틸 또는 에틸이며;
    패밀리 F(6)의 경우, R이 할로겐이면, R은 F 또는 Cl이고; R이 알킬이면, R은 메틸 또는 에틸이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고;
    R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이되; 단, R1이 알콕시이면, R은 알킬이 아니고 바람직하게는 할로겐 또는 알콕시이며;
    패밀리 F(7)의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 할로겐이면, R은 Cl 또는 F이며; R이 알콕시이면, R은 메톡시 또는 에톡시이고; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알킬이면, 이는 메틸이며; R1 내지 R5 중 임의의 것이 알콕시이면, 이는 메톡시 또는 에톡시이고;
    패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 비치환 또는 할로겐으로 치환된, 메틸 또는 에틸이며;
    패밀리 Y의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸 또는 메틸이고; R이 S이면, R은 메틸티오 또는 에틸티오이며; R이 할로겐이면, R은 F인, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 각각은, 알킬이면 메틸이고, 알콕시이면 메톡시이며;
    패밀리 C의 경우, R3 내지 R5 중 하나만이 에틸이고 나머지는 H이며;
    패밀리 M의 경우, R이 알킬이면, R은 에틸이고;
    패밀리 Y의 경우, R이 S 또는 할로겐인, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, R1 내지 R4 중 적어도 둘은 할로겐이고, 적어도 둘은 알킬이며, 하나는 알콕시이고 하나는 알킬이거나, 하나는 알킬이고 하나는 H이거나, 하나는 할로겐이고 하나는 H이거나, 하나는 알콕시이고 하나는 H이며;
    패밀리 C의 경우, R4는 에틸이고, R3 및 R5는 H이며;
    패밀리 M의 경우, R이 에틸이면, R은 F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F; 바람직하게는 최대 3개의 할로겐으로 치환되고;
    패밀리 Y의 경우, R이 S이면, R은 메틸티오인, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    패밀리 G의 경우, 분자는 부록 I의 G1 내지 G6(카탈로그 번호가 L924-1031; L924-1088; L924-0830; L924-0760; L924-0884; 또는 L924-0988인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 A의 경우, 분자는 부록 I의 A1 내지 A3(카탈로그 번호가 F228-0422, F228-0350 또는 F228-0534인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 C의 경우, 분자는 부록 I의 C1 내지 C3(카탈로그 번호가 T5463586, 4052-4304 또는 T5463658인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 E의 경우, 분자는 부록 I의 E1 내지 E4(카탈로그 번호가 L287-0468, L287-1641, L287-1221 및 L287-0220인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 F(6)의 경우, 분자는 부록 I의 F4 내지 F6, F8, F9, F13(카탈로그 번호가 K404-0800, K404-0673, F0524-0338, K404-0685, K404-0697, 및 K404-0394인 분자)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 F(7)의 경우, 분자는 부록 I의 F1 내지 F3, F7, F10 내지 F12(카탈로그 번호가 K404-0834, K404-0838, K404-0885, K404-0910, K404-0855, K404-0860, 및 F0524-0611인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 I의 경우, 분자는 부록 I의 I1 내지 I5 및 I7(카탈로그 번호가 T636-1937, T636-1114, T636-2387, T636-0134, T636-1210 및 T636-2425인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    패밀리 M의 경우, 분자는 부록 I의 M1 및 M2(카탈로그 번호가 T5599014 및 T5653029)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    패밀리 PQRV의 경우, 분자는 부록 I의 P1, Q1 내지 Q3, R1, V1 및 V2(카탈로그 번호가 P025-0159, T5644989, T5599698, T5618591, T5580243, T6937001 및 T5511047인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    패밀리 Y의 경우, 분자는 부록 I의 Y1 및 Y2(카탈로그 번호가 L995-0125 및 L995-0058인 분자)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분자, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법으로서,
    신경 질환의 치료를 위해 포유동물에게 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 분자, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 이의 하위유형 또는 관련 질환을 포함하는, 포유동물을 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하위유형은 조발성 알츠하이머병(EOAD) 및 후발성 알츠하이머병(LOAD)을 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관련 질환은 경도인지장애(MCI), 루이소체 치매(DLB) 또는 전두측두엽 치매를 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 예측 마커에 따라 질환 발생 위험이 있는 개체에서 질환 발병을 지연시키는 것을 더 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 패밀리 PQRV에 속하되, 단 상기 분자는 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-N-(페닐메틸)-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-(사이클로프로필카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-N-[3-(메틸티오)페닐]-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-(사이클로프로필카보닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-(사이클로프로필카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-N-[3-(메틸티오)페닐]-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-아세틸-N-(2,5-다이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-; 티에노[3,2-c]피리딘-2-설폰아마이드, 5-(사이클로프로필카보닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로- 중 하나 이상을 포함하지 않는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 신경계에서 에너지 대사의 증가를 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 콜린에스테라제 저해제 및 메만틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 저해제는 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민 중 1종 이상을 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 도네페질 및 메만틴을 포함하는 병용 치료를 단일 투약 형태로 투여하는 단계를 더 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항우울제, 불안완화제 또는 항정신병 약 중 1종 이상을 포함하는, 행동 변화를 위한 약을 투여하는 단계를 더 포함하는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 항우울제는 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세인, 세르트랄린 및 트라조돈으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 불안완화제는 로라제팜 및 옥사제팜으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 항정신병 약은 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈으로 이루어진 군, 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 분자, 약제학적 조성물 또는 방법.
KR1020207018191A 2017-12-21 2018-12-20 치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법 Ceased KR20200103680A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762608599P 2017-12-21 2017-12-21
US62/608,599 2017-12-21
PCT/IB2018/060445 WO2019123378A1 (en) 2017-12-21 2018-12-20 Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200103680A true KR20200103680A (ko) 2020-09-02

