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KR20200097294A - 히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20200097294A
KR20200097294A KR1020207019402A KR20207019402A KR20200097294A KR 20200097294 A KR20200097294 A KR 20200097294A KR 1020207019402 A KR1020207019402 A KR 1020207019402A KR 20207019402 A KR20207019402 A KR 20207019402A KR 20200097294 A KR20200097294 A KR 20200097294A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
trifluoromethyl
compound
oxadiazol
oxadiazole
Prior art date
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Granted
Application number
KR1020207019402A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102755032B1 (ko
Inventor
곤잘레스 엘레나 카를러
알베르토 오르테가 뮤노즈
조르즈 살라스 솔라나
Original Assignee
오리존 지노믹스 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오리존 지노믹스 에스.에이. filed Critical 오리존 지노믹스 에스.에이.
Publication of KR20200097294A publication Critical patent/KR20200097294A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102755032B1 publication Critical patent/KR102755032B1/ko
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Abstract

본 발명은 히스톤디아세틸라제 6 (HDAC6) 억제제로 유용한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 6 억제제로서의 1,2,4-옥사디아졸 유도체
본 발명은 히스톤 디아세틸라제 6(HDAC6) 억제제로서 유용한 1,2,4-옥사디아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제(HDAC)는 히스톤 및 비-히스톤 단백질로부터 아세틸 기의 제거를 촉매하는 효소의 큰 부류의 일부이다. HDAC는 주로 전사에 대한 억제 영향을 통해 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 인간에서, 총 18개의 단백질을 포함하는 4가지 클래스의 HDAC가 존재한다: 클래스 I HDAC는 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8이고; 클래스 II HDAC는 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 및 HDAC10이며; 클래스 III HDAC는 Sir2-유사 단백질 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 및 SIRT7이고; 및 클래스 IV HDAC는 HDAC11이다. 클래스 II 효소는 클래스 IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9) 및 클래스 IIb (HDAC6 및 HDAC10)의 두가지 하위 클래스로 더 나뉜다.
히스톤 디아세틸라제 6 (HDAC6)은 주로 알파-튜불린, 열 충격 단백질 (Hsp) 90 및 코르타틴과 같은 비-히스톤 기질의 탈아세틸화를 촉매한다.
HDAC6 활성은 아래에 보다 상세히 논의되는 바와 같이 암, 신경계, 관절병증, 감염성, 심혈관성, 감염성 및 면역 및 염증성 질환을 포함하는 여러 병리학적 상태에 관여하는 것으로 보고되었다. 따라서 HDAC6 억제제는 광범위한 질병을 치료하기 위한 매력적인 치료법으로 등장하였다.
현재 개발 중인 많은 HDAC 억제제는 다른 HDAC 아이소형에 대해 비-선택적인 pan-HDAC 억제제이다. Pan-HDAC 억제제는 심각한 부작용을 나타내는 것으로 알려져있다; 특히, 독성 부작용은 특정 HDAC 클래스 I 아이소형, 특히 HDAC1 및 HDAC2의 억제와 관련이 있다.
모든 HDAC 아이소형은 아니지만 하나 이상을 억제하는 HDAC 억제제, 및 특히 HDAC1 또는 HDAC2를 훨씬 낮은 정도로 억제하거나 억제하지 않으면서 HDAC6을 억제하는 화합물을 확인하는 것이 유리할 것이다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
A는
i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고:
상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기(rest)에 연결되며,
상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 포함하며,
상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되며,
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-6 알킬렌)-OR4로부터 선택되고;
R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -L4-CONR9R10, -L5-NR11COR12, -Y-L6-OR6 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
L6 및 L7은 각각 독립적으로 C2-6 알킬렌으로부터 선택되며;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -NR13-, -CONR14- 및 -NR15CO-로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
R6 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L1-R5로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4- 내지 12-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
R11, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬렌) -OR4로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19, -CN, -L8-카보사이클릴, -L8-아릴, -L8-헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 -L8-카보사이클릴 내의 카보사이클릴, -L8-아릴 내의 아릴, -L8-헤테로사이클릴 내의 헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴 내의 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
각각의 L8은 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되고;
R19는 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며; 및
각각의 R20은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19 및 -CN으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 HDAC, 특히 HDAC6의 억제제이다. 이들 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 HDAC6과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 질환은 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6과 관련된 질환의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 HDAC6과 관련된 질환 치료용 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 HDAC6 억제제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC6과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 HDAC6 활성을 억제하기에 충분한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC6 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질으로부터 선택된 질환의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질으로부터 선택된 질환을 치료용 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서,
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
A는
i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고:
상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기(rest)에 연결되며,
상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 포함하며,
상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-6 알킬렌)-OR4로부터 선택되고;
R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -L4-CONR9R10, -L5-NR11COR12, -Y-L6-OR6 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며;
L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
L6 및 L7은 각각 독립적으로 C2-6 알킬렌으로부터 선택되며;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -NR13-, -CONR14- 및 -NR15CO-로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
R6 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L1-R5로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4- 내지 12-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
R11, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬렌) -OR4로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19, -CN, -L8-카보사이클릴, -L8-아릴, -L8-헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 -L8-카보사이클릴 내의 카보사이클릴, -L8-아릴 내의 아릴, -L8-헤테로사이클릴 내의 헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴 내의 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
각각의 L8은 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되고;
R19는 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며; 및
각각의 R20은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19 및 -CN으로부터 선택된다.
본 발명의 구현예는 다음 단락에 요약되어 있다. 아래에 설명된 각각의 구현예들은 결합된 구현예와 부합하지 않는 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 조합될 수 있다.
본 발명에 의해 예상되는 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상세히 설명된 목적(예, 대상체에게의 치료적 투여)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 지칭한다.
또한, 본원에 기술된 각각의 구현예는 본 명세서에 기술된 화합물의 염 (예, 약제적으로 허용가능한 염)을 이의 범위 내에 포함한다. 따라서, 문구 "또는 이의 염"(또한 "또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염" 포함)은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 암시된다. 본 발명은 또한 구체적으로 비-염(non-salt) 형태로 본원에 기재된 모든 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 바람직하게 각각의 R1은 플루오로이다. 각각의 치환기 R1은 R1이 부착된 피리딘 고리의 임의의 이용 가능한 고리 C 원자에 위치될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서 m은 0이다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는
i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 사이클릭 기이며:
상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기에 연결되며,
상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고(및, A의 모든 나머지 고리 원자는 탄소 원자임), 및 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다. 고리 A는 고리 C 원자 또는 A의 고리 N 원자를 통해 분자의 잔기에 부착될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
고리 A에 부착된 각각의 치환기 R2 또는 R3은 임의의 이용 가능한 고리 원자에 위치될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특히, 임의의 치환기 R2 또는 R3 (존재하는 경우)은 A의 고리 C 원자 또는 고리 N 원자에 부착될 수 있다. 고리 A가 바이사이클릭 고리인 경우, 치환기(들) R2 및/또는 R3은 각각 바이사이클릭 고리 기 A를 구성하는 임의의 하나의 고리의 임의의 이용 가능한 고리 원자 (예, 임의의 이용 가능한 고리 C 원자 또는 임의의 이용 가능한 고리 N 원자)에 부착될 수 있다. 예를 들어, 고리 A가 바이사이클릭 고리인 경우, 1개 또는 2개의 임의의 치환기 R2(존재하는 경우) 및 임의의 치환기 R3(존재하는 경우)은 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자를 포함하지 않는 고리에 부착될 수 있거나, 또는 상기 임의의 치환기(들)는 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자를 포함하는 고리에 부착될 수 있거나, 각각의 임의의 치환기가 바이사이클릭 고리 기 A를 구성하는 양쪽 고리에 부착될 수 있다. 또한, 1개 또는 2개의 임의의 치환기 R2(존재하는 경우) 및 임의의 치환기 R3(존재하는 경우)은 일반적으로 A의 상이한 고리 원자에 각각 부착되는 것으로 이해될 것이다. 이들 임의의 치환기 중 2개의 A의 동일한 고리 원자에의 부착은 상응하는 고리 원자가 충분한 이용 가능한 부착 부위를 갖는 경우에만 가능하다. 예를 들어, A가 피롤리딘 고리에 융합된 피리딘 고리로 구성되는 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일 고리인 경우, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일 고리의 피롤리딘 모이어티의 고리 원자-CH2-가 언급된 임의의 치환기 중 2 개로 치환될 수 있다(예, 2개의 치환기 R2에 의해 고리 원자 -C(R2)(R2)-를 생성하거나, 1개의 치환기 R2 및 1개의 치환기 R3에 의해 고리 원자 -C(R2)(R3)-을 생성함).
사이클릭 기 A의 비-제한적 예로는 하기 표 1에 나열된 기 및 이의 임의의 호변 이성질체 형태를 포함한다:
표 1
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서 표 1에 도시된 임의의 상기 A 기는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 상기 A 중 임의의 것은 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 표 1에 나열된 기 (이의 임의의 호변 이성질체 형태 포함)로부터 선택되며, 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고:
상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기(rest)에 연결되며,
상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 1개 내지 3개, 바람직하게 1개 또는 2개의 추가 고리 N 원자를 임의로 포함하며, (상기 A의 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고), 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 전 방향족인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 A는 고리 A는 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하며, 상기 A는 임의로 1개 내지 3개, 바람직하게 1개 또는 2개의 추가 고리 N 원자를 포함하고, (상기 A의 모든 나머지 고리 원자는 탄소원자이며) 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
더욱 더 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 하기 나열된 사이클릭 기 중에서 선택된다:
Figure pct00005
상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물에서, A는 하기 나열된 사이클릭 기 중에서 선택되는 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00006
상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 A는 치환된, 즉 임의의 치환기 R2 및/또는 R3 중 하나 이상이 존재한다. 상기 치환기(들)는 전술한 바와 같이 A의 임의의 이용 가능한 고리 원자 (임의의 이용 가능한 고리 N 원자 포함)에 부착될 수 있다. 일부 구현예서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 하나의 R3으로 치환되고, 추가로 1개 또는 2개의 (바람직하게 하나의) R2로 임의로 치환된다.
일부 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 비치환된다(즉, A는 임의의 치환기 R2 또는 R3을 갖지 않는다).
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure pct00007
이고, 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되고, 상기 A는 하나의 R3으로 치환되며, 추가로 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, A는 하나의 R3으로 치환되고 임의의 치환기(들) R2를 갖지 않는다. 바람직하게, 치환기 R3은 존재하는 경우, 하기 화학식에 나타낸 번호에 따라 피리딜 고리 A의 4 또는 5 위치의 고리 C 원자에 위치된다:
Figure pct00008
일부 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure pct00009
이고, 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다. 바람직하게, 1개 또는 2개의 임의의 치환기(들) R2 (존재하는 경우) 및 임의 치환기 R3 (존재하는 경우)은 고리 A의 피롤 고리 형성 부분에 부착된다. 특정 구현예에서, A는 비치환된다. 보다 바람직하게, A는 하나의 R3으로 치환되고, 추가로 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 치환되며, 상기 치환기 R3 및 1개 또는 2개의 임의의 치환기 R2 (존재하는 경우)는 바람직하게 고리 A의 피롤 고리 형성 부분에 부착된다.
일부 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure pct00010
이고, 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다. 바람직하게, 1개 또는 2개의 임의의 치환기(들) R2 (존재하는 경우) 및 임의의 치환기 R3 (존재하는 경우)은 고리 A의 피롤 고리 형성 부분에 부착된다. 바람직한 특정 구현예에서, A는 비치환된다. 다른 특정 바람직한 구현예에서, A는 하나의 R3으로 치환되고, 추가로 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 상기 치환기 R3 및 1개 또는 2개의 임의의 치환기 R2(존재하는 경우)는 바람직하게 고리 A의 피롤 고리 형성 부분에 부착된다.
일부 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure pct00011
이고, 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
일부 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는
Figure pct00012
이고, 상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬렌)-OR4로부터 선택된다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬렌)-OR4로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬 및 -(C2-4 알킬렌)-OR4로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 (예, n- 부틸)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 R2는 -CH2CH2-OCH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며, 바람직하게 Y는 -O- 및 -NR13-로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R3은 -L1-R5이고, 바람직하게 R5는 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3은 -CONR9R10 또는 -NR11COR12이다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3은 -Y-L7-NR7R8이고, 상기 Y는 -O- 및 -NR13-로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3은 -OR6이고, 상기 R6은 -L1-R5이며, 상기 -L1-R5에서 L1은 바람직하게 C1-6 알킬렌, 보다 바람직하게 C1-4 알킬렌이고, 상기 -L1-R5에서 R5는 바람직하게 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되거나, 또는 R3은 -NR7R8이고, 상기 R7 또는 R8 중 하나는 -L1-R5이며, 상기 -L1-R5에서 L1은 바람직하게 C1-6 알킬렌, 더욱 바람직하게 C1-4 알킬렌이고, 상기 -L1-R5에서 R5는 바람직하게 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R3은 -L2-OR6 또는 -L3-NR7R8이고, 상기 L2 및 L3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬렌, 바람직하게 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R11, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19 , -CN 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택된다.
바람직한 구현예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다, 여기서:
A는
i) 전 방향족인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 사이클릭 기이며:
상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기에 연결되며,
바람직하게 A는 전 방향족인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고,
상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하며, 상기 A는 임의로 1개 내지 3개, 바람직하게 1개 또는 2개의 추가 고리 N 원자를 포함하고, (상기 A의 모든 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며), 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되고;
R3은 존재한다면, -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며; 바람직하게 Y는 -O- 및 -NR13-으로부터 선택되고; 및
바람직하게 m은 0이다.
