KR20190118254A - 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인, 비타민 e)을 함유한 하이드로젤 약물 콘택트렌즈의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HEMA와 상분리 방법으로 제작된 약물(리도케인, 비타민 E)을 중합한 약물 전달 콘택트렌즈의 제조방법에 관한 것으로,
본 발명에 따른 HEMA와 상분리 방법으로 제작된 약물(비타민 E)을 중합한 약물 전달 콘택트렌즈의 제조방법은 생체적 합성과 생분해성이 우수하여 약물 전달매체에 응용되어, 상분리 방법으로 제작된 약물입자의 중합비율을 다르게 하여 안구 질환의 예방 및 치료에 맞춘 콘택트렌즈를 제조할 수 있으므로 사람마다 다른 콘택트렌즈를 적용하여 약물 전달 효과를 크게 할 수 있는 등의 현저한 효과가 있다.
본 발명에 따른 HEMA와 상분리 방법으로 제작된 약물(비타민 E)을 중합한 약물 전달 콘택트렌즈의 제조방법은 생체적 합성과 생분해성이 우수하여 약물 전달매체에 응용되어, 상분리 방법으로 제작된 약물입자의 중합비율을 다르게 하여 안구 질환의 예방 및 치료에 맞춘 콘택트렌즈를 제조할 수 있으므로 사람마다 다른 콘택트렌즈를 적용하여 약물 전달 효과를 크게 할 수 있는 등의 현저한 효과가 있다.
Description
본 발명은 HEMA에 약물(리도케인, 비타민 E)을 중합한 콘택트렌즈의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 HEMA와 상분리된 약물(리도케인, 비타민 E)을 중합하여 약물 콘택트렌즈를 제조하는 것에 관한 것이다.
눈에 사용하는 연고와 안약의 형태는 편리함과 비용적인 면에서 장점이 있어 여러 종류가 시판되어 사용되고 있다. 최근에는 새로운 에멀전 타입의 안약으로 지질막의 두께, 증상개선 그리고 눈물막이 형성되는 시간 등 다양한 연구가 이루어지고 있다. 하지만, 안약의 형태가 90% 이상으로 사용률이 높음에도 5% 이하만이 투약되는 낮은 흡수 능력으로 인해 최적의 치료효과를 위해서는 반복적인 투약이 필요하다는 결과가 보고되고 있다. 또한 만성적 안구질환의 치료를 위해서 약제의 효능이 지속적이며 적절한 장소에 타겟되어 방출속도가 제어되는 생체이용적합성을 높여야 하는 과제들이 대두되었다. 스마트 하이드로젤로 불려지는 감응성 하이드로젤은 빛, 화학적, 압력, 온도, pH 그리고 전기적 민감성 등에 따라 약물을 저장하고 방출하는 특성이 변하며 약물이 요청되는 특정지점에 적절한 전달이 가능하다. Hydroxyethyl methacrylate 재질의 하이드로젤은 높은 수소이온 농도에서 하이드록시 그룹과의 상호작용에 의해 팽창한다.
외부 pH에 반응하는 하이드로젤 네트워크 결합구조의 형태 변화로 인하여 젤 내 약물 입자는 방출, 안정성, 친화성 그리고 확산속도에 영향을 받는다. 고정 전하가 많을수록, 이온강도는 낮아질수록 높은 pH 농도에서 팽윤성이 증가된다. 생체적합성 하이드로젤 성분 고분자가 적용되는 마이크로 액츄에이터, 마이크로 밸브, 화학적 센서, 마이크로 유체유동, 여과분리 그리고 생체조직 등의 다양한 장치에서 성능의 향상을 기대할 수 있다. 50년 전 편리성과 함께 오랜 시간 착용이 가능하고 지속적인 약물 방출제어의 가능성을 전 세계 인구의 1억 4천명 이상이 사용하는 콘택트렌즈의 생체재료에서 찾았고, 약물과 결합된 형태로 히알루론산 약물이 침지된 콘택트렌즈가 보고되었다. 약물 전달 콘택트렌즈는 단기부터 장기적 관점에서 연장 사용이 가능한 편리성과 기존 투약방식을 대체할 수 있는 상업적으로 우수한 대안으로 약물렌즈를 이용한 치료와 예방에 관심이 증가하였다. 하지만 기존의 안약에 비해 생체이용률이 증가하였으나 짧은 약물 방출시간과 약물 로딩 시간이 길어지는 등의 단점으로 여전히 안약이 높은 시장 점유율을 차지하고 있다.