Family

ID=65139052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207018191A Ceased KR20200103680A (ko) 2017-12-21 2018-12-20 치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20200339591A1 (ko)
EP (1) EP3728201A1 (ko)
JP (1) JP2021507945A (ko)
KR (1) KR20200103680A (ko)
CN (1) CN111788186A (ko)
AU (1) AU2018392987A1 (ko)
BR (1) BR112020012586A2 (ko)
CA (1) CA3083368A1 (ko)
IL (1) IL275528A (ko)
MX (1) MX2020006385A (ko)
SG (1) SG11202004966PA (ko)
WO (1) WO2019123378A1 (ko)
ZA (1) ZA202004067B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
US12310967B2 (en) 2017-12-21 2025-05-27 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
US12274703B2 (en) 2017-12-21 2025-04-15 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
SG11202004971YA (en) * 2017-12-21 2020-06-29 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
MX2020009942A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
WO2020132378A2 (en) * 2018-12-22 2020-06-25 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
WO2020154571A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
US20210276960A1 (en) * 2020-03-04 2021-09-09 Northwestern University Inhibitors of tissue transglutaminase 2 (tg2) and uses thereof
WO2021261571A1 (ja) * 2020-06-24 2021-12-30 国立大学法人北海道大学 血液脳脊髄関門保護剤
JP7653166B2 (ja) * 2020-07-03 2025-03-28 ナンキン イムノファージ バイオテック カンパニー リミテッド ＣＣＲ８阻害剤を使用してＴｒｅｇｓを標的とする方法および組成物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
EP1018514B1 (en) * 1998-07-22 2004-05-12 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. NF-$g(k)B INHIBITORS CONTAINING INDAN DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT
DE10141212A1 (de) * 2001-08-22 2003-03-06 Bayer Ag Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung
AU2003210388B2 (en) * 2002-03-07 2007-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine P38 Kinase inhibitors
BR112012001532A2 (pt) * 2009-07-23 2019-09-24 Univ Vanderbilt "substituída azolesulfonamides benzoimid e indolesulfonamides substituído como potenciadores mglur4"
WO2012080727A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
SG11202004971YA (en) * 2017-12-21 2020-06-29 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021507945A (ja) 2021-02-25
IL275528A (en) 2020-08-31
ZA202004067B (en) 2021-09-29
AU2018392987A1 (en) 2020-06-04
EP3728201A1 (en) 2020-10-28
WO2019123378A1 (en) 2019-06-27
CA3083368A1 (en) 2019-06-27
BR112020012586A2 (pt) 2020-11-24
SG11202004966PA (en) 2020-06-29
MX2020006385A (es) 2020-12-07
CN111788186A (zh) 2020-10-16
US20200339591A1 (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200103680A (ko) 치매를 포함하는 신경 장애에 대한 치료 조성물 및 방법
US20200325148A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
Ferrini et al. Effects of long‐term vardenafil treatment on the development of fibrotic plaques in a rat model of Peyronie's disease
WO2020132378A2 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
US12138281B2 (en) Methods of treating chronic inflammatory diseases
US20130165474A1 (en) Compounds that inhibit tau phosphorylation
Li et al. Roflupram, a novel phosphodiesterase 4 inhibitor, inhibits lipopolysaccharide-induced neuroinflammatory responses through activation of the AMPK/Sirt1 pathway
Mei et al. Activating astrocytic α2A adrenoceptors in hippocampus reduces glutamate toxicity to attenuate sepsis-associated encephalopathy in mice
US20210332042A1 (en) A GABAA Receptor Ligand
US12274703B2 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
US20220040189A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
Zhang et al. Grape seed proanthocyanidin extract alleviates urethral dysfunction in diabetic rats through modulating the NO‑cGMP pathway
WO2022241985A1 (zh) H1组胺受体拮抗剂在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用
JP7097444B2 (ja) 脳小血管病の治療用医薬の製造における化合物の使用
Zhou et al. Metrnl/C‐KIT Axis Attenuates Early Brain Injury Following Subarachnoid Hemorrhage by Inhibiting Neuronal Ferroptosis
RU2676100C1 (ru) Применение производных пиперазина для лечения болезни Альцгеймера и деменций альцгеймеровского типа с нарушенной внутриклеточной кальциевой сигнализацией
CN104739812A (zh) 含白藜芦醇的药物组合物及其应用
US20110224300A1 (en) USE OF POTASSIUM 2-(a- HYDROXYPENTYL) BENZOATE IN THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS FOR PREVENTING AND/OR TREATING SENILE DEMENTIA
WO2025024506A2 (en) Combination therapies for the central nervous system
CN106220562B (zh) 两种喹啉环类药物的新用途
US20180265873A1 (en) Genetic Or Pharmacological Reduction Of Perk Enhances Cortical- And Hippocampus-Dependent Cognitive Function
HK40014203A (en) New uses of a pure 5-ht 6 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20200623

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20211220

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20240426

Patent event code: PE09021S01D

PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20240702

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D