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KR20200038530A - Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 - Google Patents

Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 Download PDF

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KR20200038530A
KR20200038530A KR1020207007908A KR20207007908A KR20200038530A KR 20200038530 A KR20200038530 A KR 20200038530A KR 1020207007908 A KR1020207007908 A KR 1020207007908A KR 20207007908 A KR20207007908 A KR 20207007908A KR 20200038530 A KR20200038530 A KR 20200038530A
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KR
South Korea
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seq
antigen
binding site
chain variable
amino acid
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Application number
KR1020207007908A
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Inventor
그레고리 피. 창
앤 에프. 청
윌리엄 해니
브래들리 엠. 룬드
비앙카 프린츠
니콜라이 바그트만
진얀 두
Original Assignee
드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크. filed Critical 드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

NKG2D 수용체, CD16, 및 종양-연관 항원에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 뿐만 아니라 암의 치료에 유용한 제약 조성물 및 치료 방법이 기재된다.

Description

NKG2D, CD16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2017년 8월 23일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/549,201 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 2017년 9월 14일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/558,509 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 2017년 9월 14일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/558,510; 2017년 9월 14일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/558,511 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 2017년 9월 14일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/558,514 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 2017년 10월 2일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/566,828 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 2017년 11월 3일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/581,357 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨); 및 2017년 12월 20일에 출원한 미국 특허 가출원 번호 62/608,384 (그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 우선권으로 주장한다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 2018년 8월 22일에 생성된 상기 ASCII 사본은 DFY-034WO_SL.txt로 명명되고, 448,772 바이트의 크기를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 NKG2D, CD16, 및 종양-연관 항원에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다.
암의 치료를 위해 문헌에서 보고된 실질적인 연구 노력 및 과학적 진보에도 불구하고 상기 질환은 계속해서 상당한 건강 문제이다. 가장 흔히 진단되는 일부 암에는 전립선암, 유방암, 폐암, 및 결장직장암이 포함된다. 전립선암은 남성에서 가장 흔한 형태의 암이다. 유방암은 여성에서 주요 사망 원인으로 남아있다. 혈액암 및 골수암 또한 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 비롯하여 흔히 진단되는 암 유형이다. 이들 암에 대한 현재의 치료 옵션은 모든 환자에 대해 효과적이지 않고/거나 실질적인 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암 또한 기존 치료 옵션을 이용하여 치료하기가 여전히 힘들다.
암 면역요법은 고도로 특이적이고 환자 자신의 면역계를 이용하여 암 세포의 파괴를 용이하게 할 수 있기 때문에 바람직하다. 융합 단백질, 예컨대 이중-특이적 T-세포 결속체는 종양 세포 및 T-세포에 결합하여 종양 세포의 파괴를 용이하게 하는, 문헌에 기재된 암 면역요법이다. 특정 종양-연관 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, WO 2016/134371 및 WO 2015/095412를 참고한다.
천연 킬러 (NK) 세포는 선천성 면역계의 성분이고, 순환 림프구의 대략 15%를 구성한다. NK 세포는 사실상 모든 조직에 침투하며, 원래 사전 민감화에 대한 필요없이 효과적으로 종양 세포를 사멸시키는 능력을 특징으로 하였다. 활성화된 NK 세포는 세포독성 T 세포와 유사한 수단에 의해 - 즉, 퍼포린 및 그랜자임을 함유하는 세포용해성 과립을 통해서, 뿐만 아니라 사멸 수용체 경로를 통해서 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 표적 조직으로 다른 백혈구의 동원을 촉진시키는 염증성 시토카인, 예컨대 IFN-감마 및 케모카인을 분비한다.
NK 세포는 그들의 표면 상의 다양한 활성화 및 억제 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들어, NK 세포가 건강한 자가-세포와 직면할 때, 그들의 활성은 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)의 활성화를 통해 억제된다. 대안적으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암 세포와 직면할 때, 이들은 그들의 활성화 수용체 (예를 들어, NKG2D, NCR, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 또한 그들의 표면 상의 CD16 수용체를 통해 일부 이뮤노글로불린의 불변 영역에 의해 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전반적인 민감도는 자극 및 억제 신호의 합에 따라 좌우된다.
케모카인은 세포 귀소 및 이동과 주로 관련된 수많은 생리학적 및 병리학적 과정을 매개한다. 인간 케모카인 시스템은 현재 40종의 케모카인 및 18종의 케모카인 수용체 넘게 포함한다. CXCR4는 가장 많이 연구된 케모카인 수용체 중 하나이다. 이는 케모카인 CXCL12에 선택적으로 결합하고, 주화성, 증진된 세포내 칼슘, 세포 부착, 생존, 증식, 및 다중 분기 경로를 통한 유전자 전사를 매개하는 352개 아미노산 로돕신-유사 G-단백질 커플링된 수용체이다. CXCR4는 신장, 폐, 뇌, 전립선, 유방, 췌장, 난소 및 흑색종을 비롯하여 23가지가 넘는 상이한 유형의 인간 암에서 과다발현되고, 그의 비정상적인 발현은 다중 신호 경로를 통해 종양 증식, 이동 및 침윤을 강력하게 촉진시킨다. CXCR4는 또한 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종에서와 같은 악성 세포가 골수의 니쉐(niche)로 귀소하는데 중요하며, 이는 화학요법에 대한 내성을 촉진시키는 것으로 기재되었다.
조절성 T 세포 (Treg)는 자가면역에 대해 보호하지만, 암에서는 Treg가 심지어 가장 초기의 신생물 병변에 침투하여 항-종양 이펙터 T 세포를 약화시킨다. Treg 발달 및 항상성은 결정적으로 인터류킨-2 (IL-2)에 의존하고, 대부분의 Treg는 IL-2 수용체의 세포 표면 α 쇄인 CD25를 높은 수준으로 발현한다. CD25 모노클로날 항체는 생체내 CD25+Treg를 고갈시키고 종양 면역력 및 면역요법을 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, CD25 차단은 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 교모세포종, 방광암, 결장암, 배세포 종양, 폐암, 골육종, 흑색종, 난소암, 다발성 골수종, 두경부암, 신세포암, 및 유방암을 비롯한 암을 가진 환자에서 면역 저해의 주요한 요소를 피하기 위한 접근법을 나타낸다.
Treg 상에서 고도로 발현되는 항원은, 종양 거주 Treg의 고갈을 위해 특이적인 항원을 표적화하여 암을 가진 환자에서 면역 저해를 완화시키는 항암 요법에서 이용될 수 있다. 이들 항원에는 CCR8 (CC 케모카인 패밀리의 시토카인에 특이적으로 결합하고 그에 반응함); CD7 (leu-9 또는 GP40으로도 공지됨, 세포 표면 당단백질임); CTLA4 (CD152로도 공지됨, 단백질 수용체이며 면역 체크포인트로서 기능함); CX3CR1 (프랙탈카인 수용체 또는 G-단백질 커플링된 수용체 13 (GPR13)으로도 공지됨, 케모카인 CX3CL1에 대한 수용체임); ENTPD1 (CD39 또는 NTPDase1로도 공지됨, 트리포스포- 및 디포스포뉴클레오시드의 γ- 및 β-포스페이트 잔기의 모노포스포뉴클레오시드 유도체로의 가수분해를 촉매하는 엑토뉴클레오티다제임); HAVCR2 (TIM-3으로도 공지됨); IL1R2 (CD121b로도 공지됨, 인터류킨-1α (IL1A), 인터류킨-1β (IL1B), 및 인터류킨 1 수용체 길항제 (IL1Ra)에 대한 수용체이며, 이들이 그들의 일반 수용체에 결합하는 것을 방지하여 그들의 신호전달의 변환을 억제함); PDCD1LG2 (B7DC, CD273 또는 PD-L2로도 공지됨, PD-1의 리간드이며, T 세포 활성화를 부정적으로 조절함); TIGIT (Treg 상의 면역 수용체이며, 면역 체크포인트로서 기능함); TNFRSF4 (CD134 또는 OX40으로도 공지됨); TNFRSF8 (CD30으로도 공지됨); TNFRSF9 (CD137로도 공지됨); GEM (GTP-결합 단백질의 RAD/GEM 패밀리의 구성원임); NT5E (CD73으로도 공지됨, AMP를 아데노신으로 전환시킴); 및 TNFRSF18 (GITR 또는 CD357로도 공지됨)이 포함된다.
VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47 및 CD81은 다양한 종양과 연관되어 있다. 매우 후기 항원-4 (very late antigen-4, VLA-4)는 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴에 대한 수용체, 및 세포 카운터-수용체 VCAM-1로서 작용하는 주요 부착 분자이다. 이는 조혈 기원의 수많은 세포에 의해 발현되고, 예를 들어 염증 부위에서 혈관 벽의 백혈구 테더링, 롤링, 결합 및 최종적으로 수송을 매개함으로써 세포 면역 반응에서 주요 기능을 갖는다. 또한, VLA-4는 백혈병 세포 및 상이한 고형 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 유방암, 교모세포종에서 발현된다.
CD44는 세포-세포 상호작용, 세포 부착 및 이동에서 다양한 기능을 갖는 막경유 당단백질이다. 이는 또한 급성 골수성 백혈병, 유방암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 및 흑색종을 비롯한 몇몇 암에서 풍부하게 발현된다.
아미노펩티다제 N으로도 공지된 CD13은 N-말단 천연 아미노산을 갖는 단백질 및 펩티드를 우세하게 분해시키는 Zn2+ 의존성 막-결합된 엑토펩티다제이다. CD13은 급성 골수성 백혈병, 폐암, 췌장암, 간암, 및 위암에서 악성 발달, 예컨대 종양 세포 침윤, 분화, 증식 및 아폽토시스, 이동 및 혈관신생과 연관되어 있었다.
CD15 (3-푸코실-N-아세틸-락토사민)는 당단백질, 당지질 및 프로테오글리칸 상에서 발현될 수 있는 탄수화물 부착 분자이다. 이는 급성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 폐암 및 갑상선암을 가진 환자에서 발현된다.
CD47 (인테그린-연관 단백질로도 공지됨)은 자가-인식에서 결정적인 역할을 하는 이뮤노글로불린 수퍼패밀리의 보편적으로 발현되는 당단백질이다. 다양한 고형 및 혈액 암은 면역학적 근절을 피하기 위해 CD47 발현을 이용하고, 그의 과다발현은 불량한 예후와 임상적으로 상관관계가 있다. CD47의 과다발현이 거의 모든 유형의 종양에서 발생하는 것으로 입증되었고, 이들 중 일부에는 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 난소암, 폐암, 방광암, 및 유방암이 포함된다.
CD81은 인테그린과의 복합체로 공지된 세포 표면 당단백질이다. 이는 테트라스파닌 패밀리의 구성원이고, 이들의 대부분은 4개의 소수성 도메인의 존재를 특징으로 하는 세포-표면 단백질이며, 세포 발달, 활성화, 성장 및 이동의 조절에서 소정의 역할을 하는 신호 변환 사건을 매개한다. CD81은 다양한 중요한 세포 과정, 예컨대 막 조직화, 단백질 교류, 세포 융합 및 세포-세포 상호작용에 참여한다. CD81은 또한 종양 성장 및 전이에 기여하고, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 유방, 폐, 전립선, 흑색종, 및 뇌암을 비롯한 대부분의 유형의 암에서 발현되는 것으로 밝혀졌다.
CD23은 칼슘-의존성 렉틴 수퍼패밀리에 속하는 유형 II 내재성 막 단백질이다. 이는 성숙 B 세포, 활성화된 대식세포, 호산구, 여포성 수지상 세포, 및 혈소판에서 발견된다. CD23은 또한 만성 림프구성 백혈병 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 대부분의 B 세포 악성종양에서 과다발현된다.
CD40은 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR)의 패밀리의 분자이며, B-세포 발달에 걸쳐 발현되고, 세포 생존 및 분화에 연루되어 있다. 정상의 건강한 세포 상에서의 CD40의 광범위한 발현은 다양한 종양 상에서 그의 대규모 발현으로 해석된다. CD40이 흑색종, 전립선, 폐암, 및 비인두, 방광, 자궁경부, 난소 및 신장의 암종에서 광범위하게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 B 세포 악성종양 및 다른 혈액 악성종양, 예컨대 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 및 여포성 림프종에서도 CD40 발현이 보고되었다.
CD70은 활성화된 림프구 상에서 주로 발현되는 종양 괴사 인자 수퍼패밀리의 구성원이다. CD70은 CD27과 상호작용하여 B 및 T 세포 기능을 조절한다. 정상의 비-림프성 조직 중에서, CD70은 흉선 수질의 간질 세포 및 성숙 수지상 세포 상에서만 발현된다. CD70은 비-호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병, T 세포 림프종, 신암, 교모세포종, 및 두경부암을 비롯한 B 세포 악성종양의 하위 집합에서도 구성적으로 발현된다.
관련된 CD79b 단백질과 함께 CD79a 단백질은 B-세포에서 막-결합된 이뮤노글로불린과 회합된 이량체를 형성하여, B-세포 항원 수용체 (BCR)를 형성한다. CD79a/b 이종이량체는 B 세포 발달 및 기능에서 다중의 다양한 역할을 한다. 이는 그의 막경유 영역을 통해 이뮤노글로불린 중쇄와 비-공유적으로 회합하며, 따라서 이뮤노글로불린 경쇄와 함께 BCR을 형성한다. CD79a/b 이종이량체와 이뮤노글로불린 중쇄의 회합은 BCR의 표면 발현 및 BCR 유도된 칼슘 플럭스 및 단백질 티로신 인산화를 필요로 한다. CD79a/b 단백질은 그들의 세포 주기 내내 B-세포의 표면 상에 존재하고, 다른 모든 건강한 세포 상에는 부재한다. 상기 단백질은 B-세포가 활성 혈장 세포로 변환할 때 존재하고, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 및 여포성 림프종을 비롯한 사실상 모든 B-세포 악성종양에도 존재한다.
CD80은 면역 활성화 및 저해 둘 다를 매개하는 면역 공동조절성 단백질의 B7 패밀리의 구성원이다. 특히 CD80은 B7-H1과의 상호작용을 통해 면역 저해를 뒷받침하는데 중요한 역할을 하는 것으로 최근에 밝혀졌다. CD80이 본질적으로 모든 경우의 여포성 림프종, 대부분의 경우의 미만성 거대 B-세포 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 만성 림프구성 백혈병에서 악성 B 세포 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다.
CRLF2는 흉선 간질 림포포이에틴 (TSLP) 수용체 (TSLPR)로도 공지된 유형 I 시토카인 수용체이다. 이는 TSLP 및 IL7R과 기능적 복합체를 형성하고, STAT3, STAT5 및 JAK2 경로의 활성화를 통한 세포 증식을 자극할 수 있으며, 조혈계의 발달에 연루되어 있다. CRLF2가 급성 림프모구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 B 세포 악성종양에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다.
다발성 골수종은 항체 생성을 담당하는 백혈구 유형인 혈장 세포의 암이다. 표면 항원 SLAMF7, CD138 및 CD38은 보편적으로 다발성 골수종에서 과다발현된다. SLAMF7 (CD319로도 명명됨)은 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM) 패밀리 수용체의 구성원이며, 면역 세포 조절에서 중요한 역할을 한다. CD138은 말단 분화된 혈장 세포에 대해 특이적인 헤어핀 술페이트 프로테오글리칸이다. 이는 다발성 골수종에서 고도로 발현되고, 종양 세포 생존, 성장, 부착 및 골 세포 분화를 제어한다. CD38은 NAD+에서 ADP-리보스로의 시클릭 ADP-리보스 (cADPR)의 합성 및 가수분해를 촉매하는 다관능성 엑토효소이다. SLAMF7, CD138 또는 CD38을 표적화하는 모노클로날 항체는 다발성 골수종에 대한 요법으로서 사용되었다.