보다 바람직한 구현예는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이고, 여기서:
A는 다음에 나열된 사이클릭 기에서 선택되며:
Figure pct00013
, 및 바람직하게 A는 다음 열거된 사이클릭 기 중에서 선택되고:
Figure pct00014
상기 A는 1개 또는 2개, 바람직하게 하나의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되고;
R3은 존재한다면, -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며; 바람직하게 Y는 -O- 및 -NR13-으로부터 선택되고; 및
바람직하게 m은 0이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00015
상기 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 H이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, 바람직하게 Z1, Z2 및 Z3은 모두 H이고; 및
바람직하게 R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며; 보다 바람직하게 R3은 -OR6, -NR7R8, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되고, 상기 Y는 -O- 및 -NR13-로부터 선택되며; 및
바람직한 특정 구현예에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물에서 R3은 -NR11COR12이다. 다른 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물에서 R3은 -Y-L7-NR7R8이고 Y는 -O- 및 -NR13-로부터 선택된다. 다른 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물에서 R3은 -OR6이고, 상기 R6은 -L1-R5이며, 상기 -L1-R5에서 L1은 바람직하게 C1-4 알킬렌이고, -L1-R5에서 R5는 바람직하게 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되거나, 또는 R3은 -NR7R8이고, 상기 R7 또는 R8 중 하나는 -L1-R5이며, 상기 -L1-R5에서 L1은 바람직하게 C1-4 알킬렌이고, 상기 -L1-R5에서 R5는 바람직하게 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로사이이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환된다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3 또는 H, 바람직하게 R3이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며,
바람직하게 R3은 존재한다면, -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되고; 바람직하게 Y는 -O- 및 -NR13으로부터 선택되며, 보다 바람직하게 R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8 및 -CONR9R10로부터 선택되며, 바람직하게 L2 및 L3은 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고; 및
바람직하게 m은 0이다. 바람직한 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIIa)의 화합물이다. 바람직한 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIIb)의 화합물이다. 바람직한 특정 구현예에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에서 Z1, Z2 및 Z3 중 하나, 바람직하게 Z2는 R3이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, R3은 -CONR9R10이다. 다른 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에서 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, R3은 -L1-R5이고, 바람직하게 R5는 상기 -L1-R5에서 R5는 헤테로사이이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환된다. 다른 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에서 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, R3은 -L2-OR6 또는 -L3-NR7R8이며, 및 L2 및 L3은 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌으로부터 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IVa)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00017
상기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 R2, R3 및 H로부터 선택되고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개까지만 R2이고; 및
바람직하게 m은 0이다. 바람직한 특정 구현예에서, 화학식 (IVa)의 화합물에서 Z4는 R2, R3 및 H로부터 선택되고, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4의 2개까지만 R2이고, 바람직하게 Z3은 H이다. 특정 바람직한 구현예에서, 화학식 (IVa)의 화합물에서 Z4는 R2, R3 및 H로부터 선택되고, Z1, Z2 및 Z3은 H이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IVa-1)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00018
Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3 또는 H이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, 바람직하게 Z1, Z2 및 Z3는 모두 H이고; 및
바람직하게는 m은 0이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IVb)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다 :
Figure pct00019
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 R2, R3 및 H로부터 선택되고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개까지만 R2이고; 및
바람직하게 m은 0이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IVb-1)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다 :
Figure pct00020
Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3 또는 H이고, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되며,
바람직하게 m은 0이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
3-(2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
1-부틸-N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
N,N-디에틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
1-부틸-N-에틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
4-(3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로필)모르폴린,
3-(5'-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
4-((1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2- 일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)모르폴린,
N-부틸-3-메톡시-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)프로판아마이드,
N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-아민,
N1,N1-디에틸-N3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)프로판-1,3-디아민,
N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-N-메틸-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-아민,
N,N-디에틸-3-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-5-일옥시)프로판-1-아민,
N1,N1-디에틸-N3-메틸-N3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2'-비피리딘-5-일)프로판-1,3-디아민,
3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N-에틸-N-펜에틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
2-페닐-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)아세트아마이드,
3-(2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(4'-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
4-(2-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)옥시)에틸)모르폴린,
N,N,1-트리메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
3-(2-(1-프로필-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4- 일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
1-부틸-N,N-디에틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)아세트아마이드,
N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-아민,
3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
1-메틸-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)피페리딘-4-카복사마이드,
3-페닐-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)프로판아마이드,
2-사이클로부틸-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)아세트아마이드,
N-(피페리딘-3-일)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-카복사마이드,
3-(5'-(3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
(1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄올,
3-(2-(3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
4-((1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)모르폴린,
3-(2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-카복사마이드,
N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-카복사마이드,
3-(2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N-메틸-3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2'-비피리딘-5-일옥시)프로판-1-아민,
1-(1-부틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민,
3-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사마이드,
1-(2-메톡시에틸)-N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(메틸(3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로필)아미노)에탄-1-올,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
3-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-에틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸, 및
3-(2-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸, 또는 이의 염.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 추가의 예는 다음에 나타낸 화합물 및 이의 염을 포함한다 :
Figure pct00021
Figure pct00022
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은
N,N-디에틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'- 비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
1-부틸-N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
N,N,1-트리메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
3-(2-(1-프로필-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘 -4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)아세트아마이드,
3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-에틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸, 및
3-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
또는 이의 염으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 목록에 언급된 화합물의 임의의 개별 화합물 또는 임의의 서브그룹 및 이들의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며(본원에 기재된 임의의 바람직한 정의/구현예 포함), 여기서 하기 화합물은 화학식 (I)에서 제외되는 것이 바람직하다:
3-(2-(티아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(2-메틸티아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)티아졸-2-카복사마이드,
3-(2-(옥사졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(2-메틸옥사졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)옥사졸-2-카복사마이드,
3-(2-(1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N,1-트리메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카복사마이드,
3-(2-(1H-피롤-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(5-메틸-1H-피롤-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤-2-카복사마이드,
3-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-3-카복사마이드,
3-(2-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사마이드,
3-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드,
3-(2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
3-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-카복사마이드,
3-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드,
3-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사마이드,
3-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사마이드,
3-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4- 옥사디아졸,
3-(2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-2-카복사마이드,
3-(2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-카복사마이드,
3-(2-(1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(4-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2-카복사마이드,
3-(2-(피리다진-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(6-메틸피리다진-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)피리다진-3-카복사마이드,
3-(2-(피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-카복사마이드,
3-(2-(피라진-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(5-메틸피라진-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)피라진-2-카복사마이드,
3-(2-(인돌리진-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1H-인돌-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(2-(벤조[d]이소티아졸-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)벤조[d]이속사졸,
3-(2-(이소퀴놀린-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아 졸,
3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸, 및
3-(2-(프탈라진-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아 졸.
따라서, 상기 문장에서 언급된 화합물뿐만 아니라 이의 염 및 호변 이성질체는 배제되는 것이 바람직하다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 특정 용어의 정의는 다음에 제공된다. 본 명세서에서 사용되고 아래에 정의되지 않은 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭이 상충되는 경우, 화학 구조가 제어할 것이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 멤버의 각각의 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 곳에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 기가 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 임의의 고리 원에서 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딜"(또는 피리디닐)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리로 지칭할 수 있고, "피페리디닐"이라는 용어는 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일 고리로 지칭할 수 있다.
용어 "n-원(n-membered)"(여기서, n은 정수임)은 고리-형성 원자의 수가 n 인 고리 시스템에서 고리-형성 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, 페닐은 6-원 아릴의 예이고, 사이클로프로필은 3-원 카보사이클릴의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴의 예이고, 퀴놀리닐은 10-원 헤테로아릴의 예이며, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클릴의 예이며, 데카하이드로퀴놀리닐은 10-원 헤테로사이클릴의 예이다.
용어 "Cy-z"(여기서, y 및 z는 화학 기와 조합하여 사용되는 정수임)는 종점(endpoint)으로 포함되는 y 및 z로 화학 기 내 탄소 원자의 범위의 범위를 나타내고. 예로는 C1-6, C2-6, C3-7 등을 포함한다.
용어 "Cy-z 알킬"은 y 내지 z 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 비환식(acyclic) 탄화수소기를 지칭한다. 따라서, C1-6 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. C1-6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 sec-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "Cy-z 알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 (상기 정의된 바와 같은) Cy-z 알킬 기, 즉 알킬 기가 y 내지 z 탄소 원자를 갖는 화학식 -O- 알킬의 기를 지칭한다. 용어 C1-6 알콕시는 따라서 알킬 잔기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 지칭한다. C1-6 알콕시의 예로는 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "Cy-z 알킬렌"은 y 내지 z 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 비환식 탄화수소기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬렌은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다. 바람직하게, 상기 알킬렌 기는 폴리메틸렌 기, 즉 (CH2)x이고, 상기 x는 1개 내지 6개와 같은 각각의 알킬렌 기에서 CH2 단위의 수를 나타낸다. C1-6 알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 또는 n-헥실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 수소 및 탄소 원자만을 포함하고 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예, 융합, 가교 또는 스피로 고리)인 6-원 내지 18-원 탄화수소 고리 시스템을 지칭하고, 상기 고리 시스템의 고리는 방향족이다. 따라서 본원에 사용된 아릴은 방향족 탄화수소 고리(예,페닐)가 하나 이상의 비-방향족(즉, 포화 또는 부분 불포화) 탄화수소 고리, 예컨대 인다닐, 인데닐, 1-옥소-2,3-디하이드로 -1H-인데닐, 테트라 하이드로 나프틸, 플루오레닐 등에 융합된 고리 시스템뿐만 아니라 완전 방향족 탄화수소 고리 시스템, 즉 시스템의 모든 고리가 방향족인 경우를 포함한다. 일부 구현예에서, 부착 지점은 방향족 탄화수소 고리 상에 있다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 완전 방향족 탄화수소 고리 시스템이다. 바람직하게, 아릴 기는 페닐이다. 본 명세서의 다른 곳에 지시된 바와 같이, 아릴 기는 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기(들)은 고리 시스템에서 임의의 이용 가능한 위치에 위치될 수 있다.
용어 "결합"은 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 단일 결합을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 수소 및 탄소 원자만을 포함하고 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예, 융합, 가교 또는 스피로 고리)인 3- 내지 18-원 비 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리 시스템의 각각의 고리는 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있다. 즉, 어떠한 고리도 방향족이 아니다. 카보사이클릴 기의 하나 이상의 고리 탄소 원자는 각각 임의로 산화되어 CO 기를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 카보사이클릴은 완전 포화된 탄화수소 고리 시스템, 즉 어떠한 불포화도 포함하지 않으며; 완전 포화된 카보사이클릴은 또한 본원에서 "사이클로알킬"로 지칭된다. 카보사이클릴의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2] 옥타닐, 데칼린일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게, 카보사이클릴은 C3-7 사이클로알킬이다. 본 명세서의 다른 곳에 지시된 바와 같이 카보사이클릴 기는 임의로 치환될 수 있고, 치환기(들)은 고리 시스템에서 임의의 이용 가능한 위치에 위치될 수 있다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬을 말하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 본 명세서의 다른 곳에 지시된 바와 같이 사이클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있고, 치환기(들)은 고리 시스템에서 임의의 이용 가능한 위치에 위치될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다. 바람직하게, 할로는 플루오로이다.
용어 "Cy-z 할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 그 이상의 이상의 할로로 하나 또는 그 이상 치환된 본원에 정의된 바와 같은 y 내지 z개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 따라서, C1-6 할로알킬은 하나 또는 그 이상의 할로로 하나 또는 그 이상 치환된 C1-6 알킬이다. 할로알킬 기는 퍼할로알킬 기, 즉 모든 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알킬 기를 포함한다. 할로알킬 기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로-2-플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 3,3-디클로로프로필 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 플루오로알킬, 즉 하나 또는 그 이상의 플루오로로 하나 또는 그 이상 치환된 알킬 기이다.
용어 "Cy-z 할로알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 본원에 정의된 y 내지 z개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 즉 화학식 -O-Cy-z 할로알킬의 기를 지칭한다. 따라서 C1-6 할로알콕시 기는 할로알킬 모이어티가 1개 내지 6개의 C 원자를 갖는 할로알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예로는 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-클로로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예, 융합, 가교 또는 스피로 고리)이고 C 원자에 추가로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 18-원 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서 본원에 사용된 헤테로아릴은 완전 방향족 고리 시스템, 즉 시스템의 모든 고리(들)가 이미다졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 등과 같은 방향족이고, 헤테로 방향족 고리(들)가 하나 이상의 비-방향족 (즉, 포화 또는 부분 불포화된) 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 등에 융합된 기를 포함한다. 헤테로 원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴이 하나 이상의 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 헤테로방향족 고리를 포함하는 경우, 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에서 하나 이상의 고리 탄소 원자가 각각 임의로 산화되어 CO 기를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 부착되어 안정적인 구조를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 9- 내지 10-원 바이사이클릭이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 전 방향족(fully aromatic)이다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸일, 테트라졸일, 트리아진, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 푸로피리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 등을 포함한다. 본원의 다른 곳에 지시된 바와 같이 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있고, 치환기(들)은 고리 시스템에서 임의의 이용 가능한 위치에 위치될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 C 원자에 추가하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예, 융합, 가교 또는 스피로 고리)인 3- 내지 18-원 부분 불포화 또는 완전 포화된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 질소 또는 황 원자는 임의로 산화(예, -N=O, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-)될 수 있고, 추가로 헤테로사이클릴의 하나 이상의 고리 탄소 원자는 각각 임의로 산화되어 CO 기를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로사이클릴"은 또한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조디옥솔릴, 카르바졸릴 또는 프탈이미딜에서와 같이, 부분 불포화 또는 완전 포화된 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 페닐 고리에 융합된 기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 임의의 고리 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 3- 내지 7-원 모노사이클릭이다. 헤테로사이클릴 기의 예로는 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 호모피레리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디하이드로 피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 인돌리닐, 1-옥소이소인돌리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 6-아자바이사이클로 [3.3.1]헵타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 카바졸릴, 프탈이미딜, 테트라하이드로티오피라닐 1,1-디옥사이드, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐] 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 명세서의 다른 곳에 지시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고, 치환기(들)은 고리 시스템에서 임의의 이용 가능한 위치에 위치될 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 1가 치환기로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한됨을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한 (또는 원자가에 의해 제한되지 않는 한), "하나 이상의" 치환기로 임의로 치환된 기는 비치환될 수 있거나, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 (특히 1개 또는 2개의) 치환기를 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CO"는 카보닐기를 지칭한다.
고리와 관련하여 본원에 사용된 용어 "부분 불포화된"은 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하지만 완전히 불포화되지 않은 (즉, 방향족) 고리를 의미한다.
용어 "포화"는 "완전 포화된"과 상호교환적으로 사용되며, 고리와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, 이는 불포화를 포함하지 않는 고리를 지칭한다.
용어 "전 방향족"은 "방향족"과 상호교환적으로 사용되며, 고리와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, 이는 완전히 불포화된 고리를 지칭한다.
화학식에서 물결 선
Figure pct00023
은 분자의 잔기에 대한 부착 지점을 나타냅니다.
변수가 한 번 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기술되는 경우, 2개의 R 기는 상기 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 입체 이성질체를 야기할 수 있다. 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물과 같은 모든 입체 이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 혼합물로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체 선택적 합성에 의한 방법을 포함한다.
본원에 제시된 화합물은 특정 구현예에서 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 호변 이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. "호변 이성질체"는 하나의 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 예로는 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸에서와 같이 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있는 케톤-에놀 쌍 및 환상(annular)의 형태를 포함한다. 호변 이성질체는 평형 상태이거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비표지된 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물의 형태는 상응하는 동위원소 풍부 원자에 의한 하나 이상의 원자의 대체에서만 상이한 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 예를 들어 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 예를 들어 생물학적 분석의 프로브, 분석 도구 또는 치료제로서 유용하다.
"다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물 (또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 말하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 무엇보다도 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 융점, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 스펙트럼, 결정 형태, 용해도 및/또는 안정성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 상이한 고체 형태로 존재하는 경우, 비정질 형태 및 결정 형태를 비롯한 이의 모든 형태가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "본 발명의 화합물", "본원에 기재된 화합물" 등은 모든 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지된 형태 및 이의 다형체를 포함하는 화학식 (I)의 화합물(본 명세서 및 청구 범위에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 실시예에 기재된 화합물의 각각의 모든 하위 속 포함)을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 바람직하게, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성 (즉, 적용 가능한 경우 유리 산 또는 유리 염기)을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 의미하는 것으로 의도된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 염기로 형성된 염, 및 무기 및 유기 산으로 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기물 또는 유기산의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 디하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 할로아세테이트 (예, 트리플루오로아세테이트), 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로테이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서브베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4 다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 피루베이트, 스테아레이트, 아스코르베이트 또는 살리실레이트를 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 적합한 유기 리간드로 형성된 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 적합한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매화물의 비-제한적 예는 수화물 및 에탄올 (에탄올레이트)과 같은 알코올 (알코올레이트라고도 함)과의 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물 (또는 이의 염)이 용매화물로 존재하는 경우, 이의 모든 용매화물, 특히 약학적으로 허용가능한 용매화물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은 약제학적으로 허용가능한 용매로 형성된 용매화물이다. 약제학적으로 허용가능한 용매는 당업계에 잘 알려져 있으며 물 및 에탄올과 같은 용매를 포함한다.
