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KR20200058513A - 칸나비디올을 이용한 취약 x 증후군의 치료 - Google Patents

칸나비디올을 이용한 취약 x 증후군의 치료 Download PDF

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KR20200058513A
KR20200058513A KR1020207012201A KR20207012201A KR20200058513A KR 20200058513 A KR20200058513 A KR 20200058513A KR 1020207012201 A KR1020207012201 A KR 1020207012201A KR 20207012201 A KR20207012201 A KR 20207012201A KR 20200058513 A KR20200058513 A KR 20200058513A
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KR
South Korea
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cbd
behavior
symptom
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KR1020207012201A
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KR102786277B1 (ko
Inventor
마르셀 본-밀러
낸시 티치
도나 구터만
쟌 메센하이머
테리 세브레
Original Assignee
지네르바 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Application filed by 지네르바 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 지네르바 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 기술은 유효량의 칸나비디올(CBD)을 대상체에 경피 투여함으로써 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는, 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

칸나비디올을 이용한 취약 X 증후군의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/564,834호 및 2018년 2월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/632,532호의 이익과 이에 대한 우선권을 주장한다. 이들 각각의 내용은 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 유효량의 칸나비디올(CBD: cannabidiol)을 대상체에 경피 투여함으로써 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는, 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
칸나비노이드는 대마초 식물에서 발견되는 일종의 화합물이다. 대마초에 포함 된 두 가지 주요 칸나비노이드는 칸나비디올, 또는 CBD, 및 △9-테트라히드로칸나비놀, 또는 THC이다. CBD는 THC의 정신활성 작용을 결여한다. 연구에 따르면 CBD는 뇌전증, 관절염 및 암과 같은 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
FXS는 남성에서 가장 흔한 유전성 지적 장애이고 여성에서 지적 장애의 중요한 원인이다. 이는 X 염색체에 위치한 취약 X 정신 지체 1(FMR1) 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 내인성 칸나비노이드(2-AG 및 아난다미드[AEA])의 감소를 포함하여 엔도칸나비노이드 시스템의 조절부전을 야기한다. 이 장애는 시냅스 기능, 가소성 및 뉴런 연결에 부정적인 영향을 미치며, 다양한 지적 장애, 사회적 불안 및 기억 문제를 유발한다. 미국에서는, FXS로 고통받는 약 71,000명의 환자가 있다.
"행동 문제는 종종 부모에 의해 보고된 가장 중요한 관심사이며, 부모에 대한 높은 수준의 스트레스와 우울(증) 및 낮은 삶의 질은 일반적으로 어린이의 문제 행동의 상승과 관련이 있다." Wheeler A, Raspa M, Bann C, Bishop E, Hassl D, Sacco H, Bailey DB. 2014. 취약 X 증후군에 있어서 불안 주의 문제, 과활동성, 및 이상 행동 체크리스트. Am J Med Genet Part A 164A:141-155, 141. "결과적으로, 행동 문제의 감소는 FXS에 대한 새로운 약물의 효능을 테스트하는 지속적인 임상 시험의 주요 초점이다." Wheeler 페이지 141-142에서.
불안, 우울, 및 기분 척도(ADAMS: Anxiety, Depression, and Mood Scale)는 임상의, 의사 및 연구자들이 FXS를 포함한 지적 장애를 가진 환자의 불안, 우울 및 기분의 수준을 평가하기 위해 사용하는 도구이다. ADAMS는 (i) 일반적인 불안, (ii) 사회적 회피, (iii) 강박 행동, (iv) 조증/과잉 행동, 및 (v) 우울한 기분을 포함한 5가지의 하위척도로 그룹핑된 질문으로 구성된다. 각 질문은 임상의/의사가 0("문제 없음")에서 3("심각한 문제")까지 범위의 4점 척도로 대답한다. 하위척도 점수 이외에, ADAMS는 총 점수를 산출한다.
