KR20200086664A

KR20200086664A - 암을 치료하기 위한 조합 요법

Info

Publication number: KR20200086664A
Application number: KR1020207012178A
Authority: KR
Inventors: 키스 더블유. 미쿨; 카이밍 쑨; 징 유 왕; 제빈 왕
Original assignee: 테사로, 인코포레이티드
Priority date: 2017-09-30
Filing date: 2018-09-28
Publication date: 2020-07-17
Also published as: US11661453B2; MA50409A; BR112020006286A2; WO2019067978A1; JP2023076826A; MX2020003770A; SG11202002862RA; CA3076515A1; EP3697442A4; AU2018338901A1; JP2020536066A; EP3697442A1; IL273395A; CN111372607A; US20200299387A1

Abstract

본 발명은 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제 및 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP) 신호전달을 억제하는 작용제에 의한 조합 요법을 통해 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암을 치료하기 위한 조합 요법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 9월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/566,398; 2017년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/578,298; 및 2018년 4월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/654,024의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출

ASCII 텍스트 파일 상의 하기 제출 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일명: 757822000240SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2018년 9월 27일, 크기: 16 KB).

암은 심각한 공중 보건 문제이며, [American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016]에 따르면 미국에서 2016년도에만 약 595,690명의 사람이 암으로 사망한 것으로 예측되었다 (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/ documents/document/acspc-047079.pdf).

본 개시내용은 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제 및 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제에 의한 조합 요법이 특정 암을 치료하는데 유용하다는 인식을 포괄한다. 특히, 본 개시내용은 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 및 PARP를 억제하는 작용제 둘 다에 의한 조합 요법이 하나의 또는 둘 다의 작용제의 유효 용량을 감소시킬 수 있다는 관점을 제공한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 PARP를 억제하는 작용제 ("항-PARP 요법") 및 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 ("항-PD-1 요법")의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서 1개 이상의 돌연변이를 갖는지 결정하고/거나, 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 LPA1을 참조 샘플보다 더 높은 수준으로 발현하는지 결정하는 단계; 및 (b) 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서 1개 이상의 돌연변이를 갖고/거나, LPA1을 참조 샘플보다 더 높은 수준으로 발현하는 경우, 대상체에게 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제 및 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제 및 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된 암을 갖는다.

일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예를 들어 개, 고양이, 말 또는 소를 포함한, 예를 들어 포유동물이다.

PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 억제 신호 전달을 촉발하지 않으면서 T 세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 그를 차단하는 것, PD-1 리간드에 결합하여 그것이 PD-1에 결합하는 것을 막는 작용제, 둘 다를 행하는 작용제 및 PD-1 또는 PD-1의 천연 리간드를 코딩하는 유전자의 발현을 막는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항체 작용제이다. 항-PD-1 항체 작용제는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함할 수 있다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디(Probodies)®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린(Anticalin)®; 나노바디(Nanobodies)® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머(Avimer)®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴(Adnectin)®; 아필린(Affilin)®; 트랜스-바디(Trans-bodies)®; 아피바디(Affibodies)®; 트라이머X(TrimerX)®; 마이크로프로테인(MicroProtein); 피노머(Fynomer)®, 센티린(Centyrin)®; 및 칼비토르(KALBITOR)®를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 모노클로날 항체 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, 또는 그의 유도체이다. PD-1 및 PD-L1 항체는 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙, BGB-A317, BI 754091, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PD-L1 밀라몰레큘, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, WO2014/179664에 개시된 항체 중 임의의 것, 및 그의 임의의 유도체를 포함한다. 일부 특정 실시양태에서, 작용제는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제의 조합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항-PD-1 항체 작용제이다. 일부 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 동물 대상체에게 투여하기 위한 대용물 항-PD-1 항체 (예를 들어, 마우스 또는 래트에게 투여하기 위한 뮤린 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 인간 대상체에게 투여하기 위한 것이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 펨브롤리주맙 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 니볼루맙 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 TSR-042 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 CDR-H1 서열 GFTFSSYD (서열식별번호(SEQ ID NO): 14), CDR-H2 서열 ISGGGSYT (서열식별번호: 15), CDR-H3 서열 ASPYYAMDY (서열식별번호: 16), CDR-L1 서열 QDVGTA (서열식별번호: 17), CDR-L2 서열 WAS (서열식별번호: 18), 및 CDR-L3 서열 QHYSSYPWT (서열식별번호: 19)를 포함하는 항-PD-1 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체 작용제이다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항-PD-L1/L2 작용제이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1/L2 작용제는 항-PD-L1 항체 작용제이다. 일부 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 작용제는 동물 대상체에게 투여하기 위한 대용물 항-PD-1 항체 (예를 들어, 마우스 또는 래트에게 투여하기 위한 뮤린 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 작용제는 인간 대상체에게 투여하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 작용제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘 또는 그의 유도체이다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라(ZEJULA)) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카(RUBRACA)) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 상기 중 임의의 것의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 소분자 작용제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 작용제의 조합물이다.

일부 실시양태에서, 경구 활성 PARP 억제제인 니라파립에 의한 치료를 받고 있거나, 받은 적이 있거나, 또는 받을 대상체에게 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제를 투여한다. 일부 특정 실시양태에서, 니라파립에 의한 치료를 받고 있거나, 받은 적이 있거나, 또는 받을 대상체에게 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 TSR-042를 투여한다. 일부 특정 실시양태에서, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 TSR-042에 의한 치료를 받고 있거나, 받은 적이 있거나, 또는 받을 대상체에게 니라파립을 투여한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 대상체는 BRCA 양성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 BRCA 음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 gBRCA 음성, tBRCA 음성, 또는 sBRCA 음성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 tBRCA 음성이다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 암은 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 적어도 2종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 Kras에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서 암이 Kras에서의 돌연변이와 연관되는 경우에, 암은 PTEN 또는 TP53에서의 돌연변이로부터 선택된 적어도 1개의 추가의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 Kras에서의 돌연변이 및 PTEN에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 Kras에서의 돌연변이 및 TP53에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 TP53에서의 동형접합 돌연변이와 연관된다. 다른 실시양태에서, 암은 TP53에서의 이형접합 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 PTEN에서의 동형접합 돌연변이와 연관된다. 다른 실시양태에서, 암은 PTEN에서의 이형접합 돌연변이와 연관된다.

일부 실시양태에서, 암은 Kras G12D 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 PTEN -/- 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 TP53 -/- 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 음성이고, 암은 Kras G12D 돌연변이 및 PTEN -/- 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 음성이고, 암은 TP53 -/- 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 음성이고, 암은 LPA1의 발현과 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 양성이고, 암은 Kras G12D 돌연변이 및 TP53 -/- 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 양성이고, 암은 BRCA1 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRCA 음성이고, 암은 Apc^min/+ (이형접합) 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이에 더하여, 1종 이상의 추가의 유전자에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관된다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 및 PARP를 억제하는 작용제는 적어도 1회의 2-12주 치료 사이클을 포함하는 요법에 따라 투여된다. 치료 지속기간은 의료 진료의에 의해 결정될 것이다. 실시양태에서, 치료는 질환 진행 또는 독성까지 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서 치료 사이클은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 또는 적어도 8주이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 요법 및 항-PARP 요법은 21일의 반복 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 사이클 1의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 후속 사이클의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 후속 사이클의 제1일의 1 내지 3일 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 3회의 치료 사이클을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 인간 대상체에서 펨브롤리주맙 200 mg과 동등한 용량 또는 펨브롤리주맙 2 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 정맥내로 투여된다. 관련된 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 약 30분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 인간 대상체에서 니볼루맙 240 mg과 동등한 용량 또는 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 정맥내로 투여된다. 관련된 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 약 60분에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 항-PD-1 항체 작용제인 경우에, 항-PD-1 항체 작용제는 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 2주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 3주마다 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 작용제는 6주마다 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서 항-PD-1 항체 작용제는 4회 용량 동안 3주마다 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여된 후, 6주마다 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 적어도 1회 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1000 mg과 동등한 용량은, 어떠한 추가의 임상 이익도 달성되지 않을 때까지, 1000 mg과 동등한 제1 용량 후 6주마다 투여된다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 감소된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립을 단독요법으로서 사용하는 경우에 FDA-승인된 용량과 동등한 용량 미만이다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 니라파립을 단독요법으로서 사용하는 경우에 가장 높은 FDA-승인된 용량과 동등한 용량 미만이다. 일부 실시양태에서, 감소된 용량은 FDA 이외의 규제 기관에 의해 승인된 니라파립을 단독요법으로서 사용하는 경우의 용량 미만이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 1일에 1회 인간 대상체에서 니라파립 200 mg과 동등한 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니라파립의 100 mg 또는 200 mg의 용량은 1일에 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 조합 요법은 1회 이상의 사이클 동안 수행된 모든 실험에서 대상체의 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판 ≥ 100,000개/μL 및 호중구 ≥ 1500개/μL인 경우에 대상체가 PARP를 억제하는 작용제의 증가된 용량을 제공받도록 하는 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제의 용량은 2회의 사이클 후에 증가된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제의 증가된 용량은 단일 작용제로서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제의 증가된 용량은 인간 대상체에서 니라파립 300 mg과 동등하다.

일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 세포독성 요법이다. 일부 실시양태에서, 세포독성 요법은 화학요법을 포함한다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 고환암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 소장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 메르켈 세포 암종, 육종, 교모세포종, 및 혈액암, 예컨대 다발성 골수종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 또는 만성 골수 백혈병이다.

도 1a는 48시간 동안 1μm 니라파립 처리 시 MDA-MB-436 세포에서의 인터페론 유전자의 자극인자 (STING), p-STING (Ser366), p-TBK1 (Ser172), TBK1, p-NF-κB p65, 및 NF-κB p65의 단백질 발현을 도시한다. 도 1b는 니라파립 처리 후 MDA-MB-436 세포에서의 IFNB1의 mRNA 발현을 도시한다. 도 1c는 니라파립 처리 후 DLD1 BRCA2-/- 세포에서의 IFNB1의 mRNA 발현을 도시한다. 도 1d는 니라파립 처리 후 DLD1 BRCA2-/- 세포에서의 IFNA1의 mRNA 발현을 도시한다. 도 1e는 DNA 손상으로 인한 활성화 시의 cGAS/STING 신호전달 경로의 개략적 다이어그램이다.
도 2는 동계 또는 인간화 이종이식 암 모델 패널에서의 니라파립 단독, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단독, 및 니라파립 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1의 조합에 의한 처리로 인한 종양 성장 억제 (TGI)를 도시한다.
도 3a-도 3e는 동계 MMTV-LPA1 유방 모델 (도 3a), Kras G12D 및 PTEN 널 방광 모델 (도 3b), TP53 널 육종 모델 (도 3c), BRCA1 돌연변이체 유방 모델 (도 3d), 및 APC^Min이형접합 돌연변이체 피부 모델 (도 3e)에서의 종양 부피에 기초한 처리 효능의 평가를 도시한다.
도 4a는 동계 BRCA1 널, TP53 널, 및 Kras G12D 난소 모델에서의 종양 부피에 기초한 30 mg/kg 니라파립 및 10 mg/kg 항-PD-1의 처리 효능을 도시한다. 도 4b는 동계 BRCA1 널, TP53 널, 및 Kras G12D 난소 모델에서의 종양 부피에 기초한 50 mg/kg 니라파립 및 10 mg/kg 항-PD-1의 처리 효능을 도시한다. 도 4c는 제22일의 개별 종양 부피의 산점도 측정을 도시한다. 도 4d는 제29일의 개별 종양 부피의 산점도 측정을 도시한다. 도 4e는 제65일에 종양 세포를 재-시험접종한 후의 처리 결과로서 무종양 마우스에서의 종양 성장을 도시한다. 도 4f는 처리 7일째의 CD11b+ 종양 세포 집단에서의 단핵구성 골수성-유래 억제 세포 (M-MDSC)의 백분율을 도시한다.

정의

본원에 사용된 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체, 예를 들어 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에게 투여하기 위해 적절한 상황에서 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적주입에 의해), 협측, 피부 (예를 들어, 진피, 피내, 피부간, 경피 등으로 국소 투여 중 하나 이상일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있음), 경장, 동맥내, 피내, 위내, 수질내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 특정 기관 내 (예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 점적주입에 의해), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 간헐적인 투여 (예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적인 투여 (예를 들어, 공통된 기간에 의해 분리된 개별 용량)를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속적인 투여 (예를 들어, 관류)를 수반할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "투여 형태" 또는 "단위 투여 형태"는 대상체에게 투여하기 위한 활성제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 각각의 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 (예를 들어, 치료 요법에 의해) 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 요법에 따라 투여하기에 적절한 단위 투여량 (또는 그의 전체 분획)이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 담당 의사에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 수반할 수 있음을 인지한다.

본원에 사용된 용어 "요법"은 개별적으로 대상체에게 투여되는, 전형적으로 하나 이상의 기간에 의해 분리된 단위 용량의 세트 (전형적으로 하나 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 1회 이상의 용량을 수반할 수 있는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하며, 이들 각각은 다른 용량과 시간적으로 분리된다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 시간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 요법은 복수의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 상이한 길이의 시간에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 요법은 동일한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 상이한 양의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 1회의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 용량을 포함하고, 여기서 상기 용량은 2회 이상의 단위 용량의 치료제를 포함한다. 예를 들어, 250 mg의 용량을 단일의 250 mg 단위 용량으로서 또는 2회의 125 mg 단위 용량으로서 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 목적하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있거나 또는 그러한 결과를 발생시킨다 (예를 들어, 치료적 요법임).

본원에 사용된 어구 "FDA-승인된 용량"은 시판 승인을 위한 미국 식품의약국 ("FDA")의 요건을 충족시키기 위해 FDA에 의해 충분한 안전성 및 유효성을 입증하는 것으로 결정된 작용제의 용량 또는 투여 요법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 작용제의 용량 또는 투여 요법의 안전성 및 유효성은 하나 이상의 임상 시험을 수행함으로써 평가되었다. 일부 실시양태에서, FDA 시판 승인은 하나 이상의 적응증에 대한 작용제에 대해 발행되었다. 일부 특정 실시양태에서, FDA 시판 승인은 암의 치료를 위한 작용제에 대해 발행되었다.