T-세포 림프종 및 백혈병은 불량한 예후를 갖는 공격적인 치료-내성의 암이다. T-세포 수용체 또는 TCR은 T 세포 또는 T 림프구의 표면 상에서 발견되는 분자이며, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 펩티드로서 항원의 단편을 인식하는 것을 담당한다. TCR은 2가지 상이한 단백질 쇄로 구성된다. 인간에서, T 세포의 95%에서는 TCR이 알파 (α) 쇄 및 베타 (β) 쇄로 구성되는 반면에, T 세포의 5%에서는 TCR이 감마 및 델타 (γ/δ) 쇄로 구성된다. TCR의 β-불변 영역은 2가지의 기능적으로 동일한 유전자: TRBC1 (T 세포 수용체 베타 불변 1) 및 TRBC2 (T 세포 수용체 베타 불변 2)를 포함한다. 각각의 T-세포는 이들 중 하나만을 발현한다. 따라서, 정상 T-세포는 TRBC1 또는 2를 발현하는 개별 세포의 혼합물일 것이다. 클론성 T-세포 암은 TRBC1 또는 TRBC2를 온전히 발현하고, 이는 T 세포 암을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 (LILR)는 림프성 및 골수단핵구성 세포 상에서 주로 발현되는 적어도 13가지 수용체의 패밀리이다. 이들은 2가지 서브패밀리 LILRB 및 LILRA로 나뉘어지고, 각각 면역계의 억제 및 자극에 수반된다. LILRB는 5가지 구성원 LILRB1-LILRB5를 갖고, 이들은 주로 조혈 계통 세포에서 발현되고, 다양한 유형의 면역 세포의 활성화를 저해한다. 백혈구 외에도, LILRB 및 관련 수용체는 종양 세포에 의해 발현되며, 직접적인 종양-지속 활성을 갖는 것으로 제안되었다. 예를 들어, LILRB1은 인간 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포 (특히 단핵구성 AML 세포), 신생물 B 세포 (예컨대 B 세포 백혈병, B 세포 림프종, 및 다발성 골수종 세포), T 세포 백혈병 및 림프종 세포, 및 위암 세포 상에서 발현된다. LIR-2, ILT-4, MIR-10 및 CD85d로도 공지된 LILRB2는 AML 세포, 예를 들어 단핵구성 아형, 만성 림프모구성 백혈병 (CLL) 세포, 원발성 관성 및 소엽성 유방암 세포, 및 인간 비소세포 폐암 세포 상에서 발현된다. LILRB3은 골수성 백혈병, B 림프성 백혈병, 및 골수종 세포 상에서 발현된다. LILRB4는 AML 세포, 예를 들어 M4 및 M5 아형, 및 약 50%의 B 세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL) 세포 상에서 발현된다. LILRB는 또한 폐암, 위암, 유방암, 및 췌장암 세포 상에서 특이적으로 발현되거나 또는 상향-조절된다.
본 발명은 (표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된) 종양-연관 항원, 및 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 단백질은 1종 초과의 NK 활성화 수용체에 결속할 수 있고, 천연 리간드와 NKG2D의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 단백질은 인간에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있고, 다른 종, 예컨대 설치류 및 시노몰구스 원숭이에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기에 더욱 상세하게 기재된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위; CXCR4에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다. 항원-결합 부위는 각각 항체 중쇄 가변 도메인 및 항체 경쇄 가변 도메인 (예를 들어, 항체에서와 같이 배열되거나, 또는 함께 융합되어 scFv를 형성함)을 포함할 수 있거나, 또는 항원-결합 부위 중 하나 이상은 단일 도메인 항체, 예컨대 VHH 항체, 예컨대 낙타과 항체 또는 VNAR 항체, 예컨대 연골 어류에서 발견되는 것들일 수 있다.
본 발명은 NKG2D 수용체, CD16, 및 CXCR4, CD25, VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47, CD81, CD23, CD40, CD70, CD79a, CD79b, CD80, CRLF2, SLAMF7, CD38, CD138, T-세포 수용체 베타-1 쇄 C 영역 (TRBC1), T-세포 수용체 베타-2 쇄 C 영역 (TRBC2); LILRB1, LILRB2, LILRB3, LILRB4, LILRB5, LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5 및 LILRA6으로부터 선택된 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 패밀리 구성원; CC 케모카인 수용체 8 (CCR8), 분화 클러스터 7 (CD7), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA4), CX3C 케모카인 수용체 1 (CX3CR1), 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포히드롤라제-1 (ENTPD1), A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 (HAVCR2), 인터류킨 1 수용체 유형 II (IL-1R2), 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2 (PDCD1LG2), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 4 (TNFRSF4), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 8 (TNFRSF8), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 9 (TNFRSF9), GTP-결합 단백질 GEM, 엑토-5'-뉴클레오티다제 (NT5E), 및 종양 괴사 인자 수퍼패밀리 구성원 18 (TNFRSF18)로부터 선택된 조절성 T 세포 발현 단백질로부터 선택된 항원에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 SEQ ID NO:1과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖고/거나 SEQ ID NO:1의 CDR1 (SEQ ID NO:105), CDR2 (SEQ ID NO:106) 및 CDR3 (SEQ ID NO:107) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함함으로써, SEQ ID NO:1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. SEQ ID NO:1과 관련된 중쇄 가변 도메인은 다양한 경쇄 가변 도메인과 커플링되어 NKG2D 결합 부위를 형성할 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO:1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 및 40과 관련된 서열 중 어느 하나로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:1과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 및 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 및 40으로부터 선택된 서열 중 어느 하나와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안적으로, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:41과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:42와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:41과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:41의 CDR1 (SEQ ID NO:43), CDR2 (SEQ ID NO:44) 및 CDR3 (SEQ ID NO:45) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:42와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:42의 CDR1 (SEQ ID NO:46), CDR2 (SEQ ID NO:47) 및 CDR3 (SEQ ID NO:48) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:49와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:50과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:49와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:49의 CDR1 (SEQ ID NO:51), CDR2 (SEQ ID NO:52) 및 CDR3 (SEQ ID NO:53) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:50과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:50의 CDR1 (SEQ ID NO:54), CDR2 (SEQ ID NO:55) 및 CDR3 (SEQ ID NO:56) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 SEQ ID NO:57과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 및 SEQ ID NO:58과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 각각 가짐으로써 SEQ ID NO:57과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:58과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:59와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:60과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:59와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:59의 CDR1 (SEQ ID NO:517), CDR2 (SEQ ID NO:518) 및 CDR3 (SEQ ID NO:519) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:60과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:60의 CDR1 (SEQ ID NO:520), CDR2 (SEQ ID NO:521) 및 CDR3 (SEQ ID NO:355) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:61과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:62와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:61과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:61의 CDR1 (SEQ ID NO:63), CDR2 (SEQ ID NO:64) 및 CDR3 (SEQ ID NO:65) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:62와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:62의 CDR1 (SEQ ID NO:66), CDR2 (SEQ ID NO:67) 및 CDR3 (SEQ ID NO:68) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:69와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:70과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:69와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:69의 CDR1 (SEQ ID NO:71), CDR2 (SEQ ID NO:72) 및 CDR3 (SEQ ID NO:73) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:70과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:70의 CDR1 (SEQ ID NO:74), CDR2 (SEQ ID NO:75) 및 CDR3 (SEQ ID NO:76) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:77과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:78과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:77과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:77의 CDR1 (SEQ ID NO:79), CDR2 (SEQ ID NO:80) 및 CDR3 (SEQ ID NO:81) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:78과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:78의 CDR1 (SEQ ID NO:82), CDR2 (SEQ ID NO:83) 및 CDR3 (SEQ ID NO:84) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:85와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:85와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:85의 CDR1 (SEQ ID NO:87), CDR2 (SEQ ID NO:88) 및 CDR3 (SEQ ID NO:89) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:86과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:86의 CDR1 (SEQ ID NO:90), CDR2 (SEQ ID NO:91) 및 CDR3 (SEQ ID NO:92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:93과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:94와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:93과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:93의 CDR1 (SEQ ID NO:95), CDR2 (SEQ ID NO:96) 및 CDR3 (SEQ ID NO:97) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:94와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:94의 CDR1 (SEQ ID NO:98), CDR2 (SEQ ID NO:99) 및 CDR3 (SEQ ID NO:100) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 SEQ ID NO:101과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 및 SEQ ID NO:102와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 각각 가짐으로써, SEQ ID NO:101과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:102와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 SEQ ID NO:103과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 및 SEQ ID NO:104와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 각각 가짐으로써, SEQ ID NO:103과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:104와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CXCR4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:109와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:110과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:109와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:109의 CDR1 (SEQ ID NO:111), CDR2 (SEQ ID NO:112) 및 CDR3 (SEQ ID NO:113) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:110과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:110의 CDR1 (SEQ ID NO:114), CDR2 (SEQ ID NO:115) 및 CDR3 (SEQ ID NO:116) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CXCR4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:117과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:118과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:117과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:117의 CDR1 (SEQ ID NO:119), CDR2 (SEQ ID NO:120) 및 CDR3 (SEQ ID NO:121) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:118과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:118의 CDR1 (SEQ ID NO:122), CDR2 (SEQ ID NO:123) 및 CDR3 (SEQ ID NO:124) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CXCR4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:125와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:126과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:125와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:125의 CDR1 (SEQ ID NO:127), CDR2 (SEQ ID NO:128) 및 CDR3 (SEQ ID NO:129) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:126과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:126의 CDR1 (SEQ ID NO:130), CDR2 (SEQ ID NO:131) 및 CDR3 (SEQ ID NO:132) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CXCR4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:522와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:526과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:522와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:522의 CDR1 (SEQ ID NO:523), CDR2 (SEQ ID NO:524) 및 CDR3 (SEQ ID NO:525) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:526과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:526의 CDR1 (SEQ ID NO:527), CDR2 (SEQ ID NO:528) 및 CDR3 (SEQ ID NO:529) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD25에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:134와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:135와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:134와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:134의 CDR1 (SEQ ID NO:136), CDR2 (SEQ ID NO:137) 및 CDR3 (SEQ ID NO:138) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:135와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:135의 CDR1 (SEQ ID NO:139), CDR2 (SEQ ID NO:140) 및 CDR3 (SEQ ID NO:141) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD25에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:142와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:143과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:142와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:142의 CDR1 (SEQ ID NO:144), CDR2 (SEQ ID NO:145) 및 CDR3 (SEQ ID NO:146) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:143과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:143의 CDR1 (SEQ ID NO:147), CDR2 (SEQ ID NO:148) 및 CDR3 (SEQ ID NO:149) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD25에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:150과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:151과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:150과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:150의 CDR1 (SEQ ID NO:152), CDR2 (SEQ ID NO:153) 및 CDR3 (SEQ ID NO:154) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:151과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:151의 CDR1 (SEQ ID NO:155), CDR2 (SEQ ID NO:156) 및 CDR3 (SEQ ID NO:157) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 VLA4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:166과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:167과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:166과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:166의 CDR1 (SEQ ID NO:168), CDR2 (SEQ ID NO:169) 및 CDR3 (SEQ ID NO:170) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:167과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:167의 CDR1 (SEQ ID NO:171), CDR2 (SEQ ID NO:172) 및 CDR3 (SEQ ID NO:173) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD44에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:174와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:175와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:174와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:174의 CDR1 (SEQ ID NO:176), CDR2 (SEQ ID NO:177) 및 CDR3 (SEQ ID NO:178) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:175와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:175의 CDR1 (SEQ ID NO:179), CDR2 (SEQ ID NO:180) 및 CDR3 (SEQ ID NO:181) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD47에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:182와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:183과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:182와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:182의 CDR1 (SEQ ID NO:184), CDR2 (SEQ ID NO:185) 및 CDR3 (SEQ ID NO:186) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:183과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:183의 CDR1 (SEQ ID NO:187), CDR2 (SEQ ID NO:188) 및 CDR3 (SEQ ID NO:189) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD23에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:197과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:198과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:197과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:197의 CDR1 (SEQ ID NO:199), CDR2 (SEQ ID NO:200) 및 CDR3 (SEQ ID NO:201) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:198과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:198의 CDR1 (SEQ ID NO:202), CDR2 (SEQ ID NO:203) 및 CDR3 (SEQ ID NO:204) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD40에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:205와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:206과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:205와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:205의 CDR1 (SEQ ID NO:207), CDR2 (SEQ ID NO:208) 및 CDR3 (SEQ ID NO:209) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:206과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:206의 CDR1 (SEQ ID NO:210), CDR2 (SEQ ID NO:211) 및 CDR3 (SEQ ID NO:212) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD40에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:213과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:214와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:213과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:213의 CDR1 (SEQ ID NO:215), CDR2 (SEQ ID NO:216) 및 CDR3 (SEQ ID NO:217) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:214와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:214의 CDR1 (SEQ ID NO:218), CDR2 (SEQ ID NO:219) 및 CDR3 (SEQ ID NO:220) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD40에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:221과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:222와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:221과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:221의 CDR1 (SEQ ID NO:223), CDR2 (SEQ ID NO:224) 및 CDR3 (SEQ ID NO:225) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:222와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:222의 CDR1 (SEQ ID NO:226), CDR2 (SEQ ID NO:227) 및 CDR3 (SEQ ID NO:228) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD40에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:229와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:230과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:229와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:229의 CDR1 (SEQ ID NO:231), CDR2 (SEQ ID NO:232) 및 CDR3 (SEQ ID NO:233) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:230과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:230의 CDR1 (SEQ ID NO:234), CDR2 (SEQ ID NO:235) 및 CDR3 (SEQ ID NO:236) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD70에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:237과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:238과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:237과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:237의 CDR1 (SEQ ID NO:239), CDR2 (SEQ ID NO:240) 및 CDR3 (SEQ ID NO:241) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:238과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:238의 CDR1 (SEQ ID NO:242), CDR2 (SEQ ID NO:243) 및 CDR3 (SEQ ID NO:244) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD79b에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:245와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:246과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:245와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:245의 CDR1 (SEQ ID NO:247), CDR2 (SEQ ID NO:248) 및 CDR3 (SEQ ID NO:249) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:246과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:246의 CDR1 (SEQ ID NO:250), CDR2 (SEQ ID NO:251) 및 CDR3 (SEQ ID NO:252) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD80에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:253과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:254와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:253과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:253의 CDR1 (SEQ ID NO:255), CDR2 (SEQ ID NO:256) 및 CDR3 (SEQ ID NO:257) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:254와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:254의 CDR1 (SEQ ID NO:258), CDR2 (SEQ ID NO:259) 및 CDR3 (SEQ ID NO:260) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CRLF2에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:261과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:262와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:261과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:261의 CDR1 (SEQ ID NO:263), CDR2 (SEQ ID NO:264) 및 CDR3 (SEQ ID NO:265) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:262와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:262의 CDR1 (SEQ ID NO:266), CDR2 (SEQ ID NO:267) 및 CDR3 (SEQ ID NO:268) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 SLAMF7에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:272와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:273과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:272와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:272의 CDR1 (SEQ ID NO:274), CDR2 (SEQ ID NO:275) 및 CDR3 (SEQ ID NO:276) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:273과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:273의 CDR1 (SEQ ID NO:277), CDR2 (SEQ ID NO:278) 및 CDR3 (SEQ ID NO:279) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 SLAMF7에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:280과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:281과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:280과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:280의 CDR1 (SEQ ID NO:282), CDR2 (SEQ ID NO:283) 및 CDR3 (SEQ ID NO:284) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:281과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:281의 CDR1 (SEQ ID NO:285), CDR2 (SEQ ID NO:286) 