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KR20190117582A - 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제 - Google Patents

벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제 Download PDF

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KR20190117582A
KR20190117582A KR1020197026068A KR20197026068A KR20190117582A KR 20190117582 A KR20190117582 A KR 20190117582A KR 1020197026068 A KR1020197026068 A KR 1020197026068A KR 20197026068 A KR20197026068 A KR 20197026068A KR 20190117582 A KR20190117582 A KR 20190117582A
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KR
South Korea
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compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
formula
haloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020197026068A
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English (en)
Inventor
제이 코펠랜드 스트럼
Original Assignee
쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. filed Critical 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 에스트로겐-관련 의학적 장애를 치료하기 위한 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물이다.

Description

벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 2월 10일에 제출된 미국 가출원 62/457,643; 2017년 2월 17일에 제출된 미국 가출원 62/460,358; 및 2018년 1월 5일에 제출된 미국 가출원 62/614,279의 이익을 청구하고; 각각 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 에스트로겐 관련 장애를 치료하기 위한 염기성 치환기를 갖는 벤조티오펜 화합물 및 그의 조성물에 관한 것이다.
에스트로겐은 인간에서의 광범위한 대사 과정, 두드러지게는 생식, 심혈관 건강, 골 완전성, 인지 및 행동을 조정한다. 에스트로겐은 또한 다양한 유형의 암 (예를 들면, 유방암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 신장암 및 자궁내막암), 골다공증, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 인슐린 저항성, 홍반성 루푸스, 자궁내막증, 및 비만을 비롯한 광범위한 인간 질환에서 중추적 역할을 한다. 많은 이들 장애에서, 에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 통해 질환을 매개한다. 문헌 [Deroo, et al., Estrogen Receptors and Human Disease, J. Clin. Invest. 2006 March 1, 116(3):561-570].
에스트로겐 수용체는 에스트로겐에 반응하여 전사 및 비-게놈 기능 둘 다를 조직한다. 이들 다면발현성이며 조직-특이적인 효과는 에스트로겐 수용체의 상이한 하위유형 (ERα 및 ERβ)의 차등 발현 및 그의 공-조절자 때문에 발생한다고 생각된다. 문헌 [Moggs, et al., Estrogen receptors: Orchestrators of pleiotropic cellular responses, EMBO Report, 2001 Sept 15; 2(9): 775-781]. ER-매개 전사의 역학에 대해 난해한 복잡성이 존재한다. Id. 게다가 에스트로겐 수용체는 또한 일부 상황 하에 시토졸 신호전달에 대해 직접적 효과를 갖는 것으로 나타난다. Id.
많은 양의 제약 연구는, 에스트로겐 수용체를 차단하고 수용체의 바람직하지 않은 작용을 차단하면서, 때때로 수용체의 유익한 효과를 유지하려 하는 화합물을 확인하는 것에 관한 것이다. 다른 노력은, 특정한 유익한 효과를 보존하는 것보다 모든 활성을 차단하는 것이 더 중요한 경우, 모든 에스트로겐 수용체 활성을 완전히 차단하여 잠재적으로 생명-위협 질환을 치료하려 하는 것에 관한 것이었다.
2011년 6월에, 아라곤 파마슈티컬스(Aragon Pharmaceuticals)는 타목시펜-저항성 유방암의 치료를 위한 벤조피란 유도체 및 아콜비펜 유사체를 개시하였다 (WO 2011/156518, 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112 참조). 아라곤은 2013년에 세라곤(Seragon)이 되었고, 이를 2014년에 제넨테크(Genentech)가 인수하였다. 미국 특허 번호 9,078,871; 8,853,423; 8,703,810 및 US 2015/0005286을 또한 참조한다.
제넨테크는 US2016/0175289 및 US2015/0258080에서 에스트로겐 수용체 조정 활성을 갖는 일련의 테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-일 화합물을 개시한다. 제넨테크는 현재 국부 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 치료를 위한 브릴란스트란트(Brilanstrant) (GDC-0810)를 개발하고 있다.
제넨테크, 인크.는 또한 US 2016/0304450에서 ER-관련 질환의 치료를 위한 SERMF (선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편)로서 설명된 모이어티를 갖는 일련의 화합물을 개시한다.
US 2016/0347742에서, 제넨테크는 유방암, 자궁암 및 자궁내막암을 포함하지만 이에 제한되지는 않은 에스트로겐-매개 질환의 치료를 위한 크로멘-, 티오크로멘-, 디히드로퀴놀린-, 및 나프탈렌-계 화합물 및 그의 제약 조성물을 개시한다. 제넨테크는 WO2014/205136으로부터 우선권 주장한 US 2016/0090377 및 US 2016/0367526에서 아제티딘 관능기를 갖는 크로멘-계 화합물을 기재하였다. 아제티딘 고리 상의 플루오린 치환기를 갖는 이들 화합물은, 유방암, 난소암 및 자궁암 세포주에서 활성이었다. 제넨테크는 US 2016/0090378 및 US 2016/0175284에서 크로멘 고리 상에 플루오린-치환된 아제티딘 모이어티를 갖는 추가의 화합물을 개시하였다.
글락소스미스클라인 피엘씨(GlaxoSmithKline PLC)는 US 2016/0368911에서 에스트로겐 수용체-매개 상태의 치료를 위한 일련의 벤조티오펜 유사체를 개시하며, 그의 일부는 짧은 폴리에틸렌 글리콜 염기성 쇄로 치환된 것이다.
일라이 릴리 앤드 컴파니(Eli Lilly and Company)는 폐경후 증후군 및 암을 비롯한 관련된 에스트로겐-매개 질환의 치료를 위한 벤조티오펜 화합물 및 그의 제약 조성물을 미국 특허 번호 6,403,614에서 개시하였다. 노파르티스 인터내셔널 아게(Novartis International AG)는 또한 WO 2014/130310에서 에스트로겐 기능장애에 의해 나타난 질환의 치료를 위한 SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제)로서의 벤조티펜 유도체를 개시하였다.
어떠한 효능제 활성도 갖지 않는 완전한 에스트로겐 수용체 길항제인 풀베스트란트는 미국 특허 번호 4,659,516에서 임페리얼 케미칼 인더스트리스 (ICI, Imperial Chemical Industries)에 의해 개시되고, 명칭 파슬로덱스(Faslodex) 하에 아스트라 제네카(Astra Zeneca)에 의해 판매된다. 이는 항에스트로겐 요법 후에 질환 진행을 겪고 있는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료를 위해 지시된다. 풀베스트란트는 제한된 수용해도를 갖고 있고, 매월 근육내 (IM) 주사를 필요로 한다. 풀베스트란트의 수 불용해성은 효과적인 혈청 농도를 달성 및 유지하는데 있어서 과제를 생성한다.
유전자-특이적 및 조직-특이적 방식으로 길항제 또는 효능제로서 역할을 하는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM)의 예는, 초기에 명칭 놀바덱스(Nolvadex) 하에 아스트라제네카에 의해 판매된 타목시펜이다. 타목시펜은 또한 미국 특허 번호 4,659,516 (미국 특허 번호 6,774,122 및 7,456,160 또한 참조)에서 ICI에 의해 개시된다. 아스트라제네카는 현재 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 갖는 환자에서 신규한 경구 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제인 AZD9496을 개발하고 있다 (WO2014/191726).
에스트로겐의 생산을 차단하고 따라서 ER-의존성 성장을 차단하는 아로마타제 억제제는 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함한다.
수많은 SERD, SERM 및 아로마타제 억제제가 개시되어 있다. SERM 랄록시펜은 유방암의 예방 및 골다공증의 치료에 대해 1981년에 일라이 릴리에 의해 개시되었다 (미국 가출원 번호 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763; 및 5,457,117).
추가의 항-에스트로겐 화합물은 WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497 및 US 5880137에 개시된다.
추가의 에스트로겐 수용체 억제제는 문헌 [Xiong, et al., "Novel Selective Estrogen Receptor Downregulators (SERDs) Developed Against Treatment-Resistant Breast Cancer (J. Med. Chem, Jan. 24, 2017 web release)]에 의해 공개되었다. 이러한 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제 및 그의 생물학적 활성의 예는 2016년 4월 16일 미국 암 연구 학회 (AARC)에서의 문헌 [Lauren M. Gutgesell et al. titled "Estrogen receptor ligands and their responses in de novo and tamoxifen resistant cell models."]에 의한 포스터 프레젠테이션에서 제공되었다. 일련의 SERD의 추가의 예는 2016년 8월 21일에 펜실베니아주 필라델피아에서의 252회 ACS 내셔널 미팅에서 박사 댓처 (Thatcher)에 의해 발표된 구두 프레젠테이션 및 파워포인트에 기재되었다.
에스트로겐 수용체가 유방 종양 및 유방암을 포함하는 인간 질환의 범위에서 역할을 하는 관점에서, 이들 장애를 치료하는데 유용한 추가의 화합물을 갖는 것은 유용할 것이다.
유효량으로 투여되어 숙주, 전형적으로 인간을 치료하는 경우, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV이 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 에스트로겐-관련 장애를 치료하는데 유용한 것이 밝혀졌다.
본 발명의 한 측면에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다.
Figure pct00001
여기서 A는
Figure pct00002
이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 (및 전형적으로 1, 2, 또는 3)이고;
Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬 (예를 들어 메틸), 할로겐 (예를 들어 F), 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
또는 R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R4는 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, -COOH, -COOC1-C12알킬, -CONH2, -CON(H)알킬, 및 -CON(알킬)2로부터 선택된다.
화학식 I의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 히드록실, 알콕시, -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NHC4-C12알킬, 또는 N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
화학식 I의 또 다른 대안적 실시양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4 기는 임의로 함께 조합되어
Figure pct00003
기를 형성하고, 여기서 n3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00004
는 질소 원자 옆에 존재하고, R2는 아미드 또는 락탐이다.
한 실시양태에서, C1-C3알킬은 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 C4-C10알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 C4-C8알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 C4-C6알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 C6-C10알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 C6-C8알킬이다.
한 실시양태에서, C4-C12알킬은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 C4-C10알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 C4-C8알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 C4-C6알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 C6-C10알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 C6-C8알킬이다.
한 실시양태에서, C1-C12알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 알킬이다.
한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, n1은 3이다.
한 실시양태에서, n1은 4이다.
한 실시양태에서, n1은 5이다.
한 실시양태에서, n1은 6이다.
본 발명의 한 측면에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00005
여기서
X는
Figure pct00006
이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 (및 전형적으로 1, 2 또는 3)이고;
Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬 (예를 들어 메틸), 할로겐 (예를 들어 F), 및 C1-C3할로알킬 (예를 들어 F 치환된 알킬)로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
또는 R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), 및 -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R4는 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, -COOH, -COOC1-C12알킬, -CONH2, -CON(H)알킬, 및 -CON(알킬)2로부터 선택된다.
화학식 II의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 히드록실, 알콕시, -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 또는 -N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4 기는 임의로 함께 조합되어
Figure pct00007
기를 형성하고, 여기서 n3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00008
는 질소 원자 옆에 존재하고, R2는 아미드 또는 락탐이다.
한 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, n은 3이다.
본 발명의 한 측면에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00009
여기서
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Y는
Figure pct00010
이고;
ZA 및 ZB는 독립적으로 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐 (예를 들어 F), 및 C1-C3할로알킬 (예를 들어 F 치환된 알킬)로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
또는 R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), 및 -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되거나;
또는 R4는 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, -COOH, -COOC1-C12알킬, -CONH2, -CON(H)알킬, 및 -CON(알킬)2로부터 선택된다.
화학식 III의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 히드록실, 알콕시, -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 또는 -N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4 기는 임의로 함께 조합되어
Figure pct00011
기를 형성하고, 여기서 n3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00012
는 질소 원자 옆에 존재하고, R2는 아미드 또는 락탐이다.
본 발명의 한 측면에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00013
여기서
R7은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10원 헤테로사이클이고;
o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
하나의 임의적인 실시양태에서, R7은 옥소로 치환된다.
또 다른 임의적인 실시양태에서, R7은 R4로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되고, 여기서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R4 기는 임의로 함께 조합되어
Figure pct00014
기를 형성하고, 여기서 n3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00015
는 질소 원자 옆에 존재하고, R7은 아미드 또는 락탐이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 에스트로겐-관련 장애 (예를 들면, 종양 또는 암)는 유방, 난소, 자궁내막, 신장 및 자궁암에서 선택된다. 또 다른 실시양태에서 암은 전이성 내분비 요법 저항성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학요법 또는 방사선 치료 후에 재발을 회피하기 위해, 또는 1차 치료로서의 화학요법 또는 방사선 치료를 대신해서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이된 호르몬-관련 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 호르몬-관련 암은 에스트로겐 매개된 것이다. 또 다른 실시양태에서, 에스트로겐 매개된 암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 에스트로겐 매개된 호르몬-관련 암 예를 들어, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 포함하는 호르몬-관련 암 또는 종양이 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이하는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 조합되어 투여된다. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00017
