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KR20190026648A - 선택적 위장관 전달을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

선택적 위장관 전달을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20190026648A
KR20190026648A KR1020187031376A KR20187031376A KR20190026648A KR 20190026648 A KR20190026648 A KR 20190026648A KR 1020187031376 A KR1020187031376 A KR 1020187031376A KR 20187031376 A KR20187031376 A KR 20187031376A KR 20190026648 A KR20190026648 A KR 20190026648A
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KR
South Korea
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active agent
component
shell
microparticles
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Application number
KR1020187031376A
Other languages
English (en)
Inventor
아미르 바질레이
도릿 로즈널
길라드 샤차르
Original Assignee
바이탈 베버리지스 글로벌 인크.
아미르 바질레이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이탈 베버리지스 글로벌 인크., 아미르 바질레이 filed Critical 바이탈 베버리지스 글로벌 인크.
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Abstract

본 명세서에 조성물이 제공된다. 본 조성물은 코어-쉘 형태로 하나 이상의 마이크로-크기의 입자를 포함한다. 상기 코어는 활성제 및 pH-감응 용해를 조건으로한 성분, 효소적으로 분해가능한 성분 및/또는 수불용성 성분을 포함한다. 상기 쉘은 장용 성분으로, 효소적으로 분해가능한, 및 수불용성 성분으로 특징지어지는 하나 이상의 성분을 포함한다. 상기 입자는 액체 또는 기타 비-건조 조성물에 분산되어 있을 수 있다.

Description

선택적인 위장관 전달을 위한 조성물 및 방법
본 발명은 일부 구현예에서, 위장관 (GI)에서 활성 성분을 선택적으로 전달하기 위한 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
활성제의 전달을 위한 조절 방출 시스템은 약물 및 다른 활성제를 신체의 특정 부위에 투여하도록 종종 설계된다. 위장관에서, 상기 제재가 GI 관의 다른 소화 조건을 통과하는 동안 제거되지 않을 것 또는 물질적으로 생체에 작용하지 않게 하는 것이 중요하고, 국소 효과를 나타내거나 혈류로 들어가기 전에 충분한 생물학적 이용 가능성을 유지하는 것이 중요하다.
많은 분산 시스템이 서브스턴스(substance), 특히 생물학적 활성 화합물의 운반자로 사용하기 위해 개발중이거나 현재 사용되고 있다. 이들 시스템은 구강 전달 중, 사용을 위한 준비 과정에서 환경으로부터 상기 서브스턴스를 보호하고, 위장관의 표적 부위로 상기 서브스턴스의 조절된 방출을 제공도록 고안된다.
장용 코팅 제제 (예를 들어, 원위 소장의 소화 조건을 만나기 전에 활성 성분의 비방출 또는 최소 방출을 갖는 제형)은 경구로 투여되는 약물 또는 다른 생물학적 활성제를 보호하기 위해서 뿐만 아니라 방출을 지연시키기 위해 수 년간 널리 사용되어 왔다. 경구용 약물 전달 수단으로 몇 가지 미세 구형 제형이 제안되었다. 이러한 장용 코팅된 제형은 주로 건조 제형 (예를 들어, 정제, 캡슐 등의 형태로 전달됨)의 형태이다.
다양한 약물 전달 시스템 영역에서의 큰 진보와 발전에도 불구하고, 많은 약물 및 식이 보조제는 예를 들어 장 세포 수준에서 불충분한 수용성 및 생물학적 장벽으로 인해 경구로 전달될 때 생물학적 이용 가능성이 낮은 경향이 있다.
국제 특허 출원 공개 WO 2006/039022호는 구강 및 위장관의 특정 영역에 선택적인 높은 효능의 전달을 위해 개발되고 있는 복합 제형을 개시한다. WO 2006/039022호에서 상기 제형은 전형적으로 정제 또는 캡슐의 형태 (예를 들어, 소비될 때까지 건조한 형태로 유지됨)이고, 이것은 마이크로입자 또는 비드를 포함 할 수 있으며, 여기에서 약물은 생체 결합성 및/또는 조절된 방출 성분이 결핍된 제형에 비해 소장에서 개선된 양으로 흡수된다.
