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KR20200090838A - 유방암 치료를 위한 인간화된 항-liv1 항체 - Google Patents

유방암 치료를 위한 인간화된 항-liv1 항체 Download PDF

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KR20200090838A
KR20200090838A KR1020207017651A KR20207017651A KR20200090838A KR 20200090838 A KR20200090838 A KR 20200090838A KR 1020207017651 A KR1020207017651 A KR 1020207017651A KR 20207017651 A KR20207017651 A KR 20207017651A KR 20200090838 A KR20200090838 A KR 20200090838A
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KR
South Korea
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antibody
antigen
binding fragment
subject
breast cancer
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Abandoned
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KR1020207017651A
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다나 케네디
아나 코스틱
엘리자베스 코윈
조나단 드래츠먼
피터 호그니
바이텡 자오
필립 가핀
코리나 팔란카-웨셀스
오예왈레 오. 아비도예
Original Assignee
시애틀 지네틱스, 인크.
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Publication date
Application filed by 시애틀 지네틱스, 인크. filed Critical 시애틀 지네틱스, 인크.
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Abstract

약물 컨쥬게이션된 항-LIV1 항체를 포함하는 항-LIV1 항체를 사용하여 LIV-1을 발현하는 세포의 증식을 억제하고, LIV-1을 발현하는 세포와 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애(예컨대, LIV-1과 관련된 유방암)를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

Description

유방암 치료를 위한 인간화된 항-LIV1 항체
[관련 출원에 대한 상호-참조]
본 출원은 2007년 12월 1일에 출원된 미국 예비출원 제 62/593,660 호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출]
다음의 ASCII 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다: 서열 목록(파일명: 761682001440SEQLIST.TXT, 기록 일자: 2018년 11월 30일, 크기: 3 KB)의 컴퓨터 판독 가능 형태(CRF).
본 발명은 항체에 기반한 유방암 치료 분야와 관련된 것이다. 특히, 본 발명은 예컨대 유방암(예를 들면, 국소 진행된 또는 전이성 유방암)과 같은 LIV-1을 발현하는 암을 치료하기 위한, 인간화된 항-LIV1 항체 및 그의 항원 결합 단편 또는 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-항체-약물 컨쥬게이트(LIV1-ADC))의 이용에 관한 것이다.
유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PgR) 및 성장인자 수용체 HER2/neu 과발현의 세 가지 단백질 발현 마커를 기준으로 분류된다. 타목시펜 및 아로마타제 억제제를 포함하는 호르몬 요법은, 호르몬 수용체들인 ER과 PgR을 발현하는 종양을 치료하는 데 효과적일 수 있다. HER2 지향 요법은 HER2/neu를 발현하는 종양에 유용하다. 이들 종양은 현재 면역 요법이 적용 가능한 유일한 유방암군이다. 이러한 환자들에게는 일반적으로 Herceptin 또는 Perjeta와 같은 컨쥬게이션되지 않은 항체들이 화학 요법과 함께 이용된다.
ER, PgR 또는 HER2/neu를 발현하지 않는 3중 음성 유방 종양의 치료 방법은 화학 요법, 방사선 요법 및 수술로 제한된다. 또한, 생존율이 비교적 낮은 3기 환자들(52%) 및 그보다 더 낮은 4기 환자들(15%)와 같은 후기 질환 환자들에 대한 효과적인 치료 방법이 제한적이다.
유방암, 특히 후기 유방암에 대한 효과적인 치료가 상당히 요구되고 있다.
LIV-1(SLC39A6)은 용질 운반체 패밀리에 속하는 멀티스팬 막관통 단백질(multi-span transmembrane protein)로서 아연 수송체 및 메탈로프로티나제(metalloproteinase) 활성을 갖는 것으로 추정된다. LIV-1은 유방암 세포주 ZR-75-1에서 에스트로겐에 의해 유도되는 유전자로서 처음 확인되었다. LIV-1은 전이성 유방암의 대부분의 하위 유형(subtype)에서 발현된다.
본 개시는 치료와 절제가 어려운 국소 진행된 또는 전이성 유방암이, 본 명세서에 기재된 항-LIV1 항체 및 그의 항원 결합 단편을 이용하여 치료될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상이면 상기 방법이 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 상기 대상에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계와, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암은 유방암, 3중 음성 유방암, 전이성 유방암, 전이성 3중 음성 유방암 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 치료 사이클은 약 3 주이다(Q3W).
일부 구현예에 있어서, 상기 용량은 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 컨쥬게이션된다:
Figure pct00001
MMAE.
일부 구현예에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 발린-시트룰린-모노메틸 아우리스타틴 E(vcMMAE)에 컨쥬게이션된다:
Figure pct00002
vcMMAE
일부 구현예에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 약 1 내지 약 8 또는 약 4이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 HCVR은 has 서열 번호 1에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 가지고 상기 LCVR은 서열 번호 2에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 가진다.
일부 구현예에 있어서, 상기 HCVR은 서열 번호 1에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 가지고 상기 LCVR은 서열 번호 2에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 가진다.
일부 구현예에 있어서, 상기 대상은 인간이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00003
vcMMAE.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이트되고:
Figure pct00004
vcMMAE, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상이면 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계와, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00005
vcMMAE.
일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 용량은 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 농도로 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 대상에 대한 각 치료 사이클은 Q3W이다.
일부 구현예에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 약 1 내지 약 8 또는 약 4이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암은 유방암, 3중 음성 유방암, 전이성 유방암, 전이성 3중 음성 유방암 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 대상은 인간이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00006
vcMMAE.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션되고:
Figure pct00007
vcMMAE, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상이면 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계와, 상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 이상및 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00008
vcMMAE.
일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암은 유방암, 3중 음성 유방암, 전이성 유방암, 전이성 3중 음성 유방암 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
일부 구현예에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 약 4이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 용량은 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 대상은 인간이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00009
vcMMAE.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 Q3W 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션되고:
Figure pct00010
vcMMAE, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상이면 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계와, 상기 대상에게 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하고, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법을 제공한다:
Figure pct00011
vcMMAE.
일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 유방암은 3중 음성 유방암, 전이성 유방암, 전이성 3중 음성 유방암 또는 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
일부 구현예에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 약 4이다.
일부 구현예에 있어서, 상기 대상은 인간이다.
위에 기재된 본 개시의 요약은 비제한적이며, 본 명세서에 개시된 항체 및 그 제조방법과 사용방법의 특징 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 일부 기술적, 과학적 용어를 정의한다. 본 명세서의 다른 곳에서 명확하게 정의되지 않은 경우, 본 명세서에 사용된 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다.
I. 정의
첨부된 청구범위를 포함한 본 명세서에서, 문맥상 분명하게 반하지 않는 경우 단수 표현은 복수 표현을 포함한다.
"항체-약물 컨쥬게이트" 또는 "ADC"는 세포독성제 또는 세포증식 억제제에 컨쥬게이션된 항체를 의미한다. 일반적으로, 항체-약물 컨쥬게이트는 세포 표면 상의 표적 항원(예컨대, LIV1)에 결합한 후 상기 항체-약물 컨쥬게이트가 세포 내로 내재화되고, 이어 상기 약물이 세포 내로 방출된다. 일부 구현예에 있어서, 항체-약물 컨쥬게이트는 LIV1-ADC이다.
"폴리펩티드" 또는 "폴리펩티드 사슬"은 펩티드 결합에 의해 연결된, 천연 또는 합성 아미노산 잔기들의 중합체이다. 약 10 개 미만의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩티드를 흔히 "펩티드"라 한다.
"단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 거대 분자이다. 단백질은 또한 탄수화물기와 같은 비펩티드 성분을 포함할 수 있다. 탄수화물 및 기타 비펩티드 치환체는 단백질이 생성되는 세포에 의해 단백질에 추가될 수 있고, 세포의 유형에 따라 달라진다. 본 명세서에서 단백질은 아미노산 골격 구조에 의해 정의된다. 탄수화물기와 같은 치환체는 일반적으로 특정되지 않지만, 그럼에도 불구하고 존재할 수 있다.
용어 "아미노 말단" 및 "카르복시 말단"은 폴리펩티드 내의 위치를 나타낸다. 문맥상 허용되는 경우, 이들 용어는 근접성 또는 상대적 위치를 나타내기 위하여 폴리펩티드의 특정 서열 또는 부분과 관련하여 사용된다. 예를 들어, 폴리펩티드 내의 참조 서열의 카르복시 말단에 위치하는 특정 서열은 그 참조 서열의 카르복시 말단에 가깝게 위치하지만, 반드시 전체 폴리펩티드의 카르복시 말단에 위치할 필요는 없다.
아미노산의 치환을 보존적 치환 또는 비보존적 치환으로 분류함에 있어, 다음의 아미노산 치환들은 보존적 치환으로 간주된다: 세린을 트레오닌, 알라닌 또는 아스파라긴으로 치환; 트레오닌을 프롤린 또는 세린으로 치환; 아스파라긴을 아스파르트산, 히스티딘 또는 세린으로 치환; 아스파르트산을 글루탐산 또는 아스파라긴으로 치환; 글루탐산을 글루타민, 리신 또는 아스파르트산으로 치환; 글루타민을 아르기닌, 리신 또는 글루탐산으로 치환; 히스티딘을 타이로신 또는 아스파라긴으로 치환; 아르기닌을 리신 또는 글루타민으로 치환; 메티오닌을 이소류신, 류신 또는 발린으로 치환; 이소류신을 류신, 발린 또는 메티오닌으로 치환; 류신을 발린, 이소류신 또는 메티오닌으로 치환; 페닐알라닌을 타이로신 또는 트립토판으로 치환; 타이로신을 트립토판, 히스티딘 또는 페닐알라닌으로 치환; 프롤린을 트레오닌으로 치환; 알라닌을 세린으로 치환; 리신을 글루탐산, 글루타민 또는 아르기닌으로 치환; 발린을 메티오닌, 이소류신 또는 류신으로 치환; 및 트립토판을 페닐알라닌 또는 타이로신으로 치환. 보존적 치환은 또한 동일 분류군 내의 아미노산 치환을 의미할 수 있다. 아미노산의 분류군은 다음과 같다: 제 I 군(소수성 곁사슬): met, ala, val, leu, ile; 제 II 군(중성, 친수성 곁사슬): cys, ser, thr; 제 III 군(산성 곁사슬): asp, glu; 제 IV 군(염기성 곁사슬): asn, gin, his, lys, arg; 제 V 군(사슬 배향에 영향을 미치는 잔기): gly, pro; 및 제 VI 군(방향족 곁사슬): trp, tyr, phe.