및 CDR3 (SEQ ID NO:287) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD138에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:288과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:289와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:288과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:288의 CDR1 (SEQ ID NO:290), CDR2 (SEQ ID NO:291) 및 CDR3 (SEQ ID NO:292) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:289와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:289의 CDR1 (SEQ ID NO:293), CDR2 (SEQ ID NO:294) 및 CDR3 (SEQ ID NO:295) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD38에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:296과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:297와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:296과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:296의 CDR1 (SEQ ID NO:298), CDR2 (SEQ ID NO:299) 및 CDR3 (SEQ ID NO:300) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:297과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:297의 CDR1 (SEQ ID NO:301), CDR2 (SEQ ID NO:302) 및 CDR3 (SEQ ID NO:303) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD38에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:304와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:305와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:304와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:304의 CDR1 (SEQ ID NO:306), CDR2 (SEQ ID NO:307) 및 CDR3 (SEQ ID NO:308) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:305와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:305의 CDR1 (SEQ ID NO:309), CDR2 (SEQ ID NO:310) 및 CDR3 (SEQ ID NO:311) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD7에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:325와 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:325와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:325의 CDR1 (SEQ ID NO:326), CDR2 (SEQ ID NO:327) 및 CDR3 (SEQ ID NO:328) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CD7에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:329와 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:329와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:329의 CDR1 (SEQ ID NO:330), CDR2 (SEQ ID NO:331) 및 CDR3 (SEQ ID NO:332) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CTLA4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:333과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:334와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:333과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:333의 CDR1 (SEQ ID NO:335), CDR2 (SEQ ID NO:336) 및 CDR3 (SEQ ID NO:337) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:334와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:334의 CDR1 (SEQ ID NO:338), CDR2 (SEQ ID NO:339) 및 CDR3 (SEQ ID NO:340) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CTLA4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:341과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:342와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:341과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:341의 CDR1 (SEQ ID NO:343), CDR2 (SEQ ID NO:344) 및 CDR3 (SEQ ID NO:345) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:342와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:342의 CDR1 (SEQ ID NO:346), CDR2 (SEQ ID NO:347) 및 CDR3 (SEQ ID NO:348) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CX3CR1에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:349와 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:349와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:349의 CDR1 (SEQ ID NO:350), CDR2 (SEQ ID NO:351) 및 CDR3 (SEQ ID NO:352) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 CX3CR1에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:353과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:353과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:353의 CDR1 (SEQ ID NO:354), CDR2 (SEQ ID NO:356) 및 CDR3 (SEQ ID NO:357) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 ENTPD1에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:358과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:359와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:358과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:358의 CDR1 (SEQ ID NO:360), CDR2 (SEQ ID NO:361) 및 CDR3 (SEQ ID NO:362) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:359와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:359의 CDR1 (SEQ ID NO:363), CDR2 (SEQ ID NO:364) 및 CDR3 (SEQ ID NO:365) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 ENTPD1에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:366과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:367과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:366과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:366의 CDR1 (SEQ ID NO:368), CDR2 (SEQ ID NO:369) 및 CDR3 (SEQ ID NO:370) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:367과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:367의 CDR1 (SEQ ID NO:371), CDR2 (SEQ ID NO:372) 및 CDR3 (SEQ ID NO:373) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 HAVCR2에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:374와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:375와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:374와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:374의 CDR1 (SEQ ID NO:376), CDR2 (SEQ ID NO:377) 및 CDR3 (SEQ ID NO:378) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:375와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:375의 CDR1 (SEQ ID NO:379), CDR2 (SEQ ID NO:380) 및 CDR3 (SEQ ID NO:381) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 HAVCR2에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:382와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:383과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:382와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:382의 CDR1 (SEQ ID NO:384), CDR2 (SEQ ID NO:385) 및 CDR3 (SEQ ID NO:386) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:383과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:383의 CDR1 (SEQ ID NO:387), CDR2 (SEQ ID NO:388) 및 CDR3 (SEQ ID NO:389) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 PDCDILG2에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:390과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:391과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:390과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:390의 CDR1 (SEQ ID NO:392), CDR2 (SEQ ID NO:393) 및 CDR3 (SEQ ID NO:394) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:391과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:391의 CDR1 (SEQ ID NO:395), CDR2 (SEQ ID NO:396) 및 CDR3 (SEQ ID NO:397) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 PDCDILG2에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:398과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:399과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:398과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:398의 CDR1 (SEQ ID NO:400), CDR2 (SEQ ID NO:401) 및 CDR3 (SEQ ID NO:402) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:399와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:399의 CDR1 (SEQ ID NO:403), CDR2 (SEQ ID NO:404) 및 CDR3 (SEQ ID NO:405) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TIGIT에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:406과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:407과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:406과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:406의 CDR1 (SEQ ID NO:408), CDR2 (SEQ ID NO:409) 및 CDR3 (SEQ ID NO:410) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:407과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:407의 CDR1 (SEQ ID NO:411), CDR2 (SEQ ID NO:412) 및 CDR3 (SEQ ID NO:413) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TIGIT에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:414와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:415와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:414와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:414의 CDR1 (SEQ ID NO:416), CDR2 (SEQ ID NO:417) 및 CDR3 (SEQ ID NO:418) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:415와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:415의 CDR1 (SEQ ID NO:419), CDR2 (SEQ ID NO:420) 및 CDR3 (SEQ ID NO:421) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:422와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:423과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:422와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:422의 CDR1 (SEQ ID NO:424), CDR2 (SEQ ID NO:425) 및 CDR3 (SEQ ID NO:426) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:423과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:423의 CDR1 (SEQ ID NO:427), CDR2 (SEQ ID NO:428) 및 CDR3 (SEQ ID NO:429) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF4에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:430과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:431과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:430과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:430의 CDR1 (SEQ ID NO:432), CDR2 (SEQ ID NO:433) 및 CDR3 (SEQ ID NO:434) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:431과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:431의 CDR1 (SEQ ID NO:435), CDR2 (SEQ ID NO:436) 및 CDR3 (SEQ ID NO:437) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF8에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:438과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:439와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:438과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:438의 CDR1 (SEQ ID NO:440), CDR2 (SEQ ID NO:441) 및 CDR3 (SEQ ID NO:442) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:439와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:439의 CDR1 (SEQ ID NO:443), CDR2 (SEQ ID NO:444) 및 CDR3 (SEQ ID NO:445) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF8에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:446과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:447과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:446과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:446의 CDR1 (SEQ ID NO:448), CDR2 (SEQ ID NO:449) 및 CDR3 (SEQ ID NO:450) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:447과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:447의 CDR1 (SEQ ID NO:451), CDR2 (SEQ ID NO:452) 및 CDR3 (SEQ ID NO:453) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF9에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:454와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:455와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:454와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:454의 CDR1 (SEQ ID NO:456), CDR2 (SEQ ID NO:457) 및 CDR3 (SEQ ID NO:458) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:455와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:455의 CDR1 (SEQ ID NO:459), CDR2 (SEQ ID NO:460) 및 CDR3 (SEQ ID NO:461) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF9에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:462와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:463과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:462와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:462의 CDR1 (SEQ ID NO:464), CDR2 (SEQ ID NO:465) 및 CDR3 (SEQ ID NO:466) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:463과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:463의 CDR1 (SEQ ID NO:467), CDR2 (SEQ ID NO:468) 및 CDR3 (SEQ ID NO:469) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 NST5에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:470과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:471과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:470과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:470의 CDR1 (SEQ ID NO:472), CDR2 (SEQ ID NO:473) 및 CDR3 (SEQ ID NO:474) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:471과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:471의 CDR1 (SEQ ID NO:475), CDR2 (SEQ ID NO:476) 및 CDR3 (SEQ ID NO:477) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 NST5에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:478과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:479와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:478과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:478의 CDR1 (SEQ ID NO:480), CDR2 (SEQ ID NO:481) 및 CDR3 (SEQ ID NO:482) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:479와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:479의 CDR1 (SEQ ID NO:483), CDR2 (SEQ ID NO:484) 및 CDR3 (SEQ ID NO:485) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF18에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:486과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:487과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:486과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:486의 CDR1 (SEQ ID NO:488), CDR2 (SEQ ID NO:489) 및 CDR3 (SEQ ID NO:490) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:487과 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:487의 CDR1 (SEQ ID NO:491), CDR2 (SEQ ID NO:492) 및 CDR3 (SEQ ID NO:493) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원-결합 부위는 TNFRSF18에 결합할 수 있고, SEQ ID NO:494와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:495와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:494와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:494의 CDR1 (SEQ ID NO:496), CDR2 (SEQ ID NO:497) 및 CDR3 (SEQ ID NO:498) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:495와 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 SEQ ID NO:495의 CDR1 (SEQ ID NO:499), CDR2 (SEQ ID NO:500) 및 CDR3 (SEQ ID NO:501) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부위는 제1 항원 결합 부위에 존재하는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 단백질은 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인의 부분을 포함하고, 항체 Fc 도메인은 힌지 및 CH2 도메인, 및/또는 인간 IgG 항체의 아미노산 서열 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
이들 단백질 중 하나를 함유하는 제형; 이들 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 함유하는 세포, 및 이들 단백질을 이용하여 종양 세포 사멸을 증진시키는 방법 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다중-특이적 결합 단백질을 사용하여 치료하기 위한 예시적인 암에는 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 흉선종, 선양 낭성 암종, 위장암, 신암, 유방암, 교모세포종, 폐암, 난소암, 뇌암, 전립선암, 췌장암, 및 흑색종이 포함된다.
도 1은 이종이량체성 다중-특이적 항체 (삼중특이적 결합 단백질 (TriNKET))의 대표도이다. 각각의 아암은 NKG2D-결합 도메인 또는 종양 연관 항원-결합 도메인을 대표할 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D- 및 종양 연관 항원- 결합 도메인은 공통 경쇄를 공유할 수 있다.
도 2는 이종이량체성 다중-특이적 항체의 대표도이다. NKG2D-결합 도메인 또는 종양 연관 항원-결합 도메인은 scFv 포맷을 가질 수 있다 (우측 아암).
도 3은 ELISA 검정에서 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 인간 재조합 NKG2D의 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 4는 ELISA 검정에서 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 시노몰구스 재조합 NKG2D의 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 5는 ELISA 검정에서 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 마우스 재조합 NKG2D의 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 6은 유동 세포분석법에 의해 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 인간 NKG2D를 발현하는 EL4 세포의 결합을 입증하는 막대 그래프이며, 백그라운드 대비 평균 형광 강도 (MFI) 배수 (FOB)를 제시한다.
도 7은 유동 세포분석법에 의해 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포의 결합을 입증하는 막대 그래프이며, 백그라운드 대비 평균 형광 강도 (MFI) 배수 (FOB)를 제시한다.
도 8은 천연 리간드 ULBP-6과 경쟁함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 재조합 인간 NKG2D-Fc의 특이적 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 9는 천연 리간드 MICA와 경쟁함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 재조합 인간 NKG2D-Fc의 특이적 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 10은 천연 리간드 Rae-1 델타와 경쟁함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)과 재조합 마우스 NKG2D-Fc의 특이적 결합 친화도를 입증하는 선 그래프이다.
도 11은 인간 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량화함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NKG2D의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 12는 마우스 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량화함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NKG2D의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 13은 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 14는 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 15는 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 16은 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 제시하는 막대 그래프이다.
도 17은 종양 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 세포독성 효과를 제시하는 막대 그래프이다.
도 18은 시차 주사 형광측정법에 의해 측정되는 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 융점을 제시하는 막대 그래프이다.
도 19a-19c는 CD16 및 NKG2D-결합을 이용하는 NK 세포의 상승작용적 활성화의 막대 그래프이다. 도 19a는 CD107a의 수준을 입증하고; 도 19b는 IFNγ의 수준을 입증하고; 도 19c는 CD107a 및 IFNγ의 수준을 입증한다. 그래프는 평균 (n = 2) ±SD를 나타낸다. 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 이용하는 5회의 독립적인 실험을 대표한다.
도 20은 트리오맙 형태의 삼중특이적 결합 단백질 (TriNKET)의 대표도이며, 이는 IgG-유사 형태를 유지하는 삼관능성의 이중특이적 항체이다. 이 키메라는 2가지 모 항체로부터 유래된 2개의 절반 항체로 이루어지고, 이들 각각은 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄를 갖는다. 트리오맙 형태는 1/2의 래트 항체 및 1/2의 마우스 항체를 함유하는 이종이량체성 구축물일 수 있다.
도 21은 KiH 공통 경쇄 형태의 TriNKET의 대표도이며, 이는 놉-인투-홀 (knobs-into-holes, KIH) 기술과 관련이 있다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다. KiH 포맷의 TriNKET는 2개의 상이한 중쇄, 및 두 중쇄 모두와 쌍을 형성한 공통 경쇄를 함유하는, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 갖는 이종이량체성 구축물일 수 있다.
도 22는 이중-가변 도메인 이뮤노글로불린 (DVD-Ig™) 형태의 TriNKET의 대표도이며, 이는 가요성 천연 발생 링커를 통해 2개의 모노클로날 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 생성한다. DVD-Ig™는 항원 2를 표적화하는 가변 도메인이 항원 1을 표적화하는 Fab 단편의 가변 도메인의 N-말단에 융합된 동종이량체성 구축물이다. DVD-Ig™은 정상 Fc를 함유한다.
도 23은 직교(Orthogonal) Fab 계면 (Ortho-Fab) 형태의 TriNKET의 대표도이고, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 함유하는 이종이량체성 구축물이다. 경쇄 (LC)-중쇄 (HC) 쌍 형성은 직교 계면에 의해 보장된다. 이종이량체화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 2-in-1 Ig 포맷의 TriNKET의 대표도이다.
도 25는 ES 형태의 TriNKET의 대표도이고, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체성 구축물이다. 이종이량체화는 Fc에서 정전기적 조정 돌연변이에 의해 보장된다.
도 26은 Fab 아암 교환 형태의 TriNKET의 대표도이다: 중쇄 및 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍과 교체함으로써 Fab 단편 아암을 교환하여 이중특이적 항체를 생성하는 항체. Fab 아암 교환 형태 (cFae)는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편, 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다.
도 27은 SEED 바디 형태의 TriNKET의 대표도이고, 이는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab, 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다.
도 28은 LuZ-Y 형태의 TriNKET의 대표도이고, 여기서 류신 지퍼를 사용하여 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도한다. LuZ-Y 형태는 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 scFab를 함유하는 이종이량체이다. 이종이량체화는 Fc의 C-말단에 융합된 류신 지퍼 모티프에 의해 보장된다.
도 29는 Cov-X-바디 형태의 TriNKET의 대표도이다.
도 30a 및 30b는 ĸλ-바디 형태의 TriNKET의 대표도이며, 이는 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체성 구축물이며: 항원 1을 표적화하는 1개의 Fab 단편은 카파 LC를 함유하고, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab 단편은 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 ĸλ-바디의 한 형태의 예시적인 대표도이고; 도 30b는 또 다른 ĸλ-바디의 예시적인 대표도이다.
도 31은 둘 다 Fc 도메인에 융합된, 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체성 구축물이다. 이종이량체화는 Fc 도메인에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편, 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체성 구축물인 DuetMab이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 경쇄 및 중쇄 쌍 형성을 보장하는 차별적인 S-S 브릿지를 함유한다.
도 33은 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편, 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 갖는 이종이량체성 구축물인 CrossmAb이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인이 전환되고, 예를 들어 CH1은 VL과 일렬로 융합된 반면에, CL은 VH와 일렬로 융합된다.
도 34는 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N 말단에 융합된 동종이량체성 구축물인 Fit-Ig이다. 상기 구축물은 야생형 Fc를 함유한다.
도 35는 인간 B 세포 림프종 세포주 Raji 상에서의 CXCR4의 발현을 제시하는 FACS로부터의 데이터를 도시한다 (흑색 = 이소타입 대조군; 빈 곳 = CXCR4 염색).
도 36은 CXCR4-TriNKET가 Raji 표적 세포의 KHYG-1 사멸을 매개함을 제시하는 선 그래프이다.
도 37은 CXCR4-표적화된 TrINKET가 Raji 표적 세포의 인간 NK 세포 사멸을 매개함을 제시하는 막대 그래프이다.