GI 관의 가혹한 조건을 견뎌낼 수 있고 활성제를 효과적으로 전달할 수 있는 활성제 (예를 들어, 약물, 활성제 또는 식이 보조세) 전달 시스템에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
본 출원은 2016 년 3 월 30 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/315,060호로부터 우선권의 이익을 주장한다. 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 그 전체가 참조로 혼입되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 그 중에서도, 위장 (GI) 관에서 활성제 (예를 들어, 약제학적 및 천연의 API 및 기타 활성 성분들)을 선택적으로 전달하는데 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 위장관 내 특정 위치 및/또는 영역를 표적으로 한다.
일부 구현예의 한 측면에 따르면, 적어도 하나의 마이크로입자를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 마이크로입자는 코어-쉘 형태이고, 및 여기서 상기 코어는 하기를 포함하고:
(a) 적어도 하나의 활성제; 및
(b) 적어도 하나의 pH-감응 성분, 적어도 하나의 장용 성분, 또는 적어도 하나의 효소적으로 분해가능한 성분, 또는 이들의 임의 조합; 및
상기 쉘은 하나 이상의 수불용성 및 효소적으로 분해가능한 성분을 포함하며, 여기서 상기 활성제 및 (b)의 합의 중량비는 1 : 1,000 내지 10 : 1의 범위이다.
일부 구현예에서, 상기 쉘은 (i) 적어도 하나의 pH-감응 성분 또는 (ii) 적어도 하나의 장용 성분을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 수용성이다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 수불용성이다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 약제학적 API, 활성 성분, 기능식품, 식품 보조제, 식품 첨가제, 허브, 식물 추출물, 약제, 유사 요법제(homeopathic agents) 및 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 상기 쉘은 두 개 이상의 층을 포함하며, 여기서 각 층은 서로 다른 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 쉘은 하나 이상의 활성제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 pH-감응 성분 또는 장용 성분, 및 효소적으로 분해가능한 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 상기 활성제 및 상기 쉘의 중량비는 100:1 내지 1:100의 범위이다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수 개의 마이크로입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 각 마이크로입자는 상이한 코어 및 쉘 성질로 특징지어진다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 추가로 액체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 액체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 물, 알코올, 및 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 상기 알코올은 에탄올 및 메탄올 또는 그것의 혼합물로 부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 캡슐화되어 있고 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 설탕, 과당, 포도당, 탄수화물, 베타인, 콜린, 비타민 Bi, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 조효소 A, 시스테인/N-아세틸-L-시스테인, 카르니틴, 칡 (푸에라린), 후퍼지아 (후퍼진), 구아라나 (카페인, 테오필린), 알파 리포익산, 울금 (커규민), 필발 (피페린), 아스타잔틴, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 은행나무 (빌로발라이드 및 징코라이드), 인삼 (진세노사이드), 바코파 몬니에리 (바코사이드), 생강 (진저롤, 생강), 머위 (페타신), 피버퓨 (파테놀리드), 흰색 버드나무 껍질 (살리신/살리실산), 칸나비디올, 및 포도 씨 (프로안토시아니딘) 또는 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 비-캡슐화된 활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 비-캡슐화된 활성제는 하기로부터 선택된다: 설탕, 과당, 포도당, 탄수화물, 베타인, 콜린, 비타민 Bi, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 조효소 A, 시스테인/N-아세틸-L-시스테인, 카르니틴, 칡 (푸에라린), 후퍼지아 (후퍼진), 구아라나 (카페인, 테오필린), 알파 리포익산, 울금(커규민), 필발 (피페린), 아스타잔틴, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 은행나무 (빌로발라이드 및 징코라이드), 인삼 (진세노사이드), 바코파 몬니에리 (바코사이드), 생강 (진저롤, 생강), 머위 (페타신), 피버퓨 (파테놀리드), 흰색 버드나무 껍질 (살리신/살리실산), 칸나비디올, 및 포도 씨 (프로안토시아니딘) 또는 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 상기 액체는 계면활성제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 마이크로입자는 액체에 분산되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 액체는 하나 이상의 비-캡슐화된 보충 성분 예컨대 착향료를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 pH 7 미만으로 특징 지어진다. 일부 구현예에서, 상기 pH는 4 미만이다.