두 아미노산 서열을 최대한 일치하도록 정렬했을 때 아미노산 잔기가 동일한 경우, 이 두 아미노산 서열은 "100%의 아미노산 서열 동일성"을 갖는다. 서열 비교는 DNASTAR(Madison, Wisconsin)에서 개발한 LASERGENE 생물정보공학 컴퓨팅 수트에 포함된 것과 같은 표준 소프트웨어 프로그램을 이용하여 수행할 수 있다. 최적 정렬의 결정에 의해 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 비교하기 위한 다른 방법들이 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(예컨대, Peruski and Peruski, The Internet and the New Biology: Tools for Genomic and Molecular Research (ASM Press, Inc. 1997); Wu et al. (eds.), "Information Superhighway and Computer Databases of 핵산s and Proteins," in Methods in Gene Biotechnology 123-151 (CRC Press, Inc. 1997); Bishop (ed.), Guide to Human Genome Computing (2nd ed., Academic Press, Inc. 1998) 참조). 두 아미노산 서열이 서로 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90% 또는 최소한 약 95% 서열 동일성을 갖는 경우 이 두 서열은 "실질적 서열 동일성"을 갖는 것으로 간주된다.
백분율 서열 동일성은 Kabat 넘버링 규약에 의해 항체 서열을 최대한 정렬하여 결정한다. 정렬 후, 대상 항체 영역(예컨대, 중쇄 또는 경쇄의 전체 가변 도메인)을 기준 항체의 동일 영역과 비교하였을 때, 상기 대상 항체 및 기준 항체의 영역들 내에서 동일한 아미노산이 차지하는 위치의 수를 간격을 제외한 두 영역의 정렬된 위치의 총 수로 나는 후 100을 곱하여 백분율로 표시한 값이 상기 대상 항체 및 기준 항체의 영역들 사이의 백분율 서열 동일성이다.
하나 이상의 요소를 "포함"하는 조성물 또는 방법은 명시되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체를 포함하는 조성물은 상기 항체를 단독으로 또는 다른 성분들과 함께 포함할 수 있다.
수치의 범위는 해당 범위 내 및 경계값에 해당하는 모든 정수를 포함한다.
본 명세서에 기재된 항체들 또는 다른 단백질들에서, 서열 번호로 표시되는 아미노산 잔기들은 번역 후 변형을 포함한다.
용어 "항체"는 항원의 존재에 반응하여 신체 내에서 형성되어 상기 항원에 결합하는 면역 글로불린 단백질과, 그의 항원 결합 단편 및 가공된 변형체를 의미한다. 따라서, 용어 "항체"는 예를 들어, 온전한 단일클론 항체(예컨대, 하이브리도마 기술을 이용하여 생산된 항체) 및 F(ab')2, Fv 단편, 디아바디(diabody), 단일사슬 항체, scFv 단편 또는 scFv-Fc와 같은 항원 결합 항체 단편을 포함한다. 유전학적으로, 가공된 온전한 항체와, 키메릭 항체, 인간화된 항체, 단일사슬 Fv 단편, 단일사슬 항체, 디아바디, 미니바디, 선형 항체, 다가 또는 다중 특이성(예컨대, 이중 특이성) 하이브리드 항체 등과 같은 단편들도 포함된다. 따라서, 용어 "항체"는 항체의 항원 결합 부위를 포함하고 그의 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질을 포함하는 넓은 의미로 사용된다.
용어 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 "컨쥬게이션된" 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 공유적으로 또는 비공유적으로 약제, 예컨대 세포증식 억제성 또는 세포독성 약물에 결합된 "항체-약물 컨쥬게이트(ADC)"를 포함한다.
용어 "유전적으로 조작된 항체"는 원래의 항체 또는 모항체에 비해 아미노산 서열이 변경된 항체를 의미한다. 다양한 변경이 가능하며, 단지 하나 또는 소수의 아미노산의 변경부터, 예컨대 가변 영역 또는 불변 영역 전체의 변경까지 가능하다. 일반적으로, 불변 영역에서의 변경은 예컨대 보체 결합 및 다른 이펙터 기능과 같은 특성을 개선하거나 변화시키기 위해 행해진다. 일반적으로, 가변 영역에서의 변경은 항원 결합 특성 개선, 가변 영역의 안정성 개선, 및/또는 면역원성의 위험 감소를 위해 행해진다.
용어 "키메릭 항체"는, 원하는 생물학적 활성을 보이는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정 종(예컨대 인간)으로부터 유래한 항체 또는 특정한 항체 유형 또는 아형에 속하는 항체의 해당 서열과 동일하거나 동종이고, 해당 사슬(들)의 나머지 부분은 다른 종(예컨대 마우스)으로부터 유래한 항체 또는 다른 항체 유형 또는 아형에 속하는 항체의 해당 서열과 동일하거나 동종인 항체와 그러한 항체의 단편을 의미한다.
"항체의 항원 결합 부위"는 항체가 그의 항원에 결합할 수 있게 해 주는 부분이다. 이러한 최소한의 부위는 일반적으로 가변 도메인 또는 그의 유전적으로 조작된 변형체이다. 단일 도메인 결합 부위는 카멜리드 항체(Muyldermans and Lauwereys, Mol. Recog. 12: 131-140, 1999; Nguyen et al., EMBO J. 19: 921-930, 2000 참조) 또는 단일 도메인 항체의 생산을 위한 다른 종의 VH 도메인("dAb", Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989; US Patent No. 6,248,516 to Winter et al 참조)으로부터 생성될 수 있다. 일반적으로, 항체의 항원 결합 부위는 공통적인 에피토프에 결합하는 중쇄 가변(VH) 도메인과 경쇄 가변(VL) 도메인 둘 다를 포함한다. 본 발명의 맥락 내에서, 항체는 항원 결합 부위와 더불어 하나 이상의 성분, 예컨대 항체의 제2 항원 결합 부위(동일하거나 상이한 에피토프 또는 동일하거나 상이한 항원에 결합하는), 펩티드 링커, 면역 글로불린 불변 영역, 면역 글로불린 힌지, 양친화성 헬릭스(Pack and Pluckthun, Biochem. 31: 1579-1584, 1992 참조), 비펩티드 링커, 올리고뉴클레오티드(Chaudri et al., FEBS Letters 450: 23-26, 1999 참조), 세포증식 억제성 또는 세포독성 약물 등을 포함할 수 있으며, 단량체 단백질 또는 다량체 단백질일 수 있다. 항체의 항원 결합 부위를 구성하는 분자들의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 Fv, 단일사슬 Fv(scFv), Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)c, 디아바디, 미니바디, 나노바디, Fab-scFv 융합체, 이중 특이성 (scFv)4-IgG 및 이중 특이성 (scFv)2-Fab를 포함한다(예컨대 Hu et al , Cancer Res. 56: 3055-3061, 1996; Atwell et al., Molecular Immunology 33: 1301-1312, 1996; Carter and Merchant, Curr. Op. Biotechnol. 8: 449-454, 1997; Zuo et al., Protein Engineering 13: 361-367, 2000; and Lu et al., J. Immunol. Methods 267: 213-226, 2002. 참조).
용어 "면역 글로불린"은 면역 글로불린 유전자(들)에 의해 실질적으로 암호화되는 하나 이상의 폴리펩티드로 구성되는 단백질을 의미한다. 면역 글로불린의 한 형태는 척추동물들 내에서 본래의 항체(즉, 천연 항체 또는 모항체)의 기본적인 구조단위를 구성한다. 이 형태는 사량체로서 두 쌍의 동일한 면역 글로불린 사슬들로 구성되며, 각 쌍은 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 가진다. 각 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역들(VL 및 VH)은 함께 항원에 대한 결합을 주로 담당하고, 불변 영역들은 주로 항체의 이펙터 기능을 담당한다. 고등 척추동물 내에서 5 가지 유형의 면역 글로불린 단백질(IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE)이 확인되었다. IgG가 주된 유형으로서, 이 단백질은 일반적으로 혈장 내에서 발견되는 단백질들 중에서 두 번째로 많다. 인간의 경우, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 4 개 아형으로 구성된다. 각 면역 글로불린 중쇄는 종 내의 주어진 아형에 대하여 본질적으로 불변인 불변 영역 단백질 도메인들(CH1, 힌지, CH2 및 CH3; IgG3 역시 CH4 도메인을 포함함)로 구성되는 불변 영역을 가진다.
인간 및 비인간 면역 글로불린 사슬들을 암호화하는 DNA 서열들이 당해 기술분야에 알려져 있다(예컨대 Ellison et al, DNA 1: 11-18, 1981; Ellison et al, Nucleic Acids Res. 10: 4071-4079, 1982; Kenten et al., Proc. Natl. Acad. Set USA 79: 6661-6665, 1982; Seno et al., Nucl. Acids Res. 11: 719-726, 1983; Riechmann et al., Nature 332: 323-327, 1988; Amster et al., Nucl. Acids Res. 8: 2055-2065, 1980; Rusconi and Kohler, Nature 314: 330-334, 1985; Boss et al., Nucl. Acids Res. 12: 3791-3806, 1984; Bothwell et al., Nature 298: 380-382, 1982; van der Loo et al., Immunogenetics 42: 333-341, 1995; Karlin et al., J. Mol. Evol. 22: 195-208, 1985; Kindsvogel et al., DNA 1: 335-343, 1982; Breiner et al., Gene 18: 165-174, 1982; Kondo et al., Eur. J. Immunol. 23: 245-249, 1993; 및 GenBank Accession No. J00228 참조). 면역 글로불린의 구조 및 기능에 대해서는 Putnam, The Plasma Proteins, Vol V, Academic Press, Inc., 49-140, 1987; 및 Padlan, Mol. Immunol. 31: 169-217, 1994를 참조한다. 본 명세서에서, 용어 "면역 글로불린"은 통상적인 의미로 사용되며 문맥에 따라 온전한 항체, 그의 사슬들, 또는 사슬들의 단편을 의미한다.
전체 길이의 면역 글로불린 "경쇄"(약 25 kDa 또는 214 개의 아미노산)는 아미노 말단에 위치한 가변 영역 유전자(약 110 개의 아미노산을 암호화)와 카르복시 말단에 위치한 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 암호화된다. 전체 길이의 면역 글로불린 "중쇄"(약 50 kDa 또는 446 개의 아미노산)는 가변 영역 유전자(약 116 개의 아미노산을 암호화)와 감마(gamma), 뮤(mu), 알파(alpha), 델타(delta) 또는 엡실론(epsilon) 불변 영역 유전자(약 330 개의 아미노산을 암호화)에 의해 암호화되며, 후자들이 각각 항체의 아이소타입 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE를 결정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 상기 가변 및 불변 영역들은 약 12 개 또는 그 이상의 아미노산으로 구성되는 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10 개 또는 그 이상의 아미노산으로 구성되는 "D" 영역을 포함한다(일반적으로 Fundamental Immunology (Paul, ed., Raven Press, N.Y., 2nd ed. 1989), Ch. 7 참조).