본 발명은 암 세포 상의 CXCR4에 결합하고, 천연 킬러 세포를 활성화시키기 위해 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 이러한 다중-특이적 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물, 및 암 치료를 비롯하여 이러한 다중-특이적 단백질 및 제약 조성물을 이용하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면은 섹션별로 하기에 설명되지만, 하나의 특별한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 다른 섹션으로 제한되지 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 수많은 용어 및 문구가 하기에 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 "하나 이상"을 의미하고, 문맥상 부적절하지 않다면 복수형을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원-결합 부위"는 항원 결합에 참여하는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 인간 항체에서, 항원 결합 부위는 중쇄 ("H") 및 경쇄 ("L")의 N-말단 가변 ("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내에 있는 3개의 고도로 분기한 스트레치는 "초가변 영역"으로 지칭되며, 이는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 공지된 더욱 보존된 플랭킹 스트레치들 사이에 삽입되어 있다. 따라서, 용어 "FR"은 이뮤노글로불린에서 초가변 영역들 사이에서 그에 인접하여 천연적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 서로에 대해 삼차원 공간으로 배치되어 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 삼차원 표면에 대해 상보성이고, 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 특정 동물, 예컨대 낙타 및 연골 어류에서는, 항원-결합 부위가 단일 항체 쇄에 의해 형성되어, "단일 도메인 항체"를 제공한다. 항원-결합 부위는 무손상 항체로서, 항원-결합 표면을 보유하는 항체의 항원-결합 단편으로, 또는 단일 폴리펩티드에서 중쇄 가변 도메인을 경쇄 가변 도메인에 연결하기 위해 펩티드 링커를 사용하는 재조합 폴리펩티드, 예컨대 scFv로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 연관 항원"은 암과 연관된 단백질, 당단백질, 강글리오시드, 탄수화물, 지질을 비롯하여 이로 제한되지 않는 임의의 항원을 의미한다. 이러한 항원은 악성 세포 상에서 또는 종양 미세환경에서, 예컨대 종양-연관 혈관, 세포외 매트릭스, 간엽성 간질, 또는 면역 침윤물 상에서 발현될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체에는 바람직하게는 포유류 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)이 포함되고, 더욱 바람직하게는 인간이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익한 또는 원하는 결과를 달성하는데 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 용량으로 투여될 수 있고, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 상태, 질환, 장애 등을 개선시키는 임의의 효과, 예를 들어 줄이거나, 감소시키거나, 조절하거나, 완화시키거나 또는 제거하거나, 또는 이들의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 조성물이 생체내 또는 생체외에서 진단적 또는 치료적으로 사용하기에 특히 적합하게 만드는 불활성 또는 활성의 담체와 활성 작용제의 조합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 인산염 완충된 식염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]를 참고한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 대상체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 예시적인 산에는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그들의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에서 사용될 수 있다.
예시적인 염기에는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리토 금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물 (여기서, W는 C1-4 알킬임) 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
예시적인 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 염의 다른 예에는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서, W는 C1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온이 포함된다.
치료적 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용가능한 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염 또한 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
명세서에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 수반하거나 또는 포함하는 것으로 기재되거나, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 수반하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에는, 인용된 성분들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그들로 이루어진 본 발명의 조성물이 있고, 인용된 가공 단계들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그들로 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있는 것으로 추가로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 특정하는 조성은 달리 명시하지 않는다면 중량을 기준으로 한다. 추가로, 변수에 대한 정의가 수반되지 않는다면, 상기 변수의 이전의 정의가 적용된다.
I. 단백질
본 발명은 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에서 유용하다. 다중-특이적 결합 단백질과 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체의 결합은 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원을 발현하는 종양 세포의 파괴에 대한 천연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. 다중-특이적 결합 단백질과 종영-연관 항원-발현 세포의 결합은 암 세포가 천연 킬러 세포에 근접하게 만들고, 이는 천연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적인 및 간접적인 파괴를 용이하게 한다. 일부 예시적인 다중-특이적 결합 단백질에 대한 추가의 기재가 하기에 제공된다.
다중-특이적 결합 단백질의 제1 성분은 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합하며, 상기 세포에는 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포가 포함될 수 있으나 이로 제한되지 않는다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 (UL16 결합 단백질 6) 및 MICA (주요 조직적합성 복합체 클래스 I 쇄-관련된 A)가 NKG2D에 결합하고 NKG2D 수용체를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합한다. 종양-연관 항원-발현 세포는 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 T-세포 백혈병에서 발견될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제3 성분은 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 천연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 거대 세포, 및 여포성 수지상 세포에 결합한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 다양한 포맷을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄, 제1 이뮤노글로불린 경쇄, 제2 이뮤노글로불린 중쇄 및 제2 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체성 다중-특이적 항체이다 (도 1). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제1 중쇄 가변 도메인 및 임의적으로 제1 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제1 경쇄 가변 도메인 및 제1 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제1 이뮤노글로불린 중쇄와 함께 NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 임의적으로 제2 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 경쇄 가변 도메인 및 제2 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 이뮤노글로불린 중쇄와 함께 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다 (도 1). 일부 실시양태에서, 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 이뮤노글로불린 경쇄와 동일하다.
또 다른 예시적인 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄, 제2 이뮤노글로불린 중쇄 및 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체성 다중-특이적 항체와 관련이 있다 (도 2). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는, 쌍을 형성하여 NKG2D에 결합하거나 또는 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일-쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 임의적으로 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 이뮤노글로불린 경쇄는 경쇄 가변 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 이뮤노글로불린 경쇄와 쌍을 형성하고, NKG2D에 결합하거나 또는 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다 (도 2).
하나 이상의 추가의 결합 모티프가 임의적으로 링커 서열을 통해 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 모티프는 4가 또는 3가 분자를 형성하는 단일-쇄 또는 디술피드-안정화된 가변 영역 (scFv)이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 트리오맙 형태를 갖고, 이는 IgG-유사 형태를 유지하는 삼관능성의 이중특이적 항체이다. 이 키메라는 2가지 모 항체로부터 유래된 2개의 절반 항체로 이루어지며, 이들 각각은 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 놉-인투-홀 (KIHs) 기술과 관련이 있는 KiH 공통 경쇄 (LC) 형태를 갖는다. KIH는 CH3 도메인이 각각의 중쇄에서 "놉" 또는 "홀"을 생성하도록 조작하여 이종이량체화를 촉진하는 것과 관련이 있다. "놉-인투-홀 (KiH)" Fc 기술에 대한 개념은, 소형 잔기를 벌크 잔기로 치환시킴으로써 (예를 들어, EU 넘버링에서 T366WCH3A) 1개의 CH3 도메인 (CH3A)에 "놉"을 도입시키는 것이었다. "놉"을 수용하기 위해, 놉에 가장 가까운 이웃 잔기를 더 작은 잔기로 교체함으로써 (예를 들어, T366S/L368A/Y407VCH3B) 다른 CH3 도메인 (CH3B) 상에 상보적인 "홀" 표면이 생성되었다. "홀" 돌연변이는 구조화된-가이드된 파지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화되었다 (Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P., Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library, J. Mol. Biol. (1997) 270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X-선 결정 구조 (Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al., Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs. Mol. Immunol. (2014) 58(1):132-8)는, CH3 도메인 코어 계면 사이에서 입체적 상보성에 의해 유도된 소수성 상호작용에 의해 이종이량체화가 열역학적으로 선호되는 반면에, 놉-놉 및 홀-홀 계면은 각각 입체 장애 및 유리한 상호작용 방해로 인해 동종이량체를 선호하지 않는다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 이중-가변 도메인 이뮤노글로불린 (DVD-Ig™) 형태를 가지며, 이는 2개의 모노클로날 항체의 표적 결합 도메인을 가요성 천연 발생 링커를 통해 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 생성한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 직교 Fab 계면 (Ortho-Fab) 형태를 갖는다. ortho-Fab IgG 접근법에서 (Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, et al.,　Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface.　Nat. Biotechnol.　(2014)　32(2):191-8), 구조-기반 영역별 설계는 1개의 Fab 단편에서만 LC 및 HCVH-CH1 계면에서 상보성 돌연변이를 도입하고, 다른 Fab 단편에서는 어떠한 변화도 주지 않는다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 2-in-1 Ig 포맷을 갖는다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 ES 형태를 가지며, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체성 구축물이다. 이종이량체화는 Fc에서 정전기적 조정 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 ĸλ-바디 형태를 가지며, 이는 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체성 구축물이고: 항원 1을 표적화하는 Fab 단편1은 카파 LC를 함유하는 반면에, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab 단편은 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 ĸλ-바디의 한 형태의 예시적인 대표도이고; 도 30b는 또 다른 ĸλ-바디의 예시적인 대표도이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fab 아암 교환 형태 (중쇄 및 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍과 교체함으로써 Fab 아암을 교환하여 이중특이적 항체를 생성하는 항체)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 SEED 바디 형태를 갖는다. 가닥-교환 조작된 도메인 (SEED) 플랫폼은 비대칭의 이중특이적 항체-유사 분자를 생성하도록 설계되었고, 이는 천연 항체의 치료적 적용을 확장시키는 능력을 갖는다. 이 단백질 조작된 플랫폼은 보존된 CH3 도메인 내의 이뮤노글로불린의 구조적으로 관련된 서열의 교환을 기반으로 한다. SEED 설계는 AG/GA 이종이량체의 효율적인 생성을 가능하게 하는 반면에, AG 및 GA SEED CH3 도메인의 동종이량체는 선호하지 않는다. (Muda M. et al., Protein Eng. Des. Sel. (2011, 24(5):447-54)).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 LuZ-Y 형태를 가지며, 여기서 류신 지퍼를 사용하여 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도한다. (Wranik, BJ. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287:43331-9).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Cov-X-바디 형태를 갖는다. 이중특이적 CovX-바디에서, 2개의 상이한 펩티드가 분지형 아제티디논 링커를 이용하여 함께 결합하고, 부위-특이적인 방식으로 온화한 조건하에 스캐폴드 항체에 융합된다. 약물작용발생단은 기능적 활성을 담당하는 반면에, 항체 스캐폴드는 긴 반감기 및 Ig-유사 분포를 부여한다. 약물작용발생단은 화학적으로 최적화될 수 있거나 또는 다른 약물작용발생단과 교체되어, 최적화되거나 또는 독특한 이중특이적 항체를 생성할 수 있다. (Doppalapudi VR et al., PNAS (2010), 107(52);22611-22616).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fc에 융합된, 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체성 형태를 갖는다. 이종이량체화는 Fc에서의 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 DuetMab 형태를 가지며, 이는 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편, 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 포함하는 이종이량체성 구축물이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 LC 및 HC 쌍 형성을 보장하는 차별적인 S-S 브릿지를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 CrossmAb 형태를 가지며, 이는 이종이량체화에 의해 안정화된 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체성 구축물이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인이 전환되고, 예를 들어 CH1은 VL과 일렬로 융합된 반면에, CL은 VH와 일렬로 융합된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fit-Ig 형태를 가지며, 이는 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N 말단에 융합된 동종이량체성 구축물이다. 상기 구축물은 야생형 Fc를 함유한다.
표 1은 조합되어 NKG2D에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다. NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 대한 그들의 결합 친화도가 다를 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 이들 모두는 인간 NKG2D 및 NK 세포를 활성화시킨다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
대안적으로, US 9,273,136에 기재된 바와 같이, SEQ ID NO:101로 나타내어지는 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:102로 나타내어지는 경쇄 가변 도메인과 쌍을 형성하여, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
Figure pct00009
대안적으로, US 7,879,985에 기재된 바와 같이, SEQ ID NO:103으로 나타내어지는 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO:104로 나타내어지는 경쇄 가변 도메인과 쌍을 형성하여, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
Figure pct00010
표 2는 조합되어 CXCR4에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
대안적으로, CXCR4에 결합할 수 있는 신규한 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:133으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00013
표 3은 조합되어 CD25에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
대안적으로, CD25에 결합될 수 있는 신규한 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:158로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00016
종양 연관 항원 VLA4에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:159 또는 SEQ ID NO:160으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
종양 연관 항원 CD44에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:161로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00019
종양 연관 항원 CD13에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:162로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00020
종양 연관 항원 CD15에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 3-푸코실-N-아세틸-락토사민에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
종양 연관 항원 CD47에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:163으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00021
종양 연관 항원 CD81에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:165로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00022
대안적으로, 표 4는 조합되어 VLA4 (나탈리주맙), CD44 (비바투주맙) 또는 CD47에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
종양 연관 항원 CD23에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:190으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00025
종양 연관 항원 CD40에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:191로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00026
종양 연관 항원 CD70에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:192로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00027
종양 연관 항원 CD79a에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:193으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00028
종양 연관 항원 CD79b에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:194로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00029
종양 연관 항원 CD80에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:195으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00030
종양 연관 항원 CRLF2에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:196으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00031
대안적으로, 표 5는 조합되어 CD23 (루밀릭시맙), CD40 (다세투주맙, 셀리크렐루맙, 루카투무맙, 블레셀루맙), CD70 (보르세투주맙), CD79b (폴라투주맙), CD80 (갈릭시맙), 또는 CRLF2 (US20160046720)에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
종양 연관 항원 SLAMF7에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:269로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00036
종양 연관 항원 CD38에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:270으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00037
종양 연관 항원 CD138에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:271로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00038
대안적으로, 표 6은 조합되어 SLAMF7 (엘로투주맙, 아진툭시주맙), CD138 (인다툭시맙), 또는 CD38 (다라투무맙, MOR202)에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
종양 연관 항원 TRBC1에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:312로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00042
종양 연관 항원 TRBC2에 결합할 수 있는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:313으로 정의되는 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00043
상이한 종양 연관 항원에 결합하는 항원-결합 부위는 각각의 항원의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다. 예를 들어, LILRB2에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:314에 의해 정의되는 LILRB2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00044
LILRB1에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:315에 의해 정의되는 LILRB1의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00045
LILRB3에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:316에 의해 정의되는 LILRB3의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00046
LILRB4에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:317에 의해 정의되는 LILRB4의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00047
LILRB5에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:318에 의해 정의되는 LILRB5의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00048
LILRA1에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:319에 의해 정의되는 LILRA1의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00049
LILRA2에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:320에 의해 정의되는 LILRA2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00050
LILRA3에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:321에 의해 정의되는 LILRA3의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00051
LILRA4에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:322에 의해 정의되는 LILRA4의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00052
LILRA5에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:323에 의해 정의되는 LILRA5의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00053
LILRA6에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:324에 의해 정의되는 LILRA6의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00054
표 7은 그 자체로 또는 경쇄 가변 도메인과 조합되어 각각의 Treg 연관 항원에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인의 펩티드 서열의 예를 열거한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
*괄호 안의 참고문헌은 펩티드 서열의 출처를 나타낸다.
대안적으로, 각각의 Treg 연관 항원에 결합하는 항원-결합 부위는 각각의 항원의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다. 예를 들어, CCR8에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:502에 의해 정의되는 CCR8의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00069
CD7에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:503에 의해 정의되는 CD7의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00070
CTLA4에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:504에 의해 정의되는 CTLA4의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00071
CX3CR1에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:505에 의해 정의되는 CX3CR1의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00072
ENTPD1에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:506에 의해 정의되는 LILRB2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00073
HAVCR2에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:507에 의해 정의되는 HAVCR2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00074
IL1R2에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:508에 의해 정의되는 IL1R2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00075
PDCD1LG2에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:509에 의해 정의되는 PDCD1LG2의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00076
TIGIT에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:510에 의해 정의되는 TIGIT의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00077
TNFRSF4에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:511에 의해 정의되는 TNFRSF4의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00078
TNFRSF8에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:512에 의해 정의되는 TNFRSF8의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00079
TNFRSF9에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:513에 의해 정의되는 TNFRSF9의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00080
GEM에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:514에 의해 정의되는 GEM의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00081
NT5E에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:515에 의해 정의되는 NT5E의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00082
TNFRSF18에 결합하는 항원-결합 부위는 SEQ ID NO:516에 의해 정의되는 TNFRSF18의 아미노산 서열에 대한 결합에 대해 스크리닝함으로써 일상적으로 확인될 수 있다.
Figure pct00083
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들어, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인에 있는 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239, 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다 (Sondermann et al., Nature, 406 (6793):267-273 참고). 공지된 도메인을 기준으로 하여, 돌연변이는 예컨대 파지-디스플레이된 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리를 이용함으로써 CD16과의 결합 친화도를 증진시키거나 감소시키기 위해 선택될 수 있거나, 또는 상호작용의 공지된 삼차원 구조를 기준으로 하여 고안될 수 있다.
이종이량체성 항체 중쇄의 조립체는 동일한 세포에서 2개의 상이한 항체 중쇄 서열을 발현함으로써 달성될 수 있고, 이는 각각의 항체 중쇄의 동종이량체의 조립체, 뿐만 아니라 이종이량체의 조립체를 유도할 수 있다. 이종이량체의 바람직한 조립체의 촉진은 US13/494870, US16/028850, US11/533709, US12/875015, US13/289934, US14/773418, US12/811207, US13/866756, US14/647480, 및 US14/830336에서 제시된 바와 같이 각각의 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에서 상이한 돌연변이를 도입시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 인간 IgG1을 기준으로 CH3 도메인에서 이루어질 수 있고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드 내에서 아미노산 치환의 구별되는 쌍의 도입은 이들 2개의 쇄가 서로 선택적으로 이종이량체화하는 것을 가능하게 한다. 하기 기재된 아미노산 치환의 위치는 모두 카바트(Kabat)에서와 같이 EU 인덱스에 따라 넘버링된다.