일부 구현예에서, 상기 장용 성분은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수용성 또는 수불용성 중합성 물질을 포함한다: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-클로로-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 스티렌-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 또는 하기로 구성된 수용성 성분: 아세틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), HPMPC, 카보머, PEG, 프로라민 단백질 (제인, 글루텐, 카피린, 등), 쉘락, 지방 (예를 들어, 코코넛 오일, 팜유, 카나우바 왁스, 스테아르산, 해바라기유), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질 (글로불린), 식물성 단백질, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장, 카제인, 구아검, 아라비아검, 펙틴, 아밀로오스, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔, HMPC, HPMPC, PVA, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 카보머, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 상기 쉘은 하기로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다: HPMC, HPMPC, 카보머, PEG, 프로라민 단백질 (제인, 글루텐, 카피린, 등), 쉘락, 지방 (코코넛 오일, 팜유, 카나우바 왁스, 스테아르산, 해바라기유), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질 (글로불린), 식물성 단백질, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장, 카제인, 구아검, 아라비아검, 펙틴, 아밀로오스, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔, HMPC, HPMPC, PVA, PEG, 카보머, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스.
일부 구현예에서, 상기 마이크로입자의 치수는 1 내지 300 미크론의 직경으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, 상기 마이크로입자의 치수는 10 내지 100 미크론의 직경으로 특징지어진다. 일부 구현예에서, 상기 마이크로입자의 치수는 25 내지 75 미크론의 직경으로 특징지어진다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 GI 관에서 적어도 하나의 용출 트리거 및/또는 하나의 선택적인 방출 프로파일을 위해 제형화된다.
일부 구현예에서, 상기 선택적인 방출은 시간 제한, 온도 역치, pH 역치, 이온 강도, 또는 효소 활성, 또는 그것의 임의의 조합 범위 내이다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 하기 형태이다: 분말, 음료, 쉐이크, 포움, 캡슐, 정제, 바 또는 겔.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 위장 (GI) 관 내에서 적어도 하나의 활성제가 S자형 패턴의 조절된 방출을 하는 것으로 특징지어진다.
일부 구현예에서, 복수 개의 상기 마이크로입자들로부터 적어도 2개의 마이크로입자들이 GI 관에서 상기 활성제의 서로 상이한 용출 트리거 및/또는 서로 상이한 S자형 패턴의 조절된 방출을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예의 한 측면에 따르면, 하기를 포함하는 경구 투여용 키트가 제공된다:
(a) 상기 개시된 조성물, 및
(b) 사용을 위한 설명서.
일부 구현예의 한 측면에 따르면, 위장 (GI) 관 내에서 하나 이상의 표적 부위에 유효량의 활성제를 제공하기 위한 상기 개시된 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 개시된 조성물은 경구 투여용이다.
일부 구현예의 한 측면에 따르면, 상기 개시된 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성, 일시적 또는 만성 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 개시된 조성물은 피험체 위장 (GI) 관의 특정 영역에서 적어도 하나의 활성제의 조절된 방출을 위해 특별히 제형화된다.
일부 구현예의 한 측면에 따르면, 상기 개시된 마이크로입자를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(A) 유기 용매 및/또는 물을 포함하는 용액에서 활성제 및 적어도 (i) 및 (ii)로부터 적어도 하나를 혼합하여 코어 용액을 형성하고;
(B) 하나 이상의 효소적으로 분해 가능한 수불용성을 용해시키며; 및
(C) 각각 별도의 채널에서 상기 용액을 동시에 분무 건조하여 마이크로 입자를 형성시킨다.