면역 글로불린의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서, 각각 "경쇄 가변 도메인"("VL 도메인") 또는 "중쇄 가변 도메인"("VH 도메인")이라고도 지칭함)은 3 개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"에 의해 중단되는 "골격" 영역으로 구성된다. 상기 골격 영역은 항원의 에피토프에 특이적으로 결합하기 위하여 CDR을 정렬하는 기능을 한다. 따라서, 용어 "CDR"은 항원 결합을 주로 담당하는 항체의 아미노산 잔기들을 지칭한다. 아미노 말단에서 카르복시 말단에 이르기까지, VL 및 VH 도메인들은 모두 다음과 같은 골격 영역(FR) 및 CDR 영역을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
각 가변 영역 도메인에 대한 아미노산 할당은 Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991)의 정의를 따른다. Kabat은 또한 널리 사용되는 넘버링 규약(Kabat 넘버링)을 제공하며, 이에 따르면 다른 중쇄 가변 영역들 사이 또는 다른 경쇄 가변 영역들 사이의 잔기들에 동일한 번호가 할당된다. 본 명세서에서, VL 도메인의 CDR 1, 2 및 3를 각각 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3로도 지칭한다. 본 명세서에서, VH 도메인의 CDR 1, 2 및 3 역시 각각 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3로도 지칭한다. 이 경우, CDR의 할당은 Kabat 대신 IMGT®(Lefranc et al., Developmental & Comparative Immunology 27:55-77; 2003)를 따를 수 있다.
중쇄 불변 영역의 넘버링은 Kabat이 제시한 EU 인덱스를 따른다(Kabat, Sequences of Protein of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991).
문맥상 명백하게 반하지 않는 경우, 용어 "단일클론 항체"는 하이브리도마 기술에 의해 생산된 항체들로 제한되지 않는다. 용어 "단일클론 항체"는 임의의 진핵생물, 원핵생물 또는 파지의 클론을 포함하는, 하나의 클론으로부터 유래하는 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본 명세서에 기재된 항체는 단일클론 항체이다.
용어 "인간화된 VH 도메인" 또는 "인간화된 VL 도메인"은 전적으로 또는 실질적으로 비인간 공여자(예컨대 마우스 또는 쥐)의 면역 글로불린으로부터 유래하는 CDR의 일부 또는 전부와, 전적으로 또는 실질적으로 인간의 면역 글로불린 서열로부터 유래하는 가변 도메인 골격 서열을 포함하는 면역 글로불린 VH 또는 VL 도메인을 의미한다. CDR을 제공하는 비인간 면역 글로불린을 "공여자"라 하고 골격을 제공하는 인간 면역 글로불린을 "수용자"라 한다. 경우에 따라, 인간화된 항체는 적절한 결합 특성의 개선을 위해 인간 가변 도메인 골격 영역 내에 일부 비인간 잔기를 보유할 수 있다(예컨대, 인간화된 항체의 경우 결합 친화성을 보존하기 위해 골격 내에 돌연변이가 필요할 수 있다).
"인간화된 항체"는 인간화된 VH 도메인과 인간화된 VL 도메인 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항체이다. 면역 글로불린 불변 영역(들)이 존재할 필요는 없으나, 해당 영역이 존재하는 경우 그것은 전적으로 또는 실질적으로 인간 면역 글로불린의 불변 영역으로부터 유래한다.
인간화된 항체는 비인간 "공여자" 항체로부터 유래하는 CDR들이 인간 "수용자" 항체 서열과 접합된, 유전적으로 조작된 항체이다(예컨대 Queen, 미국특허 제 5,530,101 호 및 제 5,585,089 호; Winter, 미국특허 제 5,225,539 호; Carter, 미국특허 제 6,407,213 호; Adair, 미국특허 제 5,859,205 호; 및 Foote, 미국특허 제 6,881,557 호 참조). 상기 수용자 항체 서열은 예컨대 성숙한 인간 항체 서열, 그러한 서열의 복합체, 인간 항체 서열의 공통 서열 또는 생식계열 영역 서열일 수 있다.
인간 수용자 서열은 다른 기준 중에서도 수용자 및 공여자 CDR들 사이의 기본 형태가 매칭되도록, 가변 영역 골격 내에서 공여자 서열과의 서열 동일성이 높은 것으로 선택될 수 있다. 따라서, 인간화된 항체는 전적으로 또는 실질적으로 공여자 항체로부터 유래하는 CDR들과, 만일 존재하는 경우, 전적으로 또는 실질적으로 인간 항체 서열로부터 유래하는 가변 영역 골격 서열 및 불변 영역을 가지는 항체이다. 마찬가지로, 인간화된 중쇄는 일반적으로 전적으로 또는 실질적으로 공여자 항체 중쇄로부터 유래하는 3 개의 CDR 전부와, 만일 존재하는 경우, 실질적으로 인간 중쇄 가변 영역 골격 및 불변 영역 서열로부터 유래하는 중쇄 가변 영역 골격 서열 및 중쇄 불변 영역을 가진다. 마찬가지로, 인간화된 경쇄는 일반적으로 전적으로 또는 실질적으로 공여자 항체 경쇄로부터 유래하는 3 개의 CDR 전부와, 만일 존재하는 경우, 실질적으로 인간 경쇄 가변 영역 골격 및 불변 영역 서열로부터 유래하는 경쇄 가변 영역 골격 서열 및 경쇄 불변 영역을 가진다.
인간화된 항체 내의 CDR은 해당 잔기들(Kabat 넘버링에 따른)의 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%, 또는 해당 잔기들(Kabat 넘버링에 따른)의 약 100%가 각각의 CDR들 사이에서 동일한 경우, 실질적으로 비인간 항체의 해당 CDR로부터 유래한다. 항체 사슬의 가변 영역 골격 서열 또는 항체 사슬의 불변 영역은 해당 잔기들(가변 영역의 경우 Kabat 넘버링에, 불변 영역의 경우 EU 넘버링에 따른)의 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%, 또는 해당 잔기들(가변 영역의 경우 Kabat 넘버링에, 불변 영역의 경우 EU 넘버링에 따른)의 약 100%가 동일한 경우, 각각 실질적으로 인간 가변 영역 골격 서열 또는 인간 불변 영역 으로부터 유래한다.
인간화된 항체는 종종 마우스 항체로부터 유래한 6 개의 CDR(바람직하게는 Kabat 또는 IMGT®에 의하여 정의된) 모두를 포함하지만, 마우스 항체로부터 유래한 CDR을 6 개보다 적은 수(예컨대, 최소한 3, 4 또는 5 개)로 가질 수도 있다(예컨대, Pascalis et al., J. Immunol. 169: 3076, 2002; Vajdos et al., Journal of Molecular Biology, 320: 415-428, 2002; Iwahashi et al., Mol. Immunol. 36: 1079-1091, 1999; Tamura et al, Journal of Immunology, 164: 1432-1441, 2000).
인간화된 항체 내의 CDR은 해당 잔기들(Kabat(또는 IMGT)에 따른)의 적어도 60%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%가 각 CDR들 사이에 동일한 경우, 비인간 항체 내의 해당 CDR로부터 "실질적으로 유래"한다. 특히, CDR들이 실질적으로 비인간 면역 글로불린으로부터 유래하는 인간화된 VH 또는 VL 도메인이 변이된 경우, 상기 인간화된 VH 또는 VL 도메인의 CDR들은 해당 비인간 VH 또는 VL CDR과 비교하여 3 개의 CDR들 전체에 걸쳐 6 개 이하(예컨대 5 개 이하, 4 개 이하, 3 개 이하, 2 개 이하, 또는 1 개 이하)의 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 치환)을 가진다. 항체 VH 또는 VL 도메인의 가변 영역 골격 서열 또는, 만약 존재한다면, 면역 글로불린 불변 영역의 서열은 해당 잔기들(가변 영역의 경우 Kabat 넘버링에, 불변 영역의 경우 EU 넘버링에 따른)의 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%, 또는 해당 잔기들(가변 영역의 경우 Kabat 넘버링에, 불변 영역의 경우 EU 넘버링에 따른)의 약 100%가 동일한 경우, 각각 인간 VH 또는 VL 골격 서열 또는 인간 불변 영역으로부터 "실질적으로 유래"한다. 따라서, CDR을 제외한 인간화된 항체의 모든 부분은 일반적으로, 전적으로 또는 실질적으로 천연 인간 면역 글로불린 서열의 해당 부분들로부터 유래한다.
항체는 일반적으로 분리된 형태로 제공된다. 이것은 항체가 일반적으로 생산 또는 정제 과정에서 발생하는 간섭 단백질 및 기타 오염원으로부터 적어도 약 50% w/w 순수함을 의미하지만, 상기 항체가 과량의 약학적으로 허용 가능한 담체(들) 또는 항체의 이용을 용이하기 위한 목적의 다른 비히클과 결합될 가능성을 배제하지 않는다. 때때로, 항체는 생산 또는 정제 과정에서 발생하는 간섭 단백질 및 오염원으로부터 적어도 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% w/w 순수하다. 분리된 항체들을 포함하여, 항체들은 세포독성제와 컨쥬게이션될 수 있으며 항체-약물 컨쥬게이트의 형태로 제공될 수 있다.
항체의, 그의 표적 항원에 대한 특이적 결합은 일반적으로 적어도 약 106, 약 107, 약 108, 약 109 또는 약 1010 M-1의 친화성을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 하나의 비특이적 표적에 대해 발생하는 비특이적 결합보다 강도가 검출 가능할 정도로 높으며 구별이 가능하다. 특이적 결합은 특정한 작용기들 사이의 결합 형성 또는 특정한 공간 끼워맞춤(예컨대 자물쇠-열쇠 방식)의 결과일 수 있음에 반해, 비특이적 결합은 일반적으로 반데르발스 힘의 결과이다.
용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원의 부위를 의미한다. 에피토프는 인접하는 아미노산들로부터 또는 하나 이상의 단백질의 3차 폴딩에 의해 병렬되는 인접하지 않는 아미노산들로부터 형성될 수 있다. 인접하는 아미노산들로부터 형성되는 에피토프는 일반적으로 예컨대 용매와 같은 변성제에 노출된 후에도 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성되는 에피토프는 일반적으로 예컨대 용매와 같은 변성제로 처리하는 경우 상실된다. 에피토프는 일반적으로 적어도 약 3 개, 보다 일반적으로는 적어도 약 5 개, 적어도 약 6 개, 적어도 약 7 개, 또는 약 8~10 개의 아미노산들을 독특한 공간적 구조 내에 포함한다. 에피토프의 공간적 구조를 결정하는 방법은 예를 들어 x-선 결정분석 및 2차원 핵자기 공명을 포함한다. 예컨대, Epitope Mapping Protocols, in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E. Morris, Ed. (1996)를 참고한다.
동일한 또는 중첩되는 에피토프를 인식하는 항체들은 한 항체가 표적 항원과의 결합을 위해 다른 항체와 경쟁하는 능력을 보여주는 간단한 면역분석을 통해 확인할 수 있다. 또한, 항체의 에피토프는 항원에 결합한 항체의 x-선 결정분석을 통해 접촉 잔기를 확인함으로써 결정할 수도 있다.
또는, 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내의 모든 아미노산 변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 두 항체는 동일한 에피토프를 가진다(단, 이러한 변이가 항원의 전체 구조를 변화시키지 않는 경우). 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 두 항체는 중첩되는 에피토프를 가진다.
항체들 사이의 경쟁 여부는 시험 항체가 공통 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 억제하도록 하는 분석을 통해 결정될 수 있다(예컨대 Junghans et al., Cancer Res. 50: 1495, 1990 참조). 과량의 시험 항체가 기준 항체의 결합을 억제하는 경우 시험 항체는 상기 기준 항체와 경쟁한다.