여기서
각각의 Q는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 알킬, 또는 시클로알킬이고, 여기서 인접한 고리 원자 상 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R11 기는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하고;
y1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R12는 -(알킬렌)m1-헤테로사이클, -(알킬렌)m1-헤테로아릴, -(알킬렌)m1-NR13R14, -(알킬렌)m1-C(O)-NR13R14, -(알킬렌)m1-C(O)-O-알킬, -(알킬렌)m1-O-R15, -(알킬렌)m1-S(O)n2-R15, 또는 -(알킬렌)m1-S(O)n2-NR13R14이고, 이들 중 임의의 것은 독립적으로 원자가가 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 치환되고;
m1은 0 또는 1이고;
n2는 1 또는 2이고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 알킬-헤테로사이클, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R15는
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 알킬-헤테로사이클, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
Rx는 각 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 알킬-헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00018
로부터 선택된다.
상기 화합물 및 화학식 V의 일부 다른 화합물은 미국 특허 8,598,197; 미국 특허 8,598,186; 미국 특허 8,691,830; 미국 특허 8,829,012; 미국 특허 8,822,683; 미국 특허 9,102,682; 미국 특허 9,499,564; 미국 특허 9,527,857; 및 미국 특허 9,481,691에 개시된다.
따라서, 본 발명은 하기 특색을 적어도 포함한다:
(a) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물;
(b) 비제한적으로 종양 또는 암을 포함하는 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용한 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(c) 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도;
(d) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식의 장애를 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(e) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐-관련 장애를 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(f) 에스트로겐-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III, 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 에스트로겐-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법;
(g) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(h) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도;
(i) 본원에 기재된 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는, 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 치료하거나 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(j) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III, 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 치료 또는 예방하는 방법;
(k) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(l) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도;
(m) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는 방법;
(n) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법;
(o) 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(p) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도;
(q) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약을 제조하는 방법;
(r) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III, 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는 방법;
(s) 치료 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제;
(t) 라세미체로서의 것을 포함하여, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 (적절한 경우)로서의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(u) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서의 것 (즉, 85, 90, 95, 97 또는 99% 초과로 순수한 것)을 포함하여, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태의 본원에 기재된 본 발명의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물;
(v) 유효량의 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법;
(w) 중수소로 동위원소 치환된 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물; 및
(x) 본원에 기재된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 동위원소 유도체.
(y) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물,
(z) 비제한적으로 종양 또는 암을 포함하여 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물,
(aa) 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물의 용도;
(bb) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 에스트로겐-관련 장애를 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(cc) 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 치료 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 에스트로겐-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법;
(dd) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암, 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물;
(ee) 유방암, 신장, 자궁, 난소, 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물의 용도;
(ff) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(gg) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 치료 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 치료 또는 예방하는 방법;
(hh) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물;
(ii) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물의 용도;
(jj) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(kk) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 치료 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법;
(ll) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물;
(mm) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물의 용도;
(nn) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(oo) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 치료 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는 방법;
(pp) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물;
(qq) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약상 허용되는 조성물의 용도;
(rr) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(ss) 골다공증을 포함하여 골 손실의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 치료 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증을 포함하여 골 손실을 치료 또는 예방하는 방법;
(tt) 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물, 및 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법;
도 1은 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 3종의 시험된 화합물은 화합물 100, RAD1901 및 AZD9496이었다.
도 2는 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 반응이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 3종의 시험된 화합물은 화합물 100, RAD1901 및 AZD9496이었다.
도 3은 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 100, 화합물 117, 화합물 118 및 화합물 119이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 4는 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 120, 화합물 123, 화합물 124 및 화합물 126이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 5는 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 101, 화합물 102, 화합물 107 및 RAD-1901이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 6은 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 103, 화합물 105, 화합물 106 및 화합물 108이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 7은 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 109, 화합물 110, 화합물 111 및 화합물 112이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 8은 실시예 4에 기재된 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정에서 측정된 잔여 에스트로겐 수용체의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 5종의 시험된 화합물은 화합물 104, 화합물 113, 화합물 114, 화합물 115 및 화합물 116이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 9는 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 100, 화합물 117, 화합물 118 및 화합물 119이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 10은 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 120, 화합물 123, 화합물 124 및 화합물 126이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 11은 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 101, 화합물 102, 화합물 107 및 RAD-1901이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 12는 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 103, 화합물 105, 화합물 106, 화합물 108 및 화합물 109이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 13은 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 104, 화합물 110, 화합물 111 및 화합물 112이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 14는 실시예 3에 기재된 인간 에스트로겐 수용체 알파 리포터 검정에서 측정된 에스트로겐 수용체 활성의 그래프이다. y-축은 백분율로 측정된 에스트로겐 수용체 활성이다. x-축은 몰 단위로 측정되고 로그 눈금으로 제시된 SERD의 농도이다. 4종의 시험된 화합물은 화합물 113, 화합물 114, 화합물 115 및 화합물 116이었다. 이 용량 반응 곡선에 상응하는 IC50 값은 표 3에 제공된다.
도 15는 화학식 I의 몇몇 비제한적인 아속을 도시한다. 도 15에서, m은 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2 또는 3이고; 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
정의
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은, 각각이 특히 기재된 바와 같이, 달리 그려지거나 또는 본원에서 문맥으로부터 명백하게 지시되지 않는 한, 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드, 이성질체 예컨대 회전이성질체의 형태로 제공될 수 있다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하기 위한 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "C1-C3 알킬"은 각각이 독립적으로 언급된 바와 같이 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 지칭한다.
용어 "C1-C3 할로알킬"은 임의의 수소가 플루오린, 염소 또는 브로민으로 독립적으로 대체될 수 있는 C1-C3 알킬이다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 각각이 독립적으로 언급된 바와 같이 -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CH2CH2CH2F,
-CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, -CH2CHFCF3, -CH2CF2CF3, -CHFCF2CF3, -CF2CF2CF3,
CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CHFCH2CH2F, -CHFCH2CHF2, -CHFCH2CF3,
-CHFCHFCF3, -CHFCF2CF3, -CF2CH2CH2F, -CF2CH2CHF2, -CF2CH2CF3, -CF2CHFCF3,
-CH2CF2CHF2, -CH2CF2CH2F, -CHFCHFCHF2, -CHFCHFCH2F를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 명백한 바와 같이, 수많은 이들 실시양태는 키랄 탄소를 갖고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 혼합물로서 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태 (예를 들어, 다른 이성질체가 없는 적어도 80, 85, 90, 95 또는 98%)으로서 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 예를 들어, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알킬, 알콕시, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F (및 전형적으로 F)를 의미한다. 특정 실시양태에서, "할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 -Cl 또는 -F를 지칭한다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 수까지, 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자 (전형적으로 F)로 치환된 분지형 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 방향족 고리계를 나타내며, 여기서의 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서 "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다.
"아릴알킬"은 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00019
"헤테로아릴알킬"는 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00020
"아릴옥시"는 -O- 링커를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴옥시 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00021
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 (및 전형적으로 질소)로부터 선택될 수 있다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서 "헤테로사이클" 기는 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 옥소, 알콕시 및 아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 (예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 (예를 들어, 티아졸리디닐)을 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클로"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "헤테로사이클"은 문맥에서 제외된 경우를 제외하고는 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 예를 들어, 2-아자비시클로[2.1.1]헥산은 6-원 헤테로사이클로 생각될 것이고, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄은 7-원 헤테로사이클로 생각될 것이다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 추가의 융합된 고리로 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00022