한 시나리오에서, 제1 폴리펩티드에서의 아미노산 치환은 원래의 아미노산을 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W)으로부터 선택된 더 큰 아미노산으로 교체하고, 제2 폴리펩티드에서의 적어도 1개의 아미노산 치환은 원래의 아미노산(들)을 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T) 또는 발린 (V)으로부터 선택된 더 작은 아미노산(들)으로 교체하고, 이로써 더 큰 아미노산 치환 (융기부)이 더 작은 아미노산 치환 (공동)의 표면에 들어 맞는다. 예를 들어, 한 폴리펩티드는 T366W 치환을 도입할 수 있고, 다른 것은 T366S, L368A 및 Y407V를 비롯한 3개의 치환을 도입할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 임의적으로 항체 불변 영역, 예컨대 CH1 도메인이 있거나 없이 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 IgG 불변 영역과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열에 커플링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역, 또는 IgG4 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 또 다른 포유류, 예컨대 토끼, 개, 고양이, 마우스 또는 말로부터의 항체 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 인간 IgG1 불변 영역에 비해 하나 이상의 돌연변이를 불변 영역에, 예를 들어 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에서 도입할 수 있다. 예시적인 치환에는 예를 들어 Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D, 및 K439E가 포함된다.
특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1에 도입될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171 및/또는 V173에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ에 도입될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174 및/또는 T164에 있을 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 표 8에 나타낸 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00084
대안적으로, 아미노산 치환은 표 9에 나타낸 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00085
대안적으로, 아미노산 치환은 표 10에 나타낸 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00086
대안적으로, 각각의 폴리펩티드 쇄에서 적어도 1개의 아미노산 치환은 표 11로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00087
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 표 12에 나타낸 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 제1 폴리펩티드 컬럼에서 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산으로 교체되고, 제2 폴리펩티드 컬럼에서 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산으로 교체된다.
Figure pct00088
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 표 13에 나타낸 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 제1 폴리펩티드 컬럼에서 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산으로 교체되고, 제2 폴리펩티드 컬럼에서 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산으로 교체된다.
Figure pct00089
대안적으로, 아미노산 치환은 표 14에 나타낸 하기 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00090
대안적으로 또는 추가적으로, 이종다량체 단백질의 구조적 안정성은 제1 또는 제2 폴리펩티드 쇄에 S354C 및 반대쪽 폴리펩티드 쇄에 Y349C를 도입함으로써 증가될 수 있고, 이는 2개의 폴리펩티드의 계면 내에서 인공적인 디술피드 브릿지를 형성한다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, Y349, K360 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, K360, Q347 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 O347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 O347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 (인간 IgG1) 영역의 한 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:164일 수 있다.
Figure pct00091
상기 기재된 다중-특이적 단백질은 관련 기술분야의 기술자에게 널리 공지된 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제1 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제1 핵산 서열을 제1 발현 벡터에 클로닝할 수 있고; 제2 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제2 핵산 서열을 제2 발현 벡터에 클로닝할 수 있고; 이뮤노글로불린 경쇄를 코딩하는 제3 핵산 서열을 제3 발현 벡터에 클로닝할 수 있고; 제1, 제2 및 제3 발현 벡터를 함께 숙주 세포에 안정하게 형질감염시켜, 다량체성 단백질을 생성할 수 있다.
다중-특이적 단백질의 최고 수율을 달성하기 위해, 제1, 제2 및 제3 발현 벡터의 상이한 비를 연구하여 숙주 세포로의 형질감염을 위한 최적의 비를 결정할 수 있다. 형질감염 이후, 세포 은행을 생성하기 위해 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 제한된 희석, ELISA, FACS, 현미경 검사 또는 클론픽스(Clonepix)를 이용하여 단일 클론을 단리할 수 있다.
클론을 생물 반응기 규모 증가에 적합한 조건하에 배양하고, 다중-특이적 단백질의 발현을 유지시킬 수 있다. 다중특이적 단백질을 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 원심분리, 심층 여과, 세포 용해, 균질화, 냉동-해동, 친화도 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피, 및 혼합-방식 크로마토그래피를 이용하여 단리하고 정제할 수 있다.
II. 다중-특이적 단백질의 특징
본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 NKG2D-결합 부위, CD16-결합 부위, 및 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 NKG2D 및/또는 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 NK 세포, 및 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원을 발현하는 종양 세포에 동시에 결합한다. 다중-특이적 단백질과 NK 세포의 결합은 종양 세포의 파괴에 대한 NK 세포의 활성을 증진시킬 수 있다.
표 15
Figure pct00092
Figure pct00093
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 모노클로날 항체 (즉, (표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된) 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 종양-연관 항원-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체)와 유사한 친화도로 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 모노클로날 항체에 비해 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원을 발현하는 종양 세포를 사멸시키는데 더욱 효과적이다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 부위 및 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 종양-연관 항원을 발현하는 세포와 공동 배양할 때 일차 인간 NK 세포를 활성화시킨다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFNγ 시토카인 생산에서의 증가에 의해 나타난다. 추가로, 상응하는 모노클로날 항체와 비교하여, 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원의 경우 다중-특이적 단백질은 종양-연관 항원을 발현하는 세포의 존재하에 인간 NK 세포의 우수한 활성화를 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 부위 및 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 종양-연관 항원을 발현하는 세포와 공동 배양할 때 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 증진시킨다.
특정 실시양태에서, 표 15에 제공된 항원 중 어느 하나로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 상응하는 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 중간 및 낮은 수준의 종양-연관 항원을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 이점을 제공한다. 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 종양 성장을 감소시키고 암 세포를 사멸시키는데 더욱 효과적일 수 있다. 예를 들어, TriNKET A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-27749로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인), A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-27744로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인), 및 C26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-28226으로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인)은 항-CXCR4 모노클로날 항체와 비교하여 증진된 효능 및 CXCR4-발현 표적 세포의 최대 용해를 갖는다.
III. 치료적 적용
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질의 치료 유효량을 투여함으로써 CXCR4를 발현하는 다양한 암을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
치료 방법은 치료하고자 하는 암에 따라 특징화될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 흉선종, 선양 낭성 암종, 위장암, 신암, 유방암, 교모세포종, 폐암, 난소암, 뇌암, 전립선암, 췌장암, 또는 흑색종이다.
특정의 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정의 다른 실시양태에서, 암은 결장암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 간암, 직장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 여전히 다른 실시양태에서, 암은 혈관화 종양, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경교종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 아데노이드 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담관암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 유암종, 담관 암종, 연골육종, 맥락막총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직암, 낭선종, 소화계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동 종양, 자궁내막 과다형성, 자궁내막 간질성 육종, 자궁내막모양 선암종, 자궁내막 세포 암, 상의세포 암, 상피 세포 암, 유잉 육종, 안구 및 안와 암, 여성 색식기암, 국소 결절성 과다형성, 담낭암, 위 전정부 암, 위 기저부 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간선종, 간선종증, 간담관암, 간세포 암종, 호지킨병, 회장암, 인슐린종, 상피내 신형성, 상피내 편평 세포 신형성, 간내 담관암, 침윤성 편평 세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종, 골반암, 거대 세포 암종, 큰창자암, 평활근육종, 악성 검정사마귀 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 뇌막암, 중피암, 전이성 암종, 구강암, 점막표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비강암, 신경계암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피성 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 핍지교세포 암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 폐 모세포종, 직장암, 신세포 암종, 호흡계암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비동암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근육암, 연조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 횡문근육암, 중피세포하 암, 표재 확산 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 수뇨관암, 요도암, 비뇨기 방광암, 비뇨계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀모양 암종, VIP종, 외음부암, 잘 분화된 암종, 또는 윌름스 종양이다.
특정의 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소형 림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프구형질세포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 또는 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종이다. 특정의 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모구성 T-세포 림프종, 림프절외 천연 킬러/T-세포 림프종, 장질환 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
치료하고자 하는 암은 암 세포의 표면 상에서 발현되는 특정한 항원의 존재에 따라 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 세포는 CXCR4 외에도 CD2, CD19, CD20, CD30, CD38, CD40, CD52, CD70, EGFR/ERBB1, IGF1R, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4, MUC1, TROP2, cMET, SLAMF7, PSCA, MICA, MICB, TRAILR1, TRAILR2, MAGE-A3, B7.1, B7.2, CTLA4 및 PD1 중 하나 이상을 발현할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 제2 결합 부위가 CXCR4에 결합할 때, 치료하고자 하는 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 흉선종, 선양 낭성 암종, 위장암, 신암, 유방암, 교모세포종, 폐암, 난소암, 뇌암, 전립선암, 췌장암, 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 제2 결합 부위가 CD25에 결합할 때, 치료하고자 하는 암은 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 교모세포종, 방광암, 결장암, 배세포 종양, 폐암, 골육종, 흑색종, 난소암, 다발성 골수종, 두경부암, 신세포암, 및 유방암으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 제2 결합 부위가 VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47 또는 CD81에 결합할 때, 치료하고자 하는 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 유방암, 교모세포종, 두경부암, 난소암, 전립선암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 갑상선암, 및 뇌암으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 제2 결합 부위가 CD23, CD40, CD70, CD79a, CD79b, CD80 또는 CRLF2에 결합할 때, 치료하고자 하는 암은 B 세포 악성종양, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, T 세포 림프종, 신암, 교모세포종, 두경부암, 비인두 암종, 방광암, 자궁경부암, 신장암, 및 난소암으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 제2 결합 부위가 LILRB1, LILRB2, LILRB3, LILRB4, LILRB5, LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5 또는 LILRA6에 결합할 때, 치료하고자 하는 암은 AML, B 세포 백혈병, B 세포 림프종, 다발성 골수종, T 세포 백혈병, T 세포 림프종, 폐암, 위암, 유방암, 및 췌장암으로부터 선택되고, 상기 방법은 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제25항에 따른 제형의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
IV. 조합 요법
본 발명의 또 다른 측면은 조합 요법을 제공한다. 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질을 암을 치료하기 위해 추가의 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적인 치료제에는 예를 들어 방사선, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 겜시타빈, 빈크리스틴, 에토포시드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카르보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉세드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타미드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티미드, 암사크린, 프로글루미드, 엘리프티늄 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타미드, 드로게닐, 부토신, 카르모푸르, 라족산, 시조필란, 카르보플라틴, 미토락톨, 테가푸르, 이포스파미드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포시드, 임프로술판, 에노시타빈, 리수리드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 (IFN-γ), 콜로니 자극 인자-1, 콜로니 자극 인자-2, 데니류킨 디프티톡스, 인터류킨-2, 루테인화 호르몬 방출 인자, 및 그의 동족 수용체에 대한 차별적인 결합, 및 증가된 또는 감소된 혈청 반감기를 나타낼 수 있는 상기 언급된 작용제의 변형체가 포함된다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 추가의 작용제 부류는 면역 체크포인트 억제제이다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제에는 (i) 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA4), (ii) 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4, 및 (vii) TIM3 중 하나 이상을 억제하는 작용제가 포함된다. CTLA4 억제제 이필리무맙은 흑색종의 치료를 위해 미국 식품의약국에 의해 승인되었다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 여전히 다른 작용제는 비-체크포인트 표적 (예를 들어, 헤르셉틴) 및 비-세포독성제 (예를 들어, 티로신-키나제 억제제)를 표적화하는 모노클로날 항체 작용제이다.
항암제의 여전히 다른 카테고리에는 예를 들어 (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절단 복구 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 시클린-의존성 키나제 억제제, DNA-PK 억제제, DNA-PK 및 mTOR 둘 다의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 + 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, 헷지호그 신호전달 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, PARP1 및 DHODH 둘 다의 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제-II 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제, 및 WEE1 억제제로부터 선택된 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 또는 ICOS의 효능제; 및 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF 및 G-CSF로부터 선택된 시토카인이 포함된다.
본 발명의 단백질은 또한 원발성 병변의 수술적 제거에 대해 부가적으로 사용될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질 및 추가의 치료제의 양 및 상대적인 투여 시기는 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 투여가 필요한 환자에게 조합 요법을 투여할 때, 조합물 중의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 추가로, 예를 들어, 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 동안에 다중-특이적 결합 단백질을 투여할 수 있거나, 또는 그 반대로 할 수 있다.
V. 제약 조성물
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 단백질의 치료 유효량을 함유하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 또한 적절한 제형을 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985]에서 확인한다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 검토를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Langer (Science 249:1527-1533, 1990)]을 참고한다.
제약 조성물은 항원 (표 15에 열거됨) 부위를 포함하는 다중-특이적 결합 단백질의 치료 유효량을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 정맥내 약물 전달 제형은 백, 펜 또는 시린지에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 니들을 포함하는 채널에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 동결건조된 제형 또는 액체 제형일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 냉동-건조되고 (동결건조되고), 약 12-60개 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 냉동-건조될 수 있고, 45 mg의 냉동-건조된 제형이 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40 mg - 약 100 mg의 냉동-건조된 제형이 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 12, 27 또는 45개 바이알로부터의 냉동 건조된 제형을 조합하여 정맥내 약물 제형에서 단백질의 치료적 용량을 수득한다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고, 약 250 mg/바이알 내지 약 1000 mg/바이알로 보관될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고, 약 600 mg/바이알로 보관될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 액체 제형일 수 있고, 약 250 mg/바이알로 보관될 수 있다.
상기 단백질은 제형을 형성하는 완충된 용액 중에 단백질의 치료 유효량을 포함하는 액체 수성 제약 제형으로 존재할 수 있다.
이들 조성물은 통상적인 멸균화 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수성 용액을 그대로 사용하기 위해 포장하거나 또는 동결건조시킬 수 있고, 동결건조된 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5일 것이다. 고체 형태로 생성된 조성물은 다중 단일 용량 단위로 포장될 수 있고, 이들 각각은 상기 언급된 작용제 또는 작용제들을 고정된 양으로 함유한다. 고체 형태의 조성물은 또한 융통성 있는 양을 위해 컨테이너에 포장될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 단백질을 만니톨, 시트르산 일수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 이수화물, 인산이수소나트륨 이수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물, 및 수산화나트륨과 조합하여 포함하는, 연장된 반감기를 갖는 제형을 제공한다.
특정 실시양태에서, pH-완충된 용액 중에 본 개시내용의 단백질을 포함하는 수성 제형이 제조된다. 본 발명의 완충제는 약 4 내지 약 8, 예를 들어 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 가질 수 있거나, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 인용된 pH에 대해 중간 범위 또한 본 개시내용의 일부로서 의도된다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 인용된 임의의 값의 조합을 이용하는 값의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. 이 범위 내에서 pH를 조절하는 완충제의 예에는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대, 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 다른 유기 산 완충제가 포함된다.
특정 실시양태에서, 제형은 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충제 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 시트르산 일수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 이수화물, 및/또는 인산이수소나트륨 이수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 1.3 mg/mL의 시트르산 (예를 들어, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 시트르산나트륨 (예를 들어, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 인산이나트륨 이수화물 (예를 들어 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물 (예를 들어, 0.86), 및 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨 (예를 들어, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 1-1.5 mg/mL의 시트르산, 0.25 내지 0.5 mg/mL의 시트르산나트륨, 1.25 내지 1.75 mg/mL의 인산이나트륨 이수화물, 0.7 내지 1.1 mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물, 및 6.0 내지 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형의 pH를 수산화나트륨으로 조정한다.