경쟁 분석에 의해 확인된 항체들(경쟁 항체들)은 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체들과, 기준 항체가 결합된 에피토프와 충분히 근접하여 입체 장애가 일어날 수 있는 인접 에피토프에 결합하는 항체들을 포함한다. 또한, 경쟁 분석에 의해 확인된 항체들은 표적 단백질 내에 구조적 변화를 일으켜 시험 항체가 결합된 에피토프 이외의 다른 에피토프에 기준 항체가 결합하지 못하도록 함으로써 기준 항체와 간접적으로 경쟁하는 항체들을 포함한다.
항체 이펙터 기능은 Ig의 Fc 영역에 의해 제공되는 기능을 의미한다. 이러한 기능은 예컨대 항체 의존성 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)일 수 있다. 이러한 기능은 예를 들어 식균 활성 또는 용균 활성을 갖는 면역세포 상의 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 또는 보체계의 성분들에 대한 Fc 영역의 결합에 의해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로, Fc에 결합하는 세포들 또는 보체 성분들에 의해 매개되는 영향(들)은 LIV1 표적화 세포를 억제 및/또는 고갈시킬 수 있다. 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 세포들을 소집하여 항체가 코팅된 표적 세포들과 병치시킬 수 있다. FcγRIII(CD16), FcγRII(CD32) 및 FcγRIII(CD64)을 포함하는, IgG에 대한 표면 FcR을 발현하는 세포들은 이펙터 세포로 작용하여 IgG가 코팅된 세포를 파괴할 수 있다. 그러한 이펙터 세포들은 단핵세포, 대식세포, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 호산구를 포함한다. FcγR에 IgG가 결합하면 ADCC 또는 ADCP가 활성화된다. ADCC는 막-기공 형성 단백질과 단백질 분해효소의 분비를 통해 CD16+ 이펙터 세포에 의해 매개되는 반면, 식균작용은 CD32+ 및 CD64+ 이펙터 세포에 의해 매개된다(Fundamental Immunology, 4th ed., Paul ed., Lippincott-Raven, N.Y., 1997, Chapters 3, 17 and 30; Uchida et al., J. Exp. Med. 199: 1659-69, 2004; Akewanlop et al., Cancer Res. 61: 4061-65, 2001; Watanabe et al., Breast Cancer Res. Treat. 53: 199-207, 1999 참조).
ADCC와 ADCP 이외에, 세포에 결합된 항체의 Fc 영역은 전형적 보체 경로를 활성화시켜 CDC를 유도할 수도 있다. 보체계의 C1q는 항원과 결합되면 항체의 Fc 영역에 결합한다. C1q가 세포에 결합된 항체에 결합되면 단백질 분해에 의한 C4 및 C2의 활성화를 포함하는 일련의 과정이 개시되어 C3 전환효소가 생성될 수 있다. C3 전환효소에 의해 C3가 C3b로 절단되면 C5b, C6, C7, C8 및 C9을 포함하는 말단 보체 성분들이 활성화될 수 있다. 이들 단백질은 함께 항체가 코팅된 세포 상에서 막 공격 복합체의 기공을 형성한다. 이러한 기공은 세포막의 완전성을 파괴하여 표적 세포를 사멸시킨다(Immunobiology, 6th ed., Janeway et al, Garland Science, N. Y., 2005, Chapter 2 참조).
용어 "항체 의존성 세포독성" 또는 "ADCC"는 항체가 코팅된 표적 세포와 용균 활성을 갖는 면역세포(이펙터 세포라고도 함) 사이의 상호작용에 의존하는 세포사를 유도하는 메커니즘을 의미한다. 이러한 이펙터 세포는 자연 살해 세포, 단핵세포/대식세포 및 호중구를 포함한다. 이펙터 세포는 항원 결합 부위를 통해 표적 세포에 결합된 Ig의 Fc 영역에 부착된다. 이펙터 세포의 활성으로 인해 항체가 코팅된 표적 세포는 사멸하게 된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 항-LIV1 IgG1 항체는 모항체에 비하여 및/또는 항-LIV1 IgG3 항체에 비하여 동등하거나 증가된 ADCC를 매개한다.
용어 "항체 의존성 세포 식균작용" 또는 "ADCP"는 항체가 코팅된 세포가 Ig의 Fc 영역에 결합하는 식균성 면역세포(예컨대, 대식세포, 호중구 및/또는 수지상 세포)에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 내재화되는 과정을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 항-LIV1 IgG1 항체는 모항체에 비하여 및/또는 항-LIV1 IgG3 항체에 비하여 동등하거나 증가된 ADCP를 매개한다.
용어 "보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 표적에 결합된 항체의 Fc 영역이 일련의 효소 반응을 유도하여 표적 세포의 세포막에 기공이 형성되도록 하는 세포사 유도 메커니즘을 의미한다.
일반적으로, 예컨대 항체가 코팅된 표적 세포 상의 항원-항체 복합체와 같은 항원-항체 복합체는 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하며, C1q는 보체계를 활성화하여 표적 세포의 사멸을 유도한다. 또한, 보체가 활성화되면 표적 세포의 표면 상에 보체 성분이 침적되어 백혈구 상의 보체 수용체(예컨대 CR3)와의 결합을 통해 ADCC가 촉진될 수 있다.
"세포독성 효과"는 표적 세포가 고갈, 제거 및/또는 사멸되는 것을 의미한다. "세포독성제"는 세포에 대한 세포독성 효과를 가져 표적 세포의 고갈, 제거 및/또는 사멸을 매개하는 화합물을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 세포독성제는 항체에 컨쥬게이션되거나 항체와 함께 투여된다. 적절한 세포독성제들이 본 명세서에 기재되어 있다.
"세포증식 억제 효과"는 세포의 증식을 억제하는 것을 의미한다. "세포증식 억제제"는 세포에 대하여 세포증식 억제 효과를 가져 특정한 세포 유형 및/또는 세포 아형의 성장 및/또는 증가의 억제를 매개하는 화합물을 의미한다. 적절한 세포증식 억제제들이 본 명세서에 기재되어 있다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 예방적 또는 치료적 처치를 받는 인간 및 기타 포유동물 대상, 예컨대 비인간 영장류, 토끼, 쥐, 마우스 등과 이들의 유전자 이식 종을 포함한다.
본 명세서에서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 투여에 의한 LIV1을 발현하는 질환의 치료와 관련하여 용어 "유효량"은 LIV1 관련 질환(예컨대 LIV1을 발현하는 암)의 증상들 중 하나 이상의 발생을 억제하거나 완화하는 데 충분한, 그러한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양을 의미한다. 항체의 유효량은 "유효한 요법"에 따라 투여된다. 용어 "유효한 요법"은 투여되는 항체의 양과, 해당 질환의 예방적 또는 치료적 처치(예컨대, LIV1을 발현하는 암의 예방적 또는 치료적 처치)를 달성하기에 적절한 투여 빈도의 조합을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약전에 동물, 보다 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있도록 연방정부 또는 주정부의 규제기관에 의해 허용되거나 허용될 수 있거나, 미국 약전 또는 일반적으로 인정되는 약전에 기재된 것을 의미한다. 용어 "약학적으로 혼용 가능한 성분"은 항-LIV1 항체(예컨대 LIV1-ADC)와 함께 제형화될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이라는 표현은 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 의미한다. 이러한 염의 예는 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산수소염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모산염(1,1'-메틸렌 비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 추가적인 분자를 더 포함할 수 있다. 반대 이온은 모화합물 상의 전하를 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 구조 내에 둘 이상의 전하를 띠는 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 전하를 띠는 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우, 해당 염은 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 전하를 띠는 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
문맥상 명백하게 반하는 경우를 제외하고, 어떤 값이 "약" X 또는 "대략" X로 표현되는 경우, 언급된 값 X는 ±10%의 정확도를 가지는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락상 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와 배위결합을 통해 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태이다. 수화물은 용매화물의 특정한 한 형태로서, 상기 배위결합이 물과의 결합인 것이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 맥락상 용매화물은 수화물이다.
II. 항-LIV1 항체 및 항원 결합 단편
본 발명은 분리된, 재조합된 및/또는 합성된 항-LIV1 인간, 영장류, 설치류, 포유동물, 키메릭, 인간화 및/또는 CDR 결합 항체와 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC), 그리고 적어도 하나의 항-LIV1 항체 분자의 일부분을 암호화하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 핵산 및 항체의 제조방법과 진단용 및 치료용 조성물, 방법 및 장치를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 예시적인 구현예에 있어서, 본 발명은 인간화된 항-LIV1 IgG1 항체를 제공한다. 다른 예시적인 구현예에 있어서, 본 발명은 인간화된 항-LIV1 IgG1 항체-약물 컨쥬게이트를 제공한다.
달리 언급되지 않는 경우, 항-LIV1-항체-약물 컨쥬게이트(즉, LIV1-ADC)는 세포독성제에 컨쥬게이션된 인간 LIV-1 단백질에 특이적인 항체를 포함한다.
SGN-LIV1A는 단백질 분해효소에 의해 분해될 수 있는 링커(예컨대, 발린-시트룰린 링커)에 의해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 컨쥬게이션된 인간화된 항-LIV-1 항체(hLIV22라고도 함)이다. SGN-LIV1A가 LIV-1을 발현하는 세포에 결합하면 세포 내로 내재화되어 MMAE를 방출하고, MMAE는 마이크로튜불린을 파괴하여 세포사멸을 유도한다.
SGN-LIV1A는 미국특허 제 9,228,026 호에 기재된 마우스 BR2-22a 항체의 인간화된 형태이다. SGN-LIV1A 항체는 실험적 오차 범위 내에서 BR2-22a와 본질적으로 동일하며 7 개의 복귀 돌연변이를 포함한다. SGN-LIV1A 항체의 제조방법 역시 미국특허 제 9,228,026 호에 개시되어 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
SGN-LIV1A의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 1에 제시되어 있다. SGN-LIV1A의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 번호 2에 제시되어 있다. 약물 링커 vcMMAE(아래 참조; 이하 1006으로도 칭함)의 합성과 컨쥬게이션은 미국특허 제 9,228,026 호 및 미국특허공개 제 2005/0238649 호에 기재되어 있으며, 상기 특허들은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
SGN-LIV1A의 HCVR(서열 번호 1)
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
SGN-LIV1A의 LCVR(서열 번호 2)
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
일부 예시적인 구현예에 의하면, LIV1-ADC는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)(PubChem CID: 53297465)를 포함한다:
Figure pct00012
MMAE.
일부 예시적인 구현예에 의하면, LIV1-ADC는 그에 컨쥬게이션된 vcMMAE를 포함한다. vcMMAE는 강력한 항종양 활성을 가지는 ADC에 대한 약물-링커 컨쥬게이트로서, 리소좀에 의해 분해될 수 있는 디펩티드인 발린-시트룰린(vc)에 의해 연결된 유사분열 방지제 MMAE를 포함한다:
Figure pct00013
vcMMAE.
미국특허 제 9,228,026 호는 vcMMAE를 hLIV22에 컨쥬게이션하하는 방법을 개시한다.
