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KR20190056435A - 치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20190056435A
KR20190056435A KR1020197012678A KR20197012678A KR20190056435A KR 20190056435 A KR20190056435 A KR 20190056435A KR 1020197012678 A KR1020197012678 A KR 1020197012678A KR 20197012678 A KR20197012678 A KR 20197012678A KR 20190056435 A KR20190056435 A KR 20190056435A
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KR
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imidazo
pyridin
methyl
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020197012678A
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English (en)
Inventor
크리스타 씨. 크로비안
마이클 에이. 레타빅
제이슨 씨. 리치
데일 에이. 루돌프
아키놀라 소요드 존슨
브라이스 엠. 스텐니
제시카 엘. 웰
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

NR2B 수용체 리간드로서의 치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. 이러한 화합물은 NR2B 수용체 조절, 및 NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 병상, 장애 및 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.

Description

치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도
본 발명은 NR2B 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 NR2B 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 뇌에 널리 퍼져 있는 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이다. 흥분성 메신저로서의 이의 역할을 나타내는 최초의 징후는 글루타메이트의 정맥내 투여가 경련을 일으킨다는 것을 알아낸 1950년대이었다. 그러나, 이의 각종 수용체를 사용한 모든 글루탐산 신경전달물질계의 검출은 다수의 길항제가 개발되거나, PCP 및 케타민의 경우와 같이 길항제로 동정된 1970년대 및 1980년대 이전에는 일어나지 않았다. 마침내, 1990년대에 분자 생물학에 의해, 글루탐산 수용체의 분류를 위한 툴(tool)이 제공되었다.
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 뇌에서 흥분성 시냅스 전달을 매개하는 이온 채널형 글루타메이트 수용체의 서브타입이다. NMDA 수용체는 뇌 전체에 보편적으로 발현하며, 시냅스 가소성, 시냅스 형성, 흥분 독성, 기억 획득 및 학습에서 중요한 역할을 한다. NMDA 수용체는 정지 막전위에서 Mg2+에 의해 차단되고, 고도의 Ca2+ 투과성을 나타내며, 2개의 다른 신경전달물질인 글루타메이트 및 글리신 (또는 D-세린)에 의한 동시 활성화를 필요로 한다는 점에서 다른 주요 서브타입의 이온 채널형 글루타메이트 수용체 (AMPA 및 카이네이트 수용체)와는 구별된다 (문헌[Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96]). NMDA 수용체를 통한 Ca2+의 유입에 의해, 신호전달 캐스케이드를 유발하여, 시냅스 유효성의 장기 증강 (LTP) (문헌[Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52(1):77-86]) 및 장기 억압 (LTD) (문헌[Massey, PV et al., J Neurosci . 2004 Sep 8;24(36):7821-8])을 비롯한 다양한 형태의 시냅스 가소성에 중요한 유전자 발현을 조절한다.
대부분의 포유류 NMDA 수용체는 각각, GRIN1 유전자 및 4개의 GRIN2 유전자 중 하나에 의해 인코딩된 2개의 필수 GluN1 유닛 및 2개의 가변 GluN2 수용체 서브유닛으로 이루어진 이종사량체를 형성한다. 한쪽 또는 양쪽의 GluN2 서브유닛은 잠재적으로 GluN3A 또는 GluN3B 서브유닛으로 치환될 수 있다. GRIN1 유전자 산물은 8개의 스플라이스 변이체를 갖지만, 4개의 별개의 GluN2 서브유닛을 인코딩하는 4개의 상이한 GRIN2 유전자 (GRIN2A-D)가 있다. 글리신 결합 부위는 GluN1 서브유닛 상에 존재하고, 글루타메이트 결합 부위는 GluN2 서브유닛 상에 존재한다.
GluNR2 서브유닛은 NMDA 수용체 어셈블리의 기능적 및 약리학적 특성을 결정하는데 지배적인 역할을 하며, 뇌의 다양한 영역에서 특이적인 분포를 나타낸다. 예를 들어, GluN2B 서브유닛은 주로 성체 포유류 뇌의 전뇌에서 발현되며 (문헌[Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400; Watanabe M et al., J Comp Neurol. 1993; 338(3):377-90]), 학습, 기억 처리, 기분, 주의력, 감정 및 통증 지각에 관여한다 (문헌[Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35]).
GluN2B 함유 NMDA 수용체 기능을 조절하는 화합물은 양극성 장애 (문헌[Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21]), 주요 우울장애 (문헌[Miller OH et al., eLife. 2014; 3:e03581; Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61]), 치료 저항성 우울증 (문헌[Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7]) 및 기분장애 (정신분열증 (문헌[Grimwood S et al., Neuroreport. 1999;10(3):461-5; Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185―1192]), 산전후 우울증, 계절성 정동장애 등 포함), 알츠하이머병 (문헌[Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38]) 및 다른 치매 (문헌[Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834―1839]), 파킨슨병 (문헌[Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94]), 헌팅턴 무도병 (문헌[Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46]), 다발성 경화증 (문헌[Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17; Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695-705]), 인지장애 (문헌[Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014 ;18(10):1121-30]), 두부 외상 (문헌[Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci . 1999; 890:51-8]), 척수 손상, 뇌졸중 (문헌[Yang Y et al., J Neurosurg . 2003; 98(2):397-403]), 간질 (문헌[Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9]), 운동장애 (예를 들어, 운동이상) (문헌[Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17]), 각종 신경변성 질환 (예를 들어, 근위축성 측색경화증 (문헌[Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61]) 또는 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성), 녹내장 (문헌[Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 Sep;14(3):152-8]), 통증 (예를 들어, 만성, 암, 수술후 및 신경병성 통증 (문헌[Wu LJ and Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702]), 당뇨병성 신경병증, 편두통 (문헌[Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72]), 뇌허혈 (문헌[Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18]), 뇌염 (문헌[Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8]), 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애 (문헌[Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5]), 기억 및 학습 장애 (문헌[Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9]), 강박장애 (문헌[Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009;172(2):136-9]), 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD) (문헌[Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52]), PTSD (문헌[Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011;22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40]), 이명 (문헌[Guitton MJ, and Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332]), 수면장애 (예컨대, 기면증 또는 주간수면과다증, 특허 공개 제WO 2009058261 A1호), 현기증 및 안진 (문헌[Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005;18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. 1997 Jan;244(1):9-16]), 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스 (neuropsychiatric systemic lupus erythematosus)와 같은 불안 자가면역질환 (문헌[Kowal C et al. Proc. Natl . Acad . Sci . U.S.A . 2006; 103, 19854―19859]) 및 중독증 (예를 들어, 알코올 중독, 약물 중독) (문헌[Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(48):19407-12])를 포함하나 이에 한정되지 않는 많은 신경 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
NR2B의 임상적 중요성을 고려하여, NR2B 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
본 발명은 본 명세서에 참조로 포함된, 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 그리고 바람직한 실시 형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고; R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원(member)으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H이고;
R4는,
(a)
Figure pct00002
(여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
(b)
Figure pct00003
(여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c)
Figure pct00004
(여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d)
Figure pct00005
(여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 화학종으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는, NR2B 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시 형태는 NR2B 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량에 NR2B 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, NR2B 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시 형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H이고;
R4는,
(a)
Figure pct00007
(여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
(b)
Figure pct00008
(여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c)
Figure pct00009
(여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d)
Figure pct00010
(여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1a가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가 페닐; Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; 또는 CF3로 치환되는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가 C1-6알킬 또는 CF3로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 또는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCD3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H 또는 CH3이고, R2가 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐; 또는 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 티에닐이며; R3가 H이고, R4가
Figure pct00011
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 페닐; o-톨릴; m-톨릴; p-톨릴; 4-tert-부틸페닐; 3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 3-시아노페닐; 3-클로로페닐; 4-클로로페닐; 3-(다이플루오로메틸)페닐; 3-메톡시페닐; 3-(다이플루오로메톡시)페닐; 4-메톡시페닐; 3-(트라이플루오로메톡시)페닐; 2-에톡시페닐; 3-에톡시페닐; 3-사이클로프로필페닐; 3-(다이메틸아미노)페닐; 2,3-다이클로로페닐; 2,3-다이플루오로페닐; 2,3-다이메틸페닐; 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 2,4-다이메톡시페닐; 2,3-다이메톡시페닐; 2,4-다이플루오로페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3,4-다이클로로페닐; 3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐; 5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐; 2,6-다이메틸페닐; 3,5-다이메틸페닐; 3,5-다이플루오로페닐; 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-메틸-페닐; 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-에톡시-5-플루오로-페닐; 3-클로로-2-플루오로-페닐; 3-클로로-4-플루오로-페닐; 2-클로로-4-메톡시-페닐; 4-플루오로-2-메틸-페닐; 4-플루오로-2-메톡시-페닐; 2-플루오로-6-메톡시-페닐; 3-플루오로-4-메톡시-페닐; 3-플루오로-5-메틸-페닐; 2-플루오로-3-메틸-페닐; 4-플루오로-3-메틸-페닐; 4-메톡시-3-메틸-페닐; 4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐; 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐; 2,3,4-트라이플루오로페닐; 3,4,5-트라이플루오로페닐; 3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 3-피리딜; 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜; 2-티에닐; 5-메틸-2-티에닐; 5-에틸-2-티에닐; 4-메틸-2-티에닐; 5-(트라이듀테리오메톡시메틸; 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐; 5-플루오로-2-티에닐; 5-클로로-2-티에닐; 5-사이클로프로필-2-티에닐; 5-클로로-4-메틸-2-티에닐; 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐; 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐; 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐; 4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐; 4-메틸티아졸-2-일; 2-메틸티아졸-5-일; 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일; 또는 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 D 또는 T인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00012
(여기서, 고리 A는
Figure pct00013
임)
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가
Figure pct00014
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가
Figure pct00015
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가
Figure pct00016
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00017
(여기서,
Ra는 할로, CN, OCH3, C1- 6알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 F 또는 CH3이고;
Rd는 OCH3이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2임)인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 H 또는 CH3이고;
R2가 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐이며;
R3가 H이고;
R4가
Figure pct00018
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00019
상기 식에서, R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; C1-6알킬로 치환되는 티아졸릴; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCD3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐이며;
R3는 H 또는 T이고;
고리 A는
Figure pct00020
이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R2는 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 5-클로로-4-메틸-2-티에닐이며;
R3는 H이고
고리 A는
Figure pct00022
이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00023
상기 식에서, R2는 m-톨릴, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-에틸-2-티에닐, 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐, 5-사이클로프로필-2-티에닐, 5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일, 5-플루오로-2-티에닐, 5-클로로-4-메틸-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐, 4-메틸티아졸-2-일, 2-메틸티아졸-5-일, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일, 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐 또는 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IB)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00024
상기 식에서, R1 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; C1-6알킬로 치환되는 티아졸릴; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H이고;
R4b는 H, C1-6알킬, 2-메톡시에틸, C3-6사이클로알킬, 3,3-다이플루오로사이클로부틸, 3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세탄-3-일, 3-메틸옥세탄-3-일 또는 2-피리딜이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00025
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R1b는 CH3이며;
R2는 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 5-클로로-4-메틸-2-티에닐이고;
R3는 H이며;
R4b는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00026
상기 식에서, R2는 3-피리딜, 5-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-사이클로프로필-2-티에닐, 5-에틸-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-클로로-4-메틸-2-티에닐, 5-플루오로-2-티에닐, 5-플루오로-2-티에닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3,5-다이메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-클로로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-6-메톡시-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,4-다이메톡시페닐, 2-에톡시-5-플루오로-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐 또는 3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IC)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00027
상기 식에서, R1은 H 또는 CH3이고;
R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; CF3로 치환되는 피리디닐; 및 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (ID)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00028
상기 식에서, R1은 H 또는 CH3이고;
R2는 m-톨릴, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-사이클로프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시-5-플루오로-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐이며;
R4d는 OH, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, OC1-6알킬, 2-티에닐 또는 티아졸-2-일이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 및
2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
6-(5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N-(3-클로로프로필)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(2-플루오로에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-[3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(6-플루오로-2-피리딜)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3-18F-플루오라닐아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(m-톨릴)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
2-[3-(플루오로메틸)-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
3-(플루오로메틸)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(3-메톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
1-아이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2-에톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
6-(2-에톡시페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N-사이클로프로필-2-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
2-[[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 및
2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(티아졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴;
1-벤질-6-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; 및
6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 (A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure pct00043
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H이고;
R4는,
(a)
Figure pct00044
(여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
(b)
Figure pct00045
(여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c)
Figure pct00046
(여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d)
Figure pct00047
(여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IC)의 화합물, 및 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IC)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (ID)의 화합물, 및 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (ID)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 동위원소 변형체, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
Figure pct00048
상기 식에서,
R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H이고;
R4는,
(a)
Figure pct00049
(여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
(b)
Figure pct00050
(여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c)
Figure pct00051
(여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d)
Figure pct00052
(여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 형태에서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 (1) 기분장애 및 기분정동장애; (2) 불안장애를 포함한 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애; (3) 심리적 발달장애; (4) 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군(behavioral syndromes associated with physiological disturbances and physical factors); (5) 추체외로 및 운동장애; (6) 우발적 및 발작적 장애, 간질; (7) 통증; (8) 신경변성 형태; (9) 급성 및 만성 뇌혈관질환; 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경 및 정신 장애로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애의 예로는 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증 및 양극성 장애이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증성, 스트레스 관련 및 신체형 장애에 속하는 장애의 예로는 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리적 발달장애의 예로는 아스퍼거 증후군 (Asperger's syndrome) 및 레트 증후군 (Rett's syndrome), 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 생리적 장애 및 신체적 요인과 관련된 행동 증후군의 예로는 출산 후 (산후) 및 출산 전 우울증을 포함하나 이에 한정되지 않는 출산과 관련된 정신 및 행동장애; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 추체외로 및 운동장애의 예로는 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 진전, 본태성 진전 및 약물 유발성 진전, 간대성 근경련, 무도병 및 약물 유발성 무도병, 약물 유발성 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물 유발성 급성 근육긴장이상, 약물 유발성 지발성 운동이상, 레보도파(L-dopa) 유발성 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발성 파킨슨병, 신경이완제 유발성 조발성(early onset) 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발성 급성 근육긴장이상, 신경이완제 유발성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유발성 지발성 운동이상, 신경이완제 유발성 진전을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경이완제 유발성 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저핵의 기능부전 및/또는 변성을 동반한 운동장애의 추가의 예로는 국소성(focal) 근육긴장이상, 다소성(multiple-focal) 또는 분절성(segmental) 근육긴장이상, 염전성(torsion) 근육긴장이상, 반구성, 전신성(generalised) 및 지발성 근육긴장이상(정신약리학적 약물에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는 근육긴장이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악(oromandibular) 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련)를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 우발적 및 발작적 장애의 예로는 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 간질의 다른 예로는 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 살람발작(Salaam attacks), 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군(West's syndrome), 소발작 및 대발작; 간질지속증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
통증의 예로는 심리적 요인과 관련된 통증 장애, 예컨대 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신경변성 형태를 포함하는 질환의 예로는 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 다발성 경화증 및 ALS를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
뇌혈관질환의 예로는 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류(cerebral aneurysm), 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "을 포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고, 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨.)
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00053
.
용어 "티에닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00054
.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클 (탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00055
.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 가진 모노사이클릭 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 2개 이하의 옥소기를 임의로 포함할 수 있다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:
Figure pct00056
.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00057
.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1- 4할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1- 6할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예로는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (-CF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "퍼할로알콕시" 또는 "할로알콕시"는 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다. 퍼할로알콕시기의 예로는 트라이플루오로메톡시 (OCF3), 다이플루오로메톡시 (OCF2H), 모노플루오로메톡시 (OCH2F), 모노플루오로에톡시 (OCH2CH2F), 펜타플루오로에톡시 (OCF2CF3), 테트라플루오로에톡시 (OCHFCF3), 트라이플루오로에톡시 (OCH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에톡시 (-OCF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라(p)" 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다:
Figure pct00058
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피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00059
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더 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준적인 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되어 있는지를 설명하고 있는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 (enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
기호
Figure pct00060
및
Figure pct00061
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00062
및
Figure pct00063
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 특정한 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 특정한 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물, 또는 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 다수의 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 해리되지 않은 형태의 화합물을 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서의 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 중수소(즉, D 또는 2H) 또는 삼중수소(즉, T 또는 3H)를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술하는 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시 형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나이면, 이러한 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택의 각각의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우, R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R4b, R4c, R4d, Ra, Rb, Rc, Het1, HAL1, PG, Y 및 고리 A와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 기술된다면, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우, R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R4b, R4c, R4d, Ra, Rb, Rc, Het1, HAL1, PG, Y 및 고리 A와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-4"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태 및 4개의 탄소 구성원(C4)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 이용한 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665―72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
추가의 프로드럭 유형이 예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 프로드럭의 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I) (및 해당하는 경우, 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 NR2B 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 NR2B 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 NR2B 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 NR2B 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다. 치료는 NR2B 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 그러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 저하시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 우울증, 경조증, 조증 및 혼합형 양극성 장애 I형; 양극성 장애 II형; 우울장애, 예컨대 일회성 우울삽화 또는 재발성 주요 우울장애, 경도 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 발병 우울장애, 파괴적 기분조절 곤란 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울장애; 지속성 기분장애, 예컨대 순환기질, 기분변조, 정상기분; 및 월경전 불쾌기분장애; 불안장애, 범불안장애, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황장애, 특정 공포증, 사회불안장애, 만성 불안장애; 강박장애; 심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애 (PTSD); 기타 신경증성 장애, 예컨대 이인증-비현실감 증후군; 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군, 자폐성 장애, 소아 자폐증 및 정신지체 및 상동적 운동을 수반한 과활동성장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 전반적 발달장애, 특정 운동기능 발달장애, 특정 학업기술 발달장애; 출산 후 (산후) 및 출산 전 우울증; 신경성 식욕부진, 신경성 과식증, 이식증 및 폭식 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 섭식장애; 파킨슨병; 이차 파킨슨증, 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 루이소체병; 기저핵의 퇴행성 질환; 진전, 본태성 진전 및 약물 유발성 진전, 간대성 근경련, 무도병 및 약물 유발성 무도병, 약물 유발성 틱 및 기질적 원인의 틱, 약물 유발성 급성 근육긴장이상, 약물 유발성 지발성 운동이상, 레보도파 유발성 운동이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 추체외로 및 운동장애; 신경이완제 악성 증후군(NMS), 신경이완제 유발성 파킨슨병, 신경이완제 유발성 조발성 또는 급성 운동이상, 신경이완제 유발성 급성 근육긴장이상, 신경이완제 유발성 급성 좌불안석증, 신경이완제 유발성 지발성 운동이상, 신경이완제 유발성 진전을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경이완제 유발성 운동장애; 하지 불안 증후군, 근육강직 증후군; 국소성 근육긴장이상, 다소성 또는 분절성 근육긴장이상, 염전성 근육긴장이상, 반구성, 전신성 및 지발성 근육긴장이상 (정신약리학적 약물에 의해 유발됨) 포함하나 이에 한정되지 않는 근육긴장이상과 같은 NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 국소성 근육긴장이상은 경부 근육긴장이상(사경), 안검 경련(눈꺼풀 경련), 사지 근육긴장이상(서경과 같은 사지의 경련), 구강하악 근육긴장이상 및 경련성 발성장애(성대 경련); 국소발병의 발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 특발성 간질 및 간질 증후군, 단순부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 복합부분발작을 동반한 국소화관련(초점성) (부분적) 증상성 간질 및 간질 증후군, 전신성 특발성 간질 및 간질 증후군(영아기 마이오클로누스 간질, 신생아 경련(가족성), 소아기 압상스 간질(피크노렙시), 각성시 대발작을 동반한 간질, 압상스 간질, 마이오클로누스 간질(충동성 소발작) 및 비특이성 무긴장성, 간대성, 마이오클로누스, 긴장성, 강직 간대성 간질발작을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함한 간질; 마이오클로누스 압상스를 동반한 간질, 마이오클로누스-기립불능 발작, 영아연축, 레녹스-가스토 증후군, 살람발작, 증상성 조기 마이오클로누스 뇌병증, 웨스트 증후군, 소발작 및 대발작; 간질지속증; 지속성 신체형 장애; 급성, 만성 및 만성 난치성 통증, 두통; 등통증, 치통, 복통, 요통, 관절통을 포함하나 이에 한정되지 않는 생리적 과정 및 신체 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 류머티즘, 근육통, 신경통 및 섬유근육통을 포함하나 이에 한정되지 않는 근골격계 및 결합조직 질환과 관련된 급성 및 만성 통증; 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 통증을 동반한 환상지 증후군, 손목 터널 증후군, 좌골신경의 병변, 당뇨병성 단일신경병증 등의 신경, 신경근 및 신경총 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 유전성 및 특발성 신경병증, 염증성 다발신경병증, 약물, 알코올 또는 독성물질에 의한 다발신경병증, 신생물성 질환에서의 다발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증 등의 다발신경병증 및 말초신경계통의 기타 장애와 관련된 급성 및 만성 통증; 및 급성 신경변성, 예컨대 두개내 뇌손상, 예컨대 뇌졸중, 미만성 및 국소성 뇌손상, 경막외, 경막하 및 지주막하 출혈, 및 만성 신경변성, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 ALS; 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 기타 비외상성 두개내 출혈, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌경색을 유발하지 않는 뇌전동맥 및 대뇌동맥의 폐색 및 협착, 대뇌동맥의 박리, 뇌동맥류, 대뇌 죽상경화증, 진행성 혈관성 백질뇌증, 고혈압성 뇌증, 두개내 정맥계통의 비화농성 혈전증, 뇌동맥염, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌혈관질환의 후유증; 녹내장 및 기타 신경병증; 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매 및 HIV 치매; 현기증 및 안진; 이명; 신경정신학적 전신성 홍반성 루푸스; 파괴적 기분조절 곤란 장애; 정신분열증 스펙트럼 장애; 및 수면-각성 장애를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 대상은 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증 및 양극성 장애로 진단을 받거나 이를 앓고 있다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 표 1의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 NR2B 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 NR2B 조절제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제제화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00064
Figure pct00065
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물이 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응 도식 1
Figure pct00066
반응 도식 1에 따라, Y가 적절한 이탈기, 예컨대 Cl 또는 -OSO2CH3이고, Het1이 적절히 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐인 화학식 (IV)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 (III)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 0℃ 내지 실온 범의의 온도에서 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 TEA, 염화메탄설포닐과 반응시켜, Y가 -OSO2CH3인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다. Het1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 등인 화학식 (III)의 화합물을 0℃ 내지 실온 범의의 온도에서 용매, 예컨대 DCM 중에서 염소화 조건 하에 반응시켜, 예를 들어 염화티오닐 등과 반응시켜, Y가 Cl인 화학식 (IV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 2
Figure pct00067
반응 도식 2에 따라, 2-브로모아세틸 클로라이드를 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 중에서 적절한 염기, 예컨대 Et3N (TEA)의 존재 하에, A가 임의로 추가의 S, N 또는 O 원자를 포함하는 완전 포화 또는 부분 포화된 3원 내지 6원 고리인 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 적절히 치환된 화학식 (V)의 헤테로사이클로알킬아민, 또는 R4b 및 R1b가 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 적절히 치환된 화학식 (VI)의 아민과 반응시켜, 화학식 (VII)) 또는 (VIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 3
Figure pct00068
반응 도식 3에 따라, 화학식 (Xa)의 화합물을 HAL1이 Cl 또는 Br인 화학식 (IX)의 화합물로부터, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 3 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 THF, EtOH 등에서 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하거나 사용하지 않고서, 아민, 예컨대 메틸아민, 벤즈하이드릴아민 등과의 반응에 의해 제조하여, Ra가 CH3 또는 벤즈하이드릴인 화학식 (Xa)의 화합물을 얻는다. 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, Ra가 H, CH3 또는 적절한 질소 보호기, 예컨대 벤즈하이드릴인 화학식 (Xa)의 니트로 화합물의 환원에 의해, 화학식 (XI)의 다이아민 화합물을 얻는다. 예를 들어, 24 내지 72시간 동안 용매, 예컨대 아세톤/물 중에서 NH4Cl의 존재 하에 아연에 의한 환원; 20 내지 45℃ 범위의 온도에서 1 내지 3시간 동안 H2 하에 Pt/C, aq. H3PO2, NH4VO3에 의한 환원; 또는 용매, 예컨대 THF, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 H2O 중의 Na2S2O4, NH3에 의한 환원에 의해, Ra가 H, CH3 또는 벤즈하이드릴이고, Rc가 H인 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다.
화학식 (Xb)의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민으로부터 2단계로 얻는다. 제1 단계에서, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민을 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 ACN 중에서 할로겐화제, 예컨대 N-브로모석신이미드 (NBS)로 할로겐화한다. 제2 단계에서, 5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민을 당업자에게 공지된 조건 하에 적절한 질소 보호기 (PG), 예컨대 BOC 등으로 보호하여, 화학식 (Xb)의 화합물을 얻는다.
Ra가 CH3이고, Rc가 Cl인 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (Xb)의 화합물로부터 3단계로 제조한다. 제1 단계에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 3 내지 16시간 동안 용매, 예컨대 DMF, THF 등에서 알킬화제, 예컨대 MeI에 의한 알킬화를 행한다. 제2 단계에서, 실온에서 용매, 예컨대 DCM 등에서 tert -부틸카르바메이트 보호기 (PG)의 탈보호를 산, 예컨대 TFA와의 반응에 의해 달성한다. 제3 단계에서, 상술한 환원 조건을 사용하여 니트로기의 환원에 의해, Ra가 CH3이고, Rc가 Cl인 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다.
5℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 1 내지 16시간 동안 용매, 예컨대 ACN, DMF, THF 등에서 CDI의 존재 하에서 Ra가 H; 적절한 질소 보호기, 예컨대 벤즈하이드릴; 또는 CH3이고; Rc가 H 또는 Cl인 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XI)의 화합물의 고리화에 의해, Ra가 H, 적절한 질소 보호기, 예컨대 벤즈하이드릴, 또는 CH3인 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 4
Figure pct00069
반응 도식 4에 따라, Ra가 H, CH3 또는 적절한 질소 보호기, 예컨대 BOC, 벤즈하이드릴 등인 화학식 (Xa)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 반응시켜, R2가 적절히 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티에닐인 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, Ra가 H, CH3 또는 BOC인 화학식 (Xa)의 화합물을 마이크로파 가열 또는 통상적인 가열을 이용하여 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)2Cl2 등, 염기, 예컨대 K3PO4, aq. Na2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르 등과 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다. H2 분위기 하에 25 내지 35℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOH 등에서 수소화 조건, 예를 들어 Pd/C 하에서의 니트로기의 환원에 의해, 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
또한, 화학식 (XIV)의 화합물을 Ra 및 Rc가 H인 화학식 (XI)의 화합물로부터 상술한 금속 매개 크로스 커플링 반응을 이용하여 제조한다. 상술한 CDI 조건을 이용한 화학식 (XIV)의 화합물의 고리화에 의해, 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 5
Figure pct00070
반응 도식 5에 따라, Ra가 H, CH3 또는 적절한 질소 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸 등인 화학식 (XII)의 화합물을 0℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMF, ACN, DCM 중에서 염기, 예컨대 NaH, K2CO3, Na2CO3, TEA 등을 사용하여, 적절한 알킬화제로 알킬화하여, 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
Y가 Cl, Br 또는 OSO2CH3이고, Het1이 적절히 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥세타닐 등인 화학식 (IV)의 화합물의 알킬화에 의해, Rb 가 -CH2R4c인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
Y가 Cl이고, 고리 A가 적절히 치환된 헤테로사이클로알킬아민, 예컨대 아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 피롤리디닐 등인 화학식 (VII)의 화합물의 알킬화에 의해, Rb가
Figure pct00071
인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
Y가 Cl이고, R1b가 H 또는 CH3이고, R4b가 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물의 알킬화에 의해, Rb가
Figure pct00072
인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
2-브로모-1-사이클로프로필에탄온, tert-부틸 브로모아세테이트, 에틸 브로모아세테이트 등에 의한 알킬화에 의해, Rb가
Figure pct00073
이고, R4d가 C1-6알킬, OC1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. 추가로, R4d가 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XVI)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 환원제, 예컨대 NaBH4로 환원시켜, Rb가 CH2CH(OH)C1-6알킬 또는 CH2CH(OH)C3-6사이클로알킬인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. R4d가 OC1-6알킬인 화학식 (XVI)의 화합물을 환원제, 예컨대 LiBH4로 환원시켜, Rb가 CH2CH2OH인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)을 사용한 후속 산화에 의해, Rb가 CH2(C=O)H인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
Rb가 CH2(C=O)H인 화학식 (XVI)의 화합물을 환원적 아미노화 조건 하에 반응시키는데, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 12 내지 24시간 동안 적절히 치환된 아민, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 사이클로프로필아민, 사이클로부틸 아민, 에탄올아민 등, 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3, NaCNBH3, NaBH4 등과 반응시킨다.
알킬화제, 예컨대 에틸 피리딘-2-일 카르보네이트에 의한 화학식 (XII)의 화합물의 알킬화에 의해, Ra가 H이고, Rb가 CO2Et인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. 1-브로모-2-메톡시에탄에 의한 알킬화에 의해, Ra가 트리틸이고, Rb가 CH2CH2OCH3인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
Ra가 H이고, Rb가 CO2Et인 화학식 (XVI)의 화합물을 추가로, 실온에서 24 내지 28시간 동안 상술한 조건 하에 알킬화제, 예컨대 염화트리틸로 알킬화하여, Ra가 트리틸 보호기인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. THF 중에서의 아이소프로필아민에 의한 카르복실레이트의 후속 제거에 의해, Ra가 트리틸이고, Rb가 H인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. Ra가 트리틸이고, Rb가 H인 화학식 (XVI)의 화합물을 반응 도식 5에 대하여 기재된 조건 하에 알킬화한다.
Ra가 트리틸이고, Rb가 CH2CO2C1-6알킬인 화학식 (XVI)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 비누화하여, Ra가 트리틸이고, Rb가 CH2CO2H인 화학식 (XVI)의 산성 화합물을 얻는다.
Ra가 벤즈하이드릴인 화학식 (XVI)의 화합물에서의 보호기의 탈보호를 80℃에서 1시간 동안 티오아니솔의 존재 하에 TFA 중에서 행하여, Ra가 H인 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 7
Figure pct00074
반응 도식 7에 따라, Ra가 적절한 질소 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질, 트리틸 등인 화학식 (XII)의 화합물을 상술한 조건을 이용하여 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 커플링하여, R2가 적절히 치환된 페닐 또는 피리딜인 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 8
Figure pct00075
반응 도식 8에 따라, Ra가 H, CH3 또는 적절한 질소 보호기, 예컨대 트리틸인 화학식 (XVI)의 화합물을 상술한 바와 바와 같이, 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜, R2가 적절히 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티에닐인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 또한 보론산 에스테르를 원 포트(one pot) 커플링 반응에서 당업자에게 공지된 조건 하에 원위치에서 제조한다.
Ra가 보호기, 예컨대 트리틸인 경우, 용매, 예컨대 DCM 중에서 산, 예컨대 TFA를 사용한 탈보호 단계에 의해, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
또한 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (XVI)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 (XVI)의 화합물을 약 130℃의 온도에서 약 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 비스(피나콜라토)다이보론, KOAc 및 PdCl2(dppf)와의 반응에 의해 보론산 에스테르로 전환시킨다. 제2 단계에서, 보론산 에스테르를 상술한 바와 같이, 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 적절히 치환된 페닐과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 9
Figure pct00076
반응 도식 9에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조한다. Ra가 H, CH3, 또는 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질 또는 트리틸이고, Rc가 H이며, R2가 적절히 치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 (XV)의 화합물을 반응 도식 5에 기재된 방법에 따라 알킬화한다. 예를 들어, 0 내지 85℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 ACN, DMF 등에서 친전자체, 예컨대 에틸 2-브로모아세테이트, tert-부틸 2-브로모아세테이트, 2-(클로로메틸)피리딘, 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸, 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠, 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트, 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온 등, 염기, 예컨대 NaH, K2CO3 등에 의한 알킬화에 의해, R4가 CH2CO2C1-6알킬, CH2피리딘 등인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. Ra가 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질 또는 트리틸인 경우, 탈보호 단계를 이용하여, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XII)의 화합물을 미츠노부 조건 하에 반응시켜, R4가 CH2-R4c (여기서, R4c는 피리미디닐임)인 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 예를 들어, R2가 적절히 치환된 페닐 또는 티에닐이고, Ra가 CH3이며, Rc가 H인 화학식 (XII)의 화합물을 90 내지110℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 ACN 등에서 트라이페닐포스핀 및 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트를 사용하여, Het1이 피리미디닐인 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, R4가 CH2-R4c (여기서, R4c는 피리미디닐임)이고, R1이 CH3이며, R2가 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
대략 실온의 온도에서 용매, 예컨대 THF 및 물 중에서 염기성 조건, 예컨대 LiOH 등 하에서의 화학식 (I)의 에스테르 화합물의 비누화에 의해, R4가 CH2CO2H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 NaH, 알킬화제, 예컨대 MeI에 의한, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물의 알킬화에 의해, R1이 CH3인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 H이고, R2가 적절히 치환된 페닐 또는 티에닐이며, R3가 H이고, R4가 CH2C(=O)사이클로프로필, CH2C(=O)C1-6알킬 등인 화학식 (I)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 환원제, 예컨대 NaBH4를사용하여 환원시켜, R4가 OH 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 10
Figure pct00077
반응 도식 10에 따라, Ra가 H, CH3, 또는 적절한 질소 보호기, 예컨대 트리틸이고, R2가 적절히 치환된 페닐 또는 티에닐인 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 당업자에게 잘 알려진 커플링 반응에 의해 제조한다. 예를 들어, 적절히 치환된 화학식 (V)의 헤테로사이클로알킬 아민, 또는 R1b가 H 또는 CH3이고, R4b가 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬인 화학식 (IV)의 아민과, 화학식 (XXII)의 산 화합물의 반응에 의해 제조되며, 여기서 산은 임의로 HOBt 및/또는 촉매, 예컨대 DMAP; 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP 또는 PyBroP; 적절한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적절한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®) 등의 존재 하에 적절한 활성화제, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI로 활성화된다. 커플링 반응을 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 임의로 삼차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민 (DIEA, DIPEA) 또는 트라이에틸아민 (TEA)의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등에서 행하여, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. Ra가 보호기인 경우, 당업자에게 공지된 조건을 사용한 탈보호에 의해, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 11
Figure pct00078
반응 도식 11에 따라, Ra 및 Rc가 H인 화학식 (XVIII)의 화합물을 2단계 환원적 아미노화 반응 하에 적절히 치환된 알데히드, 예컨대 5-메틸아이속사졸-3-카르브알데히드와 반응시킨다. 제1 단계에서, 약 70℃의 온도에서 16 내지 24시간 동안 분자체의 존재 하에서의 알데히드와 화학식 (XVIII)의 아민 화합물의 반응에 의해 이민을 형성한다. 제2 단계에서, 이민을 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 환원제, 예컨대 NaBH4에 의해 환원시켜, R4c가 적절히 치환된 헤테로아릴, 예컨대 5-메틸아이속사졸인 화학식 (XIX)의 화합물을 얻는다. 상술한 조건 하에서의 화학식 (XIX)의 화합물의 커플링에 의해, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. CDI와의 반응과 같은 상술한 조건 하에서의 화학식 (XX)의 화합물의 고리화에 의해, 화학식 (IC)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 12
Figure pct00079
반응 도식 12에 따라, Ra가 보호기, 예컨대 BOC이고, Rc가 H이며, R2가 적절히 치환된 페닐인 화학식 (XIV)의 아민 화합물을 환원적 아미노화 조건 하에 용매, 예컨대 DCE 중에서의 알데히드, 예컨대 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드, AcOH 및 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3와 반응시켜, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. Ra가 BOC이고, Rc가 H인 화학식 (XX)의 화합물을 실온에서 용매, 예컨대 DCM 중에서 산, 예컨대 TFA로 탈보호하여, 화학식 (IC)의 고리화 화합물을 얻었다.
Ra가 H이고, R4c가 5-메틸아이속사졸-3-일 등인 화학식 (XXI)의 화합물을 상술한 CDI 조건 하에 고리화하여, 화학식 (IC)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 이의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 교대로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온 (rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
연속류 (continuous flow) 조건 하에 행해진 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기 (리틀 씽즈 팩토리 게엠베하 (Little Things Factory GmbH) (http://www.ltf-gmbh.com))로 일렬로 늘어선 케믹스 퓨전 100 터치 시린지 펌프(Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump)의 사용을 말한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피 (FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
방법 A. 엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 × 100 또는 50 × 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
방법 B. 이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 × 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
방법 C. 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 × 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC; 또는
방법 D. 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 × 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코 (Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠 (Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 12.0, 켐드로우 울트라 14.0 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/네임 (Name) 버젼 10.01 (어드밴스트 케미스트리 (Advanced Chemistry))을 이용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 나타낸 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 2-(클로로메틸)피라진.
Figure pct00080
0℃에서 DCM (15 mL) 중의 2-피라지닐메탄올 (500 mg, 4.54 mmol)의 용액에, 염화티오닐 (0.66 mL, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 조반응 혼합물을 Et2O로 트리튜레이션 (trituration)하여, 흑색 고체 (749 mg, 4.54 mmol, 99.9%)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.87 (s, 2 H), 8.63 - 8.69 (m, 2 H), 8.82 (d, J = 1.39 ㎐, 1 H).
중간체 2: 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드.
Figure pct00081
방법 A: 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드. 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C5H5ClN2에 대한 질량 계산치, 128.0; m/z 실측치, 129.0 [M+H]+.
방법 B: 3-(클로로메틸)피리다진. 트라이클로로아이소시아누르산 (148 mg, 0.6 mmol)을 환류 하에 CHCl3 중의 3-메틸피리다진 (145 μL, 1.6 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 여과하여, 여과액을 DCM으로 희석시키고, 1M NaOH 수용액, 이어서 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (205 mg, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C5H5ClN2에 대한 질량 계산치, 128.0; m/z 실측치, 129 [M+H]+.
중간체 3: 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드.
Figure pct00082
표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.85 (s, 2 H) 8.90 (s, 2 H) 9.16 (s, 1 H).
중간체 4: 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드.
Figure pct00083
질소 분위기 하에, 2-브로모아세틸 클로라이드 (1.3 mL, 16 mmol)를 -78℃에서 MeCN (20 mL) 중의 TEA (2.2 mL, 16 mmol)와 다이메틸아민 (8 mL, 16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 교반된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 2시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하여 (30 mL), 혼합물을 DCM (3 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 원하는 생성물 (2.03 g, 76%)을 얻어, 조물질로서 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C4H8BrNO에 대한 질량 계산치, 166.1. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.35 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
중간체 5: 1-(아제티딘-1-일)-2-브로모에탄-1-온.
Figure pct00084
표제 화합물을 아제티딘을 사용하여, 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 4)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C5H8BrNO에 대한 질량 계산치, 178.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.35 ― 4.29 (m, 2H), 4.14 ― 4.09 (m, 2H), 3.91 ― 3.88 (s, 2H), 2.38 ― 2.31 (m, 2H).
중간체 6: 2-브로모-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온.
Figure pct00085
표제 화합물을 3-플루오로아제티딘.HCl을 사용하여, 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 4)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C5H7BrFNO에 대한 질량 계산치, 196.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 5.50 ― 5.29 (m, 1H), 4.57 ― 4.45 (m, 1H), 4.32 ― 4.14 (m, 2H), 4.01 ― 3.86 (m, 3H).
중간체 7: 칼륨 트라이메톡시(트라이플루오로메틸)보레이트.
Figure pct00086
온도계 및 질소 인렛/아웃렛 어댑터를 구비한 3구 둥근 바닥 플라스크에, KF (1000 g, 17.2 mol, 1.0 당량) 및 무수 THF(15 L)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 23±2℃에서 교반하였다. B(OMe)3 (1860 g, 17.9 mol, 1.04 당량)를 혼합물에 첨가하면서, 약간의 온도 강하가 관찰되었다. F3CTMS (2690 g, 18.9 mol, 1.1 당량)를 혼합물에 첨가하면서, 약간의 온도 강하가 관찰되었다. 고체가 완전히 용해될 때까지, 혼합물을 질소 흐름 하에 23±2℃에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 6L로 농축시킨 후에, 헥산 12L를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 20분간 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집한 후에, 헥산 2L×2로 세정하였다. 습윤 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (3840 g, 94.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, D2O) 3.22 (s, 9H). 19F NMR (376 ㎒, D2O) δ -74.83 (dd, J = 59.1, 28.5 ㎐).
중간체 8: 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란.
Figure pct00087
1,4-다이옥산 (38 mL) 중의 3-브로모-2,6-다이플루오로톨루엔 (0.95 mL, 7.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란 (3.68 g, 14.5 mmol) 및 KOAc (1.07 g, 10.9 mmol)의 용액에, PdCl2(dppf) (265 mg, 0.362 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc), 표제 화합물 (1.8 g, 98%)을 얻었다.
중간체 9: 에틸 6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00088
단계 A: 6-브로모-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. THF (87 mL) 중의 2,3-다이아미노-5-브로모피리딘 (5 g, 27 mmol)의 용액에, CDI (3.02 g, 18.6 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 물을 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 물 및 Et2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (5.3 g, 25 mmol, 93%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C6H4BrN3O에 대한 질량 계산치, 212.95; m/z 실측치, 214 [M+H]+.
단계 B: 에틸 6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트. DMF (245 mL) 중의 6-브로모-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (5.3 g, 25 mmol), 에틸 피리딘-2-일 카르보네이트 (5.36 g, 27.2 mmol) 및 K2CO3 (3.77 g, 27.2 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 조반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 혼합물이 pH 1에 이를 때까지 물 및 1 M HCl로 희석시켰다. 용액을 여과하고, Et2O로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (6.6 g, 23 mmol, 93%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C9H8BrN3O3에 대한 질량 계산치, 284.97; m/z 실측치, 286 [M+H]+.
중간체 10: 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00089
DMF (120 mL) 중의 에틸 6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (11.48 g, 40.21 mmol) 및 K2CO3 (6.65 g, 48.1 mmol)의 용액에, 4-메톡시벤질클로라이드 (6.01 mL, 44.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아이소프로필아민 (3.4 mL, 40.1 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 EtOAc 0% 내지 35%)에 의해, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. Et2O로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (6.9 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 실측치 [M+H] = 334.
중간체 11: 6 - 브로모 -3- 메틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온.
Figure pct00090
방법 A:
단계 A: 5-브로모-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민. 0℃에서 THF (570 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (15 g, 63 mmol)의 용액에, 메틸아민 용액 (H2O 중의 40%, 10.9 mL, 126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (14.6 g, 62.7 mmol, 99%)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C6H6BrN3O2에 대한 질량 계산치, 230.96; m/z 실측치, 232 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.17 (br s, 1H), 3.16 (d, J = 4.9 ㎐, 3H).
단계 B: 5- 브로모 -N 2 - 메틸피리딘 -2,3- 다이아민. 물 (29 mL)과 아세톤 (291 mL)의 혼합물 중의 5-브로모-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (14.6 g, 62.7 mmol) 및 아연 (41 g, 627 mmol)의 교반 현탁액에, NH4Cl (33.6 g, 627 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, DCM으로 린스하였다. 여과액을 수세하여, 수층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 오일 (12.7 g, 69.3 mmol)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C6H8BrN3에 대한 질량 계산치, 200.99; m/z 실측치, 202 [M+H]+.
단계 C: 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 DMF (702 mL) 중의 5-브로모-N2-메틸피리딘-2,3-다이아민 (14 g, 69 mmol)의 용액에, CDI (29 g, 180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물의 LCMS 분석에 따르면, 반응이 완료되지 않았음을 나타내므로, 얻어진 잔류믈을 THF에 다시 용해시켜, CDI (11.2, 69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭(quenching)하여, Et2O로 희석시켰다. 현탁액을 여과하여, 얻어진 고체를 Et2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 흑색 고체 (15.8 g, 35.7 mmol)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C7H6BrN3O에 대한 질량 계산치, 226.97; m/z 실측치, 227.0 [M+H]+.
방법 B:
단계 A: 5-브로모-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민. 20 L의 4구 플라스크에, EtOH (10.5 L) 및 2,5-다이브로모-3-니트로피리딘 (1500 g, 5.32 mol)을 주입하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 후에, 1시간 동안 aq. MeNH2 (40% w/w, 1032.5 g, 13.3 mol)를 첨가하였다. 55 내지 65℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 여과하였다. 케이크를 EtOH/H2O (V/V = 1/1, 1 L)로 세정한 후에, 실온에서 1.5시간 동안 물 (8 L)에서 슬러리화하였다. 그 다음에 현탁액을 여과하여, 케이크를 물 (1 L)로 세정하였다. 케이크를 수집하고, 실온에서 하룻밤 동안 건조시켜, 표제 화합물 (1198 g, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.20 (bs, 1H), 3.18 (d, J = 8.0 ㎐, 3H).
단계 B: 5-브로모-N 2 -메틸피리딘-2,3-다이아민. 압력 반응기에 Pt/C (5% wt, 78.7 g, 10.6% w/w), aq. H3PO2 (50% wt, 5.8 g), NH4VO3 (2.1 g), THF/EtOH (V/V = 1/1, 12.1 L) 및 5-브로모-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (740 g, 3.19 mol)을 주입하였다. 상기 반응기를 수소로 퍼징하고, 20 atm로 가압한 다음에, 20 내지 30℃에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 수소로 20 atm으로 재가압하여, 30 내지 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트® 패드를 통해 여과한 후에, 케이크를 THF (1 L)로 세정하였다. 합한 여과액을 진공 하에 40 내지 45℃에서 농축시켰다. n-헵탄 (1 L × 2)에 의한 용매 추적 증류(solvent chasing distillation) 및 ACN (3 L)을 사용한 희석에 의해, ACN 중의 표제 화합물의 거무스름한 용액을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 6-브로모-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. 5 L의 3구 플라스크에, ACN (3.05 L) 중의 5-브로모-N2-메틸피리딘-2,3-다이아민 용액을 주입하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후에, CDI (564.55 g, 3.48 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 용매 약 2 L가 남을 때까지 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 케이크를 20 내지 25℃에서 3시간 동안 H2O (3.5 L)로 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 20 내지 25℃에서 48시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (680 g, 87.9%, 2단계에 걸쳐서)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H).