달리 그려지거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 시스 및 트랜스 부분입체이성질체를 포함한다. 키랄 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00023
본원에 사용된 용어 "가교 헤테로사이클"은 적어도 1개의 가교 탄소 원자를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 가교 헤테로사이클의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00024
헤테로사이클 기는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼: 예컨대 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 및 불포화 축합 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 대상체, 바람직하게는 인간에서의 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 지칭하고, 하기를 포함한다:
i. 질환 또는 장애를 억제함, 즉 그의 발병을 저지함;
ii. 질환 또는 장애를 완화함, 즉 장애의 퇴행을 유발함;
iii. 장애의 진행을 늦춤; 및/또는
iv. 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 진행을 억제하거나, 완화하거나 또는 늦춤.
"숙주"는 본원에 기재된 1종 이상의 질환 및 장애를 앓는 온혈 동물 예컨대 포유동물, 전형적으로 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "전구약물"은 숙주에게 투여 시에 생체내에서 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "모 약물"은 본원에 기재된 현재 기재된 화학적 화합물 중 임의의 것을 의미한다. 전구약물은, 모 약물의 특성을 향상시키거나 또는 모 약물의 제약학적 또는 약동학적 특성을 개선시키는 것을 포함한 임의의 원하는 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 모 약물의 생체내 생성을 위한 조건을 조정함에 있어서 선택을 제공하는 전구약물 전략이 존재하며, 이들 모두는 본원에 포함된 것으로 간주된다. 전구약물 전략의 비제한적 예는 제거가능한 기, 또는 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 예를 들어 특히, 아실화, 인산화, 포스포닐화, 포스포르아미데이트 유도체, 아미드화, 환원, 산화, 에스테르화, 알킬화, 다른 카르복시 유도체, 술폭시 또는 술폰 유도체, 카르보닐화 또는 무수물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부량으로의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
본 발명은 또한 조합물 처리, 및 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부량으로의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 V의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl 각각이 포함된다. 하나의 비제한적인 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 시험 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있으며, 이는 목적하는 결과를 달성한다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 화학식 I, II, III, IV, V의 화합물에 제공될 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 X, Y, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, 및 Rx 중 임의의 것으로부터 선택된 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 기가, 예를 들어 치환을 통해, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우에 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
RAD1901은 구조
Figure pct00025
의 화합물이다.
AZD9496은 구조
Figure pct00026
의 화합물이다.
화합물
본 발명의 벤조티오펜계 에스트로겐 수용체 리간드는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00027
여기서
A는
Figure pct00028
이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 (및 전형적으로 1, 2 또는 3)이고;
Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 I의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 또는 N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00029
여기서
X는
Figure pct00030
이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 (및 전형적으로 1, 2 또는 3)이고;
Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬 (예를 들어 메틸), 할로겐 (예를 들어 F), 및 C1-C3할로알킬 (전형적으로 F 치환된 알킬)로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 또는 -N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00031
여기서
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Y는
Figure pct00032
이고;
ZA 및 ZB는 독립적으로 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐 (예를 들어 F), 및 C1-C3할로알킬 (예를 들어 F 치환됨)로부터 선택되고;
R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), 및 -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 F), C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
화학식 III의 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 모노시클릭 7-8원 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기 (및 전형적으로 1개의 기)로 임의로 치환된 6-12원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태에서, R2는 -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 또는 -N(C1-C12알킬)2이고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물이다.
Figure pct00033
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-B의 화합물이다.
Figure pct00034
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-C의 화합물이다.
Figure pct00035
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-D의 화합물이다.
Figure pct00036
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-E의 화합물이다.
Figure pct00037
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-F의 화합물이다.
Figure pct00038
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-G의 화합물이다.
Figure pct00039
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-H의 화합물이다.
Figure pct00040
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-J의 화합물이다.
Figure pct00041
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-K의 화합물이다.
Figure pct00042
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L의 화합물이다.
Figure pct00043
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 화합물이다.
Figure pct00044
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-B의 화합물이다.
Figure pct00045
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-C의 화합물이다.
Figure pct00046
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-D의 화합물이다.
Figure pct00047
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-E의 화합물이다.
Figure pct00048
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-F의 화합물이다.
Figure pct00049
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-G의 화합물이다.
Figure pct00050
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-H의 화합물이다.
Figure pct00051
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-J의 화합물이다.
Figure pct00052
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-K의 화합물이다.
Figure pct00053
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-L의 화합물이다.
Figure pct00054
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-A의 화합물이다.
Figure pct00055
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-B의 화합물이다.
Figure pct00056
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-C의 화합물이다.
Figure pct00057
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-D의 화합물이다.
Figure pct00058
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-E의 화합물이다.
Figure pct00059
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-F의 화합물이다.
Figure pct00060
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-G의 화합물이다.
Figure pct00061
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-H의 화합물이다.
Figure pct00062
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-J의 화합물이다.
Figure pct00063
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-K의 화합물이다.
Figure pct00064
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-L의 화합물이다.
Figure pct00065
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00066
이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00067
이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00068
;
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00069
;
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00070
;
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00072
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00073
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00074
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
R1의 실시양태
한 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
한 실시양태에서, R1은 클로로이다.
한 실시양태에서, R1은 브로모이다.
한 실시양태에서, R1은 트리플루오로메탄이다.
한 실시양태에서, R1은 디플루오로메탄이다.
한 실시양태에서, R1은 모노플루오로메탄이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R1은 에틸이다.
한 실시양태에서, R1은 프로필이다.
한 실시양태에서, R1은 시클로프로필이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 플루오로이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 클로로이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 브로모이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 트리플루오로메탄이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 메틸이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 에틸이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 프로필이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 시클로프로필이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 디플루오로메탄이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1이 존재하고, 적어도 1개 이상의 R1은 모노플루오로메탄이다.
"알킬"의 실시양태
알킬이 한 실시양태 "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬 또는 C1-C2알킬이다.
한 실시양태에서 "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 sec-부틸, sec-펜틸 및 sec-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 tert-부틸, tert-펜틸 및 tert-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 네오펜틸, 3-펜틸 및 활성 펜틸을 포함한다.
"할로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "할로알킬은 "C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬 및 C1-C2할로알킬이다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00075
.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00076
.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00077
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00078
"아릴"의 실시양태
한 실시양태에서 "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 부착 지점이 아릴 고리인 헤테로사이클에 융합된 6개의 탄소 방향족 기이다. "아릴"의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어
Figure pct00079
는 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00080
는 "헤테로사이클" 기이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 부착 지점이 아릴 고리인 시클로알킬에 융합된 6개의 탄소 방향족 기이다. "아릴"의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어
Figure pct00081
는 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00082
는 "시클로알킬" 기이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00083
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00084
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00085
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00086
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00087
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00088
"시클로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 C3-C8시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C3-C4시클로알킬, C4-C8시클로알킬, C5-C8시클로알킬 또는 C6-C8시클로알킬이다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 7개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 8개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 9개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 10개의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실.
"시클로알킬"의 추가의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있다.
예를 들어
Figure pct00089
는 "시클로알킬" 기이다.
그러나,
Figure pct00090
는 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 실시양태
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리에 있다.
예를 들어,
Figure pct00091
는 "헤테로사이클" 기이다.
그러나,
Figure pct00092
는 "아릴" 기다.
"아릴알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 1개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
"아릴알킬"의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00093