일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 효소적으로 분해 가능한 및/또는 수불용성 성분은 코어 용액의 총 중량으로 1 % 내지 99 % 범위의 양이다.
일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 의약품-등급 용매 및 식품-등급 용매, 비제한적으로 하기를 포함한다: 에탄올, 메탄올, 아세톤, 및 그것의 임의의 조합.
달리 정의되지 않는한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 구현예를 실시 또는 테스트하는데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 하기에 기술된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 특허 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 반드시 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 단지 예시적으로 설명된다. 이제 도면을 상세하게 구체적인 참조로 하여, 도시된 세부 사항은 단지 예일 뿐이고 본 발명의 바람직한 구현예에 대한 단지 설명을 목적으로 하며, 본 발명의 원리 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명일 것이라 믿어지는 것을 제공하려는 이유로 제시되는 것임을 강조한다. 이와 관련하여, 본 발명의 근본적인 이해를 위해 필요한 것보다 본 발명의 구조적 상세 사항을 보다 상세하게 나타내려는 시도는 없으며, 도면과 함께 제시된 설명으로 본 발명의 몇몇 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지 당업자에게 명백할 것이다.
도 1a - c는 비타민 B5 (도 1a), 피루빈산 칼슘 (도 1b), 및 칡 (도 1c)의 방출 프로파일을 보여주는 위 표적 방출의 전형적인 용출 그래프이다.
도 2는 활성제 (칡)의 전형적인 장 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 3은 효소적 트리거링 및 분해를 조건으로 한 캡슐화 성분인 제인 단백질이, 효소적 트리거링 조건이 없는 산성 액상 제형으로 재구성될 때 마이크로입자에서 노출된 활성제의 방출을 막기 위해 사용되었을 때의 활성제 (칡)의 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 4는 마이크로입자가 쉘이 보호되지 않는 코어 (칡/쉘락 1 % + 제인 4 %)를 가질 때 활성제 (칡)의 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 5는 마이크로입자가 효소적-분해가능한 성분의 혼입없이 장용 성분 (칡/쉘락 1% + 에토셀 10%)을 가진 코어 구성요소를 가질 때 활성제 (칡)의 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 6은 제형이 역코팅 접근으로 개방-루프 시스템 분무 건조기에서 생산되었을 때 활성제 (칡)의 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도면에서 막대 모양은 3개의 독립적인 실험의 표준 편차를 나타낸다.
본 발명은 위장 (GI)관에서 활성제(들) (예를 들어, API 및 다른 활성 성분)을 선택적으로 전달하는데 사용될 수 있는, 그 중에서도, 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 위장관 내 특정 위치 및/또는 영역를 표적화하거나 또는 선택적으로 표적화한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 하기 기술된 바와 같이 GI 관 내 다수 또는 특정 위치, 영역 및/또는 트리거를 선택적으로 표적화한다. GI 관 내 비제한적인 예시적인 위치 및/또는 영역은 입, 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 그 적용에 있어서 하기의 서술에 제시되거나 실시예에 의해 예시된 세부 사항으로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하거나 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 표현 및 용어는 설명을 목적으로 한 것이며 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
이하 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 개시된 조성물은 3 유체 또는 4 유체 또는 5 유체 분사기로 분무 건조를 통하거나, 분무 건조 조합 후 유동층을 통하거나 또는 유동층을 통해 제조될 수있다. 복수 개의 유체 및 가스 채널을 가진 분사기는 단일 유체 노즐이 하나 이상 혼입될 수 있고, 단일 단계로, 활성 성분 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 함유하는 코어 구성요소를 생성 할 수 있다. 상기 활성 성분은, 예를 들어 비제한적으로 셀룰로오스 유도체, 단백질, 메타크릴레이트, 프탈레이트 및 식품 및/또는 제약 산업에 공지된 임의의 다른 코팅 물질로 만들어진 적어도 하나의 코팅 쉘 층으로 둘러싸여 있다.