일부 예시적인 구현예에 의하면, vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)는 다음과 같다.
Figure pct00014
일부 예시적인 구현예에 의하면, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, Ab는 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 hLIV22)을 포함할 수 있고, p는 약 1 내지 약 8의 정수일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, Ab는 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 hLIV22)을 포함할 수 있고, p는 1로서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 1임을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, Ab는 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 hLIV22)을 포함할 수 있고, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비("약물 대 항체 비" 또는 "DAR"이라고도 함)가 각각 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, Ab는 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 hLIV22)을 포함할 수 있고, p는 4로서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 4임을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 상기 vcMMAE-항체 컨쥬게이트(예컨대 LIV1-ADC)에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비는 4이다.
SGN-LIV1A는 유방암 세포의 성장을 저해하면서 동시에 대상이 수용할 수 있는 농도로 대상에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 서열 번호 1의 HCVR로부터 유래하는 CDR들 및/또는 서열 번호 2의 LCVR로부터 유래하는 CDR들을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 서열 번호 1의 HCVR 및/또는 서열 번호 2의 LCVR을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 HCVR / LCVR 쌍(서열 번호 1 / 서열 번호 2)을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 서열 번호 1에 대해 적어도 약 80%(예컨대 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 상동성 또는 동일성을 갖는 HCVR 및/또는 서열 번호 2에 대해 적어도 약 80%(예컨대 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 상동성 또는 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다.
본 명세서에 기재된 항-LIV1 항체 및 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 변형된 형태로 발현될 수 있다. 예를 들어, 정제 과정에서 또는 이후의 취급 및 저장 과정에서 숙주 세포 내에서의 안정성 및 지속성을 개선하기 위하여 추가적인 아미노산, 특히 전하를 띠는 아미노산들의 영역을 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 N 말단에 추가할 수 있다. 또한, 보다 용이한 정제를 위해 본 발명의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)에 펩티드 모이어티를 추가할 수 있다. 이러한 영역은 항체 분자 또는 그의 적어도 하나의 단편의 최종 제조 과정 이전에 제거될 수 있다. 이와 같은 방법들은 Sambrook, supra; Ausubel, et al., ed., Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2001)과 같은 다수의 표준 실험실 매뉴얼에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 일반적으로 예컨대 Biacore-기반의 결합 분석법과 같은 표준 결합 분석법에 의해 측정하였을 때 약 1
Figure pct00015
μM, 예컨대 약
Figure pct00016
100 nM, 약
Figure pct00017
10 nM 또는 약
Figure pct00018
1 nM의 평형 결합상수로 LIV-1과 결합한다.
본 발명의 항체 분자의 특성은 예컨대 BR2-22a와 같은 기준 항-LIV-1 항체와의 비교를 통해 평가될 수 있다. BR2-22a 항체는 미국특허 제 8,591,863 호에 기재되어 있으며 American Type Culture Collection으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
항체-약물 컨쥬게이트
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 항-LIV1 항체는 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)와 조합될 수 있다. 항-LIV1-ADC 항체의 한 예는 SGN-LIV1A이다. 특정한 ADC는 세포독성제(예컨대, 화학요법제), 전구약물(prodrug) 전환효소, 방사성 동위원 또는 화합물, 또는 독소(이러한 모이어티들을 통칭하여 치료제라 한다)를 포함할 수 있다. 예를 들어, ADC는 화학요법제 또는 독소(예컨대, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소 또는 디프테리아 독소와 같은 세포증식 억제제 또는 살세포제)와 같은 세포독성제에 컨쥬게이션될 수 있다. 유용한 세포독성제들의 종류의 예에는 DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 알킬화제 및 튜불린 억제제가 포함된다. 세포독성제들의 예로는 아우리스타틴류, 캄토테신류, 칼리키아미신류, 듀오카마이신류, 에토포시드류, 마이탄시노이드류(예컨대, DM1, DM2, DM3, DM4), 탁산류, 벤조디아제핀류(예컨대, 피롤로[1,4]벤조디아제핀 이량체, 인돌리노벤조디아제핀 이량체 및 옥사졸리디노벤조디아제핀 이량체를 포함하는 피롤로[1,4]벤조디아제핀, 인돌리노벤조디아제핀 및 옥사졸리디노벤조디아제핀) 및 빈카 알칼로이드류가 포함된다.
ADC는 전구약물 전환효소에 컨쥬게이션될 수 있다. 전구약물 전환효소는 공지된 방법을 이용하여 재조합 기술에 의해 항체와 융합되거나 항체에 화학적으로 컨쥬게이션될 수 있다. 전구약물 전환효소의 예로는 카르복시펩티다아제 G2, 베타-글루쿠로니다아제, 페니실린-V-아미다아제, 페니실린-G-아미다아제, β-락타마아제, β-글루코시다아제, 니트로환원효소 및 카르복시펩티다아제 A가 있다.
치료제를 단백질, 특히 항체에 컨쥬게이션하는 기술들은 잘 알려져 있다(예컨대 Alley et al., Current Opinion in Chemical Biology 2010 14: 1-9; Senter, Cancer J., 2008, 14(3): 154-169 참조). 치료제는 치료제가 항체로부터 분리(예컨대 가수분해, 단백질 분해에 의한 분해, 또는 절단제에 의해)되지 않는 한 활성이 감소되는 방식으로 컨쥬게이션될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 치료제는 LIV-1을 발현하는 암 세포의 세포 내 환경에서 분해에 민감하지만 세포 외 환경에 대해서는 실질적으로 민감하지 않은, 절단성 링커에 의해 항체에 부착되어, 컨쥬게이트가 LIV-1을 발현하는 암 세포에 의해 내재화(예컨대, 엔도솜 환경 하에서 또는, 예를 들어 pH 민감성 또는 단백질 분해효소에 대한 민감성에 의해, 리소좀 환경 하에서 또는 포낭 환경 하에서)되면 항체로부터 분리되도록 할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 치료제는 또한 비절단성 링커에 의해 항체에 부착될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, ADC는 세포독성제 또는 세포증식 억제제와 항체 사이에 링커 영역을 포함할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 링커는 일반적으로 세포 내 조건 하에서 절단되어 세포 내 환경(예컨대 리소좀, 엔도솜 또는 포낭 내에서) 하에서 치료제가 항체로부터 방출되도록 할 수 있다. 링커는 예컨대 리소좀 또는 엔도솜의 단백질 분해효소를 포함하는 세포 내 펩티다아제 또는 단백질 분해효소에 의해 절단되는 펩티드 링커일 수 있다. 절단제는 카텝신 B 및 D와 플라스민을 포함할 수 있다(예컨대 Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83: 67-123, 1999 참조). 가장 일반적으로, 상기 링커는 LIV-1을 발현하는 세포 내에 존재하는 효소들에 의해 절단될 수 있는 펩티드 링커이다. 예를 들어, 암 조직 내에서 고발현되는 티올 의존성 단백질 분해효소인 카텝신-B에 의해 절단될 수 있는 펩티드 링커(예컨대, Phe-Leu 또는 Val-Cit 펩티드를 포함하는 링커)를 사용할 수 있다.
절단성 링커는 pH에 민감한, 즉 특정 pH 값에서 가수분해에 민감할 수 있다. 일반적으로, pH에 민감한 링커는 산성 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 예를 들어, 리소좀 내에서 가수분해될 수 있는 산 불안정성 링커(예컨대, 히드라존, 세미카바존, 티오세미카바존, 시스-아코니틱 아미드, 오르쏘에스테르, 아세탈, 케탈 등)를 사용할 수 있다(예컨대, 미국특허 제 5,122,368 호; 제 5,824,805 호; 제 5,622,929 호; Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83: 67-123, 1999; Neville et al, Biol. Chem. 264: 14653-14661, 1989 참조). 이러한 링커는 혈액과 같은 중성 pH 조건 하에서 비교적 안정하지만 리소좀의 pH에 가까운 pH 5.5 또는 5.0 이하에서 불안정하다.
다른 링커들은 환원 조건 하에서 절단될 수 있다(예컨대, 이황화 링커). 이황화 링커에는 SATA(N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트), SPDP(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), SPDB(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트) 및 SMPT(N-숙신이미딜-옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔), SPDB 및 SMPT를 사용하여 형성될 수 있는 링커들이 포함된다(예컨대, Thorpe et al. , Cancer Res. 47: 5924-5931, 1987; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987 및 미국특허 제 4,880,935 호 참조).
또한, 링커는 말로네이트 링커(Johnson et al., Anticancer Res. 15: 1387-93, 1995), 말레이미도벤조일 링커(Lau et al., Bioorg-Med-Chem. 3: 1299-1304, 1995) 또는 3'-N-아미드 유사체(Lau et al., Bioorg-Med-Chem. 3: 1305-12, 1995)일 수 있다.
또한, 링커는 말레이미도-알킬렌 링커 또는 말레이미드-아릴 링커와 같은 비절단성 링커로서, 치료제에 직접 부착되고 단백질 분해에 의한 항체의 분해에 의해 방출될 수 있다.
일반적으로, 링커는 세포 외 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않다. 즉, ADC가 세포 외 환경 하(예컨대, 혈장 내)에 존재하는 경우, ADC 샘플 내에서 약 20% 이하, 일반적으로 약 15% 이하, 보다 일반적으로 약 10% 이하, 더욱 일반적으로 약 5% 이하, 약 3% 이하 또는 약 1% 이하의 링커가 절단된다. 링커가 세포 외 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않은지의 여부는 예를 들어, (a) ADC("ADC 샘플")와 (b) 동일 몰량의 컨쥬게이션되지 않은 항체 또는 치료제("대조 샘플")을 일정 시간(예컨대, 2, 4, 8, 16 또는 24 시간) 동안 각각 혈장으로 인큐베이션한 후 ADC 샘플 내에 존재하는 컨쥬게이션되지 않은 항체 또는 치료제의 양을 대조 샘플 내의 양과 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 비교하여 결정할 수 있다.
또한, 링커는 예컨대 치료제에 컨쥬게이션된 경우(즉, 본 명세서에 기재된 ADC 또는 ADC 유도체의 링커-치료제 모이어티의 환경 하에서) 세포 내 내재화를 촉진할 수 있다. 또한, 링커는 치료제와 항체 모두에 컨쥬게이션된 경우(즉, 본 명세서에 기재된 ADC의 환경 하에) 세포 내 내재화를 촉진할 수 있다.