이의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여, 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 출발하여 하기 기재된 일반적인 합성 경로를 포함하는 다수의 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 유기 화합물의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차 및 작용기 변형 및 조작은 당업계에 공지되어 있으며 Smith M.B., “March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 7th Edition, Wiley, 2013; Greene TW and Wuts PGM “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, Wiley, 2006)와 같은 표준 교과서에서 찾을 수 있다.
하기 기재된 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 수득하는 방법의 예시로서 의미된다. 당업자에게 공지된 다른 경로 및 다른 반응물 및 중간체가 또한 화학식 (I)의 화합물에 도달하기 위해 사용될 수 있다.
하기에 기술된 일부 공정에서, 통상적인 보호기로 반응성 또는 불안정한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 이들 보호기의 성질 및 이들의 도입 및 제거 절차는 당업계에 공지되어 있다 (예, 상기 언급된 Greene TW 및 Wuts PGM 참조). 보호기가 존재할 때마다, 후속 탈보호 단계가 필요할 것이며, 이는 상기 참고문헌에 기술된 것들과 같이 당업계에 공지된 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 기재된 방법에서, 각각의 합성 중간체 및 각각의 화학식 (I)의 화합물에서 상이한 치환기의 의미는 상기 기재된 의미이다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 절차에 따라 수득될 수 있다.
Figure pct00024
반응식 1
여기서, R1, m 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물에 대해 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, M, T 및 X는 하기 정의된 의미를 갖는다.
고리 A는 A의 고리 C 원자 또는 고리 N 원자를 통해 분자의 잔기에 부착될 수있다. 고리 A 원자가 고리 C 원자를 통해 부착될 때, 화학식 (XI)의 화합물은 유기 금속 종 (V) 또는 (VIII)과 할라이드 (VI) 또는 (VII)의 교차-커플링 반응을 통해 수득된다.
M이 보론산 또는 보론 유도체이고 X가 Cl, Br 또는 I인 스즈키 교차-커플 링; M이 트리알킬스탄나닐 기이고 X가 Cl, Br 또는 I인 스틸 반응; M이 징크 할라이드이고 X가 트리플레이트, Cl, Br 또는 I인 네기시 커플링; 및 M이 트리알킬실릴 기이고 X가 Cl, Br 또는 I인 히야마 커플링;을 포함하는 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물 또는 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물의 커플링하기 위해 몇 가지 교차-커플링 반응을 사용할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 중간체와 스즈키 교차 커플링을 통해 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 경우, 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중, Cu(OAc)2 또는 CuI와 같은 적합한 Cu 염의 존재 하에서, XPhos 및 Pd2(dba)3 또는 Pd(PPh3)4와 같은 적합한 Pd/리간드 조합을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간이 될 수 있다. 보론산 유도체의 예로는 특히 디에틸, 디메틸, N-메틸이미노디아아세트산(MIDA) 유도체 및 2,2'-(페닐아잔디일)비스(에탄-1-올) 유도체를 포함한다.
반응식 1에 나타낸 중간체와 스틸 교차 커플링을 통해 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 경우, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매 중, CsF의 존재 또는 부재 하에서, CuI 또는 CuO와 같은 적합한 Cu 염의 존재 하에서, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)Cl2 또는 Pd(dppb)Cl2와 같은 적합한 Pd/리간드 조합을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 전형적으로 1시간 내지 48시간일 수 있다. 사용된 오가노틴은 트리메틸스타닐 유도체일 수 있다. 두 시약이 할로 유도체이고 (Bu3Sn)2, Et4NI 및 Pd/리간드 조합으로 처리되는 분자 간 스틸 켈리 반응이 또한 사용될 수 있다.
반응식 1에 나타낸 중간체와의 네가시 교차 커플링을 통해 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 경우, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매 중, 상기 반응은 PPh3 및 Pd2(dba)3, XPhos 및 Pd2(dba)3, RuPhos 및 Pd2(dba)3 또는 Pd(PPh3)4와 같은 적합한 Pd/리간드 조합을 사용하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간일 수 있다.
반응식 1에 나타낸 중간체와의 히야마 교차 커플링을 통해 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 경우, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매 중 테트라부틸암모늄플루오라이드의 존재 또는 부재 하에서, CuI 또는 CuBr과 같은 적합한 Cu 염의 존재 하에, PdCl2(PPh3)2 및 PPh3 또는 Pd(OAc)2 및 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀과 같은 적합한 Pd/리간드 조합을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간일 수 있다. 고리 A가 고리 N 원자를 통해 부착될 때, 화학식 (XI)의 화합물은 치환 반응을 통해 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 간에, 교차 커플링 반응을 통해 또는 대안적으로 화학식 (IX)의 화합물 및 화학식 (X)의 화합물(여기서, 분자의 잔기에 결합을 형성할 A의 고리 N 원자는 NH 형태임)의 반응에 의해 수득된다. 교차 커플링 반응의 경우, Chan-Lam 반응은 화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물의 커플링에 사용될 수 있다. 이 반응은 공기의 존재 하에 N-H 함유 화합물과 보론산, 스탠난 또는 실록산의 산화적 커플링을 통해 탄소-헤테로원자 결합 형성을 허용한다. 화학식 (IX)의 화합물에서 T는 보론, 틴(주석) 또는 실리콘 유도체이다. 반응은 공기의 존재 하에서 CH2Cl2, 피리딘 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중, NEt3, 피리딘 또는 DMAP와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 화학량론적 또는 촉매량의 구리 염, 예컨대 Cu(OAc)2 또는 CuI에 의해 유도된다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48시간일 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XI)의 화합물은 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 적합한 용매 중, CsCO3, tBuOK, K2CO3 NaH 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 및 Cu2O 또는 CuI와 같은 구리 유도체의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있는, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (X)의 화합물 사이의 치환 반응에 의해 수득될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 120 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 시아노 유도체로부터 2단계로 수득된다. 제 1 단계에서, 화학식 (XI)의 시아노 유도체는 하이드록실아민과의 반응에 의해 화학식 (XII)의 N'-하이드록시이미드아마이드로 변환된 후, (XII)를 트리플루오로아세트산 무수물과 축합시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 시아노 유도체 (XI)에 하이드록실아민의 첨가는 EtOH 또는 MeOH와 같은 적합한 용매에서 수행되고, 하이드록실아민 클로하이드레이트가 사용되는 경우 염기의 존재 하에 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 60 ℃, 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간이 될 수 있다. CH2Cl2 또는 THF와 같은 적합한 용매 중, 트리플루오로아세트산 무수물과 N'-하이드록시이미드아마이드 (XII)의 축합은 동일한 반응 매질에서 또는 트리플루오로아세트산의 첨가 후 화학식 (I)의 1,2,4-옥사디아졸을 생성한 상응하는 N'-트리플루오로아세톡시옥시이미드아마이드를 제공한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 고리 A 유도체와의 교차-커플링 또는 치환 반응 전에 시아노 유도체 (VII)로부터 1,2,4-옥사디아졸을 구축하는 3 단계로 제조될 수 있다. 하이드록실아민과 시아노 유도체 (VII)의 반응은 중간체 (XIII)를 제공한 다음 트리플루오로아세트산 무수물과 축합하여 화학식 (XIV)의 화합물을 생성한 다음, 적절한 고리 A 유도체와 교차 커플링 또는 치환 반응하여 반응식 2에 요약된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 교차 커플링 반응을 사용하여 화합물 (XIV)를 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 경우, 반응식 1에서와 같이 화학식 (XIV)의 할로겐화 유도체 또는 적절한 고리 A 유도체로부터 유기 금속 종이 생성될 수 있다. 반응식 2에 요약된 반응은 반응식 1에 대해 상기 기재된 것과 동일한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
Figure pct00025
반응식 2
여기서, R1, m 및 고리 A는 화학식 (I)의 화합물에 대해 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, X는 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물은 상업적이거나 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 따라 수득될 수 있다.
화학식 (V), (VIII), (IX)의 유기 금속 유도체 및 화학식 (XIV)의 화합물로부터 유도된 것은 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려진 스즈키, 스틸, 히야마, 네기시 및 찬-람 커플링용 시약 제조에서 표준 절차에 따라 트랜스메탈화에 의해 화학식 (VII) 및 (XIV)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, N-메틸이미노디아세트산 보로네이트 유도체는 -78 ℃에서 B(OiPr)3의 존재 하에 화학식 (VII) 및 (XIV)의 화합물을 nBuLi와 반응시킨 후 N-메틸이미노디아세트산을 첨가함으로써 제조될 수 있으며; 트리메틸틴 유도체는 110 ℃에서 16시간 동안 톨루엔에서 헥사메틸디틴 및 Pd(PPh3)4와 화학식 (VII) 및 (XIV)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있고; 유기 아연 유도체는 실온에서 1 내지 6시간 동안 THF에서 Zn으로 처리함으로써 화학식 (VII) 및 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있으며; 그리고 트리메틸실릴 유도체는 THF 중, -78 ℃에서 트리메틸실클로라이드의 존재 하에 화학식 (VII) 및 (XIV)의 화합물을 nBuLi와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
고리 A의 치환기 R2 및 R3의 도입뿐만 아니라 고리 A의 R2 및 R3 치환기의 변형은 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 상기 표준 절차는 예를 들어: 표준 조건 하에서 알킬화제로 처리함으로써 1차 또는 2차 아민의 치환; 또는 환원성 아민화에 의해, 즉 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 알데하이드 또는 케톤으로 처리함으로써; 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 디옥산와 같은 용매에서 디소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에, 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 1-히드 록시벤조트리아졸(HOBT), N-히드록시숙신이미드(HOSu), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카보디이미드(EDC)와 같은 활성화제에 의한, 또는 대안적으로 적합한 염기의 존재 하에 산 클로라이드와의 반응에 의한 아민의 아마이드로의 전환; 염기성 조건 하에서 알킬화제 처리에 의한 아마이드의 알킬화; 표준 조건 하에서 알코올의 에테르로 전환; 표준 산화 조건 하에서 케톤을 제공하기 위해 알코올의 부분 또는 전체 산화; 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제의 처리로 인한 케톤의 환원; P2O5 또는 PCl3의 존재 하에 SOCl2, PBr3, 테트라부틸암모늄 브로마이드와의 반응에 의해 알코올의 할로겐으로 전환; 아민과의 반응에 의해, 임의로 적합한 용매의 존재 하에, 그리고 바람직하게 가열에 의해 할로겐의 아민으로의 전환; 및 표준 조건 하에서 1차 아마이드의 -CN기로의 전환을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물의 임의의 방향족 고리는 문헌에 널리 설명된 친전자성 방향족 치환 반응 또는 친핵성 방향족 치환 반응을 겪을 수 있다.
이들 상호 전환 반응 중 일부는 실시예에서 보다 상세하게 설명된다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 상호 전환 반응은 화학식 (I)의 화합물에 대해 수행될 수 있으며, 따라서 추가의 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 임의의 적합한 합성 중간체를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 수득될 수 있거나 또는 화학식 (I)의 화합물을 충분한 양의 원하는 산 (또는 염기)으로 처리하여 통상적인 방식으로 염을 제공함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 과정이 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 개별 입체 이성질체는 광학 활성 산의 염 형성에 의한 부분 입체 이성질체 쌍의 형성, 이어서 유리 염기의 분별 결정화 및 재생, 또는 키랄 제조용 크로마토그래피에 의한 잘 알려진 방법을 사용하여 입체 이성질체의 혼합물로서 수득된 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하여 예를 들어 분해능에 의해 수득될 수 있다. 또는, 광학적으로 순수한 또는 거울상 이성질체가 풍부한 합성 중간체를 얻을 수 있으며, 이는 이후에 키랄 분해를 위한 임의의 공지된 방법을 사용하여 상기 기재된 합성 절차의 다양한 단계에서 후속 단계로 그대로 사용될 수 있다. 또는, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 광학적으로 순수하거나 거울상 이성질체가 풍부한 최종 화합물 (또는 합성 중간체)을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제한다. 특히, 본 발명의 화합물은 HDAC6의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. HDAC6 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 예를 들어 실시예 섹션에 기재된 인 비트로 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 실시예 8은 HDAC6 억제 활성을 측정하는 방법을 기술한다. 본 발명의 화합물은 실시예 8에 기재된 분석을 사용하여 강력한 HDAC6 억제제인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 실시예 9에 기재된 결과에 의해 나타낸 바와 같이 세포에서 HDAC6 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 다른 HDAC 아이소형과 비교하여 HDAC6에 대한 선택성은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 상응하는 관심 HDAC 아이소형을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 인 비트로 분석을 사용하여 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 대표적인 화합물을 사용하여 HDAC2에 대한 실시예 8의 결과에 의해 나타낸 바와 같이 HDAC6 대 HDAC2에 대한 선택성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
HDAC6은 투불린, 열 충격 단백질 (Hsp) 90 및 코르타틴과 같은 기질을 탈아세틸화할 수 있는 클래스 IIb HDAC이다. HDAC6은 사이토졸에 위치하며 유리 유비퀴틴과 모노- 및 폴리유비퀴틴화 단백질에 결합할 수 있는 2개의 촉매 도메인과 C-말단 징크 핑거 도메인을 보유한다 (Li et al, FEBS J. 2013 Feb; 280 (3) : 775- 93). HDAC6의 유비퀴틴-결합 도메인은 유비퀴틴, 프로테아좀 시스템, 응집체 형성 및 자가포식의 제어에 관여하는 몇몇 단백질과 연관되어 있다. 또한, 알파-투불린을 탈아세틸화시키는 HDAC6의 능력은 세포 이동, 면역 시냅스 형성, 바이러스 감염, 잘못 접힌 단백질의 분해 및 스트레스 과립과 같은 미세소관-매개 과정에 영향을 미친다. HDAC6은 또한 Hsp90을 탈아세틸화하고 이의 샤페론 활성을 조절하여 스트레스-관련 반응의 제어와 같은 다양한 Hsp90 관련된 세포 신호 경로를 조절하는 것으로 나타났다.