중간체 12: 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00091
6-브로모-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (중간체 11, 350.0 g, 1.535 mol)과 ACN (4800 mL)의 혼합물에, K2CO3 (318.2 g)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 45 내지 50℃로 가온시켜, 50 내지 60℃에서 에틸 2-브로모아세테이트 (281.9 g, 1.688 mol)를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 80 내지 85℃로 가온시켜, 이 온도에서 7.5시간 동안 유지하였다. 추가의 에틸 2-브로모아세테이트 (25.6 g, 0.153 mol)를 반응 혼합물에 주입하였다. 80 내지 85℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 자연 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가온시킨 후에, 에틸 2-브로모아세테이트 (51.2 g, 0.306 mmol) 및 K2CO3 (42.4 g)를 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후에, 추가 부분의 K2CO3 (106.0 g)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 65 내지 70℃로 냉각시킨 다음에, 여과하였다. 케이크를 ACN (1400 mL)으로 세정하여, 합한 여과액을 ACN의 약 2.8 부피가 남을 때까지 40 내지 45℃에서 농축시켰다. HCl (0.08 N, 2500 mL)을 잔류물에 부어, 얻어진 현탁액을 20 내지 25℃에서 30분간 교반한 후에 여과하였다. 케이크를 수집하여, 45℃ 진공 오븐에서 14시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (438 g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간체 13: 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 리튬염.
Figure pct00092
단계 A: 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. 질소 분위기 하에, 실온에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 5 g, 21.9 mmol)을 DMF (171 mL) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 1.3 g, 32.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 브로모아세테이트 (3.2 mL, 28.5 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 완전 전환을 관찰하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수세하여, 표제 화합물 (6.1 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12BrN3O3에 대한 질량 계산치, 313.0; m/z 실측치, 313.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 실온에서 수산화리튬 (2M, 1.2 mL, 2.3 mmol)을 THF (23 mL) 중의 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (612 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, THF로 세정하여, 표제 화합물 (465 mg, 83%)을 얻었다. MS (ESI): C9H8BrN3O3에 대한 질량 계산치, 285.0; m/z 실측치, 286.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
중간체 14: 2-(6-브로모-7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00093
단계 A. 5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민. ACN (125 mL) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (2 g, 11.5 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (2.5 g, 13.8 mmol)의 용액을 80℃롤 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (2.9 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C5H3BrClN3O2에 대한 질량 계산치, 250.9; m/z 실측치, 251.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.37 (br s, 2H).
단계 B: tert -부틸 (5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트. 질소 분위기 하에, 실온에서 THF (200 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (2.9 g, 11.4 mmol)의 혼합물에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 1.1 g, 27.4 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후에, BOC 무수물 (2.4 mL, 11.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 물 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)과 EtOAc (150 mL)에 분배하였다. 유기층을 수집하였다. 수층을 EtOAc (3 × 150 mL)로 세정하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (3.0 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11BrClN3O4에 대한 질량 계산치, 351.0; m/z 실측치, 295.9 [M-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 C: tert -부틸 (5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트. 질소 분위기 하에, 실온에서 DMF (140 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (3.0 g, 8.6 mmol)의 혼합물에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 445 mg, 11.1 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후에, 0℃에서 요오도메탄 (0.64 mL, 10.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, EtOAc (200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 염수 (1 × 350 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (3.1 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrClN3O4에 대한 질량 계산치, 365.0; m/z 실측치, 309.9 [M-tBu]+.
단계 D: 5-브로모-4-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민, TFA 염. 실온에서 DCM (100 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-4-클로로-3-니트로피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (3.1 g, 8.6 mmol)의 용액에, TFA (13 mL, 171 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 휘발성 물질을 제거하였다. 고체를 EtOAc (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 염수 (2 × 300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C6H5BrClN3O2에 대한 질량 계산치, 265.0; m/z 실측치, 265.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.60 ― 7.52 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.5 ㎐, 3H).
단계 E: 5-브로모-4-클로로-N 2 -메틸피리딘-2,3-다이아민. 0℃에서 물 (0.9 mL)과 아세톤 (8.7 mL)의 혼합물 중의 5-브로모-4-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (500 mg, 1.9 mmol) 및 아연 (1.2 g, 18.8 mmol)의 교반 현탁액에, 염화암모늄 (1 g, 18.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 완료 시에, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, MeOH로 린스하였다. 휘발성 물질을 제거하여, 물질을 물 (40 mL)과 EtOAc (40 mL)에 분배하였다. 유기층을 수집하였다. 수층을 EtOAc (3 × 60 mL)로 세정하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해, 표제 화합물 (280 mg, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C6H7BrClN3에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 235.8 [M+H]+.
단계 F: 6-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 실온에서 DMF (7 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-N2-메틸피리딘-2,3-다이아민 (210 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에, CDI (432 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 추가의 CDI (432 mg, 2.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 완전 전환 시에, 반응 혼합물을 얼음에 서서히 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 x)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl (1 x)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. MS (ESI): C7H5BrClN3O에 대한 질량 계산치, 260.9; m/z 실측치, 261.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.28 (s, 3H).
단계 G: tert - 부틸 2-(6-브로모-7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. 질소 분위기 하에, 실온에서 DMF (5 mL) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 38 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에, 6-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (170 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, tert-부틸 브로모아세테이트 (0.12 mL, 0.84 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 얻어진 침전물을 여과하고, 수세하여, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. MS (ESI): C13H15BrClN3O3에 대한 질량 계산치, 375.0; m/z 실측치, 375.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 H: 2-(6-브로모-7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM (3.8 mL) 중의 tert-부틸 2-(6-브로모-7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (126 mg, 0.3 mmol)의 용액에, TFA (0.26 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 휘발성 물질을 제거하였다. 얻어진 고체를 MeOH로 트리튜레이션하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세정하여, 표제 화합물 (112 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C9H7BrClN3O3에 대한 질량 계산치, 318.9; m/z 실측치, 319.8 [M+H]+.
중간체 15: 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드.
Figure pct00094
DMF (20 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 600 mg, 2.6 mmol)의 용액에, NaH (72 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. NaH의 첨가 시에, 격렬한 버블링이 발생하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 버블링이 중단되어, 2-브로모-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 4, 618 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음에, 아세트산에틸로 희석시켜, 물로 켄칭하였다. 합한 유기층을 Mg2SO4를 사용하여 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻어, 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 7% 2M NH3/MeOH/DCM), 베이지색 고체로서의 표제 화합물 (504 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrN4O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 ― 8.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.75 (s, 2H), 3.35 ― 3.33 (s, 3H), 3.08 ― 3.06 (s, 3H), 2.85 ― 2.83 (s, 3H).
중간체 16: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00095
표제 화합물을 1-(아제티딘-1-일)-2-브로모에탄-1-온 (중간체 5)을 사용하여, 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H13BrN4O2에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.32 ― 2.24 (m, 2H).
중간체 17: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00096
DMF (3.4 mL) 중의 2-(6-브로모-7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. TFA 염 (중간체 14, 112 mg, 0.3 mmol), 아제티딘 (0.03 mL, 0.5 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.9 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (DCM 중의 50% 용액, 0.7 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3일 후에, 아제티딘 (0.03 mL, 0.5 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.9 mmol) 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (DCM 중의 50% 용액, 0.7 mL, 1.2 mmol)를 한 번 더 첨가하였다. 16시간 후에, 포화 NaHCO3 (20 mL) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 × 30 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (92 mg, 0.3 mmol, 99%) 을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. MS (ESI): C12H12BrClN4O2에 대한 질량 계산치, 358.0; m/z 실측치, 358.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.71 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.15 ― 2.05 (m, 2H).
중간체 18: 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00097
표제 화합물을 2-브로모-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-온 (중간체 6)을 사용하여, 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H12BrFN4O2에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.55 ― 5.37 (m, 1H), 4.68 ― 4.56 (m, 3H), 4.45 ― 4.34 (m, 1H), 4.30 ― 4.19 (m, 1H), 4.02 ― 3.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H).
중간체 19: 6-브로모-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00098
표제 화합물을 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2)을 사용하여, 중간체 15와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H10BrN5O에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ.9.16 (dd, J = 4.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
중간체 20: 6-브로모-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00099
ACN (1.6 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 65 mg, 0.28 mmol), 트라이페닐포스핀 (149 mg, 0.57 mmol) 및 피리미딘-4-일메탄올 (31 mg, 0.28 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, (E)-다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트 (98 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 15분간 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC; 고정상: C18 엑스브리지 30 × 100 mm 5 μm; 그래디언트 81% 수중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 19% CH3CN 내지 64% 수중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 36% CH3CN)에 의해 백색 고체로서의 표제 화합물 (28 mg, 31%)을 얻었다.
중간체 21: 6 - 브로모 -3- 메틸 -1-( 피라진 -2- 일메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온.
Figure pct00100
표제 화합물을 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 22: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00101
0℃에서 DMF (8 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 600 mg, 2.63 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 137 mg, 3.42 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 0℃에서 3-클로로메틸-5-메틸아이속사졸 (288 μL, 2.63 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc), 표제 화합물 (850 mg, 83%)을 얻었다. MS (ESI): C12H11BrN4O2에 대한 질량 계산치, 322.0; m/z 실측치, 323 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
중간체 23: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00102
표제 화합물을 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸을 사용하여, 중간체 22: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 24: 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00103
표제 화합물을 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 중간체 22: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): m/z 실측치, 325.9 [M+H], 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
중간체 25: 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00104
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 중간체 22와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H12BrN3O2에 대한 질량 계산치, 297.0; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.02 ― 4.96 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 8.6, 7.1, 5.7 ㎐, 1H), 4.32 (dt, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.19 ― 4.01 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.69 ― 2.61 (m, 1H), 2.46 ― 2.38 (m, 1H).
중간체 26: 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00105
단계 A: N-메틸-3-니트로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민.
5-브로모-N-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (중간체 11, 단계 A의 생성물, 2.2 g, 9.5 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (2.7 g, 14.2 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (542 mg, 0.66 mmol), Cs2CO3 (6.2 g, 19.0 mmol), 다이옥산 (87 mL) 및 H2O (17 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 휘발성 물질을 제거하였다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (2.6 g, 91%)을 얻었다.
단계 B: N 2 -메틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민.
EtOH (80 mL) 중의 N-메틸-3-니트로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (2.6 g, 8.6 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.46 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 (1 atm, 벌룬) 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 최소량의 MeOH에 용해시켜, 아크로디스크(acrodisc) 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 99%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H12F3N3에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.71 (m, 1H), 7.70 ― 7.66 (m, 1H), 7.56 ― 7.48 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.37 ― 4.26 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.08 (d, J = 5.1 ㎐, 3H).
단계 C: 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 실온에서 DMF (87 mL) 중의 N2-메틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민 (2.3 g, 8.6 mmol)의 혼합물에, CDI (1.7 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 전환이 완료되지 않았으며, 추가의 CDI (2.1 g, 12.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, 완전 전환이 관찰되고, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (2.2 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C14H10F3N3O에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.94 (m, 2H), 7.77 ― 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.34 (s, 3H).
중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00106
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 75 mg, 0.29 mmol), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (1.01 g, 6.58 mmol) 및 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)의 용액에, Pd(Ph3)4 (253 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 20분간 교반하였다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켜, 수세하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 Et2O로 트리튜레이션하고, 여과하여, 흑색 고체 (1.1 g, 4.28 mmol)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C14H12FN3O에 대한 질량 계산치, 257.1; m/z 실측치, 258.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.31 (d, J = 1.44 ㎐, 3 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 2.02 ㎐, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 7.37, 1.88 ㎐, 1 H), 8.22 (d, J = 2.02 ㎐, 1 H), 11.17 (s, 1 H).
중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00107
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11, 1 g, 4.4 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (920 mg, 6.58 mmol) 및 Na2CO3 (10 mL)의 용액에, PdCl2(dppf) (449 mg, 0.614 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 170℃에서 15분간 교반하였다. 그 후에, 조반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 4% 7M NH3/MeOH 용액/DCM), 갈색 고체 (460 mg, 43%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H10FN3O에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
중간체 29: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00108
표제 화합물을 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H9F2N3O에 대한 질량 계산치, 261.1; m/z 실측치, 262.1 [M+H]+.
중간체 30: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00109
표제 화합물을 중간체 8: 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H11F2N3O에 대한 질량 계산치, 275.1; m/z 실측치, 276.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.22 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 7.17 (t, J = 8.67 ㎐, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 11.20 (br s, 1 H).
중간체 31: N-벤즈하이드릴-5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민.
Figure pct00110
EtOH (600 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (71.2 g, 300 mmol), 벤즈하이드릴아민 (60 g, 330 mmol) 및 DIPEA (78 g, 600 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 냉각 EtOH (1000 mL)를 조잔류물에 첨가하여, 혼합물을 빙욕 중에서 30분간 교반하였더니, 그 때 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하여, 수집하고, 냉각 EtOH로 세정하여, 표제 화합물 (93 g, 81%)을 얻었다.
중간체 32: 6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00111
단계 A: N 2 - 벤즈하이드릴 -5- 브로모피리딘 -2,3- 다이아민. H2O 중의 28% NH3 (60 mL), THF (300 mL) 및 물 (300 mL)의 용액에, N-벤즈하이드릴-5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (중간체 31, 60 g, 156 mmol)을 첨가하였다. 이어서, Na2S2O4 (81.5 g, 468 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하여, 물 (300 mL)로 세정하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (40 g, 73%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1,4-다이옥산 (500 mL) 중의 N2-벤즈하이드릴-5-브로모피리딘-2,3-다이아민 (50 g, 141 mmol) 및 CDI (45.7 g, 282 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 용매를 증발시켜, 얻어진 고체를 수세하고 건조시켜, 표제 화합물 (54 g, 99%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. MeCN (50 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (4 g, 11 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (3 g, 21 mmol) 및 K2CO3 (4.3 g, 32 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (4.5 g, 97%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. TFA (40 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (4.5 g, 10.2 mmol)의 용액에, 티오아니솔 (0.045 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용매를 증발시켜, 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 10% MeOH/DCM), 표제 화합물 (1.4 g, 51%)을 얻었다.
중간체 33: 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-에틸아세트아미드.
Figure pct00112
표제 화합물을 단계 C에서 2-클로로-N-에틸아세트아미드를 사용하여, 중간체 32와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 34: 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드.
Figure pct00113
표제 화합물을 단계 C에서 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하여, 중간체 32와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 35: 에틸 6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00114
DCM (25 mL) 중의 에틸 6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (중간체 9, 703 mg, 2.46 mmol)의 용액에, 염화트리틸 (788 mg, 2.82 mmol), 이어서 Et3N (615 μL, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음에, 농축시켜, 조질의 오일을 SiO2로 정제하여 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc), 비결정질 고체 (1.22 g, 94%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.43 (m, 6H), 7.25 ― 7.14 (m, 9H), 4.47 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 36: 6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00115
THF (35 mL) 중의 에틸 6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (중간체 35, 3.7 g, 7.0 mmol) 및 아이소프로필아민 (0.72 mL, 8.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일 (3.2 g, 7.0 mmol, 100%)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C25H18BrN3O에 대한 질량 계산치, 455.1; m/z 실측치, 454 [M+H]+.
중간체 37: 에틸 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트.
Figure pct00116
질소 분위기 하에, 6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 36, 2 g, 4.4 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 245 mg, 6.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후에, 에틸 브로모아세테이트 (0.68 mL, 6.1 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 생성물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
중간체 38: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00117
단계 A: 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 실온에서 THF (60 mL) 중의 에틸 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (중간체 37, 2.4 g, 4.4 mmol)의 용액에, LiOH (2 M, 3.1 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (546 mg, 1.1 mmol, 24.3%)을 얻었다. 포화 NH4Cl 수용액을 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하여, 유기 불순물을 제거하였다. 수층 중의 고체를 여과에 의해 수집하여, 물로 린스하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.51 g, 67%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.38 (m, 6H), 7.36 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.11 (m, 10H), 3.93 (s, 2H).
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 HATU (582 mg, 1.5 mmol)를 DMF (15 mL) 중의 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (656 mg, 1.3 mmol), 아제티딘 (0.103 mL, 1.5 mmol) 및 DIPEA (0.44 mL, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 표제 화합물 (260 mg, 37%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.38 (m, 6H), 7.26 ― 7.12 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.87 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.22 (p, J = 7.8 ㎐, 2H).
중간체 39: 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드.
Figure pct00118
실온에서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 용액 (T3P®) (3.25 mL, 5.4 mmol)을 DCM (10 mL) 중의 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 38, 단계 A의 생성물, 941 mg, 1.8 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (177 mg, 2.2 mmol) 및 DIPEA (0.94 mL, 5.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 DCM (3 × 30 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (927 mg, 1.7 mmol, 94%)을 얻었다. 반응의 NMR은 없고 LCMS 만 있음. TFA를 사용하여, LCMS 샘플 중의 트리틸을 탈보호하였으며; 트리틸기는 생성물 신호를 뒤덮는다.
중간체 40: 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00119
표제 화합물을 단계 B에서 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 39)와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.85 ― 7.82 (m, 1H), 7.51 ― 7.46 (m, 6H), 7.29 ― 7.27 (m, 1H), 7.25 ― 7.15 (m, 9H), 5.23 ― 5.06 (m, 1H), 4.44 ― 4.31 (m, 2H), 4.31 ― 4.21 (m, 1H), 4.11 ― 4.05 (m, 1H), 4.02 ― 3.93 (m, 1H), 3.93 ― 3.83 (m, 1H).
중간체 41: 1-(2-(피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00120
표제 화합물을 단계 B에서 피롤리딘을 사용하여, 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 39)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 42: 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트알데히드.
Figure pct00121
단계 A: 6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. THF (406 mL) 중의 에틸 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (중간체 37, 8.1 g, 15 mmol)의 용액을 얼음 및 아세톤 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 수소화붕소리튬 (15 mL, 30 mmol)을 첨가하여, 반응물을 10분간 실온으로 가온시킨 다음에, 추가로 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (500 mL)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (6.6 g, 88%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.80 ― 7.75 (m, 1H), 7.75 ― 7.66 (m, 1H), 7.49 ― 7.39 (m, 6H), 7.28 ― 7.18 (m, 6H), 7.18 ― 7.07 (m, 3H), 4.96 ― 4.85 (m, 1H), 3.87 ― 3.74 (m, 2H), 3.65 ― 3.53 (d, J = 5.1 ㎐, 2H).
단계 B: 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트알데히드. DCM (48 mL) 중의 6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (5.5 g, 11 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.8 g, 33 mmol)의 용액을 얼음 및 아세톤 배스에서 0℃로 냉각시켜, 데스-마틴 페리오디난 (5.6 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, THF (50 mL)에 용해시켰다. 조반응물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 25 내지 80% EtOAc), 표제 화합물 (4.2 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 7.85 ― 7.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.39 (m, 6H), 7.31 ― 7.20 (m, 6H), 7.20 ― 7.12 (m, 3H), 4.82 (s, 2H).
중간체 43: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00122
단계 A: 5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민. 2,3-다이아미노-5-브로모피리딘 (2 g, 10.6 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (4.04 g, 21.3 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (608 mg, 0.75 mmol), Cs2CO3 (6.93 g, 21.3 mmol), 다이옥산 (98 mL) 및 H2O (21 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 출발물질을 완전히 소모하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 휘발성 물질을 제거하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL), 이어서 고체 NaCl을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (2.6 g, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C12H10F3N3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 ― 7.79 (m, 1H), 7.77 ― 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.56 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.84 (s, 2H)
단계 B: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 실온에서 CDI (8.2 g, 50.8 mmol)를 DMF (428 mL) 중의 5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민 (10.7 g, 42.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, 전환이 완료되지 않았으며, 추가의 CDI (3.4 g, 21.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 일단 완전 전환이 관찰되면, 물을 첨가하여, 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (11.3 g, 40.6 mmol, 96%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H8F3N3O에 대한 질량 계산치, 279.1; m/z 실측치, 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.95 (m, 2H), 7.75 ― 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H).
단계 C: 에틸 2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트. 질소 분위기 하에, DMF (80 mL) 중의 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (2.86 g, 10.2 mmol), 에틸 피리딘-2-일 카르보네이트 (2.57 g, 15.4 mmol) 및 K2CO3 (2.12 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 75℃로 가열하였다. 16시간 후에, 물을 첨가하고, 이어서 혼합물이 pH 1에 도달할 때까지 10% HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하여, 수세하고, 수집하여, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O3에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.94 (m, 2H), 7.80 ― 7.70 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 D: 에틸 2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트. DMF 중의 TEA (1.42 mL, 10.2 mmol), 에틸 2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.7 mmol) 및 염화트리틸 (1.9 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 소량의 불순물로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
단계 E: 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. THF (30 mL) 중의 에틸 2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 5.7 mmol) 및 아이소프로필아민 (0.59 mL, 6.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 표제 화합물 (2.7 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.91 (m, 2H), 7.70 ― 7.62 (m, 2H), 7.55 ― 7.47 (m, 7H), 7.26 ― 7.21 (m, 6H), 7.18 ― 7.12 (m, 3H).
중간체 44: 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00123
단계 A: 에틸 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. 질소 분위기 하에, 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 43, 1 g, 1.9 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 107 mg, 2.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후에, 에틸 브로모아세테이트 (0.30 mL, 2.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 폼 (foam)으로서의 표제 화합물 (904 mg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.93 (m, 2H), 7.72 ― 7.63 (m, 2H), 7.49 ― 7.42 (m, 6H), 7.29 ― 7.11 (m, 9H), 4.76 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 실온에서 THF 중의 에틸 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (904 mg, 1.5 mmol)의 용액에, LiOH (2 M, 1.04 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 완전 전환이 관찰되고, 포화 NH4Cl (20 mL) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 45: 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판산.
Figure pct00124
표제 화합물을 단계 A에서 에틸 2-브로모프로파노에이트를 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.89 (m, 2H), 7.82 ― 7.60 (m, 3H), 7.51 ― 7.40 (m, 6H), 7.29 ― 7.10 (m, 9H), 5.04 ― 4.88 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간체 46: 1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00125
표제 화합물을 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (중간체 43) 및 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 47: N 3 -((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐) 피리딘-2,3-다이아민.
Figure pct00126
단계 A: 5-브로모-N 3 -((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-다이아민. 1 L 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모피리딘-2,3-다이아민 (16 g), 5-메틸아이속사졸-3-카르브알데히드 (11.3 g), 활성화 4Å 분자체 (24 g) 및 THF (500 mL)를 주입하였다. 용액을 하룻밤 동안 70℃로 가열 환류시킨 다음에, 여과하여, 분자체를 제거하였다. 모든 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였더니, 다수의 생성물과 과량의 알데히드의 혼합물로 이루어진 조질의 황색 고체가 남았다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 조물질을 EtOH에 용해시키고, NaBH4 (1.40 g)를 첨가하여, 용액을 18시간 동안 85℃로 가열 환류시켰다. 그 다음에 반응물을 물로 켄칭하여, 생성물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 적색 잔류물로 농축시켰다. 생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 10% MeOH), 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.81 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계 B: N 3 -((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민. 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 5-브로모-N3-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-다이아민 (2.8 g, 9.8 mmol)의 용액에, 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (2.8 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, Na2CO3 (2.1 g, 19.7 mmol), 탈이온수 (7 mL) 및 Pd(PPh3)4 (569.4 mg, 0.49 mmol)를 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하여, 물 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 수집하여, 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조반응물을 정제하여 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 20% MeOH), 표제 화합물 (1.0 g, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.3; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+.
중간체 48: 2-브로모-5-메틸티오펜
Figure pct00127
빛이 없을 때에 0℃에서 NBS (1.1 eq, 4.0 g, 22.7 mmol)를 클로로포름/AcOH의 혼합물 (10:1, 20 mL) 중의 2-메틸티오펜 (1.0 eq., 2 mL, 20.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (2.5 g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H).
중간체 49: 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜.
Figure pct00128
단계 A: 5-브로모티오펜-2-카르브알데히드. 빛이 없을 때에 0℃에서 NBS (1.5 eq, 5.8 g, 33 mmol)를 클로로포름/AcOH의 혼합물 (10:1, 22 mL) 중의 티오펜-2-카르브알데히드 (1.0 eq., 2 mL, 22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (1.4 g, 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 ㎐, 1H).
단계 B: 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜. 불활성 분위기 하에 0℃에서 DAST (2.9 eq., 2.9 mL, 22 mmol)를 DCM 중의 5-브로모티오펜-2-카르브알데히드 (1.0 eq., 1.44g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (511 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 3.9 ㎐, 2H), 6.74 (t, J = 55.9 ㎐, 1H).
중간체 50: 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00129
표제 화합물을 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H11BrN6O에 대한 질량 계산치, 322.0; m/z 실측치, 324 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO) δ 8.10 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
중간체 51: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00130
표제 화합물을 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸을 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10BrN5O2에 대한 질량 계산치, 323.0; m/z 실측치, 325 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
중간체 52: 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00131
표제 화합물을 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C12H12BrN5O에 대한 질량 계산치, 321.0; m/z 실측치, 322 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
중간체 53: 1-((1,2,3-티아다이아졸-4-일)메틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00132
표제 화합물을 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸 (중간체 61)을 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H8BrN5OS에 대한 질량 계산치, 325.0 m/z 실측치, 326 [M+H]+.
중간체 54: 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00133
표제 화합물을 3-클로로메틸-5-메틸아이속사졸을 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H11BrN6O에 대한 질량 계산치, 322.0; m/z 실측치, 324 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
중간체 55: 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00134
표제 화합물을 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22)과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
중간체 56: 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00135
표제 화합물을 PdCl2(dppf)2 및 (3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)보론산 (중간체 62)을 사용하여, 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 27)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3O에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.23 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 3.33 ― 3.31 (m, 3H).
중간체 57: 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00136
표제 화합물을 PdCl2(dppf)2 및 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 63)을 사용하여, 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 27)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10ClF2N3O2에 대한 질량 계산치, 325.0 m/z 실측치, 326 [M+H]+.
중간체 58: 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00137
표제 화합물을 PdCl2(dppf)2 및 (3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 27)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3O2에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 ― 7.10 (m, 5H), 3.34 (s, 3H).
중간체 59: 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00138
표제 화합물을 단계 A에서 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 56)을 사용하고, 단계 B에서 3M 수산화나트륨을 사용하여, 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 13)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O3에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.50 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
중간체 60: 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00139
표제 화합물을 단계 A에서 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 58)을 사용하고, 단계 B에서 3M 수산화나트륨을 사용하여, 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 13)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O4에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368 [M+H]+.
중간체 61: 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸.
Figure pct00140
단계 A: 메틸 1,2,3-티아다이아졸-4-카르복실레이트. 1,2,3-티아다이아졸-4-카르복실산 (1.0, 1g, 7.7 mmol)을 HCl (MeOH 중의 1.25 M, 10 mL)에 첨가하여, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 조혼합물을 정제하여 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (1.1 g, 99.9%)을 얻었다. MS (ESI): C4H4N2O2S에 대한 질량 계산치, 144.0; m/z 실측치, 145 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
단계 B: (1,2,3-티아다이아졸-4-일)메탄올. CaCl2 (5 mg, 0.05 mmol) 및 NaBH4 (945 mg, 25 mmol)를 THF (9 mL) 및 EtOH (18 mL) 중의 메틸 1,2,3-티아다이아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 7.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여, DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해, 표제 화합물 (389 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C3H4N2OS에 대한 질량 계산치, 116.0; m/z 실측치, 117 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 C: 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸. (1,2,3-티아다이아졸-4-일)메탄올 (380 mg, 3.3 mmol) 및 DCM (20 mL)을 포함하는 플라스크를 0℃에서 N2 분위기 하에 두었다. 이러한 용액에, SOCl2 (1.5 eq., 357 μL, 4.9 mmol)를 조금씩 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (175 mg, 40%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).
중간체 62: (3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)보론산.
Figure pct00141
질소 분위기 하에, THF (25 mL) 중의 브로모-2-다이플루오로메틸-1-플루오로벤젠 (1.5 mL, 11.1 mmol) 및 트라이아이소프로필 보레이트 (3.8 mL, 16.7 mmol)의 -78℃ 냉각 용액에, nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 8.9 mL, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 2N aq. HCl을 사용하여 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.4 g, 99%, 87% 순도)을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다.
중간체 63: 2 -(4- 클로로 -3-( 다이플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00142
단계 A: 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠. DMF (200 mL) 중의 5-브로모-2-클로로페놀 (7 g, 34 mmol)과 K2CO3 (16 g, 118 mmol)의 혼합물에, 에틸 클로로다이플루오로아세테이트 (15 mL, 118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 잔류물을 빙수로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (5.8 g, 67%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.53 (t, J = 72.9 ㎐, 1H).
단계 B: 2-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란. 표제 화합물을 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 64: 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘.
Figure pct00143
단계 A: (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올. 질소 분위기 하에 THF (30 mL) 중의 5-플루오로피리딘-3-카르복실산 (1.0 g, 7.1 mmol)의 0℃ 냉각 용액에, LAH (430 mg, 11 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (480 mg, 53%)을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. MS (ESI): C6H6FNO에 대한 질량 계산치, 127.0; m/z 실측치, 128 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H).
단계 B: 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘. 표제 화합물을 (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 중간체 61, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C6H5ClFN에 대한 질량 계산치, 145.0; m/z 실측치, 146 [M+H]+.
중간체 65: 2-(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00144
표제 화합물을 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 57)을 사용하여, 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 13)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2N3O4에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384 [M+H]+.
중간체 66: 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드.
Figure pct00145
표제 화합물을 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 리튬염 (중간체 13) 및 2-플루오로-N-메틸에탄-1-아민 HCl 염을 사용하여, 중간체 39와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H14BrFN4O2에 대한 질량 계산치, 344.0 m/z 실측치, 345.1 [M+H]+.
중간체 67: 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산.
Figure pct00146
표제 화합물을 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 13) 및 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 중간체 26, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 357.3; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.
중간체 68: 6-브로모-1-(2-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00147
단계 A: 6-브로모-1-(2-(3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 38, 단계 A의 생성물) 및 2-(아제티딘-3-일)에탄-1-올을 사용하여, 중간체 39와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C32H29BrFN4O3에 대한 질량 계산치, 596.1 m/z 실측치, 619.1 [M+Na]+.
단계 B: 2-(1-(2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)에틸 4-메탄설포네이트. DCM (0.5 mL) 중의 6-브로모-1-(2-(3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (95 mg, 0.16 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (91 mg, 0.48 mmol)의 용액에, TEA (0.11 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 정제 (50 mg) (FCC, SiO2, 헥산 중의 아세트산에틸 (20 내지 90%))에 의해, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C39H35BrFN4O5S에 대한 질량 계산치, 750.2 m/z 실측치, 783.2 [M+Na]+.
단계 C: 6-브로모-1-(2-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 2-(1-(2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일)에틸 4-메탄설포네이트 (50 mg)를 THF (0.5 mL)에 용해시켜, TBAF (THF 중의 1.0 M, 200 μL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 아세트산에틸 (10% 내지 80%))에 의해, 무색 오일 (26 mg, 26%, 단계 B 내지 C에 걸쳐서)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C32H28BrFN4O2에 대한 질량 계산치, 598.1 m/z 실측치, 626.1 [M+Na]+.
실시예 1: 6 -(4- 메톡시페닐 )-1-(2- 모르폴리노 -2-옥소-에틸)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00148
단계 A: N-벤즈하이드릴-5-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민. EtOH (30 mL) 및 톨루엔 (40 mL) 중의 N-벤즈하이드릴-5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (중간체 31, 7.58 g, 19.7 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (3 g, 19.7 mmol)의 용액에, 2 M Na2CO3 수용액 (20 mL) 및 Pd(Ph3)4 (2.27 g, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 조반응 혼합물 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 증발시켰다. 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 20:1 석유 에테르/EtOAc), 표제 화합물 (2.8 g, 35%)을 얻었다.
단계 B: N 2 -벤즈하이드릴-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-다이아민. EtOH (80 mL) 중의 N-벤즈하이드릴-5-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (2.7 g, 6.6 mmol)의 용액에, Pd/C (0.27 g)를 첨가하여, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. H2 (1 당량)의 주입 후에, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 92%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 3-벤즈하이드릴-6-(4-메톡시페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1,4-다이옥산 (100 mL) 중의 N2-벤즈하이드릴-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-다이아민 (2.2 g, 5.8 mmol) 및 CDI (1.9 g, 11.5 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 용매를 증발시켜, 얻어진 고체를 수세하고, 건조시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: tert -부틸 2-(3-벤즈하이드릴-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. MeCN (80 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-(4-메톡시페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (2.2 g, 5.4 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (1.3 g, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (1.5 g, 10.8 mmol)의 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 냉각시켜, 여과하고, 여과액을 증발시켜, 표제 화합물 (2.8 g, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 2-(6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. TFA (50 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-벤즈하이드릴-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (2.8 g, 5.4 mmol)의 용액에, 티오아니솔 (0.28 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시켜, TFA 염 (2.2 g, 100%)으로서의 표제 화합물을 얻었다.
단계 F: 6-(4-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DMF (10 mL) 중의 2-(6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 TFA 염 (0.4 g, 0.97 mmol), 모르폴린 (0.25 g, 2.9 mmol), HBTU (0.38 g, 0.97 mmol), HOBT (0.13 g, 0.97 mmol) 및 NEt3 (0.29 g, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응물을 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (그래디언트 용리: CH3CN 중의 0.1% TFA/ H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 원하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체 (0.11 g, 30%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H20N4O4에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.0 [M+H]+. MP = 239.1 ― 244.1℃.
실시예 2: 6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00149
1,2-다이메톡시에탄 (6 mL) 중의 6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 32, 0.3 g, 1.1 mmol), (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (0.25 g, 1.7 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 및 2 M Na2CO3 (2 mL)의 용액을 마이크로파 조사를 통해 10분간 140℃로 가열하였다. 그 다음에, 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 분취용 HPLC (그래디언트 용리: CH3CN 중의 0.1% TFA/ H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 원하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체 (0.23 g, 69%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C16H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.1 [M+H]+.
실시예 3: N-에틸-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00150
EtOH (6 mL) 중의 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-에틸아세트아미드 (중간체 33, 0.3 g, 1 mmol), (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (0.23 g, 1.5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 및 2 M Na2CO3 (2mL)의 용액을 마이크로파 조사를 통해 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 그 다음에, 물 (30 mL)을 조반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 분취용 HPLC (그래디언트 용리: CH3CN 중의 0.1% TFA/ H2O 중의 0.1% TFA)로 정제하여, 원하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체 (0.061 g, 18%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.0 [M+H]+. MP = 225.1 ― 232.3℃.
실시예 4: (S*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00151
단계 A: 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1-브로모부탄-2-온 (1.6 g, 11 mmol)을 MeCN (30 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 32, 단계 B의 생성물, 2 g, 5.3 mmol) 및 Na2CO3 (1.1 g, 11 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 여과하여, MeOH로 세정하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 96%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-하이드록시부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 0℃에서 EtOH (50 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (2.3 g, 5.1 mmol)의 용액에, NaBH4 (0.8 g, 21 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 (2 g, 87%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 6-브로모-1-(2-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. TFA (20 mL) 및 티오아니솔 (0.05 mL) 중의 3-벤즈하이드릴-6-브로모-1-(2-하이드록시부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (2 g, 4.4 mmol)의 용액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 암모니아/물을 첨가하여, pH를 8로 조절하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2, DCM/MeOH 1:0 내지 0:1), 원하는 표제 화합물 (1.2 g, 96%)을 얻었다.
단계 D: (S*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 (4-메톡시페닐)보론산 및 6-브로모-1-(2-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제 (SFC 분리, 키랄셀(Chiralcel) AD-H, 20μm; 초임계 CO2: MeOH, v/v, 200mL/min)에 의해, 표제 화합물 및 (R*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 5)을 얻었다. MS (ESI): C17H19N3O3에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+.
실시예 5: (R*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 4의 생성물로서 분리하였다. MS (ESI): C17H19N3O3에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
실시예 6: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00153
0℃에서 DMF (7.5 mL) 중의 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 27, 75 mg, 0.29 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (74 mg, 0.45 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 27 mg, 0.67 mmol)를 조금씩 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 75℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 물, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 10% 7M NH3/MeOH 용액/EtOAc), 핑크색 고체 (25 g, 25%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.22 (d, J = 1.62 ㎐, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 7.15 (t, J = 9.13 ㎐, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.40, 4.85 ㎐, 1 H), 7.25 (d, J = 7.86 ㎐, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 7.40, 1.85 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J = 3.93 ㎐, 1 H).
실시예 7: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00154
0℃에서 CH3CN (7.5 mL) 중의 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 28, 60 mg, 0.25 mmol), 피리미딘-4-일메탄올 (27 mg, 0.25 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (129 mg, 0.493 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (85 mg, 0.37 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 110℃에서 15분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 농축 건조시켜, 조생성물을 HPLC 정제 (고정상: C18 엑스브리지 30 × 100 mm 5 μm, 이동상: 그래디언트 74% 수중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 26% CH3CN 내지 58% 수중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 42% CH3CN)에 의해 정제하여, 백색 고체 (36 mg, 44%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.42 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.09 - 7.30 (m, 1 H), 7.41 - 7.58 (m, 4 H), 7.91 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 5.32 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J = 1.39 ㎐, 1 H).
실시예 8: 6 -(3,4- 다이플루오로페닐 )-3- 메틸 -1- [(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다 조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00155
단계 A: 3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1,4-다이옥산 (3 mL) 중의 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22, 150 mg, 0.46 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론 (140 mg, 0.551 mmol), KOAc (135 mg, 1.38 mmol) 및 PdCl2(dppf) (11 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과액을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc), 표제 화합물 (130 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C18H23BN4O4에 대한 질량 계산치, 370.2; m/z 실측치, 371 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 B: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (0.9 mL) 중의 3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (210 mg, 0.567 mmol),1-브로모-3,4-다이플루오로벤젠 (84 μL, 0.732 mmol) 및 NaHCO3 (164 mg, 1.95 mmol)의 용액에, [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (32 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 조반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 80% EtOAc), 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 그 후에 생성물을 DIPE로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (204 mg, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F2N4O2에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 ― 7.26 (m, 2H), 7.25 ― 7.21 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 9: 2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00156