등장화제로서 작용하고, 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올 또한 제형에 포함될 수 있다. 폴리올은 제형의 원하는 등장성과 관련하여 변할 수 있는 양으로 제형에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제형은 등장성일 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양 또한 폴리올의 분자량과 관련하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드 (예컨대, 트레할로스)에 비해 보다 적은 양의 모노사카라이드 (예를 들어, 만니톨)를 첨가할 수 있다. 특정 실시양태에서, 등장화제로서 제형에서 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10-14 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제형에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제 또한 제형에 포함될 수 있다. 예시적인 세제에는 비이온성 세제, 예컨대 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)가 포함된다. 첨가되는 세제의 양은 제형화된 항체의 응집을 감소시키고/거나 제형에서 입자의 형성을 최소화시키고/거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 특정 실시양태에서, 제형은 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 세제 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유할 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트를 기재하기 위해 사용되는 용어이다 (Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996 참고). 특정 실시양태에서, 제형은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 폴리소르베이트 80, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제형에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용의 단백질 생성물은 액체 제형으로 제형화된다. 액체 제형은 고무 스토퍼로 밀폐되고 알루미늄 크림프 밀봉 마개로 밀봉된 USP / Ph Eur 유형 I 50R 바이알에서 10 mg/mL 농도로 제공될 수 있다. 스토퍼는 USP 및 Ph Eur에 따라 엘라스토머로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 60 mL의 추출가능한 부피가 가능하도록 61.2 mL의 단백질 생성물 용액으로 충전될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 0.9% 식염수 용액으로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제형은 안정화 수준에서 당과 조합된 10 mg/mL 농도의 용액으로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 수성 담체 중에서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나 적합하지 않은 점도를 생성할 수 있는 것보다는 적은 양으로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 디사카라이드, 예를 들어 수크로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 또한 완충화제, 계면활성제 및 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제형의 pH는 제약상 허용가능한 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집 외에도, 탈아미드화는 발효, 수확/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 생성물 보관 및 샘플 분석 동안에 일어날 수 있는 펩티드 및 단백질의 흔한 생성물 변형이다. 탈아미드화는 단백질로부터 NH3의 소실에 의해 가수분해가 일어날 수 있는 숙신이미드 중간체를 형성하는 것이다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 달톤 질량 감소를 일으킨다. 후속적인 가수분해는 18 달톤 질량 증가를 일으킨다. 숙신이미드 중간체의 단리는 수성 조건하에서의 불안정성으로 인해 어렵다. 따라서, 탈아미드화는 전형적으로 1 달톤 질량 증가로서 검출가능하다. 아스파라긴의 탈아미드화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 생성한다. 탈아미드화 속도에 영향을 미치는 파라미터에는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 일차 서열, 국지적 폴리펩티드 형태 및 삼차 구조가 포함된다. 펩티드 쇄에서 Asn에 인접한 아미노산 잔기는 탈아미드화 속도에 영향을 미친다. 단백질 서열에서 Asn 이후의 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 대한 더욱 높은 민감성을 일으킨다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제형은 단백질 생성물의 탈아미노화를 방지하기 위한 pH 및 습도의 조건하에 보존될 수 있다.
본원에서 관심 수성 담체는 제약상 허용가능하고 (인간에게 투여하기에 안전하고 무독성임) 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체에는 주사용 멸균수 (SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충된 식염수), 멸균 식염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액이 포함된다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제형에 임의적으로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어 다중-사용 (다중-용량) 제형의 생산을 용이하게 할 수 있다.
정맥내 (IV) 제형은 특정한 예에서, 예컨대 환자가 이식 후에 IV 경로를 통해 모든 약물을 제공받으면서 입원해 있을 때 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형을 투여하기 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석한다. 특정 실시양태에서, 주사를 위해 희석된 약물 생성물은 등장성이고, 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용가능하고, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이러한 경우에, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로 작용할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제형에 임의적으로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어 다중-사용 (다중-용량) 제형의 생산을 용이하게 할 수 있다.
본원에서 관심 수성 담체는 제약상 허용가능하고 (인간에게 투여하기에 안전하고 무독성임) 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체에는 주사용 멸균수 (SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충된 식염수), 멸균 식염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액이 포함된다.
본 개시내용의 단백질은 단백질 및 동결건조보호제를 포함하는 동결건조된 제형으로 존재할 수 있다. 동결건조보호제는 당, 예를 들어 디사카라이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조보호제는 수크로스 또는 말토스일 수 있다. 동결건조된 제형은 또한 완충화제, 계면활성제, 벌크화제 및/또는 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
동결건조된 약물 생성물의 안정화에 유용한 수크로스 또는 말토스의 양은 적어도 1:2의 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량 비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량 비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조 이전에 제형의 pH는 제약상 허용가능한 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
동결건조 이전에, 본 개시내용의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8로 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 약물 생성물을 위한 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용가능하고, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있고, 이러한 경우에, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, "벌크화제"가 첨가될 수 있다. "벌크화제"는 동결건조된 혼합물에 질량을 추가하고, 동결건조된 케이크의 물리적 구조에 기여하는 (예를 들어, 개방 공극 구조체를 유지하는 본질적으로 균일한 동결건조된 케이크의 생산을 용이하게 함) 화합물이다. 예시적인 벌크화제에는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨이 포함된다. 본 발명의 동결건조된 제형은 이러한 벌크화제를 함유할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제형에 임의적으로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는 예를 들어 다중-사용 (다중-용량) 제형의 생산을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 약물 생성물은 수성 담체에 의해 구성될 수 있다. 본원에서 관심 수성 담체는 제약상 허용가능하고 (예를 들어, 인간에게 투여하기에 안전하고 무독성임) 동결건조 이후에 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 희석제에는 주사용 멸균수 (SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (예를 들어, 포스페이트-완충된 식염수), 멸균 식염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조된 약물 생성물은 주사용 멸균수, USP (SWFI) 또는 0.9% 염화나트륨 주사, USP에 의해 재구성된다. 재구성하는 동안에, 동결건조된 분말은 용액으로 해리된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조된 단백질 생성물은 약 4.5 mL 주사용수로 재구성되고 0.9% 식염수 용액 (염화나트륨 용액)에 의해 희석된다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 독성이 없이 특정한 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
특정한 용량은 각각의 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들어 50-5000 mg의 단백질일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 대략적인 환자의 체중 또는 표면적에 맞추어질 수 있다. 적절한 용량을 결정하기 위한 다른 인자에는 치료하거나 예방할 질환 또는 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 의학적 상태가 포함될 수 있다. 치료를 위한 적절한 용량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가의 개량은 특히 본원에 개시된 용량 정보 및 검정에 비추어 관련 기술분야의 기술자에 의해 일상적으로 이루어진다. 용량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께 사용되는 용량을 결정하기 위해 공지된 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 개별 환자의 용량은 질환의 진행을 모니터링하면서 조정될 수 있다. 용량이 효과적인 농도에 도달하거나 그를 유지하기 위해 조정될 필요가 있는지를 보기 위해 환자에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 혈액 수준을 측정할 수 있다. 약물유전체학을 이용하여 표적화가능한 구축물 및/또는 복합체, 및 그의 용량이 주어진 개체에 대해 가장 효과적일 가능성이 있는지를 결정할 수 있다 (Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중을 기준으로 하는 용량은 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 예컨대 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 0.1 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 mg 내지 약 100 mg/kg 체중이다.
용량은 매일, 매주, 매월 또는 매년마다 1회 이상, 또는 심지어 2 내지 20 년마다 1회로 제공될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 체액 또는 조직에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 측정된 체류 시간 및 농도를 기준으로 하여 투여를 위한 반복 속도를 용이하게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척추강내, 강내로, 카테터를 통한 관주에 의해, 또는 직접적인 병변내 주사에 의한 것일 수 있다. 이는 매일 1회 이상, 매주 1회 이상, 매월 1회 이상, 및 매년 1회 이상 투여될 수 있다.
상기 기재는 본 발명의 여러 측면 및 실시양태를 기재한다. 본 특허 출원은 상기 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 치환을 고려한다.
실시예
본 발명은 이제 일반적으로 기재되고, 하기 실시예를 참고하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 기재하기 위한 목적으로만 포함되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 결합한다
NKG2D-결합 도메인은 정제된 재조합 NKG2D에 결합한다
인간, 마우스 또는 시노몰구스 NKG2D 엑토도메인의 핵산 서열을 인간 IgG1 Fc 도메인을 코딩하는 핵산 서열과 융합하고, 발현하고자 하는 포유류 세포에 도입하였다. 정제 후에, NKG2D-Fc 융합 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰다. 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 방지한 후에, NKG2D-결합 도메인을 적정하고, NKG2D-Fc 융합 단백질로 미리 흡착된 웰에 첨가하였다. 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합되어 있고, Fc 교차-반응성을 피하기 위해 인간 카파 경쇄를 특이적으로 인식하는 이차 항체를 이용하여 일차 항체 결합을 검출하였다. 서양고추냉이 퍼옥시다제에 대한 기질인 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)을 결합 신호를 가시화하기 위해 웰에 첨가하였고, 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. NKG2D-결합 도메인 클론, 이소타입 대조군 또는 양성 대조군 (SEQ ID NO:101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 이바이오사이언스(eBioscience)에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함)을 각각의 웰에 첨가하였다.
이소타입 대조군은 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 대해 최소의 결합을 나타낸 반면에, 양성 대조군은 재조합 항원에 가장 강력하게 결합하였다. 모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간, 마우스 및 시노몰구스 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 걸쳐 결합을 입증하였지만, 클론마다 친화도가 달랐다. 일반적으로, 각각의 항-NKG2D 클론은 유사한 친화도로 인간 (도 3) 및 시노몰구스 (도 4) 재조합 NKG2D-Fc에 결합하였지만, 마우스 (도 5) 재조합 NKG2D-Fc에 대해서는 더 낮은 친화도를 가졌다.
NKG2D-결합 도메인은 NKG2D를 발현하는 세포에 결합한다
EL4 마우스 림프종 세포주는 인간 또는 마우스 NKG2D-CD3 제타 신호전달 도메인 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작되었다. NKG2D-결합 클론, 이소타입 대조군 또는 양성 대조군을 100 nM 농도로 사용하여, EL4 세포 상에서 발현된 세포외 NKG2D를 염색하였다. 항체 결합을 형광단-접합된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 검출하였다. 세포를 유동 세포분석법에 의해 분석하였고, 백그라운드 대비 배수 (FOB)를 모 EL4 세포와 비교하여 NKG2D 발현 세포의 평균 형광 강도 (MFI)를 이용하여 계산하였다.
모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간 및 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 결합하였다. 양성 대조군 항체 (SEQ ID NO:101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함)는 최상의 FOB 결합 신호를 제공하였다. 각각의 클론에 대한 NKG2D-결합 친화도는 인간 NKG2D (도 6) 및 마우스 (도 7) NKG2D를 발현하는 세포에서 유사하였다.
실시예 2 - NKG2D-결합 도메인은 천연 리간드가 NKG2D에 결합하는 것을 차단한다
ULBP-6과의 경쟁
재조합 인간 NKG2D-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰고, 비-특이적 결합을 감소시키기 위해 상기 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 포화 농도의 ULBP-6-His-비오틴을 웰에 첨가한 다음, NKG2D-결합 도메인 클론을 첨가하였다. 2-시간 인큐베이션 이후, 웰을 세척하고, NKG2D-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 ULBP-6-His-비오틴을 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 스트렙타비딘 및 TMB 기질에 의해 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 백그라운드를 차감한 후에, NKG2D-결합 도메인과 NKG2D-Fc 단백질의 특이적 결합을 웰에서 NKG2D-Fc 단백질과의 결합이 차단된 ULBP-6-His-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체 (SEQ ID NO:101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 ULBP-6이 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소타입 대조군은 ULBP-6과 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 8). ULBP-6 서열은 SEQ ID NO:108로 나타내어진다.
Figure pct00094
MICA와의 경쟁
재조합 인간 MICA-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰고, 비-특이적 결합을 감소시키기 위해 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하였다. NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음, NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 이후, MICA-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 이용하여 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 백그라운드를 차감한 후에, NKG2D-결합 도메인과 NKG2D-Fc 단백질의 특이적 결합을 MICA-Fc 코팅된 웰과의 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체 (SEQ ID NO:101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 MICA가 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소타입 대조군은 MICA와 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 9).
Rae-1 델타와의 경쟁
재조합 마우스 Rae-1델타-Fc (알앤디 시스템즈(R&D Systems)로부터 구입함)를 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰고, 비-특이적 결합을 감소시키기 위해 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 마우스 NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음, NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 후에, Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 이용하여 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 백그라운드를 차감한 후에, NKG2D-결합 도메인과 NKG2D-Fc 단백질의 특이적 결합을 Rae-1델타-Fc 코팅된 웰과의 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군 (SEQ ID NO:101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인 클론은 Rae-1델타가 마우스 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소타입 대조군 항체는 Rae-1델타와 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 10).
실시예 3 - NKG2D-결합 도메인 클론은 NKG2D를 활성화시킨다
인간 및 마우스 NKG2D의 핵산 서열을 CD3 제타 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열에 융합시켜 키메라 항원 수용체 (CAR) 구축물을 수득하였다. 이어서, NKG2D-CAR 구축물을 깁슨(Gibson) 조립체를 이용하여 레트로바이러스 벡터에 클로닝시키고, 레트로바이러스 생산을 위해 expi293 세포에 형질감염시켰다. EL4 세포를 8 μg/mL 폴리브렌과 함께 NKG2D-CAR을 함유하는 바이러스로 감염시켰다. 감염 24 시간 후에, EL4 세포에서 NKG2D-CAR의 발현 수준을 유동 세포분석법에 의해 분석하고, 세포 표면 상에서 높은 수준의 NKG2D-CAR을 발현하는 클론을 선택하였다.
NKG2D-결합 도메인이 NKG2D를 활성화시키는지 여부를 결정하기 위해, 이들을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰고, NKG2D-CAR EL4 세포를 항체 단편-코팅된 웰 상에서 4 시간 동안 브레펠딘-A 및 모넨신의 존재하에 배양하였다. NKG2D 활성화에 대한 지표인 세포내 TNF-α 생산을 유동 세포분석법에 의해 검정하였다. TNF-α 양성 세포의 백분율을 양성 대조군으로 처리된 세포에 대해 정규화하였다. 모든 NKG2D-결합 도메인은 인간 NKG2D (도 11) 및 마우스 NKG2D (도 12) 둘 다를 활성화시켰다.
실시예 4 - NKG2D-결합 도메인은 NK 세포를 활성화시킨다
일차 인간 NK 세포
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 이용하여 인간 말초 혈액 버피 코트로부터 단리하였다. NK 세포 (CD3- CD56+)를 자성 비드에 의한 음성 선택을 이용하여 PBMC로부터 단리하였고, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >95%이었다. 이어서, 단리된 NK 세포를 NKG2D-결합 도메인이 흡착되어 있는 마이크로플레이트의 웰로 옮기기 전에, 이들을 100 ng/mL IL-2를 함유하는 배지에서 24-48 시간 동안 배양하였고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A, 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. 배양 후에, NK 세포를 CD3, CD56 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유동 세포분석법에 의해 검정하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- CD56+ 세포에서 분석하여, NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포에서의 증가는 1개의 수용체보다는 2개의 활성화 수용체의 결속을 통한 보다 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군 (예를 들어, SEQ ID NO:101 또는 SEQ ID NO:103으로 나타내어지는 중쇄 가변 도메인, 및 SEQ ID NO:102 또는 SEQ ID NO:104로 나타내어지는 경쇄 가변 도메인)은 이소타입 대조군에 비해 CD107a+ 및 IFN-γ+가 되는 NK 세포의 높은 백분율을 나타내었다 (도 13 & 도 14는 NK 세포 준비를 위해 상이한 공여자의 PBMC를 각각 사용하는 2회의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
일차 마우스 NK 세포
비장을 C57Bl/6 마우스로부터 입수하였고, 70 ㎛ 세포 스트레이너를 통해 분쇄하여, 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 세포를 펠렛화하고, ACK 용해 완충제 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터 구입함, #A1049201; 155 mM 염화암모늄, 10 mM 중탄산칼륨, 0.01 mM EDTA) 중에 재현탁시켜, 적혈구를 제거하였다. NK 세포 단리를 위해 수확하고 준비하기 전에 남아있는 세포를 100 ng/mL hIL-2와 함께 72 시간 동안 배양하였다. 이어서, 자성 비드를 사용하는 음성 고갈 기술을 이용하여 비장 세포로부터 NK 세포 (CD3-NK1.1+)를 전형적으로 >90% 순도로 단리하였다. 정제된 NK 세포를 NKG2D-결합 도메인이 흡착되어 있는 마이크로플레이트의 웰로 옮기기 전에, 이들을 100 ng/mL mIL-15를 함유하는 배지에서 48 시간 동안 배양하고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A, 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. NKG2D-결합 도메인-코팅된 웰에서 배양한 후에, NK 세포를 CD3, NK1.1 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유동 세포분석법에 의해 검정하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- NK1.1+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포에서의 증가는 1개의 수용체보다는 2개의 활성화 수용체의 결속을 통한 보다 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군 (이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)은 이소타입 대조군에 비해 CD107a+ 및 IFN-γ+가 되는 NK 세포의 높은 백분율을 나타내었다 (도 15 & 도 16은 NK 세포 준비를 위해 상이한 마우스를 각각 사용하는 2회의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
실시예 5 - NKG2D-결합 도메인은 표적 종양 세포의 세포독성을 가능하게 한다
인간 및 마우스 일차 NK 세포 활성화 검정은 NKG2D-결합 도메인과 함께 인큐베이션한 후에 NK 세포 상의 증가된 세포독성 마커를 입증하였다. 이것이 증가된 종양 세포 용해로 해석되는지 여부를 다루기 위해, 각각의 NKG2D-결합 도메인을 단일특이적 항체로 발달시킨 세포-기반 검정을 이용하였다. Fc 단편 영역은 1개의 표적화 아암으로서 사용된 반면에, Fab 단편 영역 (NKG2D-결합 도메인)은 또 다른 표적화 아암으로서 작용하여, NK 세포를 활성화시켰다. 인간 기원이며 높은 수준의 Fc 수용체를 발현하는 THP-1 세포를 종양 표적으로서 사용하였고, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DELFIA 세포독성 키트를 사용하였다. THP-1 세포를 BATDA 시약으로 표지화하고, 배양 배지에서 105/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 표지화된 THP-1 세포를 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 37℃에서 3 시간 동안 NKG2D 항체 및 단리된 마우스 NK 세포와 조합하였다. 인큐베이션 후에, 20 μL의 배양물 상청액을 제거하고, 200 μL의 유로퓸 용액과 혼합하고, 어두운 곳에서 진탕하면서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 시간-분해 형광 모듈을 구비한 페라스타(PheraStar) 플레이트 판독기에 의해 시간에 걸쳐 형광을 측정하였고 (여기 337 nM, 방출 620 nM), 특이적 용해를 키트 지침에 따라 계산하였다.