한 실시양태에서 "아릴알킬"은
Figure pct00094
이다.
한 실시양태에서 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 2개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
"아릴알킬"의 비제한적 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00095
한 실시양태에서 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 3개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
R2의 실시양태
한 실시양태에서, R2는 R4로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R2는 -NH2이다.
한 실시양태에서, R2는 -NH알킬이다.
한 실시양태에서, R2는 -NHCH3이다.
한 실시양태에서, R2는 -NHCH2CH3이다.
한 실시양태에서, R2는 -N(알킬)2이다.
한 실시양태에서, R2는 -N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, R2는 -N(CH2CH3)2이다.
한 실시양태에서, R2는 -OH이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00096
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00097
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00098
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00099
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00100
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00101
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00102
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00103
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00104
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00105
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00106
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00107
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00108
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00109
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00110
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00111
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00112
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00113
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00114
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00115
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00116
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00117
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00118
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00119
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00120
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00121
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00122
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00123
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00124
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00125
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00126
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00127
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00128
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00129
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00130
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00131
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00132
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00133
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00134
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00135
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00136
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00137
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00138
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00139
이다.
다양한 독립적인 실시양태에서, R2는
Figure pct00140
이다.
A의 실시양태
한 실시양태에서, A는
Figure pct00141
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00142
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00143
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00144
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00145
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00146
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00147
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00148
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00149
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00150
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00151
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00152
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00153
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00154
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00155
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00156
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00157
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00158
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00159
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00160
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00161
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00162
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00163
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00164
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00165
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00166
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00167
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, A는
Figure pct00168
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, A는
Figure pct00169
로부터 선택되고;
여기서 m3은 1, 2, 3, 또는 4이다.
X의 실시양태
한 실시양태에서, X는
Figure pct00170
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00171
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X는
Figure pct00172
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00173
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00174
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00175
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00176
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00177
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00178
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00179
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00180
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00181
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00182
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00183
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00184
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00185
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00186
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00187
로부터 선택된다.
다양한 독립적인 실시양태에서, X는
Figure pct00188
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, X는
Figure pct00189
로부터 선택되고;
여기서 m3은 1, 2, 3, 또는 4이다.
대안적 실시양태에서, Y는
Figure pct00190
로부터 선택되고;
여기서 m3은 1, 2, 3, 또는 4이다.
R12의 실시양태
한 실시양태에서, R12는
Figure pct00191
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R12는
Figure pct00192
이다.
한 실시양태에서, R12는
Figure pct00193
이다.
한 실시양태에서, R12는
Figure pct00194
이다.
한 실시양태에서, R12는
Figure pct00195
이다.
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00196
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00197
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00198
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00199
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00200
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00201
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
추가의 화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
화학식 I의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00227
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00228
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00229
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00230
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00231
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00232
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
화학식 II의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
화학식 III의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
화학식 III의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
화학식 III의 화합물의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
제약 조성물 및 투여 형태
일부 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아주반트, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 부형제는 액체 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 에탄올 등을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 용어 "유효량" 또는 "제약 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 "유효한" 양은 상용 실험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 치료 용도를 위한 "제약상 허용되는 담체"는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 생리학적 pH에서의 멸균 염수 및 포스페이트-완충 염수가 사용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제가 제약 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로 첨가될 수 있다. Id. 1449에서. 또한 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다. Id.
비-액체 제제를 위한 적합한 부형제가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 제약상 허용되는 부형제 및 염에 대한 자세한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 찾아볼 수 있다.
추가적으로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되며 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충제 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 추가로, 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 조성물은 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련된 건강, 사용된 화합물의 효력, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시된 지침, 및 연루된 의료 진료의의 선호도 및 경험에 달려있다. 이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 및 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질환을 위한 본 개시내용의 조성물의 치료 유효량을 알아내는 것이 가능할 것이다.
따라서, 본 개시내용의 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여 요법을 사용하는 정맥내 또는 경구 투여이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 분명할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태는 중합체, 예컨대: 다가양이온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함하는 침투 증진제 부형제의 사용이다.
경구 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질 젤 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우에, 활성제는 임의의 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등, 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용가능한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 비경구 투여를 위한 관련 기술분야에서 인식되는 시린지, 주사기, 펌프 또는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물 내로 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 본 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 요구에 따라 상기에 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매에 혼입시키고 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 따라서, 예를 들어, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 용액은 염화나트륨을 사용하여 등장성으로 제조되고 멸균된다.
대안적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상기 작용제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 추진제 예컨대 플루오로카본 또는 질소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
국소 약물 전달을 위한 바람직한 제제는 연고 크림이다. 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 수세성이고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 또한 지칭되는 오일 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 반드시는 아니지만, 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 사용될 특정한 연고 또는 크림 베이스는 최적의 약물 전달을 제공할 것인 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성이고 안정하고 비자극성 및 비감작성이어야 한다.