본원에 사용된 용어 "환자", "대상체" 또는 "시험 대상체"는 본원에 기재된 화합물 또는 화합물들이 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 발명에 따라 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 사슴, 비-인간 영장류, 및 인간; 곤충; 벌레; 조류; 파충류; 양서류 등)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 암)로 고통받고 있고/거나 그에 걸리기 쉬울 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 암으로 진단된 적이 있는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 여성 생식 기관을 갖는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 부인과암 또는 유방암 (예를 들어, 난소암, 난관(들)의 암, 복막암 및 유방암과 같은 암)으로 진단된 인간 여성 (예를 들어, 여자)이다. 본원에 사용된 "환자 집단" 또는 "대상체의 집단"은 여러 명의 환자 또는 대상체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "샘플"은 대상체 (예를 들어, 인간)로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 샘플은 조직의 절편, 예컨대 생검 및 부검 샘플, 및 조직학적 목적을 위해 취해진 동결 절편을 포함한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선하고/거나 동결되고/거나 보존된 기관으로부터의 고체 조직 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/기관으로부터 수득된다. 예를 들어, 샘플은 암 세포를 함유할 수 있거나, 또는 대상체로부터의 암 생검 샘플이다. 조직 샘플은 자연에서 조직과 자연적으로 상호혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양소, 항생제 등을 함유할 수 있다.

본원에 사용된 "치료 유효량"은 목적하는 효과를 생성하기 위해 투여되는 치료제의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 상태로 고통받거나 또는 그에 걸리기 쉬운 집단에게 투여될 때 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고/거나, 그의 개시를 방지 또는 지연시키는 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 용어 "치료 유효량"이 질환, 장애, 및/또는 상태가 특정한 개체에서 해소될 것을 실제로 필요로 하지 않는다는 것을 인지할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 유의한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그러한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 대한 참조는 하나 이상의 특정한 조직 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태가 발병한 조직) 또는 유체 (예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정되는 양을 참조로 할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일부 실시양태에서, 특정한 작용제 또는 요법의 치료 유효량이 단일 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 치료상 유효한 작용제는 예를 들어 요법의 일부로서 복수의 용량으로 제제화되고/거나 투여될 수 있다.

본원에 사용된 "CA-125"는 암 항원 125를 의미한다. CA-125 시험을 이용하여 환자의 혈액에서 단백질 CA-125의 양을 측정한다. CA-125 시험을 이용하여 무진행 생존의 연장을 평가하는 것을 비롯하여, 이를 이용하여 치료 동안 및 그 후에 특정한 암을 모니터링할 수 있다. 일부 경우에, CA-125 시험을 이용하여 질환의 위험이 매우 높은 여성에서 난소암의 초기 징후를 관찰할 수 있다.

본원에 사용된 "화학요법제"는 암 세포의 증식, 성장, 수명 및/또는 전이 활성을 억제하는 화학적 작용제를 지칭한다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민); 아세토게닌; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (예를 들어, 드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프포테신 (예컨대, 합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프포테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프포테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (예를 들어, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산 갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예를 들어, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)™ 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합물, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합된 요법의 약어), 및 폴폭스 (5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™)에 의한 치료 요법에 대한 약어)를 포함한다.

또한 이 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하기 위해 작용하는 항-호르몬성 작용제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGACE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸, 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 억제하는 것들, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.

"항대사물 화학요법제"는 대사물과 구조적으로 유사하지만, 생산 방식으로 신체에 의해 사용될 수 없는 작용제이다. 많은 항대사물 화학요법제는 핵산, RNA 및 DNA의 생산을 간섭한다. 항대사물 화학요법제의 예는 겜시타빈 (겜자르®), 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (젤로다™), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아라비노실시토신 ARA-C 시타라빈 (시토사르-유(CYTOSAR-U)®), 다카르바진 (DTIC-DOMED), 아조시토신, 데옥시시토신, 피리드미덴, 플루다라빈 (플루다라(FLUDARA)®), 클라드라빈, 2-데옥시-D-글루코스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물 화학요법제는 겜시타빈이다. 겜시타빈 HCl은 일라이 릴리(Eli Lilly)에 의해 상표명 겜자르®로 판매된다.

본원에 사용된 "백금-기반 화학요법제"는 분자의 필수 부분으로서 백금을 함유하는 유기 화합물을 포함하는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.

본원에 사용된 "BRCA 돌연변이" 또는 "BRCA의 돌연변이"는 적절한 참조 서열 (예를 들어, 야생형 참조 및/또는 대상체에서 비-암성 세포에 존재하는 서열)과 비교하여 BRCA1 또는 BRCA2 유전자 중 하나 또는 둘 다의 적어도 1개 카피의 서열에서의 변화 또는 차이를 지칭한다. BRCA1/2 유전자에서의 돌연변이는 BRCA1/2 결핍을 일으킬 수 있고, 이는 예를 들어 BRCA 유전자 및/또는 코딩된 단백질의 발현 또는 기능에서의 손실 또는 감소를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 또한 "유해 돌연변이"로 지칭될 수 있거나 또는 유해 돌연변이로 의심될 수 있다. BRCA 돌연변이는 "배선 BRCA 돌연변이"일 수 있고, 이는 부모 중 한명 또는 둘 다로부터 유전되었음을 나타낸다. 배선 돌연변이는 유기체의 모든 세포에 영향을 미치고, 자손에게 넘어간다. BRCA 돌연변이는 또한 일생 동안 획득될 수 있고, 즉, 환자의 생애 중 임의의 시점에서 신체의 임의의 세포에서 ("체성") 자발적으로 발생할 수 있고 (예를 들어, 비-유전), 이는 본원에서 "산발성 BRCA 돌연변이" 또는 "체성 BRCA 돌연변이"로 상호교환가능하게 지칭된다. 유전자 검사가 이용가능하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, BRAC분석 CDx® 키트는 배선 BRCA1/2 변이체의 검출 및 분류를 위한 시험관내 진단법이다. 단리된 게놈 DNA를 이용하여, BRAC분석 CDx는 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 단백질 코딩 영역 및 인트론/엑손 경계에서 돌연변이를 확인한다. 단일 뉴클레오티드 변이체 및 작은 삽입 및 결실 (indel)이 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 및 뉴클레오티드 서열분석에 의해 확인될 수 있다. BRCA1 및 BRCA2에서 큰 결실 및 중복은 멀티플렉스 PCR을 이용하여 검출될 수 있다. "BRCA 상태"의 표시는 적어도 일부 경우에 돌연변이가 BRCA1 또는 BRCA2 중 적어도 1개 카피에 존재하는지 여부를 지칭한다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태의 표시는 BRCA1 및 BRCA2 중 하나 또는 둘 다의 mRNA 발현 수준, 메틸화 수준 또는 다른 후성적 변형을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태", "BRCA+", "BRCA-돌연변이체" 또는 "BRCA-양성"을 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2에서 돌연변이를 함유하는 것으로 결정된 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태"를 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2의 감소된 발현을 갖는 것으로 결정된 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "음성 BRCA 상태", "BRCA-", "BRCA-야생형" 또는 "BRCA 음성"을 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 야생형 BRCA1 및/또는 BRCA2 서열 (예를 들어, BRCA^wt)을 갖는 것으로 결정된 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 배선 BRCA 돌연변이 (예를 들어, gBRCA^mut)의 존재에 대해 결정된다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 순환 종양 DNA BRCA 돌연변이 (예를 들어, ctBRCA^mut) 및/또는 무세포 DNA BRCA 돌연변이 (예를 들어, cfBRCA^mut)의 존재에 대해 결정된다. 일부 실시양태에서, BRCA 돌연변이 상태는 대상체의 혈액 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 체성 BRCA 돌연변이 (sBRCA^mut) 및/또는 종양 BRCA 돌연변이 (tBRCA^mut)의 존재에 대해 결정된다. 일부 실시양태에서, BRCA 상태는 sBRCA^mut, tBRCA^mut, gBRCA^mut, ctBRCA^mut 및 cfBRCA^mut 중 하나 이상의 존재에 대해 결정된다.

본원에 사용된 용어 "무진행 생존"은 질환 (예를 들어, 암)을 가진 대상체가 질환 상태의 유의한 악화없이 생존하는 기간을 의미한다. 무진행 생존은 종양 성장의 진행이 없고/거나 환자의 질환 상태가 진행성 질환이 아닌 것으로 결정된 기간으로서 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암을 가진 대상체의 무진행 생존은 종양 (병변) 크기, 종양 (병변) 개수 및/또는 전이를 사정함으로써 평가된다.

암 상태와 관련하여 본원에 사용된 용어 종양 성장의 "진행" 또는 "진행성 질환" (PD)은 표적 병변 (종양)의 직경의 합계에서의 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 종양 성장의 진행은 연구에서 가장 작은 합계에 기초하여 (이는 연구에서 가장 작은 경우에 기준선 합계를 포함함) 표적 병변의 직경의 합계에서 적어도 20% 증가를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 20%의 상대적인 증가에 더하여, 표적 병변의 직경의 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대적인 증가를 입증해야 한다. 1개 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 종양 성장의 진행을 결정하는데 고려될 수 있다. 무진행 생존을 결정하기 위한 목적으로 진행은 또한 하기 기준 중 적어도 1개를 충족시키는 경우에 결정될 수 있다: 1) CT/MRI에 의한 종양 평가가 명백하게 RECIST 1.1 기준에 따라 진행성 질환을 나타냄; 또는 2) 추가의 진단 검사 (예를 들어 조직학/세포학, 초음파 기술, 내시경검사, 양전자 방출 단층촬영)가 새로운 병변을 확인하거나 또는 기존 병변이 [Gynecologic Cancer Intergroup] (GCIG)-기준에 따라 명백한 진행성 질환 및 CA-125-진행으로 여겨진다고 결정됨 (문헌 [Rustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423] 참조, 이는 그 전문이 본원에 포함됨); 3) 비-악성 또는 의원성 원인과 관련이 없는 PD의 결정적인 임상 징후 및 증상 ([i] 난치성 암-관련 통증; [ii] 악성 장 폐쇄/악화된 기능장애; 또는 [iii] 복수 또는 흉막 삼출의 명백한 증상 악화) 및 GCIG-기준에 따른 CA-125-진행.

본원에 사용된 용어 "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 합계 직경에 기초하여 표적 병변의 직경의 합계에서의 감소에 의해 표시되는 대상체에서의 종양 진행의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PR은 기준선 합계 직경에 기초하여 표적 병변의 직경의 합계에서의 적어도 30% 감소를 지칭한다. 부분 반응을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)]을 참조한다.

본원에 사용된 종양 성장의 "안정화" 또는 "안정 질환" (SD)은 PR로 여겨지도록 충분한 수축을 갖지 않고 PD로 여겨지도록 충분한 증가도 갖지 않는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정화는 기준선 합계 직경에 기초하여 표적 병변의 직경의 합계에서의 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만의 변화 (증가 또는 감소)를 지칭한다. 종양 성장의 안정화 또는 안정 질환을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 또는 실질적으로 모든 표적 병변의 소멸을 의미하는 것으로 사용된다. 일부 실시양태에서, CR은 기준선 합계 직경에 기초하여 표적 병변의 직경의 합계에서의 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 감소 (즉, 병변의 소실)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CR은 치료 후에 총 병변 직경의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만이 남아있는 것을 나타낸다. 완전 반응을 평가하기 위한 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 문헌 [E. A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)]을 참조한다.

본원에 사용된 "위험 비"는 대조군 부문에서 발생하는 사건의 비로서 치료 부문에서 발생하는 사건의 위험 또는 변화의 표현이다. 위험 비는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 위험 비 및 그의 신뢰 구간의 추정치를 제공하는 생존 데이터에 대한 회귀 방법인 Cox 모델에 의해 결정될 수 있다. 위험 비는 대조군에 대한 치료군의 위험률의 비의 추정치이다. 위험률은, 해당 사건이 아직 일어나지 않은 경우에 그것이 다음 시간 간격으로 일어날 것을 그러한 간격의 길이로 나눈 확률이다. 비례 위험 회귀의 가정은 위험 비가 시간에 걸쳐 일정하다는 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정한 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특색 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/거나, 개선시키고/거나, 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 그의 개시를 지연시키고/거나, 그의 중증도를 감소시키고/거나, 그의 발병을 감소시키는 요법의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 수립된 징후를 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태로 고통받는 것으로 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 1개 이상의 감수성 인자를 가진 것으로 공지된 대상체의 치료일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "다형체"는 화합물의 결정 구조를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매가 결정 구조 내로 혼입된 결정 형태를 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물이 결정 구조 내로 혼입된 결정 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 또는 이온 교환과 같이 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.