많은 연구들에 의해 암에서 HDAC6의 역할이 보고되었다. 예를 들어, HDAC6의 억제는 전임상 모델에서 다발성 골수종의 성장을 감소시키고 치료 표준으로서 사용되는 프로테아좀 억제제 및 탈리도마이드-기반 면역 조절 약물의 효과를 향상시키는 것으로 나타났다 (Santo et al, Blood. 2012 Mar 15; 119 (11) : 2579-89; North et al, PLoS One. 2017 Mar 6; 12 (3) : e0173507). HDAC6의 억제는 또한 난소, 췌장 및 유방암 세포에서 파클리탁셀과 같은 다른 표준 치료 약물의 효과를 증가시키는 것으로 나타났다 (Huang et al, Oncotarget 2017 Jan 10; 8 (2) : 2694-2707). HDAC6 억제제의 항증식 활성은 또한 전립선암 및 흑색종 세포에서 관찰되었다 (Li et al, Eur J Med Chem. 2015 Jul 15; 100 : 270-6; Seidel et al, Biochem Pharmacol. 2016 Jan 1; 99 : 31-52). 또한, HDAC6 억제제의 인비보 효능은 결장 직장, 염증성 유방암, 백혈병, 림프종 및 ARID1A 돌연변이 난소 이종 이식편 모델에서 보고되었다 (Yang et al, J Med Chem. 2016 Feb 25; 59 (4) : 1455-70; Putcha et al, Breast Cancer Res. 2015 Dec 8; 17 (1) : 149; Bitler et al, Nat Cell Biol. 2017 8 월; 19 (8) : 962-973). 유사하게, HDAC6 녹다운은 자궁 평활근종 및 위암 세포 증식을 감소시키는 반면, HDAC6 과발현은 증식을 촉진하고 비소세포 폐암 세포 및 교모세포종 세포의 약물-내성을 촉진한다 (Wei et al, Reprod Sci. 2011 Aug;18(8):755-62; Park et al, Cancer Lett. 2014 Nov 1;354(1):97-106; Wang et al, Oncol Rep. 2016 Jul;36(1):589-97; Wang et al, Cancer Lett. 2016 Aug 28;379(1):134-42). 또한, HDAC6 억제제는 단독으로 또는 면역 체크 포인트 억제제 또는 후성 유전 조절제와 함께 병용되어 사용될 때 흑색종 및 비소세포 폐암의 모델에서 종양에 대한 면역-반응을 자극함으로써 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다 (Knox et al, Abstract 4055, AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017; Washington, DC; Woan et al, Mol Oncol. 2015 Aug;9(7):1447-1457; Tavares et al, ACS Med Chem Lett. 2017 Sep 5;8(10):1031-1036; Adeegbe et al, Cancer Discov. 2017 Aug;7(8):852-867).
HDAC6은 또한 염증성 및 자가면역 질환에서 역할을 하는 것으로 널리 보고되어 있다. HDAC6에 대한 녹아웃 마우스는 면역 항상성의 유지에 중요한 순환 조절 T 세포 (Treg)의 수를 증가시킨다. 마찬가지로, HDAC6 특이적 억제제는 염증성 장질환 및 이식편대 숙주 질환의 모델에서 Treg 억제 활성을 촉진시킨다 (de Zoeten et al., Mol Cell Biol. 2011 May; 31 (10) : 2066-78). HDAC6 억제제는 염증, 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스 모델에서 질환 변형 활성을 갖는 것으로 나타났다 (Vishwakarma et al, Int Immunopharmacol. 2013 May; 16 (1) : 72-8; Regna et al, Clin Immunol. 2016 Jan; 162 : 58-73). HDAC6이 결핍된 마우스는 자가포식의 감소를 나타내며, 이는 만성 폐쇄성 폐질환 관련 섬모 기능 장애 (COPD)를 개선시킨다 (Lam et al., J Clin Invest. 2013 Dec; 123 (12) : 5212-30).
HDAC6 억제제는 또한 섬모질환(ciliopathies)을 치료하는데 효과적인 것으로 보고되었다. 섬모질환은 섬모 구조 또는 기능의 결함과 관련된 유전 질환이며, 특히 다낭성 신장 질환, 다낭성 간 질환, 바르데-비들 증후군 및 망막 변성을 포함한다. 다낭성 신장 질환 모델에서 HDAC6 억제제는 낭종 형성을 예방하고 신장 기능을 개선하였다 (Cebotaru et al, Kidney Int. 2016 Jul;90(1):90-9). 유사하게, 다낭성 간질환의 모델에서, HDAC6의 약리학적 억제는 낭성 담관 세포의 증식을 감소시키고, 간 낭종 발달 및 섬유증을 감소시켰다 (Gradilone et al, Am J Pathol. 2014 Mar;184(3):600-8).
HDAC6은 또한 신경계 질환에 중요한 역할을하는 것으로 나타났다. 특히, HDAC6 억제제는 Charcot-Marie-Tooth 질환 및 화학 요법-유도된 말초 신경병증과 같은 말초 신경병증 모델에서 효능을 나타냈다 (Benoy et al, Neurotherapeutics. 2017 Apr;14(2):417-428; Krukowski et al, Pain. 2017 Jun;158(6):1126-1137). 또한, 근위축성 측삭 경화증 환자에서 유래된 뉴런 배양에서, HDAC6 억제제로의 치료는 이의 결함 표현형을 구제하였다 (Guo et al, Nat Commun. 2017 Oct 11;8(1):861).
HDAC6 억제제는 또한 신경계의 다른 여러 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 보고되었다. 예를 들어, HDAC6의 감소 또는 억제는 알츠하이머 병의 마우스 모델에서 기억을 구제하고 인지력을 향상시키는 것으로 나타났다 (Govindarajan et al, EMBO Mol Med. 2013 Jan;5(1):52-63). HDAC6의 상실 또는 억제는 신경성 타우 축적을 억제하므로, HDAC6 억제는 알츠하이머 병뿐만 아니라 피질기저핵변성(corticobasal degeneration) 및 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy)와 같은 다른 사람의 4R 타우병증을 치료하는데 유용할 수 있다 (Tseng et al., Cell Rep. 2017 Aug 29; 20 (9) : 2169-2183). 또한, 헌팅턴병 모델에서, HDAC6 억제는 돌연변이 헌팅틴에 대한 뉴런의 취약성을 감소시켜, HD에서 HDAC6 억제제의 신경 보호 효과를 시사한다 (Guedes-Dias et al., Biochim Biophys Acta. 2015 Nov; 1852 (11) : 2484-93).
HDAC6은 또한 우울증과 같은 정신 및 행동 장애에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, HDAC6 억제제는 마우스 탐색 행동을 자극하고 불안 완화 및 사회적 상호 작용 테스트에 긍정적인 영향을 미쳤다 (Jochems et al., Neuropsychopharmacology. 2014 Jan; 39 (2) : 389-400).
또한, 여러 간행물은 전염병에서 HDAC6의 중요한 역할을 강조한다. HDAC6 억제제의 사용은 일본 뇌염 바이러스 (JEV), C형 간염 바이러스 (HCV) 및 광견병 바이러스와 같은 바이러스의 복제를 감소시켰다 (Lu et al, Int J Mol Sci. 2017 May 1;18(5); Zan et al, Front Cell Infect Microbiol. 2017 Apr 26;7:146; Ai et al, J Med Chem. 2015 Jan 22;58(2):785-800). HDAC6은 또한 인플루엔자 A 바이러스의 세포 진입을 용이하게 하고 다른 바이러스의 바이러스 용해-대기 스위치를 제어하는 것으로 나타났다 (Banerjee et al., Science 2014 Oct 24; 346 (6208) : 473-7). 예를 들어, HDAC6은 HIV 대기 시간 유지에 관여하는 것으로 보고되었으므로 HDAC6의 억제는 바이러스의 바디 제거를 촉진할 수 있다 (Huo et al., J Biol Chem. 2011 Mar 18; 286 (11) : 9280-6). 또한, 선택적 HDAC6 억제제는 패혈증 모델에서 생존율 및 박테리아 제거율을 개선시켰다 (Zhao et al., J Trauma Acute Care Surg. 2016 Jan; 80 (1) : 34-40).
몇몇 간행물은 또한 심혈관 질환에서 HDAC6의 역할을 보고하였다. HDAC6용 녹아웃 마우스는 심부전 마우스 모델에서 개선된 심장 상태를 나타낸다. 또한, HDAC6 널(null) 마우스는 울혈성 심부전에서 생명을 위협하는 합병증으로 간주되는 골격근 소모성에 내성이 있다 (Demos-Davies et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Jul 15; 307 (2) : H252-8). HDAC6의 약리학적 억제는 심방 세동과 관련하여 심방 리모델링으로부터 보호하는 것으로 나타났다 (Zhang et al, Circulation. 2014 Jan 21; 129 (3) : 346-58). HDAC6 활성은 스트레스받은 심근에서 지속적으로 증가하여, 심근병증에서 HDAC6 억제제의 역할을 제안한다 (Lemon et al., J Mol Cell Cardiol. 2011 Jul; 51 (1) : 41-50). HDAC6의 선택적 억제는 또한 출혈성 쇼크의 설치류 모델에서 생존을 개선시키는 것으로 보고되었다. (Chang et al., J Trauma Acute Care Surg. 2015 Dec; 79 (6) : 905-10). 또한, HDAC6의 억제는 실험 모델에서 확립된 폐동맥 고혈압을 개선시키고 뇌허혈 모델에서 신경 보호 효과를 발휘한다 (Boucherat et al, Sci Rep. 2017 Jul 3; 7 (1) : 4546; Liesz et al, J Neurosci. 2013 Oct 30; 33 (44) : 17350-62).
따라서, 본 발명의 화합물은 HDAC, 특히 HDAC6과 관련된 질병을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. HDAC6과 관련된 질병의 예는 다음에 나열된 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
암, 예컨대 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 뇌암 및 기타 CNS 신생물, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 췌장암, 심장암, 신경교종, 신경아세포종, 식도암, 간세포 암종, 뼈 및 관절 암, 유두 신장암종, 두경부 편평 세포 암종, 육종, 중피종, 백혈병, 림프종 및 골수종;
자가면역 또는 염증성 질환, 예를 들면: 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 건선성 관절염, 전염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 다발성 관절염, 급성 활막염 및 척추염, 건선, 허혈성 관류 후 손상, 염증성 장질환 (예, 궤양성 대장염 또는 크론 병), 습진, 허혈/재관류 손상, 사구체 신염, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 만성 갑상선염, 그레이브스 병, 당뇨병 I형, 피부 경화증, 당뇨병, 간염, 일차 이진 간경변, 전신 염증 반응 증후군, 수술 후 또는 외상 후 염증, 중증 근무력증, 천포창, 알콜성 간 질환, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증 (MS), 애디슨 병, 성병, 다발성 동맥염, 전신성 홍반성 루푸스, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 만성 재부전증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루, 유육종증, 길랭-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각 결막염, 중이염, 치주 질환, 폐 간질 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 기관지염, 비염, 축농증, 췌장염, 염증성 골질환, 수막염, 방광염, 인후염, 진폐증, 폐기능 부전 증후군, 폐 폐기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐 섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐 질환 또는 복막 섬유증;
숙주편대 이식 질환, 이식편대 숙주 질환 및 동종 이식 거부반응을 포함한 이식 거부.
인플루엔자, 바이러스성 뇌염, HIV, 바이러스성 간염, 폐렴 및 패혈증을 포함한 전염병.
섬모병증, 예컨대 다낭성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 알스트롬 증후군, 바르데-비들 증후군, 일부 형태의 망막 변성, 주버트 증후군, 멕켈-그루버 증후군, 콩팥황폐증, 입-얼굴-손발(orofaciodigital) 증후군 1, 시니어-로큰 증후군, 원발성섬모운동이상증(카르타게너 증후군), 질식성 흉부 이형성증 (Jeune), 마든-워커 증후군 또는 이성질체;
신경계 질환, 예를 들어, 윌슨 병, 프리온 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 루게릭 별(근위축성 측색 경화증), 아밀로이드증, 알츠하이머 병, 알렉산더 병, 픽병, 척수 근이영양증, 루이소체 치매, 화학 요법으로 인한 인지 기능 장애, 미토콘드리아성 뇌척수병증 및 소화관 운동장애 증후군, 운동 신경생성 질환 (MND), 척추 소뇌 변성증(Friedreich's ataxia) 및 유전성 실조증(spinocerebellar ataxia, SCA)을 포함하는 운동 실조증, 척수 손상, 올리브뇌교소뇌위축, 다발 계통 위축, 진행성 핵성 마비, 시노크리노병증(synucleinopathies), 다운 증후군, 부신피질 병증 퇴행, 진행성 가족성 근간대성 발작증, 선조흑색질 퇴행, 염좌근긴장이상, 가족성 진전, 질 드 라 투렛 증후군, 샤이-드거 증후군 및 할러포르텐-스파츠 병, 뿐만 아니라 샤리코-마리-투스병 과 같은 말초 신경병증, 화학요법제 (예, 백금-기반 화학 요법, 탁산, 빈크리스틴, 보르테조밉 등)에 의해 유도된 말초 신경병증 등;
정신 및 행동 장애, 예를 들면 정신 분열증 (인격) 장애, 망상 장애, 간단한 정신병 장애, 정신 분열증 장애, 정신 분열증, 정신 분열 정동 장애, 물질/약물-유발 정신병 장애와 같은 정신병적 장애 및 정신 분열증 스펙트럼 장애, 및 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애; 양극성 장애, 예컨대 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질/약물-유발 양극성 및 관련 장애; 우울 장애, 예컨대 기분 조절 곤란 장애, 주요 우울 장애, 단일 및 재발 에피소드, 지속성 우울 장애 (이상성 장애), 월경전 불쾌 장애, 물질/약물-유발 우울 장애 및 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애; 분리 불안 장애, 선택적 돌연변이, 특정 공포증, 사회 불안 장애 (사회 공포증), 공황 장애, 광장 공포증, 범불안 장애 등과 같은 불안 장애;
심혈관 질환, 예컨대 심부전, 심근 병증, 심방 세동, 폐동맥 고혈압, 출혈성 쇼크, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환, 심근염 및 판막 질환;
근육 위축증; 및
악액질.
본원에 기술된 용도 및 치료 방법을 위해, 본 발명의 임의의 구현예를 포함하여 본 발명의 임의의 화합물이 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6과 관련된 질환의 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6과 관련된 질환을 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 HDAC6 억제제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC6과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 HDAC6 활성을 억제하기에 충분한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC6 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 샘플 (예, 상기 생물학적 샘플)을 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플 (예, 생물학적 샘플)에서 HDAC6 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 연구에서 HDAC6 억제제, 특히 HDAC6를 억제하기 위한 연구 도구 화합물로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 HDAC6 억제제로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 인 비트로 용도, 특히 HDAC6 억제제로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 인 비트로 용도에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 샘플(예, 생물학적 샘플)에 적용하는 것을 포함하는, HDAC6을 억제하는 방법, 특히 인비트로 방법에 관한 것이다. "인 비트로"라는 용어는 "살아있는 인간 또는 동물 신체 외부"라는 의미에서 이러한 특정 맥락에서 사용됨이 이해되어야 한다. 이는 특히 수용액 또는 배양 배지와 같은, 예를 들어 플라스크, 시험관, 페트리 접시, 마이크로타이터 플레이트 등에 제공될 수 있는 인공 환경에서 세포, 세포 또는 아세포 추출물 및/또는 생물학적 분자로 수행된 실험을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법에 대한 설명은 본원에 기재된 바와 같은 치료를 제공하기 위한 화합물의 용도 및 이러한 상태의 치료용 의약을 제조하기 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVa-1), (IVb) 및 (IVb-1)의 임의의 화합물 및 이의 임의의 구현예에 대한 참조를 포함한다.