약을 적게 사용하여 효율성을 높이고 치료효과는 증대하여 환자가 시력 보정과 동시에 편리하고 안전하게 사용이 가능한 약물과 콘택트렌즈의 치료시스템이 질환을 제어할 수 있는 대안으로 개발되고 있다. 콘택트렌즈 재질의 매트릭스와 친수성, 소수성 등의 약물 본성에 의해 약물 입자는 안구의 표면과 조직에 지속적으로 전달이 가능하여 치료의 극대화와 환자의 적응성을 높여주는 시스템으로서 장점이 있다. 하이드로젤 콘택트렌즈는 각막 상피세포에 산소의 전달, 누액층의 눈물 증발과 억제 그리고 낮은 비용으로 생산이 가능한 재료로서 약물 전달을 효과적으로 제어할 수 있는 가장 중요한 고분자 중의 하나로 팽윤성과 자극 반응 등에 따라 네트워크의 구조적 변화가 발생하여 다양한 방식으로 약물 제어가 가능하다.
따라서, 약물 방출 제어 하이드로젤 네트워크 디자인은 폴리머 화합물과 가교밀도가 성능에 영향을 주며, 방출되는 약물 분자 조성물과 특정 사이즈의 결합 매칭이 필요하며 하이드로젤 자체 특성이 용질의 확산과 흡착 또는 투과를 결정한다.
이러한 인체 내의 다양한 장소 중 안구에 적합한 치료용 콘택트렌즈는 약물과 중합된 하이드로젤의 특성에 따라 약물의 방출 패턴, 방출량 그리고 방출메커니즘에 어떠한 관계가 있는지 이번 발명의 중점을 두었다.
기존 콘택트렌즈를 이용한 약물 전달 렌즈는 폐쇄각 녹내장, 전염병 그리고 염증 등의 치료효과가 콘택트렌즈와 결합된 연구가 시행되었고, 약물 저장과 방출 효율, 렌즈의 두께, 함수율 그리고 약물 방출 속도 등으로 관심이 이어졌다.
최근에는 약물이 불안정 결합을 통하여 고정되는 방법, 콜로이달 분산 시스템 활용, 화학적으로 변형된 렌즈 제작방법, 약물 분자를 렌즈에 각인하는 방법 등으로 연구 범위가 확대되고 있다.
HPMC 약물 분자를 상업용 실리콘 하이드로젤 렌즈에 각인한 발명은 방출속도는 느리지만 방출시간이 최대 60일까지 연장되었고, 콘택트렌즈에 약물을 코팅하여 약물을 30일까지 지속가능성을 증가시킨 연구 결과도 보고되었다.
한편, 기존의 약물전달 콘택트렌즈의 문제점을 해결하기 위해서 종래기술로서 등록특허공보 제10-1427392호에 안구에 착용할 수 있도록 구면을 갖는 렌즈본체와; 안구에 접촉하는 상기 렌즈본체의 내측면에 외측을 향해 인입된 인입홈 형태로 형성된 수용부와; 상기 렌즈본체의 착용시 안구에 약재성분을 전달할 수 있도록 상기 수용부에 수용되며 연고 또는 겔 형태의 약물로 형성된 약재부;를 구비하는 것을 특징으로 하는 치료용 콘택트렌즈가 기재되어 있다.
또한, 등록특허공보 등록번호 제10-1572973호에 기재된 바에 의하면, 모노머로서 i) 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), ⅱ) 메틸메타크릴레이트(MMA), 및 ⅲ) N-비닐-2-피롤리돈(NVP); 가교제로서 제1항의 화학식 1의 이작용기 가교제 화합물; 개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 포함하는 원료를 교반하는 제1단계; 교반된 원료를 소프트 콘택트렌즈 성형용 몰드에 주입하고, 원료가 주입된 몰드를 오븐에 넣은 후, 오븐 온도를 35~50℃로 하여 20~40분간 유지하고, 이어서 100~140℃로 하여 80~100분간 유지함으로써 중합반응시켜 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈를 제조하는 제2단계; 및 상기 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈에 약물을 담지시키는 제3단계;를 포함하는 약물 방출용 하이드로젤 소프트 콘택트렌즈의 제조 방법이 등록공개되어 있다.
그러나 상기와 같은 종래의 약물전달 콘택트렌즈는 짧은 약물 방출시간으로 만성적 안구질환의 치료에 적합하지 못하며, 약물을 오랫동안 담지 또는 침지하여야 하므로 약물 로딩 시간이 길어지는 등의 문제점이 있었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 상분리 방법으로 제작된 약물(리도케인, 비타민 E)이 HEMA와 중합된 콘택트렌즈의 제조방법을 통하여 약물전달체를 제공한다.