오리지널 이상 행동 체크리스트(ABC: Aberrant Behavior Checklist)는 "시설 내의 성인의 행동의 우려를 평가하도록 설계"되었다. Wheeler 페이지 142에서. 그 이후로 오리지널 ABC는 시설에 입소하지 않은 환자를 다루기 위해, 특히 FXS를 다루기 위해 채택되었다. 위와 동일. 이상 행동 체크리스트 - FXS 고유 (ABC-FXS) 척도는 임상의, 의사 및 연구자들이 FXS를 가진 환자의 특정 행동에 억세스하기 위해 사용된다. ABC-FXS 척도는 (i) 과민성, (ii) 과활동성, (iii) 사회적 무반응/무기력, (iv) 사회적 회피, (v) 상동증, 및 (vi) 부적절한 스피치를 포함한 6가지 하위척도를 갖는다. ADAMS와 유사하게, ABC-FXS 척도는 0(문제 없음)에서 3(문제가 심각함)까지 범위의 4점 리커트형 척도이다.
본 개시 내용은 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 칸나비디올(CBD)을 대상체에 경피 투여하여 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는 것을 포함한다.
일부 실시양태들에서, CBD는 (-)- CBD이다. 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg에서 개시되고 매일 약 500 mg까지 적정된다. 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg에서 개시되고 매일 약 250 mg까지 적정될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 250 mg에서 개시된다. 유효량의 CBD는 매일 500 mg에서 개시될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 체중이 35kg을 초과하는 환자에게 매일 500 mg의 용량이 투여된다. CBD는 1일 1회 용량으로 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 분할 용량으로 390 mg일 수 있다.
CBD는 겔 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 일부 실시양태들에서, CBD는 투과 증강 겔로서 제형화된다. 겔은 1% (wt/wt) CBD 내지 7.5% (wt/wt) CBD를 함유할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 겔은 4.2% (wt/wt) CBD를 함유한다. 일부 실시양태들에서, 겔은 7.5% (wt/wt) CBD를 함유한다.
일부 실시양태들에서, 경피 조제물은 크림, 살브(salve) 또는 연고일 수 있다. CBD는 붕대, 패드 또는 패치로 전달될 수 있다.
취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 불안, 우울 및 기분 척도(ADAMS)의 총 점수의 개선을 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, FXS의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 ADAMS의 하나 이상의 하위척도의 개선을 포함할 수 있다. 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 취약 X의 이상 행동 체크리스트(ABC-FXS)의 하나 이상의 척도의 개선을 포함할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 하나 이상의 행동 증상은 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동, 과민성, 무기력, 상동증, 및 부적절한 스피치로 이루어진 군에서 선택된다. 완화되는 행동 증상은 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동, 과민성, 무기력, 상동증, 부적절한 스피치, 정서적 기능, 심리사회적 건강, 서면 의사소통, 사회성, 놀이 및 레저, 대처 스킬, 내재화 행동, 외재화 행동, 짜증/기분 장애(tantrum/mood liability), 과활동성/충동성, 삶의 질, 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다. 일부 실시양태들에서는, 단일 증상이 완화된다. 일부 실시양태에서는, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지, 7가지, 8가지, 또는 9가지 증상이 완화된다.
CBD는 대상체의 위팔과 어깨에 경피 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, CBD는 대상체의 대퇴부 또는 등에 경피 투여된다.
CBD는 합성 CBD일 수 있다. CBD는 정제된 CBD일 수 있다. CBD는 식물 유래일 수 있다.
유효량의 칸나비디올(CBD)의 경피 투여는 CBD의 경구 투여에 비해 적어도 하나의 유해 사례(adverse event) 또는 부작용의 강도를 감소시킬 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 위장관(GI)의 유해 사례일 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 간 기능일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 적어도 하나의 유해 사례는 경면이다. 일부 실시양태들에서는, 경면의 빈도 및 강도가 유해 사례로서 감소된다.