최종 마이크로 캡슐화된 생성물은 비-건조 전달 조성물/환경, 예를 들어, 산성 액체 음료, 쉐이크, 겔 또는 당업계에 공지된 비-건조 비히클의 임의의 다른 형태로 분산된 분말 형태 일 수 있다.
마이크로 캡슐화된 분말은 수불용성일 수 있고, 활성 성분 중 적어도 하나가 수용성이 부족한 고농도의 활성 성분을 포함할 수 있음으로, 입자 분산, 상기 입자 내 활성제 로딩을 최적화하고 마이크로 캡슐화된 분말의 부정적인 입 감각 (관능 검사)을 최소화하는 파라미터가 선택된다.
입자 직경이 100 미크론을 초과하는 액체에 현탁되거나 분산된 수불용성 입자는 전형적으로 입안에서 불쾌한 모래와 유사한 지금거리는 감각을 생성하여 바람직하지 않은 소비 경험을 발생시킨다.
본 발명자들은 불쾌한 맛 및 냄새를 갖는 활성 성분의 냄새 및 향을 분리 (예를 들어, 차단과 대비하여)하는 상이한 코팅을 갖는 마이크로 캡슐 안에 활성 성분을 캡슐화하는 것을 고려하였다. 이러한 마이크로 캡슐은 또한 예를 들어, 수 밀리리터 내지 수백 밀리리터의 액체 단위로, 드링크, 음료, 쉐이크, 겔로 또는 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 것과 같은 기타 비-건조 전달 형태로 분산될 때 유효한 양의 활성 성분의 로딩을 가능하게 한다.
추가로 후술되는 바와 같이, 선택된 입자 크기/직경에서의 마이크로 캡슐화는 또한 비-건조 전달 시스템에서 현탁되거나 분산된 분말의 소비에 때로 수반되는 모래 같은 구강 감각을 최소화 또는 무색하게 하도록 선택될 수있다. 드링크, 음료, 쉐이크 또는 겔에서 분산된 분말의 그러한 모래 같은 구강 감각은 사용자에 의해 만족스러운 긍정적인 소비 경험을 얻는데 주요 장애물이다.
또한, 본 발명의 마이크로 캡슐화 접근법은 GI 관(후술되는 실시예 섹션에서 설명됨) 전체에 상이한 활성 성분 (예를 들어, API, 다른 활성제 및/또는 식이 보조세)을 선택적으로 방출하기 위한 목적으로 설계되었다.
본 발명의 원리 및 작업은 도면 및 수반된 설명 및 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
조성물:
본 발명의 한 양태에 따르면, 적어도 하나의 마이크로입자를 포함하며 상기 적어도 하나의 마이크로입자가 헤테로 구조 형태인 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로 구조는 매트릭스, 코어-쉘 또는 코어-쉘 구조 ( "캡슐화된 입자"로도 지칭됨)의 형태이다.
일부 구현예에서, 마이크로입자는 일반적으로 구형, 막대, 실린더, 리본, 스폰지 및 임의의 다른 형상으로 형성될 수 있거나, 또는 이들 형상 중 임의의 집합체 또는 클러스터 형태일 수 있고, 또는 하나 이상의 형상의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 코어는 적어도 하나의 활성제 및 (i), (ii) 및 (iii) 중 적어도 하나를 포함한다:
(i) 하나 이상의 장용 성분, 및
(ii) 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 성분;
(iii) 하나 이상의 pH-감응 성분.
일부 구현예에서, 조성물은 (i)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (ii)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (iii)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 (i) 및 (ii)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (ii) 및 (iii)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (i) 및 (iii)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (i), (ii), 및 (iii)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (i) 내지 (iii) 중 두 개를 포함한다.
일부 구현예에서, 쉘은 효소적으로 분해가능한, 장용 및/또는 수불용성 성분으로 특징지어지는 하나 이상의 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 쉘은 본 명세서 전체에서 설명되는 하나 이상의 활성제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 쉘은 장용 성분인 하나 이상의 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 장용 성분은 또한 효소적으로 분해가능한 성분이다.