적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 제약상 허용되는 염은 적절한 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 활성제가 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 관련 집단에 투여할 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 가능성을 나타내는 치료 요법에서 투여에 적절한 단위 용량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 경구 투여에 적합화된 것, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위해 표적화된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트를 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 특정하게 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 의약으로 지칭될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 특정한 표적 항원과의 특이적 결합을 부여하기에 충분한 정규 이뮤노글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 자연적으로 생산되는 무손상 항체는 흔히 "Y-형" 구조로서 지칭되는, 서로 회합된 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드 (각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 (각각 약 25 kD)로 구성된 대략 150 kD 사량체 작용제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인 (각각 약 110개 아미노산 길이) - 아미노-말단 가변 (VH) 도메인 (Y 구조의 끝에 위치함), 이어서 3개의 불변 도메인: CH1, CH2 및 카르복시-말단 CH3 (Y의 줄기의 맨 아래에 위치함)으로 구성된다. "스위치"로 공지된 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지 부분에 연결한다. 이 힌지 영역에서 2개의 디술피드 결합은 무손상 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된 2개의 도메인 - 아미노-말단 가변 (VL) 도메인, 이어서 카르복시-말단 불변 (CL) 도메인으로 구성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체 구조 및 서열 요소에 대해 매우 친숙하고, 제공된 서열에서 "가변" 및 "불변" 영역을 인식하며, 이러한 도메인 사이의 "경계"의 정의에는 다소 유연성이 있을 수 있어서, 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시가 예를 들어 동일한 항체 쇄 서열의 상이한 제시에 비해 1개 또는 몇개의 잔기가 이동된 위치에서 이러한 경계를 나타낼 수 있음을 이해한다. 무손상 항체 사량체는 2개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되며, 중쇄 및 경쇄는 단일 디술피드 결합에 의해 서로 연결되고; 2개의 다른 디술피드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결시켜서, 이량체를 서로 연결시키고, 사량체가 형성된다. 자연적으로 생산된 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인 상에서 글리코실화된다. 천연 항체에서 이러한 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴에서 서로에 대해 팩킹된 2개의 베타 시트로부터 형성된 "이뮤노글로불린 폴드" (예를 들어, 3-, 4- 또는 5-가닥 시트)를 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로 공지된 3개의 초가변 루프 (CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 4개의 다소 변함없는 "프레임워크" 영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 폴딩될 때, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에서 함께 만나서, 이들은 Y 구조의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 자연 발생 항체의 Fc 영역은 보체계의 요소에 결합하고, 또한, 예를 들어 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함한 이펙터 세포 상의 수용체에 결합한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 기여는 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 생산된 및/또는 이용되는 항체는 글리코실화 Fc 도메인, 예컨대 변형된 또는 조작된 이러한 글리코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 천연 항체에서 발견되는 충분한 이뮤노글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 복합체는, 이러한 폴리펩티드가 자연적으로 생산되건 (예를 들어, 항원에 대해 반응하는 유기체에 의해 생성됨) 또는 재조합 조작, 화학적 합성 또는 다른 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생산되건 간에, "항체"로 지칭되고/거나 그로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 폴리클로날이고; 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날이다. 일부 실시양태에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 서열 요소는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 더욱이, 본원에 사용된 용어 "항체"는 적절한 실시양태에서 (달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는다면) 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디(Zybodies)® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린®; 나노바디® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴®; 아필린®; 트랜스-바디®; 아피바디®; 트라이머X®; 마이크로프로테인; 피노머®, 센티린®; 및 칼비토르®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기 [예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등]을 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체 작용제"는 특정한 항원에 특이적으로 결합하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린 구조적 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포괄한다. 예시적인 항체 작용제는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 마우스, 토끼, 영장류 또는 인간 항체의 특징을 갖는 하나 이상의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등인 하나 이상의 서열 요소를 포함할 수 있다. 많은 실시양태에서, 용어 "항체 작용제"는 대안적인 제시에서 항체의 구조적 및 기능적 특색을 이용하기 위해 관련 기술분야에 공지되거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷 중 하나 이상을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 항체 작용제는 무손상 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중- 또는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 자이바디® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 그의 세트; 단일 쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합체; 단일 도메인 항체 (예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 그의 단편); 낙타류 항체; 차폐된 항체 (예를 들어, 프로바디®); 소형 모듈 면역제약 ("SMIP™"); 단일 쇄 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®); VHH; 안티칼린®; 나노바디® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; 아비머®; DART; TCR-유사 항체; 애드넥틴®; 아필린®; 트랜스-바디®; 아피바디®; 트라이머X®; 마이크로프로테인; 피노머®, 센티린®; 및 칼비토르®로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체에는 천연에서 생산되는 경우에 갖게 되는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형 (예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드 [예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기 [예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등])을 함유할 수 있다. 많은 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상보성 결정 영역 (CDR)으로 인식되는 하나 이상의 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함하고; 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 참조 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR (예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 비교하여 서열이 동일하거나 또는 1 내지 5개 아미노산 치환을 함유한다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR은 참조 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 참조 CDR에 비해 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 포함된 CDR 내의 1 내지 5개 아미노산이 참조 CDR에 비해 결실되거나, 부가되거나 또는 치환되지만, 그 외에는 포함된 CDR이 참조 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 포함된 CDR은 참조 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 아미노산 서열이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이뮤노글로불린 가변 도메인으로 인식되는 구조적 요소를 포함하는 것인 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 작용제는 이뮤노글로불린-결합 도메인과 상동성이거나 또는 대체로 상동성인 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드 단백질이다.

본원에 사용된 용어 "상동성"은 중합체 분자들 사이의, 예를 들어 핵산 분자들 사이의 (예를 들어, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 및/또는 폴리펩티드 분자들 사이의 전체적 관련성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중합체 분자는 그들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 경우에 서로 "상동성"인 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 중합체 분자는 그들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 유사한 경우에 (예를 들어, 상응하는 위치에서 관련된 화학적 성질을 갖는 잔기를 함유함) 서로 "상동성"인 것으로 고려된다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 특정 아미노산은 전형적으로 "소수성" 또는 "친수성" 아미노산으로서 및/또는 "극성" 또는 "비극성" 측쇄를 가짐으로써 서로 유사한 것으로 분류된다. 한 아미노산의 또 다른 동일한 유형으로의 치환은 종종 "상동성" 치환으로 고려될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 예컨대 잔기들이 상이한 서열에서 서로 "상응하는" 것으로 고려될 때 또 다른 서열과 비교하여 한 서열에서 지정된 길이의 갭을 허용함으로써, 상동성의 정도를 결정하기 위해 서열의 비교를 허용하는 다양한 알고리즘이 이용가능하다. 두 핵산 서열 사이의 퍼센트 상동성의 계산은 예를 들어 최적의 비교 목적을 위해 두 서열을 정렬시킴으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭이 도입될 수 있고, 비교 목적을 위해 상응하지 않는 서열은 무시될 수 있음). 특정한 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 실질적으로 100%이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드로 점유된 경우, 분자는 해당 위치에서 동일하며; 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 유사한 뉴클레오티드로 점유된 경우, 분자는 해당 위치에서 유사하다. 두 서열 사이의 퍼센트 상동성은 두 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 개수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유된 동일한 및 유사한 위치의 개수의 함수이다. 두 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 상동성을 결정하는데 유용한 대표적인 알고리즘 및 컴퓨터 프로그램에는 예를 들어 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 패널티 및 4의 갭 패널티를 이용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 도입된 메이어즈(Meyers) 및 밀러(Miller)의 알고리즘 (CABIOS, 1989, 4: 11-17)이 포함된다. 두 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 상동성은 대안적으로 예를 들어 NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용하는 GCG 소프트웨어 팩키지에서 GAP 프로그램을 이용하여 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 대상체가 2종 이상의 치료 요법 (예를 들어, 2종 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 것인 임상 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 순차적으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 제1 요법은 임의의 용량의 제2 요법을 투여하기 전에 투여됨). 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료 요법은 중첩 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 투여는 다른 작용제(들) 또는 양식을 제공받는 대상체에게 1종 이상의 치료제 또는 양식을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 2종 이상의 치료제 또는 양식은 대상체에게 개별적으로, 예를 들어 개별 조성물로, 개별 투여 경로를 통해 (예를 들어, 한 작용제는 경구로 및 또 다른 작용제는 정맥내로), 및/또는 상이한 시점에 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유적 개체의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 시점에서 투여될 수 있다.

암

암은 조절되지 않는 방식으로 증식하며 일부 경우에 전이 (전파)하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장이다. 암은 1가지 질환이 아니다. 이는 100가지가 넘는 상이한 독특한 질환 군이다. 암은 임의의 신체 조직을 수반할 수 있고, 각각의 신체 영역에서 여러 상이한 형태를 가질 수 있다. 대부분의 암은 그것이 시작된 세포 또는 기관의 유형에 대해 명명된다. 종양은 암성 또는 양성일 수 있다. 양성 종양은 종양이 성장할 수 있지만 전파하지는 않는 것을 의미한다. 암성 종양은 악성이며, 이는 그가 성장하여 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있음을 의미한다. 암이 전파 (전이)하는 경우에는, 새로운 종양이 원래의 (원발성) 종양과 동일한 명칭을 갖는다. 특정한 암의 빈도는 성별에 따라 좌우될 수 있다. 피부암은 남성 및 여성 둘 다에서 가장 흔한 유형의 악성종양이지만, 남성에서 두번째로 가장 흔한 유형은 전립선암이고, 여성에서는 유방암이다.

개시내용의 방법을 이용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 유형의 암을 치료할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 췌장 선암종, 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암), 식도암, 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종, 중피종, 육종 및 다른 신생물 악성종양을 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 그의 성장이 본 발명의 방법을 이용하여 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 예를 들어 암종, 편평 세포 암종 (예를 들어, 경관, 안검, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 두경부, 혀, 후두 및 식도), 및 선암종 (예를 들어, 전립선, 소장, 자궁내막, 경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선 및 난소)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 육종 (예를 들어, 근육 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종 및 림프종을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료될 환자 또는 환자 집단은 고형 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액선암, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종 또는 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 치료될 환자 또는 환자 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액암, 예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종 ("DLBCL"), 호지킨 림프종 ("HL"), 비-호지킨 림프종 ("NHL"), 여포성 림프종 ("FL"), 급성 골수성 백혈병 ("AML"), 또는 다발성 골수종 ("MM")을 갖는다.

부인과암

일부 실시양태에서, 개시내용의 방법을 이용하여 부인과암, 예컨대 난소암, 난관암, 또는 원발성 복막암을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 난소암은 상피 암종이다. 상피 암종은 난소암의 85% 내지 90%를 차지한다. 조직학적으로 난소의 표면 상에서 시작하는 것으로 생각되지만, 새로운 증거는 적어도 일부의 난소암이 난관의 일부에 있는 특수 세포에서 개시됨을 시사한다. 난관은 여성 생식기계의 일부인 자궁에 여성의 난소를 연결하는 작은 관이다. 정상 여성 생식기계에서는, 자궁의 각측에 1개씩 위치하는 2개의 난관이 존재한다. 난관에서 시작된 암 세포는 초기에 난소의 표면으로 이동할 수 있다. 용어 '난소암'은 종종 난소에서, 난관에서, 및 복막으로 불리는 복강 내벽으로부터 시작하는 상피암을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 배세포 종양이거나 또는 그를 포함한다. 배세포 종양은 난소의 난자-생산 세포에서 발달하는 유형의 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 기질 종양이거나 또는 그를 포함한다. 기질 종양은 난소를 함께 지탱하는 결합 조직 세포에서 발달하며, 때때로 에스트로겐으로 불리는 여성 호르몬을 생산하는 조직이다. 일부 실시양태에서, 암은 과립막 세포 종양이거나 또는 그를 포함한다. 과립막 세포 종양은 에스트로겐을 분비하여 진단 시 비정상적인 질 출혈을 일으킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 부인과암 (예를 들어, 난소암)은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 부인과암 (예를 들어, 난소암)은 진행성 부인과암 (예를 들어, 난소암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 II기, III기 또는 IV기 부인과암 (예를 들어, 난소암)이다.

2012년에 미국 여성에서 상피 난소암의 예상 발병률은 대략 22,280건 (15,500명 사망)이었고, 2012년도에 유럽에서는 65,538명의 환자 사례 (42,704명 사망)로 추정되었다. 진단 시, 대부분의 여성은 진행성 질환을 나타내고, 이는 높은 사망률을 설명한다. 진행성 난소암에 대한 표준 요법은 전형적으로 수술적 감량 및 화학치료 요법으로 이루어진다. 초기 화학요법은 탁산 또는 백금 화학요법, 또는 그의 조합으로 이루어진다. 환자가 최전선 요법에 대해 초기에 반응성인 것으로 보고되었지만, 초기에 반응성인 그러한 환자 중 다수는 1 내지 3년 내에 결국 재발한다. 재발 후, 환자는 후속적인 화학요법에 대해 중간 정도로 또는 불량하게 반응한다. 추가적으로, 계속된 치료 과정에 걸쳐 누적 독성 위험이 증가하기 때문에, 백금 작용제에 대한 저항성이 임상적으로 우려된다. 초기의 높은 반응률에도 불구하고 높은 재발률로 인해 유의한 미충족 필요가 존재한다. 제3의 세포독성 약물 (토포테칸, 겜시타빈 또는 독실)을 첨가하여 표준 2-약물 화학요법 (카르보플라틴 및 파클리탁셀)을 개선시키고자 하는 시도는 실패하였다 (du Bois et al., 2006 및 Pfisterer et al., 2006).

유방암

일부 실시양태에서, 개시내용의 방법을 이용하여 유방암을 치료할 수 있다. 통상적으로 유방암은 소엽으로 공지된 젖을 생산하는 선의 세포에서 또는 유관에서 시작된다. 덜 흔한 유방암은 기질 조직에서 시작될 수 있다. 이들은 유방의 지방성 및 섬유성 결합 조직을 포함한다. 시간의 경과에 따라 유방암 세포는 전이로 공지된 과정으로 겨드랑이 림프절 또는 폐와 같은 인근 조직으로 침범할 수 있다. 유방암의 병기, 종양의 크기 및 그의 성장률은 모두 제공되는 치료 유형을 결정하는 인자이다. 치료 옵션은 종양을 제거하기 위한 수술, 화학요법 및 호르몬 요법을 포함한 약물 치료, 방사선 요법 및 면역요법을 포함한다. 예후 및 생존율은 광범위하게 다르며; 5년 상대 생존율은 발생한 유방암의 유형에 따라 98% 내지 23%로 다르다. 유방암은 세계에서 두번째로 가장 흔한 암으로서 2012년에 대략 170만 건의 새로운 사례가 있었고, 다섯번째로 가장 흔한 암 사망 원인으로서 대략 521,000명의 사망이 있었다. 이들 사례 중에서, 대략 15%는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 (PR) 또는 HER2를 발현하지 않는 삼중-음성이다.

일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 II기, III기 또는 IV기 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 IV기 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.

재발성 암

일부 실시양태에서, 환자는 이전에 화학요법으로 치료받은 적이 있는 재발성 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 백금 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 암은 "백금 저항성"인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 백금 저항성 암은 백금-기반 화학치료 요법을 완료한 후에 3년 내에 (예를 들어, 30개월 내에, 24개월 내에, 18개월 내에, 12개월 내에, 6개월 내에) 진행된 암이다. 일부 실시양태에서, 백금 저항성 암은 환자가 백금-기반 화학요법을 제공받는 동안 진행된 암이다 (즉, 환자는 "백금 불응성"이다).

일부 실시양태에서, 이전에 백금-기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 재발성 암을 가진 환자는 백금-기반 요법에 대해 적어도 6개월 (예를 들어, 적어도 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 24개월) 지속되는 반응을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 1차 백금-기반 요법에 대해 적어도 6개월 지속되는 반응을 경험하였지만, 현재 백금-저항성인 것으로 생각된다. 일부 실시양태에서, 재발성 암을 가진 환자는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 화학요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 재발성 고등급 장액성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖고, 이전에 진행성/전이성 질환에 대해 화학요법으로 치료받은 적이 있고, 1차 백금-기반 요법에 대해 적어도 6개월 지속되는 반응을 경험하였지만, 현재 백금-저항성인 것으로 생각된다.

일부 실시양태에서, 암을 가진 환자는 보조 요법을 제공받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 보조 요법은 암이 다시 발병할 위험을 낮추기 위해 1차 치료 후에 제공되는 추가의 암 치료이다. 보조 요법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적화 요법 또는 생물학적 요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암을 가진 환자는 진행성/전이성 질환에 대한 적어도 1종의 선행 요법으로 치료받은 적이 있고, 보조 화학요법 동안 또는 그의 완료로부터 1개월 내에 재발/진행된 적이 있다. 일부 실시양태에서, 재발성 암을 가진 환자는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 화학요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 삼중-음성 유방암 (TNBC)을 갖고, 진행성/전이성 질환에 대한 적어도 1종의 선행 요법으로 치료받은 적이 있고, 보조 화학요법 동안 또는 그의 완료로부터 1개월 내에 재발/진행된 적이 있다.