양성 대조군, Fc에 접합된 ULBP-6 (NKG2D에 대한 천연 리간드)은 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 표적 세포의 증가된 특이적 용해를 나타내었다. NKG2D 항체 또한 THP-1 표적 세포의 증가된 특이적 용해를 나타낸 반면에, 이소타입 대조군 항체는 감소된 특이적 용해를 나타내었다. 점선은 항체를 첨가하지 않고 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 세포의 특이적 용해를 나타낸다 (도 17).
실시예 6 - NKG2D 항체는 높은 열안정성을 나타낸다
NKG2D-결합 도메인의 융점을 시차 주사 형광측정법을 이용하여 검정하였다. 외삽된 겉보기 융점은 전형적인 IgG1 항체에 비해 높았다 (도 18).
실시예 7 - NKG2D와 CD16을 가교시킴으로써 인간 NK 세포의 상승작용적 활성화
일차 인간 NK 세포 활성화 검정
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 이용하여 말초 인간 혈액 버피 코트로부터 단리하였다. 음성 자성 비드 (스템셀(StemCell) # 17955)를 사용하여 NK 세포를 PBMC로부터 정제하였다. NK 세포는 유동 세포분석법에 의해 측정된 바와 같이 >90% CD3-CD56+이었다. 이어서, 세포를 활성화 검정에서 사용하기 전에 100 ng/mL hIL-2 (페프로테크(Peprotech) #200-02)를 함유하는 배지에서 48 시간 동안 확장시켰다. 항체를 96-웰 편평 바닥 플레이트 상에 100 μL 멸균 PBS 중 2 μg/mL (항-CD16, 바이오레전드(Biolegend) # 302013) 및 5 μg/mL (항-NKG2D, 알앤디 #MAB139)의 농도로 밤새 4℃에서 코팅한 후, 웰을 철저히 세척하여 과잉의 항체를 제거하였다. 탈과립화를 평가하기 위해, IL-2-활성화된 NK 세포를 100 ng/mL 인간 IL2 (hIL2) 및 1 μg/mL APC-접합된 항-CD107a mAb (바이오레전드 # 328619)로 보충된 배양 배지 중에서 5x105 세포/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 1x105 세포/웰을 항체 코팅된 플레이트 상에 첨가하였다. 단백질 수송 억제제 브레펠딘 A (BFA, 바이오레전드 # 420601) 및 모넨신 (바이오레전드 # 420701)을 각각 1:1000 및 1:270의 최종 희석으로 첨가하였다. 플레이팅된 세포를 37℃에서 5% CO2하에 4 시간 동안 인큐베이션하였다. IFN-γ의 세포내 염색을 위해, NK 세포를 항-CD3 (바이오레전드 #300452) 및 항-CD56 mAb (바이오레전드 # 318328)로 표지화하고, 후속적으로 고정하고, 투과화시키고, 항-IFN-γ mAb (바이오레전드 # 506507)로 표지화하였다. NK 세포를 살아있는 CD56+CD3- 세포 상에 게이팅한 후에 유동 세포분석법에 의해 CD107a 및 IFN-γ의 발현에 대해 분석하였다.
수용체 조합물의 상대적인 효능을 연구하기 위해, 플레이트-결합된 자극에 의한 NKG2D 또는 CD16의 가교 및 두 수용체의 공동 가교를 수행하였다. 도 19 (도 19a-19c)에 제시된 바와 같이, CD16 및 NKG2D의 조합된 자극은 매우 상승된 수준의 CD107a (탈과립화) (도 19a) 및/또는 IFN-γ 생산 (도 19b)을 나타내었다. 점선은 각각의 수용체의 개별 자극의 상가적 효과를 나타낸다.
항-CD16, 항-NKG2D, 또는 두 모노클로날 항체의 조합물에 의한 플레이트-결합된 자극 4 시간 후에 IL-2-활성화된 NK 세포의 CD107a 수준 및 세포내 IFN-γ 생산을 분석하였다. 그래프는 평균 (n = 2) ± Sd를 나타낸다. 도 19a는 CD107a의 수준을 입증하고; 도 19b는 IFNγ의 수준을 입증하고; 도 19c는 CD107a 및 IFN-γ의 수준을 입증한다. 도 19a-19c에 제시된 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 이용한 5회의 독립적인 실험을 대표한다.
실시예 8 - 표적 세포의 삼중특이적 결합 단백질 (TriNKET)-매개된 증진된 세포독성
인간 암 세포주 상에서의 CXCR4의 발현
인간 암 세포주를 유동 세포분석법을 이용하여 CXCR4의 표면 발현에 대해 스크리닝하였다. 인간 CXCR4 (클론 12G5)에 대해 상업적으로 입수가능한 항체를 세포 염색을 위해 사용하였다. 세포주를 배양물로부터 수확하였고, 염색하기 전에 세포를 FACS 완충제로 세척하였다. 세포를 항-CXCR4 또는 상응하는 이소타입 대조군 항체와 함께 얼음 상에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 분석을 위해 FACS 완충제 중에 재현탁시켰다. CXCR4 염색을 이소타입 대조군 항체와 비교하였다.
도 35는 Raji 인간 B 세포 림프종 세포주의 표면 상에서의 CXCR4의 발현을 도시한다. Raji 세포는 이소타입 대조군 항체와 비교하여 CXCR4에 대해 특이적인 항체에 의해 염색할 때 결합 중앙 형광 강도 (MFI)에서의 대략 로그 시프트를 입증하였다.
세포독성 검정
PBMC를 밀도 구배 원심분리를 이용하여 인간 말초 혈액 버피 코트로부터 단리하였다. 단리된 PBMC를 세척하고, NK 세포 단리를 위해 준비하였다. NK 세포를 자성 비드에 의한 음성 선택 기술을 이용하여 단리하였다. 달성된 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 90% CD3- CD56+ 초과이었다. 단리된 NK 세포를 시토카인없이 밤새 인큐베이션하였고, 다음 날 세포독성 검정에서 사용하였다.
CD16-F158V를 발현하도록 형질도입된 KHYG-1 세포를 사용하여, 이중 NKG2D 및 CD16 자극의 기여를 조사하였다. 10 ng/mL IL-2를 갖는 10%HI-FBS-RPMI-1640 중에서 KHYG-1-CD16V 세포를 유지하였다. 사멸 검정에서 이펙터 세포로서 사용하기 전날, KHYG-1-CD16V 세포를 배양물로부터 수확하고, 세포를 IL-2 함유 배지로부터 세척하였다. 세척한 후에, KHYG-1 세포를 10%HI-FBS-RPMI-1640 중에 재현탁시키고, 시토카인없이 밤새 휴지시켰다.
KHYG-1-CD16V 세포독성 검정
도 36은 CXCR4-표적화된 TriNKET가 용량-의존성 방식으로 Raji 표적 세포의 KHYG-1 사멸을 증진시킴을 도시한다. KHYG-1 세포는 10:1 이펙터-대-표적 비에서 Raji 세포에 대해 약한 활성을 나타내었고, 표적 세포의 약 6% 용해를 가졌다. CXCR4에 대한 모노클로날 항체, Hz515H7은 KHYG-1 활성을 증진시킬 수 있었다. Hz515H7 CXCR4 결합 도메인을 사용하는 3가지 TriNKET를 3가지 상이한 NKG2D 결합 도메인을 이용하여 설계하였다. 시험한 TriNKET는 A49-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-27749로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인), A44-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-27744로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인), 및 C26-TriNKET-CXCR4-Hz515H7 (클론 ADI-28226으로부터의 NKG2D-결합 도메인 및 Hz515H7로부터 유래된 CXCR4-결합 도메인)이었다. 3가지 모든 TriNKET는 모노클로날 항체에 비해 증진된 효능 및 Raji 표적 세포의 최대 용해를 나타내었다.
DELFIA 세포독성 검정
관심 표적을 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수확하고, HBS로 세척하고, BATDA 시약 (퍼킨 엘머, AD0116)으로의 표지화를 위해 성장 배지 중에서 106 세포/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포의 표지화를 위해 제조자의 지침을 따랐다. 표지화 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에서 0.5x105 세포/mL로 재현탁시켰다. 백그라운드 웰을 제조하기 위해, 분취량의 표지된 세포를 따로 두고, 세포를 배지로부터 회전시켰다. 100 μL의 배지를 주의해서 웰에 삼중으로 첨가하여, 펠렛화된 세포의 교란을 피하였다. 100 μL의 BATDA-표지화된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 표적 세포로부터 자발적 방출을 위해 웰을 저장하고, 1% 트리톤-X를 첨가함으로써 표적 세포의 용해를 위해 웰을 준비하였다. 관심 종양 표적에 대한 모노클로날 항체 또는 TriNKET를 배양 배지에서 희석하고, 50 μL의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 NK 세포를 배양물로부터 수확하고, 세척하고, 배양 배지 중에서 원하는 이펙터 세포 대 표적 세포 비에 따라 1.0x105-2.0x106 세포/mL로 재현탁시켰다. 50 μL의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여, 총 200 μL 배양물 부피를 제공하였다. 검정을 진행하기 전에, 플레이트를 37℃에서 5% CO2하에 2-4 시간 동안 인큐베이션하였다.
2-3 시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200xg에서 5 분 동안 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 20 μL의 배양물 상청액을 제조자로부터 공급된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μL의 실온 유로퓸 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250 rpm에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 스펙트라맥스(SpectraMax)® i3X 장비 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 이용하여 판독하고, 퍼센트 특이적 용해를 다음과 같이 계산하였다: (% 특이적 용해 = (실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) x 100).
일차 인간 NK 세포독성 검정
도 37은 CXCR4-표적화된 TriNKET가 CXCR4 양성 종양 세포주 Raji의 일차 NK 세포 사멸을 증진시킴을 도시한다. 인간 NK 세포는 5:1 이펙터-대-표적 비에서 Raji 세포에 대해 약한 활성을 나타내었고, 표적 세포의 8% 용해를 가졌다. CXCR4에 대한 모노클로날 항체, Hz515H7은 NK 세포 활성을 약 15% 용해로 증진시킬 수 있었다. Hz515H7 CXCR4 결합 도메인을 사용하는 3가지 TriNKET를 3가지 상이한 NKG2D 결합 도메인을 이용하여 설계하였다. 3가지 모든 TriNKET는 모노클로날 항체에 비해 증진된 NK 세포 매개된 용해 나타내었다.