다이옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15, 180 mg, 0.58 mmol), 5-클로로티오펜-2-보론산 (140 mg, 0.86 mmol), Cs2CO3 (375 mg, 1.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (29.4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉하여, 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 얻어진 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 60 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 염기성 HPLC (애질런트 분취용 시스템, 워터즈(Waters) 엑스브리지 C18 5 μm 50×100 mm 컬럼, 80 mL/min으로 22분간에 걸쳐서 5 내지 95% MeCN/20 nM NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물 (42 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C15H15ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.25 (m, 1H), 7.02 ― 6.97 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 6.92 ― 6.86 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.69 (s, 2H), 3.54 ― 3.49 (s, 3H), 3.19 ― 3.14 (s, 3H), 3.02 ― 2.97 (s, 3H).
실시예 10: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00157
다이옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (100 mg, 0.47 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론 (143 mg, 0.56 mmol), KOAc (138 mg, 1.4 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (34mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol), 다이옥산 (2 mL) 및 추가량의 PdCl2(dppf).DCM (34 mg, 0.5 mmol)과 함께, 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18) (32 mg, 0.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 잔류물로 농축시켜, 정제하였다 (FCC, SiO2, 0 내지 7% 2M NH3/MeOH/DCM). 염기성 HPLC (애질런트 분취용 시스템, 워터즈 엑스브리지 C18 5 μm 50×100 mm 컬럼, 80 mL/min으로 22분간에 걸쳐서 5 내지 95% MeCN/20 nM NH4OH)로 추가로 정제하여, 표제 화합물 (6 mg, 16%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 396.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.34 ― 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.26 (m, 1H), 7.20 ― 7.17 (m, 1H), 6.98 ― 6.68 (m, 1H), 5.48 ― 5.25 (m, 1H), 4.68 ― 4.11 (m, 6H), 3.56 ― 3.50 (s, 3H).
실시예 11: 1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00158
단계 A: 6-브로모-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 DMF (3 mL) 중의 6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 36, 303 mg, 0.66 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 35 mg, 0.87 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응물을 교반한 다음에, 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸 (87 μL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2X)로 세정한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조고체를 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc), 고체 (356 mg, 97%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.45 (m, 6H), 7.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.16 (m, 9H), 5.67 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.34 (d, J = 0.9 ㎐, 3H).
단계 B: 1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-페닐-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 마이크로파 관에, 고체 6-브로모-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (184 mg, 0.33 mmol), 이어서 페닐보론산 (60 mg, 0.49 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 이러한 고체에 다이옥산 (1.6 mL), 이어서 2M Na2CO3 (332 μL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후에 다이옥산을 피펫으로 제거하고, 잔류 고체를 EtOAc (3X)로 트리튜레이션하였다. 합한 유기층을 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물 (287 mg, 81%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DCM (3 mL) 중의 1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-페닐-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (183 mg, 0.33 mmol)의 용액에, TFA (666 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 오일을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc), 고체 (62 mg, 60%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H14N4O2에 대한 질량 계산치, 306.1; m/z 실측치, 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.52 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.43 (m, 2H), 7.41 ― 7.36 (m, 1H), 6.05 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.38 (d, J = 0.9 ㎐, 3H).
실시예 12: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00159
단계 A: 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 마이크로파 관에, 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 10, 287 mg, 0.86 mmol), 이어서 4-플루오로페닐보론산 (159 mg, 1.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이러한 고체에 다이옥산 (4 mL), 이어서 2 M Na2CO3 (859 μL, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 그 후에 다이옥산을 피펫으로 제거하고, 잔류 고체를 EtOAc (3X)로 트리튜레이션하였다. 합한 유기층을 농축시켜, 조고체를 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 55% 1% IPA/EtOAc/헥산), 고체로서의 표제 화합물 (52 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C20H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.45 (m, 4H), 7.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.11 (m, 2H), 6.88 ― 6.81 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 B: 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 DMF (2 mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (43 mg, 0.12 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 6 mg, 0.16 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응물을 교반한 다음에, 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸 (16 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였지만, 불완전하였다. 실온에서 반응 혼합물에 추가의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 6 mg, 0.16 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응물을 교반한 다음에, 추가의 3-(클로로메틸)-5-메틸아이속사졸 (16 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 한 번 더 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 물로 희석하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물 (66 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C25H21FN4O3에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.42 (m, 4H), 7.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.10 (m, 2H), 6.88 ― 6.82 (m, 2H), 6.03 ― 5.96 (m, 1H), 5.18 ― 5.07 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.9 ㎐, 3H).
단계 C: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 48% HBr 수용액 (3 mL)을 6-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (55 mg, 0.12 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 7시간 동안 115℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 50% 1.5% IPA/EtOAc/헥산), 고체로서의 표제 화합물 (33 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C17H13FN4O2에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.45 (m, 3H), 7.18 ― 7.11 (m, 2H), 6.06 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
실시예 13: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00160
단계 A: 6-(4-플루오로페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 36, 706 mg, 1.55 mmol), 이어서 4-플루오로페닐보론산 (294 mg, 2.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (357 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 이러한 고체에 다이옥산 (8 mL), 이어서 2M Na2CO3 (2.3 mL 4.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 후에, 조반응 혼합물을 농축시켜 다이옥산을 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 50% 1.5% IPA/EtOAc/헥산), 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 55%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 ― 8.18 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.72 (m, 1H), 7.59 ― 7.52 (m, 6H), 7.44 ― 7.38 (m, 2H), 7.31 ― 7.08 (m, 10H).
단계 B: 6-(4-플루오로페닐)-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 DMF (4 mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (205 mg, 0.44 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 23 mg, 0.57 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응물을 교반한 다음에, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸 (58 μL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물로 희석하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2X)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조고체를 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc), 폼으로서의 표제 화합물 (129 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.50 (m, 6H), 7.44 ― 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.26 (m, 1H), 7.26 ― 7.17 (m, 7H), 7.12 ― 7.05 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
단계 C: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DCM (2 mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (129 mg, 0.23 mmol)의 용액에, TFA (455 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, EtOAc 중의 0 내지 10% IPA), 고체로서의 표제 화합물 (61 mg, 83%)을 얻었다. MS (ESI): C16H12FN5O2에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.86 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.70 (m, 2H), 7.38 ― 7.29 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 14: 3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00161
단계 A: 1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 단계 B에서 (4-메틸티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.31 (m, 1H), 7.16 ― 7.11 (m, 1H), 6.25 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.40 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
단계 B: 3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 DMF (2 mL) 중의 1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (43 mg, 0.13 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 13 mg, 0.87 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응물을 교반한 다음에, 요오도메탄 (11 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조고체를 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 50% 1% IPA/EtOAc/DCM), 고체 (37 mg, 82%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H16N4O2S에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.87 (p, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.38 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.29 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
실시예 15: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00162
단계 A: 5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민. 1,4-다이옥산 (14 mL) 및 물 (3 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (623 mg, 2.86 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (525 mg, 3.75 mmol), Cs2CO3 (1.87 g, 5.74 mmol) 및 PdCl2(dppf) (209 mg, 0.29 mmol)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물에 분배하였더니, 그 때 생성물이 부서졌다. 불균질한 혼합물을 1.5% IPA를 함유하는 EtOAc 용액으로 다시 용해시켰다. 수층을 1.5% IPA를 함유하는 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 60%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 비스- tert- 부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트. THF (9 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (400 mg, 1.72 mmol)의 불균질한 혼합물에, boc 무수물 (1.14 g, 5.2 mmol), 이어서 DMAP (316 mg, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 균질해지고, 30분 후에 완료되었다. 반응물을 농축시켜, 조잔류물을 정제하여 (헥산 중의 0 내지 25% EtOAc), 고체로서의 표제 화합물 (663 mg, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 2H), 7.29 ― 7.19 (m, 3H), 1.45 (s, 18H).
단계 C: 비스-tert-부틸 (3-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트. EtOH (15 mL)에 용해된 비스-tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (649 mg, 1.50 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, 10% Pd/C (301 mg)를 첨가하여, 반응 혼합물을 H2 (벌룬) 분위기 하에 교반하였다. 3시간 후에, 반응이 완료되고, Pd/C를 여과에 의해 제거하여, EtOH로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc), 고체로서의 표제 화합물 (459 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C21H26FN3O4에 대한 질량 계산치, 403.2; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.50 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.18 ― 7.11 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.45 (s, 19H).
단계 D: 비스-tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트. DCE (3.5 mL) 중의 비스-tert-부틸 (3-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (101 mg, 0.25 mmol)의 불균질한 혼합물에, HOAc (14 μL, 0.25 mmol), 이어서 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (43 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, NaBH(OAc)3 (162 mg, 0.76 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS 분석에 의하면, 반응이 완료되지 않았음을 나타내므로, 추가의 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (43 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후에, 반응이 더 진행되었고, 과도하게 알킬화된 생성물의 존재 징후는 확인되지 않았다. 추가의 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (43 mg, 0.39 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, 그 동안에 반응이 완료되었다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 55% EtOAc), 폼으로서의 표제 화합물 (107 mg, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C26H32FN5O4에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 ― 7.10 (m, 3H), 4.29 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.18 ― 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.43 (s, 18H).
단계 E: 5-(4-플루오로페닐)-N3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-다이아민. DCM (2 mL) 중의 비스-tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트 (107 mg, 0.22 mmol)의 용액에, TFA (430 μL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응물을 농축시켜, 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 9% 2M NH3/MeOH/DCM), 오일로서의 표제 화합물 (59 mg, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C16H16FN5에 대한 질량 계산치, 297.2; m/z 실측치, 298.2 [M+H]+.
단계 F: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. THF (2 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-N3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-다이아민 (28 mg, 0.09 mmol)의 용액에, CDI (22 mg, 0.14 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았고, 추가의 CDI(34 mg, 0.21 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 분석에 의하면, 반응이 여전히 완료되지 않았고, 추가의 CDI (22 mg, 0.14 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 정제하였지만 (FCC, SiO2, 0 내지 100% 2% IPA/EtOAc/헥산), 물질은 이미다졸에 오염되어 있었다. 화합물을 DCM에 용해시켜, 2 M 시트르산 용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 폼으로서의 표제 화합물 (29 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C17H14FN5O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 ― 7.74 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.38 ― 7.28 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 16: 1-[(1,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00163
단계 A: 비스-tert-부틸 (5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트. THF (52 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (2.28 g, 10.45 mmol)의 불균질한 혼합물에, boc 무수물 (6.84 g, 31.34 mmol), 이어서 DMAP (1.91 g, 15.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였더니, 그 동안에 균질하게 되었다. 혼합물을 농축시켜, 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc), 폼으로서의 표제 화합물 (3.09 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 1.43 (s, 18H).
단계 B: tert-부틸 (5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트. EtOAc (3 mL)에 용해된 비스-tert-부틸 (5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (269 mg, 0.64 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸에틸렌다이아민 (351 μL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc), 황색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C10H12BrN3O4에 대한 질량 계산치, 317.0; m/z 실측치, 262.0 [M+H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 C: tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트. 마이크로파 바이알에, tert-부틸 (5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (198 mg, 0.62 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (124 mg, 0.88 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 다이옥산 (4 mL), 이어서 2M Na2CO3 (653 μL, 1.31 mmol)를 첨가하여, 반응물을 통상적으로 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 고체를 EtOAc (3X)로 세정하였다. 합한 유기층을 농축시켜, 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 20% 1.5% IPA/EtOAc/헥산), 고체로서의 표제 화합물 (197 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C16H16FN3O4에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H-tBu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.94 ― 8.89 (m, 1H), 8.67 ― 8.61 (m, 1H), 7.59 ― 7.52 (m, 2H), 7.25 ― 7.18 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 D: tert-부틸 (3-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트. EtOH (8 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-일)카르바메이트 (191 mg, 0.57 mmol)의 불균질한 혼합물에, 10% Pd/C (154 mg), 이어서 H2 벌룬을 첨가하였다. 혼합물은 서서히 균질해졌으며, 1시간 후에 반응물을 여과하였다. 필터 케이크 및 Pd/C를 EtOH로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 오일로서의 표제 화합물 (152 mg, 87%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: tert-부틸 (3-(((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트. DCE (9 mL)에 용해된 tert-부틸 (3-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (152 mg, 0.50 mmol)의 불균질한 혼합물에, HOAc (28 μL, 0.50 mmol), 이어서 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (158 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, NaBH(OAc)3 (321 mg, 1.51 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI): C22H26FN5O2에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+.
단계 F: 1-[(1,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DCM (9 mL) 중의 tert-부틸 (3-(((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (206 mg, 0.50 mmol)의 용액에, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2, 0 to 9% 2M NH3/MeOH/DCM), 불순물질을 얻었다. 이어서, 이러한 물질을 하룻밤 동안 Et2O 중에서 교반한 후에, 여과하여, 폼으로서의 표제 화합물 (46 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.68 (m, 3H), 7.38 ― 7.27 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 17: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00164
단계 A: 1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. . DCM (1 mL) 중의 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트알데히드 (중간체 42, 400 mg, 0.80 mmol)의 용액에, 아제티딘 (0.11 mL, 1.61 mmol), 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (336 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액 (25 mL)으로 희석하여, 30분간 교반하였다. 그 다음에 유기물을 DCM으로 추출하고, 합해, 건조시키고, 정제하여 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 20% MeOH), 표제 화합물 (195 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 ― 7.70 (m, 2H), 7.55 ― 7.38 (m, 6H), 7.32 ― 7.19 (m, 6H), 7.19 ― 7.10 (m, 3H), 3.81 ― 3.55 (m, 2H), 3.02 ― 2.77 (m, 4H), 1.88 ― 1.79 (m, 2H).
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. 1,4-다이옥산 (0.5 mL) 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (22.7 mg, 0.042 mmol) 및 3-트라이플루오로메틸 페닐보론산 (12 mg, 0.063 mmol)의 용액에, 중탄산나트륨 (8.9 mg, 0.084 mmol), 증류수 (0.03 mL, 1.7 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (2.4 mg, 0.002 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 그 후에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 아세트산에틸 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 조질의 1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 메탄올 2 mL에 용해시키고, 산성 HPLC (방법 C) 상에 로딩하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.77 ― 9.64 (s, 1H), 8.43 ― 8.31 (m, 1H), 8.10 ― 8.01 (m, 2H), 8.00 ― 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.66 (m, 2H), 4.17 ― 4.04 (d, J = 11.4 ㎐, 6H), 3.63 ― 3.56 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.46 ― 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 1H).
실시예 18: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00165
DMF (2 mL) 중의 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 17, 49.6 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 8.3 mg, 0.21 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.0078 mL, 0.13 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 증류수 (1 mL)로 켄칭하여, 진공 중에서 농축시켰다. 반응물을 MeOH에 용해시켜, 여과하고, 정제를 위해 염기성 HPLC (방법 A) 상에 로딩하여, 표제 화합물 (11.8 mg, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.01 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 8.01 ― 7.91 (m, 1H), 7.78 ― 7.59 (m, 2H), 3.91 ― 3.79 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.15 ― 3.06 (t, J = 7.0 ㎐, 4H), 2.71 ― 2.64 (m, 2H), 1.97 ― 1.83 (m, 2H).
실시예 19: 1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00166
DMF (19.5 mL) 중의 N3-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (1.5 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 조혼합물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, Et2O로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물 (761 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C18H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.97 ― 11.79 (s, 1H), 8.42 ― 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 7.96 (m, 2H), 7.93 ― 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.64 (m, 2H), 6.25 ― 6.13 (s, 1H), 5.24 ― 4.92 (s, 2H), 2.39 ― 2.26 (s, 3H).
실시예 20: N-사이클로프로필-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00167
단계 A: N-사이클로프로필-2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드. 실온에서 HATU (59 mg, 0.16 mmol)를 DMF 중의 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 44, 75 mg, 0.13 mmol), 사이클로프로필아민 (0.011 mL, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.045 mL, 0.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 표제 화합물 (61 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.19 ― 8.13 (m, 1H), 8.00 ― 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 2H), 7.51 ― 7.44 (m, 6H), 7.29 ― 7.13 (m, 9H), 4.44 (s, 2H), 2.71 ― 2.61 (m, 1H), 0.64 (td, J = 7.0, 4.8 ㎐, 2H), 0.47 ― 0.41 (m, 2H).
단계 B: N-사이클로프로필-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM 중의 N-사이클로프로필-2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드 (90 mg, 0.15 mmol)의 용액에, TFA (0.34 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. MeOH를 첨가하였더니, 침전물이 나타났다. 고체를 여과하고, MeOH로 린스하여, 표제 화합물 (11 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.65 (tq, J = 7.7, 4.0 ㎐, 1H), 0.62 (td, J = 7.0, 4.8 ㎐, 2H), 0.43 (dt, J = 7.1, 4.6 ㎐, 2H).
실시예 21: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00168
단계 A: 1-(3-클로로벤질)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 43, 100 mg, 0.19 mmol)을 THF (2.1 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 10.7 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (0.035 mL, 0.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 6시간 후에, 완전 전환을 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
단계 B: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM 중의 1-(3-클로로벤질)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (153 mg, 0.24 mmol)의 용액에, TFA (0.55 mL, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (방법 C)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (29 mg, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C20H13ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 7.49 ― 7.45 (m, 1H), 7.40 ― 7.29 (m, 3H), 5.13 (s, 2H).
실시예 22: 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00169
표제 화합물을 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.8 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.66 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 7.3, 5.0 ㎐, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
실시예 23: 1-(피리미딘-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00170
단계 A: 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트. 0℃에서 DCM (3.5 mL) 중의 피리미딘-4-일메탄올 (100 mg, 0.9 mmol)과 트라이에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)의 혼합물에, 염화메탄설포닐 (0.9 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 물 (10 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 각각, 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (170 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.60 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
단계 B: 1-(피리미딘-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 표제 화합물을 단계 A에서 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트 및 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 43)을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.65 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.4 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H).
실시예 24: (R/S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00171
단계 A: 6-브로모-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DMF (11 mL) 중의 6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 36, 500 mg, 1.10 mmol) 및 NaH (광유 중의 60% 분산액, 61 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드 (0.18 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 원하는 생성물로의 낮은 전환이 관찰되었고, 추가의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 131 mg, 3.29 mmol) 및 테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드 (0.37 mL, 3.29 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 약간의 불순물로 오염된 표제 생성물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
단계 B: 1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (150 mg, 0.3 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (105 mg, 0.6 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2) (16 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (181 mg, 0.6 mmol), 다이옥산 (2.6 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (51 mg, 30%)을 얻었다.
단계 C: (R/S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM 중의 1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (51 mg, 0.08 mmol)의 용액에, TFA (0.59 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (방법 C)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (32 mg, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 4.27 ― 4.18 (m, 1H), 3.99 ― 3.87 (m, 2H), 3.77 ― 3.69 (m, 1H), 3.65 ― 3.56 (m, 1H), 2.00 ― 1.73 (m, 3H), 1.70 ― 1.60 (m, 1H).
실시예 25: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00172
단계 A: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38, 260 mg, 0.47 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (24 mg, 0.033 mmol), Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol), (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (178 mg, 0.94 mmol), 다이옥산 (5 mL) 및 H2O (0.9 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 휘발성 물질을 제거하였다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (90 mg, 31%)을 얻었다.
단계 B: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에, TFA (0.30 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (방법 C), 표제 화합물 (13 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.70 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.33 ― 2.23 (m, 2H).
실시예 26: N,N-다이메틸-2-[2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00173
방법 A:
단계 A: 에틸 2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. 다이옥산 (3.5 mL) 중의 에틸 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (중간체 37, 230 mg, 0.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (153 mg, 0.6 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM (21 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에서 배합하여, 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 얻어진 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 60 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc), 표제 화합물 (215 mg, 0.4 mmol, 82%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.97 ― 7.95 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.40 (m, 6H), 7.30 ― 7.27 (m, 1H), 7.19 ― 7.14 (m, 6H), 7.14 ― 7.09 (m, 3H), 7.04 ― 7.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.03 ― 7.00 (m, 1H), 4.49 ― 4.45 (s, 2H), 4.17 ― 4.10 (m, 2H), 1.19 ― 1.15 (m, 3H).
단계 B: 2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 실온에서 THF (4.5 mL) 중의 에틸 2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (210 mg, 0.34 mmol)의 용액에, LiOH (2 M, 0.24 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 주말에 걸쳐서 교반한 후에, 2 M HCl을 첨가하였다 (약 0.1 mL). 혼합물을 회전 증발시킨 후에, 하룻밤 동안 고 진공 하에 두었다. 고체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (450 mg, 물 함유).
단계 C: N,N-다이메틸-2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드 . T3P (w/w 50% (DCM)) (0.365 mL, 0.61 mmol)를 실온에서 16시간 동안 DCM (1 mL) 중의 2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (246 mg, 0.20 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조물질을 정제하였다 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc). 생성물을 함유하는 EA/헥산 용액에, 1 mL TFA를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 감압 하에 증발시켜, 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 0 내지 15% 2M NH3/MeOH/DCM), 표제 화합물 (25 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C15H13F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.8 ― 11.7 (s, 1H), 8.34 ― 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.76 (s, 1H), 7.76 ― 7.74 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.55 (s, 1H), 4.80 ― 4.75 (s, 2H), 3.12 ― 3.07 (s, 3H), 2.87 ― 2.83 (s, 3H).
방법 B:
표제 화합물을 단계 A에서 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 39) 및 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 25, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 27: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00174
방법 A:
표제 화합물을 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 323)을 사용하여, 실시예 15, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 B:
단계 A: 에틸 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트. 10 L의 4구 플라스크에, 에틸 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (중간체 12, 410.0 g, 1.31 mol), K2CO3 (360.8 g, 2.62 mol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (32.0 g, 0.04 mol), 톨루엔 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란의 용액 (5100 g, 10% w/w, Q-NMR에 의해 분석, 1.83 mol), 톨루엔 (291 mL) 및 H2O (559 mL)를 N2 분위기 하에 연속하여 주입하였다. 얻어진 혼합물을 80 내지 85℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 60 내지 65℃로 냉각시킨 다음에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 톨루엔 (500 mL)으로 세정하고, 여과액을 총 부피가 2 V 미만이 될 때까지 진공 하에 40 내지 45℃에서 농축시켰다. n-헵탄 (1500 mL)을 잔류물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 25 내지 30℃에서 3분간 교반한 후에, 여과하였다. 케이크를 n-헵탄 (500 mL)으로 세정하고, 50℃의 진공 오븐에서 8시간 건조시켜, 표제 화합물 (530 g)을 얻었다. 표제 화합물 (530 g) 및 THF (11 L, 20 V)를 50 L 반응기에 주입한 후에, 25 내지 30℃에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 다르코(Darco)®-G60 (60 g, 11% w/w)를 THF 용액에 주입하여, 얻어진 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 THF (500 mL)로 세정한 후에, 합한 여과액 및 다르코®-G60 (60 g, 11% w/w)을 반응기에 다시 주입하였다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 THF (500 mL)로 세정한 후에, 합한 여과액 및 SiliaMetS (50 g, 10% w/w)를 반응기에 주입하였다. 25 내지 30℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 케이크를 THF (500 mL)로 세정하였다. 여과액을 3 내지 4 부피의 THF가 남을 때까지, 진공 하에 40 내지 45℃에서 농축시켰다. n-헵탄 (3500 mL)을 잔류물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 25 내지 30℃에서 5분간 교반한 후에 여과하였다. 케이크를 n-헵탄 (500 mL)으로 세정하고, 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물 (402 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (dq, J = 4.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.18 (dq, J = 4.0, 1.3 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 표제 화합물을 에틸 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트를 사용하여, 중간체 38, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (dq, J = 3.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.60 (dq, J = 3.9, 1.3 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H).
단계 C: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (357.4 g, 1.0 mol, 1.0 eq.)과 ACN (7.2 L)의 현탁액에, DIEA (530.02 g, 4.1 mol, 4.1 eq.)를 첨가하였다. 이어서, 10 내지 20℃에서 T3P (w/w 50% (EA), 1368.52 g, 2.15 mol, 2.15 eq.)를 혼합물에 적가한 후에, 동일한 온도에서 아제티딘 (74.24 g, 1.3 mol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 10 내지 15℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (14.4 L)에 부어, 10분간 교반한 후에 여과하였다. 케이크를 물 (500 mL)로 세정하고, 50℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜, 표제 화합물의 연보라색 고체로서의 조고체 340 g을 얻었다. 정제 (FCC, SiO2, 용리액: EA/n-헵탄 = 50/1 내지 100/1, 이어서 DCM/MeOH = 10/1)에 의해, 표제 화합물 (260 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.43 (dq, J = 3.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.21 (dq, J = 3.7, 1.1 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.11 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.43―2.35 (m, 2H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -55.34. 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 165.56, 153.75, 145.16, 143.99, 138.72, 129.46, 129.42, 124.42, 123.64, 123.19, 112.78, 77.35, 77.23, 77.03, 76.71, 50.47, 48.62, 40.70, 26.39, 15.73. LC/MS (ES+) m/z 397.1 (M + H).
실시예 28: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00175
표제 화합물을 N,N-다이메틸-2-(2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드 (실시예 26)을 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.39 (m, 1H), 7.34 ― 7.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.16 (m, 1H), 4.75 ― 4.70 (s, 2H), 3.56 ― 3.50 (s, 3H), 3.20 ― 3.17 (s, 3H), 3.02 ― 2.97 (s, 3H).
실시예 29: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00176
단계 A: 2-(6-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산. 2-(6-브로모-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 38, 단계 A의 생성물, 200 mg, 0.39 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (22 mg, 0.027 mmol), Cs2CO3 (253 mg, 0.78 mmol), (2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 (135 mg, 0.66 mmol), 다이옥산 (3.6 mL) 및 H2O (0.8 mL)의 용액을 오일욕을 사용하여 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 약간의 불순물로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 HATU (177 mg, 0.5 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 2-(6-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (230 mg, 0.4 mmol), 아제티딘 (0.031 mL, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 완료 후에, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 그대로 다음 단계로 옮겼다.
단계 C: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 실온에서 TFA (0.89 mL, 12 mmol)를 DCM 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (245 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 완전 전환이 관찰되고, 혼합물을 역상 HPLC (방법 C)를 사용하여 정제하여, 불순물로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 물질을 EtOAc (10 mL)와 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 EtOAc (3 × 15 mL)로 세정하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 추가로 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 표제 화합물 (17 mg, 11% (3단계에 걸쳐서))을 얻었다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.60 ― 7.55 (m, 1H), 7.54 ― 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.34 ― 2.20 (m, 2H).
실시예 30: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00177
단계 A: 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 10, 2 g, 6.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중의 NaH (527 mg, 13 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 1-브로모-2-부탄온 (1.3 mL, 13.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응물을 65℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (150 mL)로 켄칭하였더니, 고체 침전물이 나타났다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.7 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18BrN3O3에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 404.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.24 (m, 2H), 6.91 ― 6.84 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (200 mg, 0.5 mmol), (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산 (128 mg, 0.7 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (25 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (322 mg, 1.0 mmol), 다이옥산 (4.6 mL) 및 H2O (0.4 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 110℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 휘발성 물질을 제거하였다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (148 mg, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C25H23F2N3O3에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.35 (m, 1H), 7.34 ― 7.28 (m, 2H), 7.21 ― 7.14 (m, 1H), 6.92 ― 6.87 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.22 (t, J = 1.9 ㎐, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (140 mg, 0.31 mmol)과 브롬화수소산 (H2O 중의 48%, 6 mL)의 혼합물을 115℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 염기성 pH에 도달할 때까지 수산화나트륨 펠릿을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 MeOH로 트리튜레이션하여, 고체를 여과하고, MeOH로 린스하여, 표제 화합물 (16 mg, 16%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.35 (m, 1H), 7.21 ― 7.14 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.22 (t, J = 1.8 ㎐, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 31: (R/S)-1-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00178
단계 A: 1-(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 43, 200 mg, 0.38 mmol)을 DMF (4 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 30.7 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온 (93.8 mg, 0.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)를 사용하여 추출하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 B: 1-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (18 mg, 0.5 mmol)을 MeOH 중의 1-(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (140 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 × 30 mL)로 세정하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: (R/S)-1-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 실온에서 DCM 중의 1-(2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (140 mg, 0.2 mmol)의 용액에, TFA (0.26 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 역상 HPLC (방법 C)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (30 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (m, 2H), 3.31 ― 3.24 (m, 1H), 0.94 ― 0.84 (m, 1H), 0.41 ― 0.23 (m, 3H), 0.15 ― 0.07 (m, 1H).
실시예 32: 1-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00179
질소 분위기 하에, 실온에서 클로로트라이메틸실란 (0.06 mL, 0.5 mmol)을 MeCN (0.7 mL) 중의 1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 22, 100 mg, 0.2 mmol) 및 요오드화나트륨 (73 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 거의 완전한 전환이 관찰되고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 유리 염기로서의 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (방법 C)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (36 mg, 37%)을 얻었다. MS (ESI): C19H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 ― 11.72 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.67 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 6.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.15 ― 7.11 (m, 1H), 6.13 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H).
실시예 33: (R/S)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00180
단계 A: 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 중간체 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: (R/S)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25, 85 mg, 0.3 mmol), (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산 (57 mg, 0.4 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (15 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3 (186 mg, 0.6 mmol) 및 다이옥산 (2.6 mL)의 혼합물을 110℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 여과하고, (방법 C)이었다. 수집한 분획을 합해, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시켰다. 혼합물을 DCM (3X)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (9.9 mg, 11%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.24 (m, 1H), 7.22 ― 7.17 (m, 1H), 7.15 ― 7.09 (m, 1H), 5.05 ― 4.95 (m, 1H), 4.48 ― 4.40 (m, 1H), 4.35 ― 4.27 (m, 1H), 4.23 ― 4.03 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.71 ― 2.57 (m, 1H), 2.51 ― 2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 34: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00181
단계 A: 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DMF (13 mL) 중의 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 13, 500 mg, 1.7 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (234 mg, 2.1 mmol), DIPEA (0.7 mL, 3.9 mmol), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®, DMF 중의 50% 용액, 3.1 mL, 5.2 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 × 30 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (435 mg, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C12H12BrFN4O2에 대한 질량 계산치, 342.0; m/z 실측치, 342.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.55 ― 5.38 (m, 1H), 4.67 ― 4.57 (m, 3H), 4.45 ― 4.33 (m, 1H), 4.30 ― 4.18 (m, 1H), 4.03 ― 3.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H).
단계 B: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (40 mg, 0.1 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (43 mg, 0.2 mmol), 1,1'- 비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (6 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (76 mg, 0.2 mmol) 및 다이옥산 (1.1 mL)의 혼합물을 오일욕을 사용하여 100℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 유리 염기로서의 조 표제 화합물을 얻었다. 정제 (방법 C)에 의해, 표제 화합물 (19 mg, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.70 (m, 2H), 5.58 ― 5.37 (m, 1H), 4.76 ― 4.57 (m, 3H), 4.47 ― 4.34 (m, 1H), 4.31 ― 4.18 (m, 1H), 4.04 ― 3.90 (m, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 35: 6-(4-메톡시페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00182
표제 화합물을 단계 F에서 모르폴린을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20N4O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+.
실시예 36: N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00183
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드 (중간체 34)를 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.3 [M+H]+.
실시예 37: 2-[6-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드.
Figure pct00184
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드 (중간체 34) 및 (2-클로로-4-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17ClN4O3에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+.
실시예 38: N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00185
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드 (중간체 34) 및 4-메톡시페닐보론산을 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.2 [M+H]+.
실시예 39: N-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00186
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드 (중간체 34) 및 (3,5-다이메틸)보론산을 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20N4O2에 대한 질량 계산치, 336.2; m/z 실측치, 337.2 [M+H]+.
실시예 40: N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00187
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-N-사이클로프로필-N-메틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.0 [M+H]+.
실시예 41: N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00188
표제 화합물을 2-(6-브로모-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-N-사이클로프로필-N-메틸아세트아미드 및 4-메톡시페닐보론산을 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20N4O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+.
실시예 42: N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00189
표제 화합물을 2-(6-브로모-1-메틸-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 354.96 [M+H]+.
실시예 43: (R*)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00190
표제 화합물을 단계 D에서 (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다. 정제 (SFC 분리, 키랄셀 AD-H, 20μm; 초임계 CO2: MeOH, v/v, 200 mL/min)에 의해, 표제 화합물 및 (S*)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 44)을 얻었다. MS (ESI): C17H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.0 [M+H]+.
실시예 44: (S*)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00191
실시예 43의 정제 시에 분리되었다. MS (ESI): C17H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 315.93 [M+H]+.
실시예 45: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00192
표제 화합물을 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.30 (d, J = 1.16 ㎐, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 7.24 (t, J = 9.13 ㎐, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.86, 4.85 ㎐, 1 H), 7.50 (ddd, J = 8.03, 5.03, 2.43 ㎐, 1 H), 7.60 (dd, J = 7.28, 1.73 ㎐, 1 H), 7.76 (d, J = 7.86 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.28 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.74, 1.50 ㎐, 1 H), 8.67 (d, J = 1.62 ㎐, 1 H).
실시예 46: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00193
표제 화합물을 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.29 (d, J = 1.39 ㎐, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 6.01 ㎐, 2 H), 7.49 (ddd, J = 8.15, 5.14, 2.43 ㎐, 1 H), 7.59 (dd, J = 7.28, 1.96 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.30 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.45 - 8.59 (m, 2 H).
실시예 47: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00194
표제 화합물을 중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 중간체 1: 2-(클로로메틸)피라진을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.34 (d, J = 1.85 ㎐, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 7.08 (t, J = 8.79 ㎐, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 0.92 ㎐, 1 H).
실시예 48: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00195
표제 화합물을 중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 중간체 3: 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.35 (d, J = 1.62 ㎐, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 7.09 (t, J = 8.79 ㎐, 1 H), 7.19 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H).
실시예 49: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00196
표제 화합물을 중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.32 (d, J = 1.85 ㎐, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.05 (t, J = 8.90 ㎐, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 8.20 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J = 5.09 ㎐, 2 H).
실시예 50: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00197
표제 화합물을 중간체 27: 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.29 (d, J = 1.62 ㎐, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.11 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.40, 2.08 ㎐, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.30 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H), 9.15 (dd, J = 4.62, 2.08 ㎐, 1 H).
실시예 51: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00198
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.59 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.17 (dt, J = 9.94, 2.08 ㎐, 1 H), 7.20 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.86, 4.86 ㎐, 1 H), 7.42 (td, J = 7.98, 6.01 ㎐, 1 H), 7.70 (dt, J = 7.86, 1.97 ㎐, 1 H), 8.25 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.58 (dd, J = 4.86, 1.62 ㎐, 1 H), 8.68 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H).
실시예 52: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00199
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.60 (s, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 7.07 (tdd, J = 8.41, 2.49, 0.81 ㎐, 1 H), 7.12 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 7.16 (dt, J = 9.83, 2.14 ㎐, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H), 7.41 (td, J = 7.98, 6.01 ㎐, 1 H), 8.28 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.36 - 8.84 (m, 2 H).
실시예 53: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00200
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.58 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 7.06 (tdd, J = 8.32, 2.54, 0.92 ㎐, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 7.63 ㎐, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H), 7.67 (td, J = 7.74, 1.85 ㎐, 1 H), 8.25 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.51 - 8.70 (m, 1 H).
실시예 54: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00201
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (중간체 3)를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.58 (s, 2 H), 3.52 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.95 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 4 H), 7.43 (td, J = 7.98, 6.01 ㎐, 1 H), 8.28 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 9.20 (s, 1 H).
실시예 55: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00202
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 중간체 1: 2-(클로로메틸)피라진을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.58 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 (dt, J = 9.94, 2.08 ㎐, 1 H), 7.30 (dt, J = 7.86, 1.16 ㎐, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 2 H), 8.27 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.47 - 8.61 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H).
실시예 56: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00203