BRCA

일부 실시양태에서, 암은 DNA 복구에서의 결핍, 예컨대 BRCA 돌연변이를 특징으로 한다. BRCA 1 및 2는 결함이 있을 때 특정 악성종양의 증가된 발생률과 연관되는 종양 억제 유전자로서 초기에 확인되었다. 일부 실시양태에서, 암은 배선 BRCA 돌연변이, 산발성 BRCA 돌연변이 및 BRCA 프로모터 과메틸화 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 배선 BRCA 돌연변이, 산발성 BRCA 돌연변이 및 BRCA 프로모터 과메틸화 중 2종 이상의 조합을 갖는다. BRCA-1 및 BRCA-2 유전자의 배선 돌연변이는 유전성 유방암 또는 난소암을 갖는 대부분의 환자에서 발견된다. 다른 메카니즘, 예컨대 체성 BRCA-1/2 돌연변이 및/또는 프로모터 과메틸화에 의한 유전자 침묵에 의한 BRCA-1 또는 BRCA-2 유전자의 불활성화가 몇몇 산발성 암의 유의한 부분에서 발생한다. 특히, 난소암의 경우, 체성 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이는 모든 상피 난소 암종 (EOC)의 10%-15%에서 발견되고, BRCA-1의 강력하게 감소된 발현은 산발성 난소암의 유의한 부분에서 관찰되었다.

BRCA는 상동 재조합을 포함한 DNA 복구에서 주요 역할을 한다. 높은 등급의 장액성 난소암의 절반 초과가 DNA 복구에서 결함을 겪는 것으로 추정된다. BRCA 결핍을 갖는 종양 세포는 DNA 복구 경로를 억제하고 암 치료의 합성 치사성 메카니즘을 이용하는 작용제에 의한 치료적 개입을 위한 기회를 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 대상체는 "양성 BRCA 상태", "BRCA+" 또는 "BRCA-돌연변이체"를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, "양성 BRCA 상태"를 갖는 환자는 그로부터의 샘플이 BRCA1 및/또는 BRCA2의 감소된 발현을 갖는 것으로 결정된 환자를 지칭한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 대상체는 "음성 BRCA 상태", "BRCA-" 또는 "BRCA-야생형"을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 음성 BRCA 상태는 그로부터의 샘플이 야생형 BRCA1 및/또는 BRCA2 서열 (예를 들어, BRCA^wt)을 갖는 것으로 결정된 환자를 지칭한다.

암과 연관된 추가의 돌연변이 또는 유전자 과다발현

유전자의 다양한 돌연변이 또는 유전자의 과다발현는 암과 연관된다. 본 개시내용은 암을 갖는 대상체에서 암을 치료하는 방법 및 면역 반응을 유도 또는 증진시키는 방법을 기재하며, 여기서 암은 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 추가의 유전자에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관된다. 이들 유전자 중 임의의 것에서의 돌연변이는 임의의 유형, 예컨대 예를 들어 점 돌연변이, 결실, 또는 삽입일 수 있다. 돌연변이는 다양한 효과, 예컨대 유전자의 감소된 발현, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 기능 상실, 또는 유전자에 의해 코딩된 단백질의 기능 획득을 가질 수 있다. 돌연변이는 암 세포에서의 유전자의 카피 중 하나 또는 둘 다에 존재할 수 있다. 돌연변이의 존재는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 예를 들어 암 세포로부터 DNA를 단리하고, 해당 유전자의 관련 절편을 서열분석하고, 참조 서열 예컨대 야생형 참조 및/또는 대상체의 비-암성 세포에 존재하는 서열과 비교하는 것에 의해 결정될 수 있다. 암이 유전자, 예컨대 LPA1의 발현과 연관된 경우, 유전자의 발현은 상이한 암 세포 또는 비-암 세포보다 더 높은 수준으로 발현된다.

Kras (키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체)는 세포 성장, 세포 성숙, 및 세포 사멸을 제어하는 세포 신호전달 경로에 수반되는 원종양유전자이다. Kras 유전자 내의 단일 뉴클레오티드 및 코딩된 KRAS 단백질 내의 단일 아미노산의 변경은 암의 발생 및 진행과 연관된 활성화 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 특히, Kras G12D 돌연변이는 위치 12에서 글리신으로부터 아스파르트산으로의 아미노산 치환을 수반하고, 이는 방광암, 결장직장암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 및 췌장암을 포함한 여러 유형의 암과 연관된다.

PTEN (포스파타제 및 텐신 상동체)은 다수의 암에서 높은 빈도로 돌연변이되는 종양 억제 유전자이다. PTEN에 의해 코딩된 단백질은 AKT/PKB 세포 신호전달 경로를 음성 조절하는 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 3-포스파타제이다. PTEN의 기능 상실 돌연변이 및 결실, 예컨대 PTEN-/-는 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 3-포스파타제의 효소적 활성을 불활성화시켜, 증가된 세포 증식 및 감소된 세포 사멸을 유발한다. PTEN의 불활성화는 폐암, 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 결장암, 방광암, 및 교모세포종을 포함한 다양한 암과 연관된다.

TP53 (종양 단백질 p53)은 DNA에 결합하고 유전자 발현을 조절하여 게놈에서 돌연변이를 방지함으로써 게놈 안정성에 기여하는 단백질인 p53을 코딩하는 종양 억제 유전자이다. TP53은 많은 인간 암에서 빈번하게 돌연변이되고, 이는 TP53이 종양발생을 방지하는데 중대한 역할을 한다는 것을 시사한다. TP53의 기능 상실 돌연변이 및 결실, 예컨대 TP53-/-는 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 고환암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 소장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 메르켈 세포 암종, 육종, 및 혈액암, 예컨대 다발성 골수종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 및 만성 골수 백혈병을 포함한, 대부분의 인간 암과 연관된다.

WNT 신호전달 경로에 속하는 종양-억제 유전자인 APC (선종성 결장 폴립증)는 β-카테닌 전사 인자와의 상호작용을 통해 세포 증식 유전자의 전사를 조절하는 APC 단백질을 코딩한다. β-카테닌에 대한 APC의 결합은 β-카테닌의 유비퀴틴화 및 분해를 야기하고, 이에 따라 WNT 표적 유전자가 억제된다. 대조적으로, APC 기능의 상실은 β-카테닌 표적 유전자, 예컨대 시클린 D 및 c-Myc의 전사를 증진시켜 세포 증식을 촉진한다. APC의 배선 및 체세포 돌연변이는 다양한 암, 예컨대 결장암, 결장직장암, 소장암, 두경부의 편평 세포 암종, 식도암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 고환암, 간암 및 림프종과 연관된다. 특히, APC의 배선 돌연변이를 갖는 인간은 장 선종 형성에 대한 소인이 있다. 상응하는 마우스 모델에서, Min (다발성 장 신생물)은 APC의 돌연변이체 대립유전자이고, APC^Min 이형접합 마우스는 장 선종 형성에 대한 유전적 소인이 있다.

LPA1 (LPAR1로도 공지됨)은 세포 생존, 증식 및 이동을 촉진하는 내재성 막 단백질인 리소포스파티드산 (LPA) 수용체를 코딩하는 원종양유전자이다. LPA1의 이상 및 과다발현은 자궁내막암, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 및 흑색종을 포함한 다양한 암에 연루된다.

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)의 역할

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 NAD+를 절단하여 니코틴아미드를 방출하고, 연속하여 ADP-리보스 단위를 첨가하여 ADP-리보스 중합체를 형성하는 효소의 패밀리이다. 따라서, PARP 효소의 활성화는 세포 NAD+ 수준의 고갈을 유도할 수 있고 (예를 들어, NAD+ 소모자로서 PARP), 하류 표적의 ADP-리보실화를 통해 세포 신호전달을 매개한다. PARP-1은 DNA 이중 또는 단일 가닥 브레이크에 결합함으로써 활성화되는 아연-핑거 DNA-결합 효소이다. 항-알킬화제가 종양 세포의 NAD+ 함량을 고갈시킬 수 있음이 공지되었고, PARP의 발견은 이 현상을 설명하였다 (Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. ed. Alexander Burke, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233). 항-알킬화제는 DNA 가닥 브레이크를 유도하고, 이는 DNA 복구 경로의 일부인 PARP-1을 활성화시킨다. PARP-1에 의한 핵 단백질의 폴리 ADP-리보실화는, DNA 손상을, DNA 복구를 활성화시킬 수 있거나 (예를 들어, 염기 절제 복구 (BER) 경로에 의해); 또는 너무 광범위하여 효율적으로 복구될 수 없는 DNA 손상의 존재 하에서는 세포 사멸을 촉발시킬 수 있는 세포내 신호로 전환시킨다.

PARP-2는 촉매 도메인을 함유하고, 폴리(ADP-리보실화) 반응을 촉매할 수 있다. PARP-2는 PARP-1과 유사하게 자가-변형 특성을 나타낸다. 단백질은 생체 내에서 핵에 국재화되고, 알킬화제 또는 과산화수소로 처리된 PARP-1-결핍 세포에서 관찰되는 나머지 폴리(ADP-리보스) 합성을 설명할 수 있다. PARP를 억제하는 일부 작용제 (예를 들어, 주로 PARP-1을 억제하는 것을 목적으로 하는 작용제)는 또한 PARP-2를 억제할 수 있다 (예를 들어, 니라파립).

DNA 손상 반응에서 PARP 효소의 역할 (예를 들어, 유전자독성 스트레스에 반응하여 DNA의 복구)은 PARP 억제제가 유용한 항암제일 수 있다는 흥미진진한 제안을 이끌어 냈다. PARP 억제제는 배선으로부터 생성된 암 또는 상동 재조합 DNA 복구 경로에서의 산발성 결핍, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 결핍 암을 치료하는데 특히 효과적일 수 있다.

전임상 생체외 및 생체내 실험은, PARP 억제제가 상동 재조합 (HR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자의 동형접합 불활성화를 가진 종양에 대해 선택적으로 세포독성임을 시사한다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에서 결함을 갖는 암에서 단일 작용제로서 PARP 억제제의 사용에 대한 생물학적 기반은 손상된 DNA의 염기 절제 복구 (BER)에 대한 PARP-1 및 PARP-2의 필요성이다. 단일-가닥 DNA 브레이크의 형성시, PARP-1 및 PARP-2는 병변의 부위에 결합하고, 활성화되기 시작하고, 염색질과 회합된 몇몇 단백질, 예컨대 히스톤, PARP 자체, 및 다양한 DNA 복구 단백질 상에서 ADP-리보스 (PAR 쇄)의 긴 중합체의 부가를 촉매한다. 이는 염색질 이완, 및 DNA 브레이크에 접근하여 이를 복구시키는 DNA 복구 인자의 신속한 동원을 일으킨다. 정상 세포는 하루에 10,000개 이하의 DNA 결함을 복구시키고, 단일 가닥 브레이크는 DNA 손상의 가장 흔한 형태이다. BER 경로에서 결함이 있는 세포는 복구되지 않은 단일 가닥 브레이크를 가지면서 S 기에 진입한다. 복제 기구가 브레이크를 통해 통과함에 따라 기존의 단일 가닥 브레이크가 이중 가닥 브레이크로 전환된다. S 기 동안에 존재하는 이중 가닥 브레이크는 오류-유발 HR 경로에 의해 우선적으로 복구된다. HR을 위해 필요한 유전자의 불활성화를 가진 세포, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2는 S 기 동안에 정지된 복제 분기점을 축적하고, 오류-유발 비-상동성 말단 결합 (NHEJ)을 이용하여 손상된 DNA를 복구시킬 수 있다. S 기를 완료하지 못하는 능력 (정지된 복제 분기점으로 인해) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구 둘 다는 세포 사멸에 기여하는 것으로 생각된다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제에 의한 치료가 DNA 복구 경로에서의 결핍을 갖는 암 세포의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 것으로 (예를 들어, BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 불활성화) 가정된다. 예를 들어, 배선 BRCA 돌연변이를 가진 환자에서 발생하는 종양은 결함있는 상동 재조합 DNA 복구 경로를 갖고, 게놈 온전성의 유지를 위해 PARP 억제제에 의해 차단된 경로인 BER에 점점 더 의존할 것이다. 상보적인 DNA 복구 경로에서 기존의 결핍을 갖는 종양에서 1개의 DNA 복구 경로를 차단하기 위해 PARP 억제제를 사용함으로써 사멸을 유도하는 이러한 개념은 합성 치사성으로 불린다.

PARP 억제제가 HR-결핍 종양에서 단독요법 활성을 가질 뿐만 아니라, 다른 작용제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 알킬화제 및 메틸화제, 방사선 요법, 및 토포이소머라제 I 억제제와 조합된 전임상 모델에서 효과적이라는 관찰에 의해 PARP 억제제의 치료 잠재력이 추가로 확장된다. PARP 억제 단독이 (내인성 DNA 손상으로 인한) HR-결핍 암에서의 세포 사멸에 충분하다는 단독요법에 대한 근거와는 대조적으로, PARP는 표준 세포독성 화학요법에 의해 유도된 DNA 손상의 복구를 위해 필요하다. 일부 경우에, PARP의 구체적인 역할은 공지되어 있지 않지만, PARP는 포획된 토포이소머라제 I/이리노테칸 복합체를 DNA로부터 방출시키는데 필요한 것으로 공지되어 있다. 테모졸로미드-유도된 DNA 손상은 BER 경로에 의해 복구되고, 이는 PARP이 복구 단백질을 동원하는 것을 필요로 한다. 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 암 요법을 증진시키거나 상승작용시키는 조합 요법은 난소암 환자를 비롯한 암 환자에게 실질적인 이익을 제공할 것이다.

PARP 억제제

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제 (예를 들어, PARP-1/2 억제제)에 의한 치료는 DNA 복구에서의 그의 결핍을 이용함으로써 암 세포 유형의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 인간 암은 DNA 복구에서의 근본적인 결함으로 인해 게놈 불안정성 및 증가된 돌연변이율을 나타낸다. 이들 결핍은 암 세포가 나머지 DNA 복구 경로에 더욱 의존적이게 만들고, 이들 경로의 표적화는 정상 세포에 비해 종양 세포의 생존에 대해 훨씬 더 큰 영향을 미칠 것으로 예상된다.

일부 실시양태에서, PARP 억제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올이고, 그의 임의의 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 작용제들의 조합물이다. 일부 특정 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 제약상 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염 형태가 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다.