또 다른 양태에서는, 유효량의 CBD를 대상체에 경피 투여하여 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD: autism spectrum disorder)의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는, 대상체에서 ASD의 하나 이상의 행동 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
ASD는 일반적으로 타인과 의사소통하고 사회적으로 상호작용하는 능력의 장애를 특징으로 하는 일련의 증상을 보이는 행동 진단이다.
치료될 수 있는 ASD의 하나 이상의 행동 증상은, 예를 들어, 사회적 회피, 일반적인 불안, 과활동성, 우울한 기분 및 강박 행동을 포함한다. ASD의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 불안, 우울 및 기분 척도(ADAMS)의 총 점수의 개선을 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, ASD의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 ADAMS의 하나 이상의 하위척도의 개선을 포함할 수 있다.
일부 실시양태들에서, CBD는 (-)- CBD이다. 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg에서 개시되고 매일 약 500 mg까지 적정된다. 유효량의 CBD는 매일 약 50 mg에서 개시되고 매일 약 250 mg까지 적정될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 250 mg에서 개시된다. 유효량의 CBD는 매일 500 mg에서 개시될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 체중이 35kg을 초과하는 환자에게 매일 500 mg의 용량이 투여된다. CBD는 1일 1회 용량으로 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD는 매일 분할 용량으로 390 mg일 수 있다.
CBD는 겔 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 일부 실시양태들에서, CBD는 투과 증강 겔로서 제형화된다. 겔은 1% (wt/wt) CBD 내지 7.5% (wt/wt) CBD를 함유할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 겔은 4.2% (wt/wt) CBD를 함유한다. 일부 실시양태들에서, 겔은 7.5% (wt/wt) CBD를 함유한다.
일부 실시양태들에서, 경피 조제물은 크림, 살브 또는 연고일 수 있다. CBD는 붕대, 패드 또는 패치로 전달될 수 있다.
ASD의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 불안, 우울 및 기분 척도(ADAMS)의 총 점수의 개선을 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, ASD의 하나 이상의 행동 증상의 완화는 ADAMS의 하나 이상의 하위척도의 개선을 포함할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 하나 이상의 행동 증상은 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동으로 이루어진 군에서 선택된다. 완화되는 행동 증상은 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동, 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다. 일부 실시양태들에서는, 단일 증상이 완화된다. 일부 실시양태에서는, 2가지, 3가지, 또는 4가지 행동 증상이 완화된다.
CBD는 대상체의 위팔과 어깨에 경피 투여될 수 있다. 일부 실시양태들에서, CBD는 대상체의 대퇴부 또는 등에 경피 투여된다.
CBD는 합성 CBD일 수 있다. CBD는 정제된 CBD일 수 있다. CBD는 식물 유래일 수 있다.
유효량의 칸나비디올(CBD)의 경피 투여는 CBD의 경구 투여에 비해 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용의 강도를 감소시킬 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 위장관(GI)의 유해 사례일 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 간 기능 유해 사례일 수 있다. 일부 실시양태들에서, 적어도 하나의 유해 사례는 경면이다. 일부 실시양태들에서는, 경면의 빈도 및 강도가 유해 사례로서 감소된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간과 같은 대상체에서 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상(예컨대 행동 증상)의 경감, 개선, 완화 또는 해소, 또는 병태, 질환 또는 장애와 관련된 확인가능한 측정의 개선을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임상 효능"은 식품의약국(FDA) 또는 임의의 외국의 대응되는 임상 시험을 통해 나타낸 바와 같이 인간에서 원하는 효과를 일으킬 수 있는 능력을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "칸나비디올" 또는 "CBD"는 칸나비디올; 칸나비디올 프로드러그; 칸나비디올, 칸나비디올 프로드러그, 및 칸나비디올 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 칸나비디올의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 지칭한다. CBD는 2-[3-메틸-6-(1-메틸에테닐)-2-시클로헥센-1-일]-5-펜틸-1,3-벤젠디올뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물 (예를 들어, 피부 대사산물), 및 대사 전구체를 포함한다. CBD의 합성은, 예를 들어, 문헌[Petilka et al., Helv. Chim. Acta, 52:1102 (1969)] 및 문헌[Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965)]에 기재되어 있으며, 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "경피 투여"는 CBD가 피부에 침투하기에 효과적인 조건 하에서 CBD를 환자 또는 대상체의 피부와 접촉시키는 것을 지칭한다.