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.37 - 3.56 (m, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 4.91 ㎐, 1 H), 7.45 - 7.72 (m, 3 H), 7.91 (d, J = 2.02 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J = 2.02 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 4.91 ㎐, 2 H).
실시예 57: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00204
표제 화합물을 중간체 28: 6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 중간체 2: 3-(클로로메틸)피리다진을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 계산치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.42 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 7.11 - 7.28 (m, 1 H), 7.40 - 7.60 (m, 3 H), 7.60 - 7.79 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 2.08 ㎐, 1 H), 8.40 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 9.15 (dd, J = 4.28, 2.20 ㎐, 1 H).
실시예 58: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00205
표제 화합물을 중간체 29: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.60 (s, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 3 H), 8.22 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.38 - 8.86 (m, 2 H).
실시예 59: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00206
표제 화합물을 중간체 29: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.39 (s, 9 H), 5.18 (s, 2 H), 7.36 (dd, J = 7.86, 4.86 ㎐, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 - 7.90 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.35 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.74, 1.50 ㎐, 1 H), 8.67 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H).
실시예 60: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00207
표제 화합물을 중간체 29: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (중간체 3)를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.58 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.27 (s, 3 H), 8.23 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 9.20 (s, 1 H). MP = 184.9℃
실시예 61: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00208
표제 화합물을 중간체 29: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 중간체 2: 3-(클로로메틸)피리다진을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.41 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.42 - 7.59 (m, 2 H), 7.58 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.38 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 9.15 (dd, J = 4.39, 2.08 ㎐, 1 H).
실시예 62: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00209
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.58 (s, 3 H), 5.24 (s, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.68 (td, J = 7.69, 1.73 ㎐, 1 H), 8.19 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.47 - 8.70 (m, 1 H).
실시예 63: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00210
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 2-(클로로메틸)피라진 (중간체 1)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.40 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.36 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.47 - 8.64 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H).
실시예 64: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00211
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.42 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.41 (t, J = 4.97 ㎐, 1 H), 7.45 - 7.64 (m, 2 H), 7.69 - 7.84 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.37 (d, J = 1.85 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 4.86 ㎐, 2 H).
실시예 65: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00212
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 30) 및 2-(클로로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.19 (s, 3 H), 3.37 - 3.59 (m, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.15 (t, J = 8.67 ㎐, 1 H), 7.28 - 7.51 (m, 2 H), 7.64 (t, J = 1.44 ㎐, 1 H), 8.14 (t, J = 1.59 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 4.91 ㎐, 2 H).
실시예 66: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00213
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 30) 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.20 - 2.28 (m, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 6.92 (td, J = 8.55, 1.39 ㎐, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 2 H).
실시예 67: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00214
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 30) 및 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.5, 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 3H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.17 (td, J = 8.7, 1.3 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.20 (t, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 68: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00215
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 30) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.20 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 8.44 ㎐, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.40, 4.86 ㎐, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 1.50 ㎐, 1 H), 7.77 (td, J = 7.69, 1.73 ㎐, 1 H), 8.13 (t, J = 1.62 ㎐, 1 H), 8.47 (d, J = 3.93 ㎐, 1 H).
실시예 69: 6 -(2,4- 다이플루오로 -3- 메틸 -페닐)-3- 메틸 -1- (피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-온.
Figure pct00216
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 30) 및 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (중간체 3)를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 2.27 (t, J = 1.73 ㎐, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 6.95 (td, J = 8.60, 1.30 ㎐, 1 H), 7.16 (td, J = 8.53, 6.36 ㎐, 1 H), 7.24 (t, J = 1.88 ㎐, 1 H), 8.06 - 8.28 (m, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 9.19 (s, 1 H).
실시예 70: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00217
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29)을 사용하여, 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.42 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 7.47 (dd, J = 5.36, 0.95 ㎐, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.75 - 7.83 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 2.21 ㎐, 1 H), 8.39 (d, J = 1.89 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 5.36 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J = 1.26 ㎐, 1 H).
실시예 71: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00218
표제 화합물을 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 27)을 사용하여, 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 349.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.29 (d, J = 1.26 ㎐, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 7.13 - 7.29 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 7.41, 2.05 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J = 1.89 ㎐, 1 H), 8.31 (d, J = 1.89 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 5.36 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J = 1.58 ㎐, 1 H).
실시예 72: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00219
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 20) 및 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (중간체 8)을 사용하여, 중간체 27과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.20 (s, 3 H), 3.37 - 3.61 (m, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 8.79 ㎐, 1 H), 7.38 (td, J = 8.67, 6.70 ㎐, 1 H), 7.47 (dd, J = 5.32, 1.39 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J = 1.62 ㎐, 1 H), 8.15 (t, J = 1.62 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J = 5.32 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J = 1.39 ㎐, 1 H).
실시예 73: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00220
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 23)을 사용하고, 단계 B에서 4-브로모-1,2-다이플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 ― 7.29 (m, 1H), 7.25 ― 7.20 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 74: 3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00221
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 22) 및 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 8, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 ― 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 75: 3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00222
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 23) 및 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 8, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 ― 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 76: 3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00223
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 24) 및 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 8, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 77: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00224
표제 화합물을 단계 A에서 중간체 24: 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하고, 단계 B에서 4-브로모-1,2-다이플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5O2에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 78: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00225
표제 화합물을 5-메틸티오펜-2-보론산을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.32 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.09 ― 7.04 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.84 (m, 1H), 4.75 ― 4.66 (s, 2H), 3.55 ― 3.49 (s, 3H), 3.20 ― 3.13 (s, 3H), 3.03 ― 2.96 (s, 3H), 2.32 ― 2.24 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
실시예 79: 2-[6-(5-에틸-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00226
표제 화합물을 5-에틸티오펜-2-보론산을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 ― 8.24 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.07 ― 7.03 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.77 ― 6.73 (m, 1H), 4.71 ― 4.68 (s, 2H), 3.55 ― 3.48 (s, 3H), 3.19 ― 3.13 (s, 3H), 3.01 ― 2.96 (s, 3H), 2.90 ― 2.81 (m, 2H), 1.37 ― 1.30 (m, 3H).
실시예 80: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(4-메틸-2-티에닐)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00227
표제 화합물을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 ― 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.08 ― 7.04 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.88 ― 6.84 (m, 1H), 4.76 ― 4.66 (s, 2H), 3.55 ― 3.49 (s, 3H), 3.20 ― 3.14 (s, 3H), 3.04 ― 2.96 (s, 3H), 2.33 ― 2.25 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
실시예 81: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00228
표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16) 및 2-(5-플루오로-2-티에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O2S에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 346.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.33 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.85 ― 6.82 (m, 1H), 6.48 ― 6.45 (m, 1H), 4.50 ― 4.45 (s, 2H), 4.35 ― 4.28 (m, 2H), 4.12 ― 4.06 (m, 2H), 3.53 ― 3.50 (s, 3H), 2.41 ― 2.31 (m, 2H).
실시예 82: 2-[6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00229
표제 화합물을 2-(5-플루오로-2-티에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H15FN4O2S에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 334.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 ― 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.84 ― 6.81 (m, 1H), 6.47 ― 6.44 (dd, J = 4.1, 1.9 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.69 (s, 2H), 3.53 ― 3.50 (s, 3H), 3.19 ― 3.15 (s, 3H), 3.02 ― 2.97 (s, 3H).
실시예 83: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00230
표제 화합물을 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18) 및 2-(5-플루오로-2-티에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 364.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 ― 8.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.86 ― 6.83 (m, 1H), 6.48 ― 6.45 (m, 1H), 5.45 ― 5.27 (m, 1H), 4.66 ― 4.11 (m, 6H), 3.52 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 84: 3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00231
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 19) 및 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5OS에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 391.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.20 ― 9.12 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.32 ― 8.27 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.46 (m, 1H), 7.43 ― 7.39 (s, 1H), 7.21 ― 7.13 (s, 1H), 5.46 ― 5.41 (s, 2H), 3.58 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 85: 6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00232
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 19) 및 2-(5-플루오로-2-티에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12FN5OS에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 341.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.18 ― 9.12 (m, 1H), 8.19 ― 8.12 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.46 (dd, J = 8.5, 4.9 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.83 ― 6.79 (m, 1H), 6.48 ― 6.42 (m, 1H), 5.47 ― 5.39 (s, 2H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 86: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(4-메틸티아졸-2-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00233
표제 화합물을 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18) 및 4-메틸티아졸-2-일 보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16FN5O2S에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 361.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.59 ― 8.56 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.80 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.91 ― 6.84 (m, 1H), 5.46 ― 5.26 (m, 1H), 4.65 ― 4.11 (m, 6H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H), 2.54 ― 2.46 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
실시예 87: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-에틸-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00234
표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16) 및 5-에틸티오펜-2-보론산을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 356.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 ― 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.09 ― 7.05 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.78 ― 6.74 (m, 1H), 4.51 ― 4.44 (s, 2H), 4.32 ― 4.25 (m, 2H), 4.13 ― 4.04 (m, 2H), 3.53 ― 3.49 (s, 3H), 2.90 ― 2.82 (m, 2H), 2.39 ― 2.29 (m, 2H), 1.36 ― 1.30 (m, 3H).
실시예 88: 6-(5-에틸-2-티에닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00235
표제 화합물을 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18) 및 5-에틸티오펜-2-보론산을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O2S에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 374.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.41 ― 7.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.10 ― 7.05 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.79 ― 6.72 (m, 1H), 5.43 ― 5.22 (m, 1H), 4.64 ― 4.09 (m, 6H), 3.52 ― 3.50 (s, 3H), 2.90 ― 2.81 (m, 2H), 1.36 ― 1.29 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 89: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00236
표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16) 및 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18N4O3S에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 358.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 ― 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.33 ― 7.30 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.99 ― 6.96 (m, 1H), 5.55 ― 5.49 (m, 1H), 4.66 ― 4.62 (m, 2H), 4.62 ― 4.56 (s, 2H), 4.33 ― 4.26 (m, 2H), 3.95 ― 3.88 (m, 2H), 3.38 ― 3.35 (s, 3H), 2.36 ― 2.23 (m, 2H).
실시예 90: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00237
표제 화합물을 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18) 및 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17FN4O3S에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 376.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 ― 8.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.70 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.33 ― 7.29 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.96 (m, 1H), 5.58 ― 5.37 (m, 2H), 4.70 ― 4.58 (m, 5H), 4.48 ― 4.34 (m, 1H), 4.32 ― 4.20 (m, 1H), 4.04 ― 3.90 (m, 1H), 3.39 ― 3.35 (s, 3H).
실시예 91: 2-[6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00238
표제 화합물을 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메탄올 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18N4O3S에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 ― 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.27 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.99 ― 6.94 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 5.54 ― 5.48 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.87 ― 4.80 (s, 2H), 4.68 ― 4.59 (m, 2H), 3.40 ― 3.34 (s, 3H), 3.15 ― 3.06 (s, 3H), 2.89 ― 2.81 (s, 3H).
실시예 92: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00239
표제 화합물을 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸) 티오펜 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 414.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 ― 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.50 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.12 ― 7.08 (dd, J = 4.5, 1.7 ㎐, 1H), 5.44 ― 5.26 (m, 1H), 4.64 ― 4.11 (m, 6H), 3.58 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 93: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00240
표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 378.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 ― 8.27 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.24 (m, 1H), 7.21 ― 7.15 (m, 1H), 6.96 ― 6.68 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 4.53 ― 4.43 (s, 2H), 4.38 ― 4.25 (m, 2H), 4.12 ― 4.05 (m, 2H), 3.55 ― 3.50 (s, 3H), 2.43 ― 2.26 (m, 2H).
실시예 94: 2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00241
표제 화합물을 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 366.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 ― 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.24 (m, 1H), 7.18 ― 7.15 (m, 1H), 6.95 ― 6.70 (m, 1H), 4.75 ― 4.68 (s, 2H), 3.56 ― 3.50 (s, 3H), 3.20 ― 3.14 (s, 3H), 3.02 ― 2.96 (s, 3H).
실시예 95: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00242
표제 화합물을 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸) 티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 396.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 ― 8.10 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.49 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.32 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.12 ― 7.08 (m, 1H), 4.50 ― 4.43 (s, 2H), 4.33 ― 4.27 (m, 2H), 4.11 ― 4.04 (m, 2H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H), 2.39 ― 2.29 (m, 2H).
실시예 96: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00243
표제 화합물을 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸) 티오펜 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 384.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 ― 8.09 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.48 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.12 ― 7.07 (m, 1H), 4.73 ― 4.68 (s, 2H), 3.57 ― 3.51 (s, 3H), 3.18 ― 3.13 (s, 3H), 3.00 ― 2.94 (s, 3H).
실시예 97: 2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00244
표제 화합물을 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-티오펜 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 366.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 ― 8.26 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.50 (m, 2H), 7.35 ― 7.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.99 ― 6.75 (t, J = 56.1 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.71 (s, 2H), 3.55 ― 3.52 (s, 3H), 3.19 ― 3.16 (s, 3H), 3.01 ― 2.98 (s, 3H).
실시예 98: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00245
표제 화합물을 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 378.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 ― 8.27 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.55 ― 7.51 (m, 2H), 7.45 ― 7.43 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.02 ― 6.72 (m, 1H), 4.52 ― 4.47 (s, 2H), 4.36 ― 4.29 (m, 2H), 4.12 ― 4.05 (m, 2H), 3.54 ― 3.51 (s, 3H), 2.41 ― 2.30 (m, 2H).
실시예 99: 6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00246
표제 화합물을 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-티오펜 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 369.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 ― 8.28 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.51 (m, 2H), 7.44 ― 7.42 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.71 (m, 1H), 5.46 ― 5.25 (d, J = 56.3 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.10 (m, 6H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 100: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00247
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 19)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5OS에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 373.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.18 ― 9.13 (m, 1H), 8.31 ― 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.62 (m, 1H), 7.55 ― 7.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.47 (m, 1H), 7.26 ― 7.23 (m, 1H), 7.18 ― 7.15 (m, 1H), 6.98 ― 6.67 (m, 1H), 5.45 ― 5.42 (s, 2H), 3.56 ― 3.53 (s, 3H).
실시예 101: N,N - 다이메틸 -2-[3- 메틸 -2-옥소-6- [5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐] 이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00248
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티오펜 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 384.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 ― 8.25 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.64 (m, 1H), 7.56 ― 7.53 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.72 (s, 2H), 3.55 ― 3.53 (s, 3H), 3.19 ― 3.17 (s, 3H), 3.01 ― 2.98 (s, 3H).
실시예 102: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00249
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티오펜 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 441.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 ― 8.27 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.66 (m, 1H), 7.57 ― 7.55 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.45 ― 5.26 (m, 1H), 4.68 ― 4.10 (m, 6H), 3.54 ― 3.53 (s, 3H).
실시예 103: 3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00250
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티오펜 및 6-브로모-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 19)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5OS에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 391.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.17 ― 9.13 (m, 1H), 8.28 ― 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.65 (m, 1H), 7.65 ― 7.63 (m, 1H), 7.55 ― 7.53 (m, 2H), 7.51 ― 7.48 (m, 1H), 5.48 ― 5.41 (s, 2H), 3.61 ― 3.53 (s, 3H).
실시예 104: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00251
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.20 (s, 1H), 7.71 ― 7.63 (s, 1H), 7.59 ― 7.52 (s, 1H), 7.49 ― 7.41 (s, 1H), 4.58 ― 4.42 (s, 2H), 4.40 ― 4.26 (m, 2H), 4.18 ― 4.01 (m, 2H), 3.73 ― 3.38 (s, 3H), 2.45 ― 2.27 (m, 2H).
실시예 105: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00252
표제 화합물을 2-브로모-5-(사이클로프로필)티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 ― 8.23 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.05 ― 7.01 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.75 ― 6.71 (m, 1H), 4.50 ― 4.44 (s, 2H), 4.32 ― 4.24 (m, 2H), 4.12 ― 4.05 (m, 2H), 3.52 ― 3.49 (s, 3H), 2.38 ― 2.28 (m, 2H), 2.12 ― 2.04 (m, 1H), 1.05 ― 0.97 (m, 2H), 0.80 ― 0.72 (m, 2H).
실시예 106: 6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00253
표제 화합물을 2-브로모-5-(사이클로프로필)티오펜 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2S에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 ― 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.06 ― 7.00 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.76 ― 6.71 (m, 1H), 5.43 ― 5.26 (m, 1H), 4.62 ― 4.11 (m, 6H), 3.55 ― 3.47 (s, 3H), 2.14 ― 2.03 (m, 1H), 1.04 ― 0.98 (m, 2H), 0.79 ― 0.74 (m, 2H).
실시예 107: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00254
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 397.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.58 ― 8.55 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.67 (s, 1H), 4.54 ― 4.49 (s, 2H), 4.38 ― 4.29 (m, 2H), 4.11 ― 4.05 (m, 2H), 3.55 ― 3.52 (s, 3H), 2.43 ― 2.31 (m, 2H).
실시예 108: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00255
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H14F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 385.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 ― 8.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.70 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.66 (s, 1H), 4.78 ― 4.72 (s, 2H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H), 3.19 ― 3.15 (s, 3H), 3.01 ― 2.96 (s, 3H).
실시예 109: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00256
표제 화합물을 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F4N5O2S에 대한 질량 계산치, 415.1; m/z 실측치, 415.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.59 ― 8.55 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.79 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.68 (s, 1H), 5.46 ― 5.29 (m, 1H), 4.67 ― 4.11 (m, 6H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H).
실시예 110: 2-[6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00257
표제 화합물을 2-브로모-5-(사이클로프로필)티오펜 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 356.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 ― 8.22 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.99 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.75 ― 6.70 (m, 1H), 4.72 ― 4.67 (s, 2H), 3.53 ― 3.50 (s, 3H), 3.18 ― 3.14 (s, 3H), 3.00 ― 2.96 (s, 3H), 2.12 ― 2.03 (m, 1H), 1.03 ― 0.97 (m, 2H), 0.78 ― 0.73 (m, 2H).
실시예 111: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00258
표제 화합물을 2-브로모-5-펜타플루오로에틸-티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F5N4O2S에 대한 질량 계산치, 446.1; m/z 실측치,446.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.39 (m, 1H), 7.26 ― 7.22 (m, 1H), 4.52 ― 4.46 (s, 2H), 4.37 ― 4.31 (m, 2H), 4.12 ― 4.06 (m, 2H), 3.56 ― 3.50 (s, 3H), 2.43 ― 2.31 (m, 2H).
실시예 112: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00259
표제 화합물을 5-브로모-2-메틸티아졸 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17N5O2S에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 343.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.71 (s, 1H), 7.41 ― 7.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.52 ― 4.41 (s, 2H), 4.39 ― 4.28 (m, 2H), 4.15 ― 4.03 (m, 2H), 3.58 ― 3.47 (s, 3H), 2.81 ― 2.64 (s, 3H), 2.44 ― 2.30 (m, 2H).
실시예 113: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00260
표제 화합물을 5-브로모-2-메틸티아졸 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16FN5O2S에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 ― 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.72 (s, 1H), 7.39 ― 7.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.48 ― 5.23 (m, 1H), 4.68 ― 4.08 (m, 6H), 3.56 ― 3.48 (s, 3H), 2.80 ― 2.71 (s, 3H).
실시예 114: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00261
표제 화합물을 5-브로모-2-메틸티아졸 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17N5O2S에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 ― 8.18 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (s, 1H), 7.30 ― 7.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.67 (s, 2H), 3.56 ― 3.47 (s, 3H), 3.20 ― 3.12 (s, 3H), 3.04 ― 2.96 (s, 3H), 2.78 ― 2.69 (s, 3H).
실시예 115: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00262
표제 화합물을 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티아졸 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 397.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 ― 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 8.01 (m, 1H), 7.46 ― 7.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.52 ― 4.45 (s, 2H), 4.40 ― 4.31 (m, 2H), 4.14 ― 4.04 (m, 2H), 3.58 ― 3.46 (s, 3H), 2.45 ― 2.30 (m, 2H).
실시예 116: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00263
표제 화합물을 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티아졸 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F4N5O2S에 대한 질량 계산치, 415.1; m/z 실측치, 415.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 ― 8.01 (m, 1H), 7.46 ― 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 5.48 ― 5.26 (m, 1H), 4.71 ― 4.08 (m, 6H), 3.57 ― 3.50 (s, 3H).
실시예 117: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00264
표제 화합물을 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-티오펜 및 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 16)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 378.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 ― 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.47 (m, 1H), 7.45 ― 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.32 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.81 ― 6.54 (m, 1H), 4.51 ― 4.45 (s, 2H), 4.37 ― 4.29 (m, 2H), 4.13 ― 4.06 (m, 2H), 3.55 ― 3.48 (s, 3H), 2.41 ― 2.30 (m, 2H).
실시예 118: 6-[4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00265
표제 화합물을 4-브로모-2-(다이플루오로메틸)-티오펜 및 6-브로모-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 396.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.45 ― 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.32 (s, 1H), 6.81 ― 6.54 (m, 1H), 5.46 ― 5.26 (m, 1H), 4.68 ― 4.13 (m, 6H), 3.55 ― 3.48 (s, 3H).
실시예 119: N,N - 다이메틸 -2-[3- 메틸 -2-옥소-6- [2- ( 트라이플루오로메틸 )티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00266
표제 화합물을 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)티아졸 및 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드 (중간체 15)를 사용하여, 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H14F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 385.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 ― 8.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 8.00 (m, 1H), 7.33 ― 7.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.71 (s, 2H), 3.56 ― 3.51 (s, 3H), 3.20 ― 3.16 (s, 3H), 3.02 ― 2.97 (s, 3H).
실시예 120: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-7-D 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00267
단계 A: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-클로로-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 H2O를 사용하지 않고, 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-7-클로로-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 17) 및 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 중간체 26, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-7-D 및 이의 트라이플루오로아세트산염. CD3OD (1 mL)와 EtOAc (1 mL)의 혼합물 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-클로로-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (7 mg, 0.02 mmol)의 용액에, Pd/C (탄소 상의 10%, 건조, 1 mg, 0.0008 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 D2 분위기 (99.8 원자% D, 1 atm, 벌룬) 하에 실온에서 교반하였다. 1일 후에, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc, 이어서 MeOH로 린스하였다. 휘발성 물질을 제거하여, 유리 염기로서의 표제 화합물을 얻었다. 조물질을 정제하여 (방법 C, 선파이어 (Sunfire) C18 OBD 컬럼 사용), 표제 화합물 (4.8 mg, 0.009 mmol, 57%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 397.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.79 ― 7.76 (m, 1H), 7.61 ― 7.58 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.34 ― 2.25 (m, 2H).
실시예 121: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00268
질소 분위기 하에, 2-[6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 (실시예 91, 38 mg, 0.11 mmol)를 DMF (1mL) 중의 NaH (6.5 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 실온에서 요오도메탄-D3 (21 mg, 0.14 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 염기성 HPLC (방법 A)로 정제하여, 표제 화합물 (19 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C17H17D3N4O3S에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 ― 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.13 ― 7.06 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.93 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.65 (s, 2H), 4.63 ― 4.58 (s, 2H), 3.57 ― 3.49 (s, 3H), 3.20 ― 3.14 (s, 3H), 3.02 ― 2.97 (s, 3H).
실시예 122: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00269
표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 89)을 사용하여, 실시예 121과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17D3N4O3S에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 ― 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.14 ― 7.09 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.94 (m, 1H), 4.64 ― 4.57 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 4.50 ― 4.46 (s, 2H), 4.36 ― 4.26 (m, 2H), 4.14 ― 4.04 (m, 2H), 3.56 ― 3.47 (s, 3H), 2.43 ― 2.27 (m, 2H).
실시예 123: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00270
표제 화합물을 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 90)을 사용하여, 실시예 121과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16D3FN4O3S에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 393.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.15 ― 7.09 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.01 ― 6.95 (m, 1H), 5.44 ― 5.24 (m, 1H), 4.65 ― 4.13 (m, 8H), 3.56 ― 3.48 (s, 3H).
실시예 124: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-7-T 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00271
DMF (0.3 mL) 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-클로로-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 120, 단계 A의 생성물, 4.3 mg)의 용액에, 10% Pd/C (3 mg), DIPEA (0.02 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 760 mmHg 삼중 수소 가스 하에 90분간 교반하였다. 조생성물을 에탄올에 용해시켜, 여과하였다. 불안정 삼중 수소를 감압 하에 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하여, 유리 염기의 표제 화합물을 얻었다. 정제 (HPLC-C18 컬럼, 이동상: 그래디언트 A: 0.1% TFA, B: 100% ACN: A 내지 100% B (60 min), 유량 6 mL/min, U.V.= 241 nm)에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 125: 1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00272
표제 화합물을 단계 B에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 11과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): C16H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.14 (p, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.25 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.40 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
실시예 126: 1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00273
표제 화합물을 단계 B에서 o-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16N4O2에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.26 (m, 3H), 7.26 ― 7.17 (m, 2H), 6.04 (t, J = 0.9 ㎐, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.38 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 127: 1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00274
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하고, 단계 B에서 (4-메틸티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13N5O2S에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.44 ― 8.24 (m, 1H), 7.43 ― 7.29 (m, 1H), 7.14 ― 7.04 (m, 1H), 6.96 ― 6.84 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 128: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00275
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN5O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.14 (m, 2H), 6.27 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 129: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00276
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.59 (m, 2H), 7.57 ― 7.49 (m, 1H), 7.29 ― 7.19 (m, 1H), 6.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
실시예 130: 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00277
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClFN5O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.24 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 131: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00278
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 6.24 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 132: 6-(2,4-다이플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00279
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 2,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5O에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF)-d7) δ 11.73 (s, 1H), 8.14 ― 8.06 (m, 1H), 7.70 ― 7.59 (m, 3H), 7.42 ― 7.31 (m, 1H), 7.28 ― 7.19 (m, 1H), 6.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 133: (R/S)-3- 메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-6- [3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조 [4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00280
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 실시예 11, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 ― 8.38 (m, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 3H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 5.10 ― 5.03 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.37 ― 4.31 (m, 1H), 4.27 ― 4.12 (m, 2H), 3.42 ― 3.40 (m, 3H), 2.72 ― 2.61 (m, 1H), 2.51 ― 2.42 (m, 1H는 DMSO와 오버랩함).
실시예 134: 에틸 2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세테이트 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00281
표제 화합물을 에틸 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (중간체 44, 단계 A의 생성물)를 사용하여, 실시예 11, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O3에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 3H), 7.75 ― 7.69 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 135: 2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00282
표제 화합물을 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 44)을 사용하여, 실시예 11, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N3O3에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.99 (m, 3H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 4.67 (s, 2H).
실시예 136: 에틸 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세테이트.
Figure pct00283
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 에틸 2-브로모아세테이트를 사용하여, 실시예 11, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 8.00 (m, 2H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 137: 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00284
표제 화합물을 에틸 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세테이트 (실시예 136)를 사용하여, 중간체 38, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N3O3에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 8.01 (m, 2H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.42 ― 3.40 (m, 3H).
실시예 138: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00285
표제 화합물을 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 중간체 38, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.70 (m, 2H), 4.90 ― 4.73 (m, 4H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 139: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00286
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (중간체 21) 및 2-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 12, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+.
실시예 140: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00287
표제 화합물을 단계 B에서 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12FN5O2에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.91 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.72 (m, 2H), 7.38 ― 7.28 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 141: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00288
표제 화합물을 단계 B에서 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13FN6O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 7.39 ― 7.27 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 142: 6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00289
표제 화합물을 단계 B에서 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13FN6O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.67 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 2H), 7.37 ― 7.29 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.08 (s, 3H).
실시예 143: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00290
표제 화합물을 단계 A에서 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 단계 B에서 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F2N5O2에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.96 (s, 1H), 8.42 ― 8.36 (m, 1H), 8.08 ― 8.05 (m, 1H), 7.86 ― 7.77 (m, 1H), 7.64 ― 7.50 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 144: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00291
표제 화합물을 단계 A에서 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 단계 B에서 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F2N5O2에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d7) δ 11.86 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.77 (m, 1H), 7.63 ― 7.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 145: 6 -(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-[[3-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00292
표제 화합물을 단계 A에서 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 단계 B에서 5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5O3에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF) δ 11.97 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.76 (m, 1H), 7.64 ― 7.51 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 146: 1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00293
표제 화합물을 피롤리딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치 377.2, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.42 ― 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.02 (m, 2H), 8.02 ― 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.71 (m, 2H), 4.31 ― 4.18 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.20 ― 3.01 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.91 ― 1.78 (d, J = 4.6 ㎐, 2H).
실시예 147: 1-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00294
표제 화합물을 3-하이드록시아제티딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치 379.2, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.33 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.91 (m, 2H), 7.89 ― 7.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.66 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.31 ― 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.76 ― 3.60 (d, J = 18.1 ㎐, 2H).
실시예 148: 1-[2-(사이클로프로필아미노)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00295
표제 화합물을 사이클로프로필아민을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치 363.2, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.40 ― 8.28 (m, 1H), 8.13 ― 8.02 (m, 2H), 7.96 ― 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.72 (m, 2H), 4.24 ― 4.12 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.81(s, 1H), 0.88 ― 0.71 (m, 4H).
실시예 149: 1-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00296
표제 화합물을 3-하이드록시메틸아제티딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치 393.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 10.22 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H), 8.43 ― 8.25 (m, 1H), 8.12 ― 8.02 (m, 2H), 8.00 ― 7.92 (m, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.45 ― 4.29 (m, 2H), 4.27 ― 4.10 (m, 6H), 3.62 (s, 1H), 3.31 ― 3.22 (d, J = 5.6 ㎐, 3H).
실시예 150: 1-[2-(사이클로부틸아미노)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00297
표제 화합물을 사이클로부틸아민을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.47 ― 8.27 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.15 ― 8.02 (m, 2H), 7.96 ― 7.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.68 (m, 2H), 4.23 ― 4.12 (m, 2H), 3.81 ― 3.68 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.22 ― 2.02 (m, 4H), 1.85 ― 1.68 (m, 2H).
실시예 151: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00298
표제 화합물을 4-플루오로-2-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치 327.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.97 ― 7.76 (m, 1H), 7.60 ― 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.31 ― 7.25 (m, 1H), 7.25 ― 7.17 (m, 1H), 7.15 ― 7.07 (m, 1H), 4.16 ― 4.03 (m, 6H), 3.76 ― 3.34 (m, 2H), 2.45 ― 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 152: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00299
표제 화합물을 2-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O에 대한 질량 계산치, 308.2; m/z 실측치 309.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.98 ― 7.80 (m, 1H), 7.65 ― 7.54 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.41 ― 7.20 (m, 4H), 4.23 ― 3.97 (m, 6H), 2.47 ― 2.35 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 2.46-2.21 (m, 5H).
실시예 153: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00300
표제 화합물을 페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18N4O에 대한 질량 계산치, 294.1; m/z 실측치 395.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.35 ― 8.14 (m, 1H), 7.92 ― 7.82 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.62 (m, 2H), 7.58 ― 7.44 (m, 2H), 7.42 ― 7.32 (m, 1H), 4.22 ― 3.97 (m, 6H), 3.61 ― 3.52 (m, 2H), 2.44 ― 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 1H).
실시예 154: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00301
표제 화합물을 3-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O에 대한 질량 계산치, 308.2; m/z 실측치, 309.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 9.68 ― 9.44 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 8.33 ― 8.17 (m, 1H), 7.90 ― 7.77 (m, 1H), 7.58 ― 7.44 (m, 2H), 7.41 ― 7.32 (m, 1H), 7.25 ― 7.11 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.15 ― 4.01 (m, 6H), 3.62 ― 3.50 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.26 (s, 1H).
실시예 155: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00302
표제 화합물을 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.92 ― 8.76 (m, 1H), 8.64 ― 8.53 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 ― 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 4.30 ― 3.95 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 2.51 ― 2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 1H).
실시예 156: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00303
표제 화합물을 3-메틸-4-플루오로보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치 327.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.33 ― 8.10 (m, 1H), 7.87 ― 7.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 1H), 7.60 ― 7.49 (m, 1H), 7.34 ― 7.14 (m, 1H), 4.28 ― 3.93 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.54 ― 2.46 (m, 1H), 2.45 ― 2.33 (m, 3H), 2.25 (s, 1H).
실시예 157: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(2,6-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00304
표제 화합물을 2,6-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O에 대한 질량 계산치, 322.2; m/z 실측치 323.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.83 ― 7.59 (m, 1H), 7.51 ― 7.39 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.07 (m, 3H), 4.27 ― 3.95 (m, 6H), 3.75 ― 3.05 (m, 2H), 2.44 ― 2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.16 ― 1.79 (m, 6H).
실시예 158: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00305
표제 화합물을 3-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치 329.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.50 ― 8.11 (m, 1H), 8.00 ― 7.89 (m, 1H), 7.88 ― 7.77 (m, 1H), 7.77 ― 7.67 (m, 1H), 7.60 ― 7.48 (m, 1H), 7.48 ― 7.39 (m, 1H), 4.24 ― 4.01 (d, J = 5.9 ㎐, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.46 ― 2.35 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.26 (s, 1H).
실시예 159: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00306
유리 염기의 표제 화합물을 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치 331.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.58 ― 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.08 ― 7.85 (m, 1H), 7.68 ― 7.41 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.66 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).
실시예 160: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00307