협측 투여를 위한 제제는 정제, 로젠지, 겔 등을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 경점막 전달 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 통상의 경피 약물 전달 시스템, 즉 경피 "패치"를 사용하여 피부 또는 점막 조직을 통해 전달될 수 있고, 여기서 작용제는 신체 표면에 부착되는 약물 전달 장치로서 역할을 하는 적층 구조 내부에 전형적으로 함유된다. 그러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 백킹 층 밑에 놓인 층 또는 "저장소"에 함유된다. 적층 장치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 다중 저장소를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 제약상 허용되는 접촉 접착제 물질의 중합 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 분리되고 구분되는 층으로서 존재하고, 접착제는 저장소 밑에 놓이며, 저장소는 이 경우에 상기 기재된 바와 같이 중합 매트릭스일 수 있거나, 그것은 액체 또는 겔 저장소일 수 있거나, 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 이들 적층체 중 장치의 상부 표면 역할을 하는 백킹 층은 적층 구조의 주 구조 요소로서 기능하고, 장치에 상당한 가요성을 제공한다. 백킹 층으로 선택된 물질은 존재하는 활성제 및 임의의 다른 물질에 실질적으로 불침투성이어야 한다.
본 개시내용의 조성물은 특히 기도에 대해, 및 비강내 투여를 포함하여 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 예를 들어 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 5 마이크로미터 이하를 가질 수 있다. 그러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 얻어질 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 편리하게 또한 계면활성제 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩에 존재할 수 있다.
조성물의 제약상 또는 치료 유효량은 대상체에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 대상체마다 달라질 것이고, 종, 연령, 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 유효량은 상용 실험에 의해 결정될 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 치료량은 예를 들어 적어도 하나 용량에서 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 보다 큰 포유동물에서, 지시된 1일 투여량은 1일 1회 이상으로 약 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 200 mg의 범위일 수 있다. 대상체는 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 완화하거나 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 초래하는데 요구되는 만큼의 많은 용량으로 투여될 수 있다. 원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합한 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 크기 및 연령 뿐만 아니라 전달 경로에 따라 건강 관리 진료의에 의해 결정될 것이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 투여량 약 0.1 내지 약 200 mg/kg이 치료 효능을 가지며, 여기서 모든 중량은 염이 사용되는 경우를 포함하여 활성 화합물의 중량을 기준으로 계산된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 최대 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM, 또는 40 μM의 활성 화합물의 혈청 농도를 제공할 필요가 있는 화합물의 양일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 단위 투여 형태 내에 함유하는 투여 형태에 존재한다. 투여 형태의 예는 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 활성제의 몰비를 목적하는 결과를 달성하는 비로 포함할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 하위분할된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 별개 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 어느 하나의 패키징된 형태일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 에스트로겐-관련 의학적 장애, 예를 들어, 암의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용될 수 있다. 암은 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암 및 폐암일 수 있다. 특히, 유방암은 타목시펜 저항성 유방암 또는 삼중 음성 유방암일 수 있다.
한 실시양태에서, "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (전개)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 전이를 동반하거나 또는 동반하지 않는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양 (예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 자궁, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포암)의 것들) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병 및 림프종)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 암 또는 종양은 에스트로겐-매개된다. 대안적 실시양태에서, 암 또는 종양은 에스트로겐-매개되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 암 또는 종양은 호르몬-매개되지 않는다. 암의 비제한적 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위 (위장) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 위장 기질 세포 종양, 배세포 종양, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포 (간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 (신장) 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의 유잉 육종 패밀리, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 위 (위장) 암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양을 포함한다.
치료 방법은 암의 위험을 예방하거나 감소할 수 있다. 치료 방법은 대상체에서 암의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다.
치료 방법은 타목시펜 저항성 암 또는 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다. 치료 방법은 삼중 음성 유방암의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에서 암 또는 종양을 치료하거나 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐-감수성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-호르몬 치료에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-호르몬 치료에 대해 저항성인 에스트로겐-감수성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-호르몬 치료에 대해 저항성인 호르몬-감수성 암 또는 호르몬 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 항-호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택되는 적어도 1종의 작용제로의 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 항에스트로겐 요법 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 악성 질환은 유방암이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법에 사용된다.
앞서 언급한 것은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있으며, 실시예는 예시 목적을 위해 제시된 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이된 호르몬-관련 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 호르몬-관련 암은 에스트로겐 매개된다. 또 다른 실시양태에서, 에스트로겐 매개된 암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 에스트로겐 매개되는 호르몬-관련 암 예를 들어, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 포함하는 호르몬-관련 암 또는 종양이 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이하는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.
조합 요법
한 측면에서, 본 발명의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 단일 고정 투여 형태로 1일 1회, 2회, 또는 3회 화학식 V의 화합물과 조합하여 투여되며, 이는 치료 순응도의 이익을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약물은 2개 이상의 고정 투여 형태로 함께 제제화되고, 이는 의료인의 처방에 따라 동시에 또는 하루에 걸쳐, 예를 들어 1일 2회 또는 3회로 복용된다. 또 다른 실시양태에서, 약물은 별개의 환제로 제공되고, 대략 동시에 또는 하루 동안의 상이한 시간에 투여된다. 약물이 개별 투여 형태로 제공되는 경우, 한 실시양태에서 이들은 유효량의 둘 다의 약물 (C최저)이 신체에 동시에 존재하는 방식으로 투여된다.
한 측면에서, 1종 이상의 본원에 기재된 활성 화합물을 또 다른 활성 화합물과 조합되어 또는 교대로 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주 예컨대 인간에서 비정상적 세포 증식 장애의 치료 방법이 제공된다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 추가의 활성 화합물은 체크포인트 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역 조정제이다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, 및 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA) 억제제 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카(AstraZeneca) 및 메드이뮨(MedImmune)), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스(Novartis)), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), SHR-12-1 (지앙수 헨루리 메디칼 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)), TSR-042 (테사로(Tesaro)) 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.(Curis Inc.))으로부터 선택된 PD-1 체크포인트 억제제이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제이다. PD-L1 억제제는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, KN035 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 결합하고, 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 체크포인트 억제제이다. CTLA-4 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스(Agenus))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 체크포인트 억제제이다. LAG-3 체크포인트 억제제의 예는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IMP321 (프리마 바이오메드(Prima BioMed)), LAG525 (노파르티스) 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스(MacroGenics))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 체크포인트 억제제는 TIM-3 체크포인트 억제제이다. 구체적인 TIM-3 억제제는 TSR-022 (테사로)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 여성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 유방암, 난소암, 신장암, 자궁내막암, 또는 자궁암의 치료를 위한 유효량으로, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제), 완전한 에스트로겐 수용체 하향조절제, 또는 부분적 또는 완전한 에스트로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 부분 항에스트로겐제 예컨대 랄록시펜 및 타목시펜은 자궁 성장의 에스트로겐-유사 자극을 포함한 일부 에스트로겐-유사 효과, 및 또한 일부 경우에 종양 성장을 자극하는 유방암 진행 동안의 에스트로겐-유사 작용을 보유한다. 대조적으로, 완전한 항에스트로겐인 풀베스트란트는 자궁에 대한 에스트로겐-유사 작용이 없으며, 타목시펜-내성 종양에 효과적이다. 항에스트로겐 화합물의 비제한적 예는 아스트라제네카로 양도된 WO 2014/19176에 제공된다. 항에스트로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: SERM 예컨대 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로로트리아니센, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 및 풀베스트란트; 아로마타제 억제제 예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 및 레트로졸; 및 항고나도트로핀 예컨대 류프로렐린, 세트로렐릭스, 알릴에스트레놀, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 노르에티스테론 아세테이트, 프로게스테론, 및 스피로노락톤.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 남성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 하향조절제, 완전한 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분적 또는 완전한 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-내성이다. 항-안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항-안드로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트, 및 시메티딘.
한 측면에서, 적어도 1종의 추가의 화학요법제와 조합한 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 치료 요법이 제공된다. 본원에 개시된 조합은 비정상적 세포 증식성 장애의 치료에서의 유익한, 상가적 또는 상승작용적 효과를 위해 투여될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 치료 요법은 적어도 1종의 키나제 억제제와 조합한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
본 발명에 사용될 수 있는 PI3k 억제제는 널리 공지되어 있다. PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델라리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모노히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6 일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (RG7422로도 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일] 아세테이트 (소놀리십으로도 공지됨))을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PIk3 억제제와 단일 투여 형태로 조합된다.
본 발명에 사용하기 위한 BTK 억제제는 널리 공지되어 있다. BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (또한 PCI-32765로 공지됨)(임브루비카(Imbruvica)™)(1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스) (US 특허 공개 번호 2011/0117073 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼스), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 문헌 [Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59] (이의 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 그러한 BTK 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 BTK 억제제와 단일 투여 형태에 조합된다.