본 발명은 안구수술시 사용되는 리도케인과 녹내장 및 백내장의 질환 치료 및 예방에 효과가 있는 비타민 E 약물전달체를 제공한다
그리고 본 발명은 난용성과 지용성의 약물을 통하여 안구 질환에 따른 콘택트렌즈를 적용하여 약물 전달의 지속성을 크게 할 수 있는 약물 전달 콘택트렌즈의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 실시 예들에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물을 중합한 하이드로젤 약물전달체는, 하이드로젤 고분자 및 상기 하이드로젤 고분자에 결합되는 약물 입자를 포함하는 고분자 구조체를 포함하고,
상기 고분자 구조체에는 약물이 저장되며, 상기 고분자 구조체의 외부 용매에서 상기 약물이 방출된다.
상기 하이드로젤 고분자는 하이드록시에틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다.
상기 고분자 구조체는 상기 하이드로젤 고분자 99 중량%를 포함할 수 있다.
상기 상분리 방법으로 제조된 약물을 함유한 하이드로젤 약물전달체는 콘택트렌즈일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물을 함유한 하이드로젤 약물전달체는, 하이드로젤 고분자 및 상기 약물(리도케인, 비타민 E)이 결합되는 고분자 구조체에 저장되고, 상기 고분자 구조체의 외부 용매 변화에 따라 상기 약물의 방출이 조절된다.
본 발명의 실시 예들에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물을 함유한 하이드로젤 약물전달체의 제조방법은, 약물을 계면활성제와 결합시켜, 약물의 안정성을 형성하는 단계, 상기 용액에 maltodextrin 수용액에 첨가하여 교반하는 단계, 그리고 상기 혼합된 용액이 상분리가 일어나도록 80도의 고온에서 가열 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물을 함유한 하이드로젤 약물전달체의 제조방법은 생체적 합성과 생분해성이 우수하여 약물 전달매체에 응용되며, 상분리 방법으로 제조된 약물의 중합비율을 다르게 하여 질환 치료 주기 변화에 맞춘 콘택트렌즈를 제조할 수 있으므로 사람마다 다른 눈의 상태에 맞는 콘택트렌즈를 적용하여 약물 전달 효과를 크게 할 수 있는 등의 현저한 효과가 있다.
테이블 1은 본 발명의 비교예 및 실시 예들에 따른 약물 전달 콘택트렌즈의 함수율이다.
테이블 2는 본 발명의 비교예 및 실시 예로써 하이드로젤에 약물(리도케인, 비타민 E)을 직접 주입하였을 때와 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인, 비타민 E) 전달 콘택트렌즈의 확장 지수 및 확산 계수를 나타내었다.
도 1는 비교 예로써 약물(리도케인(a))과 P 124, matodextrin을 혼합하여 80도의 고온에서 30분간 가열하여 정적상태의 시간 변화에 따른 용액의 상태를 나타낸 그림이다.
도 2는 비교 예로써 약물(비타민 E(b))과 P 124, matodextrin을 혼합하여 80도의 고온에서 30분간 가열하여 정적상태의 시간 변화에 따른 용액의 상태를 나타낸 그림이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인(a))을 입도분석기를 이용하여 약물입자를 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(비타민 E(b))을 입도분석기를 이용하여 약물입자를 측정한 그래프이다.
도 5은 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인)의 안정된 상태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 촬영한 약물 입자와 약물 전달 콘택트렌즈의 표면을 나타낸 그림이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(비타민 E)의 안정된 상태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 촬영한 약물 입자와 약물 전달 콘택트렌즈의 표면을 나타낸 그림이다.
도 7는 본 발명의 또 다른 실시예 및 비교예에 따른 하이드로젤 약물 전달 콘택트렌즈의 PBS pH 7.4 환경에서의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
테이블 2는 본 발명의 비교예 및 실시 예로써 하이드로젤에 약물(리도케인, 비타민 E)을 직접 주입하였을 때와 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인, 비타민 E) 전달 콘택트렌즈의 확장 지수 및 확산 계수를 나타내었다.
도 1는 비교 예로써 약물(리도케인(a))과 P 124, matodextrin을 혼합하여 80도의 고온에서 30분간 가열하여 정적상태의 시간 변화에 따른 용액의 상태를 나타낸 그림이다.