참고문헌의 도입
본원에 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 필수 특징을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 모든 측면에서 설명하는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 지정되고, 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> DRAGONFLY THERAPEUTICS, INC. <120> PROTEINS BINDING NKG2D, CD16 AND A TUMOR-ASSOCIATED ANTIGEN <130> DFY-034WO <140> <141> <150> 62/608,384 <151> 2017-12-20 <150> 62/581,357 <151> 2017-11-03 <150> 62/566,828 <151> 2017-10-02 <150> 62/558,514 <151> 2017-09-14 <150> 62/558,511 <151> 2017-09-14 <150> 62/558,510 <151> 2017-09-14 <150> 62/558,509 <151> 2017-09-14 <150> 62/549,201 <151> 2017-08-23 <160> 529 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 11 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 15 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 31 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 32 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 35 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 35 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser 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37 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 38 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 38 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 49 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 50 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 50 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 150 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ile Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Asp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala 115 <210> 151 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 151 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 156 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 157 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 157 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 158 <211> 272 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 158 Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val 1 5 10 15 Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro 20 25 30 His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn 35 40 45 Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr 50 55 60 Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys 65 70 75 80 Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro 85 90 95 Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro 100 105 110 Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 186 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 186 Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 187 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly 1 5 10 15 <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 189 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 190 <211> 321 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 190 Met Glu Glu Gly Gln Tyr Ser Glu 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe 1 5 10 15 Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala 20 25 30 Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu 35 40 45 Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val 50 55 60 Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe 65 70 75 80 Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val 85 90 95 Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn 100 105 110 Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro 115 120 125 Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile 130 135 140 Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly 145 150 155 160 Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu 165 170 175 Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly 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Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly 100 105 110 Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg 115 120 125 Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr 130 135 140 Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile 145 150 155 160 Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu 165 170 175 Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp 180 185 190 Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met 195 200 205 Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg 210 215 220 Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro 225 230 235 240 Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly 245 250 255 Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg 260 265 270 Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 275 280 285 <210> 196 <211> 371 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 196 Met Gly Arg Leu Val Leu Leu Trp Gly Ala Ala Val Phe Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Trp Met Ala Leu Gly Gln Gly Gly Ala Ala Glu Gly Val Gln Ile 20 25 30 Gln Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala 35 40 45 Ser Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly 50 55 60 Asp Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His 65 70 75 80 Thr Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr 85 90 95 Phe Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp 100 105 110 Met Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser 115 120 125 Trp His Gln Asp Ala Val Thr Val Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly 130 135 140 Asp Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp 145 150 155 160 Gln Ser Lys Gln Glu Asn Thr Cys Asn Val Thr Ile Glu Gly Leu Asp 165 170 175 Ala Glu Lys Cys Tyr Ser Phe Trp Val Arg Val Lys Ala Met Glu Asp 180 185 190 Val Tyr Gly Pro Asp Thr Tyr Pro Ser Asp Trp Ser Glu Val 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Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Thr Phe Asn 20 25 30 Asn Tyr Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Ser Arg Ile Ser Ser Ser Gly Asp Pro Thr Trp Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Asn Asn Thr 65 70 75 80 Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Ser Leu Thr Thr Gly Ser Asp Ser Trp Gly Gln Gly Val 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 198 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 198 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Val Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 199 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 199 Gly Phe Arg Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 1 5 <210> 200 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 200 Ser Ser Ser Gly Asp Pro 1 5 <210> 201 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 201 Leu Thr Thr Gly Ser Asp Ser 1 5 <210> 202 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Gln Asp Ile Arg Tyr Tyr Leu Asn 1 5 <210> 203 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 204 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 204 Leu Gln Val Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 205 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 205 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala 115 <210> 206 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 206 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Ser Gln Thr 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 207 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 207 Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 1 5 <210> 208 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 208 Ile Pro Asn Ala Gly Gly 1 5 <210> 209 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 209 Glu Gly Ile Tyr Trp 1 5 <210> 210 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 210 Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu His 1 5 10 <210> 211 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 211 Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 212 Ser Gln Thr Thr His Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 213 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 216 Asn Pro Asp Ser Gly Gly 1 5 <210> 217 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 217 Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 218 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 218 Gln Gly Ile Tyr Ser Trp Leu Ala 1 5 <210> 219 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 219 Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 220 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 220 Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 221 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 221 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Glu Glu Ser Asn Arg Tyr His Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ile Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 222 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 222 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Val Leu Ile Ser Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Arg 100 105 110 Arg <210> 223 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 223 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 224 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 224 Ser Tyr Glu Glu Ser Asn 1 5 <210> 225 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 225 Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr 1 5 10 <210> 226 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 226 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 <210> 227 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 228 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 228 Met Gln Ala Arg Gln Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 229 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Asp Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Arg Asp Tyr Val 50 55 60 Gly Ser Val Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Asn Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Ile 85 90 95 Tyr Tyr Cys Thr Arg Ala Gln Trp Leu Gly Gly Asp Tyr Pro Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 230 <211> 104 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 230 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Thr Phe Gly 85 90 95 Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 <210> 231 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 231 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala 1 5 <210> 232 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 232 Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr 1 5 <210> 233 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 233 Ala Gln Trp Leu Gly Gly Asp Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 234 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 234 Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 <210> 235 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 235 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 236 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 236 Gln Gln Arg Ser Asn Thr 1 5 <210> 237 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 237 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 238 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 238 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 239 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 239 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 1 5 <210> 240 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 240 Asn Thr Tyr Thr Gly Glu 1 5 <210> 241 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 241 Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 242 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 242 Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His 1 5 10 <210> 243 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 243 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 244 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 244 Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 245 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 245 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 246 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 246 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 251 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 252 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 252 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr 1 5 <210> 253 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 253 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Gly 20 25 30 Tyr Gly Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Phe Tyr Ser Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Thr Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Val Arg Asp Arg Leu Phe Ser Val Val Gly Met Val Tyr Asn Asn 100 105 110 Trp Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Val Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 314 Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly 1 5 10 15 Pro Arg Thr His Val Gln Thr Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp 20 25 30 Ala Glu Pro Asp Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser 35 40 45 Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys 50 55 60 Lys Ser Ala Ser Trp Ile Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn 65 70 75 80 Gly Gln Phe His Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr 85 90 95 Gly Cys Gln Tyr Tyr Ser Arg Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro 100 105 110 Leu Val Leu Val Met Thr Gly Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala 115 120 125 Gln Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys 130 135 140 Glu Ser Gln Val Ala Phe Gly Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu 145 150 155 160 Glu Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser 165 170 175 Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp 180 185 190 Ser His Arg Cys Tyr Gly Tyr 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Synthetic peptide <400> 392 Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Thr 1 5 <210> 393 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 393 Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr 1 5 <210> 394 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 394 Ala Arg Pro Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 395 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 395 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 396 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 397 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 397 Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 398 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 398 Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys 20 25 30 Ser Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe 35 40 45 Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Asn Ile Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn 85 90 95 Ile Leu Tyr Leu Gln Met Ser Gly Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Met 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly His Tyr Ala Leu Asp Tyr Cys Gly Gln 115 120 125 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 399 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 399 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Gln Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Thr Asp Gln Lys 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 443 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 444 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 445 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 445 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5 <210> 446 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 446 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 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<400> 454 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Gly Gly Tyr Val Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Glu 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Tyr Gly Pro Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser 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Sequence: Synthetic peptide <400> 465 Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr 1 5 <210> 466 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 466 Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr 1 5 <210> 467 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 467 Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His 1 5 10 <210> 468 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 468 Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 469 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 469 Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala Val 1 5 10 <210> 470 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 470 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys 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Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro 20 25 30 Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys 35 40 45 Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile 50 55 60 Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser 65 70 75 80 Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly 85 90 95 Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu 100 105 110 Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln 115 120 125 Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys 130 135 140 Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro 145 150 155 160 Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala 165 170 175 Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu 180 185 190 Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu 195 200 205 Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe 210 215 220 Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly 225 230 235 240 Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 245 250 255 <210> 514 <211> 296 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 514 Met Thr Leu Asn Asn Val Thr Met Arg Gln Gly Thr Val Gly Met Gln 1 5 10 15 Pro Gln Gln Gln Arg Trp Ser Ile Pro Ala Asp Gly Arg His Leu Met 20 25 30 Val Gln Lys Glu Pro His Gln Tyr Ser His Arg Asn Arg His Ser Ala 35 40 45 Thr Pro Glu Asp His Cys Arg Arg Ser Trp Ser Ser Asp Ser Thr Asp 50 55 60 Ser Val Ile Ser Ser Glu Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Val Val Leu 65 70 75 80 Ile Gly Glu Gln Gly Val Gly Lys Ser Thr Leu Ala Asn Ile Phe Ala 85 90 95 Gly Val His Asp Ser Met Asp Ser Asp Cys Glu Val Leu Gly Glu Asp 100 105 110 Thr Tyr Glu Arg Thr Leu Met Val Asp Gly Glu Ser Ala Thr Ile Ile 115 120 125 Leu Leu Asp Met Trp Glu Asn Lys Gly Glu Asn Glu Trp Leu His Asp 130 135 140 His Cys Met Gln Val Gly Asp Ala Tyr Leu Ile Val Tyr Ser Ile Thr 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Ser Glu Asp Ser 35 40 45 Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu 50 55 60 Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu 65 70 75 80 Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr 85 90 95 Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala 100 105 110 Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile 115 120 125 Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile 130 135 140 Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro 145 150 155 160 Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr 165 170 175 Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val 180 185 190 Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys 195 200 205 Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu 210 215 220 Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val 225 230 235 240 Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys 245 250 255 Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly 260 265 270 Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly 275 280 285 Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His 290 295 300 Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile 305 310 315 320 Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr 325 330 335 Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser 340 345 350 Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met 355 360 365 Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His Val 370 375 380 Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu 385 390 395 400 Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro 405 410 415 Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys 420 425 430 Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu 435 440 445 Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys 450 455 460 Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg 465 470 475 480 Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile 485 490 495 Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys 500 505 510 Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val 515 520 525 Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly 530 535 540 Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu 545 550 555 560 Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln 565 570 <210> 516 <211> 255 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 516 Met Ala Gln His Gly Ala Met Gly Ala Phe Arg Ala Leu Cys Gly Leu 1 5 10 15 Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu Gly Gln Arg Pro Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Gly Cys Gly Pro Gly Arg Leu Leu Leu Gly Thr Gly Thr Asp Ala Arg 35 40 45 Cys Cys Arg Val His Thr Thr Arg Cys Cys Arg Asp Tyr Pro Gly Glu 50 55 60 Glu Cys Cys Ser Glu Trp Asp Cys Met Cys Val Gln Pro Glu Phe His 65 70 75 80 Cys Gly Asp Pro Cys Cys Thr Thr Cys Arg His His Pro Cys Pro Pro 85 90 95 Gly Gln Gly Val Gln Ser Gln Gly Lys Phe Ser Phe Gly Phe Gln Cys 100 105 110 Ile Asp Cys Ala Ser Gly Thr Phe Ser Gly Gly His Glu Gly His Cys 115 120 125 Lys Pro Trp Thr Asp Cys Cys Trp Arg Cys Arg Arg Arg Pro Lys Thr 130 135 140 Pro Glu Ala Ala Ser Ser Pro Arg Lys Ser Gly Ala Ser Asp Arg Gln 145 150 155 160 Arg Arg Arg Gly Gly Trp Glu Thr Cys Gly Cys Glu Pro Gly Arg Pro 165 170 175 Pro Gly Pro Pro Thr Ala Ala Ser Pro Ser Pro Gly Ala Pro Gln Ala 180 185 190 Ala Gly Ala Leu Arg Ser Ala Leu Gly Arg Ala Leu Leu Pro Trp Gln 195 200 205 Gln Lys Trp Val Gln Glu Gly Gly Ser Asp Gln Arg Pro Gly Pro Cys 210 215 220 Ser Ser Ala Ala Ala Ala Gly Pro Cys Arg Arg Glu Arg Glu Thr Gln 225 230 235 240 Ser Trp Pro Pro Ser Ser Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Gly Ser 245 250 255 <210> 517 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 517 Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 518 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 518 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 519 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 519 Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 520 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 520 Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 521 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 521 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 522 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 522 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Ile 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Val Gly Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 523 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 523 Phe Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ser 1 5 <210> 524 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 524 Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val <210> 525 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 525 Ala Arg Asp Val Gly Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 526 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 526 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg Asp Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ala Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Arg Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln 85 90 95 Ser Phe Asn Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 527 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 527 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 528 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 528 Trp Ala Ser Ala Arg Asp Ser 1 5 <210> 529 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 529 Met Gln Ser Phe Asn Leu Arg Thr 1 5

Claims (97)

  1. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) CXCR4, CD25, VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47, CD81, CD23, CD40, CD70, CD79a, CD79b, CD80, CRLF2, SLAMF7, CD138, CD38, T-세포 수용체 베타-1 쇄 C 영역 (TRBC1), T-세포 수용체 베타-2 쇄 C 영역 (TRBC2); LILRB2, LILRB1, LILRB3, LILRB4, LILRB5, LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5 및 LILRA6으로부터 선택된 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 패밀리 구성원; 및 CCR8, CD7, CTLA4, CX3CR1, ENTPD1, HAVCR2, IL-1R2, PDCD1LG2, TIGIT, TNFRSF4, TNFRSF8, TNFRSF9, GEM, NT5E 및 TNFRSF18로 이루어진 군으로부터 선택된 조절성 T 세포로부터 발현된 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  2. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) CXCR4에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  3. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) CD25에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  4. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47 및 CD81로부터 선택된 종양 연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  5. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) CD23, CD40, CD70, CD79a, CD79b, CD80 및 CRLF2로부터 선택된 종양 연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  6. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) SLAMF7, CD138 및 CD38로부터 선택된 다발성 골수종 연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  7. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) T-세포 수용체 베타-1 쇄 C 영역 (TRBC1) 및 T-세포 수용체 베타-2 쇄 C 영역 (TRBC2)으로부터 선택된 T-세포 연관 종양 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  8. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) LILRB2, LILRB1, LILRB3, LILRB4, LILRB5, LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5 및 LILRA6으로부터 선택된 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  9. 하기를 포함하는 단백질:
    (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) CCR8, CD7, CTLA4, CX3CR1, ENTPD1, HAVCR2, IL-1R2, PDCD1LG2, TIGIT, TNFRSF4, TNFRSF8, TNFRSF9, GEM, NT5E 및 TNFRSF18로 이루어진 군으로부터 선택된 조절성 T 세포로부터 발현된 단백질에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 인간, 비-인간 영장류 및 설치류에서 NKG2D에 결합하는 것인 단백질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 것인 단백질.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  14. 제13항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 것인 단백질.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제1 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인 단백질.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:85, 및 SEQ ID NO:93으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:41과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:42와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:49와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:50과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:57과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:58과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:59와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:60과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:61과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:62와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:69와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:70과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:77과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:78과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:85와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:86과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:93과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:94와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:101과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:102와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 SEQ ID NO:103과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO:104와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 단일-도메인 항체인 단백질.
  29. 제28항에 있어서, 단일-도메인 항체가 VHH 단편 또는 VNAR 단편인 단백질.
  30. 제1항 내지 제10항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  31. 제30항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인이 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는 것인 단백질.
  32. 제1항, 제2항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CXCR4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:109와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:110과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  33. 제32항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:111의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:112의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:113의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열.
  34. 제33항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:114의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:115의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:116의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열.
  35. 제1항, 제2항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CXCR4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:117과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:118과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  36. 제35항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:119의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:120의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:121의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열.
  37. 제36항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:122의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:123의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:124의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열.
  38. 제1항, 제2항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CXCR4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:522와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:526과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  39. 제38항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:523의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:524의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:525의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열.
  40. 제39항에 있어서, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질:
    SEQ ID NO:527의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    SEQ ID NO:528의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    SEQ ID NO:529의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열.
  41. 제1항, 제3항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD25에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:134와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:135와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  42. 제1항, 제3항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD25에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:142와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:143과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  43. 제1항, 제3항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD25에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:150과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:151과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  44. 제1항, 제4항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 VLA4/VCAM-1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:166과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:167과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  45. 제1항, 제4항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD44에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:174와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:175와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  46. 제1항, 제4항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD47에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:182와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:183과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  47. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD23에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:197과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:198과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  48. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD40에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:205와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:206과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  49. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD40에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:213과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:214와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  50. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD40에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:221과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:222와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  51. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD40에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:229와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:230과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  52. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD70에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:237과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:238과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  53. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD79b에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:245와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:246과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  54. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD80에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:253과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:254와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  55. 제1항, 제5항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CRLF2에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:261과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:262와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  56. 제1항, 제6항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLAMF7에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:272와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:273과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  57. 제1항, 제6항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLAMF7에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:280과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:281과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  58. 제1항, 제6항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD138에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:288과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:289와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  59. 제1항, 제6항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD38에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:296과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:297과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  60. 제1항, 제6항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD38에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:304와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:305와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  61. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD7에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:325 또는 SEQ ID NO:329와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  62. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CTLA4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:333과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:334와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  63. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CTLA4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:341과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:342와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  64. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CX3CR1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:349 또는 SEQ ID NO:353과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  65. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 ENTPD1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:358과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:359와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  66. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 ENTPD1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:366과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:367과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  67. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 HAVCR2에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:374와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:375와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  68. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 HAVCR2에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:382와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:383과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  69. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 PDCDILG2에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:390과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:391과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  70. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 PDCDILG2에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:398과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:399와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  71. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TIGIT에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:406과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:407과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  72. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TIGIT에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:414와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:415와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  73. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:422와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:423과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  74. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:430과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:431과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  75. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF8에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:438과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:439와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  76. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF8에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:446과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:447과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  77. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF9에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:454와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:455와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  78. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF9에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:462와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:463과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  79. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 NST5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:470과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:471과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  80. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 NST5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:478과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:479와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  81. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF18에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:486과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:487과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  82. 제1항, 제9항 및 제16항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNFRSF18에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:494와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 SEQ ID NO:495와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  83. 제1항 내지 제12항 및 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 단일-도메인 항체인 단백질.
  84. 제83항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 VHH 단편 또는 VNAR 단편인 단백질.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  86. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  88. 제87항에 있어서, Fc 도메인이 인간 IgG1의 Fc 도메인과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 상이한 것인 단백질.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 따른 단백질 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제형.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포.
  91. 종양 및 천연 킬러 세포를 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 노출시키는 것을 포함하는, 종양 세포 사멸을 직접적으로 및/또는 간접적으로 증진시키는 방법.
  92. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제89항에 따른 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 제2 결합 부위가 CXCR4에 결합할 때, 암이 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 흉선종, 선양 낭성 암종, 위장암, 신암, 유방암, 교모세포종, 폐암, 난소암, 뇌암, 전립선암, 췌장암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  94. 제92항에 있어서, 제2 결합 부위가 CD25에 결합할 때, 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 교모세포종, 방광암, 결장암, 배세포 종양, 폐암, 골육종, 흑색종, 난소암, 다발성 골수종, 두경부암, 신세포암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  95. 제92항에 있어서, 제2 결합 부위가 VLA4, CD44, CD13, CD15, CD47 또는 CD81에 결합할 때, 암이 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 유방암, 교모세포종, 두경부암, 난소암, 전립선암, 흑색종, 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 갑상선암, 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  96. 제92항에 있어서, 제2 결합 부위가 CD23, CD40, CD70, CD79a, CD79b, CD80 또는 CRLF2에 결합할 때, 암이 B 세포 악성종양, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, T 세포 림프종, 신암, 교모세포종, 두경부암, 비인두 암종, 방광암, 자궁경부암, 신장암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  97. 제92항에 있어서, 제2 결합 부위가 LILRB1, LILRB2, LILRB3, LILRB4, LILRB5, LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5 또는 LILRA6에 결합할 때, 암이 AML, B 세포 백혈병, B 세포 림프종, 다발성 골수종, T 세포 백혈병, T 세포 림프종, 폐암, 위암, 유방암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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KR20210078473A (ko) Nkg2d, cd16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질
KR20190120783A (ko) Gd2, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질
KR20190120781A (ko) Cd123, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질
RU2820603C2 (ru) Белки, связывающие cd33, nkg2d и cd16

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