일부 구현예에서, 장용 성분은 효소적으로 분해가능하지 않은 성분이다.
용어 "코어-쉘 구조"는 일반적으로 고형 물질을 지칭하며, 상기 고형 물질은 미립자로 된 물질이고, 개개의 입자(들)은 그들의 형상, 그들의 직경, 그들의 구성요소들, 그들의 구조 및/또는 상기 입자 내에서의 그들의 배치로 서로 구별될 수 있는 적어도 두 가지 서로 다른 타입의 물질을 함유하는 것으로 특징지어지고 입자 내측 부분에는 하나 이상의 특정 유형의 물질이 함유된다. 상기 내측 부분은 "코어" 또는 "매트릭스" 또는 "내측 매트릭스"라는 용어로 표기된다. 내측 부분에 함유된 하나 이상의 물질과 구별될 수 있는 특정 유형의 하나 이상의 물질이 상기 입자의 외측 부분에 함유되어 있다. 표면을 포함하는 외측 부분은 "쉘" 또는 "코팅 층" 또는 "캡슐화된 층"으로 표기된다.
일부 구현예에서, 코어-쉘 구조는 폐쇄된 구조이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "폐쇄된"은 두 실체, 즉 둘러쌈 (둘러싸는 실체) 를 규정하는 실체 및 그 안에 적어도 부분적으로 둘러싸인 실체의 크기, 형상 및 입자 또는 구성요소들에 대한 상대적인 용어이다. 일반적으로, "폐쇄된"이라는 상기 용어는 실질적으로 분리되어 있는 별개의 내부 (예를 들어, 코어) 및 외측 표면을 갖는 대상물의 형태학적 상태를 말하며, 내부 표면은 둘러싸인 영역의 경계를 구성한다. 상기 둘러싸인 영역은 공간의 외부 영역으로부터 적어도 부분적으로 격리될 수 있다.
일부 구현예에서, 쉘 및/또는 코어는 불쾌한 맛이 나는 및/또는 수불용성 및/또는 수용성 성분 (예를 들어, 활성제)이 비-건조 전달 조성물/환경 (예를 들어, 액체, 드링크, 음료, 쉐이크, 겔, 또는 기타 비-건조 전달 시스템)으로 일반 개인 또는 소비자가 완벽하게 소비 (예를 들어, 1 - 10 ml, 10 - 100 ml 또는 300 - 500 ml 또는 500 - 1,000 ml로 제공됨)하기에 충분한 시간 주기 동안 방출을 방지하도록 설계된다. 여기서, "충분한 시간 주기"란 적어도 예를 들어, 1 분, 5 분, 10 분, 15 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 90 분, 120 분, 180 분, 240 분, 300 분, 360 분, 420 분, 480 분 또는 600 분, 720 분, 1 일, 7 일, 14 일, 30 일, 60 일, 90 일, 180 일 또는 365 일, 그 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 언급하는 것으로 의미된다.
여기서, "액체"라는 용어는 비제한적으로, 물, 주스, 우유, 차 및 알코올을 포함하여 사람의 섭취에 적합한 어떤 액체든 언급할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "마이크로입자"는 약 1 마이크로 미터 내지 1,000 마이크로 미터 (미크론)의 범위인 그것의 적어도 하나의 치수 (예를 들어, 직경, 길이)의 크기를 특징으로 하는 입자를 기술한다. 일부 구현예에서, 상기 입자의 크기는 1 내지 300 미크론 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 입자의 크기는 10 내지 200 미크론 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 입자의 크기는 30 내지 100 미크론, 예를 들어, 30 ㎛, 40 ㎛, 50 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛ 및 100 ㎛, 그 사이의 임의의 값 및 범위를 포함하는 범위이다.