본 발명에 사용하기 위한 Syk 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리벡; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 화합물 D (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), PRT060318 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 루테올린 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 아피게닌 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 퀘르세틴 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 피세틴 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 미리세틴 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 모린 (그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화합하여 Syk 억제제와 단일 투여 형태에 조합된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 화학요법제는 B-세포 림프종 2 (Bcl-2) 단백질 억제제이다. BCL-2 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-l-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(lH- 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4- [[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일] 아미노]-3- 니트로페닐]술포닐벤즈아미드), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5- 디메틸-lH-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 1개의 BCL-2 억제제와 단일 투여 형태로 조합된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약 활성 염은 면역요법과 조합될 수 있다. 아래 더욱 상세하게 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 항체, 방사성 작용제, 또는 화합물을 병에 걸리거나 또는 비정상적으로 증식하는 세포로 향하게 하는 다른 표적화제에 접합될 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 요법은 모노클로날 항체 (MAb)이다. 일부 MAb는 암 세포를 파괴하는 면역 반응을 자극한다. B 세포에 의해 자연적으로 생산되는 항체와 유사하게, 이들 MAb는 암 세포 표면을 "코팅"하여, 면역계에 의한 그의 파괴를 촉발한다. 예를 들어, 베바시주맙은 종양 혈관의 발생을 촉진하는 종양의 미세환경에서 종양 세포 및 다른 세포에 의해 분비되는 단백질인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화한다. 베바시주맙에 결합하는 경우에, VEGF는 그의 세포 수용체와 상호작용할 수 없어서, 새로운 혈관의 성장으로 이어지는 신호전달을 막는다. 유사하게, 세툭시맙 및 파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 표적화하고, 트라스투주맙은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2)를 표적화한다. 세포 표면 성장 인자 수용체에 결합한 MAb는 표적화된 수용체가 그의 정상적인 성장-촉진 신호를 보내는 것을 막는다. 이들은 또한 아폽토시스를 촉발하고 면역계를 활성화시켜 종양 세포를 파괴할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 다른 화학요법제와 추가로 조합되어 대상체에게 투여될 수 있다. 편리한 경우, 본원에 기재된 조합물은 치료 요법을 단순화하기 위해 또 다른 화학요법제와 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 및 다른 화학요법제는 단일 제제로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 다른 작용제를 사용한 치료 요법에 조합된다. 이러한 작용제는 타목시펜, 미다졸람, 레트로졸, 보르테조밉, 아나스트로졸, 고세렐린, mTOR 억제제, PI3 키나제 억제제, 이중 mTOR-PI3K 억제제, MEK 억제제, RAS 억제제, ALK 억제제, HSP 억제제 (예를 들어, HSP70 및 HSP 90 억제제 또는 그의 조합), BCL-2 억제제, 아폽토시스 화합물, MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502 및 밀테포신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 AKT 억제제, 니볼루맙, CT-011, MK-3475, BMS936558 및 AMP-514를 포함하나 이에 제한되지는 않는 PD-1 억제제, 또는 P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076 및 KW-2449를 포함하나 이에 제한되지는 않는 FLT-3 억제제, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mTOR 억제제의 예는 라파마이신 및 그의 유사체, 에베롤리무스 (아피니토르), 템시롤리무스, 리다포롤리무스 (데포롤리무스) 및 시롤리무스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 예는 트라메티닙/GSK1120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드, 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEA119 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6 카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, AP26113, 및 LDK378을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 레트로졸 및/또는 타목시펜과 조합되어 투여된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법제는 그의 항신생물성 효과를 위해 세포 주기 활성을 요구하지 않는 화학요법제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (탈그레틴(Targretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®) 및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)으로부터 선택된 화학요법제와 조합될 수 있다.
특정 측면에서, 추가의 치료제는 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 추가의 치료제 또는 면역억제제이다.
적합한 화학요법제는 방사성 분자, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되며 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는 독소, 작용제, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적 항암 제약 작용제는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 또는 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 다우노루비신 (다우노마이신 또는 세루비딘(Cerubidine)®) 또는 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C, 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 프레드니손, 덱사메타손 (데카드론), 이마티닙 (글리벡®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™)을 포함한다. 추가의 적합한 화학요법제의 예는 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실, 다카르바진, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알킬화제, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, BCG 라이브 (방광내), 베타메타손 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 칼슘 류코보린, 칼리케아미신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 로무스틴 (CCNU), 카르무스틴 (BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜키신, 결합형 에스트로겐, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우노루비신 HCl, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCl, 드로나비놀, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 브로민화에티듐, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로보룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 겜시타빈 HCl, 글루코코르티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론 HCl, 히드록시우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCl, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCl, 리도카인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCl, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCl, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 온단세트론 HCl, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카르핀 HCl, 플리카마이신, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20, 포르피머 소듐, 프로카인, 프로카르바진 HCl, 프로프라놀롤, 사르그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 테니포시드, 테스토락톤, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCl, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맙, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 추가의 치료제는 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 바탈라닙, 볼로식시맙, 에타라시주맙 (MEDI-522), 실렌기티드, 도비티닙, 피기투무맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 알렘투주맙, 알데스류킨, 아틀리주맙, 토실리주맙, 루카투무맙, 다세투주맙, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맙, 보르테조밉, 마리조밉, 타네스피마이신, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 마파투무맙, 렉사투무맙, 둘라네르민, 플리티뎁신, 탈마피모드, P276-00, 엔자스타우린, 티피파르닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 심바스타틴 및 셀레콕시브를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 1종의 면역억제제와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서 면역억제제는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(Neoral)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®), OKT3 (오르토클론(Orthoclone) OKT3®), 프레드니손, 아트감(ATGAM)®, 티모글로불린(Thymoglobulin)®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(Leflunomide Arava)®, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(Simulect)®), 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax)®), 미조리빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), CTLA4lg, 아바타셉트, 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮨엑스사이트(ImmuneXcite)에 의해 엔브렐(Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 골리무맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트, 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 아스피린, 및 이부프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또 다른 화학요법제를 사용한 치료 전에, 또 다른 화학요법제를 사용한 치료 동안에, 또 다른 화학요법제의 투여 후에, 또는 그의 조합으로 대상체에게 투여된다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 비제한적 예에서 개시된 화합물은 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 일부는 키랄 중심을 가질 수 있고, 화합물은 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 다중 키랄 변수가 본 발명의 화학식에 존재하는 경우, 화학식은 달리 나타내지 않는 한 모든 가능한 부분입체이성질체를 추가로 포괄한다. 예를 들어 2개의 키랄 중심을 갖는 분자에 대해 (R,R), (S,R), (S,S) 및 (R,S). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스/트랜스 이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하기 위한 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고, 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통하는 것을 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
xiv) 모의 이동층 크로마토그래피가 한 실시양태에 사용된다. 광범위한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능하다.
일반적 합성 경로 1:
Figure pct00277
반응식 1
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 4의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 5를 수득한다. 이어서, 화합물 5는 탈메틸화하여 화합물 6을 수득한다.
Figure pct00278
반응식 2
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 7의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 5를 수득한다. 이어서, 화합물 8은 탈메틸화하여 화합물 9를 수득한다.
Figure pct00279
반응식 3
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 10의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 11을 수득한다. 이어서, 화합물 11은 탈메틸화하여 화합물 12를 수득한다.
Figure pct00280
반응식 4
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 13의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 14를 수득한다. 이어서, 화합물 14는 탈메틸화하여 화합물 15를 수득한다.
Figure pct00281
반응식 5
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 16의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 17을 수득한다. 이어서, 화합물 17은 탈메틸화하여 화합물 18을 수득한다.
Figure pct00282
반응식 6
상업적으로 입수가능한 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (화합물 1)의 용액에 웨인렙 아민 및 염기를 첨가하여 웨인렙 아미드 2를 수득한다. 이어서, 웨인렙 아미드 2는 적절한 그리냐르 시약에 적용하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3은 중간체 19의 친핵성 공격을 거쳐 화합물 20을 수득한다. 이어서, 화합물 20은 탈메틸화하여 화합물 21을 수득한다.
Figure pct00283
반응식 7
단계 1에서, 상업적으로 입수가능한 화합물 22의 1급 알콜은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화합물 23으로 전환시킨다. 단계 2에서, 화합물 23은 R2 기에 의한 친핵성 공격에 적용하여 반응식 1에 사용된 중간체 4를 수득한다.
Figure pct00284
반응식 8
반응식 8은 반응식 7에 기재된 방법의 비제한적 예이다. 단계 1에서, 상업적으로 입수가능한 4-(2-히드록시에틸)페놀 24의 1급 알콜은 마이크로웨이브 내에서 진한 염산에 적용하여 화합물 25를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 25는 친핵성 조건에서 아제티딘과 혼합하여 반응식 1에 사용될 수 있는 화합물 26을 수득한다.
Figure pct00285
반응식 9
단계 1에서, 상업적으로 입수가능한 화합물 27의 클로로 기는 R2 기에 의한 친핵성 공격에 적용하여 중간체 28을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 28은 관련 기술분야에 공지된 그리냐르 시약으로 전환시켜 반응식 4에 사용된 중간체 16을 수득한다.
Figure pct00286
반응식 10
반응식 10은 반응식 8에 기재된 방법의 비제한적 예이다. 단계 1에서, 상업적으로 입수가능한 1-브로모-4-(2-클로로에톡시)벤젠 29의 클로로 기는 친핵성 조건 하에 디에틸 아민에 적용하여 화합물 30을 수득한다. 단계 2에서 화합물 30은 마그네슘과 혼합하여 반응식 4에 사용될 수 있는 화합물 31을 수득한다.
실시예 1 본 발명의 대표적인 화합물
표 1 및 표 2는 상기 절차에 따라 또는 실시예 2에서 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 비-제한적인 실시예를 제공한다. 실시예 2는 또한 화합물 100-112 및 화합물 120 및 121에 대한 상세한 합성 절차를 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 절차 또는 그의 상용 변형을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
표 1.
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
표 2.
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
실시예 2. 대표적인 합성 절차
화합물 100 ((3-(4-(2-(에틸아미노)에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논)의 합성
Figure pct00301
반응식 11
단계 1에서, 100 g의 화합물 32를 티오닐 클로라이드 및 피리딘에 용해시켰다. 메탄올을 용액에 첨가하여 화합물 33을 수득하였다. 화합물 33을 재결정화하여 50 g의 순수한 생성물을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 2에서, 32 25 g의 화합물을 1.3 eq의 n-부틸 리튬 및 화합물 34에 적용하였다. 칼럼 정제 후, 순수한 9.8 g의 화합물 35을 단리하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 3에서, 3.5 g의 화합물 35을 트리에틸아민의 존재 하에 Boc-무수물과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 37 5 g의 화합물을 수득하였다. 단계 4에서, 4.5 g의 화합물 37을 DMF에 용해시킨 다음, 탄산세슘 및 화합물 35를 첨가하여 화합물 38을 수득하였다. 화합물 38을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.8 g의 순수한 화합물을 수득하였다. H-NMR은 깨끗하였고, HPLC 순도는 96%이었다. 단계 5에서, DMF 중 6.2 g의 화합물 38의 용액을 아이오도에탄 및 수소화나트륨에 첨가하였다. 후처리 및 칼럼 정제 후에 4.4 g의 화합물 39를 단리하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 6에서, 2 g의 화합물 39을 BBr3에 노출시켜 화합물 100을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 96.5%이었다.