항-LIV-1 항체는 항체의 헤테로원자를 통해 링커에 컨쥬게이션될 수 있다. 이러한 헤테로원자는 자연 상태에서 항체에 존재하거나 항-LIV-1 항체 내로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 항-LIV-1 항체는 시스테인 잔기의 황 원자를 통해 링커에 컨쥬게이션될 수 있다. 링커 및 약물-링커를 항체에 컨쥬게이션하는 방법들은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
항체-약물 컨쥬게이트의 예로는 아우리스타틴계 항체-약물 컨쥬게이트가 포함되며, 이 경우, 아우리스타틴이 약물 성분이다. 아우리스타틴은 튜불린에 결합하며, 미세소관의 동역학과 핵 및 세포 분열을 방해하고 항암 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 일반적으로, 아우리스타틴계 항체-약물 컨쥬게이트는 아우리스타틴 약물과 항-LIV-1 항체 사이에 링커를 포함한다. 상기 링커는 예를 들어, 절단성 링커(예컨대 펩티드 링커) 또는 비절단성 링커(예컨대, 항체의 분해에 의해 방출되는 링커)일 수 있다. 아우리스타틴은 MMAF 및 MMAE를 포함한다. 아우리스타틴의 합성 및 구조는 예컨대 미국특허 제 7,659,241 호, 제 7,498,298 호, 제 7,968,687 호 및 미국특허공개 제 2009/0111756 호 및 제 2009/0018086 호에 기재되어 있으며, 이들 특허는 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)와 조합될 수 있으며, 항체 당 약 1 내지 약 8의 약물 모이어티 비를 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 ADC와 조합될 수 있으며, 항체 당 약 2 내지 약 5의 약물 모이어티 비를 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 항체 당 약물 모이어티의 비는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 ADC와 조합될 수 있으며, 항체 당 4의 약물 모이어티의 비를 가질 수 있다. ADC의 항체 또는 또는 그의 항원 결합 단편 당 약물 모이어티의 비는 당해 기술분야에 숙련된 자에게 잘 알려져 있다.
III. 치료적 적용
본 발명은 LIV-1을 발현하는 세포와 관련된 질환, 예컨대 암(예컨대, 국소 진행된 유방암 또는 전이성 유방암과 같은 유방암)을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 대상, 예를 들어, 유방암을 가지는 대상을 본 명세서에 기재된 항-LIV1 항체 및 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 이용하여 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 항-LIV1 항체 또는 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "대상" 및 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료하고자 하는 유기체를 의미한다. 그러한 유기체는 바람직하게 포유동물(예컨대, 쥐, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 보다 바람직하게 인간을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 임의의 효과, 예컨대, 감소, 축소, 조절, 완화 또는 제거를 통해 상태, 질환, 장애 등을 개선시키는 효과, 또는 예를 들어 암 세포 수의 감소, 종양 크기의 감소, 말초기관으로의 암 세포 침투 속도의 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도의 감소와 같이 그 증상을 완화하는 효과를 포함한다.
암에 있어서 긍정적인 치료 효과는 여러 가지 방법으로 측정할 수 있다(W. A. Weber, J. Null. Med. 50: 1S-10S (2009); Eisenhauer et al., supra 참조). 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준에 의해 평가된다. 일부 구현예에 있어서, 치료적 유효량을 통해 달성되는 치료는 부분 반응(PR), 완전 반응(CR), 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 객관적 반응(OR) 또는 전체 생존(OS) 중 어느 하나일 수 있다. 유방암 환자를 치료하기에 효과적인 본 명세서에 기재된 치료의 용량 요법은 질환 상태, 환자의 연령 및 체중, 및 상기 치료가 대상 내에서 항암 반응을 유도하는 능력과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 상기 치료 방법, 약제 및 이용의 일 구현예는 모든 대상에 대하여 긍정적인 치료 효과를 얻는 데에 효과적이지 않을 수 있지만, Student의 t 검정, χ2 검정, Mann과 Whitney의 U 검정, Kruskal-Wallis 검정(H 검정), Jonckheere-Terpstra 검정 및 Wilcoxon 검정과 같이 당해 기술분야에 알려진 임의의 통계적 검정에 의해 결정된 통계적으로 유의한 수의 대상들에 대하여 긍정적인 치료 효과를 보여야 한다.
본 명세서에서, "RECIST 1.1 반응 기준"은 Eisenhauer et al., E. A. et al., Eur. J Cancer 45: 228-247 (2009)에 명시된, 측정하고자 하는 응답과 관련된 표적 병변 또는 비표적 병변에 대한 정의를 의미한다.
암(예컨대, 유방암)을 가진 것으로 진단되거나 암을 가지는 것으로 의심되는 대상과 관련하여, "종양"은 악성 또는 악성이 될 가능성이 있는 임의의 크기의 신생물 또는 조직 덩어리를 의미한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적으로 성장한 조직 덩어리이다. 고형 종양은 유래하는 세포의 유형에 따라 다양한 유형으로 명명된다. 고형 종양의 예로는 육종, 암종 및 림프종이 있다. 백혈병(혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하"로도 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전체에 분포된 종양 물질의 총량을 의미한다. 종양 부담은 림프절과 골수를 포함하여 신체 전체에 존재하는 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 전체 크기를 의미한다. 종양 부담은 당해 기술분야에 알려진 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 대상으로부터 종양(들)을 제거한 후, 예컨대 캘리퍼를 사용하여 그 크기를 측정하거나, 예컨대, 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명 영상(MRI) 스캔과 같은 영상화 기법에 의해 신체 내의 종양의 크기를 측정하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 직경 및 폭으로 측정될 수 있는 종양의 전체 크기를 의미한다. 종양 크기는 당해 기술분야에 알려진 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 대상으로부터 종양(들)을 제거한 후, 예컨대 캘리퍼를 사용하여 그 크기를 측정하거나, 예컨대, 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔과 같은 영상화 기법에 의해 신체 내의 종양의 크기를 측정하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "유효량"은 유익한 또는 원하는 결과를 달성하기에 충분한 화합물(예컨대, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 총량을 의미한다. 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 유효량은 1 회 이상의 투여, 적용 또는 복용을 통해 투여될 수 있으며 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되지 않는다. 일반적으로, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 치료적 유효량은 0.5 mg/kg 내지 2.8 mg/kg 범위이며 최대 용량은 약 200 mg이다. 투여되는 용량은 특정 약제의 약동학적 특성과 투여 방식 및 경로; 수령자의 연령, 건강 상태 및 체중; 치료하고자 하는 질환 또는 징후의 유형 및 정도, 증상의 성질과 정도, 병용 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과와 같은 알려진 요인들에 따라 달라질 수 있다. 원하는 혈중 농도 또는 조직 내 농도를 신속하게 달성하기 위하여 초기 용량을 상한 이상으로 증가시킬 수 있다. 또한, 초기 용량을 최적 용량보다 작게 하고 1 일 용량을 점차 늘려가면서 치료를 진행할 수도 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 용량, 항체의 혈청 내 반감기, 및 치료하고자 하는 질환과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 1 일 1 회, 1 주에 1 회, 2 주에 1 회, 또는 3 주에 1 회일 수 있다. 단일클론 항체 기반 약물의 제형은 당해 기술분야에서 통상의 기술의 범위 내에 있다. 일부 구현예에 있어서, 단일클론 항체는 동결 건조된 후 투여할 때에 완충 식염수 내에서 복원된다.
일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 이전의 치료에서 지속적인 반응을 보이지 못한(예컨대, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC) 이외의 전신 항암 치료에 대해 실패하였거나 효과적이지 않았던), 즉 암치료의 경험이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 포함하는 약제는 액체 제형으로 제공되거나 동결 건조된 분말을 사용 전에 주사용 멸균수로 복원하여 제조할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 상기 투여 요법은 대상의 체중의 약 2.5 mg/kg 용량의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 치료 기간에 걸쳐 약 21 일(± 2 일)의 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 3 주 당 약 200 mg 미만의 용량으로 사용된다.
일부 구현예에 있어서, 상기 투여 요법은 대상의 체중의 약 2.5 mg/kg 용량의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 치료 기간에 걸쳐 약 21 일(± 2 일)의 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 3 주 당 약 250 mg 이하의 용량으로 사용된다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 3 주 당 250 mg 이하의 용량으로 사용된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)이 3 주 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하의 용량으로 사용되는 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)이 3 주 당 200 mg 이상 및 250 mg 이하의 용량으로 사용되는 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 재조합 인간 GCSF이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 PEG-필그라스팀 (NEULASTA®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 tbo-필그라스팀 (GRANIX®)이다.
일부 구현예에 있어서, 대상에게 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 포함하는 약제를 비경구 투여, 예컨대 정맥 내(IV) 주입에 의해 투여한다.
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 액체 약제의 형태로, 3 주 당(Q3W) 또는 21 일 당(Q21D) 체중의 약 0.5 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 1.0 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 1.5 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.0 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.5 mg/kg, 또는 Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.8 mg/kg, 및 이들 용량의 최대 용량, 예컨대 Q3W 또는 Q21D 당 약 200 mg 미만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용량으로 대상에게 투여된다.
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 액체 약제의 형태로, 3 주 당(Q3W) 또는 21 일 당(Q21D) 체중의 약 0.5 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 1.0 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 1.5 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.0 mg/kg, Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.5 mg/kg, 또는 Q3W 또는 Q21D 당 체중의 약 2.8 mg/kg, 및 이들 용량의 최대 용량, 예컨대 Q3W 또는 Q21D 당 약 250 mg 이하로 구성되는 군으로부터 선택되는 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 용량이 Q3W 또는 Q21D 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하인 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 용량이 Q3W 또는 Q21D 당 200 mg 이상이고 250 mg 이하인 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 재조합 인간 GCSF이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 PEG-필그라스팀(NEULASTA®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 tbo-필그라스팀(GRANIX®)이다.
일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 191 mg, 약 192 mg, 약 193 mg, 약 194 mg, 약 195 mg, 약 196 mg, 약 197 mg, 약 198 mg, 약 199 mg 또는 약 200 mg의 용량으로 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 약 200 mg 미만의 용량, 예컨대, 약 200 mg, 약 199 mg, 약 198 mg, 약 197 mg, 약 196 mg, 약 195 mg, 약 190 mg, 약 185 mg, 약 180 mg, 약 175 mg, 약 170 mg, 약 165 mg, 약 160 mg, 약 155 mg, 약 150 mg, 약 145 mg, 약 140 mg, 약 135 mg, 약 130 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 115 mg, 약 110 mg, 약 105 mg 또는 약 100 mg의 용량으로 제공된다.
일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 245 mg 또는 약 250 mg의 용량으로 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 약 250 mg 이하의 용량, 예컨대, 약 250 mg, 약 245 mg, 약 240 mg, 약 235 mg, 약 230 mg, 약 225 mg, 약 220 mg, 약 215 mg, 약 210 mg, 약 205 mg, 약 200 mg, 약 195 mg, 약 190 mg, 약 185 mg, 약 180 mg, 약 175 mg, 약 170 mg, 약 165 mg, 약 160 mg, 약 155 mg, 약 150 mg, 약 145 mg, 약 140 mg, 약 135 mg, 약 130 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 115 mg, 약 110 mg, 약 105 mg 또는 약 100 mg의 용량으로 제공된다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명은 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에 있어서, 본 발명은 인간의 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 유방암은 단백질(예컨대, 구현예들에서 예시된 항체들 중 하나를 이용한 면역분석에 의해) 또는 mRNA 수준에서 검출 가능한 정도의 LIV-1을 보인다. 일부 구현예에 있어서, 유방암은 동일 유형의 암에 걸리지 않은 조직 또는 세포, 예컨대, 동일한 환자의 다른 유방 세포 또는 유방 조직에 비해 증가된 LIV-1 농도를 보인다. 다른 구현예에 있어서, 유방암은 동일 유형의 암에 걸리지 않은 유방 조직 또는 유방 세포, 예컨대 동일 환자의 유방 조직 또는 유방 세포와 비슷한 정도의 LIV-1 농도를 보인다.