표적 결속은 또한 종양 이종이식 연구로부터 종양 균질물에서 PARP 활성을 측정함으로써 입증될 수 있다. 니라파립은 세포 주기 정지, 특히 세포 주기의 G2/M 기에서의 정지를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 니라파립을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 세포 주기 정지를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 니라파립을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 세포 주기의 G2/M 기에서 정지를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 니라파립을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, BRCA-1 및/또는 BRCA-2-결핍 세포의 세포 주기의 G2/M 기에서 정지를 유도하는 방법을 제공한다.

난소암의 진단 시, 대부분의 여성은 진행성 질환을 나타내고, 이는 높은 사망률을 설명한다. 2, 3 또는 4기 질환을 갖는 환자는 질환이 잠재적으로 절제가능한 경우에 종양 절제 수술을 받을 것이고, 4-8회 사이클 동안 후속 화학요법을 받을 것이다. 초기 화학요법은 IV 화학요법, 또는 IV 및 복강내 (IP) 화학요법의 조합으로 이루어질 수 있다. IV 화학요법은 통상적으로 탁산 (파클리탁셀 또는 도세탁셀) 및 백금 (시스플라틴 또는 카르보플라틴)으로 이루어진다. 대략 75%의 환자는 최전선 요법에 대해 반응하고, 표준상 재발 또는 질환 진행 없이 치료 후 6개월의 최소 기간으로서 정의되는 백금 감수성인 것으로 생각된다. 그러나, 최대 70%의 환자는 결국 1 내지 3년 내에 재발한다. 제3의 세포독성 약물을 첨가함으로써 표준 백금 기반 2-약물 화학요법을 개선시키려는 시도는 무진행 생존 또는 전체 생존에 영향을 미치는데 실패하였고, 독성 효과를 증가시켰다 (du Bois et al., 2006 및 Pfisterer, 2006 et al.). 초기의 높은 반응률 이후에도 높은 재발률로 인해 높은 미충족 필요가 존재한다.

니라파립

니라파립, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘은 경구로 이용가능한, 강력한 폴리 (아데노신 디포스페이트 [ADP]-리보스) 폴리머라제 (PARP)-1 및 -2 억제제이다. WO 2008/084261 (2008년 7월 17일 공개) 및 WO 2009/087381 (2009년 7월 16일 공개)을 참조하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 니라파립은 WO 2008/084261의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "니라파립"은 임의의 유리 염기 화합물 ((3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘), (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 염 형태, 예컨대 제약상 허용되는 염 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트), 또는 그의 용매화된 또는 수화된 형태 (예를 들어, (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘 토실레이트 1수화물)를 의미한다. 일부 실시양태에서, 이러한 형태는 각각 "니라파립 유리 염기", "니라파립 토실레이트" 및 "니라파립 토실레이트 1수화물"로 개별적으로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "니라파립"은 화합물 (3S)-3-[4-{7-(아미노카르보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘의 모든 형태를 포함한다.

일부 실시양태에서, 니라파립은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 염이 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 수화물의 형태로 제조된다.

특정 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 염의 형태로 제조된다. 일부 실시양태에서, 니라파립은 토실레이트 1수화물의 형태로 제조된다.

니라파립의 결정질 토실레이트 1수화물 염은 상동 재조합 (HR) 데옥시리보핵산 (DNA) 복구 경로에서 결함을 가진 종양에 대한 단독요법제로서 및 세포독성제 및 방사선요법과 조합된 감작제로서 개발되고 있다.

니라파립은 강력하고 선택적인 PARP-1 및 PARP-2 억제제이며, 대조군의 50% 억제 농도 (IC₅₀)는 각각 = 3.8 및 2.1 nM이고, 다른 PARP-패밀리 구성원에 비해 적어도 100-배 선택적이다. 니라파립은 다양한 세포주에서 과산화수소의 첨가에 의해 초래된 DNA 손상의 결과로서 자극되는 PARP 활성을 억제하며, IC₅₀ 및 대조군의 90% 억제 농도 (IC₉₀)는 각각 약 4 및 50 nM이다.

니라파립은 그의 야생형 대응물에 비해 BRCA-1 또는 BRCA-2에 대해 침묵되었거나 또는 BRCA-1 또는 BRCA-2 돌연변이를 보유하는 암 세포주에 대해 선택적인 항증식 활성을 입증한다. BRCA-결함있는 세포에 대한 니라파립의 항증식 활성은 G2/M에서의 세포 주기 정지에 이은 아폽토시스의 결과이다. 니라파립은 또한 선택된 유잉 육종, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 비소세포 폐암 (NSCLC), 및 소세포 폐암 (SCLC) 세포주에 대해, 뿐만 아니라 ATM 유전자의 동형접합 불활성화를 보유하는 종양 세포주에 대해 선택적으로 세포독성이다. 니라파립은 정상 인간 세포에 대해 약한 활성을 입증한다. 생체내 연구는 마우스에서의 BRCA-1 돌연변이체 유방암 (MDA-MB-436), BRCA-2 돌연변이체 췌장암 (CAPAN-1), ATM-돌연변이체 외투 세포 림프종 (GRANTA-519), 장액성 난소암 (OVCAR3), 결장직장암 (HT29 및 DLD-1), 환자 유래 유잉 육종, 및 TNBC 이종이식 모델에 의해 강력한 항종양 활성을 입증하였다.

프로그램화된 사멸 1 (PD-1)

프로그램화된 사멸 1 (PD-1) (프로그램화된 세포 사멸 1로도 공지됨) (유전자 Pdcd1에 의해 코딩됨)은 원래, 아폽토시스를 겪는 마우스 T 세포주의 감산 혼성화에 의해 확인된 268개 아미노산을 갖는 유형 I 막횡단 단백질이다 (Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992)). 건강한 상태에서 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 원치않는 또는 과도한 면역 반응, 예컨대 자가면역 반응을 하향 조절하는 것이다.

PD-1은 T-세포 조절인자의 CD28/CTLA-4 패밀리의 구성원이고, 활성화된 T-세포, B-세포 및 골수성 계통 세포 상에서 발현된다 (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005); 및 Sharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007)). PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 수용체의 CD28 패밀리의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수성 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., 상기 문헌; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8).

PD-1에 대한 2종의 리간드, PD 리간드 1 (PD-L1) 및 PD 리간드 2 (PD-L2)가 확인되었고, 이는 둘 다 B7 단백질 슈퍼패밀리에 속한다 (Greenwald et al., 상기 문헌). PD-1은 그의 리간드 (PD-L1 및/또는 PD-L2)와 결합 시 항원 수용체 신호전달을 음성으로 조절하는 것으로 확인되었다.

PD-L1은 폐, 심장, 흉선, 비장 및 신장의 세포를 비롯하여 다양한 세포 유형에서 발현된다 (예를 들어, 문헌 [Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000); 및 Yamazaki et al., J. Immunol., 169(10): 5538-5545 (2002)] 참조). PD-L1 발현은 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포 (DC)를 상향조절하고, T-세포 및 B-세포 수용체를 통한 신호전달시에 T-세포 및 B-세포를 상향조절한다. PD-L1은 또한 다양한 뮤린 종양 세포주 (예를 들어, 문헌 [Iwai et al., Proc. Nat.l Acad. Sci. USA, 99(9): 12293-12297 (2002); 및 Blank et al., Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)] 참조)에서 발현된다. 대조적으로, PD-L2는 더욱 제한된 발현 패턴을 나타내고, 항원 제시 세포 (예를 들어, 수지상 세포 및 대식세포), 및 일부 종양 세포주에 의해 주로 발현된다 (예를 들어, 문헌 [Latchman et al., Nat. Immunol., 2(3): 261-238 (2001)] 참조). 종양 미세환경 내에서 종양 세포, 간질 또는 다른 세포이건 간에, 종양에서 높은 PD-L1 발현은 아마도 이펙터 T 세포를 억제하고 조절 T 세포 (Treg)를 상향조절함으로써 불량한 임상 예후와 상관관계가 있다.

PD-1 및 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig 가변-유형 (V-유형) 도메인 및 신호전달 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 함유하는 유형 I 막횡단 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신-기반 신호전달 모티프, 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다. PD-1은 T-세포 활성화를 음으로 조절하고, 이 억제 기능은 세포질 도메인 내의 ITSM과 연관된다 (예를 들어, Greenwald et al., 상기 문헌; 및 문헌 [Parry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543-9553 (2005)] 참조). T 세포 자극후에, PD-1은 티로신 포스파타제 SHP-1 및 SHP-2를 그의 세포질 꼬리 내의 ITSM 모티프로 동원하여, CD3 T 세포 신호전달 캐스케이드에 수반되는 이펙터 분자, 예컨대 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70의 탈인산화를 유도한다. PD-1이 T 세포 반응을 하향조절하는 메카니즘은 CTLA-4와 유사하지만 그와 구별된다. PD-1은 말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포, T reg 및 천연 킬러 세포를 비롯하여 활성화된 림프구에서 발현되는 것으로 확인되었다. 또한 흉선 발달 동안에 CD4-/CD8-(이중-음성) T 세포, 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상 세포의 하위세트에서 발현이 확인되었다. PD-1에 대한 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)는 구성적으로 발현되거나, 또는 다양한 세포 유형에서 유도될 수 있다. PD-L1은 다양한 비-조혈 조직에서, 가장 주목할만하게는 혈관 내피에서 낮은 수준으로 발현되는 반면에, PD-L2 단백질은 림프 조직 또는 만성 염증 환경에서 발견되는 항원-제시 세포에서 주로 발현된다. 둘 다의 리간드는 세포외 영역 및 짧은 세포질 영역에서 IgV- 및 IgC-유사 도메인 둘 다를 함유하고 공지된 신호전달 모티프는 없는 유형 I 막횡단 수용체이다. PD-1 리간드와 PD-1의 결합은 T 세포 수용체를 통해 촉발된 T 세포 활성화를 억제한다. PD-L2는 림프 기관에서 면역 T 세포 활성화를 조절하는 것으로 생각되는 반면에, PD-L1은 말초 조직에서 부적절한 T 세포 기능을 약화시키는 기능을 한다. 건강한 기관이 매우 적은 (존재하는 경우) PD-L1을 발현하지만, 다양한 암이 이 T 세포 억제제를 풍부한 수준으로 발현하는 것으로 입증되었고, 이는 종양-특이적 T 세포 상의 PD-1 수용체와 그의 상호작용을 통해 종양에 의한 면역 회피에서 결정적인 역할을 한다.

PD-1 결핍은 자가면역을 유도할 수 있다. 예를 들어, C57BL/6 PD-1 녹아웃 마우스는 루푸스-유사 증후군을 발생시키는 것으로 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Nishimura et al., Immunity, 11: 141-1151 (1999)] 참조). 인간에서, PD-1 유전자에서 단일 뉴클레오티드 다형성은 높은 발병률의 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 및 다발성 경화증 진행과 연관이 있다 (예를 들어, 문헌 [Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al., Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); 및 Kroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)] 참조). 비정상적인 PD-1 발현은 또한 몇몇 병리학에서 T-세포 기능부전, 예컨대 종양 면역 회피 및 만성 바이러스 감염에 연루되어 있었다 (예를 들어, 문헌 [Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006); 및 Sharpe et al., 상기 문헌] 참조). PD-1은 다양한 암에서 비정상적으로 발현되고 (예를 들어, 문헌 [Brown et al., J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); 및 Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)] 참조), 일부 신세포 암종 환자에서 PD-L1 발현은 종양 공격성과 상관관계가 있다.

최근 연구는 PD-1에 의해 유도된 T-세포 억제가 또한 항종양 면역의 억제에서 역할을 한다는 것을 입증한다. 예를 들어, PD-L1은 다양한 인간 및 마우스 종양 상에서 발현되고, PD-1의 종양 상의 PD-L1에 대한 결합은 T-세포 억제 및 종양 면역 회피 및 보호를 발생시킨다 (Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002)). 종양 세포에 의한 PD-L1의 발현은 시험관내 항종양 T-세포에 의한 용해에 대한 그의 저항성과 직접 연관된다 (Dong et al., 상기 문헌; 및 Blank et al., Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004)). PD-1 녹아웃 마우스는 종양 시험접종에 대해 저항성이고 (Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133-144 (2005)), PD-1 녹아웃 마우스로부터의 T-세포는 종양-보유 마우스에의 입양 전달 시 종양 거부에서 고도로 효과적이다 (Blank et al., 상기 문헌). 모노클로날 항체를 사용한 PD-1 억제 신호 차단은 마우스에서 숙주 항종양 면역을 강화시킬 수 있고 (Iwai et al., 상기 문헌; 및 Hirano et al., Cancer Res., 65: 1089-1096 (2005)), 종양에서의 높은 수준의 PD-L1 발현은 많은 인간 암 유형에 대한 불량한 예후와 연관된다 (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al., J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); 및 Flies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011)).

상기 측면에서, 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 PD-1 활성을 억제하는 전략 및 면역강화를 위한 전략 (예를 들어, 감염성 질환을 치료하기 위함)이 개발되었다 (예를 들어, 문헌 [Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)] 참조). 이와 관련하여, PD-1을 표적화하는 모노클로날 항체가 암 치료를 위해 개발되었다 (예를 들어, 문헌 [Weber, Semin. Oncol., 37(5): 430-4309 (2010); 및 Tang et al., Current Oncology Reports, 15(2): 98-104 (2013)] 참조). 예를 들어, 니볼루맙 (BMS-936558로도 공지됨)은 I상 임상 시험에서 비소세포 폐암, 흑색종 및 신세포암에서 완전 또는 부분 반응을 생성하였고 (예를 들어, 문헌 [Topalian, New England J. Med., 366: 2443-2454 (2012)] 참조), 현재 III상 임상 시험 중이다. MK-3575는 I상 임상 시험에서 항종양 활성의 증거를 나타낸 PD-1에 대한 인간화 모노클로날 항체이다 (예를 들어, 문헌 [Patnaik et al., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Abstract # 2512] 참조). 또한, 최근의 증거는 PD-1을 표적화하는 요법이 병원체, 예컨대 HIV에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있음을 시사한다 (예를 들어, 문헌 [Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9(1): 81-90 (2012)] 참조). 그러나, 이들 진보에도 불구하고, 인간에서 효과적인 요법 및 용법을 개발하는 것에 대한 필요가 남아있다.