화합물 101 (((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(6-히드록시-3-(4-(피페리딘-1-일)페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)메타논)의 합성
Figure pct00302
반응식 12
단계 1에서, 1.67 g의 화합물 40을 아세트산구리와의 참 이암 커플링에 의해 화합물 41로 전환하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 2에서, 0.51 g의 화합물 41을 BBr3에 적용하여 130 mg의 화합물 42를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 3에서, 85 mg의 화합물 42를 DMF에 용해시킨 다음, 탄산세슘 및 화합물 35를 첨가하여 81 mg의 화합물 43을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 4에서, 50 mg의 화합물 43을 BBr3에 노출시켜 정제 후 10 mg의 화합물 101을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 95.3%이었다.
화합물 102 ((3-(4-(아제판-1-일)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논)의 합성
Figure pct00303
반응식 13
단계 1에서, 1 g의 화합물 40 및 3 당량의 아제판을 아세트산구리와의 참 이암 커플링에 의해 353 mg의 화합물 44로 전환하였다. 단계 2에서, 353 mg의 화합물 44를 BBr3에 적용시켜 칼럼 크로마토그래피 후에 235 mg의 화합물 45를 수득하였다. 단계 4에서, 210 mg의 화합물 46을 DCM 중 BBr3에 노출시켜 후처리 및 칼럼 크로마토그래피 후에 30 mg의 화합물 102를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 98.8%이었다.
화합물 103 ((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(6-히드록시-3-(4-(피페리딘-3-일)페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)메타논)의 합성
Figure pct00304
반응식 14
단계 1에서, 1.6 g의 화합물 40을 스즈키 커플링에 의해 1.6 g의 화합물 47로 전환하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 2에서, 800 mg의 화합물 47을 수소 기체, 이소프로필 아민 및 6N HCl의 존재 하에 산화백금에 의해 환원시켜 600 mg의 화합물 48을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 3에서, 186 mg의 화합물 48을 DCM에 용해시킨 다음, BBr3에 적용시켜 화합물 49를 수득하였다. 이어서, 화합물 49의 조 혼합물을 물로 켄칭하고, 탄산칼륨에 의해 pH 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 단계 4에서 Boc-무수물에 노출시켜 후처리 및 정제 후에 100 mg의 화합물 50을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 5에서, 100 mg의 화합물 50을 DMF에 용해시킨 다음, 탄산세슘 및 화합물 35를 70℃에서 첨가하여 후처리 및 정제 후에 169 mg의 화합물 51을 수득하였다. 단계 6에서, 40 mg의 화합물 51을 BBr3에 노출시켜 정제 후에 20 mg의 화합물 103을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 97%이었다.
화합물 104 (((3-(4-(2-아미노에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논) 및 화합물 105 ((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(6-히드록시-3-(4-(2-(이소프로필아미노)에틸)페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)메타논)의 합성
Figure pct00305
반응식 15
단계 1에서, 100 mg의 화합물 38을 DCM에 용해시킨 다음, BBr3에 적용시켜 86 mg의 화합물 104를 수득하였다. HPLC 순도는 96.5%이었다. H-NMR은 순수하였다. 단계 2에서, 86 mg의 화합물 104를 소듐 시아노보로히드라이드, 아세톤 및 아세트산에 의해 환원성 아미노화 수행에 적용하여 조 화합물 105를 수득하였다. 조 혼합물을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 고진공 하에 24시간 동안 농축시킨 다음, 메탄올에 용해시키고, 건조 농축시켜 15 mg의 화합물 105를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 >99%이었다.
화합물 106 (((3-(4-(2-아미노에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논)의 합성
Figure pct00306
반응식 16
단계 1에서, 1 g의 화합물 35를 DCM에 용해시킨 다음, BBr3에 적용시켜 930 mg의 화합물 52를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 2에서, 화합물 52를 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드와 반응시켜 화합물 53을 수득하였다. 단계 3에서, 200 mg의 화합물 33을 DCM 및 트리에틸아민에 용해시키고, 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 240 mg의 화합물 54를 수득하였다. 이어서, 단계 4에서 화합물 54를 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨 및 4-(벤질옥시)페놀과 반응시켜 후처리 및 정제 후에 화합물 55의 300 mg을 수득하였다. 단계 5에서, 300 mg의 화합물 55를 수소화알루미늄리튬에 의해 환원시켜 후처리 및 정제 후에 화합물 56의 260 mg을 오일로서 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 6에서, 260 mg의 화합물 56을 수소화시켜 200 mg의 화합물 57을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 8에서, 100 mg의 화합물 57을 탄산세슘의 존재 하에 DMF에서 화합물 53과 혼합하여 160 mg의 화합물 58을 수득하였다. 단계 10에서, 30 mg의 화합물 58을 수소 기체의 존재 하에 탄소 상 팔라듐과 수소결합하여 후처리 및 정제 후에 20 mg의 화합물 106을 수득하였다.
화합물 107 ((3-(4-(2-(아제판-1-일)에톡시)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논)의 합성
Figure pct00307
반응식 17
단계 1에서, 500 mg의 화합물 59를 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 930 mg의 조 화합물 60을 수득하였다. 단계 2에서, 500 mg의 조 화합물 60을 후처리 및 정제 후에 489 mg의 화합물 61로 전환하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 3에서, 489 mg의 화합물 61을 수소화알루미늄리튬에 의해 환원시켜 후처리 및 정제 후에 화합물 62의 376 mg을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 4에서, 화합물 62의 376 mg을 수소화시켜 후처리 및 칼럼 정제 후에 174 mg의 화합물 63을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 5에서, 174 mg의 화합물 63을 탄산세슘의 존재 하에 DMF에서 화합물 53과 혼합하여 후처리 및 정제 후에 190 mg의 화합물 64를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 6에서, 90 mg의 화합물 64를 수소 기체의 존재 하에 탄소 상 팔라듐으로 수소화시켜 후처리 및 정제 후에 20 mg의 화합물 107을 수득하였다. H-NMR은 약간의 잔류 용매를 제외하고는 깨끗하였다.
화합물 108 ((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(6-히드록시-3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)메타논)의 합성
Figure pct00308
반응식 18
단계 1에서, 500 mg의 화합물 65를 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 후처리 및 정제 후에 677 mg의 화합물 66을 수득하였다. 단계 2에서, 677 mg 화합물 66을 후처리 및 정제 후에 987 mg의 화합물 67로 전환하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 3에서, 987 mg의 화합물 67을 수소화알루미늄리튬에 의해 환원시켜 후처리 및 정제 후에 화합물 68의 600 mg을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 4에서, 600 mg의 화합물 68을 수소화시켜 후처리 및 칼럼 정제 후에 359 mg의 화합물 69를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. 단계 5에서, 88 mg의 화합물 69를 탄산세슘의 존재 하에 DMF에서 화합물 53과 혼합하여 후처리 및 정제 후에 160 mg의 화합물 70을 수득하였다. H-NMR은 약간의 잔여 DMF를 제외하고는 깨끗하였다. 단계 6에서, 50 mg의 화합물 70을 수소 기체의 존재 하에 탄소 상 팔라듐에 의해 수소화하여 후처리 및 정제 후에 13 mg의 화합물 108을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다.
화합물 109 (4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(6-히드록시-3-(4-(2-(펜탄-3-일아미노)에틸)페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)메타논의 합성
Figure pct00309
반응식 19
단계 1에서, 50 mg의 화합물 104를 펜탄-3-온의 존재 하에 환원성 아미노화에 적용시켜 화합물 109를 수득하였다.
화합물 110 (3-(4-(2-(시클로헥실아미노)에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논의 합성
Figure pct00310
반응식 20
단계 1에서, 50 mg의 화합물 104를 시클로헥사논의 존재 하에 환원성 아미노화에 적용시켜 후처리 및 정제 후에 20 mg의 화합물 110을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 96.7%이었다.
화합물 111 (3-(4-(2-(Sec-부틸아미노)에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논의 합성
Figure pct00311
단계 1에서, 50 mg의 화합물 104를 펜탄-2-온의 존재 하에 환원성 아미노화에 적용시켜 후처리 및 정제 후에 화합물 111의 30 mg을 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 96%이었다.
화합물 112 (3-(4-(2-(디에틸아미노)에틸)페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)메타논의 합성.
Figure pct00312
단계 1에서, 50 mg의 화합물 104를 아세트알데히드의 존재 하에 환원성 아미노화에 적용시켜 후처리 및 정제 후에 12 mg의 화합물 112를 수득하였다. H-NMR은 순수하였다. HPLC 순도는 97.8%이었다.
화합물 120 (4-플루오로-2,6-디메틸페닐)(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)메타논의 합성.
Figure pct00313
단계 1에서, 500 mg의 71을 K2CO3의 존재 하에 80℃에서 DMF에서 2-브로모에탄올과 알킬화하여 정제 후에 500 mg의 72를 수득하였다. 단계 2에서, 100 mg의 72를 보릴화하여 정제 후에 100 mg의 73을 수득하였다. 단계 3에서, 240 mg의 52를 수소화나트륨의 존재 하에 DMF에서 벤질 브로마이드와 알킬하여 정제 후에 250 mg의 53을 수득하였다. 단계 4에서, 550 mg의 73 및 1.1 g의 53을 Pd(PPh3)4 및 K2CO3의 존재 하에 100℃에서 톨루엔 및 물에서 반응시켜 정제 후에 150 mg의 화합물 12를 수득하였다. 단계 5에서, 20 mg의 화합물 125를 디클로로메탄에서 토실 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 정제 후에 19 mg의 75를 수득하였다. 단계 6에서, 17 mg의 75를 K2CO3의 존재 하에 아세토니트릴에서 조 3-(플루오로메틸)아제티딘 (tert-부틸 3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하여 제조함)과 반응시켜 화합물 120을 수득하였다.
화합물 121 1-(2-(4-(2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)페녹시)에틸)아제티딘-3-온의 합성
Figure pct00314
단계 1에서, 500 mg의 75를 60℃에서 아세토니트릴에서 아지드화나트륨과 반응시켜 정제 후에 400 mg의 77을 수득하였다. 단계 2에서, 270 mg의 77을 60℃에서 트리페닐포스핀 및 물과 반응시켜 정제 후에 78의 200 mg을 수득하였다. 단계 3에서, 78을 실온에서 3일에 걸쳐 에피클로로히드린과 반응시켜 조 혼합물을 79:78의 2.5 대 1의 비로 수득하였다. 단계 4에서, 이전 단계에서의 조 혼합물을 60℃로 2일 동안 가열하여 정제 후에 150 mg의 80을 수득하였다.
실시예 3. 인간 ERα 리포터 검정
본 검정에 사용된 모든 시약은 인디고 바이오사이언시스(Indigo Biosciences) # IB00401에 의해 인간 ERα 리포터 검정에 공급하였다. 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)를 스크리닝하기 위해, 인디고 바이오사이언시스에 의해 공급된 인간 ERα 리포터 검정을 인간 에스트로겐 수용체에 대한 길항제 기능적 활성을 정량화하는데 사용하였다. 리포터 세포를 37℃에서 해동시키고, 37℃ 사전-가온된 세포 회복 배지 (CRM)로 첨가하였다. 17β-에스트라디올의 원액 농도를 연속적으로 CRM 중에 희석하였다. 희석된 17β-에스트라디올을 1.6 nM (2X)의 작업 농도가 되도록 리포터 세포를 함유하는 CRM에 첨가하였다. 세포 플러스 17β-에스트라디올을 키트-공급 백색 벽 96-웰 플레이트 내에 분배하였다. 시험 화합물의 농축된 스톡을 세포 스크리닝 배지 (CSM) 중에 2X 작업 농도로 희석하였다. 2X 농축된 화합물을 1E-11 내지 1E-5 M의 최종 농도 범위 및 8E-10 M의 최종 17β-에스트라디올 농도를 생성하도록 용량-의존성 방식으로 플레이팅된 세포에 첨가하였다. 검정 플레이트를 가습된 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배양 배지를 뒤집어서 검정 플레이트로부터 제거하였다. 검출 기질 및 완충제를 실온으로 가온하고, 완전히 혼합하고, 즉시 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 광으로부터 보호된 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 시너지 HTX 발광 플레이트 판독기로 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 7을 사용하여 각각의 화합물 농도에서 측정한 상대 광 단위를 그래프로 나타냄으로써 가공하였다. 이 절차를 사용하여 도 1, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 도 13 및 도 14에서의 그래프를 작성하였다.
실시예 4. 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정
스크리닝 전략을 인-셀 웨스턴 검정을 사용하여 실행하여 시험관내 에스트로겐 수용체를 분해하는 그의 능력을 측정하였다. 에스트로겐 수용체 양성인 MCF7 세포를 흑색 벽 투명한 바닥 96-웰 플레이트 내로 3.5E-05개의 세포/ml의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 가습된 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 8% 목탄-스트리핑 태아 소 혈청이 보충된 페놀 레드 무함유 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에 인큐베이션하였다. 농축된 스톡 화합물을 완전 배지 중에 10X로 희석하였다. 화합물을 1E-12 내지 1E-05 M의 범위이도록 용량-의존성 방식으로 플레이팅된 세포에 첨가하고, 37℃에서 추가의 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배양 배지를 완만히 뒤집어서 배양 플레이트로부터 제거하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 1X 포스페이트 완충된 염수-칼슘 마그네슘 무함유 (PBS-CMF) 중의 4% 파라포름알데히드에 고정하고, 각각 1X PBS-CMF에서 5분 동안 3회 세척하였다. 세포를 0.3% 트리톤 X100을 함유하는 면역형광 (IF) 차단 완충제 (셀 시그널링 #12411) 내에 투과화시켰다. 세포를 각각 1X PBS-CMF에서 5분 동안 3회 세척하고, IF 항체 희석 완충제 (셀 시그널링 #12378) 중에 1:300으로 희석된 에스트로겐 수용체 α (D6R2W) 토끼 1차 항체 (셀 시그널링 #13258)에서 인큐베이션하였다. 세포를 각각 1X PBS-CMF에서 5분 동안 3회 세척하고, IF 항체 희석 완충제 중에 1:2000으로 희석된 염소 항-토끼 (바이오티움 #CF770) 2차 항체 및 1:500으로 희석된 정규화 스테인 셀태그(CellTag) 700 (리코르 #926-41090)로 염색하였다. ER 단백질 발현을 이미지 스튜디오 v5.2를 사용하여 리코르 오디세이 CLx 영상화 시스템에 의해 평가하였다. 그래프패드 프리즘 7을 사용하여 데이터를 비히클로부터 배경을 감산하고, 비히클을 100% ER 활성으로 설정한 다음, 처리된 샘플을 비히클과 비교함으로써 가공하였다. 이 절차를 사용하여 도 2, 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8에서의 그래프를 작성하였다.
실시예 5. 인간 ERα 리포터 검정 및 에스트로겐 수용체 (ER) 분해 검정으로부터의 데이터
실시예 3 및 실시예 4의 절차를 사용하여 하기 표 3에 제공된 데이터를 작성하였다. 에스트로겐 수용체 분해 검정 및 인간 ERα 리포터 검정에 대한 하기 표에서:
***는 <1 μM IC50을 나타내고;
**는 <50 μM IC50을 나타내고;
*는 >51μM IC50을 나타냄.
% 잔여 에스트로겐 수용체에 대한 하기 표에서:
****는 0-40% 잔여 에스트로겐 수용체를 나타냄
***는 41-70% 잔여 에스트로겐 수용체를 나타냄
**는 71-90% 잔여 에스트로겐 수용체를 나타냄
*는 91-100% 잔여 에스트로겐 수용체를 나타냄
표 3.
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
첨부된 청구범위의 물질 및 방법은, 청구범위의 몇몇 측면을 예시하는 것으로 의도된 본원에 기재된 구체적 물질 및 방법에 의해 그 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 물질 및 방법이 개시내용의 범주 내에 있다. 본원에 제시되고 기재된 것에 추가하여 물질 및 방법의 다양한 변형도 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 단지 특정 대표적인 물질, 방법, 및 이들 물질 및 방법의 측면만이 구체적으로 기재되어 있으나, 다른 물질 및 방법, 및 물질 및 방법의 다양한 특색의 조합은 구체적으로 인용되지 않더라도 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 따라서, 단계, 요소, 성분 또는 구성성분의 조합이 본원에 명백하게 언급될 수 있으나, 명백하게 언급되지 않더라도 단계, 요소, 성분 또는 구성성분의 다른 모든 조합을 포함한다.