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.49 ― 8.26 (m, 1H), 8.01 ― 7.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.76 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 ― 7.59 (m, 1H), 7.46 ― 7.31 (m, 1H), 4.09 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.47 ― 2.35 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.27(s, 1H).
실시예 161: 1-[2-(1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00308
표제 화합물을 피페리딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 ― 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 ― 7.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.69 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.37 ― 4.22 (m, 2H), 3.74 ― 3.64 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.08 ― 2.89 (m, 2H), 1.91 ― 1.81 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 1.77 ― 1.68 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.65 ― 1.53 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 1.44 ― 1.32 (d, J = 13.0 ㎐, 1H).
실시예 162: 1-[2-(4-플루오로-1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00309
표제 화합물을 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F4N4O에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 ― 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 ― 7.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.69 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.37 ― 4.22 (m, 2H), 3.74 ― 3.64 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.08 ― 2.89 (m, 2H), 1.91 ― 1.81 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 1.77 ― 1.68 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.65 ― 1.53 (d, J = 13.4 ㎐, 2H).
실시예 163: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00310
표제 화합물을 3-플루오로아제티딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F4N4O에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치 381.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.52 ― 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.02 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.79 ― 7.63 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.65 (s, 2H).
실시예 164: 1-[2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00311
표제 화합물을 3-메틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 ― 8.02 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.85 ― 7.65 (m, 2H), 4.54 ― 4.22 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.81 ― 2.66 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.18 ― 0.90 (m, 3H).
실시예 165: 1 -[2-(4- 하이드록시 -1- 피페리딜 )에틸]-6-[3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00312
표제 화합물을 4-하이드록시피페리딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치 407.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 6.89 ― 6.70 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 ― 6.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.21 ― 6.17 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.69 ― 1.57 (m, 1H), 0.66 (s, 1H), 0.45 (s, 2H), 0.21 (s, 1H).
실시예 166: 1-[2-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00313
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F6N4O에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.50 ― 8.17 (m, 1H), 8.17 ― 7.85 (m, 3H), 7.85 ― 7.53 (m, 2H), 4.35 (s, 6H), 3.91 ― 3.21 (m, 3H).
실시예 167: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00314
표제 화합물을 3,3-다이플루오로아제티딘을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F5N4O에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.49 ― 8.21 (m, 1H), 8.09 ― 7.92 (m, 4H), 7.80 ― 7.61 (m, 3H), 4.39 (s, 4H), 4.06 (s, 2H).
실시예 168: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00315
표제 화합물을 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.94 ― 7.91 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.73 (m, 1H), 7.64 ― 7.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.45 (m, 2H), 4.17 ― 3.98 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 2.45 ― 2.38 (m, 1H), 2.37 ― 2.32 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.25 (s, 1H).
실시예 169: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00316
표제 화합물을 2,3-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O에 대한 질량 계산치, 322.2; m/z 실측치 323.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.97 ― 7.78 (m, 1H), 7.59 ― 7.48 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.25 ― 7.12 (m, 2H), 7.13 ― 7.03 (m, 1H), 4.20 ― 3.92 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.44 ― 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 170: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3,5-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00317
표제 화합물을 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O에 대한 질량 계산치, 322.2; m/z 실측치 323.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.40 ― 8.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.24 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.20 ― 3.95 (m, 6H), 3.66 ― 3.51 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.45 ― 2.20 (m, 8H).
실시예 171: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00318
표제 화합물을 4-플루오로-2,3-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN4O에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.95 ― 7.66 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.47 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.03 (m, 2H), 4.20 ― 3.93 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.45 ― 2.32 (m, 2H), 2.25 ― 2.21 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 172: 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00319
표제 화합물을 (2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 ― 7.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.63 (m, 2H), 7.62 ― 7.54 (m, 2H), 4.20 ― 3.97 (m, 6H), 3.68 ― 3.36 (m, 2H), 2.46 ― 2.38 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 ― 2.21 (d, J = 2.3 ㎐, 1H).
실시예 173: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00320
표제 화합물을 단계 A에서 에탄올아민을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.98 (tt, J = 9.1, 2.3 ㎐, 1H), 4.33 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H).
실시예 174: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00321
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.26 (tt, J = 9.2, 2.3 ㎐, 1H), 4.24 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.61 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 11.3, 7.3 ㎐, 2H), 2.04 (dd, J = 9.0, 5.3 ㎐, 2H), 1.94 - 1.62 (m, 2H).
실시예 175: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00322
표제 화합물을 단계 A에서 3-하이드록시피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.15 (tt, J = 9.2, 2.3 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.07 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.76 - 2.50 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 13.0, 7.1 ㎐, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 1H).
실시예 176: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00323
표제 화합물을 단계 A에서 3-메톡시피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20F2N4O2에 대한 질량 계산치, 374.2; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.55 (dt, J = 7.8, 2.1 ㎐, 2H), 7.24 (tt, J = 9.4, 2.3 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.84 (ddt, J = 8.9, 6.3, 3.2 ㎐, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.84 - 2.61 (m, 5H), 2.44 (q, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H).
실시예 177: 6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00324
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하고, 2-메틸-4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN4O에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.04 ― 7.76 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.46 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.27 (m, 1H), 7.25 ― 7.19 (m, 1H), 7.17 ― 7.09 (m, 1H), 4.25 ― 4.14 (m, 2H), 3.71 ― 3.58 (m, 2H), 3.58 ― 3.48 (m, 2H), 3.20 ― 3.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 ― 1.97 (m, 2H), 1.89 ― 1.76 (m, 2H).
실시예 178: 6-(2,6-다이메틸페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00325
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 2,6-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H24N4O에 대한 질량 계산치, 336.2; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.53 - 7.44 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.01 (s, 8H), 1.88 - 1.77 (m, 2H).
실시예 179: 6-(o-톨릴)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00326
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 2-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O에 대한 질량 계산치, 322.2; m/z 실측치, 323.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.01 ― 7.90 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.54 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.19 (m, 4H), 4.28 ― 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.58 ― 3.48 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.20 ― 2.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 ― 1.91 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.90 ― 1.77 (m, 2H).
실시예 180: 6-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00327
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하고, 단계 B에서 페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O에 대한 질량 계산치, 308.2; m/z 실측치, 309.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.35 ― 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 7.54 ― 7.45 (m, 2H), 7.43 ― 7.35 (m, 1H), 4.31 ― 4.21 (m, 2H), 3.73 ― 3.50 (m, 4H), 3.20 ― 2.95 (m, 2H), 2.12 ― 1.97 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.92 ― 1.75 (m, 1H).
실시예 181: 1 -[2-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)에틸]-6-[2- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00328
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 295.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.90 ― 11.73 (s, 1H), 10.66 ― 10.27 (s, 1H), 7.98 ― 7.88 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.85 ― 7.69 (m, 1H), 7.70 ― 7.59 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.34 (m, 2H), 5.56 ― 5.39 (s, 0.5H), 5.39 ― 5.21 (s, 0.5H), 4.68 ― 3.96 (m, 8H), 2.40 ― 2.27 (m, 3H).
실시예 182: 6-(2,3-다이메틸페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00329
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2,3-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN4O에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 10.52 (s, 0.6H), 9.52 (s, 0.4H), 7.96 ― 7.71 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.45 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.13 (m, 2H), 7.13 ― 7.00 (m, 1H), 5.46 (s, 0.5H), 5.28 (s, 0.5H), 4.64 ― 3.99 (m, 6H), 3.6 - 3.2 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 183: 6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00330
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H21FN4O에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 10.4 (s, 0.6H), 9.7 (s, 0.4H), 8.37 ― 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.20 (d, J = 1.7 ㎐, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.44 (s, 0.5H), 5.30 (s, 0.5H), 4.64 ― 4.03 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.33 (s, 6H).
실시예 184: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00331
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2,3-다이메틸-4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 358.2; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 10.7 (s, 0.6H), 9.6 (s, 0.4H), 8.01 ― 7.75 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.43 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.23 ― 6.95 (m, 2H), 5.51 ― 5.39 (m, 0.5H), 5.39 ― 5.23 (m, 0.5H), 4.67 ― 3.92 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.25 ― 2.19 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예 185: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00332
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 10.55 (s, 0.6H), 9.7 (s, 0.4H), 8.06 ― 7.92 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.42 (m, 4H), 5.46 (s, 0.5H), 5.39 ― 5.20 (d, J = 6.0 ㎐, 0.5H), 4.63 ― 4.43 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 ― 4.02 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 186: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00333
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2-메틸페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O에 대한 질량 계산치, 326.2; m/z 실측치, 327.2 [M+H]+.
실시예 187: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00334
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 2-메틸-4-플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+.
실시예 188: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00335
표제 화합물을 단계 A에서 3-플루오로아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17FN4O에 대한 질량 계산치, 312.1; m/z 실측치, 313.1 [M+H]+.
실시예 189: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(프로필아미노)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00336
표제 화합물을 단계 A에서 프로필아민을 사용하고, 단계 B에서 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18F2N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (tt, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 4.18 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.35 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.95 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.58 (dt, J = 15.1, 7.5 ㎐, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 190: N-사이클로부틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00337
표제 화합물을 단계 A에서 사이클로부틸아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.3 [M+H]+.
실시예 191: 1-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00338
표제 화합물을 단계 A에서 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.3 ― 4.25 (m, 1H), 4.15 ― 4.05 (m, 2H), 3.74 ― 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H).
실시예 192: N-(옥세탄-3-일)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00339
표제 화합물을 단계 A에서 옥세탄-3-아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.66 (m, 2H), 4.83 (h, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (t, J = 6.3 ㎐, 2H).
실시예 193: 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00340
표제 화합물을 단계 A에서 1-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.93 (m, 2H), 7.78 ― 7.68 (m, 3H), 5.10 ― 4.73 (m, 2H), 4.45 ― 4.10 (m, 2H), 3.24 ― 2.91 (m, 4H), 2.85 (s, 3H).
실시예 194: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00341
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F5N4O2에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.81 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (t, J = 12.3 ㎐, 2H).
실시예 195: N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00342
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.67 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 ― 4.02 (m, 1H), 2.99 ― 2.84 (m, 2H).
실시예 196: 1-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00343
표제 화합물을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 및 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F5N4O2에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.95 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 10.3, 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 2H), 4.91 ― 4.81 (m, 2H), 4.17 (t, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.92 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 3.74 (t, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.56 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.64 ― 2.53 (m, 1H), 2.49 ― 2.37 (m, 1H).
실시예 197: 3-메틸-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00344
표제 화합물을 피롤리딘 및 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.30 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.00 ― 1.90 (m, 2H), 1.85 ― 1.75 (m, 2H).
실시예 198: N-(3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00345
표제 화합물을 3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드 및 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F5N4O2에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.95 ― 2.81 (m, 2H), 2.66 ― 2.53 (m, 2H), 1.46 ― 1.39 (s, 3H).
실시예 199: N-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00346
표제 화합물을 3-메틸옥세탄-3-아민 및 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 ― 7.98 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.63 ― 4.55 (m, 4H), 4.28 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.50 (s, 3H).
실시예 200: N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00347
표제 화합물을 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드 및 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산 (실시예 137)을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F5N4O2에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.99 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.68 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14 ― 4.01 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.98 ― 2.83 (m, 2H), 2.67 ― 2.47 (m, 2H).
실시예 201: 1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00348
표제 화합물을 단계 A에서 피롤리딘을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.38 ― 8.29 (m, 1H), 8.06 ― 7.95 (m, 2H), 7.88 ― 7.81 (m, 1H), 7.80 ― 7.68 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.08 ― 1.92 (m, 2H), 1.91 ― 1.76 (m, 2H).
실시예 202: (R/S)-N-사이클로프로필-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]프로판아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00349
표제 화합물을 단계 A에서 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판산 (중간체 44) 및 사이클로프로판아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.94 (m, 2H), 7.76 ― 7.69 (m, 3H), 5.01 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.69 ― 2.60 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.63 ― 0.54 (m, 2H), 0.44 ― 0.34 (m, 2H).
실시예 203: (R/S)-1-[2-(아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00350
표제 화합물을 단계 A에서 2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판산 (중간체 44) 및 아제티딘을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.93 (m, 2H), 7.77 ― 7.70 (m, 3H), 5.16 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.26 ― 4.18 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 2.22 ― 2.09 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 204: 1-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00351
표제 화합물을 단계 A에서 모르폴린을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 ㎐, 4H).
실시예 205: N-사이클로펜틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00352
표제 화합물을 단계 A에서 사이클로펜탄아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.05 ― 3.96 (m, 1H), 1.85 ― 1.75 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 9.8, 5.7 ㎐, 2H), 1.56 ― 1.45 (m, 2H), 1.45 ― 1.35 (m, 2H).
실시예 206: 1-[2-옥소-2-(1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00353
표제 화합물을 단계 A에서 피페리딘을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.54 ― 3.48 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.65 ― 1.57 (m, 4H), 1.49 ― 1.40 (m, 2H).
실시예 207: 1-[2-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00354
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 옥살레이트를 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N5O2에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+.
실시예 208: 2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00355
표제 화합물을 단계 A에서 피리딘-2-아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.39 ― 8.32 (m, 2H), 8.06 ― 7.92 (m, 4H), 7.81 ― 7.66 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.1 ㎐, 1H), 4.86 (s, 2H).
실시예 209: N-(3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00356
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로-1-메틸사이클로부탄-1-아민을 사용하여, 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F5N4O2에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.95 ― 2.82 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
실시예 210: 1-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00357
표제 화합물을 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 7.3, 2.2 ㎐, 2H), 8.03 ― 7.96 (m, 3H), 7.77 ― 7.68 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 211: 1-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00358
표제 화합물을 단계 A에서 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.00 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.67 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.36 ― 1.21 (m, 1H), 0.50 ― 0.43 (m, 2H), 0.43 ― 0.34 (m, 2H).
실시예 212: 3-[[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00359
표제 화합물을 단계 A에서 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.86 (m, 1H), 7.79 ― 7.66 (m, 4H), 7.59 ― 7.53 (m, 1H), 5.17 (s, 2H).
실시예 213: 2-[[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00360
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.96 (m, 2H), 7.93 ― 7.89 (m, 2H), 7.74 ― 7.63 (m, 3H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H).
실시예 214: 1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00361
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에탄온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+.
실시예 215: 1 -(2-옥소-2-티아졸-2-일-에틸)-6-[3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00362
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-1-(티아졸-2-일)에탄-1-온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.41 ― 8.35 (m, 2H), 8.32 ― 8.28 (m, 1H), 8.09 ― 7.96 (m, 3H), 7.77 ― 7.66 (m, 2H), 5.60 (s, 2H).
실시예 216: (R/S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00363
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.22 ― 4.05 (m, 2H), 2.72 ― 2.60 (m, 1H).
실시예 217: (R/S)-1-(모르폴린-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00364
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.94 ― 8.85 (m, 1H), 8.84 ― 8.72 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.99 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 4.11 ― 3.99 (m, 3H), 3.98 ― 3.92 (m, 1H), 3.65 (td, J = 12.5, 2.4 ㎐, 1H), 3.37 ― 3.30 (m, 1H), 3.18 ― 3.11 (m, 1H), 3.04 ― 2.86 (m, 2H).
실시예 218: (R/S)-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00365
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 3.97 ― 3.90 (m, 1H), 3.87 ― 3.78 (m, 2H), 3.70 ― 3.63 (m, 1H), 1.81 ― 1.73 (m, 1H), 1.64 ― 1.56 (m, 1H), 1.51 ― 1.38 (m, 3H), 1.33 ― 1.22 (m, 1H).
실시예 219: 6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00366
표제 화합물을 단계 A에서 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F6N3O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8. 34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.67 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 5.23 (s, 2H).
실시예 220: 1-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00367
표제 화합물을 단계 A에서 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15F4N3O2에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.32(d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 7.32 ― 7.25 (m, 1H), 7.21 ― 7.09 (m, 2H), 5.04(s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 221: 1-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00368
표제 화합물을 단계 A에서 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메틸벤젠을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15F4N3O에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 7.34 ― 7.29 (m, 1H), 7.25 ― 7.20 (m, 1H), 7.12 ― 7.06 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.19 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 222: 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00369
표제 화합물을 단계 A에서 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.92 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 7.42 ― 7.36 (m, 1H), 7.25 ― 7.17 (m, 2H), 7.14 ― 7.08 (m, 1H), 5.14 (s, 2H).
실시예 223: (R*)-1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-6-[3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온.
Figure pct00370
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제 (SFC 분리, 키랄팍 IA, 5 mm; 초임계 CO2: MeOH, 75/25, 200 mL/min)에 의해, 표제 화합물 및 (S*)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 224)을 얻었다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.22 ― 4.05 (m, 2H), 2.72 ― 2.60 (m, 1H).
실시예 224: (S*)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00371
SFC 키랄 분리, 실시예 223으로부터 분리하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.22 ― 4.05 (m, 2H), 2.72 ― 2.60 (m, 1H).
실시예 225: (R/S)-1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00372
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로프로판을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N3O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 4.14 ― 4.07 (m, 1H), 4.02 ― 3.94 (m, 1H), 2.41 ― 2.29 (m, 1H), 1.70 ― 1.60 (m, 1H), 1.52 ― 1.42 (m, 1H).
실시예 226: 1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00373
표제 화합물을 단계 A에서 3-(브로모메틸)-3-플루오로옥세탄을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.96 (m, 2H), 7.89 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 2H), 4.85 ― 4.62 (m, 4H), 4.55 ― 4.45 (m, 2H).
실시예 227: 1-(피리미딘-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00374
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H).
실시예 228: 1-(2-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00375
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.53 ― 8.47 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.66 (m, 2H), 7.36 ― 7.27 (m, 2H), 5.24 (s, 2H).
실시예 229: 1-(4-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00376
표제 화합물을 단계 A에서 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.71 ― 8.67 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.67 (m, 2H), 7.63 ― 7.60 (m, 2H), 5.31 (s, 2H).
실시예 230: 1-(3-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00377
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 ― 7.96 (m, 4H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H).
실시예 231: 1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00378
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.98 (m, 3H), 7.78 ― 7.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 232: 1-(피리다진-3-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00379
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.15 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.95 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.61 (m, 4H), 5.44 (s, 2H).
실시예 233: 1-[(3-메톡시-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00380
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.91 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.64 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 4.7 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
실시예 234: 1-[(3-플루오로-5-메틸-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00381
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.13 ― 8.10 (m, 1H), 7.99 ― 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.66 (m, 2H), 7.62 ― 7.57 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 235: 1-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00382
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.71 ― 8.67 (m, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.96 (m, 4H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 7.55 ― 7.48 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 236: 1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00383
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)-2H-테트라졸을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N7O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.98 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (m, 2H), 5.50 ― 5.46 (s, 2H).
실시예 237: 1-[다이플루오로(3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00384
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로다이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 9.02 ― 8.95 (m, 1H), 8.81 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.23 ― 8.17 (m, 1H), 8.06 ― 8.00 (m, 2H), 7.95 ― 7.92 (m, 1H), 7.80 ― 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.9 ㎐, 1H).
실시예 238: 1-[(6-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00385
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.38 ― 8.34 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.95 (m, 4H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.7 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H).
실시예 239: 1-(2-사이클로프로필-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00386
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.26 ― 2.16 (m, 1H), 1.05 ― 0.90 (m, 4H).
실시예 240: 1-(2-옥소부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00387
표제 화합물을 단계 A에서 1-브로모부탄-2-온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.67 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 241: 1-(3-메틸-2-옥소-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00388
표제 화합물을 단계 A에서 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.94 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.69 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.90 ― 2.80 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 242: 1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00389
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.61 ― 8.58 (m, 1H), 8.49 ― 8.46 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.95 (m, 3H), 7.90 ― 7.85 (m, 1H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 243: 1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00390
표제 화합물을 단계 A에서 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10F3N5OS에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.98 (m, 3H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 5.62 (s, 2H).
실시예 244: 1-[(6-옥소-1H-피리딘-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00391
표제 화합물을 단계 A에서 5-(클로로메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 11.51 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.98 (m, 3H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.83 (s, 2H).
실시예 245: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00392
표제 화합물을 단계 A에서 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.21 ― 9.98 (m, 1H), 8.88 ― 8.67 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.76 (m, 1H), 7.76 ― 7.72 (m, 1H), 7.70 ― 7.65 (m, 1H), 7.64 ― 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.26 ― 5.11 (m, 1H), 4.55 ― 4.21 (m, 3H), 4.11 ― 3.99 (m, 1H), 3.58 (s, 3 H), 2.86 ― 2.71 (m, 1H), 2.57 ― 2.42 (m, 1H).
실시예 246: 3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00393
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사한 방법으로 제조됨)를 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 3H), 7.75 ― 7.66 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 5.2, 1.4 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 247: 3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00394
표제 화합물을 피리미딘-5-일메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사한 방법으로 제조됨) 및 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26)을 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 2H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 248: 3-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00395
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 (2-메틸피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 399.1; m/z 실측치, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 3H), 7.75 ― 7.65 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
실시예 249: 3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00396
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 피라진-2-일메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.57 ― 8.53 (m, 2H), 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 3H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 250: 3-메틸-1-(4-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00397
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.77 ― 8.73 (m, 2H), 8.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 3H), 7.78 ― 7.67 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
실시예 251: 3-메틸-1-(2-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00398
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 21, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.48 (ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.67 (m, 2H), 7.35 ― 7.31 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 252: 1-[(6-메톡시피리다진-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00399
표제 화합물을 단계 A에서 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
실시예 253: 1-(피라진-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00400
표제 화합물을 단계 A에서 피라진-2-일메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.57 ― 8.53 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.95 (m, 2H), 7.93 ― 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.66 (m, 2H), 5.33 (s, 2H).
실시예 254: 1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00401
표제 화합물을 단계 A에서 (2-메틸피리미딘-4-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.65 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 255: 1-(피리미딘-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00402
표제 화합물을 단계 A에서 피리미딘-5-일메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 2H), 7.77 ― 7.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H).
실시예 256: 1-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00403
표제 화합물을 단계 A에서 (5-플루오로피리미딘-2-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F4N5O에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.86 ― 8.85 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.66 (m, 2H), 5.37 (s, 2H).
실시예 257: 6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00404
표제 화합물을 단계 A에서 (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.05 ― 7.96 (m, 4H), 7.90 ― 7.86 (m, 1H), 7.76 ― 7.68 (m, 2H), 5.28 (s, 2H).
실시예 258: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00405
표제 화합물을 단계 A에서 (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.54 ― 8.50 (m, 2H), 8.35 ― 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.98 (m, 3H), 7.76 ― 7.67 (m, 3H), 5.20 (s, 2H).
실시예 259: 6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00406
표제 화합물을 단계 A에서 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.96 ― 8.89 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.28 ― 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.95 (m, 2H), 7.77 ― 7.67 (m, 2H), 5.27 (s, 2H).
실시예 260: 6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00407
표제 화합물을 단계 A에서 (4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.67 (m, 2H), 5.36 (s, 2H).
실시예 261: 3 - 메틸 -1-(피리미딘-2- 일메틸 )-6- [3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조 [4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00408
표제 화합물을 단계 A에서 피리미딘-2-일메탄올을 사용하고, 단계 B에서 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26)을 사용하여, 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.96 (m, 3H), 7.74 ― 7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 262: 1-(2-사이클로부틸-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00409
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-1-사이클로부틸에탄-1-온을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.65 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.29 ― 2.09 (m, 4H), 2.05 ― 1.88 (m, 1H), 1.85 ― 1.69 (m, 1H).
실시예 263: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00410
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.72 ― 8.57 (m, 2H), 8.40 ― 8.35 (m, 1H), 8.06 ― 7.98 (m, 3H), 7.78 ― 7.71 (m, 2H), 4.82 ― 4.70 (m, 1H), 4.43 ― 4.25 (m, 2H).
실시예 264: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00411
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.67 ― 8.55 (m, 2H), 8.18 ― 8.14 (m, 1H), 7.94 ― 7.89 (m, 1H), 7.88 ― 7.82 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.67 (m, 1H) 4.39 ― 4.19 (m, 2H), 3.97 ― 3.86 (m, 1H), 3.81 ― 3.72 (m, 1H), 2.45 ― 2.33 (m, 2H).
실시예 265: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00412
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 페닐보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16N4O에 대한 질량 계산치, 280.1; m/z 실측치, 281.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.73 ― 8.56 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.67 (m, 2H), 7.53 ― 7.47 (m, 2H), 7.43 ― 7.36 (m, 1H), 4.81 ― 4.68 (m, 1H), 4.40 ― 4.23 (m, 2H).
실시예 266: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00413
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15FN4O에 대한 질량 계산치, 298.1; m/z 실측치, 299.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.82 ― 8.62 (m, 2H), 8.29 ― 8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.72 (m, 2H), 7.37 ― 7.31 (m, 2H), 4.80 ― 4.68 (m, 1H), 4.41 ― 4.22 (m, 2H), 3.99 ― 3.86 (m, 1H), 3.84 ― 3.73 (m, 1H), 2.48 ― 2.34 (m, 2H).
실시예 267: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00414
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.74 ― 8.57 (m, 2H), 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.05 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 6.8, 2.4 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.70 (m, 1H), 4.40 ― 4.23 (m, 2H), 2.47 ― 2.38 (m, 2H).
실시예 268: (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-(2,3-다이클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00415
표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 8.71 ― 8.55 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.47 (m, 1H), 7.46 ― 7.43 (m, 1H), 4.72 ― 4.62 (m, 1H), 4.35 ― 4.19 (m, 2H), 3.96 ― 3.85 (m, 1H), 3.81 ― 3.71 (m, 1H), 2.45 ― 2.34 (m, 2H).
실시예 269: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00416
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 ― 11.79 (m, 1H), 8.70 ― 8.68 (m, 1H), 8.60 ― 8.58 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.06 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 7.26 ― 7.20 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 270: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00417
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.60 ― 8.57 (m, 1H), 8.51 ― 8.48 (m, 1H), 8.05 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.88 (m, 1H), 7.68 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.36 (m, 1H), 7.20 ― 7.15 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (t, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 271: (R/S)-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00418
표제 화합물을 단계 A에서 2-(브로모메틸)옥세탄을 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 ― 7.98 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.60 (m, 1H), 5.10 ― 5.01 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.37 ― 4.30 (m, 1H), 4.21 ― 4.05 (m, 2H), 2.71 ― 2.62 (m, 1H).
실시예 272: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00419
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.77 (m, 1H), 7.57 ― 7.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.38 ― 2.33 (m, 3H).
실시예 273: 6-(3-클로로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00420
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClN4O에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.64 ― 8.61 (m, 1H), 8.53 ― 8.50 (m, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.90 (m, 2H), 7.76 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.41 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 274: 6-(3-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00421
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.65 ― 8.63 (m, 1H), 8.53 ― 8.51 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.48 (m, 3H), 7.23 ― 7.17 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 275: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00422
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.48 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 276: 6-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00423
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 11.90 (s, 1H), 8.62 ― 8.53 (m, 1H), 8.48 ― 8.40 (m, 1H), 8.33 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.63 (m, 1H), 7.55 ― 7.43 (m, 3H), 7.23 ― 7.14 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 277: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00424
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.53 (m, 1H), 7.49 ― 7.44 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.7, 8.5 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 278: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00425
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.32 (m, 1H), 7.21 ― 7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 279: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00426
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F2N4O에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.72 (m, 3H), 7.56 ― 7.46 (m, 2H), 7.37 ― 7.30 (m, 2H), 5.22 (s, 2H).
실시예 280: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00427
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 ㎐, 1H), 8.05 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.41 ― 7.30 (m, 3H), 7.18 ― 7.11 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.20 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 281: 6-(3-플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00428
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN4O에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.1 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.44 (m, 3H), 7.37 ― 7.30 (m, 2H), 7.22 ― 7.14 (m, 1H), 5.23 (s, 2H).
실시예 282: 6-(3-클로로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00429
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClN4O에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, 337.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.54 ― 8.48 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.38 (m, 1H), 7.37 ― 7.31 (m, 2H), 5.24 (s, 2H).
실시예 283: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00430
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.53 ― 8.51 (m, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.54 (m, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 1H), 7.37 ― 7.32 (m, 2H), 7.23 ― 7.17 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.28 (d, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 284: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00431
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 323.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.22 ― 8.19 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 12.0, 7.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.62 (m, 2H), 7.54 ― 7.44 (m, 2H), 7.24 ― 7.18 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 285: 6-(3-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00432
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.30 ― 8.23 (m, 2H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 7.52 ― 7.44 (m, 3H), 7.34 ― 7.27 (m, 1H), 7.21 ― 7.12 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
실시예 286: 6-(4-플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00433
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN4O에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.63 (m, 3H), 7.36 ― 7.24 (m, 4H), 5.22 (s, 2H).
실시예 287: 6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00434
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.52 ― 8.49 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.78 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.52 (m, 2H), 7.35 ― 7.28 (m, 2H), 7.07 (t, J = 55.9 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H).
실시예 288: 6-(3-메톡시페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00435
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16N4O2에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.29 (m, 3H), 7.21 ― 7.13 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 ㎐, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 289: 6-(p-톨릴)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00436
표제 화합물을 단계 A에서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 p-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16N4O에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.55 ― 8.52 (m, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.48 (m, 2H), 7.42 ― 7.34 (m, 2H), 7.28 ― 7.23 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 290: 6-(3-플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00437
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN4O에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.82 ― 8.73 (m, 1H), 8.65 ― 8.57 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.47 (m, 4H), 7.22 ― 7.16 (m, 1H), 5.20 (s, 2H).
실시예 291: 6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00438
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.77 ― 8.73 (m, 1H), 8.61 ― 8.58 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.82 (m, 2H), 7.65 ― 7.53 (m, 3H), 7.08 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H).
실시예 292: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00439
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F2N4O에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.76 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 5.1 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.49 (m, 2H), 5.19 (s, 2H).
실시예 293: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00440
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.06 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.98 (m, 1H), 7.70 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.35 (m, 1H), 7.21 ― 7.14 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.21 (t, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 294: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00441
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.57 ― 7.53 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 7.26 ― 7.20 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.30 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 295: 6-(4-플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00442
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN4O에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (dd, J = 5.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.06 ― 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.67 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 5.1 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.28 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
실시예 296: 6-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00443
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClN4O에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 5.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 5.0 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.41 (m, 1H), 5.20 (s, 2H).
실시예 297: 6-(m-톨릴)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00444
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16N4O에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.77 ― 8.75 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 5.1 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.47 (m, 1H), 7.46 ― 7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.20 ― 7.16 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 298: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00445
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.78 (m, 1H), 7.76 ― 7.71 (m, 1H), 7.58 ― 7.50 (m, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 299: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00446
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.58 (m, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.5 ㎐, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.30 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 300: 6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00447
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O2에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.60 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.98 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.15 (m, 6H), 5.20 (s, 2H).
실시예 301: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00448
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.53 ― 8.50 (m, 2H), 8.05 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.70 (m, 2H), 7.42 ― 7.36 (m, 1H), 7.20 ― 7.15 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.21 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 302: 6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00449