PD-1 신호전달을 억제하는 작용제

본 개시내용의 조합 요법에 사용하기 위한 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 억제 신호 전달을 촉발시키지 않고 T 세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 그를 차단하는 것, PD-1 리간드에 결합하여 PD-1과 그의 결합을 억제하는 작용제, 둘 다를 수행하는 작용제, 및 PD-1 또는 PD-1의 천연 리간드를 코딩하는 유전자의 발현을 방지하는 작용제를 포함한다. PD-1의 천연 리간드에 결합하는 화합물은 PD-1 자체, 뿐만 아니라 PD-1의 활성 단편, 및 B7-H1 리간드의 경우, B7.1 단백질 및 단편을 포함한다. 이러한 길항제는 단백질, 항체, 안티센스 분자 및 소형 유기물을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 인간 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 인간 PD-L1에 결합한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에서 사용하기 위한 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항체 작용제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하며, 이는 PD-1이 그의 추정 리간드 중 임의의 1개 이상에 결합하는 것을 차단한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1의 에피토프에 결합하며, 이는 PD-1이 그의 추정 리간드 중 2개 이상에 결합하는 것을 차단한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 PD-1 단백질의 에피토프에 결합하고, 이는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 차단한다. 본 개시내용의 PD-1 항체 작용제는 임의의 적합한 부류의 중쇄 불변 영역 (F_c)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 야생형 IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체, 또는 그의 변이체를 기반으로 하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 모노클로날 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 PD-1 항체 또는 그의 단편이다. PD-1을 표적화하는 모노클로날 항체는 임상 연구에서 시험되었고/거나 미국에서 시판 승인 받았다. PD-1 신호전달을 표적화하는 항체 작용제의 예는 예를 들어 하기 표 1에 열거된 항체 작용제 중 임의의 것을 포함한다:

표 1: PD-1을 표적화하는 항체 작용제.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, BGB-A317, BI 754091, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 또는 WO2014/179664에 개시된 항체 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 BGB-A317, BI 754091, CX-072, FAZ053, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, LY3300054, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PD-L1 밀라몰레큘, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, 및 TSR-042로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 TSR-042로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체는 TSR-042이다.

펨브롤리주맙은 항-PD-1 모노클로날 항체 ("mAb") (MK-3475, SCH 9000475, 키트루다로도 공지됨)이다. 펨브롤리주맙은 이뮤노글로불린 G4/카파 이소형 인간화 mAb이다. 펨브롤리주맙의 메카니즘은 mAb가 림프구의 PD-1 수용체에 결합하여 PD-1이 특정 암의 종양 세포를 포함한 신체의 다른 세포에 의해 생산된 PD-L1 및 PD-L2 리간드와 상호작용하는 것을 차단하는 것으로 이루어진다.

펨브롤리주맙과 유사하게, 니볼루맙 (BMS-936558, 옵디보(Opdivo)로도 공지됨)은 수술에 의해 제거될 수 없거나 또는 적절한 경우 이필리무맙 및 BRAF 억제제에 의한 치료 후에 전이된 흑색종을 치료하기 위해 2014년에 FDA에 의해 처음 승인되었다.

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 그의 전문이 본원에 포함되는 국제 특허 출원 공개 WO2014/179664에 개시된 바와 같다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 1과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 2와 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 1과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 2와 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

서열식별번호: 1 - PD-1 항체 작용제 중쇄 가변 도메인

서열식별번호: 2 - PD-1 항체 작용제 경쇄 가변 도메인

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 그의 전문이 본원에 포함되는 국제 특허 출원 공개 WO2014/179664에 개시된 바와 같은 1개 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 하기 서열과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1개 이상의 CDR 서열을 포함한다:

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 상기 열거된 CDR 서열과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1, 2 또는 3개의 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 상기 열거된 CDR 서열과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1, 2 또는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 9와 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 10과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 11과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 또는 그의 단편을 포함한다.

서열식별번호: 9 -중쇄

서열식별번호: 10 -중쇄

서열식별번호: 11 -경쇄

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 12와 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 도메인 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 13과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 도메인 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 서열식별번호: 12와 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 13과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

서열식별번호: 12 - 중쇄 가변 도메인

서열식별번호: 13 -경쇄 가변 도메인

일부 실시양태에서, PD-1 항체 작용제는 하기 서열과 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1개 이상의 CDR 서열을 포함한다:

치료 반응의 평가

종양 반응은 예를 들어 RECIST v 1.1 가이드라인에 의해 측정될 수 있다. 가이드라인은 [E.A. Eisenhauer, et al., "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)]에 제공되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. RECIST를 이용하여 질환 상태와 관련된 모든 프로토콜 가이드라인에 대한 기초로서 치료에 대한 종양 반응, 질환 진행 날짜 중 하나 이상을 평가할 수 있다. RECIST 가이드라인은 먼저 기준선에서 전체 종양 부담의 추정을 필요로 하며, 이는 후속 측정을 위한 비교인자로 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자 스크리닝 단계에서 초기 종양 영상화는 연구 처리의 제1 용량일 전 21일 내에 수행된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 영상화 시스템을 사용하여, 예를 들어 CT 스캔 또는 X선에 의해 종양을 측정할 수 있다. 자기 공명 영상화 (MRI)는 예를 들어 CT가 모순될 때 또는 뇌의 영상화를 위해 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, CT 영상화는 영상화 기술이다. 일부 실시양태에서, 전체 연구에 걸쳐 환자에 대해 동일한 영상화 기술을 이용한다.

일부 실시양태에서, 측정가능한 질환은 적어도 1개의 측정가능한 병변의 존재에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 1개 초과의 측정가능한 병변이 기준선에서 존재하는 경우, 모든 수반된 기관을 대표하는 최대 총 5개까지의 병변 (및 기관당 최대 2개의 병변)의 모든 병변이 표적 병변으로 확인되어야 하고, 기준선에서 기록 및 측정될 것이다 (이는 환자가 각각 최대 2개 및 4개의 병변을 수반한 1개 또는 2개의 기관 부위만을 갖는 경우에 기록될 것임을 의미한다).

일부 실시양태에서, 표적 병변은 그의 크기를 기준으로 선택되고/거나 (가장 긴 직경을 갖는 병변), 모든 수반된 기관을 대표해야 하고/거나, 재현가능한 반복된 측정에 알맞은 병변에 대해 선택된다.

림프절은 종양에 의해 수반되지 않는 경우에도 영상화에 의해 볼 수 있는 정상 해부학적 구조이기 때문에 특별한 언급이 필요하다. 측정가능한 것으로 정의되고 표적 병변으로 확인될 수 있는 병리학적 결절은 CT 스캔에 의해 >15mm의 단축을 갖는다. 일부 실시양태에서, 이들 결절의 단축만이 기준선 합계에 기여한다. 결절의 단축은 결절이 고형 종양에 의해 수반되었는지를 판단하기 위해 방사선과의사에 의해 통상적으로 사용되는 직경이다. 결절 크기는 통상적으로 영상이 수득되는 평면에서 2차원으로 보고된다 (CT 스캔의 경우, 이는 거의 항상 축면이고; MRI의 경우 획득 평면은 축, 시상 또는 관상일 수 있음). 이들 측정치 중 더 작은 것이 단축이다.

예를 들어, 20 mmㆍ30 mm로 보고된 복부 결절은 20 mm의 단축을 갖고, 악성의 측정가능한 결절로 여겨진다. 이 예에서, 20 mm가 결절 측정치로 기록되어야 한다. 다른 모든 병리학적 결절 (단축 >10mm를 갖지만 <15 mm인 것)은 비-표적 병변으로 고려되어야 한다. 단축 <10 mm를 갖는 결절은 비-병리학적인 것으로 고려되고, 기록되거나 추적되지 않을 것이다.

모든 표적 병변에 대한 직경 (비-결절 병변의 경우 가장 긴 직경, 결절 병변의 경우 단축)의 합계를 계산하고, 기준선 합계 직경으로 보고될 것이다. 림프절이 이 합계에 포함되는 경우, 상기 언급한 바와 같이, 단축만이 합계에 추가된다. 기준선 합계 직경은 질환의 측정가능한 차원에서 임의의 객관적 종양 퇴행을 추가로 특징화하기 위해 참조로서 사용될 것이다.

병리학적 림프절을 비롯한 다른 모든 병변 (또는 질환 부위)은 비-표적 병변으로 확인될 것이고, 또한 기준선에서 기록될 것이다. 측정치는 필요하지 않고, 이들 병변은 '존재', '부재' 또는 드문 사례로 '명백한 진행'으로 나타내어질 것이다. 또한, 사례 기록 형태에 대한 단일 항목으로서 동일한 기관을 수반하는 다중 비-표적 병변을 기록하는 것이 가능하다 (예를 들어, '다발성 확장형 골반 림프절' 또는 '다발성 간 전이').

일부 실시양태에서, 제1 연구중 영상화 평가는 연구 처리의 제1 용량일로부터 9주째에 (63일 ± 7일) 수행되어야 한다. 일부 실시양태에서, 진행성 질환 (PD)의 경우에는, 4주 이후에 (91일 ± 7일) 확인 영상이 요구될 것이다.

일부 실시양태에서, 후속 영상화는 9주마다 (63일 ± 7일) 또는 질환 진행이 의심되는 시점으로 임상적으로 나타나는 경우에는 보다 빈번하게 수행되어야 한다.

일부 실시양태에서, 방사선촬영 평가 1년 후에, 환자에 대해 12주마다 (84일 ± 7일) 영상화를 수행할 것이다.

일부 실시양태에서, 영상화는 다음 중 하나가 일어날 때까지 계속 수행될 것이다: 새로운 암 치료의 시작, 환자 동의 철회, 환자 사망, 또는 연구 종료에 도달함.

일부 실시양태에서, PD 이외의 이유로 연구 치료를 중단하는 환자는 연구 치료 기간에 따라 9주마다 (63일 ± 7일) 질환 상태 추적을 위해 치료후 영상화 연구를 다음이 일어날 때까지 계속할 것이다: 질환 진행, 환자가 연구 이외의 새로운 치료를 시작함, 환자 동의 철회, 환자가 추적조사를 빠지기 시작함, 환자 사망, 또는 연구 종료에 도달함.

일부 실시양태에서, irRECIST 가이드라인은 또한 질환 진행의 경우에 펨브롤리주맙에 의한 치료 동안 관찰된 독특한 종양 특징을 설명하기 위해, 그리고 진행이 확인될 때까지 임상적으로 안정한 환자에서 치료의 지속을 평가하기 위해 포함될 것이다. 일부 실시양태에서, 면역요법 시험에서 RECIST v1.1 단독의 사용은 진행성 질환 (PD)을 너무 일찍 선언하게 될 것이기 때문에, RECIST v1.1은 이들 특별한 가이드라인을 포함시키는데 적합화될 것이다. PD-1 신호전달을 억제하는 항체 작용제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)는 내인성 암-특이적 면역 반응을 강화시킴으로써 항종양 효과를 생성할 수 있다. 이러한 접근 유형을 갖는 반응 패턴은 세포독성제에 의해 확인된 반응의 전형적인 시간 경과를 넘어 연장되는 경향이 있고, 종양 부담에서의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현 후에 임상 반응을 나타낼 수 있다.

따라서, 일부 실시양태에서, 반복 영상화가 (1) 최저의, 안정한 또는 개선된 이전에 나타난 새로운 병변 (초기 PD에 대한 원인으로 확인된 경우) 및 (2) 안정한/개선된 비-표적 질환 (초기 PD에 대한 원인으로 확인된 경우)과 비교하여 종양 부담에서 <20% 증가를 나타내는 경우에는, 치료를 계속하거나 또는 재개할 수 있고, 다음 영상화는 9주 (63일 ± 7일)의 상기 프로토콜 스케줄에 따라, 또는 치료를 시작한 (처음 찍은 방사선촬영 영상) 이래로 1년이 지난 경우에는 12주 (84일 ± 7일)에 따라 수행되어야 한다.

일부 실시양태에서, RECIST v1.1 플러스 irRESIST v1.1 가이드라인 둘 다를 포함시켜, 반복 영상화에 의해 하기 중 임의의 것으로 인해 PD가 확인되면, 환자는 연구를 중단하게 될 것이다: 종양 부담이 ≥20%로 남아 있고, 초기 PD를 야기한 최저의 비-표적 질환과 비교하여 종양 크기에서 적어도 5-mm 절대 증가가 악화됨, 초기 PD를 야기한 새로운 병변이 악화됨, 마지막 평가 이래로 추가의 새로운 병변이 출현함, 마지막 평가 이래로 추가의 새로운 비-표적 진행이 관찰됨.

일부 실시양태에서, RECIST v1.1 플러스 irRESIST v1.1 가이드라인 둘 다를 포함시켜, 환자는 임상적으로 안정한 경우에 PD의 확인을 기다리면서 펨브롤리주맙을 계속할 수 있고, 이는 환자가 실험실 값의 악화를 비롯하여 임상적으로 유의한 질환 진행을 나타내는 징후 및 증상을 갖지 않고, 환자가 ECOG 상태 (0 = 무증상에서 5 = 사망)에서 쇠퇴를 갖지 않고, 환자에서 질환의 신속한 진행이 부재하고, 환자가 결정적인 해부학적 부위에서 진행성 종양을 갖지 않는다는 것을 의미한다. 면역요법 중인 환자가 처음 수개월의 치료에서 일시적인 종양 플레어를 가질 수 있지만, 후속 질환 반응을 가질 수 있다. 따라서, 환자가 가능한 경우 PD의 확인을 기다리면서 계속 치료받는 것이 최상이다.

일부 실시양태에서, 연구에 대한 1차 효능 종점은 RECIST v1.1에 의해 평가되는 바와 같이 CR 또는 PR을 달성하는 환자의 비율로서 정의되는 객관적 반응률 (ORR)이다. irRESIST에 의한 ORR은 또한 2차 종점으로 평가될 것이다. 추가의 항암 요법을 개시한 후의 종양 평가는 최상의 전체 반응의 평가를 위해 배제된다.

일부 실시양태에서, 반응의 지속기간 (DOR)은 2차 종점으로 평가될 것이다. 일부 실시양태에서, DOR은 RESIST v1.1 가이드라인에 의해 CR 또는 PR의 최초 문서화로부터 (1) RESIST v1.1에 따른 질환 진행의 최초 문서화 시간 및 (2) irRESIST에 따른 질환 진행의 최초 문서화 시간까지의 시간으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 연구 위원회에 의해 결정되는 바와 같이 임상 기준이 보다 이른 진행을 나타내는 경우, OC를 갖는 환자에서 RESIST v1.1 또는 irRESIST에 기초한 진행 날짜를 덮어쓸 수 있다.

일부 실시양태에서, 질환 제어율 (DCR)은 2차 종점으로서 평가될 것이고, RESIST v1.1 및 irRESIST에 의해 평가되는 바와 같이 CR, PR, 또는 SD를 달성하는 환자의 비율로서 정의된다.