용어 "HDAC6 관련된 질환" 등은 HDAC6이 역할을 수행하고, 및/또는 HDAC6의 발현 또는 활성과 관련되는 질환 또는 상태, 및/또는 HDAC6 변조에 영향을 받을 수 있는 진행 과정의 질환 또는 상태를 지칭한다. HDAC6과 관련된 질환은 본원에 기술된 바와 같은 질환 및 상태를 제한 없이 포함한다. 바람직하게, HDAC와 관련된 질환은 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자" 또는 "개체"는 포유 동물, 바람직하게 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게 인간 (예, 남성 인간 또는 여성 인간)을 포함하는 임의의 동물이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 동물로부터 얻은 생검 물질, 예를 들어 인간 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 대상체 (바람직하게 인간)에서 얻은 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, 치료 유효량의 화합물은 상기 질환 또는 장애로 고통받는 대상체에 투여될 때 질환 또는 장애를 치료하고, 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키고/거나 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강, 치료될 상태의 성질 및 정도, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 병용과 같은 다양한 요인에 의존 할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술과 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 인 비트로 분석, 예를 들어 세포 배양 분석 또는 동물 모델, 예 생쥐, 랫트 또는 개에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 투여하기에 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물의 표준 절차, 예를 들어 ED50 및 LD50 값이 결정될 수 있고, 치료 지수로도 알려진 독성 및 치료 효과 사이의 비가 계산되어 인간에서 사용하기에 적합한 용량을 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 질환, 장애 또는 상태와 관련하여 "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 "치료하는"이라는 용어는 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 억제 또는 예방하는 것과 같은 질환, 장애 또는 상태를 퇴치하기 위한 환자의 관리 및 관리를 지칭하며, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나 증상 또는 합병증을 완화시키거나 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 그대로 요법에 사용하기 위해 그대로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 유효 약제학적 성분으로서 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수용자에게 유해하지 않은 경우 본원에 기재된 약제학적 조성물에 사용하기에 적합하다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 제품을 제제화하는데 사용되며 미국 식품의 약국 (FDA) 및 유럽 의료 기관에 의해 공포된 것을 포함하여 확립된 정부 표준에 따라 대상체(특히, 인간)에 투여하기에 안전한 것으로 간주되는 붕해제, 결합제, 충전제, 윤활제 등과 같은 비-API 물질을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd edition, edited by Loyd V Allen Jr, Pharmaceutical Press, Philadelphia, 2012)에 기재된 표준 제약 실무에 따라 선택된 유형의 제제 및 투여 경로에 기초하여 선택된다.
따라서, 본원은 화학식 (I)의 화합물(화학식 (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVa-1), (IVb) 및 (IVb-1) 중 임의의 서브 속 및 본원에 기재된 임의의 구현예 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 다양한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내 또는 근육 내를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일시 투여량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 폐 투여에는 예를 들어 네불라이제를 포함하여 분말 또는 에어로졸의 취입 또는 흡입에 의한 것을 포함한다. 국소 투여는 경피, 표피, 안과 및 비강 내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막으로의 투여를 포함한다.
상기 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에 투여 후 활성 성분의 신속(즉각적), 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수 크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 약제학적 조성물은 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸화제 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하는 추가의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다:
적합한 경구 투여 형태는 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴의 정제, 환제, 향낭 또는 캡슐 또는 임의의 기타 적합한 물질을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물은 결합제(예, 젤라틴, 셀룰로오스, 트라가칸스 검), 부형제(예, 전분, 락토오스), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 실리콘 디옥사이드), 붕해제(예, 알기네이트, 프리모겔, 옥수수 전분) 및 감미제 또는 향미제(예, 글루코오스, 수크로오스, 사카린, 메틸살리실레이트 및 페퍼민트)와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제에 포함될 수 있다. 그런 다음 기존 기술을 사용하여 정제로 압축하거나 캡슐에 넣을 수 있다. 캡슐 및 정제는 또한 캡슐 및 정제의 향, 맛, 색 및 모양을 변형시키기 위해 당업계에 공지된 다양한 코팅으로 코팅될 수 있다. 또한, 지방 오일과 같은 액체 담체가 또한 캡슐에 포함될 수 있다. 경구 제형은 또한 현탁액, 용액, 시럽 등의 형태일 수 있다. 필요하다면, 풍미, 맛, 색 등을 개질하기위한 통상적인 제제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함하거나, 대안적으로 사용 전에 멸균 수성 담체를 사용하여 용액 또는 현탁액을 즉시 제조하기 위해 동결 건조 형태로 제조될 수 있다. 이러한 제형에서, 멸균 수 및 생리 식염수 버퍼와 같은 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 기타 통상적인 용매, pH 버퍼, 안정화제, 항균제, 계면활성제 및 항산화제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 유용한 성분은 염화나트륨, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 완충제, 글리세린, 덱스트로스, 고정유, 메틸파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소듐 바이설페이트, 벤질 알코올, 아스코르브 산 등을 포함한다. 비경구 제제는 바이알 및 앰풀과 같은 임의의 통상적인 용기에 저장될 수 있다.
흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크 또는 호흡 챔버에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 및 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 투여용 약제학적 조성물은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 국소 제제는 하나 이상의 통상적인 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 연고는 물 및 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 세틸스테아릴 알코올, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 하나 이상의 기타 성분과 병용된 물을 기본으로 할 수 있다. 겔은 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 적절하게는 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 다른 부형제와 병용하여 제형화될 수 있다.
경구 및 비경구 조성물과 같은 약제학적 조성물은 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 투여 형태"는 대상체에 투여하기 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 개별(discrete) 단위를 지칭하며, 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 각각의 단위는 하나 이상의 적합한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 산출되었다.
치료 적용에 있어, 약제학적 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이 치료될 질환에 적절한 방식으로 투여되어야 한다. 적절한 용량 및 적절한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방법 등과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 투여 요법은 치료적 이점, 예를 들어 보다 빈번한 완전 또는 부분 완화와 같은 개선된 임상 결과, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 증상 심각성의 감소, 또는 임상에 의해 주목된 기타 명백하게 식별 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물을 제공한다. 효과적인 용량은 일반적으로 인 비트로 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선과 같은 실험 모델을 사용하여 평가 또는 외삽될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 하나 이상의 추가의 치료적 활성제, 예를 들어 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환 치료에 유용한 약물과 조합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 병용 요법은 개별 투여를 위한 그 자체의 개별 약학 제제로 본 발명의 화합물 및 각각의 추가 치료적 활성제의 투여뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 포함하는 단일 약제 투여 제제의 투여를 포함한다. 개별적으로 투여되는 경우, 투여는 동시, 순차적 또는 개별적일 수 있고, 본 발명의 화합물 및 추가 치료제(들)는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있으며, 예를 들어 하나의 화합물은 경구 그리고 다른 하나는 정맥 투여될 수 있다. 또한, 상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단일 요법, 특히 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 단일 요법 치료에 사용될 수 있다.
실시예
실시예에서 다음 약어가 사용되었다.
AcN: 아세토니트릴
AcOH: 아세트산
aq: 수성,
Boc: 터트-부틸옥시카보닐
n-BuOH: n-부탄올
DCM: 디클로로메탄
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민,
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
MeI: 아이오도메탄
MeOH: 메탄올
PPh3: 트리페닐포스핀
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드
펫 에테르: 석유 에테르,
pTSA: p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트
rt (또는 RT) : 실온
Rt: 체류 시간
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
T3P: 에틸 아세테이트 중 프로필포스폰산 무수물 용액 ≥50 wt.%
LC-MS에 의한 측정에는 다음 방법 중 하나가 사용되었다.
방법 1: 칼럼: KINETEX-1.7u XB-C18100A (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.05% 포름산 B: 아세토니트릴 중 0.05% 포름산; 구배: 시간/%A: 0/97, 0.3/97,3.2/2,4.8/2,5/97,5.10/97 칼럼 온도: 35 ℃; 유속: 0.6 mL/분
방법 2: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: B: 물 중 0.1% 포름산 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/%B: 0/97, 0.3/97, 3.2/2, 4/2, 4.01/97; 칼럼 온도 : 35 ℃; 유속 : 0.6 mL/분;
방법 3: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: B: 물 중 0.1% 포름산, A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% B: 0/97, 0.3/97, 3.0/2, 4.5/2, 4.51/97; 칼럼 온도: 35 ℃; 유속: 0.6 mL/분.
방법 4: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: B: 물 중 0.1% 포름산 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% B: 0/97,0.3/97,2.2/2, 3.30/2,4.5/2,4.51/97; 칼럼 온도:35 ℃; 유속: 0.6 mL/분;
방법 5: 칼럼-AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물중 0.1% FA, B: 아세토니트릴 중 0.1% FA: 0/90, 1/10, 2.20/10, 2.30/90, 2.60./90의 T%A
유속-0.8mL/분, 온도: 50 ℃
방법 6: 칼럼-AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상-A: 물 중 0.1% FA, B: 아세토니트릴 중 0.1% FA: 0.1% FA: 0/95,0.3/95,2.0/5,3.5/5,3.6/95,4.2/95의 T% A
유량-0.6mL/분, 온도: 40 ℃
방법 7: 칼럼: AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상 : A : 아세토니트릴 중 0.05% 포름산, B: 물 중 0.05% 포름산; 구배:시간/% B: 0/97, 0.3/97, 3.2/2, 3.8/2, 4.3/97, 4.5/97; 칼럼 온도: 35 ℃; 유속 : 0.6 mL/분
방법 8: 칼럼 : AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/%B: 0/97, 0.3/97, 2.7/2, 3.5/2, 3.51/97, 칼럼 온도: 35 ℃; 유속 : 0.6 mL/분;
방법 9: 칼럼-AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상 -A: 물 중 0.1% FA, B: 아세토니트릴 중 0.1% FA; 0/97 0.3/97,3.0/2,4.0/2,4.2/97,4.50/97의 T%A
유속-0.6mL/분, 온도: 35 ℃
방법 10: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% A:0/97, 0.3/97, 3.0/2, 4.0/2, 4.3/97, 4.50/97; 칼럼 온도: 35 ℃; 유속 : 0.6 mL/분
방법 11: 칼럼: AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% B: 0/5, 0.3/95, 2.0/95, 3.7/95, 4.2/5, 5.7/5; 칼럼 온도: 40 ℃; 유속: 0.5 mL/분
방법 12: 컬럼-AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상-A: 물 중 0.1% FA, B: 아세토니트릴 중 0.1% FA; 0/98 0.2/98,1.8/2,2.4/2,2.60/98,3.0/98의 T%A. 유속-0.8mL/분, 온도: 50 ℃
방법 13 칼럼 : YMC TRAIT C18; 이동상 : A: 아세토니트릴, B: Aq 중 0.01 M 암모늄 바이카보네이트; 구배: A=40%, B=60%. 유속: 25.0 mL/분.
방법 14: 칼럼: XBridge BEH C18 (50mm x 2.1mm, 2.5㎛); 이동상: A : 물 중 0.01M 암모늄 포메이트; B: AcN; 구배: 시간/% B: 0/5, 3/100, 3.5/100, 3.8/5, 4.3/5; 유속: 0.7 mL/분. 온도: 40 ℃
방법 15: 칼럼: XBridge BEH C18 (50mm x 3.0mm, 2.5㎛); 이동상: A : 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트, B: 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; 구배: 시간/% B: 0/2, 4/98, 4.5/98, 5/2, 5.5/2, 6.5/2; 유속 1.0 mL/분
방법 16: 칼럼: XBridge BEH C18 (50mm x 3.0mm, 2.5㎛); 이동상: A: 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트: AcN (95:5), B: 물: AcN (95 : 5) 중0.01M 암모늄 포르 메이트; 구배: 시간/% B: 0/2,2/2,7/98,7.5/98,8.5/2,10/2; 유속: 1.0 mL/분;
방법 17: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.01M 암모늄 바이카보네이트, B: 아세토니트릴; 구배: 시간/% B:0/3; 1.0/3; 7.0/100; 7.5/100; 9.0/3; 10.0/3. 칼럼 온도: 35 ℃; 유속: 0.5 mL/분;
방법 18: 칼럼: XBridge BEH C18 (50mm x 2.10mm, 2.5 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.01M 암모늄 포르 메이트: AcN (95 : 5), B: 아세토니트릴; 구배: 시간/% B: 0/5; 1.0/5; 7/100; 7.5/100; 9/5,10/5. 칼럼 온도: 40 ℃; 유속: 0.7 mL/분;
방법 19: 칼럼 : XBridge BEH C18 (50mm x 3.0mm, 2.5㎛); 이동상 A : 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트, B: 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; 구배: 시간/% B: 0/2,1/2,4/98,4.5/98,5.5/2,6.5/2; 유속: 1.0 mL/분;
방법 20: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% A: 0/97, 1.0/97, 7.0/0, 7.5/0,9.0/97; 칼럼 온도: 35 ℃; 유속: 0.5 mL/분
방법 21: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 시간/% A: 0/5, 0.1/5, 2.7/100, 3.5/100, 3.8/5; 4.3/5 칼럼 온도: 40 ℃; 유속: 0.7 mL/분
방법 22: 칼럼: XBridge BEH C18 (50mm x 2.1 mm, 2.5 ㎛); 이동상 A: 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트, B: 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; 구배: 시간/% B: 0/2,1/2,7/100,7.5/100,9/2,10/2; 유속: 0.7 mL/분;
방법 23: 칼럼: Aquity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 2.5 ㎛); 이동상 A: 물 중 0.01M 암모늄 아세테이트; B: AcN; 구배: 시간/% B: 0/5,0.2/5,7/100,8/100,8.5/5,11/5; 칼럼 온도: 40 ℃; 유속: 0.5 mL/분;
방법 24: 칼럼 : Luna Omega 3 ㎛ PS C18 100A; 이동상 A : 물: AcN (95 : 5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; B: 물: AcN (5:95) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; 구배: 시간/% B: 0/2,1/2,4/98,4.5/98,5.5/2,6.5/2; 유속: 1.0 mL/분;
방법 25: 칼럼-AQUITY UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상-A: 물중 0.1% FA, B: 아세토니트릴 중 0.1% FA: 0/95,0.3/95,2.0/5,3.5/5,3.6/95,4.4/95의 T%A
유량-0.6mL/분, 온도: 40 ℃
방법 26: 칼럼: Aqu
ity UPLC BEH C18 (50mm x 2.1mm, 1.7 ㎛); 이동상 A: 물 중 0.01M 암모늄 아세테이트; B: AcN; 구배: 시간/% A: 0/5, 0.1/5, 2.4/100, 3.8/100,4.0/5; 4.5/5 칼럼 온도: 50 ℃; 유속: 0.5 mL/분
방법 27: 칼럼: Luna Omega 3 ㎛ PS C18 100A); 이동상 A: 물 : AcN (95:5)중 0.01M 암모늄 포르메이트, B: 물 : AcN (95:5) 중 0.01M 암모늄 포르메이트; 구배: 시간/% B: 0/2,1/2,7/100,7.5/100,9/2,10/2; 유속: 1.0 mL/분.
참조예 1
2-(트리메틸스타닐)이소니코티노니트릴
톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모이소니코니트릴 (2 g, 10.92 mmol)의 교반된 용액에, 헥사메틸디틴 (4.6 g, 14.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 질소로 탈기시키고 16시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 조 화합물을 석유 에테르 중 50% EtOAc를 사용하여 중성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 51.7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.93 분; m/z = 269.08 (M+H+)
참조예 2
5-브로모-1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMF (20 mL) 중 60% NaH (0.146 g, 6.091 mmol)의 교반된 현탁액에, 5-브로 모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.8 g, 4.06 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모 부탄 (0.66 g, 4.873 mmol)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc를 추출하고 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 용리액으로 펫 에테르 중 10% EtOAc를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.78 g, 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.27 분; m/z = 253.17 (M+H+).
참조예 2에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00026
· ㆍ(*) 0.02 당량의 NaI를 첨가하였다.
참조예 3
5-브로모-1-부틸-N,N-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
단계 a. 5-브로모-N,N-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
DMF 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에, 디메틸 아민 하이드로클로라이드 (168 mg, 2.07 mmol), TEA (1.49 g , 10.37 mmol) 및 T3P (1.97 g, 6.21 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 5% MeOH에서 용리시켜 표제 화합물(450 mg, 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.75 분; m/z = 270.15 (M+H++2).