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.83 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.55 (m, 2H), 7.08 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.20 (s, 2H).
실시예 303: 6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00450
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.54 ― 8.49 (m, 2H), 8.13 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.71 (m, 1H), 7.49 ― 7.42 (m, 1H), 7.39 ― 7.28 (m, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 304: 6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00451
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.15 (m, 5H), 5.18 (s, 2H).
실시예 305: 6-(3-클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00452
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClFN4O에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 2H), 7.68 ― 7.64 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.41 (m, 1H), 5.18 (s, 2H).
실시예 306: 6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00453
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-클로로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.6, 2.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.68 (m, 1H), 7.54 ― 7.48 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 307: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00454
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F4N4O2에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.72 (m, 2H), 7.70 ― 7.67 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.35 (m, 1H), 5.19 (s, 2H).
실시예 308: 1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00455
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.64 ― 8.62 (m, 1H), 8.53 ― 8.50 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.91 (m, 2H), 7.77 ― 7.69 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 309: 6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00456
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.61 ― 8.59 (m, 1H), 8.50 ― 8.48 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 ― 8.02 (m, 1H), 8.02 ― 7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.88 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 8.9 ㎐, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 310: 6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00457
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 8.71 ― 8.68 (m, 1H), 8.62 ― 8.59 (m, 1H), 8.14 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.13 ― 8.10 (m, 1H), 7.77 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.42 (m, 1H), 7.39 ― 7.28 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 311: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00458
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.91 (m, 2H), 7.54 ― 7.45 (m, 2H), 7.23 (tt, J = 9.3, 2.4 ㎐, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 312: 1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00459
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.59 ― 8.55 (m, 1H), 8.44 ― 8.40 (m, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.64 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 313: 1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00460
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.99 ― 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 314: 6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00461
표제 화합물을 단계 A에서 3-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.99 (m, 1H), 7.99 ― 7.95 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.59 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 315: 1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00462
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 ― 8.21 (m, 1H), 7.96 ― 7.90 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.65 (m, 3H), 7.27 ― 7.22 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 316: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00463
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.29 ― 8.26 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.50 (m, 1H), 7.46 ― 7.41 (m, 1H), 7.34 ― 7.29 (m, 1H), 7.23 ― 7.18 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 317: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00464
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.28 ― 8.23 (m, 1H), 8.03 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.67 (m, 1H), 7.48 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.38 ― 7.31 (m, 1H), 7.29 ― 7.24 (m, 1H), 7.17 ― 7.11 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 318: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00465
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.23 ― 8.20 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.66 (m, 1H), 7.45 ― 7.38 (m, 2H), 7.27 ― 7.16 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 319: 6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00466
표제 화합물을 단계 A에서 (3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (실시예 23, 단계 A와 유사하게 제조됨)를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.30 ― 8.28 (m, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.39 (m, 1H), 7.36 ― 7.25 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 320: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00467
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38) 및 (4-플루오로-2-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.26 ― 7.16 (m, 2H), 7.14 ― 7.07(m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.31 ― 2.19 (m, 5H).
실시예 321: 2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00468
표제 화합물을 단계 A에서 2-(5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H15ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 11.74 ― 11.71 (s, 1H), 8.15 ― 8.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 ― 7.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.28 (s, 1H), 4.77 ― 4.74 (s, 2H), 3.11 ― 3.08 (s, 3H), 2.87 ― 2.83 (s, 3H), 2.19 ― 2.16 (s, 3H).
실시예 322: 2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00469
표제 화합물을 2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 (실시예 321)를 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 ― 8.12 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.18 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.86 ― 6.85 (s, 1H), 4.64 ― 4.63 (s, 2H), 3.45 ― 3.44 (s, 3H), 3.11 ― 3.09 (s, 3H), 2.93 ― 2.92 (s, 3H), 2.14 ― 2.13 (s, 3H).
실시예 323: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00470
표제 화합물을 단계 B에서 아제티딘을 사용하여, 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 11.88 ― 11.82 (s, 1H), 8.35 ― 8.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.75 (m, 1H), 7.59 ― 7.56 (m, 1H), 4.57 ― 4.49 (s, 2H), 4.31 ― 4.24 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.95 ― 3.86 (m, 2H), 2.32 ― 2.25 (m, 2H).
실시예 324: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00471
표제 화합물을 단계 A에서 2-(5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하고, 단계 B에서 아제티딘을 사용하여, 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.74 ― 11.71 (s, 1H), 8.18 ― 8.12 (m, 1H), 7.65 ― 7.62 (m, 1H), 7.33 ― 7.28 (s, 1H), 4.53 ― 4.49 (s, 2H), 4.32 ― 4.22 (m, 2H), 3.97 ― 3.86 (m, 2H), 2.34 ― 2.25 (m, 2H), 2.22 ― 2.15 (d, J = 1.7 ㎐, 3H).
실시예 325: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00472
표제 화합물을 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 324)을 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 9.70 ― 9.68 (m, 1H), 9.19 ― 9.16 (m, 1H), 8.79 ― 8.76 (s, 1H), 6.05 ― 6.02 (s, 2H), 5.77 ― 5.72 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 5.39 ― 5.34 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 4.82 ― 4.81 (s, 3H), 3.79 ― 3.71 (m, 2H), 3.66 ― 3.63 (s, 3H).
실시예 326: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00473
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 ― 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.06 ― 7.04 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.75 ― 6.72 (m, 1H), 4.50 ― 4.46 (s, 2H), 4.32 ― 4.27 (m, 2H), 4.12 ― 4.06 (m, 2H), 3.53 ― 3.49 (s, 3H), 2.53 ― 2.49 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 2.39 ― 2.31 (m, 2H).
실시예 327: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00474
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 40)을 사용하여, 실시예 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 ― 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.40 (m, 1H), 7.21 ― 7.18 (m, 1H), 5.45 ― 5.28 (m, 1H), 4.68 ― 4.12 (m, 7H), 3.55 ― 3.50 (s, 3H).
실시예 328: 3-메틸-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00475
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 41)을 사용하여, 실시예 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 ― 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.39 (m, 1H), 7.39 ― 7.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.17 (m, 1H), 4.67 ― 4.63 (s, 2H), 3.64 ― 3.60 (m, 2H), 3.54 ― 3.53 (s, 3H), 3.53 ― 3.49 (m, 2H), 2.10 ― 2.02 (m, 2H), 1.95 ― 1.87 (m, 2H).
실시예 329: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00476
표제 화합물을 단계 A에서 (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 29와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.72(s, 1H), 7.89 ― 7.86 (m, 1H), 7.78 ― 7.71 (m, 1H), 7.55 ― 7.42 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.88 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.34 ― 2.20 (m, 5H).
실시예 330: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00477
단계 A: 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 분위기 하에, 실온에서 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (중간체 10, 2.0 g, 6.0 mmol)을 DMF (30 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 527 mg, 13 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에, 1-브로모-2-부탄온 (1.3 mL, 13 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 3시간 후에, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하여, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 생성물 (1.7 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18BrN3O3에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 404.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.24 (m, 2H), 6.91 ― 6.84 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 다이옥산 (4.5 mL) 중의 6-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (200 mg, 0.5 mmol), (3,4-다이플루오로페닐)보론산 (117 mg, 0.7 mmol), Cs2CO3 (322 mg, 1.0 mmol), 다이클로로(다이페닐포스피노페로센)팔라듐 (25 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc), 표제 화합물 (115 mg, 53%)을 얻었다. MS (ESI): C24H21F2N3O3에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.74 (m, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 7.32 ― 7.27 (m, 2H), 6.92 ― 6.86 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C. 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염. HBr (H2O 중의 48%, 5.1 mL, 45.0 mmol) 중의 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (115 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 115℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물이 염기성 pH에 이를 때까지 NaOH 펠릿을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (방법 B), 표제 생성물 (9.1 mg, 8.0%)을 얻었다. MS (ESI): C16H13F2N3O2에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.73 (m, 2H), 7.58 ― 7.49 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 331: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00478
표제 화합물을 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 330과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.56 (m, 1H), 7.51 ― 7.46 (m, 1H), 7.25 ― 7.20 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.30 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 332: 6-(m-톨릴)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00479
표제 화합물을 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 330과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17N3O2에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.46 (m, 1H), 7.45 ― 7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.16 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 333: (R/S)-6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00480
표제 화합물을 0℃에서 THF (4.2 mL) 및 MeOH (4 mL) 중의 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 390, 65 mg, 0.2 mmol)을 사용하여, 실시예 31, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 정제하여 (방법 C), 표제 화합물 (11 mg, 0.03 mmol, 13%)을 얻었다. MS (ESI): C17H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.78 (m, 2H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 3.91 ― 3.69 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.58 ― 1.30 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 334: (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00481
표제 화합물을 6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-옥소부틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 331)을 사용하여, 실시예 31, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.58 (m, 1H), 7.53 ― 7.48 (m, 1H), 7.27 ― 7.20 (m, 1H), 2.31 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.53 ― 1.43 (m, 1H), 1.42 ― 1.31 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 335: (R/S)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00482
표제 화합물을 6-(m-톨릴)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 332)을 사용하여, 실시예 31, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H19N3O2에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.15 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.56 ― 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 336: (R/S)-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00483
표제 화합물을 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 30)을 사용하여, 실시예 31, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.37 (m, 1H), 7.21 ― 7.15 (m, 1H), 2.23 (t, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.53 ― 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 337: (R/S)-1-(2-하이드록시부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00484
표제 화합물을 단계 A에서 1-브로모부탄-2-온을 사용하여, 실시예 31과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 4.93 ― 4.75 (m, 1H), 3.87 ― 3.68 (m, 3H), 1.55 ― 1.31 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 338: (R/S)-1-(2-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00485
표제 화합물을 단계 A에서 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 사용하여, 실시예 31과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 3.93 ― 3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 14.2, 8.5 ㎐, 1H), 3.61 ― 3.52 (m, 1H), 1.72 ― 1.61 (m, 1H), 0.95 (t, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 339: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00486
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 366.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 ― 8.64 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.12 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.72 (m, 2H), 7.43 ― 7.33 (m, 2H), 7.21 ― 7.15 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 340: 6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00487
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.59 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 8.5 ㎐, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 341: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00488
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.52 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.13 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.40 (td, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (t, J = 1.8 ㎐, 3H).
실시예 342: 6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00489
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.8, 2.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.17 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 343: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00490
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.80 (m, 1H), 7.76 ― 7.72 (m, 1H), 7.59 ― 7.50 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 344: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00491
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.72 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 345: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00492
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.72 (m, 2H), 7.70 ― 7.68 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.36 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 346: 6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00493
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.21 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.7, 2.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.44 (m, 1H), 7.39 ― 7.30 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 347: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00494
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3,4-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.19 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.71 (m, 1H), 7.51 ― 7.38 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 348: 6-(3-클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00495
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.7, 2.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.42 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 349: 6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00496
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.19 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.8, 2.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.60 (m, 1H), 7.54 ― 7.50 (m, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 350: 1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00497
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.7, 2.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.48 (m, 1H), 7.47 ― 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.17 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 351: 6-(3,4-다이클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00498
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13Cl2FN4O에 대한 질량 계산치, 402.0; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 352: 6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00499
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.52 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.71 (m, 1H), 7.35 ― 7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.1 ㎐, 3H).
실시예 353: 3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00500
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 ― 8.75 (m, 1H), 8.61 ― 8.57 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.00 ― 7.97 (m, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 2H), 7.57 ― 7.52 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 354: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00501
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 352.1; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.63 ― 8.60 (m, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.01 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 5.0 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.48 (m, 2H), 7.24 (tt, J = 9.3, 2.2 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 355: 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00502
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 ― 8.74 (m, 1H), 8.61 ― 8.57 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.50 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 356: 3-메틸-6-(m-톨릴)-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00503
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18N4O에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 ― 8.78 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.08 ― 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.48 (m, 1H), 7.47 ― 7.43 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.17 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 357: 6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00504
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4O에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 ― 8.76 (m, 1H), 8.64 ― 8.61 (m, 1H), 8.16 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.03 (m, 1H), 7.78 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 7.35 ― 7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.1 ㎐, 3H).
실시예 358: 6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00505
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.68 (dd, J = 5.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.22 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.15 (dt, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.86 (m, 2H), 7.85 ― 7.80 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 5.3 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 359: 6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00506
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClFN4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.78 ― 8.75 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.20 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.05 ― 8.01 (m, 1H), 7.85 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.57 (m, 2H), 7.55 ― 7.48 (m, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 360: 6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00507
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.64 ― 8.61 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.09 ― 7.99 (m, 4H), 7.69 ― 7.57 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 361: 3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00508
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3,4-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 ― 8.74 (m, 1H), 8.63 ― 8.59 (m, 1H), 8.19 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.97 (m, 1H), 7.82 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.54 (m, 1H), 7.51 ― 7.37 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 362: 3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00509
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.04 (m, 2H), 8.03 ― 7.99 (m, 2H), 7.77 ― 7.69 (m, 2H), 7.65 ― 7.59 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 363: 6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00510
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.64 ― 8.61 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.04 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.83 (m, 2H), 7.67 ― 7.55 (m, 3H), 7.09 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 364: 3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00511
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.98 (m, 2H), 7.78 ― 7.75 (m, 1H), 7.63 ― 7.54 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 365: 6 -(5- 클로로 -4- 메틸 -2- 티에닐 )-3- 메틸 -1- (3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00512
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClN4OS에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.75 ― 8.72 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.4 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.92 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.51 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 366: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00513
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.99 (m, 2H), 7.96 ― 7.94 (m, 1H), 7.76 ― 7.69 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 367: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00514
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16ClFN4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.94 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.59 (m, 1H), 7.54 ― 7.49 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 8.5 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 368: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00515
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.13 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.37 (m, 1H), 7.22 ― 7.15 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 369: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00516
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.78 (m, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 370: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00517
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.71 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 371: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00518
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H16ClFN4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.15 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.28 (m, 2H), 7.23 ― 7.16 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.2 ㎐, 3H).
실시예 372: 6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00519
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14Cl2N4OS에 대한 질량 계산치, 404.0; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 373: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00520
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF3N4OS에 대한 질량 계산치, 424.0; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.75 (m, 1H), 7.63 ― 7.60 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 374: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00521
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClN4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.94 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.48 (m, 1H), 7.47 ― 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.17 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 375: 1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2,3-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00522
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.21 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.95 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.43 (m, 1H), 7.40 ― 7.30 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 376: 6-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00523
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClN5O에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.40 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 377: 6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00524
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.5, 2.1 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.82 (m, 2H), 7.72 ― 7.66 (m, 2H), 7.65 ― 7.55 (m, 2H), 7.08 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 378: 3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00525
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.5, 2.1 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.98 (m, 3H), 7.75 ― 7.65 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 379: 3-메틸-6-(m-톨릴)-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00526
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17N5O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.64 (m, 2H), 7.48 ― 7.46 (m, 1H), 7.45 ― 7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.20 ― 7.16 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 380: 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00527
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClFN5O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 3H), 7.51 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 381: 6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00528
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 2H), 7.37 ― 7.34 (m, 1H), 7.34 ― 7.30 (m, 1H), 7.05 ― 7.00 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 382: 6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00529
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 403.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (dd, J = 4.4, 2.1 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.08 ― 7.96 (m, 3H), 7.72 ― 7.59 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 383: 6-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00530
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.92 (m, 1H), 7.91 ― 7.89 (m, 1H), 7.71 ― 7.64 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 384: 6-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00531
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 419.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (dd, J = 4.5, 2.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.02 ― 7.97 (m, 2H), 7.84 ― 7.80 (m, 1H), 7.72 ― 7.65 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 385: 6 -(5-( 다이플루오로메틸 )-2- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -1-( 피리다진 -3- 일메틸 )-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세 트산염.
Figure pct00532
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.2, 2.4 ㎐, 1H), 8.23 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.62 (m, 5H), 7.53 ― 7.46 (m, 1H), 7.08 (t, J = 55.7 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
실시예 386: 6-(5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00533
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.66 ― 8.63 (m, 1H), 8.22 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.09 (dt, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.85 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.70 ― 7.62 (m, 2H), 7.54 ― 7.47 (m, 1H), 7.09 (t, J = 55.7 ㎐, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 387: 6-[3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00534
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 3-(클로로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12F5N5O에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.21 (ddd, J = 11.7, 7.3, 2.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.89 ― 7.85 (m, 1H), 7.71 ― 7.64 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 388: 3-메틸-1-(2-옥소부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00535
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 1-브로모부탄-2-온을 사용하고, 단계 B에서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.01 ― 7.96 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.70 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 389: 6 -(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-3- 메틸 -1- (2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염 .
Figure pct00536
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 1-브로모부탄-2-온을 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.56 (m, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 8.5 ㎐, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.31 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 390: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00537
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 1-브로모부탄-2-온을 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.75 (m, 1H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 391: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00538
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 1-브로모부탄-2-온을 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.5 ㎐, 1H), 7.19 (td, J = 8.7, 1.3 ㎐, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.22 (t, J = 1.8 ㎐, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 392: 6-(3-사이클로프로필페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00539
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 11) 및 1-브로모부탄-2-온을 사용하고, 단계 B에서 2-(3-사이클로프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 33, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O2에 대한 질량 계산치, 335.2; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.31 (m, 3H), 7.07 ― 7.04 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.03 ― 1.95 (m, 1H), 1.01 ― 0.95 (m, 5H), 0.78 ― 0.74 (m, 2H).
실시예 393: (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시-부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00540
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 옥세탄으로부터 분해 생성물로서 분리하였다. MS (ESI): C19H22FN3O3에 대한 질량 계산치, 359.2; m/z 실측치, 360.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.63 ― 7.59 (m, 1H), 7.55 ― 7.49 (m, 1H), 7.30 ― 7.22 (m, 1H), 4.93 ― 4.88 (m, 1H), 3.98 ― 3.77 (m, 3H), 3.47 ― 3.42 (m, 2H), 3.40 ― 3.37 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.37 ― 2.30 (m, 3H), 1.77 ― 1.67 (m, 1H), 1.63 ― 1.53 (m, 1H).
실시예 394: (R/S)-6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00541
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.85 (m, 2H), 7.67 ― 7.56 (m, 2H), 7.11 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 5.10 ― 5.02 (m, 1H), 4.49 ― 4.42 (m, 1H), 4.36 ― 4.30 (m, 1H), 4.19 (ddd, J = 48.5, 14.9, 4.9 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.71 ― 2.62 (m, 1H).
실시예 395: (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00542
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.18 (m, 1H), 7.15 ― 7.09 (m, 1H), 5.05 ― 4.97 (m, 1H), 4.49 ― 4.41 (m, 1H), 4.35 ― 4.29 (m, 1H), 4.23 ― 4.04 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.71 ― 2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
실시예 396: (R/S)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00543
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F4N3O2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.21 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.91 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.80 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.08 ― 5.00 (m, 1H), 4.49 ― 4.41 (m, 1H), 4.31 (dt, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.25 ― 4.06 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.71 ― 2.60 (m, 1H), 2.54 ― 2.40 (m, 1H).
실시예 397: (R/S)-6-(3- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1- (옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-온.
Figure pct00544
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16ClN3O2에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.64 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.42 (m, 1H), 5.10 ― 5.01 (m, 1H), 4.50 ― 4.42 (m, 1H), 4.34 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 4.28 ― 4.08 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.73 ― 2.60 (m, 1H).
실시예 398: (R/S)-3-메틸-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00545
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.47 (m, 2H), 5.05 ― 4.97 (m, 1H), 4.49 ― 4.40 (m, 1H), 4.36 ― 4.28 (m, 1H), 4.24 ― 4.03 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.71 ― 2.59 (m, 1H), 2.35 ― 2.28 (m, 3H).
실시예 399: (R/S)-1-(2,4-다이하이드록시부틸)-3-메틸-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00546
표제 화합물을 6-브로모-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 25) 및 (2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였으며, 옥세탄을 분해시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H20F3N3O3에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.59 ― 7.47 (m, 3H), 4.83 ― 4.77 (m, 1H), 4.41 ― 4.34 (m, 1H), 3.97 ― 3.89 (m, 1H), 3.88 ― 3.76 (m, 2H), 3.57 ― 3.45 (m, 2H), 2.35 ― 2.30 (m, 3H), 1.64 ― 1.55 (m, 1H), 1.54 ― 1.46 (m, 1H).
실시예 400: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00547
표제 화합물을 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.35 (m, 1H), 7.24 ― 7.15 (m, 1H), 5.57 ― 5.33 (m, 1H), 4.74 ― 4.54 (m, 3H), 4.46 ― 4.33 (m, 1H), 4.30 ― 4.17 (m, 1H), 4.03 ― 3.88 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.23 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 401: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00548
표제 화합물을 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C19H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.52 ― 7.48 (m, 1H), 7.28 ― 7.23 (m, 1H), 5.56 ― 5.37 (m, 1H), 4.74 ― 4.58 (m, 3H), 4.46 ― 4.35 (m, 1H), 4.29 ― 4.19 (m, 1H), 4.03 ― 3.90 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 402: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00549
표제 화합물을 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.67 (m, 2H), 5.60 ― 5.36 (m, 1H), 4.73 ― 4.58 (m, 3H), 4.48 ― 4.34 (m, 1H), 4.32 ― 4.19 (m, 1H), 4.04 ― 3.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 403: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00550
표제 화합물을 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.75 (m, 2H), 7.61 ― 7.51 (m, 2H), 5.59 ― 5.35 (m, 1H), 4.74 ― 4.57 (m, 3H), 4.47 ― 4.34 (m, 1H), 4.31 ― 4.18 (m, 1H), 4.04 ― 3.91 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 404: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00551
표제 화합물을 단계 B에서 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.18 (m, 1H), 5.58 ― 5.36 (m, 1H), 4.75 ― 4.57 (m, 3H), 4.48 ― 4.34 (m, 1H), 4.31 ― 4.18 (m, 1H), 4.04 ― 3.89 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 405: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00552
표제 화합물을 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.30 (m, 2H), 7.24 ― 7.17 (m, 1H), 5.57 ― 5.33 (m, 1H), 4.73 ― 4.56 (m, 3H), 4.46 ― 4.33 (m, 1H), 4.30 ― 4.17 (m, 1H), 4.02 ― 3.90 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.2 ㎐, 3H).
실시예 406: 6-(3-클로로페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00553
표제 화합물을 단계 B에서 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClFN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.75 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.64 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.42 (m, 1H), 5.58 ― 5.36 (m, 1H), 4.76 ― 4.57 (m, 3H), 4.48 ― 4.34 (m, 1H), 4.33 ― 4.17 (m, 1H), 4.06 ― 3.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 407: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00554
표제 화합물을 단계 B에서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07 ― 8.02 (m, 1H), 8.02 ― 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.63 (m, 1H), 5.57 ― 5.38 (m, 1H), 4.75 ― 4.57 (m, 3H), 4.46 ― 4.35 (m, 1H), 4.31 ― 4.18 (m, 1H), 4.03 ― 3.90 (m, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 408: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00555
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.69 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.33 ― 2.24 (m, 2H).
실시예 409: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00556
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.37 (m, 1H), 7.22 ― 7.17 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.89 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.33 ― 2.21 (m, 5H).
실시예 410: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00557
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.58 (m, 1H), 7.53 ― 7.49 (m, 1H), 7.28 ― 7.23 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.33 ― 2.24 (m, 5H).
실시예 411: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00558
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.34 ― 2.24 (m, 2H).
실시예 412: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00559
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.46 (m, 2H), 7.29 ― 7.22 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.34 ― 2.25 (m, 2H).
실시예 413: 1-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00560
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.56 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 7.28 ― 7.24 (m, 1H), 4.82 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 414: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00561
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.36 (m, 1H), 7.23 ― 7.17 (m, 1H), 4.81 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 415: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00562
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N4O2에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.81(m, 2H), 7.73 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.86 ― 4.73 (m, 4H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 416: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00563
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.81 ― 7.75 (m, 1H), 7.61 ― 7.51 (m, 2H), 4.82 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 417: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00564
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.49 (m, 3H), 7.26 ― 7.18 (m, 1H), 4.82 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 418: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00565
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.29 (m, 2H), 7.25 ― 7.18 (m, 1H), 4.87 ― 4.69 (m, 4H), 4.36 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.2 ㎐, 3H).
실시예 419: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00566
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.03 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 420: 2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00567
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 1H), 7.53 ― 7.47 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 421: 2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00568
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI): C17H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.75 (m, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 422: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00569
표제 화합물을 단계 A에서 아제티딘을 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.84 ― 7.76 (m, 2H), 7.61 ― 7.52 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.35 ― 2.23 (m, 2H).
실시예 423: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00570
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.35 (m, 1H), 7.19 (td, J = 8.8, 1.4 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.23 (t, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 424: 2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00571
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.91 ― 7.86 (m, 1H), 7.85 ― 7.80 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
실시예 425: 2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00572
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2,3-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.19 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.43 (m, 1H), 7.39 ― 7.29 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
실시예 426: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00573
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.90 ― 7.80 (m, 3H), 7.67 ― 7.56 (m, 2H), 7.11 (t, J = 55.8 ㎐, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 427: 2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00574
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (2-플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H19FN4O2에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.29 (m, 2H), 7.22 ― 7.18 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.1 ㎐, 3H).
실시예 428: 2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00575
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.46 (m, 2H), 7.24 (tt, J = 9.2, 2.3 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 429: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-(3-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00576
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 피리딘-3-일보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17N5O2에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 1.6 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.37 ― 8.32 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 5.0 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 430: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00577
표제 화합물을 단계 A에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F5N4O2S에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.76 (m, 1H), 7.59 ― 7.57 (m, 1H), 4.83 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.39 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 431: 2-[6-[3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00578
표제 화합물을 단계 A에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 (3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 실시예 34와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 414.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 ― 8.17 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 ― 7.85 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
실시예 434 내지 525를 상기 실시예에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 432: 2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00579
MS (ESI): C15H11F3N4O2에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, 337.1 [M+H]+.
실시예 433: 2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00580
MS (ESI): C15H13FN4O3에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+.
실시예 434: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00581
MS (ESI): C14H10ClFN4O2에 대한 질량 계산치, 320.0; m/z 실측치, 321.1 [M+H]+.
실시예 435: N-메틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00582
MS (ESI): C16H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+.
실시예 436: 2-[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00583
MS (ESI): C15H13ClN4O2에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+.
실시예 437: 2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00584
MS (ESI): C16H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 314.1; m/z 실측치, 315.1 [M+H]+.
실시예 438: 2-[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00585
MS (ESI): C17H18N4O2에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.1 [M+H]+.
실시예 439: 2-[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00586
MS (ESI): C17H18N4O3에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.1 [M+H]+.
실시예 440: 2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00587
MS (ESI): C16H15FN4O3에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.1 [M+H]+.
실시예 441: 2-[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드.
Figure pct00588
MS (ESI): C17H18N4O3에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.1 [M+H]+.
실시예 442: N-(2-메톡시에틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00589
MS (ESI): C18H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+.
실시예 443: 2-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드.
Figure pct00590
MS (ESI): C19H21FN4O4에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+.
실시예 444: N-(2-메톡시에틸)-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00591
MS (ESI): C18H20N4O4에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 445: N-(2-메톡시에틸)-2-[2-옥소-6-(3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00592
MS (ESI): C16H17N5O3에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+.
실시예 446: 2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드.
Figure pct00593
MS (ESI): C18H19FN4O4에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 447: N-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00594
MS (ESI): C17H14F2N4O2에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.0 [M+H]+.
실시예 448: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드.
Figure pct00595
MS (ESI): C17H14ClFN4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+.
실시예 449: N-사이클로프로필-2-[6-(3-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00596
MS (ESI): C19H20N4O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+.
실시예 450: N-사이클로프로필-2-[6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00597
MS (ESI): C18H18N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.1 [M+H]+.
실시예 451: N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00598
MS (ESI): C19H20N4O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+.
실시예 452: N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00599
MS (ESI): C18H17FN4O3에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 453: 2-[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드.
Figure pct00600
MS (ESI): C17H15ClN4O2에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.1 [M+H]+.