취약 X 증후군(FXS)은 지적 장애, 행동 및 학습 문제 및 다양한 신체적 특성을 유발하는 유전적 병태이다. FXS는 남성 4,000명 중 1명, 여성 8,000명 중 1명에게 영향을 미친다. FXS 환자는 ASD의 하나 이상의 특성을 나타낼 수 있다.
본 개시 내용은 유효량의 칸나비디올(CBD)을 대상체에 경피 투여함으로써 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는, 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
임상 및 전임상 데이터는 뇌전증, 관절염, 암 및 취약 X 증후군의 치료에서 CBD의 잠재성을 뒷받침한다. 혁신적인 경피 기술을 활용하여 치료 수준의 CBD의 지속적이고 제어가능한 전달을 가능하게 하는 치료제가 개발되었다. 칸나비노이드(예를 들어, CBD)의 경피 전달은 약물이 피부를 통해 혈류로 직접 흡수될 수 있도록 하기 때문에 경구 투여에 비해 이점이 있다. 이를 통해 초회의 간 대사를 피할 수 있어, 생체 이용률이 높고 안전성 프로파일이 향상된 활성 제약 성분의 저용량 수준을 잠재적으로 가능하게 한다. 경피 전달은 또한 위장관을 피하여 GI 관련 유해 사례 및 위산에 의한 CBD의, 원치 않은 정신활성 작용과 관련될 수 있는 THC로의 잠재적인 분해를 감소시킨다. 또한, CBD의 경피 전달은, CBD의 경구 투여시 전형적으로 존재하는 경면 유해 사례의 강도 및 빈도를 감소시킨다. CBD의 경피 전달은, CBD의 경구 투여시 전형적으로 존재하는 간 기능 유해 사례를 피할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 유효량의 CBD의 경피 투여는 CBD의 경구 투여에 비해 적어도 하나의 유해 사례의 강도를 약 15% 내지 약 95% 감소시킨다.
CBD는 겔 형태일 수 있으며 1일 1회 또는 2회 투여로 경피적으로 제어된 약물 전달을 제공하도록 설계된 투명한 투과 증강 겔로서 약학적으로 제조될 수 있다. CBD 겔은 1% (wt/wt) CBD 내지 7.5% (wt/wt) CBD일 수 있다. CBD 겔은 예를 들어, 4.2% (wt/wt) CBD 또는 7.5% (wt/wt) CBD를 가질 수 있다. CBD 겔은 환자 또는 간병인에 의해 환자의 위팔과 어깨, 등, 대퇴부 또는 이들의 임의의 조합에 국소적으로 적용될 수 있다.
CBD 겔은 희석제 및 담체뿐만 아니라 습윤제, 보존제 및 현탁 및 분산제와 같은 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.
CBD 겔은 가용화제, 투과 증강제, 용해화제, 항산화제, 증량제, 증점제 및/또는 pH 조정제를 포함할 수 있다. CBD 겔의 조성은, 예를 들어, a. 조성물의 약 0.1 % 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 칸나비디올; b. 조성물의 약 15% 내지 약 95% (wt/wt)의 양으로 존재하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콜; c. 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 제1 투과 증강제; 및 d. 조성물이 총 100% (wt/wt)가 되기에 충분한 양의 물일 수 있다. CBD 겔의 다른 제형은 국제 공보 WO 2010/127033에서 확인할 수 있으며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
실시예
실시예 1: 연구 설계 및 데이터
총 20명의 환자(평균 연령 = 10.8, SD = 4.0)가 12주 연구에 등록되었다. FMR1 완전 돌연변이의 분자 기록문서에 의해 확인된 바와 같이 취약 X를 갖는 6 내지 17세(평균 = 11.2 SD = 3.96)의 18명의 환자(남성 14 명, 여성 4 명)가 12주차까지 공개 임상(open label) FAB-C 연구를 완료하였다. CBD 겔을 투여되는 다른 약물에 첨가하였다. 연구의 처음 6주는 환자의 투여량을 적정하도록 설계되었다. 투여는 매일 50 mg CBD에서 개시되었고 매일 250 mg CBD로 증가될 수 있었다. 연구의 7주 내지 12주에는 6주까지 설정된 용량으로 환자를 매일 최대 250mg CBD로 치료하는 유지 기간이 포함되었다. 연구의 완료시에, 환자는 최대 12개월 동안 공개 임상 확장 연구에 참여할 수 있었다.