단계 b. 5-브로모-1-부틸-N,N-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
DMF 중의 이전 섹션 단계 a 에서 얻은 화합물(1.4 g, 5.24 mmol)의 교반된 용액에, 60% NaH (1.04 g, 26.21 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 부틸 아이오다이드 (1.92 g, 10.48 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 5% MeOH에서 용리시켜 표제 화합물(1.0 g, 59.8%)을 수득하였다
LC-MS (방법 5): Rt = 1.10 분; m/z = 325.36 (M+H+).
참조예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00027
참조예 4
3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N,N-디에틸프로판-1-아민
THF (50 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (5.0 g, 28.73 mmol)의 교반된 용액에, PPh3 (15.0g, 57.47 mmol), DIAD (8.7 g, 43.10 mmol) 및 3-(디에틸아미노)프로판-1-올 (5.64 g, 43.10 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 화합물을 100-200 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 40% EtOAc/펫 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 점성의 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.50 분; m/z = 287.18 (M+H+).
참조예 5
1-(5-브로모-1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민
n-BuOH (20 mL) 중 참조예 2 (500 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액에, 37% 포름 알데히드 수용액 (37 %) (0.78 mL, 9.88 mmol) 및 디메틸 아민 하이드로클로라이드 (805 mg, 9.88)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반 한 다음 실온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고,이를 1N NaOH 수용액으로 희석하고 10% MeOH/DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 조 잔류물을 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 85% EtOAc/펫 에테르 및 0.5 mL의 TEA와 함께 230-400 실리카에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (65%)의 표제 화합물을 고무질의 고체로 수득하였다. .
LC-MS (방법 5): Rt = 0.77 분; m/z = 312.12 (M+H++2).
참조예 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00028
참조예 6
2-브로모-5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)피리딘
단계 a. 2-브로모-5-(3-클로로프로폭시)피리딘
DMF (50 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (3 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (7.1 g, 51.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고 1-브로모-3-클로로프로판 (4 g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 물 (2 x 80 mL)로 세척한 다음 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.8 g, 64%)을 황색 점성의 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.04 분; m/z = 250.01 (M+H+).
단계 b. 2-브로모-5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)피리딘
아세토니트릴 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(2 g, 7.98 mmol)의 용액에, 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (1.88 g, 11.97 mmol), K2CO3 (3.3 g, 23.95 mmol) 및 NaI (1.19 g, 7.98 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다: 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 n-펜탄으로 세척하고 건조시켜 1.5 g (56%)의 표제 화합물을 점성의 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.66 분; m/z = 335.15 (M+H+).
참조예 6에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용하여하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00029
참조예 7
N-(6-브로모피리딘-3-일)-N-부틸-3-메톡시프로판아마이드
단계 a. 6-브로모-N-부틸피리딘-3-아민 (2) (C2134-130):
MeOH (100mL) 중 6-브로모피리딘-3-아민 (10g, 57mmol)의 교반된 용액에, 부티르알데히드 (4.9g, 69.36mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고 NaBH3CN (7.2 g, 115.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2x 200 mL)로 추출하고 염수 용액 (150 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 화합물을 수득하고, 이를 13% EtOAc/펫-에테르로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 7 g (52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.31 분; m/z = 229.16 (M+H+).
단계 b. N-(6-브로모피리딘-3-일)-N-부틸-3-메톡시프로판아마이드
DCM 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(1500 mg, 6.54 mmol, 1.0 equiv)의 교반된 용액에, 3-메톡시프로판산 (1020 mg, 9.84 mmol), TEA (3.30 g, 32.75 mmolv) 및 T3P (8.3 g, 26.18 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 펫 에테르 중 30% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물(1450 mg, 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.40 분; m/z = 315.12 (M+H+).
참조예 8
6-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸피리딘-3-아민
DMF 중 6-브로모-N-메틸피리딘-3-아민 (1200mg, 6.44mmol)의 교반된 용액에, 60% NaH (1030mg, 25.76mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이를 0 ℃에서 냉각시키고, (브로모메틸)사이클로프로판 (1738 mg, 12.88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 펫 에테르 중 15% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물(1.0 g, 64.2%)을 황색 고무질로 수득하였다;
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 분; m/z = 240.97 (M+H+).
참조예 9
터트-부틸(6-브로모피리딘-3-일)(3-(디에틸아미노)프로필)카바메이트
단계 a. 3-클로로-N,N-디에틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드
DCM (10 mL) 중 3-(디에틸아미노)프로판-1-올 (1 g, 7.63 mmol)의 교반된 용액에, 0 ℃에서 SOCl2 (1.1 mL, 15.26 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 표제 화합물 (1 g, 88%)을 수득하였다.
단계 b. 터트-부틸(6-브로모피리딘-3-일)(3-(디에틸아미노)프로필)카바메이트
DMF (50 mL) 중 60% NaH (0.15 g, 6.598 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF (10 mL 중 터트-부틸(6-브로모피리딘-3-일)카바메이트 (1.2 g, 4.399 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 이전 단계인 단계 a에서 수득한 화합물을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다 (0.785 g, 5.274 mmol). 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 농축한 후, 얻어진 조 화합물을 100% EtOAc를 용리액으로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 53)을 얻었다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.55 분; m/z = 388.09 (M+H++2).
참조예 10
6-브로모-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-N-메틸피리딘-3-아민
단계 a. 터트-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(3-클로로프로필)카바메이트
DMF (20 mL) 중 터트-부틸 6-브로모피리딘-3-일카바메이트 (2.0 g, 7.352 mmol)의 교반된 용액에, 60% NaH (0.529 g, 22.05 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판 (2.308 g, 14.705 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 펫 에테르 중 8% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물 (2.0 g, LCMS ~ 75%)을 갈색 고무질로 수득하였다;
LC-MS (방법 5): Rt = 1.31 분; m/z = 349.20 (M+H+).
단계 b 터트-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)카바메이트.
AcN (30 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (1.815 g, 11.49 mmol)의 교반된 용액에, NaI (1.027 g, 6.896 mmol) 및 K2CO3 (2.379 g, 17.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이전 섹션 단계 a에서 수득한 화합물 (2.0g, 5.747mmol)을 첨가하고 16시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 DCM 중 10% MeOH로 세척하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고 조 화합물을 펫 에테르 중 25% EtOAc를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 44%)을 회백색의 고체로 수득하였다;
LC-MS (방법 5): Rt = 0.86 분; m/z = 434.35 (M+H+).
단계 c. 6-브로모-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)피리딘-3-아민
DCM (10 mL) 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물(1.4g, 3.22 mmol)의 교반된 용액에, TFA (3.0ml)를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH-8로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.01g, 94%)을 회백색 고체로 수득하였다;
LC-MS (방법 6): Rt = 1.40 분; m/z = 334.11 (M+H+).
단계 d. 6-브로모-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-N-메틸피리딘-3-아민
포름산 (40 mL) 중 이전 섹션 단계 c에서 얻은 화합물(3.0 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액에, 파라포름알데히드 (2.70 g, 90.09 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다: 조 잔류물을 물로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH~8로 염기성화하고 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 펫 에테르 중 20% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물(2.5 g, 79%)을 회백색의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.55 분; m/z = 348.13 (M+H+).
참조예 11
3-(2-브로모피리미딘-5-일옥시)-N,N-디에틸프로판-1-아민
단계 a. 2-브로모피리미딘-5-올
AcOH (6 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-올 (2 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에, HBr (47% 수용액) (6 mL)을 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음 빙수에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻고,이를 30% EtOAc/펫 에테르로 100-200 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 55%)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.94 분; m/z = 175.03 (M+H+).
단계 b. 2-브로모-5-(3-클로로프로폭시)피리미딘
DMF 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(1.5 g, 8.6 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (3.5 g, 25.8 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(2) (2 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 1.8 g (83%)의 조 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.89 분; m/z = 251.08 (M+H+).
단계 c. 3-(2-브로모피리미딘-5-일옥시)-N,N-디에틸프로판-1-아민
AcN 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물(1.8 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (2.9 g, 21.6 mmol) 및 NaI (1.07 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 디에틸 아민 하이드로클로라이드 (2.6 g, 36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.2 g, 58%)을 갈색 점성의 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08 분; m/z = 288.18 (M+H+).
참조예 12
N 1 -(6-브로모피리딘-3-일)-N 3 ,N 3 -디에틸-N 1 -메틸프로판-1,3-디아민
단계 a. N 1 -(6-브로모피리딘-3-일)-N 3 ,N 3 -디에틸프로판-1,3-디아민
DCM (20ml) 중 참조예 9 (1.2g, 3.1mmol)의 교반된 용액에, TFA (3.5ml)를 첨가하고 실온에서 8시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 조 잔류물을 얻었고,이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 10% MeOH/DCM에서 용리시켜 0.9 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.27 분; m/z = 286.13 (M+H+).
단계 b. N 1 -(6-브로모피리딘-3-일)-N 3 ,N 3 -디에틸-N 1 -메틸프로판-1,3-디아민
포름산 (10mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(800mg, 2.795mmol)의 교반된 용액에, 0 ℃에서 파라포름알데히드 (839mg, 27.95mmol)를 천천히 첨가하고 95 ℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성 층을 포화 NaOH 수용액을 사용하여 염기성 화하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 10% MeOH/DCM에서 용리시켜 표제 화합물 (700mg, 67.3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.37 분; m/z = 300.16 (M+H+).
참조예 13
3-(6-브로모피리딘-3-일옥시)-N-메틸프로판-1-아민
밀봉된 튜브에서, AcN 중 참조예 6 단계 a에서 수득된 화합물(1 g, 4 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (1.6 g, 12 mmol) 및 NaI (300 mg, 2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, EtOH 중 메틸 아민 (0.6 mL, 6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이를 용리액으로 2% MeOH/DCM와 함께 230-400 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 76 %)을 점성의 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.07 분; m/z = 245.01 (M+H+).
참조예 14
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
DMF (20 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1 g, 3.36 mmol)의 교반 된 용액에, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (1.51 g, 8.38 mmol) 및 Cs2CO3 (5.46 g, 16.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 10% MeOH에서 용리시켜 표제 화합물 (0.33 g, 35%)을 회백색의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.73 분; m/z = 281.07 (M+H+).
참조예 14에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00030
참조예 15
3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N-에틸-N-펜에틸프로판-1-아민
단계 a. 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)프로판-1-올
DMF (40 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (5.0, 28.73 mmol)의 교반된 현탁액에, K2CO3 (11.90 g, 86.20 mmol) 및 3-브로모프로판올 (4.39 g, 31.60 mmol)을 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (150mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)에 이어서 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 조 화합물을 용리액으로 펫 에테르 중 30%의 에틸아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.50 g, 53%)을 무색 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.82 분; m/z = 232.05 (M+H+).
단계 b. 2-브로모-5-(3-브로모프로폭시)피리딘
DCM (50 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(3.50 g, 15.08 mmol)의 용액에, PPh3 (11.0 g, 30.17 mmol) 및 CBr4 (9.98 g, 30.17 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 잔류물을 용리액으로 펫 에테르 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 무색 액체의 표제 화합물 (2.50 g, 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.19 분; m/z = 293.99 (M+H+).
단계 c. 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N-펜에틸프로판-1-아민
AcN (50 mL) 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물(2.50 g, 8.47 mmol) 및 2-페닐에탄아민 (1.54 g, 12.71 mmol)의 용액에, NaI (1.27 g, 8.47 mmol) 및 K2CO3 (3.50 g, 25.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 템퍼링하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다: 조 잔류물을 용리액으로 0.1% aq.포름산 중 35% AcN을 사용하여 그레이스 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 53%)을 무색 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.81 분; m/z = 335.20 (M+H+).
단계 d. 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-N-에틸-N-펜에틸프로판-1-아민
DMF (20 mL) 중 이전 섹션 단계 c에서 얻은 화합물(1.50 g, 4.47 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.85 g, 13.43 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (1.04 g, 6.71 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (150mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2X60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)에 이어서 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 조 화합물을 용리액으로 0.1% aq.포름산 중 40%의 아세토니트릴을 사용하여 그레이스 역상 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 68%)을 무색 액체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.62 분; m/z = 363.29 (M+H+).
참조예 16
N-(6-브로모피리딘-3-일)-2-페닐아세트아마이드
DCM (50 mL) 중 6-브로모피리딘-3-아민 (2.0 g, 11.56 mmol)의 교반된 용액에, 2-페닐아세트산 (2.04 g, 15.02 mmol) 및 TEA (4.60 g, 46.24 mmol)를 첨가한 후, 0 ℃에서 T3P (9.19 g, 28.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성된 조 화합물을 펫 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.30 g, 68%)을 회백색의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.46 분; m/z = 291.08 (M+H+).
참조예 16에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00031
ㆍ (*) DCM 대신 THF 사용.
ㆍ (**) DCM 대신 DMF 사용
참조예 17
2-브로모-4-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)피리딘
단계 a. 2-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)에탄-1-올
DMF 중 2-브로모피리딘-4-올 (2.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (3.96 g, 28.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2-브로모에탄올 (2.15 g, 17.25 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 70 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성된 조 화합물을 용리액으로 20% EtOAc/펫 에테르를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100-200) 실리카 겔로 정제하여 담황색 액체의 표제 화합물 (1.2 g, 47.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.26 분; m/z = 220.0 (M+H++2).
단계 b. 2-브로모-4-(2-브로모에톡시)피리딘
DCM 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(1.1g, 5.0mmol)의 교반된 용액에, PPh3 (1.57g, 1.2 당량) 및 CBr4 (3.31g, 10mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성된 조 화합물을 용리액으로 10% EtOAc/펫 에테르를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (230-400) 실리카 겔로 정제하여 담황색 액체의 표제 화합물 (0.9 g, 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.18 분; m/z = 281.9 (M+H+).
단계 c. 2-브로모-4-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)피리딘
AcN 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물(400 mg, 1.42 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.58 g, 4.26 mmol), NaI (0.1 g, 0.71 mmol) 및 디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.25 g, 2.13 mmol)를 실온에서 첨가한 다음 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 증발 건조시켰다. 수득된 조 잔류물을 물 및 DCM에 용해시켰다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고, 생성된 조 화합물을 용리액으로 50% EtOAc/펫 에테르를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (230-400) 실리카 겔로 정제하여 담황색 액체의 표제 화합물 (0.350g, 76.7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.91 분; m/z = 321.30 (M+H+).
참조예 17에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00032
참조예 18
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
DMF (30 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라 졸(2 g, 10.3 mmol)의 교반된 용액에, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (2 g, 12.3 mmol) 및 Cs2CO3 (10 g, 30.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 잔류물을 얼음 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고 생성된 조 화합물을 20-30% EtOAc/펫 에테르를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 44 %)을 담황색 고무질로 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 3.08 분; m/z = 325.2 (M+H+).
참조예 19
5-브로모-1-프로필-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 a. 5-브로모-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMF 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1 g, 5.1 mmol)의 교반된 용액에, KOH (0.86 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 아이오딘(1.54 g, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 조 잔류물을 얻었다. 얻어진 조 잔류물에 분쇄한 얼음을 첨가하고, 석출된 고체를 여과, 건조 및 디에틸에테르로 세척하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된 1 g(60%)의 조 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.94 분; m/z = 323.01 (M+H+).