실시예 454: N-사이클로프로필-2-[6-(2,4-다이메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00601
MS (ESI): C19H20N4O4에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+.
실시예 455: N-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00602
MS (ESI): C18H17FN4O3에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 456: N-사이클로프로필-2-[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00603
MS (ESI): C19H20N4O3에 대한 질량 계산치, 352.2; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+.
실시예 457: 6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00604
MS (ESI): C19H14FN3O3S에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+.
실시예 458: 6-(2-에톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00605
MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
실시예 459: 6-(4-클로로페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00606
MS (ESI): C18H12ClN3O2S에 대한 질량 계산치, 369.0; m/z 실측치, 370.0 [M+H]+.
실시예 460: 6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00607
MS (ESI): C20H16FN3O3S에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+.
실시예 461: 6-(4-메톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00608
MS (ESI): C19H15N3O3S에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+.
실시예 462: 6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00609
MS (ESI): C19H14FN3O3S에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+.
실시예 463: 6-(3-에톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00610
MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
실시예 464: 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00611
MS (ESI): C18H11ClFN3O2S에 대한 질량 계산치, 387.0; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+.
실시예 465: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(2,4-다이메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00612
MS (ESI): C18H19N3O3에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+.
실시예 466: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00613
MS (ESI): C18H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+.
실시예 467: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00614
MS (ESI): C17H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
실시예 468: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00615
MS (ESI): C18H19N3O2에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.1 [M+H]+.
실시예 469: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00616
MS (ESI): C17H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
실시예 470: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00617
MS (ESI): C16H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.1 [M+H]+.
실시예 471: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00618
MS (ESI): C17H17N3O2에 대한 질량 계산치, 295.1; m/z 실측치, 296.1 [M+H]+.
실시예 472: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00619
MS (ESI): C14H13N3OS에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
실시예 473: 1-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(다이메틸아미노)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00620
MS (ESI): C18H20N4O에 대한 질량 계산치, 308.2; m/z 실측치, 309.2 [M+H]+.
실시예 474: 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00621
MS (ESI): C18H19N3O에 대한 질량 계산치, 293.2; m/z 실측치, 294.2 [M+H]+.
실시예 475: 6-(3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00622
MS (ESI): C18H19N3O3에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+.
실시예 476: 4-[[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00623
MS (ESI): C21H16N4O2에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 477: 3-[[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00624
MS (ESI): C21H16N4O2에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 478: 3-[[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00625
MS (ESI): C21H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 479: 3 -[[6-(4- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-2-옥소-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00626
MS (ESI): C21H15FN4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+.
실시예 480: 3-[[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00627
MS (ESI): C20H12ClFN4O에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+.
실시예 481: 2-[[6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00628
MS (ESI): C21H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 482: 2-[[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00629
MS (ESI): C20H13ClN4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+.
실시예 483: 2-[[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00630
MS (ESI): C21H15FN4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+.
실시예 484: 2-[[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00631
MS (ESI): C22H18N4O2에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+.
실시예 485: 2-[[6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00632
MS (ESI): C21H16N4O2에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357.1 [M+H]+.
실시예 486: 2-[[6-(3-시아노페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00633
MS (ESI): C21H13N5O에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+.
실시예 487: 2-[[6-(2,4-다이메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00634
MS (ESI): C22H18N4O3에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+.
실시예 488: 2-[[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00635
MS (ESI): C22H18N4O에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+.
실시예 489: 2-[[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00636
MS (ESI): C22H17FN4O2에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+.
실시예 490: 2-[[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00637
MS (ESI): C21H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 491: 2-[[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00638
MS (ESI): C21H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+.
실시예 492: 6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00639
MS (ESI): C20H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+.
실시예 493: 6-(2,3-다이메톡시페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00640
MS (ESI): C21H18FN3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
실시예 494: 6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00641
MS (ESI): C21H17F2N3O2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+.
실시예 495: 6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00642
MS (ESI): C21H18FN3O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+.
실시예 496: 6-(2,4-다이메톡시페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00643
MS (ESI): C21H18FN3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
실시예 497: 6-(2-에톡시페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00644
MS (ESI): C21H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+.
실시예 498: 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00645
MS (ESI): C21H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+.
실시예 499: 6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00646
MS (ESI): C20H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+.
실시예 500: 6-[3-(다이메틸아미노)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00647
MS (ESI): C21H19FN4O에 대한 질량 계산치, 362.2; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+.
실시예 501: 6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00648
MS (ESI): C20H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+.
실시예 502: 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00649
MS (ESI): C19H12ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+.
실시예 503: 6-(2-에톡시페닐)-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00650
MS (ESI): C21H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+.
실시예 504: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00651
MS (ESI): C19H12ClF2N3O에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+.
실시예 505: 6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00652
MS (ESI): C21H18FN3O3에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
실시예 506: 1-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00653
MS (ESI): C19H16N4O2에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+.
실시예 507: 1-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00654
MS (ESI): C19H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+.
실시예 508: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00655
MS (ESI): C20H15F2N3O2에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+.
실시예 509: 1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00656
MS (ESI): C22H20FN3O4에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+.
실시예 510: 1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00657
MS (ESI): C22H18F3N3O3에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+.
실시예 511: 6-(4-클로로페닐)-1-[(4-아이소프로필페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00658
MS (ESI): C22H20ClN3O에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+.
실시예 512: 6-(4-tert-부틸페닐)-1-[(3,4-다이메톡시-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00659
MS (ESI): C24H26N4O3에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+.
실시예 513: 3-[1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]벤조니트릴.
Figure pct00660
MS (ESI): C19H15N5O2에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+.
실시예 514: 1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00661
MS (ESI): C20H19FN4O3에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+.
실시예 515: 6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00662
MS (ESI): C19H18N4O3에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+.
실시예 516: 6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00663
MS (ESI): C19H18N4O2에 대한 질량 계산치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+.
실시예 517: 6-(2-에톡시페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00664
MS (ESI): C19H18N4O3에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+.
실시예 518: 6-(2,4-다이메톡시페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00665
MS (ESI): C19H18N4O4에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+.
실시예 519: 6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00666
MS (ESI): C18H15FN4O3에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
실시예 520: 6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00667
MS (ESI): C18H15FN4O3에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
실시예 521: 6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00668
MS (ESI): C19H17FN4O3에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+.
실시예 522: 6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00669
MS (ESI): C18H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.1 [M+H]+.
실시예 523: 6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00670
MS (ESI): C17H12F2N4O2에 대한 질량 계산치, 342.1.
하기 화합물은 상술한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 524: 1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(티아졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00671
MS (ESI): C15H15N5O2S에 대한 질량 계산치, 329.1
실시예 525: 1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00672
MS (ESI): C18H19N5O3에 대한 질량 계산치, 353.2
실시예 526: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00673
MS (ESI): C16H14FN5O2에 대한 질량 계산치, 327.1
실시예 527: 1-(2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00674
MS (ESI): C19H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 401.1
실시예 528: 1-벤질-6-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00675
MS (ESI): C20H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 387.1.
실시예 529: 1-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00676
MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1.
실시예 530: 1-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00677
MS (ESI): C20H19F3N4O3에 대한 질량 계산치, 420.1.
실시예 531: 6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온.
Figure pct00678
MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1.
실시예 532: N-(3-클로로프로필)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00679
DCM (3 mL) 중의 2-(3-메틸-2-옥소-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 67, 300 mg, 0.84 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (371.3 mg, 0.84 mmol)의 현탁액에, TEA (0.35 mL, 2.5 mmol), 이어서 3-클로로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (218.3 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 분리하여, 합하고, 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (HPLC 방법 A에 의함)에 의해, 표제 화합물 (140 mg, 38%)을 얻었다. MS (ESI): C17H16ClF3N4O2S에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.77 (dq, J = 3.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.60 (dt, J = 3.8, 1.3 ㎐, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.87 (p, J = 6.6 ㎐, 2H).
실시예 533: 2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00680
밀봉관에서 DIPEA (133 μL, 0.8 mmol) 및 HBtU (147 mg, 0.4 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 2-(6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 59, 100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 다이메틸아민 (THF 중의 2M, 130 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 정제하여 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc), 표제 화합물 (61.5 mg, 0.16 mmol, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 534: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00681
DMF (3 mL) 중의 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 323, 66 mg, 0.173 mmol)의 혼합물에, NaH (8 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 플루오로요오도메탄 (0.017 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후에, MeOH (0.5 mL)를 첨가하여, 용액을 실리카 겔 (24 g) 상에 직접 로딩하여, FCC (0 내지 10% (2N NH3-MeOH)/DCM 그래디언트)로 정제하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 MeCN/물 (20 mL, 1:1)에 용해시키고, 동결건조시켜 용매를 제거하여, 백색 분말 (24 mg, 34%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H14F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3-d) δ 8.34 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (dq, J = 3.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.22 (dq, J = 3.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.08 (d, J = 52.5 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.10 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.42 ― 2.35 (m, 2H).
실시예 535: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(2-플루오로에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00682
실온에서 무수 DMF (0.3 mL) 중의 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 323, 7 mg, 0.018 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 3 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 1-플루오로-2-요오도에탄 (6.4 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 메탄올 2방울을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시켜, 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC; TFA 0.05% 완충용 물/MeCN)에 의해, 표제 화합물을 얻어, EtOAc에 현탁시켜, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 화합물을 추가로 고 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H16F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 3.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 ― 7.26 (m, 1H), 4.84 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.75 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.40 ― 4.30 (m, 5H), 2.41 (dt, J = 15.5, 7.8 ㎐, 2H).
실시예 536: 1-[2-[3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00683
단계 A: 1-(2-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 질소 하에 Pd(PPh3)4 (4.43 mg, 0.0038 mmol) 및 K2CO3 (15.9 mg, 0.115 mmol)를 포함하는 바이알에, 6-브로모-1-(2-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 68, 23 mg, 0.038 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산 (14.5 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. DMF (0.15 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, EtOAc 및 NaHCO3 (aq)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 분리하고, 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B: 1-[2-[3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 1-(2-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 24, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F4N4O2에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.61 (m, 2H), 7.61 ― 7.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.27 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (t, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J = 8.7, 5.8 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J = 10.2, 5.9 ㎐, 1H), 2.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.11 ― 1.86 (m, 2H).
실시예 537: 6-(6-플루오로-2-피리딜)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00684
단계 A: 6-브로모-1-(2-옥소부틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 1-브로모-2-부탄온 대신에 1-클로로부탄-2-온을 사용하여, 실시예 330, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 6-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-옥소부틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 6-브로모-1-(2-옥소부틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하고, (3,4-다이플루오로페닐)보론산 대신에 (6-플루오로피리딘-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 330, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 C. 6-(6-플루오로-2-피리딜)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 실시예 11, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13FN4O2에 대한 질량 계산치, 300.1; m/z 실측치, 301.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.66 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 ― 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 2.7 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.8 ㎐, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 538: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00685
단계 A: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38)을 사용하고; 단계 B에서 (4-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하고, Cs2CO3 대신에 K2CO3를 사용하고, 다이옥산 대신에 DMF를 사용하여, 실시예 330, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C37H29F3N4O3에 대한 질량 계산치, 634.2 m/z 실측치, 626.2 [M+Na]+.
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DMF (0.073 mL) 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (30 mg, 0.047 mmol)의 용액에, 1-플루오로-2-요오도에탄 (20.55 mg, 0.118 mmol) 및 탄산칼륨 (13 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 NaHCO3 (aq. 20 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물 (20 mg, 수율 62%)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C39H32F4N4O3에 대한 질량 계산치, 680.2 m/z 실측치, 703.2 [M+Na]+.
단계 C. 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. DCM (5.6 mL) 중의 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (20 mg, 0.029 mmol)의 용액에, TFA와 TIPS의 혼합 용액 (20:1, 250 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 RP-HPLC (C18, 수중의 MeCN 35% 내지 60%)에서 정제하여, 표제 화합물 (6.5 mg, 수율 51%)을 얻었다. MS (ESI): C20H18F4N4O3에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.3 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.90 ― 4.59 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.40 ― 4.20 (m, 3H), 4.10 ― 3.95 (m, 3H), 2.30 (t, J = 7.8 ㎐, 2H).
실시예 539: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00686
단계 A: 1-브로모-3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)벤젠. DMF (3.2 mL) 중의 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (500 mg, 2.1 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (573 mg, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 1-플루오로-2-요오도에탄을 실온에서 적가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, 헥산 중의 EtOAc 0% 내지 50%), 무색 오일 (380 mg, 수율 64%)을 얻었다. MS (ESI): C9H7BrF4O에 대한 질량 계산치, 286.0; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.38 ― 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 4.92 ― 4.69 (m, 2H), 4.37 ― 4.24 (m, 2H).
단계 B: 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 교반 막대, 1-브로모-3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 (250 mg, 0.87 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (266 mg, 1.0 mmol), 아세트산칼륨 (256 mg, 2.6 mmol) 및 아세트산팔라듐 (10 mg, 0.04 mmol)이 주입된 바이알에, DMF (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분간 질소로 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하여, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온이 되게 하여, 여과하였다. 용액에 중간체 38 (240 mg, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기층을 수집하고, 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (FCC, 헥산 중의 EtOAc 10% 내지 80%), 원하는 생성물 (180 mg, 수율 30%)을 얻었다. MS (ESI): C39H32F4ON4O3에 대한 질량 계산치, 680.2; m/z 실측치, 703.2 [M+H]+.
단계 C: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 24, 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F4N4O3에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.85 (dt, J = 47.9, 3.6 ㎐, 2H), 4.70 ― 4.41 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.34 (s, 2H).
실시예 540: 1-[2-(3- 18 F-플루오라닐아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00687
플루오라이드-18 ([18F]F-)을 펫넷 솔루션즈 (PETNET Solutions, 미국)에서 구입하였다. 본 과정은 신트라 (Synthra) RNPlus (신트라 게엠베하 (Synthra GmbH))에서 행하였다. [18F]플루오라이드 ([18F]F-) 수용액을 셉팍 라이트 액셀 플러스 (SepPak Light Accell plus) QMA 음이온 교환 카트리지 (CO3 2-형, 미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 (Waters))에서 트랩하여, CH3CN/H2O (0.8 mL; 3:1 v/v)에 용해된 크립토픽스 (Kryptofix) 2.2.2 (K-222, 7.2 mg)와 KHCO3 (1.1 mg)의 혼합물로 용리하였다. 용매를 85℃ 및 진공 하에 질소 기류로 증발시킨 후에, 무수 CH3CN (0.5 mL)을 첨가하여, [18F]F-를 동일한 조건 하에 추가로 건조시킨 다음에, 건조 온도를 후에 10분간 110℃로 변화시켰다. 이어서, 반응 바이알을 70℃로 냉각시킨 후에, 무수 MeCN (0.7 mL) 중의 1-(2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (1.50 mg)의 용액을 건조된 [18F]F-/KHCO3/K-222 복합체에 첨가하여, 혼합물을 10분간 100℃로 가열하였다. 조질의 방사성 동위원소 표지 혼합물을 물 (4.3 mL)로 희석하여, 4 mL/min의 유량으로 10 mM NH4OAc와 MeCN의 혼합물 (62:38 v/v)로 용리되는 이클립스 (Eclipse) XDB-C18 컬럼 (5 μm, 9.4 mm × 250 mm; 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재의 애질런트) 상에서 254 nm에서의 UV 검출과 함께 역상 HPLC (RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 정제된 방사성 트레이서 용액을 물 (30 mL)로 희석하여, 셉팍 라이트 C-18 카트리지를 통과시켰다. C-18 카트리지를 물 (10 mL)로 추가로 세정한 후에, EtOH (0.5 mL)를 사용하여 트레이서를 용리시키고, 염수 (4.5 mL)로 희석하여, 정맥내 주사 (IV)에 적합한 에탄올 농도 10%로 제제화하였다. 1.0 mL/min의 유량으로 0.05% TFA 용액과 MeCN의 혼합물로 용리되는 이클립스 XDB-C18 컬럼 (5 μm, 4.6 mm × 150 mm, 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재의 애질런트) 상에서 RP-HPLC를 사용하여 품질 관리를 행하였다. UV 검출을 254 nm에서 행하였다.
실시예 541: 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00688
표제 화합물을 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 56) 및 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2, 방법 B)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 ― 7.84 (m, 3H), 7.73 ― 7.63 (m, 2H), 7.49 (t, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 542: 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00689
표제 화합물을 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 58) 및 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치 402 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 ― 7.04 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 543: 6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00690
표제 화합물을 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 57) 및 3-(클로로메틸)피리다진 (중간체 2)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClF2N5O2에 대한 질량 계산치, 417.1; m/z 실측치, 418 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 ― 7.10 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 544: 6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00691
표제 화합물을 6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 57) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (중간체 64)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C20H14ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 ― 7.11 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 545: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00692
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F2N5OS에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.6 ㎐, 1H), 7.23 (br s, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
실시예 546: 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00693
표제 화합물을 6-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 56) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (중간체 64)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 7.73 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.25 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 547: 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00694
표제 화합물을 6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 58) 및 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (중간체 64)을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C20H14F4N4O2에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 17.3, 8.6 ㎐, 2H), 7.65 ― 7.06 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 548: 3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00695
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 4-(클로로메틸)-1,2,3-티아다이아졸을 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5OS에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치 392 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.58 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).
실시예 549: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00696
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3 트라이아졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C17H14F2N6O에 대한 질량 계산치, 356.1; m/z 실측치, 357 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.86 ― 7.76 (m, 1H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
실시예 550: 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00697
표제 화합물을 6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 29) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C18H15F2N5O에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 ― 7.28 (m, 1H), 7.25 ― 7.17 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 551: 3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00698
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 0℃에서 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C19H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 ― 7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
실시예 552: 3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00699
표제 화합물을 3-메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 26) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3 트라이아졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 할로겐화물을 DMF (5 mL)와 DIPEA (1 당량)의 용액으로 첨가하였다. MS (ESI): C18H15F3N6O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 ― 7.67 (m, 2H), 7.67 ― 7.53 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 553: 3 - 메틸 -6-(5- 메틸 -2- 티에닐 )-1- [(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조 [4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00700
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 50)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16N6OS에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 554: 3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00701
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 51)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15N5O2S에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.51 (s, 6H).
실시예 555: 3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00702
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 52)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17N5OS에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 556: 3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00703
표제 화합물을 단계 A에서 1-((1,2,3-티아다이아졸-4-일)메틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 53)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H13N5OS2에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 557: 3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00704
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 55)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H15N5O2S에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 558: 3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00705
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 54)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-메틸티오펜 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16N4O2S에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341[M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 559: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00706
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 50)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14F2N6OS에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.89 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
실시예 560: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00707
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 51)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N5O2S에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치 378 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.83 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 561: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00708
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 52)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F2N5OS에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
실시예 562: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00709
표제 화합물을 단계 A에서 1-((1,2,3-티아다이아졸-4-일)메틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 53)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H11F2N5OS2에 대한 질량 계산치, 379.0; m/z 실측치, 380 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 ― 7.17 (m, 1H), 6.84 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
실시예 563: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00710
표제 화합물을 단계 A에서 브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 55)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N5O2S에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 564: 6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00711
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 54)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-(다이플루오로메틸)티오펜 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치 377 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (t, J = 56.0 ㎐, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 565: 3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00712
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 52)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5OS에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
실시예 566: 3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00713
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 50)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N6OS에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치 395 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
실시예 567: 3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00714
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 51)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 568: 3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00715
표제 화합물을 단계 A에서 1-((1,2,3-티아다이아졸-4-일)메틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 53)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N5OS2에 대한 질량 계산치, 397.0; m/z 실측치, 398 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
실시예 569: 3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00716
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 55)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 570: 3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00717
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 54)을 사용하고, 단계 B에서 2-브로모-5-트라이플루오로메틸티오펜을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 571: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00718
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 54)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 ― 7.10 (m, 1H), 6.99 ― 6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 572: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00719
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 52)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F2N5O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 15.1, 8.4 ㎐, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 573: 6 -(2,4- 다이플루오로 -3- 메틸 -페닐)-3- 메틸 -1- [(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일) 메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00720
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 55)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F2N5O2에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치 372.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 15.1, 8.5 ㎐, 1H), 6.94 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 574: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00721
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 50)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N6O에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 7.26 ― 7.16 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 575: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00722
표제 화합물을 단계 A에서 6-브로모-3-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 51)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F2N5O2에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 15.0, 8.4 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 576: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00723
표제 화합물을 단계 A에서 1-((1,2,3-티아다이아졸-4-일)메틸)-6-브로모-3-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 53)을 사용하고, 단계 B에서 1-브로모-2,4-다이플루오로-3-메틸-벤젠을 사용하여, 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5OS에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 15.1, 8.4 ㎐, 1H), 6.94 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 577: N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00724
표제 화합물을 2-(6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드 (중간체 66) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 실시예 11, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (t, J = 2.27 ㎐, 1H), 7.34 (m, 1H), 7-29-7.23 (m, 1H), 7.11 (dt, J = 1.17, 3.91 ㎐, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 ― 4.52 (m, 2H), 3.81 ― 3.57 (m, 2H), 3.50 ― 3.40 (m, 3H), 3.21 (d, J = 0.70 ㎐, 3H).
실시예 578: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00725
표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38) 대신에 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 40)을 사용하고, (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 대신에 (5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여, 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+.
실시예 579: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00726
표제 화합물을 단계 A에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하고; 단계 C에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 아제티딘을 사용하여, 실시예 26, 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 580: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00727
단계 A: 6- 브로모 -1-(2-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-2- 옥소에틸 )-3- 트 리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 단계 B에서 아제티딘 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘을 사용하여, 중간체 38과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 중간체 38 대신에 6-브로모-1-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O2에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.34 ― 7.13 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (t, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.79 (t, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 581: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00728
표제 화합물을 1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-메틸티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 대신에 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 580)을 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F2N4O2에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.39 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.59 (d, J = 28.0 ㎐, 4H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 582: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00729
표제 화합물을 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 539)을 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F4N4O3에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.98 ― 4.66 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.48 ― 4.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.7 ㎐, 2H).
실시예 583: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(m-톨릴)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00730
단계 A: N,N -다이메틸-2-(2-옥소-6-(m-톨릴)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드. 표제 화합물을 단계 A에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 m-톨릴보론산을 사용하여, 실시예 26, 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(m-톨릴)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드. 표제 화합물을 N,N-다이메틸-2-(2-옥소-6-(m-톨릴)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트아미드를 사용하여, 실시예 14, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20N4O2에 대한 질량 계산치, 324.2; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3-d) δ 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.38 ― 7.31 (m, 4H), 7.20 ― 7.15 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 584: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00731
표제 화합물을 아제티딘을 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치 391 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.27 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.36 ― 2.21 (m, 2H).
실시예 585: 6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00732
표제 화합물을 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.27 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 5.47 (d, J = 57.1 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.66 ― 4.54 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 24.4, 10.6 ㎐, 1H), 4.33 ― 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 25.0, 11.5 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 586: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00733
표제 화합물을 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O2에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.27 (t, J = 54.2 ㎐, 1H), 4.90 ― 4.72 (m, 4H), 4.37 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 587: 2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00734
표제 화합물을 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 60)을 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 ― 7.08 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 588: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00735
표제 화합물을 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 60) 및 아제티딘을 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O3에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치 407 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 ― 8.16 (m, 1H), 7.44 ― 7.32 (m, 3H), 7.29 ― 7.19 (m, 1H), 6.61 (t, J = 73.5 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.09 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.44 ― 2.28 (m, 2H).
실시예 589: 6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00736
표제 화합물을 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 60) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O3에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 ― 7.03 (m, 4H), 5.47 (d, J = 57.1 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65 ― 4.55 (m, 1H), 4.48 ― 4.33 (m, 1H), 4.31 ― 4.17 (m, 1H), 4.05 ― 3.89 (m, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 590: 1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00737
표제 화합물을 2-(6-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 60) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F5N4O3에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 ― 7.07 (m, 4H), 4.89 ― 4.71 (m, 4H), 4.38 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 591: 2 -[6-[4- 클로로 -3-( 다이플루오로메톡시 )페닐]-3- 메틸 -2-옥소- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00738
표제 화합물을 2-(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 65)을 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 ― 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 73.5 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
실시예 592: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00739
표제 화합물을 2-(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 65) 및 아제티딘을 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 2H), 7.37 (t, J = 65.6 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.90 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.35 ― 2.22 (m, 2H).
실시예 593: 6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00740
표제 화합물을 2-(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 65) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 440.1; m/z 실측치, 441 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 7.36 (t, J = 65.2 ㎐, 1H), 5.46 (d, J = 56.8 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.53 (m, 3H), 4.40 (dd, J = 24.4, 10.7 ㎐, 1H), 4.33 ― 4.16 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 24.9, 11.5 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H).
실시예 594: 6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00741
표제 화합물을 2-(6-(4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세트산 (중간체 65) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 533과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF4N4O3에 대한 질량 계산치, 458.1; m/z 실측치, 459 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 ― 7.59 (m, 2H), 7.37 (t, J = 64.7 ㎐, 1H), 4.91 ― 4.70 (m, 4H), 4.37 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 595: 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00742
표제 화합물을 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 579)을 사용하여, 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+.
실시예 596: 2-[3-(플루오로메틸)-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00743
표제 화합물을 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 323) 대신에 N,N-다이메틸-2-[2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드 (실시예 26)를 사용하여, 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3-d) δ 8.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.11 (d, J = 52.6 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
실시예 597: 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00744
표제 화합물을 1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (실시예 578)을 사용하여, 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F5N4O2S에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.03 (d, J = 53.3 ㎐, 2H), 5.57-5.51 (m, 0.5H), 5.47-5.41 (m, 0.5H), 4.79 ― 4.61 (m, 3H), 4.49 ― 4.37 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H).
실시예 598: 3-(플루오로메틸)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00745
단계 A: 1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 단계 C에서 다이메틸아민 하이드로클로라이드 대신에 피롤리딘을 사용하여, 실시예 26, 방법 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(플루오로메틸)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F4N4O2S에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.11 (d, J = 52.5 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.53 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.09 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.94 (p, J = 6.9 ㎐, 2H).
실시예 599: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드.
Figure pct00746
단계 A: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드. 표제 화합물을 단계 A에서 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16F2N4O2S에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+.
단계 B: 2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드. 표제 화합물을 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20-8.17 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.05 (d, J = 53.3 ㎐, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 3H).
실시예 600: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00747
단계 A: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 단계 A에서 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 38) 대신에 1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-브로모-3-트리틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (중간체 40)을 사용하고, (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산 대신에 (2,4-다이플루오로-3-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 25와 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온. 표제 화합물을 실시예 534와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4O2에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.25 ― 7.19 (m, 1H), 6.99 ― 6.93 (m, 1H), 6.12 (d, J = 52.7 ㎐, 2H), 5.47-5.41 (m, 0.5H), 5.36-5.29 (m, 0.5H), 4.69 ― 4.57 (m, 2H), 4.53 ― 4.32 (m, 3H), 4.26-4.15 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 3H).
실시예 601 내지 612를 상기 실시예에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 601: 1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00748
MS (ESI): C19H21N3O3에 대한 질량 계산치, 339.2; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 602: 6-(3-메톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00749
MS (ESI): C19H15N3O3S에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 603: 1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00750
MS (ESI): C20H23N3O3에 대한 질량 계산치, 353.2; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 604: 1-아이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00751
MS (ESI): C17H19N3O2에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 39676416 [M+H]+.
실시예 605: 6-(2-에톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00752
MS (ESI): C22H21N3O3에 대한 질량 계산치, 375.2; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 606: 6-(2-에톡시페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00753
MS (ESI): C21H18FN3O2에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 607: N-사이클로프로필-2-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드.
Figure pct00754
MS (ESI): C19H19FN4O3에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 608: 2-[[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴.
Figure pct00755
MS (ESI): C22H18N4O2에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 609: 1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00756
MS (ESI): C19H20FN3O3에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 39686582 [M+H]+.
실시예 610: 2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드.
Figure pct00757
MS (ESI): C17H16F2N4O3에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 611: 1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온.
Figure pct00758
MS (ESI): C19H18F3N3O2에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, [M+H]+.
실시예 612: 2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드.
Figure pct00759
MS (ESI): C17H16ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, [M+H]+.
생물학적 분석
포유류 세포에 발현되는 클론 인간 NR1/NR2B 이온 채널에 대한 피험물질의 효과
NMDA 수용체는 Ca2+ 이온에 대하여 고투과성을 지닌 이온 채널로서, 세포 기반 칼슘 유출(calcium flux) 분석을 이용하여 NMDA 수용체 기능을 모니터링할 수 있게 한다. 본 분석에서, 공동 작용제(co-agonist)인 글루타메이트와 글리신을 인간 GluN1/GluN2B NMDA 수용체를 이종 발현하는 세포에 첨가하여, 세포 Ca2+ 유입을 개시한다. 세포 내 칼슘의 경시적 변화를 형광 염료 및 FLIPR(형광 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader)) 장치를 사용하여 측정한다.
측정하기 24시간 전에, 안정한 세포주에서의 NMDA 수용체의 발현이 비선택성 NMDA 수용체 차단제의 존재 하에 Tet-On 유도성 시스템으로 유도된다. 실험 당일에, 세포 배양 배지를 조심스럽게 세척하고, 세포를 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2 (표준 분석) 또는 1.5 mM MgCl2 (HTS 분석), 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스를 함유하는 염료 로딩 완충액 (pH 7.4)에 칼슘 5 염료 키트 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))와 함께 로딩한다. 실온에서 1시간 배양한 후, 염료를 분석 완충액(137 mM NaCl (표준 분석) 또는 150 mM (HTS 분석), 4 mM KCl (표준 분석) 또는 3 mM (HTS 분석), 2 mM CaCl2, 0.01 mM EDTA, 10 mM HEPES 및 5 mM D-글루코스; pH 7.4)으로 씻어낸다. FLIPR TETRA 리더에서, 다양한 농도의 시험 화합물을 세포에 5분간 첨가하면서, 형광을 모니터링하여 잠재적인 작용제 활성을 검출한다. 그 다음에, 공동 작용제인 글루타메이트 및 글리신을 추가로 5분간 첨가한다. 약 EC40 (표준 분석) 또는 EC40 (HTS 분석)에 상당하는 글루타메이트 농도를 사용하여, 분석의 시그널 윈도우(signal window)와, NMDA 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator)를 검출하는 능력을 최대화한다. 포화 농도(10 μM)의 글리신도 본 분석에 존재한다. 비선택성 NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801을 길항제 활성에 대한 양성 대조군으로 사용한다. 시험 화합물의 존재 하에서의 형광 신호를 정량화하여, 적절한 대조 웰에 의해 정의된 신호로 정규화한다.
[표 3]
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
Figure pct00777