시험의 일차 엔드포인트는 기준선에서 12주차까지 불안, 우울 및 기분 척도(ADAMS)의 총 점수의 변화였다. ADAMS는 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동, 및 우울한 기분을 평가하도록 설계된 28개 항목 척도이다. 이는 FXS 환자에서 검증되었다.
일차 엔드포인트에 대한 결과는 표 1에 요약되어 있으며, ADAMS 총 점수에 대한 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00001
ADAMS의 하위척도가 표 2에 요약되어 있으며, 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00002
기준선의 총 점수와 비교하여, CBD 경피 겔 치료 환자는 ADAMS 총 점수에서 44% 감소(p <0.0001)를 갖는다. 또한, CBD 경피 겔 치료 환자는 12주차에 ADAMS 하위척도 중 하나를 제외한 모두(즉, 조증/과잉 행동, 사회적 회피, 일반적인 불안, 및 강박 행동)에서 기준선에 비해 통계적으로 및 임상적으로 유의미한 개선을 갖는다. ADAMS의 우울한 기분 하위척도에 대해서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
이상 행동 체크리스트-FXS 고유(ABC-FXS), 소아 불안 평가 척도(PARS-R), 불안, 과활동성 및 짜증/기분 장애에 대한 시각 아날로그 척도(VAS), 바인랜드 적응 행동(VLD) III 및 소아 삶의 질(PedsQL™)을 포함한 다수의 이차 효능 엔드포인트. PARS-R 및 바인랜드 척도는 모두 임상의에 의해 평가되고, 다른 척도는 간병인에 의해 평가된다.
일차 및 이차 엔드포인트는 12주간의 약물 투여 전 및 후에 평가되었다. 이차 엔드포인트의 결과는 ADAMS에서 입증된 결과를 보강한다. ADAMS의 조사 결과와 일치하여, CBD 경피 겔을 복용한 환자는 ABC-FXS의 모든 하위척도(즉, 과민성, 과활동성, 사회적 무반응/무기력, 사회적 회피, 상동증, 및 부적절한 스피치), 및 PARS-R의 (즉, 5- 및 7-항목) 양쪽의 총 점수 계산에 있어 통계적으로 및 임상적으로 유의미한 12-주 감소를 나타내었다.
환자는 또한 PedsQL의 신체 기능, 학교(교육) 기능, 및 사회적 기능 하위척도와 VLD의 일부 하위척도(예를 들어, 의사소통, 일상 생활 스킬)를 제외한 나머지 모든 척도에 있어서 기준선과 12주차 점수 간에 유의미한 개선을 나타내었다. VLD 및 ADAMS는 모두 시험의 연장 2상에서 관리된다.
ABC-FXS의 결과가 표 3에 요약되어 있으며, 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00003
PARS-R의 결과가 표 4에 요약되어 있으며, 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00004
불안, 과활동성 및 짜증/기분 장애에 대한 VAS의 결과가 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00005
PedsQL의 결과가 표 6에 요약되어 있으며, 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00006
VLD III의 결과가 표 7에 요약되어 있으며, 기준선 및 12주차에서의 효능 척도 평균 (표준 편차) 값을 상세히 설명한다.