단계 b. 5-브로모-3-아이오도-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMF 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(1 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에, NaH (60%) (0.371 g, 9.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후, 브로모프로판 (0.45 g, 3.72 mmol)을 천천히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 분쇄 얼음을 첨가하고, 석출된 고체를 여과, 건조 및 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 900 mg (79%)의 조 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.28 분; m/z = 365.01 (M+H+).
단계 c. 5-브로모-1-프로필-3-(1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMF/물 1 : 1 혼합물 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물(500 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에, 참조예 18 (0.545 g, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3 (1.36 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 질소로 탈기한 후, PdCl2dppf (0.1 g, 0.14 mmol)를 첨가하고 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 조 잔류물을 얻었고,이를 냉수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하고 생성된 조 화합물을 20-30% EtOAc/펫 에테르를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색 고무질의 표제 화합물(380 mg, 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.39 분; m/z = 435.34 (M+H+).
참조예 19에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00033
참조예 20
N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드
단계 a. N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-클로로아세트아마이드
DCM (40mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (2g, 11.5mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (4mL, 23mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.85mL, 23mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 펫 에테르 중 20% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물 (2.2 g, 76.5 %)을 황변색(off yellow)의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.70 분; m/z = 249.02 (M+H+).
단계 b. N-(2-브로모피리딘-4-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트 아마이드
AcN (50 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(2.1g, 8.4 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (3.5 g, 25.2 mmol), NaI (1.62 g, 10.9 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (1.52 g, 12.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물 (1.5 g, 53.4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.42 분; m/z = 336.16 (M+H++2).
참조예 21
2-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)피리딘-4-아민
THF (40mL) 중 참조예 20 (1.0g, 2.97mmol)의 교반된 용액에, LiAlH4 (0.135 g, 3.56 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 빙수에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물(0.5 g, 52.6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 19): Rt = 3.44 분; m/z = 320.31 (M+H+).
참조예 22
5-브로모-3-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
참조예 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 참조예 2 대신 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c] 피리딘을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.12 분; m/z = 295.18 (M+H+).
참조예 23
6-브로모-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 a. 6-브로모-1-(2-브로모에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
교반된 40% NaOH 수용액 (15 mL)에, 6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1 g, 5.07 mmol), TBAB (163 mg, 0.50 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc를 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물(1.8 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.77 분; m/z = 304.80 (M+H+).
단계 b. 6-브로모-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
AcN (50 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(1 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에, 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (780 mg, 5 mmol), K2CO3 (1.3 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조 화합물을 수득하고,이를 용리액으로 230-400 실리카 겔 28% EtOAc/펫 에테르에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(650 mg, 59%)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.26 분; m/z = 344.26 (M+H+).
참조예 24
N-(2-브로모피리딘-4-일)-3-페닐프로판아마이드
THF (20 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (500 mg, 2.9 mmol)의 교반된 용액에, 3-페닐프로파노일 클로라이드 (585 mg, 3.5 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.7 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 ml)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 n-펜탄로 연화 처리하고 건조시켜 표제 화합물(880, 36%)을 고무질의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.27 분; m/z = 305.0 (M+H+).
참조예 25
6-브로모-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
DMF (25 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1 g, 5.07 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (4.95 g, 15.21 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (1.92 g, 7.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻었고,이를 용리액으로 230-400 실리카 겔 70% EtOAc/펫 에테르에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 57.7%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.33 분; m/z = 288.27 (M+H+).
참조예 25에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00034
참조예 26
3-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
DMF (5 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (200 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에, 3,4-디하이드로-2H-피란 (127 mg, 1.51 mmol) 및 촉매량의 pTSA를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 85 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 52.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.24 분; m/z = 282.30 (M+H+).
참조예 27
5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시)-2-브로모피리딘
DMF (10 mL) 중 1H-피라졸 (378 mg, 5.55 mmol)의 교반된 용액에, 60% NaH (666 mg, 16.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 참조예 6, 섹션 a에서 수득된 화합물(1.25 g, 6.1 mmol)을 (천천히) 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 30-80% EtOAc/펫 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체의 표제 화합물(1.2 g, 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.09 분; m/z = 282.0 (M+H+).
참조예 28
6-브로모-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 a. 터트-부틸 4-(6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (30 mL) 중 터트-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 교반된 용액에, Cs2CO3 (3.08 g. 9.5 mmol) 및 6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (372 mg, 1.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 용리액으로 펫 에테르 중 20% EtOAc를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.60 g, 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.65 분; m/z = 380.0 (M+H+).
단계 b. 6-브로모-1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘 하이드로클로라이드
디옥산 (25 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물 (0.6 g, 1.6 mmol)의교반된 용액에, 디옥산 (0.2 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 잔류물을 디에틸 에테르로 연화 처리하였다. 감압 하에서 여과하여 표제 화합물 400 mg (89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.23 분; m/z = 280.0 (M+H+).
단계 c. 6-브로모-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
아세톤 (15ml) 중 이전 섹션 단계 b(200 mg, 0.7mmol)에서 얻은 화합물의 교반된 용액에, K2CO3 (0.483mg, 3.5mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트 (450mg, 1.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(150 mg. 58%)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.07 분; m/z = 362.24 (M+H+).
참조예 29
5-브로모-1-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 a. 5-브로모-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
MeOH (20 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.0 g, 5.07 mmol)의 교반된 용액에, 분말 KOH (1.13 g, 20.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸피페리딘-4-온 (1.14 g, 10.14 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DMC 중 10% MeOH로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하여 표제 화합물 800 mg (54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.95 분; m/z = 290.20 (M-H+).
단계 b. 5-브로모-1-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMF (10 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(800 mg, 2.74 mmol)의 교반된 용액에, NaH (60%) (325mg, 8.22mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 아이도부탄 (1.0 g, 5.48 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 용리액으로 펫 에테르 중 25-30% EtOAc를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.66 분; m/z = 348.29 (M+H+).
참조예 30
N,N-디메틸-3-(6-(트리메틸스타닐)피리딘-3-일옥시)프로판-1-아민)
톨루엔 (20 mL) 중 참조예 6b (500 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에, 헥사메틸디틴 (695 mg, 2.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (223 mg, 0.192 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 질소로 탈기시키고 16시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 조 화합물을 석유 에테르 중 10% EtOAc를 사용하여 중성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(390 mg, 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 21): Rt = 2.02 분; m/z = 345.0 (M+H+)
참조예 31
3-(2-브로모피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
단계 a. 2-브로모-N-하이드록시이소니코티니미드아마이드
EtOH/MeOH (1:1) (50 mL) 중 2-브로모이소니코티노니트릴 (3 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에, NaHCO3 (2.7 g, 32.8 mmol) 중 NH2OH.HCl (2.2 g, 32.8 mmol)의 50% 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 빙수 (20 mL)에 붓고 EtOAc (2 X 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 21): Rt = 0.97 분; m/z = 214.90 (M+H+)
단계 b. 3-(2-브로모피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (20 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(3.4 mg, 15.7 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (4.94 g, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 빙수 (30 mL)에 붓고 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 용액을 농축시켜 조 잔류물을 얻고,이를 석유 에테르 중 25% EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 69%)을 흰색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 4.15 분; m/z = 293.51 (M+H+).
참조예 32
3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
DMF 중 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (500 mg, 2.52 mmol)의 교반된 용액에, NaH (60%) (201mg, 5.04mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-메톡시에탄 (420 mg, 3.02 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 용리액으로 펫 에테르 중 45% EtOAc를 사용하여 230-400 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 66%)을 고무질의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 24): Rt = 2.63 분; m/z = 258.01 (M+2H+).
참조예 32에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00035
참조예 33
3-브로모-1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (800 mg, 4.03 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (3940 mg, 12,09 mmol), 2-(2-클로로에틸)-1-메틸-1H-이미다졸 (640 mg, 4.43 mmol) 및 NaI (303 mg, 2.02 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 용액을 증발 건조시켰다. 조 화합물을 10mM 아세트산 암모늄/아세토니트릴로 역상 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(430 mg, 35%)을 고무질의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 26): Rt = 1.99 분; m/z = 306.0 (M+H+).
참조예 34
1-메틸-3-(트리메틸스타닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
참조예 30에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 참조예 6b 대신 참조예 32b를 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 1
3-(2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00036
단계 a. 2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00037
1,4-디옥산 (5mL) 중 참조예 2 (800mg, 3.16mmol)의 교반된 용액에, 참조예 1 (928mg, 3.47mmol), CsF (948mg, 6.32mmol) 및 CuI (119mg, 0.63mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (358 mg, 0.31 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기한 후, 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 여과된 용액을 증발 건조시켰다. 조 화합물을 230-400 실리카 겔 20%의 EtOAc/펫-에테르에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 57%)을 연 황색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.66 분; m/z = 277.54 (M+H+).
단계 b. 2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N-하이드록시이소니코티니미드아마이드
Figure pct00038
EtOH/MeOH (1:1) (10 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(300 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에, 50% NH2OH.HCl 수용액 (300 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 빙수 (20 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여과된 용액을 농축시켜 고무질의 고체로 표제 화합물 (320 mg, 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.47 분; m/z = 310.27 (M+H+).
단계 c. 3-(2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00039
THF (10 mL) 중 이전 섹션 단계 b에서 수득한 화합물(300 mg, 0.97 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (243 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 빙수 (20 mL)에 붓고 EtOAc (2 X 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 용액을 농축시켜 조 잔류물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 18.6%)을 회백색의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.00 분; m/z = 388.28 (M+H+).
분취용 HPLC 조건: 칼럼/디멘션: PRONTOSIL C18 (20x250 mm), 10.0㎛, 이동상: 물: 아세토니트릴 (A : B) 중 0.1% FA ; 구배 (시간/%B): 0/20, 1/20,10/80,10.1/98,14/98,14.1/20,17/20., 유속: 20ml/분
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 각각의 경우에 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
ㆍ (*) TFA가 완전한 Boc 탈보호를 위해 첨가되었다.
ㆍ (**) 0.7 당량의 TFA 및 0.3 당량의 포름산으로 수득됨
실시예 2
N-메틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민 (포르메이트 염으로)
Figure pct00055
단계 a. 5'-(3-(메틸아미노)프로폭시)-[2,2'-비피리딘]-4-카보니트릴
Figure pct00056
1,4-디옥산 (20 mL) 중 참조예 13 (250 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에, 참조예 1(16) (299mg, 1.12mmol), CsF (308mg, 2.03mmol) 및 CuI (38mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 15분 동안 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (117 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과된 용액을 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 용리액으로 90% EtOAc/펫 에테르로 230-400 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 65%)을 고무질의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.45 분; m/z = 269.1 (M+H+).
단계 b. 터트-부틸 (3-((4'-시아노-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트
Figure pct00057
아세토니트릴 (10mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(180mg, 0.67mmol)의 교반된 용액에, Boc 무수물 (219mg, 1.0mmol) 및 TEA (0.27mL, 2.01mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물(200 mg, 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 3.75 분; m/z = 369.08 (M+H+).
단계 c. 터트-부틸 (3-((4'-(N-하이드록시카바미미도일)-[2,2'-비피리딘]-5- 일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트
Figure pct00058
EtOH/MeOH (4:1) 중 이전 섹션 단계 b에서 수득된 화합물(200 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에, 50% NH2OH.HCl 수용액 (75 mg, 1.08 mmol) 및 NaHCO3 (91 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 얻고,이를 EtOH로 희석하고 버크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 농축 건조시켜 표제 화합물 170 mg (78%)을 연갈색 고무질의 고체로 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.89 분; m/z = 402.21 (M+H+).
단계 d. N-메틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민 포르메이트
Figure pct00059
THF 중 이전 섹션 단계 c에서 얻은 화합물 (150 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.1 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 TFA (0.5mL, 0.64mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 조 잔류물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 45%)을 분홍색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.79 분; m/z = 380.15 (M+H+).
분취 HPLC 조건: 컬럼/디멘션: SYNERGY POLAR C18 (21.2x250 mm), 5μm 이동상: 0.1% FA : 아세토니트릴 (A:B) 그라디언트(시간/%B): 0/20, 1/20,7/50,10/50,10.1/98,13/98,13.120,16/20. 유속: 20 ml/분.
실시예 3
1-(1-부틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민
Figure pct00060
n-부탄올 중 실시예 1 (400 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에, HCHO (300 mg, 10 mmol) 및 디메틸아민 HCl 염 (815 mg 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 화합물을 수득하고 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 8.6%)을 분홍색 점착성의 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 3.37 분; m/z = 445.39 (M+H+).
분취 HPLC 조건: 컬럼/디멘션 : XSELECT C18 (19*250*5μm) 이동상 A: 물 중 0.1% FA (aq) 이동상 B : 아세토니트릴 (org) 구배 (시간/%B) : 0/10,1/10,5/30,9/30,9.1/100,11/100,11.1/10,13/10. 유속: 18 ml/분 용해도: 메탄올+ THF.
실시예 4
3-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00061
단계 a. 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00062
톨루엔 (25 mL) 중 참조예 26(900 mg, 3.19 mmol)의 교반된 용액에, 참조예 1 (1100 mg, 4.15 mmol)을 첨가하고 질소 가스로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 추가 5분 동안 탈기시키고 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 82.2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.44 분; m/z = 306.24 (M+H+).
단계 b. 2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00063
DCM (15 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(800 mg, 2.62 mmol)의 교반된 용액에, TFA (10 mL)를 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 69.0%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.85 분; m/z = 222.13 (M+H+).
단계 c. N-하이드록시-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)이소니코티니미드 아마이드
Figure pct00064
실시예 1, 섹션 b에 설명된 절차와 유사한 절차에 따라, 2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)이소니코티노니트릴 대신에 이전 단계인 단계 b에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.25 분; m/z = 255.1 (M+H+).
단계 d. 3-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00065
실시예 1, 섹션 c에 설명된 절차와 유사한 절차에 따라, 2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N-하이드록시이소니코티니미드아마이드 대신에 이전 단계 인 단계 c에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.98 분; m/z = 333.20 (M+H+).
실시예 5
N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사아마이드 (헤미포르메이트 염으로)
Figure pct00066
단계 a. 터트-부틸 3-((4'-시아노-[2,2'-비피리딘]-4-일)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00067
톨루엔 (30 mL) 중 참조예 16c (3 g, 7.81 mmol)의 교반된 용액에, 2-브로모이소니코티노니트릴 (2.14g, 11.71mmol) 및 헥사메틸디틴 (2.8mL, 13.67mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (902 mg, 0.781 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 탈기시키고 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이를 석유 에테르 중 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 25.1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.62 분; m/z = 408.31 (M+H+).
단계 b. N-(4'-시아노-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00068
DCM (2 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 수득한 화합물(200 mg, 0.486 mmol)의 교반된 용액에, 디에틸에테르 (3 mL) 중 2M HCl 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 조 잔류물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연화 처리하였다. 감압 하에서 여과하여 표제 화합물 800 mg (54%)을 수득하였다
LC-MS (방법 1): Rt = 1.54 분; m/z = 308.29 (M+H+).
단계 c. N-(4'-(N-히드록시카바미미도일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00069
EtOH (6 mL) 중 이전 섹션 단계 b에서 얻은 화합물 (50 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에, 물 (2 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (22 mg, 0.32 mmol) 및 NaHCO3 (27 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축 건조시키고 조 잔류물을 EtOH로 희석하고 버크너 깔때기를 통해 여과하여 NaHCO3를 제거하였다. 여과된 용액을 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 표제 화합물(45 mg, 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 1.26 분; m/z = 341.1 (M+H+).