일부 실시양태에서, 무진행 생존 (PFS)은 2차 종점으로서 평가될 것이고, (1) RESIST v1.1에 따른 질환 진행의 최초 문서화 시간 및 (2) irRESIST에 따른 질환 진행의 최초 문서화 시간에 기초하여, 등록시부터 진행 평가일 또는 진행 없이 임의의 원인에 의한 사망일 중 더 이른 날짜까지로 정의된다. 일부 실시양태에서, 연구 위원회에 의해 결정되는 바와 같이 임상 기준이 보다 이른 진행을 나타내는 경우, OC를 갖는 환자에서 RESIST v1.1 또는 irRESIST에 기초한 진행 날짜를 덮어쓸 수 있다.

일부 실시양태에서, 전체 생존 (OS)은 2차 종점으로 평가될 것이고, 연구 치료의 제1 용량일로부터 임의의 원인에 의한 사망일까지의 시간으로 정의된다. 새로운 악성종양 정보 또한 이 평가의 일부로서 수집될 것이다.

일부 실시양태에서, 종양 마커 (CA-125)는 객관적 반응 또는 질환 진행을 정의하는데 사용되지 않을 것이지만, 임상 결정을 위해 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 임상 기준 GCIG는 질환 진행에 대한 방사선촬영상 증거 없이 임상 사건 (예를 들어, 니라파립 장 폐쇄)을 갖는 OC 환자의 관리를 위해 이용될 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 2종 이상의 작용제, 실체, 상황, 조건의 세트, 집단 등에 대해 달성되는 결과의 비교를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 작용제, 실체, 상황, 조건의 세트, 집단 등은 이들이 동일하지 않지만 관찰된 차이 또는 유사성에 기초하여 결론을 합리적으로 도출할 수 있도록 충분히 유사하여 이들 사이의 비교를 허용하는 경우에는 서로 "대등한" 것으로 고려될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조건, 상황, 개체 또는 집단의 대등한 세트는 복수의 실질적으로 동일한 특색 및 하나 또는 적은 개수의 상이한 특색을 특징으로 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 문맥상, 임의의 주어진 상황에서 대등한 것으로 고려되는 2종 이상의 이러한 작용제, 실체, 상황, 조건의 세트에 대해 동일성 정도가 필요하다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 상황, 개체 또는 집단의 세트가, 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특색을 특징으로 하여 상황, 개체 또는 집단의 상이한 세트 하에서 또는 그에 의해 수득되는 결과 또는 관찰되는 현상에서의 차이가 변하는 이들 특색에서의 변화에 의해 초래되거나 또는 그의 지표라는 합리적인 결론을 보장할 때, 서로 대등하다는 것을 인지할 것이다.

본원에 기재된 비교는 적절한 "참조"에 대해 종종 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "참조"는 비교가 수행되는 것에 대한 상대적인 표준 또는 대조군을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값을 참조 또는 대조 작용제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교한다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 관심대상 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험되고/거나 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 유형 매체로 임의로 구현되는 시간적 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 하에 있는 것과 대등한 조건 또는 상황 하에서 결정되거나 또는 특징화된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 가능한 참조 또는 대조군에 대한 신뢰성 및/또는 그와의 비교를 정당화하기 위해 충분한 유사성이 존재하는 경우를 인지할 것이다.

약동학

일부 실시양태에서, 환자는 약동학 정보에 대해 평가될 수 있다. 약동학적 데이터는 주어진 약물 (예를 들어, 치료제)의 투여로부터 인간 신체에서의 제거까지의 운명과 관련된 통찰을 제공할 수 있다.

약동학적 데이터는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 수득될 수 있다. 인간 대상체에서 약물 대사의 약동학적 및 약역학적 파라미터의 고유한 변동으로 인해, 특정한 조성물을 기재하는 적절한 약동학적 및 약역학적 프로파일 성분은 달라질 수 있다. 전형적으로, 약동학적 및 약역학적 프로파일은 대상체 군의 평균 파라미터의 결정을 기초로 한다. 대상체 군은 대표적인 평균을 결정하기에 적합한 대상체의 임의의 합리적인 수, 예를 들어, 5명의 대상체, 10명의 대상체, 16명의 대상체, 20명의 대상체, 25명의 대상체, 30명의 대상체, 35명의 대상체, 또는 그 초과를 포함한다. 평균은 측정된 각각의 파라미터에 대한 모든 대상체의 측정치의 평균을 계산함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 환자 집단은 전이성 질환을 앓는 1명 이상의 대상체 ("대상체의 집단")를 포함한다.

일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 1명 이상의 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 집단은 암을 앓고 있는 1명 이상의 대상체를 포함한다 (예를 들어, 대상체로 구성되거나 이로 이루어진다). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 환자 집단은 이전에 선행 요법, 예를 들어, 방사선 및/또는 화학요법으로 치료받았을 수 있다.

일부 실시양태에서, 약동학적 파라미터(들)는 본 발명의 조성물을 기재하기에 적합한 임의의 파라미터일 수 있다.

투여를 위한 일반적 프로토콜

본원에 기재된 바와 같이, 연장된 무진행 생존; 질환 진행 또는 사망에 대한 감소된 위험 비; 및/또는 연장된 전체 생존 또는 양의 전체 반응률 중 어느 하나 또는 그의 조합을 달성하는 요법에 따라 PARP를 억제하는 요법 및 PD-1 신호전달을 억제하는 요법을 조합하여 환자, 대상체 또는 대상체 집단에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제와 조합되어 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 단백질, 항체, 안티센스 분자, 또는 PD-1 신호전달의 소형 유기 분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제이다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 면역요법 (예를 들어, PD-1 항체 작용제)과 조합되어 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 특이적 항원 (예를 들어 PD-1)을 표적화하는 작용제의 투여이거나 또는 그를 포함하고; 일부 실시양태에서, 면역요법은 PD-1 또는 PD-L1을 표적화하는 항체 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 투여이거나 또는 그를 포함한다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 1회 이상의 용량은 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 1회 이상의 용량의 투여 전에, 투여 동안 또는 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립) 및 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)는 중첩 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 적어도 1회 사이클은 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)에 의한 요법을 개시하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, "조합하여" 투여하는 것은 PARP를 억제하는 작용제의 투여 (예를 들어, 니라파립) 및 동시에 또는 순차적으로 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 특정한 용량 또는 사이클의 투여는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 특정한 용량 또는 사이클과 시간상, 예를 들어, 1분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주 또는 그 초과일 수 있는 길이의 기간만큼 분리된다. 일부 실시양태에서, 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이룰 수 있고, 상한은 하한보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 하한은 약 1분, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 1주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상한은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주 또는 약 12주일 수 있다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 특정한 용량의 투여는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 특정한 용량의 투여와 시간상 약 1분 내지 약 12주의 범위 내의 기간만큼 분리된다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 8주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 6주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 4주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 2주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 1주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 96시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 72시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 48시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 24시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 12시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 8시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 4시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 2시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 1시간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 1분 내지 약 11분일 수 있다.

일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립) 및 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)에 의한 조합 요법은 선행 요법에 대한 반응을 나타내는 환자 또는 대상체 집단에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체 집단은 화학요법제에 의한 선행 요법에 대한 반응을 나타내었다. 일부 이러한 실시양태에서, 화학요법제는 백금 작용제이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 작용제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 또는 사트라플라틴으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 요법은 PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 적어도 1회 경구 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 경구 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1일 1회 (QD) 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 주입을 완료하였을 때 21-일 사이클의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)는 매일 동일한 시간의 요법 사이클에 걸쳐 매일 투여된다. 일부 실시양태에서 매일 동일한 시간은 아침이다.

일부 실시양태에서, 요법은 요법 사이클당 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 1회 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 요법 사이클당 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 1회 30-분 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 각각의 요법 사이클의 제1일에 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 1회 30-분 주입을 포함한다.

일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 2주 - 8주 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 2주 - 8주 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 2주 - 8주 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 2주 - 8주 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 2주 - 8주 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속적인 2주 - 8주 사이클을 포함한다.

일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 28일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속적인 28일 사이클을 포함한다.

일부 실시양태에서, 요법은 적어도 1회의 21일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 복수회의 21일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 1회의 21일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 2회의 21일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 3회 이상의 21일 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 연속적인 21일 사이클을 포함한다.

일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 일어날 때까지 PARP를 억제하는 작용제 (예를 들어, 니라파립)의 유효한 용량의 매일 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 일어날 때까지 투여되는 하루당 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 그 초과의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 1일 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이루고, 상한은 하한보다 크다. 일부 실시양태에서, 하한은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg 또는 약 100 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상한은 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 범위 내의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)의 양이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 25 mg 내지 약 400 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 150 mg 내지 약 350 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 범위 내이다.

일부 실시양태에서, 니라파립의 경구 용량은 1개 이상의 단위 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 단위 투여 형태는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 각각의 단위 투여 형태는 약 100 mg의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)를 포함한다. 단위 투여 형태의 임의의 조합물을 조합하여 1일 1회 (QD) 용량을 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 300 mg의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 1일 1회 투여되도록, 3개의 100 mg 단위 투여 형태를 1일 1회 복용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 200 mg의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 1일 1회 투여되도록, 2개의 100 mg 단위 투여 형태를 1일 1회 복용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 100 mg의 PARP 억제제 (예를 들어, 니라파립)가 1일 1회 투여되도록, 1개의 100 mg 단위 투여 형태를 1일 1회 복용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 요법은 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 적어도 200 mg의 단일 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 요법은 적어도 25분, 30분, 35분, 40분 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 단일 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범위는 하한 및 상한에 의해 경계를 이루고, 상한은 하한보다 크다. 일부 실시양태에서, 하한은 약 25분 또는 약 30분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상한은 약 35분 또는 약 40분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 40분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 35분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 25분 내지 약 30분일 수 있다. 일부 실시양태에서 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)는 정맥내 (IV) 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서 PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 작용제)의 정맥내 용량은 1개 이상의 단위 투여 형태로 투여된다.

실시예

하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이며, 그를 제한하지 않는다.

실시예 1 - 마우스-유래 동계 이식 모델에서의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 작용제와 조합된 PARP 억제제의 전임상 평가

본 실시예는 PARP 억제제 (니라파립)를 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 조합한 조합 처리의 효능을 평가하기 위한, 다양한 암 유형의 마우스-유래 동계 이식 (MDST) 모델의 사용을 기재한다.

방법

시험관내 실험

MDA-MB-436 세포를 시험관내에서 배양하고, 1μM 니라파립으로 48시간 동안 처리하였다. 후속해서 세포를 웨스턴 블롯팅을 통해 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 경로 단백질의 발현에 대해 분석하였다. 별도의 실험에서, MDA-MB-436 세포 또는 DLD1 BRCA2-/- 세포를 300 nM 니라파립으로 24 또는 48시간 동안 처리하고; 세포를 후속적으로 유형-I 인터페론 (IFNB1 또는 IFNA1)의 유전자 발현에 대해 분석하였다.

동물 모델

유방, 폐, 난소, 피부, 육종, 방광 및 결장 종양으로부터 유래된 BRCA-능숙 (야생형) 및 BRCA-결핍 (돌연변이체) 암을 나타내는 14종의 동계 또는 인간화 이종이식 모델 패널을 확립하였다. 패널은 하기의 유전자 조작된 마우스 종양 모델을 포함하였다: 1) KrasG12D 및 PTEN 널 방광 (BL6078), 2) TP53 널 육종 (SA9003), 3) MMTV-LPA1 유방 (LPA-T22), 4) BRCA1 돌연변이체 유방 (MDA-MB-436; 또한 MM-436으로도 지칭됨), 5) APC^Min 이형접합 돌연변이체 피부 (SK6005), 및 6) BRCA1-/-, TP53 -/-, KrasG12D 난소 (BRKras) 모델. 방광 동계 모델은 BRCA1 야생형이지만, 육종 모델은 BRCA1 A122E 및 S123X 이형접합 돌연변이를 보유하였다. 구체적으로, 종양이 50-150 mm³에 도달한 후에 마우스에게 처리를 투여하였다. 니라파립을 1일 1회 경구로 50 mg/kg 전체 용량으로 또는 준최적 용량 (25-35 mg/kg)으로 투여하였다. 특정 종양 모델에 투여된 준최적 용량은 다음과 같았다: BR1126 종양 모델의 경우 1주에 연속 5일 동안 매일 35 mg/kg (QD x 5/주), MDA-MB-436 종양 모델의 경우 35 mg/kg (QD x 5/주), BRKras 종양 모델의 경우 30 mg/kg, 및 SK6005 종양 모델의 경우 매일 25 mg/kg. 항-PD-1 항체 (RMP1-14/2C4) 또는 항-PD-L1 항체 (10F.9G2)는, 달리 나타내지 않는 한, 10 mg/kg 용량으로 매주 2회 복강내로 투여하였다. MDA-MB-436 모델의 경우, 항-PD-1 항체 (펨브롤리주맙)를 제0일, 제4일, 제9일, 제13일, 제19일, 제22일, 및 제28일에 200 mg 용량으로 복강내로 투여하였다. SK6005 모델의 경우, 항-PD-1 항체 (RMP1-14)를 5 mg/kg 용량으로 매주 2회 복강내로 투여하였다. 종양 성장을 1주에 2회 모니터링하였다.

연구 종점

연구의 주요 종점은 항종양 효과의 지표인 종양 성장 억제 (TGI) 분석을 포함하였고, 이는 다음과 같이 표현된다:

TGI (%) = 100 x (1-ΔT/ΔC), 여기서:

ΔT = 주어진 연구일의 약물-처리군의 평균 종양 부피 - 최초 투여일의 약물-처리군의 평균 종양 부피

ΔC = 주어진 연구일의 대조군의 평균 종양 부피 - 최초 투여일의 대조군의 평균 종양 부피.

추가적으로, ΔT/ΔC 값 (%)은 처리에 대한 종양 반응의 지표이고, 이를 항종양 활성 종점으로서 사용하였다.

실험 동물에 대한 종점의 다른 기준은 하기 중 하나 이상을 포함하였다: 중증 탈수; 이동 장애 (먹거나 마실 수 없음); 기립 불능, 연속적 복와위 또는 측위; 활동저하, 근육 위축 징후; 노력성 호흡; 진행성 저체온; 마비성 보행, 간대성 경련, 긴장성 경련; 개구부로부터의 지속적 출혈; 종양 덩이 비대로 인해 정상적으로 움직일 수 없음; 상당한 복수 및 복부 비대로 인해 정상적으로 움직일 수 없음; 종양 부피가 3000 mm³ 초과, 또는 군의 평균 종양 부피가 2000 mm³를 넘음; 및 종양의 표면의 대략 25% 이상이 개방성 종양 궤양화.