도 2는 비교 예로써 약물(비타민 E(b))과 P 124, matodextrin을 혼합하여 80도의 고온에서 30분간 가열하여 정적상태의 시간 변화에 따른 용액의 상태를 나타낸 그림이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인(a))을 입도분석기를 이용하여 약물입자를 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(비타민 E(b))을 입도분석기를 이용하여 약물입자를 측정한 그래프이다.
도 5은 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인)의 안정된 상태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 촬영한 약물 입자와 약물 전달 콘택트렌즈의 표면을 나타낸 그림이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따른 상분리 방법으로 제조된 약물(비타민 E)의 안정된 상태를 확인하기 위하여 광학현미경으로 촬영한 약물 입자와 약물 전달 콘택트렌즈의 표면을 나타낸 그림이다.
도 7는 본 발명의 또 다른 실시예 및 비교예에 따른 하이드로젤 약물 전달 콘택트렌즈의 PBS pH 7.4 환경에서의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
p-HEMA 100 wt% 콘택트렌즈와 코아세르베이션 약물(Lidocaine, Vitamin E)함유 콘택트렌즈는 90 ㎛ 두께로 제작되었고, 렌즈를 PBS에 침지하여 수화시킨 결과는 아래에 나타냈다. Lidocaine 약물렌즈는 41.71±2.82%, Vitamin E 약물렌즈는 41.23±0.97%로, 약물을 함유하지 않은 p-HEMA 100 wt% 콘택트렌즈의 함수율과 비교하여 각각 10.90%, 9.62% 더 높게 나타났다.
함수율(%)=s-d/s*100
여기서 s는 팽윤된 렌즈의 무게, d는 건조시킨 렌즈의 무게이다. 약물(lidocaine, Vitamin E)이 코아세르베이션 방법으로 제조되어 HEMA 고분자와 중합되었을 때, 콘택트렌즈의 함수율은 증가하였다. 이는 모노머 중합시 코아세르베이션 포집을 위해 사용된 계면활성제가 일부 포함되어 HEMA 고분자 말단의 하이드록시 그룹(-OH)과 물분자와의 결합력이 증가된 것으로 보여진다.
계면활성제인 P 124과 maltodextrin 수용액과 함께 약물(lidocaine, Vitamin E)을 혼합한 용액을 80 ℃ 온도에서 30분 동안 교반한 후 용액의 상 분리 현상을 시간에 따라 나타낸 것이다.(도 1, 도2) 약물과 maltodextrin을 포함하는 수용액을 교반한 후, 정적 상태의 환경에서 일정 시간이 경과 후, P 124가 다량으로 존재하는 코아세르베이트 상과 미량으로 존재하는 희석 상의 상 분리가 나타났다. 교반 직후 maltodextrin과 P 124가 용해되어 투명한 액체가 형성되었고, 약물의 용해성에 따라 lidocaine 시험관은 약간 희미하게 나타났고, Vitamin E 시험관에서는 노란 빛을 나타냈다. 정적 조건 하에서 3시간까지는 불투명한 양상으로 나타나며, 8시간 이후 반투명 한 하부 층과 불투명 한 상부 층을 포함하여 3단계의 층으로 형성되었다. 코아세르베이션 약물 층은 각각 전체 부피의 약 43%, 약 36%이며, 약물의 침전 현상은 관찰되지 않았다.
도 3과 도4는 코아세르베이션(Lidocaine, Vitamin E) 약물 입자의 평균 크기 분포를 나타낸 것이다. 코아세르베이션lidocaine 입자는 19.77±3.48 ㎛로 나타났고, Vitamin E 코아세르베이션 입자 크기는 14.50±3.51 ㎛로 측정되었다. 코아세르베이션 lidocaine 입자의 크기가 더 크게 나타났는데 이는, 리도케인과 Vitamin E 각각의 분자 크기의 차 (0.25~0.85 ㎛, 0.20~1.46 ㎛)에 의한 것으로 사료된다.
제조된 약물 콘택트렌즈에 함유된 코아세르베이션 약물의 온도에 대한 안정성을 관찰하였다.(도 5, 도6) 중합 전일정한 온도에서 두 종류의 코아세르베이션 약물 입자 모두 구형의 안정적인 마이크로캡슐 형태로서 자유롭게 유동하는 모습을 확인할 수 있었다. 코아세르베이션 약물은 상온과 고온에서 모두 안정적으로 구형의 형태로 변형이 생기지 않았고, lidocaine과 비교해 Vitamin E의 입자들이 상대적으로 작고 넓게 분포되어 있었다. 코아세르베이션 약물 입자와 HEMA 고분자와의 중합 후, 건조된 렌즈의 표면을 분석한 결과 구형의 입자가 유지되었다.