단계 d. 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸) -1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일피페리딘-3-카복사마이드
Figure pct00070
THF (5 mL) 중 이전 섹션 단계 c에서 수득된 화합물(40 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻었고,이를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다
표제 화합물 (16 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 14): Rt = 2.82 분; m/z = 515.1 (M+H+).
분취용 HPLC 조건: 컬럼/디멘션 Prontosil C18 (20x250 mm), 10μm 이동상: 0.1% 물:아세토니트릴 (A:B) 중 암모늄 아세테이트 구배 (시간/%B): 0/20,1/20, 5/70,15/700,15.1/100 유속: 20 ml/분 용해도: ACN+THF+물
단계 e. N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사마이드 헤미포르메이트
Figure pct00071
MeOH (5 ML) 중 이전 섹션 단계 c에서 수득된 화합물(16 mg, 0.03 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (4.7 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6 mg, 46%)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.84 분; m/z = 419.34 (M+H+).
분취용 HPLC 조건: 컬럼/디멘젼 : SUN FIRE C18 (19 * 150mm, 5um) 이동상 A: 물 중 0.1% FA (aq) 이동상 B: 아세토니트릴 (org) 구배 (시간/%B) : 0/10,1/10,5/25,8/25,8.1/98,10/98,10.1/10,12/10. 유속: 18 ml/분 용해도: 아세토니트릴+THF
실시예 6
3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00072
단계 a. 2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00073
톨루엔 (25 mL) 중 2-브로모이소니코티노니트릴 (500mg, 2.7mmol)의 교반된 용액에, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.6432g, 5.4mmol) 및 K2CO3 (1.86g, 13.5mmol)에 이어서 CuI (0.256g, 1.35mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 15분 동안 탈기시키고, 트랜스 N,N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.192g, 1.35mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 조 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 29.3%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.626 분; m/z = 222.01 (M+H+).
단계 b. N-하이드록시-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)이소니코티니미다마이드
Figure pct00074
EtOH (5 mL) 중 이전 섹션 단계 a에서 얻은 화합물(300 mg, 1.0 mmol)을 교반된 용액에, H2O (5 mL) 중 50% NH2OH.HCl 수용액 (179 mg, 2.1 mmol) 및 Na2CO3 (296 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 조 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.16 분; m/z = 255.12 (M+H+).
단계 c. 3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00075
THF (10 mL) 중 이전 섹션 단계 b에서 얻어진 화합물(300 mg, 1.2 mmol)을 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (252 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 조 잔류물을 얻고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(115 mg, 29.3%)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 20): Rt = 4.79 분; m/z = 333.11 (M+H+).
실시예 7
N,N-디메틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민
Figure pct00076
톨루엔 (3 mL) 중 참조예 31 (300 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 참조예 30 (928 mg, 3.47 mmolv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 질소로 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기한 후, 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 여과된 용액을 증발 건조시켰다. 조 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(65 mg, 16%)을 연분홍색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 4.49 분; m/z = 394.29 (M+H+).
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00077
실시예 8
HDAC6 및 HDAC2 효소 억제 분석
방법:
HDAC6 및 HDAC2에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 시험하기 위해 형광 분석법을 사용하였다. 각 분석에 사용된 재조합 단백질 레퍼런스 및 양은 다음 표에 기재되어 있다.
Figure pct00078
화합물을 DMSO에 용해시켰다. 연속 희석물을 DMSO에서 제조한 다음 HDAC 분석 버퍼 (트리스-버퍼 용액, BPS Bioscience Inc. # 50031)에서 1:10으로 희석하였다. DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 화합물 희석액 5㎕를 50㎕ 반응물에 첨가하였다.
상기 화합물을 HDAC 분석 버퍼, 5㎍ BSA 및 재조합 HDAC 효소를 함유하는 혼합물에서 RT에서 3시간 동안 2배로 예비-인큐베이션하였다 (상기 표 참조). 효소 반응은 히스톤 단백질 (BPS Bioscience Inc. # 50037)을 기반으로 한 플루오로제닉, 아세틸화된 펩타이드 기질을 10μM의 최종 농도로 첨가함으로써 개시되었다. 효소 반응은 37 ℃에서 30분 동안 진행되었다. 이어서, 펩티다제 활성 및 트리코스타틴 A (BPS Bioscience Inc. # 50030)를 포함하는 2X HDAC 디벨롭퍼 50μl를 첨가하고 플레이트를 실온에서 추가 15분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Infinite M1000 마이크로플레이트 리더를 사용하여 360 nm 여기 및 460 nm 방출에서 형광 강도를 측정하였다.
트리코스타틴 A (TSA, Selleckchem # S1045)를 레퍼런스 억제제로 사용하였다.
형광 강도 데이터를 컴퓨터 소프트웨어 그래프패드 프리슴 (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 분석하였다. 100% 활성은 화합물의 부재 하에서 형광 강도(Ft)로 정의되었다. 0% 활성은 효소가 없을 때 형광 강도(Fb)로 정의되었다. 각각의 화합물 존재 하의 활성 퍼센트는 다음의 수학식에 따라 계산되었다: %활성 = (F-Fb)/(Ft-Fb), 상기 F= 화합물의 존재 하의 형광 강도.
결과:
본 발명의 화합물에 의한 상기 분석에서 얻어진 결과는 하기 표에 제시되어있다:
Figure pct00079
Figure pct00080
NT: 테스트되지 않음
실시예 9
인 비트로 세포-기반 분석
방법:
HDAC6 억제제로 치료 시 HDAC6의 세포 활성을 측정하기 위해, 알파-투불린 (HDAC6-특이적 기질)의 아세틸화 수준을 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 이를 위해, MOLP8 세포를 세포 밀도 500.000 세포/웰의 6-웰 플레이트에 시딩하고, 가습된 조직 배양 인큐베이터에서 37 ℃ 및 5% CO2에서 18시간 동안 5 및 1μM에서 선택된 화합물로 처리하였다. 연속적으로, 세포 펠렛을 수집하고 1X 프로테아제 억제제 (cOmplete mini, Roche)가 보충된 RIPA 버퍼(SIGMA)을 사용하여 전체 단백질 추출물을 제조하였다. 단백질 농도는 제조사의 지시에 따라 Bradford 시약 (Bio-Rad)으로 측정하였고, 7μg의 총 단백질을 프리-캐스트 10% NuPAGE Novex 겔 (Life Technologies)로 로딩하였다. 겔을 MOPS-SDS 버퍼(Life Technologies)에서 작동시키고 단백질을 iBlot 2 건식 블롯팅 시스템 (Life Technologies)을 사용하여 옮겼다. 이어서 블롯을 증류수로 헹구고 Ponceau S 용액 (SIGMA)으로 염색하였다. 이어서 블롯을 증류수로 세척하여 Ponceau 과량을 제거하고 Epson Perfection V600 Photo Professional 스캐너로 스캔하였다. 이 후, 블롯을 탈색시키고 실온에서 1시간 동안 5% 밀크/PBS-트윈 0.1%에서 1시간 동안 차단한 후, 진탕 플랫폼 상에서 4 ℃에서 밤새도록 5% 밀크/PBS-T 0.1% 중 항-아세틸-알파 튜불린(SIGMA cat. # T7451, 1 : 10.000 희석) 및 항-베타-액틴(SIGMA, cat. # A5316, 1 : 2.000 희석) 1차 항체과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 블롯을 PBS-트윈 0.5%에서 각각 5분 동안 3회 세척하고 진탕 플랫폼 상에 실온에서 1시간 동안 5% 밀크/PBS-트윈 0.1% 중, 1 : 8.000의 항-마우스 HRP-접합된 이차 항체 (Jackson Immuno Research, cat. # 115-035-068)와 함께 인큐베이션하였다. PBS-트윈 0.5%로 각각 5분씩 3회 세척한 후 PBS 1X에서 1회 세척한 후, 블롯은 ECL 플러스 (GE Healthcare) 및 G:Box Chemi XRQ (Syngene) 이미징 시스템으로 이미지화된 화학 발광 반응으로 생성되었다. WB 및 Ponceau 이미지를 ImageJ 소프트웨어, 총 단백질 또는 베타-액틴 함량에 의해 정규화된 WB 밴드 강도로 분석하고 ACY-1215 1μM (100%에 해당)를 제조하였다. ACY-1215는 HDAC6 억제제이다. 화학명 2-(디페닐아미노)-N-[7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸]-5-피리미딘카복사마이드를 갖는 리콜리노스타트로도 알려져 있다. 밴드 강도의 백분율은 다음과 같이 분류되었다.
Figure pct00081
결과:
본 발명의 화합물에 의한 이 분석에서 얻어진 결과는 다음 표에 제시되어 있다:
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 8 및 9에 제공된 데이터는 화학식 (I)의 화합물이 세포를 포함하여 강력한 HDAC6 억제 활성을 나타내는 것을 보여준다. 또한, 본 발명의 화합물은 실시예 8에 나타낸 바와 같이 HDAC2에 대한 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득된 데이터에 기초하여 HDAC6 대 HDAC2에 대한 선택성을 나타낸다.

Claims (31)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00084

    여기서
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
    A는
    i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
    ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고: 상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기(rest)에 연결되며,
    상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 고리 헤테로원자를 임의로 포함하며,
    상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환되며,
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-6 알킬렌)-OR4로부터 선택되고;
    R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -L4-CONR9R10, -L5-NR11COR12, -Y-L6-OR6 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되며;
    L1, L2, L3, L4 및 L5는 각각 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
    L6 및 L7은 각각 독립적으로 C2-6 알킬렌으로부터 선택되며;
    각각의 Y는 독립적으로 -O-, -NR13-, -CONR14- 및 -NR15CO-로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R5는 독립적으로 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
    R6 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -L1-R5로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬렌) -OR4 및 -L1-R5로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 4- 내지 12-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되며;
    R11, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬 및 -(C1-6 알킬렌) -OR4로부터 선택되고;
    각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19, -CN, -L8-카보사이클릴, -L8-아릴, -L8-헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 -L8-카보사이클릴 내의 카보사이클릴, -L8-아릴 내의 아릴, -L8-헤테로사이클릴 내의 헤테로사이클릴 및 -L8-헤테로아릴 내의 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R20으로 임의로 치환되고;
    각각의 L8은 독립적으로 결합 및 C1-6 알킬렌으로부터 선택되며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R19는 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되며; 및
    각각의 R20은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -OH, -NR17R18, -COR19 및 -CN으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는
    i) 전 방향족(fully aromatic)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
    ii) 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고: 상기 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 잔기에 연결되며,
    상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 1개 내지 3개의 추가 고리 N 원자를 임의로 포함하며, 및 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는 전 방향족인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 A는 고리 A가 분자의 잔기에 부착되는 고리 원자에 인접한 위치에 하나의 고리 N 원자를 포함하고, 상기 A는 1개 내지 3개의 추가 고리 N 원자를 임의로 포함하며, 및 상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되고, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는 하기 나열된 사이클릭 기 중에서 선택되고:
    Figure pct00085
    ,
    상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는 하기 나열된 사이클릭 기 중에서 선택되고:
    Figure pct00086
    ,
    상기 A는 1개 또는 2개의 R2로 임의로 치환되며, 추가로 A는 하나의 R3으로 임의로 치환된다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 염을 가지고,
    Figure pct00087

    상기 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 H이며, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택된다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 염을 가지고,
    Figure pct00088

    상기 Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 R3 또는 H이며, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택된다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IVa), 또는 이의 염을 가지고,
    Figure pct00089

    상기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 R2, R3 및 H로부터 선택되며, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개까지만 R2이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (IVb), 또는 이의 염을 가지고,
    Figure pct00090

    상기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 R2, R3 및 H로부터 선택되며, 나머지는 독립적으로 H 및 R2로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개까지만 R2이다.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 m이 0인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -L1-R5, -L2-OR6, -L3-NR7R8, -CONR9R10, -NR11COR12 및 -Y-L7-NR7R8로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -L1-R5인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -CONR9R10 또는 -NR11COR12인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -Y-L7-NR7R8이고, Y는 -O- 및 -NR13-로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -OR6이고, 상기 R6은 -L1-R5이거나, 또는 R3은 -NR7R8이며, 상기 R7 또는 R8 중 하나는 -L1-R5인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 -L2-OR6 또는 -L3-NR7R8이고, 상기 L2 및 L3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬렌으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -(C1-4 알킬렌)-OR4로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    3-(2-(1-부틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    1-부틸-N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
    N,N-디에틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
    1-부틸-N-에틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
    4-(3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로필)모르폴린,
    3-(5'-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    4-((1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2- 일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)모르폴린,
    N-부틸-3-메톡시-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)프로판아마이드,
    N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-아민,
    N1,N1-디에틸-N3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)프로판-1,3-디아민,
    N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-N-메틸-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-아민,
    N,N-디에틸-3-(2-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-5-일옥시)프로판-1-아민,
    N1,N1-디에틸-N3-메틸-N3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2'-비피리딘-5-일)프로판-1,3-디아민,
    3-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    N-에틸-N-펜에틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
    2-페닐-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)아세트아마이드,
    3-(2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4'-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    4-(2-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)옥시)에틸)모르폴린,
    N,N,1-트리메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
    3-(2-(1-프로필-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4- 일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    1-부틸-N,N-디에틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
    3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)아세트아마이드,
    N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-아민,
    3-(2-(3-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    1-메틸-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)피페리딘-4-카복사마이드,
    3-페닐-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)프로판아마이드,
    2-사이클로부틸-N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)아세트아마이드,
    N-(피페리딘-3-일)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-카복사마이드,
    3-(5'-(3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시)-[2,2'-비피리딘]-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    (1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메탄올,
    3-(2-(3-(메톡시메틸)-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    4-((1-프로필-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메틸)모르폴린,
    3-(2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-카복사마이드,
    N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-카복사마이드,
    3-(2-(1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-부틸-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    N-메틸-3-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2'-비피리딘-5-일옥시)프로판-1-아민,
    1-(1-부틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N, N-디메틸메탄아민,
    3-(2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    N-(4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-4-일)피페리딘-3-카복사마이드,
    1-(2-메톡시에틸)-N,N-디메틸-5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사마이드,
    3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    2-(메틸(3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로필)아미노)에탄-1-올,
    3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(2-(2-메톡시에틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    N,N-디메틸-3-((4'-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[2,2'-비피리딘]-5-일)옥시)프로판-1-아민,
    3-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-에틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2-(1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸, 및
    3-(2-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 의약으로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. HDAC6과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제 19 항의 약제학적 조성물.
  22. 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제 19 항의 약제학적 조성물.
  23. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HDAC6과 관련된 질환의 치료 방법.
  24. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료 방법.
  25. HDAC6과 관련된 질환의 치료용 의약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환의 치료용 의약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  27. HDAC6과 관련된 질환 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  28. 암, 자가면역 또는 염증성 질환, 이식 거부, 섬모병증(ciliopathy), 신경계 질환, 정신 또는 행동 장애, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근육 위축증 또는 악액질로부터 선택된 질환 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 치료될 환자는 인간인, 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 또는 제 21 항 또는 제 22 항에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물, 또는 제 23 항 또는 제 24 항의 방법, 또는 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 샘플에 적용하는 것을 포함하는, HDAC6를 억제하는 인 비트로 방법.
  31. HDAC6 억제제로서, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 인 비트로 용도.
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