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00778

    상기 식에서,
    R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원(member)으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H이고;
    R4는,
    (a)
    Figure pct00779
    (여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
    (b)
    Figure pct00780
    (여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (c)
    Figure pct00781
    (여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (d)
    Figure pct00782
    (여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 CH3 또는 CH2F인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1a는 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 페닐; Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; 또는 CF3로 치환되는 피리디닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 C1-6알킬 또는 CF3로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 또는 Cl, F, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCD3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 H 또는 CH3이고, R2는 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐; 또는 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 티에닐이며; R3는 H이고, R4는
    Figure pct00783
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 페닐; o-톨릴; m-톨릴; p-톨릴; 4-tert-부틸페닐; 3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 3-시아노페닐; 3-클로로페닐; 4-클로로페닐; 3-(다이플루오로메틸)페닐; 3-메톡시페닐; 3-(다이플루오로메톡시)페닐; 4-메톡시페닐; 3-(트라이플루오로메톡시)페닐; 2-에톡시페닐; 3-에톡시페닐; 3-사이클로프로필페닐; 3-(다이메틸아미노)페닐; 2,3-다이클로로페닐; 2,3-다이플루오로페닐; 2,3-다이메틸페닐; 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 2,4-다이메톡시페닐; 2,3-다이메톡시페닐; 2,4-다이플루오로페닐; 3,4-다이플루오로페닐; 3,4-다이클로로페닐; 3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐; 5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐; 2,6-다이메틸페닐; 3,5-다이메틸페닐; 3,5-다이플루오로페닐; 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-메틸-페닐; 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐; 2-에톡시-5-플루오로-페닐; 3-클로로-2-플루오로-페닐; 3-클로로-4-플루오로-페닐; 2-클로로-4-메톡시-페닐; 4-플루오로-2-메틸-페닐; 4-플루오로-2-메톡시-페닐; 2-플루오로-6-메톡시-페닐; 3-플루오로-4-메톡시-페닐; 3-플루오로-5-메틸-페닐; 2-플루오로-3-메틸-페닐; 4-플루오로-3-메틸-페닐; 4-메톡시-3-메틸-페닐; 4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐; 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐; 2,3,4-트라이플루오로페닐; 3,4,5-트라이플루오로페닐; 3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 3-피리딜; 2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜; 2-티에닐; 5-메틸-2-티에닐; 5-에틸-2-티에닐; 4-메틸-2-티에닐; 5-(트라이듀테리오메톡시메틸; 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐; 5-플루오로-2-티에닐; 5-클로로-2-티에닐; 5-사이클로프로필-2-티에닐; 5-클로로-4-메틸-2-티에닐; 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐; 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐; 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐; 4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐; 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐; 4-메틸티아졸-2-일; 2-메틸티아졸-5-일; 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일; 또는 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3는 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3는 D 또는 T인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4는
    Figure pct00784
    이고, 여기서 고리 A는
    Figure pct00785

    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4는
    Figure pct00786

    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4는
    Figure pct00787

    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4는
    Figure pct00788

    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4는
    Figure pct00789

    이고;
    여기서, Ra는 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 F 또는 CH3이고;
    Rd는 OCH3이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 CH3이고;
    R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐이며;
    R3는 H이고;
    R4는
    Figure pct00790

    인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00791

    상기 식에서, R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; C1-6알킬로 치환되는 티아졸릴; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐이며;
    R3는 H 또는 T이고;
    고리 A는
    Figure pct00792

    이다.
  18. 제17항에 있어서,
    R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R2는 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 5-클로로-4-메틸-2-티에닐이며;
    R3는 H이고;
    고리 A는
    Figure pct00793
    인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R2는 m-톨릴, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-에틸-2-티에닐, 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐, 5-사이클로프로필-2-티에닐, 5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일, 5-플루오로-2-티에닐, 5-클로로-4-메틸-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐, 4-메틸티아졸-2-일, 2-메틸티아졸-5-일, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3,4,5-트라이플루오로페닐, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일, 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐 또는 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00794

    상기 식에서, R1 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; C1-6알킬로 치환되는 티아졸릴; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H이고;
    R4b는 H, C1-6알킬, 2-메톡시에틸, C3-6사이클로알킬, 3,3-다이플루오로사이클로부틸, 3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세탄-3-일, 3-메틸옥세탄-3-일 또는 2-피리딜이다.
  21. 제20항에 있어서,
    R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R1b는 CH3이며;
    R2는 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 5-클로로-4-메틸-2-티에닐이고;
    R3는 H이며;
    R4b는 CH3인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R2는 3-피리딜, 5-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-사이클로프로필-2-티에닐, 5-에틸-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-(하이드록시메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐, 5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐, 5-클로로-4-메틸-2-티에닐, 5-플루오로-2-티에닐, 5-플루오로-2-티에닐, 2-메틸티아졸-5-일, 3,5-다이메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 4-클로로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-플루오로-6-메톡시-페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3-(다이플루오로메틸)페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2,4-다이메톡시페닐, 2-에톡시-5-플루오로-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일, 2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일, 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐 또는 3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00795

    상기 식에서, R1은 H 또는 CH3이고;
    R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; CF3로 치환되는 피리디닐; 및 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 (ID)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00796

    상기 식에서, R1은 H 또는 CH3이고;
    R2는 m-톨릴, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 3-사이클로프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시-5-플루오로-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐이며;
    R4d는 OH, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, OC1-6알킬, 2-티에닐 또는 티아졸-2-일이다.
  25. 6-(4-메톡시페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-에틸-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    (S*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R*)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(5-클로로-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(1,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-사이클로프로필-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(피리미딘-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(2-옥소-1H-피리딘-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-메톡시페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    (R*)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (S*)-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(4-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(5-에틸-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(4-메틸-2-티에닐)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-플루오로-2-티에닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(4-메틸티아졸-2-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-에틸-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-에틸-2-티에닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[2-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-3-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-3-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-4-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(5-사이클로프로필-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(2-메틸티아졸-5-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[2-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-7-D;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이듀테리오메톡시메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸-6-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온-7-T;
    1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로페닐)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    에틸 2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세테이트;
    2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산;
    에틸 2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세테이트;
    2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트산;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(사이클로프로필아미노)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(사이클로부틸아미노)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(2,6-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(4-플루오로-1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-메틸피롤리딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-[3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(3,5-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,6-다이메틸페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(o-톨릴)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이메틸페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(o-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[2-(프로필아미노)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-사이클로부틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-(옥세탄-3-일)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-(3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-N-사이클로프로필-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]프로판아미드;
    (R/S)-1-[2-(아제티딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-사이클로펜틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-옥소-2-(1-피페리딜)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
    N-(3,3-다이플루오로-1-메틸-사이클로부틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-[[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-옥소-2-티아졸-2-일-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(모르폴린-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(4-플루오로-3-메틸-페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R*)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (S*)-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(피리미딘-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(4-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(3-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(피리다진-3-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-메톡시-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-플루오로-5-메틸-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[다이플루오로(3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(6-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-사이클로프로필-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-옥소부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(3-메틸-2-옥소-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(6-옥소-1H-피리딘-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리미딘-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(4-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(2-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(6-메톡시피리다진-3-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(피라진-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(피리미딘-5-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[[4-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-사이클로부틸-2-옥소-에틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-6-(2,3-다이클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-메톡시페닐)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(p-톨릴)-1-(2-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(m-톨릴)-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-(3-피리딜메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(4-메틸-3-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(m-톨릴)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(2-하이드록시부틸)-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(2-하이드록시부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(2-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이플루오로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이클로로페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-6-(m-톨릴)-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-(2,3,4-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(3-피리딜메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3-메틸-1-(3-피리딜메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-6-(2,3-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-6-(m-톨릴)-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(2-옥소부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-사이클로프로필페닐)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시-부틸)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-6-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-3-메틸-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-(옥세탄-2-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    (R/S)-1-(2,4-다이하이드록시부틸)-3-메틸-6-[2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(3,4,5-트라이플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(2,3-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-(3-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-[3,4-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-메틸-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    2-[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-[2-옥소-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-[2-옥소-6-(3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(3-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(2,4-다이메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    N-사이클로프로필-2-[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-클로로페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-메톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-에톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(2,4-다이메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(다이메틸아미노)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    4-[[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    3-[[6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    3-[[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    3-[[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    3-[[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(4-클로로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(2-에톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(3-시아노페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(2,4-다이메톡시페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(3,5-다이메틸페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    2-[[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,3-다이메톡시페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이메톡시페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이메틸아미노)페닐]-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(3,5-다이플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-6-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-클로로페닐)-1-[(4-아이소프로필페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-tert-부틸페닐)-1-[(3,4-다이메톡시-2-피리딜)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-[1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]벤조니트릴;
    1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,5-다이메틸페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이메톡시페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 및
    6-(3,5-다이플루오로페닐)-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 또는 N-옥사이드.
  26. 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(5-클로로-4-메틸-2-티에닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 및
    2-[6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드.
  27. 1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-6-(티아졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(2-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(2-(2-옥소-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)아제티딘-3-카르보니트릴;
    1-벤질-6-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(2-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; 및
    6-(2-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-옥소-2-(3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드.
  28. (A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00797

    상기 식에서,
    R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H이고;
    R4는,
    (a)
    Figure pct00798
    (여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
    (b)
    Figure pct00799
    (여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (c)
    Figure pct00800
    (여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (d)
    Figure pct00801
    (여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
  29. 적어도 하나의 제25항의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변형체 또는 N-옥사이드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NR2B 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    Figure pct00802

    상기 식에서,
    R1은 H; CH2F; 또는 CH3이고;
    R2는 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬, N(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 페닐; 피리디닐; F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 치환되는 피리디닐; 티아졸릴; C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬로 치환되는 티아졸릴; 티에닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CH2OH, CH2OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H이고;
    R4는,
    (a)
    Figure pct00803
    (여기서, 고리 A는 아제티디닐; F, OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, CH2OCH3, CN 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 아제티디닐; 피롤리디닐; 2개의 F 구성원으로 치환되는 피롤리디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-6알킬로 치환되는 피페라지닐; 및 (2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일)로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 산소 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클임);
    (b)
    Figure pct00804
    (여기서, R4b는 H; C1-6알킬; CH2CH2OCH3; C3-6사이클로알킬; F 또는 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 구성원으로 치환되는 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; CH3로 치환되는 옥세타닐; 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (c)
    Figure pct00805
    (여기서, R4c는 사이클로프로필; 1개 또는 2개의 F 구성원으로 치환되는 사이클로프로필; CH(OH)사이클로프로필; 아제티디닐; CH2-아제티디닐; F, OH, OCH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 CH2-아제티디닐; 옥세타닐; F 또는 CH3로 치환되는 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피라닐; CH2피롤리디닐; CH3, OH 또는 OCH3로 치환되는 CH2피롤리디닐; CH2피페리디닐; OH 또는 F로 치환되는 CH2피페리디닐; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 피라졸릴; CH3로 치환되는 트라이아졸릴; 테트라졸릴; 1개 또는 2개의 CH3 구성원으로 치환되는 아이속사졸릴; CH3 또는 CH2OCH3로 치환되는 옥사다이아졸릴; 티아다이아졸릴; 피리디닐; Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 피리디닐; (2-옥소-1H-피리딘-3-일); 6-옥소-1H-피리딘-3-일; 피리미디닐; F 또는 CH3로 치환되는 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; OCH3로 치환되는 피리다지닐; 페닐; 할로, CN, OCH3, C1-6알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (d)
    Figure pct00806
    (여기서, R4d는 OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 티에닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (e) OH, OC1-6알킬 또는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환되는 C2-6알킬; CH2CH2NH(C1-6알킬); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(C3-6사이클로알킬); 및 다이플루오로(3-피리딜)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
  31. 제30항에 있어서, NR2B 수용체에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 상태는 양극성 장애, 주요 우울장애, 치료 저항성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 다발성 경화증, 인지장애, 두부 외상, 척수 손상, 뇌졸중, 간질, 운동이상, 근위축성 측색경화증, 세균성 또는 만성 감염과 관련된 신경변성, 통증, 당뇨병성 신경병증, 편두통, 뇌허혈, 정신분열증, 뇌염, 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애, 기억 및 학습 장애, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 및 중독증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 장애, 질환 또는 상태는 치료 저항성 우울증, 주요 우울장애 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 6-(5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(5-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-(3-클로로프로필)-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(2-플루오로에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-[3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-옥소-에틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(6-플루오로-2-피리딜)-1-(2-옥소부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3-18F-플루오라닐아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온
    6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-6-(5-메틸-2-티에닐)-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-(5-메틸-2-티에닐)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-티에닐]-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-1-(티아다이아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-[3-메틸-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(m-톨릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-6-(m-톨릴)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(2-플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이메틸-2-[3-메틸-6-(m-톨릴)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-[4-클로로-3-(다이플루오로메톡시)페닐]-1-[2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[3-(플루오로메틸)-2-옥소-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    3-(플루오로메틸)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-6-[5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐]이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-3-(플루오로메틸)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드;
    6-(2,4-다이플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(3-메톡시페닐)-1-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    1-아이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    6-(2-에톡시페닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N-사이클로프로필-2-[6-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]아세트아미드;
    2-[[6-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메틸]벤조니트릴;
    1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    2-[6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    1-(3,3-다이메틸-2-옥소-부틸)-6-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온; 및
    2-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 N-옥사이드.
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