콘택트렌즈는 약물(lidocaine, Vitamin E)을 HEMA 고분자와 혼합하거나 코아세르베이션된 약물을 혼합하여 제조하었다. 각각 혼합된 고분자용액을 광 중합한 후, PBS용액(pH 7.4)에 침지하여 나타난 약물 방출량을 나타내었다.(Figure 5) Lidocaine과 Vitamin E 약물이 포함된 p-HEMA 콘택트렌즈는 각각 2일, 5일 동안 약물이 방출되었다. 친유성인 Vitamin E 약물을 포함한 렌즈가 난용성 Lidocaine 렌즈와 비교하여 누적 방출량은 25.35% 더 많았고, 방출시간은 3일 동안 더 지속되었다. Vitamin E 렌즈의 확산계수는 Lidocaine 렌즈 계수보다 1.38배 더 크게 나타났다.(Table 2) 반면, 전체 방출량을 기준으로 하루 동안 약물의 방출 비율은 각각 약 85%, 67%로, 두 약물 모델 모두 초기에 각 약물의 방출이 집중되었다. 약물을 용액상태에서 중합한 약물 모형은 난용성 약물의 효과적인 포집이 어렵고, 안정적인 서방형 약물 시스템으로 사용되기에는 보완이 필요해 보인다.
코아세르베이션을 이용한 약물 전달 렌즈는, lidocaine은 19일, Vitamin E는 총 17일 동안 방출되었다. 용액상태의 약물과 중합한 렌즈의 누적 방출량과 비교하여, 코아세르베이션 약물 렌즈(lidocaine, Vitamin E)의 누적 방출량은 각각 10%, 43% 증가하였고, 방출 기간도 9.5배, 3.4배 증가하었다. 약물 확산 계수(D)의 분석 결과(Table 2) Lidocaine은 하루 평균 0.04 mg, 시간당 약 1.67 ㎍방출되었고, Vitamin E는 하루에 0.07 mg, 시간당 2.92 ㎍ 방출되었다. 10일 동안의 lidocaine과 6일 동안의 Vitamin E의 누적 방출량은 전체 약물 방출량의 50% 이하 비율로 방출되어 과다한 초기 방출 없이 안정적인 약물 전달이 가능함을 확인하였다. 코아세르베이션(상분리)으로 제조된 안정적인 약물구조와 HEMA 고분자와의 중합으로 약물이 일정속도로 방출될 수 있는 구조적 역할을 한 것으로 판단된다.
p-HEMA와 약물(lidocaine, Vitamin E)을 용액상태에서 중합한 콘택트렌즈는 Korsmeyer-Peppas에 따라 Fick의 확산에 의한 약물이 방출됨을 보였다.(Table 2) 반면, 코아세르베이션된 약물(lidocaine, Vitamin E) 콘택트렌즈는 확산 지수(n)값이 0.5와 1.0 사이로, 약물 방출 매커니즘은 렌즈에 저장된 약물 입자의 확산과 렌즈 재질 자체의 팽창에 의한 변칙적인 확산 현상으로 나타났으며 이로 인해 방출 기간이 연장되고 방출량이 증가한 것으로 사료된다.
Claims (1)
- HEMA와 상분리 방법으로 제작된 약물(리도케인, 비타민 E)을 중합한 약물 전달 콘택트렌즈의 제조시 외부에 약물이 전달되는 지속기간을 증가시키는 약물 콘택트렌즈의 제조방법
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| KR1020180041381A KR20190118254A (ko) | 2018-04-10 | 2018-04-10 | 상분리 방법으로 제조된 약물(리도케인, 비타민 e)을 함유한 하이드로젤 약물 콘택트렌즈의 제조방법 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220096403A (ko) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | (주)네오비젼 | 약물의 서방출 특성을 갖는 콘택트렌즈 및 이의 제조방법 |
| KR20230080701A (ko) | 2021-11-30 | 2023-06-07 | (주)네오비젼 | 약물 전달용 콘택트렌즈 |
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| KR20230080701A (ko) | 2021-11-30 | 2023-06-07 | (주)네오비젼 | 약물 전달용 콘택트렌즈 |
| KR20230081995A (ko) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | (주)네오비젼 | 약물 전달용 콘택트렌즈의 제조방법 |
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