치료에 적합한 유방암 세포 내 LIV-1 단백질의 예시적인 농도는 세포 당 5,000~150,000 개의 LIV-1 단백질이지만, 이보다 농도가 더 높거나 낮은 유방암도 치료가 가능하다. 선택적으로, 치료를 수행하기 전에 대상의 유방암 내 LIV-1의 농도(예컨대, LIV-1 단백질의 농도)를 측정한다.
유방암의 예는 암을 보이는 세포 내에서 LIV-1을 발현하는 유방암(즉, LIV1을 발현하는 암)이다. 일부 구현예에 있어서, 유방암은 암종, 육종, 엽상 종양, 파제트병 및 혈관 육종으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 유방암은 비침윤성(예컨대, 비침윤성 유관암(DCIS), 비침윤성 소엽암(LCIS) 등) 또는 침윤성/침투성(예컨대, 침윤성 유관암(IDC), 침윤성 소엽암(ILC), 염증성 유방암(IBC) 등)일 수 있다.
유방암은 다음과 같은 특징을 가질 수 있다: 에스트로겐 수용체 양성(ER+); 프로게스테론 수용체 양성(PR+); 호르몬 수용체 음성(HR-); HER2 유전자 과발현(HER2+); HER2 유전자 야생형 또는 저발현(HER2-); 제 1 군(루미날 A), 즉 ER+/PR+/HER2-; 제 2 군(루미날 B), 즉 ER+/PR-/HER2+; 제 3 군(HER2+), 즉 ER-/PR-/HER2+; 및 제 4 군(기저상 또는 3중 음성(TN)), 즉 ER-/PR-/HER2-.
또한, 유방암은 1, 2 또는 3 등급으로 더 분류할 수 있다. 1 등급 또는 고분화 등급(3, 4 또는 5 점) 유방암은 더 높은 등급의 유방암에 비해 느리게 성장하고 정상적인 유방 조직과 유사하게 보이는 세포들을 포함한다. 2 등급 또는 중간 분화 등급(6, 7 점) 유방암은 성장 속도와 세포 외양이 1 등급과 3 등급 사이인 세포들을 포함한다. 3 등급 또는 저분화 등급(8, 9 점) 유방암은 정상 세포와 매우 다르게 보이며 일반적으로 1 등급 또는 2 등급에 비해 빠르게 성장 및 확산하는 세포들을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 유방암은 치료가 불가능하고, 절제가 불가능한, 국소 진행된 또는 전이성 유방암(LA/MBC)이다. 일부 구현예에 있어서, 유방암은 3중 음성(TN; ER-/PR-/HER2-) 유방암, ER- 및/또는 PR+/HER2- 유방암 및 LA/MBC 유방암 중 하나이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 유방암은 HER2+이고 LA/MBC이다. 일부 구현예에 있어서, 유방암은 TN이고 LA/MBC이다. 일부 구현예에 있어서, 유방암은 TN 유방암, 전이성 유방암 및 전이성 TN 유방암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
명세서 전체에 걸쳐서, 조성물 및 키트가 특정한 성분들을 가지거나 포함하는 것으로 기재되거나 과정 및 방법이 특정한 단계들을 가지거나 포함하는 것으로 기재된 경우, 본 발명의 조성물 및 키트 중에는 또한 언급된 성분으로 본질적으로 구성되거나 그로 구성되는 것들이 추가로 존재하고, 본 발명에 따른 과정 및 방법 중에는 언급된 과정 및 방법의 단계들로 본질적으로 구성되거나 그로 구성되는 것들이 존재하는 것으로 간주된다.
IV. 약학 조성물 및 제형
치료적 사용을 위하여, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사용된다. 본 명세서에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없이, 합리적인 이익 대 위험 비율에 따라 인간 ALC 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 의미한다. 상기 담체(들)는 제형 내의 다른 성분들과 혼용 가능하고 수령자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적 투여에 적합한 완충제, 용매, 분산매, 코팅제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매개 물질 및 성분의 사용은 당해 기술분야에 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC) 조성물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 보존제, 보조제 등과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 부형제를 적어도 하나 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제들이 바람직하다. 그러한 멸균된 용액의 비제한적인 예 및 그 제조방법이 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, Pa.) 1990에 기재되어 있으나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바에 따라, 항체 분자, 단편 또는 변형체 조성물의 투여 방식, 용해도 및/또는 안정성에 적합하도록 상례에 따라 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 항체 분자 조성물에 사용될 수 있는 적절한 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 당해 기술분야에 공지되어 있다(예컨대, "Remington: The Science & Practice of Pharmacy," 19th ed., Williams & Williams, (1995) 및 "Physician's Desk Reference," 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998) 참조).
본 명세서에 기재된 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 포함하는 약학 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하게 제형화 되어야 한다. 투여 경로의 예로는 정맥 내(IV), 피내, 흡입, 경피, 국소, 경점막 및 직장 내 투여가 있다. 단일클론 항체를 위한 바람직한 투여 경로는 IV 주입이다. 유용한 제형은 제약 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) supra를 참조한다. 비경구 투여에 적합한 제형 성분의 예는 주사용수, 식염 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨와 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 장성 조절제를 포함한다.
정맥 내 투여의 경우, 적절한 담체는 생리 식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 미생물로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜)을 포함하는 용매 또는 분산매, 또는 이들의 적절한 혼합액일 수 있다.
약학적 제형은 바람직하게 멸균 상태이다. 멸균은 임의의 적절한 방법, 예컨대 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결 건조되는 경우, 동결 건조 및 복원 이전에 여과 멸균을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이러한 형태는 예를 들어, 액체 용액(예컨대, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액 및 리포좀과 같은 액체, 반고체 및 고체 투여 형태를 포함한다. 구체적인 형태는 의도된 투여 방식과 치료 용도에 따라 달라진다. 예시적인 구현예에 있어서, 본 발명이 제공하는 조성물은 주사용 또는 주입용 용액의 형태이다. 예시적인 투여 방법은 비경구(예컨대, 정맥 내, 피하, 안구 내, 복막 내, 근육 내) 투여이다. 예시적인 일 구현예에 있어서, 조성물은 정맥 내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 구체적인 다른 구현예에 있어서, 조성물은 근육 내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 명세서에서, 표현 "비경구 투여"는 장 내 및 국소 투여 이외의, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 정맥 내, 근육 내, 피하, 동맥 내, 척수 내, 관절낭 내, 안와 내, 유리체 내, 심장 내, 피내, 복막 내, 경기관, 흡입, 피하, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수강 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 예시적인 용량은 대상의 체중의 약 0.5 mg/kg, 대상의 체중의 약 1.0 mg/kg, 대상의 체중의 약 1.5 mg/kg, 대상의 체중의 약 2.0 mg/kg, 대상의 체중의 약 2.5 mg/kg, 또는 대상의 체중의 약 2.8 mg/kg이다. 특정한 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 예시적인 용량은 대상의 체중의 약 2.5 mg/kg이다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 예시적인 최대 용량은 사이클 당 약 200 mg이다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 예시적인 최대 용량은 사이클 당 약 250 mg이다.
일부 구현예에 있어서, 약 2.5 mg/kg의 용량이, 약 200 mg의 최대 용량으로 3 주에 1 회 대상에게 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 약 2.5 mg/kg의 용량이, 약 200 mg의 최대 용량으로 3 주에 1 회 대상에게 정맥 내로 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 약 2.5 mg/kg의 용량이, 약 250 mg의 최대 용량으로 3 주에 1 회 대상에게 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 약 2.5 mg/kg의 용량이, 약 250 mg의 최대 용량으로 3 주에 1 회 대상에게 정맥 내로 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)이 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하의 용량으로 3 주에 1 회 사용되는 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)이 200 mg 이상 및 250 mg 이하의 용량으로 3 주에 1 회 사용되는 경우, 상기 대상에게 GCSF를 더 투여한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 예방을 위해 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 재조합 인간 GCSF이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 PEG-필그라스팀(NEULASTA®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 GCSF는 tbo-필그라스팀(GRANIX®)이다.
본 발명은 포장 재료와, 적어도 하나의 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)의 용액과 함께 처방된 완충제 및/또는 보존제를 선택적으로 수성 희석제 내에 포함하는 적어도 하나의 바이얼을 포함하는 키트를 제공한다. 제형 내에 사용되는 보존제의 농도는 항균 효과를 얻기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택되는 보존제에 따라 다르며 숙련된 기술자에 의해 쉽게 결정된다.
항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 대상에게 투여하기 위하여 다양한 전달 시스템이 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)은 정맥 내 주입에 의해 투여된다.
위에서 설명한 임의의 제형은 액체 내에서 또는 동결된 형태로 보관될 수 있으며 선택적으로 보존 과정을 거칠 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 위에서 설명한 제형들은 동결 건조 과정을 통해 동결 건조된다. 일부 구현예에 있어서, 위에서 설명한 제형들은 예를 들어 동결 건조와 같은 보존 과정을 거치며, 나중에 적절한 액체, 예를 들어 물을 사용하여 복원된다. 동결 건조란 조성물이 진공 상태에서 동결 및 건조되는 것을 의미한다. 동결 건조는 일반적으로 특정 제형을 동결시켜 용질들이 용매(들)로부터 분리되도록 함으로써 달성된다. 이어, 용매를 승화(1차 건조) 및 탈착(2차 건조)에 의해 제거한다.
본 발명의 제형은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 또는 질병의 치료를 위한 다른 방법에 따라 사용될 수 있다. 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대, LIV1-ADC) 제형은 대상에게 투여하기 전에 더 희석될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제형은 대상에게 투여하기 전에 식염수로 희석한 뒤 IV 백 또는 주사기 내로 옮겨진다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 대상 내의 LIV-1을 발현하는 암을 치료하는 방법은 항-LIV1 항체 또는 그의 항원 결합 단편(예컨대 LIV1-ADC)을 포함하는 약학 조성물의 주간 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법들은 본 명세서에 기재된 구현예들의 범위를 벗어남이 없이 적절한 등가적 방법을 이용하여 적절하게 다른 변경 및 변화를 가할 수 있음이 당해 기술분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 이상에서 일부 구현예에 대해 자세히 설명한 바, 상기 구현예들은 설명의 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하려는 의도가 없는 다음의 실시예를 참고하여 보다 명백하게 이해될 것이다. 본 명세서에 기재된 모든 특허, 특허출원 및 참고문헌은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
실시예
실시예 1: 치료 경험이 많은 3중 음성 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 항체-약물 컨쥬게이트 SGN-LIV1A의 1상 시험
방법
현재 진행 중인 본 1상 시험에서는 LIV-1-양성이면서, 절제가 불가능한, 국소 진행된 또는 전이성 유방암(LA/MBC)을 가진 여성들을 대상으로 SGN-LIV1A(q3wks IV)의 안전성, 내약성, 약동학 특성 및 항종양 활성을 평가하였다(NCT01969643). 측정 가능한 질환과 2 회 이상의 세포독성제 치료 경험이 있는 LA/MBC 환자들을 대상으로 하였다. 2 등급 이상의 신경병증 환자는 제외되었다. 치료에 대한 반응은 RECIST v1.1에 따라 평가하였다; 안정적 질환(SD) 또는 그 이상의 상태를 보이는 환자들은 질환이 진행되거나 수용할 수 없는 독성에 이를 때까지 치료를 계속하였다. 호르몬 수용체-양성/HER2-음성(HR+/HER2-) 및 3중 음성(TN) 환자들에 대한 용량 증가가 종료된 후, TN 환자들에 대한 단일용법의 안전성 및 항종양 활성의 추가 평가를 위하여 확장 코호트를 진행하였다. LIV1 발현을 평가하기 위하여 종양 생검을 실시하였다.