Figure pct00007
12주의 치료를 완료한 18명의 환자 중에서, 전반적인 불안 및 우울의 평균 개선(ADAMS 총 점수)은 44%에 도달하였고 (p <0.01), 일반적인 불안(51%; p<0.01) 및 강박 행동 하위 척도(48%; p<0.05)에 대해 특별한 이점이 관찰되었다. 부가적으로, 이상 행동에 있어서 28%(과활동성 하위척도; p0<.05)에서 60%(상동증 하위척도; p0<.01) 범위의 ABCFXS에 의해 측정된 개선이 관찰되었으며, 치료 기간 동안 사회적 회피(p<0.01) 및 사회적 무반응/무기력 하위척도(p<0.01)가 각각 55% 개선되었다. 개별 증상 외에도 삶의 질이 17%(p=0.01) 개선되었다.
시험은 일차 엔드포인트를 성공적으로 만족시켰으며, 기준선과 비교하여 12주차에 총 ADAMS 점수에서 44% 개선(P<0.0001)을 달성하였다. 시험은 또한 과민성, 과활동성, 사회적 무반응, 사회적 회피, 상동증, 및 부적절한 스피치를 포함한 FXS의 주요 증상을 다루는 ABC-FXS의 모든 척도에 있어서 임상적으로 의미있는 개선을 달성했다.
12주 공개 임상 연구 후에, 환자는 1년 공개 임상 연장 연구에 참여하도록 허용되었다. 초기 12주 연구를 완료한 18명의 환자 중 72%(n=13)가 연장에 들어갔다. 공개 임상 연장이 진행되는 동안 38주(초기 연구에서 12주 및 연장 연구에서 최대 6개월)까지 일부 데이터가 수집되었다. 연장 연구의 결과는 수집된 두 가지 척도(ADAMS 및 ABCFXS)에서 지속적인 이득을 보여준다. 실제로, 38주 방문을 완료한 사람들(n = 4)은 전체 불안 및 우울의 선별에서 상당한 이득을 보였으며, 참가자들은 ADAMS의 총 점수에 있어 평균 74% 개선을 경험했다. 38주차에 이상 행동에 대해 75%(과민성 하위척도)에서 96%(사회적 회피 하위척도) 및 97%(사회적 무반응/무기력 하위척도) 범위의 유사한 개선이 관찰되었다.
공개 임상 연장은 계속 진행되고 있으며 51주 동안 데이터가 수집되었다. 결과는 표 8(ABCFXS) 및 표 9(ADAMS)에 요약되어있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
CBD 겔은 우수한 피부 내약성으로 내약성이 우수하였다. 기존의 습진이 악화되어 한명의 환자가 중단되었다. 중단에 이른 다른 유해 사례는 없었고 어떠한 유해 사례도 심각으로 간주되지 않았다. 가장 흔한 유해 사례는 경증 중등도의 위장염(n = 6)과 상부기도 감염(n = 5)이었다. 그러나, 12주 치료 기간 동안 약물 관련 GI 사례를 경험한 환자는 없었고 혈장에서 THC는 검출되지 않았다.
시험의 임상 결과는 현재 증상을 치료하기 위해 승인된 치료 옵션이 없는 FXS를 갖는 전세계 많은 환자에게 중요하다. ADAMS, ABC-FXS 및 PARS-R에 의해 측정된 데이터, 특히 불안, 사회적 회피 및 과민성의 개선은 중요하다. CBD 겔은 FXS를 가진 소아 및 청소년에게서 매우 잘 용인되었다.
실시예 2: 부모에 의해 보고된 환자의 모노그래프
이것은 간병인에 의해 보고된 바와 같이, 상기 연구에 참여하고 연장 연구를 계속하는 7세 아동에 관한 보고서이다. 간병인의 아들은 완전한 돌연변이성 취약 X 증후군을 가지고 있다. 그는 시험 이전에 비언어적이고, 심각한 지적 장애, 시각 장애이며, 기저귀가 여전히 필요하고 2시간마다 영양 튜브를 통해 공급받아야 하는 매우 심각한 GI 문제가 있는 것으로 보고되었다. 시험을 시작하기 전에 아이는 결코 눈을 마주 치지 않았으며, 심한 정서적 고통없이 집을 떠날 수 없었고, 어떤 형태의 의사소통도 전혀하지 않았으며, 그의 부모를 포함하여 접촉을 극도로 싫어했고, 가족조차도 옆에 앉을 수 없도록 했으며 누군가가 들어가면 방을 나갔다.