연구 종료 시에, 종양을 수집하여 단편으로 컷팅하였고, 일부 단편은 순간 동결 보존하고, 다른 종양 단편은 포르말린 고정 및 파라핀 포매 (FFPE)에 적용하였다.

결과

MDA-MB-436 세포의 시험관내 분석은 니라파립 처리 시 STING 경로 단백질, 예컨대 p-STING (Ser366), STING, p-TBK1 (Ser172), TBK1, p-NF-κB p65, 및 NF-κB p65의 발현을 나타내었다 (도 1a). 추가적으로, 유형-I 인터페론 (IFNB1)의 mRNA 발현이 니라파립 처리 후 MDA-MB-436 세포에서 검출되었다 (도 1b). 또한, 유형-I 인터페론 (IFNB1 또는 IFNA1)의 mRNA 발현이 니라파립 처리 후 DLD1 BRCA2-/- 세포에서 검출되었다 (도 1c 및 도 1d). 이들 데이터는 니라파립이 도 1e에 제시된 바와 같이 DNA 손상 자극을 통해 cGAS/STING 경로를 활성화하여 유형-I 인터페론 발현을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다.

이어서, 14종의 동계 또는 인간화 이종이식 모델의 패널에서 니라파립 처리 단독, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 처리 단독, 및 니라파립 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1의 조합 처리의 효능에 대해 스크리닝하였다 (도 2). 11종의 BRCA 능숙 모델 중 5종에서 니라파립 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1의 조합 처리로부터 상승작용적 항종양 반응이 관찰되었다. 전체적으로, BRCA 능숙 및 BRCA 결핍 모델 둘 다를 포함한 14종 모델 중 8종에서 조합 처리로부터의 증진된 항종양 활성이 존재하였다. 상승작용적 종양 성장 억제는 BRCA 능숙 동계 (1) MMTV-LPA1 유방 (LPA-T22); (2) Kras G12D 및 PTEN 널 방광 (BL6078); 및 (3) TP53 널 육종 (SA9003) 모델에서 관찰되었다 (도 3a-도 3c). 상승작용적 종양 성장 억제는 또한 BRCA1 돌연변이체 유방 (MDA-MB-436) (도 3d), 및 BRCA 능숙 APC^Min 이형접합 돌연변이체 피부 (SK6005) (도 3e) 모델에서 관찰되었다.

이들 BRCA 능숙 동계 모델은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단독요법에 대해 부분적으로 감수성이거나 불응성이었고, 30% 이하의 평균 종양 성장 억제 (TGI)를 발생시켰다. 그러나, 니라파립을 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합한 경우 모든 3가지 모델에서 상승작용적 항종양 활성이 관찰되었다. MMTV-LPA1 T22 모델에서, 단일-작용제 니라파립 및 항-PD-1 항체는 각각 45% 및 30% TGI를 발생시킨 반면에, 그의 조합은 상승작용적으로 효과적이었고 91% 평균 TGI를 발생시켰다. 단일 작용제 니라파립 (TGI=1%) 및 항-PD-1 항체 (TGI=17%)에 대해 불응성인 TP53 널 육종 모델에서, 조합 상승작용이 또한 관찰되었다 (TGI= 51%). Kras G12D 및 PTEN 널 방광 모델은 니라파립 단독요법에 대해 반응성이지도 않았고 항-PD-1 항체에 대해 감수성이지도 않은 반면에 (TGI=10%), 그의 조합은 66% 평균 TGI를 발생시켰다. 전체적으로, 니라파립 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1의 조합 처리로부터의 상승작용적 종양 성장 억제가 각각의 BRCA-능숙 동계 종양 모델에서 관찰되었다.

다음으로, BRCA-/-, TP53 -/-, KrasG12D 난소암 마우스 동계 모델 (BRKras)을 니라파립, 항-PD1, 또는 니라파립 및 항-PD-1의 조합으로 21일 동안 (제9일부터 제29일) 처리하였다. 종양 재성장을 도 4a-도 4d에 제시된 바와 같이 처리 후 (제29일부터 제64일) 모니터링하였다. 니라파립을 30 mg/kg (도 4a) 또는 50 mg/kg (도 4b) 및 각각 도 4c 및 도 4d에 제시한 바와 같이 제22일 및 제29일에 개별 종양 부피로 투여하였다. 통계적 유의성은 스튜던트 t-검정에 의해 p-값 <0.05를 사용하여 결정하였다. 표 2는 제29일 (마지막 처리일)에 촉지성 종양을 갖는 마우스의 비 및 제30일부터 제64일까지 관찰된 종양 성장을 갖는 마우스의 비를 요약하였다. 무종양 마우스 중 어떤 것도 제29일 후에 종양 재성장을 입증하지 않았다. 마지막으로, 제65일에 BRKras 종양 세포를 재-시험접종한 후 무종양 마우스에서 종양 성장이 측정되었다 (도 4e). 연령-매칭된 대조군을 제외하고는, 어떠한 처리군도 제65일부터 제118일까지 재-시험접종에 따른 촉지성 종양을 나타내지 않았다. 마지막으로, 도 4f에 제시된 바와 같이, 50 mg/kg 니라파립 및 항-PD-1의 조합은 임의의 다른 코호트에 비해 7일 처리 시 CD11b+ 종양 세포 집단에서 더 적은 퍼센트 (평균)의 단핵구성 골수성-유래 억제 세포 (M-MDSC)를 발생시켰다.

표 2: 촉지성 종양 또는 종양 성장을 갖는 마우스의 비.

결론

니라파립 처리는 단독으로 cGAS/STING 경로를 활성화시키고, 유형-I 인터페론 발현을 유도한다. 추가적으로, 니라파립 및 항-PD-1/항-PD-L1 처리의 조합은 이종이식 종양 모델에서 잘 허용되었다. 특히, 니라파립 및 항-PD-1의 조합은 BRCA1-널 난소암 동계 모델에서 항종양 활성을 증진시켰고 반응의 지속성을 증가시켰다.

전체적으로, 니라파립 및 항-PD-1/항-PD-L1 조합은 BRCA 능숙 및 BRCA 결핍 종양 모델 둘 다에서 니라파립 또는 항-PD-1/항-PD-L1 단독요법과 비교하여 치유적 항종양 활성을 입증하였다. 중요한 것으로, 상승작용적 종양 성장 억제가 다수의 BRCA 능숙 종양 모델에서 관찰되었다. 이들 발견은 니라파립 및 항-PD-1 조합 또는 니라파립 및 항-PD-L1 조합이 BRCA-결핍 및 BRCA-능숙 환자 집단 둘 다에 대해 이로울 수 있음을 나타낸다.

등가물

본원의 명세서에서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수형은, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시양태를 포함한다. 본 발명은 또한 1개 초과의 또는 전체 군 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 발명이 모든 변경, 조합 및 순열을 포괄한다는 것을 이해해야 하며, 달리 나타내지 않는 한 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않는 한, 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 항목, 서술적 용어 등은 동일한 기본 청구범위 (또는 관련된 임의의 다른 청구범위)를 인용하는 또 다른 청구범위에 도입된다. 요소가 목록으로 제시된 경우 (예를 들어, 마쿠쉬 군 또는 유사한 형식), 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)이 상기 군으로부터 제거될 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소, 특색 등을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면이 이러한 요소, 특색 등으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 단순성을 위해, 그러한 실시양태는 모든 경우에 본원에서 너무 많은 단어로 구체적으로 제시되지는 않았다. 또한, 구체적 배제가 명세서에서 언급되었는지 여부와 무관하게, 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면은 청구범위로부터 명시적으로 배제될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 배경을 설명하고 그의 실시와 관련된 추가의 상세한 내용을 제공하기 위해 본원에서 언급된 공개, 웹사이트 및 다른 참고 자료는 본원에 참조로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> TESARO, Inc. <120> COMBINATION THERAPIES FOR TREATING CANCER <130> 75782-20002.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/566,398 <151> 2017-09-30 <150> US 62/578,298 <151> 2017-10-27 <150> US 62/654,024 <151> 2018-04-06 <160> 19 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial 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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 10 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 12 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Gln Asp Val Gly Thr Ala 1 5 <210> 18 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Trp Ala Ser 1 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 1 5

Claims

대상체에게 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제 및 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이며,
여기서 암은 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된 것인
대상체에서 암을 치료하는 방법.
(a) 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서 1개 이상의 돌연변이를 갖는지 결정하고/거나, 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 LPA1을 참조 샘플보다 더 높은 수준으로 발현하는지 결정하는 것; 및
(b) 대상체로부터의 샘플 내의 암 세포가 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서 1개 이상의 돌연변이를 갖고/거나, LPA1을 참조 샘플보다 더 높은 수준으로 발현하는 경우, 대상체에게 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제 및 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것
을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
대상체에게 폴리 [ADP-리보스] 폴리머라제 (PARP)를 억제하는 작용제 및 프로그램화된 사멸-1 단백질 (PD-1) 신호전달을 억제하는 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 방법이며,
여기서 대상체는 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 1종 이상에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된 암을 갖는 것인
대상체에서 면역 반응을 유도하거나 증진시키는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 양성인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 음성인 방법.
제6항에 있어서, 대상체가 gBRCA 음성, tBRCA 음성, 또는 sBRCA 음성인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 대상체가 tBRCA 음성인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 하기 유전자: Kras, PTEN, TP53, Apc, BRCA1, 또는 BRCA2 중 적어도 2종에서의 1개 이상의 돌연변이와 연관되고/거나 LPA1의 발현과 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 Kras에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제10항에 있어서, 암이 PTEN 또는 TP53에서의 돌연변이로부터 선택된 적어도 1개의 추가의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제9항에 있어서, 암이 Kras에서의 돌연변이 및 PTEN에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제9항에 있어서, 암이 Kras에서의 돌연변이 및 TP53에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 Kras G12D 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 PTEN -/- 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제11항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 TP53 -/- 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 음성이고, 암이 Kras G12D 돌연변이 및 PTEN -/- 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 음성이고, 암이 TP53 -/- 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 음성이고, 암이 LPA1의 발현과 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 양성이고, 암이 Kras G12D 돌연변이 및 TP53 -/- 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 양성이고, 암이 BRCA1 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRCA 음성이고, 암이 Apc^min/+ 돌연변이와 연관된 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 고환암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 소장암, 항문생식기부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 타액선암, 식도암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 메르켈 세포 암종, 육종, 교모세포종, 및 혈액암, 예컨대 다발성 골수종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 및 만성 골수 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 감소된 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 매일 인간 대상체에서 니라파립 200 mg과 동등한 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제의 용량이 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립 (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 소분자인 방법.
제29항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 및 벨리파립, 또는 그의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제30항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 니라파립 또는 그의 염 또는 유도체인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 소분자, 핵산, 폴리펩티드 (예를 들어, 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 항-PD-1 항체 작용제인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 BGB-A317, BI 754091, IBI308, INCSHR-1210, JNJ-63723283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, 니볼루맙, PDR001, 펨브롤리주맙, PF-06801591, REGN-2810, TSR-042, 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체 작용제인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 펨브롤리주맙 또는 그의 유도체인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 니볼루맙 또는 그의 유도체인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 TSR-042 또는 그의 유도체인 방법.
제33항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 CDR-H1 서열 GFTFSSYD (서열식별번호: 14), CDR-H2 서열 ISGGGSYT (서열식별번호: 15), CDR-H3 서열 ASPYYAMDY (서열식별번호: 16), CDR-L1 서열 QDVGTA (서열식별번호: 17), CDR-L2 서열 WAS (서열식별번호: 18), 및 CDR-L3 서열 QHYSSYPWT (서열식별번호: 19)를 포함하는 항-PD-1 항체 작용제인 방법.
제33항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 작용제인 방법.
제33항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체 작용제인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 항-PD-L1/L2 작용제인 방법.
제41항에 있어서, 항-PD-L1/L2 작용제가 항-PD-L1 항체 작용제인 방법.
제41항 또는 제42항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 아테졸리주맙, 아벨루맙, CX-072, 두르발루맙, FAZ053, LY3300054, PD-L1 밀라몰레큘, 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-L1 항체 작용제인 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 및 PARP를 억제하는 작용제가 적어도 1회의 2-12주 치료 사이클을 포함하는 요법에 따라 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제 및 PARP를 억제하는 작용제가 21일의 반복 사이클로 투여되는 것인 방법.
제44항 또는 제45항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 사이클 1의 제1일에 투여되는 것인 방법.
제46항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 후속 사이클의 제1일에 투여되는 것인 방법.
제46항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 후속 사이클의 제1일의 1 내지 3일 전 또는 후에 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 인간 대상체에서 펨브롤리주맙 200 mg과 동등한 용량 또는 펨브롤리주맙 2 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
제50항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 약 30분에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 인간 대상체에서 니볼루맙 240 mg과 동등한 용량 또는 3 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, PD-1 신호전달을 억제하는 작용제가 약 60분에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 2주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 3주마다 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 6주마다 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 용량으로 투여되는 것인 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 작용제가 4회 용량 동안 3주마다 인간 대상체에서 500 mg과 동등한 용량으로 투여된 후, 6주마다 인간 대상체에서 1000 mg과 동등한 적어도 1회 용량의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제60항에 있어서, 1000 mg과 동등한 용량이, 어떠한 추가의 임상 이익도 달성되지 않을 때까지, 1000 mg과 동등한 제1 용량 후 6주마다 투여되는 것인 방법.
제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 사이클이 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주인 방법.
제44항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 요법이 적어도 3회의 치료 사이클을 포함하는 것인 방법.
제44항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 사이클 동안 수행된 모든 실험에서 대상체의 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 혈소판 ≥ 100,000개/μL 및 호중구 ≥ 1500개/μL인 경우에 PARP를 억제하는 작용제의 용량이 증가되는 것인 방법.
제64항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제의 용량이 2회의 사이클 후에 증가되는 것인 방법.
제64항에 있어서, PARP를 억제하는 작용제가 인간 대상체에서 니라파립 300 mg과 동등한 증가된 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 1종 이상의 상이한 암 치료 양식으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제67항에 있어서, 대상체가 이전에 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법 중 1종 이상으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체가 1, 2, 3, 4, 또는 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 1개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 2개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 3개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 4개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항에 있어서, 대상체가 5개 라인의 선행 요법으로 치료받은 적이 있는 것인 방법.
제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 세포독성 요법인 방법.