결과
현재까지, 69 명의 환자(HR+/HER2- 18 명, TN 51 명)가 0.5 내지 2.8 mg/kg 용량의 SGN-LIV1A로 중위 3 사이클(1~12 사이클 범위)에 해당하는 치료를 받았다. 환자들의 중위 연령은 56 세였다. 환자들에 적용된 LA/MBC 세포독성 요법 경험은 중위 3 회였다. 58 명의 환자들이 내장 질환이 있었고 37 명의 환자들이 골 전이 상태였다. DLT의 평가가 가능한 19 명의 환자에서 용량 제한 독성(DLT)은 발생하지 않았다. 최대 허용 용량은 2.8 mg/kg을 초과하지 않았다. TN 환자들에 대한 확장 코호트는 2.0 및 2.5 mg/kg으로 진행하였다.
25% 이상의 환자에서 보고된 치료 관련 이상사례(AE)는 피로(59%), 구역질(51%), 말초 신경병증(44%), 탈모증(36%), 식욕 감퇴(33%), 변비(30%), 복통(25%), 설사(25%) 및 호중구 감소증(25%)이었다. 대부분의 AE는 1/2 등급이었다. 3 등급 이상의 AE에는 호중구 감소증(25%)과 빈혈(15%)이 포함되었다. 2 명의 환자에게서 발열성 호중구 감소증이 나타났으며 총 용량은 사이클 당 200 mg을 초과하였다. 그 중 한 명은 치료와 관련된 패혈증으로 사망하였다. 시험 중에 다른 치료 관련 사망은 발생하지 않았다. AE 때문에 치료를 중단한 환자의 수는 7 명이었다.
용량 증가와 관련하여, 17 명의 효능 평가 가능(EE) HR+/HER2- 환자들에서 활성이 관찰되었으며, 질환 통제율(DCR = CR + PR + SD)은 SD ≥ 24 주인 환자 1 명을 포함하여 59%였다(SD = 10). 44 명의 EE TN 환자들(용량 증가 환자 + 확장 코호트 환자)의 객관적 반응률(ORR)은 32%(PR = 14)로, PR 비율은 21%, DCR은 64%(PR = 14, SD = 14), 임상 수혜율(CBR = CR + PR + SD ≥ 24　주)은 36%(16 명의 환자)로 확인되었다. TN 환자들의 중위 PFS는 11.3 주였다(95% CI: 6.1, 17.1). 현재 10 명의 환자가 치료를 받고 있는 중이다.
LIV-1에 평가 대상인 모든 임상적 아형들로부터 얻은 631 개의 MBC 종양 샘플들 중에서 91%가 양성이었고 75%는 중간 내지 고발현을 보였다(H 점수 ≥ 100).
용량 증가가 종료된 후, SGN-LIV1A 단일용법(Part A) 치료에 대하여 특정한 유방암 아형을 가지는 최대 15 명의 환자를 대상으로, 안전성 및 항종양 활성의 추가 결정을 위해 권장 용량으로 다수의 확장 코호트를 진행하였다. 2.0 mg/kg 용량 및 2.5 mg/kg 용량의 코호트를 대상으로 안전성과 활성을 분석한 결과, 2상 권장 용량을 2.5 mg/kg으로 결정하였다(최대 용량 = 사이클 당 200 mg)
현재까지 얻어진 안전성 데이터를 검토한 결과, Part A의 2.5 mg/kg 용량 수준에서의 3 등급 이상의 호중구 감소증 AE 발생률(57%)은 전체 단일용법 시험 환자(39%)에 비해 높았다. 또한, 2.5 mg/kg 군 중 1 례의 호중구 감소증은 패혈증으로 인한 사망을 초래하였다. 이를 바탕으로, 확장 코호트의 용량 수준을 2 mg/kg으로 결정하였다. 이후 시험에 편입된 환자들에 대해서는 2 mg/kg을 시작 용량으로 하여 시험을 진행하였고, 이전의 사이클에서 2.5 mg/kg 이상의 SGN-LIV1A를 투여 받은 환자의 경우 후속 용량을 2 mg/kg으로 낮추었다.
현재 mTNBC 2.0 mg/kg 확장 코호트가 종료를 앞두고 있으며 데이터 마감 시점에서 10 명의 환자들에 대한 시험이 진행 중이다. 2.0 mg/kg(N = 26)과 2.5 mg/kg(용량 ≤ 200 mg; N = 18)에 대한 안전성 비교 결과, 발열성 호중구 감소증 또는 호중구 감소증과 관련한 SAE는 나타나지 않았다. 대조적으로, 2.5 mg/kg의 용량(> 200 mg; N = 11)에서는 호중구 감소증이 더 흔하게 발생하였다. 11 명의 환자들 중 5 명이 호중구 감소증과 관련한 SAE를 경험하엿다. 발열성 호중구 감소증은 11 명의 환자 중 2 명에서 발생하였으며, 그 중 한 명은 치료와 관련된 패혈증으로 인해 사망하였다. 시험 과정에서 다른 치료 관련 사망은 발생하지 않았다.
실시예 2: 치료 경험이 많은 3중 음성 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 항체-약물 컨쥬게이트 SGN-LIV1A의 1상 시험
방법
이 시험에서는, 실시예 1에서 설명한 1상 시험의 SGN-LIV1A 단일용법(Part A)에 대한 용량 확장 코호트 시험을 계속하였다. 22 건의 SGN-LIV1A 투여(q3wks IV) 관련 데이터를 더 포함시켰다. 환자들은 실시예 1에서와 같았다. 추가적인 투여는 사이클 당 250 mg의 전체 최대 용량의 안전성을 평가하기 위한 것이었다. 22 건의 추가적인 투여의 각 용량은 2.5 mg/kg이었고, 환자들의 체중은 80 kg 이상이었으므로 사이클 당 용량은 200 mg 이상이었다.
결과
사이클 당 최대 용량이 200 mg 이상, 최대 250 mg인 22 건의 추가적인 투여 중에서, 7 건은 SGN-LIV1A를 과립구 집락 자극인자(GCSF)와 함께 투여하였고 15 건은 SGN-LIV1A만 투여하였다. GCSF를 함께 투여하지 않고 SGN-LIV1A만 투여한 15 건 중에서, 5 건은 호중구 감소증(33.3%)을 보였다. 그러나, SGN-LIV1A와 GCSF를 함께 투여한 7 건에서는 호중구 감소증이 전혀 발생하지 않았다. 이러한 결과는 GCSF를 사용함으로써 사이클 당 200 mg 이상 최대 250 mg의 최대 용량을 투여받는 환자들의 호중구 감소증 발생을 상당히 낮출 수 있음을 의미한다.
SEQUENCE LISTING <110> SEATTLE GENETICS Kennedy, Dana Kostic, Ana Corwin, Elizabeth Drachman, Jonathan Haughney, Peter Zhao, Baiteng Garfin, Phillip Palanca-Wessels, Corinna Abidoye, Oyewale O. <120> HUMANIZED ANTI-LIV1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER <130> 76138-20014.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/593,660 <151> 2017-12-01 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg

Claims (55)

  1. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법.
  2. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상인 경우, 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  4. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계, 및
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1과의 동일성이 적어도 95%인 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 2와의 동일성이 적어도 95%인 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암이 유방암인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 유방암이 3중 음성 유방암인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 유방암인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 유방암 전이성 3중 음성 유방암인 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 사이클이 약 3 주(Q3W)인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00019
    MMAE.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발린-시트룰린-모노메틸 아우리스타틴 E(vcMMAE)에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00020
    vcMMAE.
  15. 제 14 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 1 내지 약 8인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 4인 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCVR이 서열 번호 1에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 가지고 상기 LCVR이 서열 번호 2에 대해 적어도 97%의 서열 동일성을 가지는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCVR이 서열 번호 1에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 가지고 상기 LCVR이 서열 번호 2에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 방법.
  19. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00021
    vcMMAE.
  20. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션되고:
    Figure pct00022
    vcMMAE,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상인 경우, 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  22. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계, 및
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1에 대한 동일성이 적어도 95%인 HCVR 및 서열 번호 2에 대한 동일성이 적어도 95%인 LCVR을 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00023
    vcMMAE.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 용량이 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 농도인 방법.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에 대한 각 치료 사이클이 Q3W인 방법.
  26. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 1 내지 약 8인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 4인 방법.
  28. 제 19 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암이 유방암인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 유방암이 3중 음성 유방암인 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 유방암인 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 3중 음성 유방암인 방법.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암인 방법.
  33. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00024
    vcMMAE.
  34. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션되고:
    Figure pct00025
    vcMMAE,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상인 경우, 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  36. LIV-1과 관련된 암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 대상 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계, 및
    상기 대상에게 치료적으로 유효한 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00026
    vcMMAE.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  38. 제 33 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LIV-1과 관련된 암이 유방암인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 유방암이 3중 음성 유방암인 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 유방암인 방법.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 3중 음성 유방암인 방법.
  42. 제 38 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암인 방법.
  43. 제 33 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 4인 방법.
  44. 제 33 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg인 방법.
  45. LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게, 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 미만이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00027
    vcMMAE.
  46. LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게, 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 Q3W 치료 사이클 당 약 250 mg 이하이고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션되고:
    Figure pct00028
    vcMMAE,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량이 치료 사이클 당 약 200 mg 이상인 경우, 상기 방법이 상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  48. LIV-1과 관련된 유방암을 가지거나 가질 위험이 있는 대상을 치료하는 방법으로서:
    상기 대상에게 과립구 집락 자극인자(GCSF)를 투여하는 단계, 및
    상기 대상에게, 상기 대상의 체중 대비 약 2.5 mg/kg의 용량의, 인간 LIV-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여 용량은 Q3W 치료 사이클 당 약 200 mg 이상 및 약 250 mg 이하이며,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 HCVR 및 서열 번호 2의 LCVR을 포함하고,
    상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 vcMMAE에 컨쥬게이션된 방법:
    Figure pct00029
    vcMMAE.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 GCSF가 예방을 위해 투여되는 방법.
  50. 제 45 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 3중 음성 유방암인 방법.
  51. 제 45 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 유방암인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 3중 음성 유방암인 방법.
  53. 제 45 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암이 전이성 호르몬 수용체 양성 유방암인 방법.
  54. 제 45 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 vcMMAE의 비가 약 4인 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
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