시험의 첫 2주 내에, 환자는 더 많은 눈을 맞추기 시작했고, 가족과의 신체적 접촉을 시작했는데, 예를 들어, 어머니의 손을 잡고, 가족과 같은 방에 있을 것을 포함하여 가족과의 정서적 접촉을 시작했으며, 심지어 가족이 첫 휴가를 함께 보낼 수 있을 정도로 집을 떠나는 능력이 향상되었다.
초기 시험의 종료 및 연장 시험에 대한 몇 주 후, 간병인은 환자에서 또 다른 큰 변화를 기록하였다. 그는 가족과 인사를 시작했고, 모든 선택을 거부하는 대신 더 복잡하고 사물에 대한 선호를 보이거나 공유한 게임에 참여했으며, 가족의 애완 동물을 인정하기 시작했다. 그는 또한 의사가 고민하지 않고 그를 만지고 붙잡도록 허용했다. 환자는 처음으로 신체 사인(수화)을 사용하기 시작했다. 환자는 자신이 처음으로 어머니를 그리워했으며 어머니에게 안겨 포옹하기를 원함을 매우 분명하게 전달했다.
환자는 더 행복하고, 더 편안하며, 전에는 할 수 없었던 방식으로 세상에 참여할 수 있으며, 이전에는 할 수 없었던 새로운 기술을 배울 수 있다고 보고되었다. 그의 교사, 치료사 및 보조원도 환자의 변화에 주목했다.

Claims (31)

  1. 유효량의 칸나비디올(CBD)을 대상체에 경피 투여하여 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상이 치료되는 것을 포함하는, 대상체에서 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, CBD는 (-)- CBD인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 유효량의 CBD가 1일 합계 약 50 mg 내지 약 500 mg인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 유효량의 CBD가 매일 50 mg에서 개시되고 매일 500 mg까지 적정되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 유효량의 CBD가 매일 50 mg에서 개시되고 매일 250 mg까지 적정되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 유효량의 CBD가 매일 250 mg에서 개시되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 유효량의 CBD가 매일 500 mg에서 개시되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, CBD가 겔로서 제형화되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, CBD가 투과 증강 겔로서 제형화되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, CBD가 1일 1회 용량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, CBD가 1일 2회 용량으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 완화시키는 것이 불안, 우울 및 기분 척도(ADAMS)의 총 점수의 개선을 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 취약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상을 완화시키는 것이 취약 X의 이상 행동 체크리스트(ABC-FXS)의 하나 이상의 척도의 개선을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 행동 증상이 일반적인 불안, 사회적 회피, 강박 행동, 조증/과잉 행동, 과민성, 무기력, 상동증, 및 부적절한 스피치로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 일반적인 불안인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 사회적 회피인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 강박 행동인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 조증/과잉 행동인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 과민성인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 무기력인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 무반응인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 상동증인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 부적절한 스피치인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 짜증/기분 장애인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 완화되는 행동 증상이 과활동성/충동성인 방법.
  26. 제1항에 있어서, CBD가 대상체의 팔에 경피 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서, CBD가 합성 CBD인 방법.
  28. 제1항에 있어서, CBD가 정제된 CBD인 방법.
  29. 제1항에 있어서, CBD가 식물 유래인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 유효량의 칸나비디올(CBD)의 경피 투여가 CBD의 경구 투여에 비해 적어도 하나의 유해 사례(adverse event)의 강도를 감소시키는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 적어도 하나의 유해 사례가 경면, 정신활성 작용, 간 기능, 및 GI 관련 유해 사례로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
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