Claims (69)

  1. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00325

    여기서 A는
    Figure pct00326

    이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클 선택되거나; 또는
    R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
  2. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00327

    여기서
    X는
    Figure pct00328

    이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
    R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, o는 0인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, o는 1인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, o는 2인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, o는 3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00329

    로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00330

    로부터 선택된 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00331

    로부터 선택된 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00332

    로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 트리플루오로메탄인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸 및 플루오로로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NHCH3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -N(CH2CH3)2인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00333
    로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00334
    로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00335

    여기서
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Y는
    Figure pct00336

    이고;
    ZA 및 ZB는 독립적으로 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는
    R2는 -NH2, -NH(C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬), -N((독립적으로)C1-C3알킬 또는 C2-C3할로알킬)2로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1은 트리플루오로메탄인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸 및 플루오로로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NHCH3인 화합물.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -N(CH2CH3)2인 화합물.
  26. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00337
    로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00338
    로부터 선택된 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -N(CH3)CH2CH3인 화합물.
  29. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -N(CH3)2인 화합물.
  30. Figure pct00339

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. Figure pct00340

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. Figure pct00341

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. Figure pct00342

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. Figure pct00343

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. Figure pct00344

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. Figure pct00345

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. Figure pct00346

    로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00347

    여기서
    R7은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10원 헤테로사이클이고;
    o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
  39. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00348

    여기서
    A는
    Figure pct00349

    이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 모노시클릭 7 또는 8-원 헤테로사이클 또는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클이고, 각각의 R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2는 히드록실, 알콕시, -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 및 -N(C1-C12알킬)2으로부터 선택되고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
  40. 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물.
    Figure pct00350

    여기서
    X는
    Figure pct00351

    이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    Z는 -O-, -C(R3)2-, -CHR3-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, 및 -S-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로겐, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고;
    R2는 모노시클릭 7 또는 8-원 헤테로사이클 또는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원 비시클릭 또는 가교된 헤테로사이클이고, 각각의 R2는 R4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2는 히드록실, 알콕시, -NH-(CH2)n1-NH2, -NH-(CH2)n1-NH(C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬), -NH-(CH2)n1-N((독립적으로)C1-C12알킬 또는 C2-C12할로알킬)2, -NHC4-C12알킬, 및 -N(C1-C12알킬)2로부터 선택되고, 여기서 n1은 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, o는 0인 화합물.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, o는 1인 화합물.
  43. 제39항 또는 제40항에 있어서, o는 2인 화합물.
  44. 제39항 또는 제40항에 있어서, o는 3인 화합물.
  45. 제39항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00352

    로부터 선택된 화합물.
  46. 제39항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00353

    로부터 선택된 화합물.
  47. 제40항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00354

    로부터 선택된 화합물.
  48. 제40항에 있어서,
    화학식:
    Figure pct00355

    로부터 선택된 화합물.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물.
  50. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 트리플루오로메탄인 화합물.
  51. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
  52. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸 및 플루오로로부터 선택된 것인 화합물.
  53. 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  54. 에스트로겐-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐-관련 장애를 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 에스트로겐-관련 장애가 암인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 암이 자궁암인 방법.
  58. 제54항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
  59. 제54항에 있어서, 암이 자궁내막암인 방법.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 투여되는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 추가의 치료제가
    Figure pct00356

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 추가의 치료제가
    Figure pct00357

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 2종의 치료제가 동일한 투여 형태로 함께 투여되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 투여 형태가 고체 투여 형태인 방법.
  65. 제61항 또는 제62항에 있어서, 2종의 치료제가 개별 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  67. 에스트로겐-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약 조성물.
  68. 에스트로겐-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  69. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 에스트로겐-관련 장애를 치료하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법.
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