일부 구현예의 또 다른 측면에 따르면, 적어도 하나의 마이크로입자를 포함하는 조성물이 제공되고, 상기 마이크로입자는 예를 들어, 도 4에서 입증되듯이 매트릭스의 형태이며 여기에서 상기 매트릭스는 하기를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 활성제; 및
(b) 적어도 하나의 pH-감응 성분, 적어도 하나의 장용 성분, 또는 적어도 하나의 효소적으로 분해가능한 성분, 하나 이상의 수불용성 및 효소적으로 분해가능한 성분 또는 그것의 임의의 조합; 및 여기에서 상기 활성제 및 (b)의 합의 중량비가 1:1,000 내지 10:1의 범위이다.
일부 구현예에서, 매트릭스 안 상기 활성제는 수용성이다.
일부 구현예에서, 매트릭스 안 상기 활성제는 수불용성이다.
일부 구현예에서, 매트릭스 안 상기 활성제는 약제학적 API, 활성 성분, 기능식품, 식품 보조제, 식품 첨가제, 허브, 식물 추출물, 약제, 유사 요법제(homeopathic agents) 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 pH-감응 성분 또는 장용 성분, 및 효소적으로 분해가능한 성분을 포함한다.
전술한 바와 같이, 일부 구현예에서, 개시된 기술적 접근법의 이점은 주어진 최적의 파라미터 (예를 들어, 매우 작은 입자)에서 입자의 크기/직경이 구강 내에서 감각 역치 미만이라는 것이다. "감각 역치"란 유기체가 감지할 수 있는 가장 약한 자극을 언급하는 것으로 의미된다. 즉, 자극이 역치 값 아래로 떨어지면 피험체는 그것을 경험하지 못한다.
일부 구현예에서, 비-건식 전달 시스템/환경 (예를 들어, 액체, 드링크, 음료, 쉐이크, 겔 또는 임의의 기타 다른 비-건조 시스템)에 분산된 복수 개의 개시된 마이크로 크기의 입자의 존재는 입자를 감지할 수 있는 혀 (예를 들어 버섯 유두라고 하는 혀의 융기로 지시됨) 및 구강 및 인두에 있는 다른 모든 위치의 감각 역치 아래이므로 피험체에 의해 입자로서 감지되지 않는다.
일부 구현예에서, 마이크로입자의 부피 밀도 (gr/ml)는 0.1 내지 0.9, 그 사이의 임의의 값을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로입자의 부피 밀도는 0.2 내지 0.8이다. 일부 구현예에서, 마이크로입자의 부피 밀도는 0.3 내지 0.7, 그 사이의 임의의 밀도 값을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로입자의 부피 밀도는 0.4 내지 0.6이며, 그 사이의 임의의 밀도 값을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 입자의 크기는 복수 개의 마이크로입자의 평균 또는 중앙 크기를 나타낸다.
일부 구현예에서, 평균 또는 중앙 크기 (예를 들어, 직경, 길이)는 약 1 마이크로미터 내지 500 마이크로미터 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 또는 중앙 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 또는 중앙 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 또는 중앙 크기는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 범위이다.
일부 구현예에서, 평균 또는 중앙 크기는 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 11 ㎛, 약 12 ㎛, 약 13 ㎛, 약 14 ㎛, 약 15 ㎛, 약 16 ㎛, 약 17 ㎛, 약 18 ㎛, 약 19 ㎛, 약 20 ㎛, 약 21 ㎛, 약 22 ㎛, 약 23 ㎛, 약 24 ㎛, 약 25 ㎛, 약 26 ㎛, 약 27 ㎛, 약 28 ㎛, 약 29 ㎛, 약 30 ㎛, 약 31 ㎛, 약 32 ㎛, 약 33 ㎛, 약 34 ㎛, 약 35 ㎛, 약 36 ㎛, 약 37 ㎛, 약 38 ㎛, 약 40 ㎛, 약 42 ㎛, 약 44 ㎛, 약 46 ㎛, 약 48 ㎛, 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 110 ㎛, 약 120 ㎛, 약 130 ㎛, 약 140 ㎛, 약 150 ㎛, 약 160 ㎛, 약 170 ㎛, 약 180 ㎛, 약 190 ㎛, 약 200 ㎛, 약 210 ㎛, 약 220 ㎛, 약 230 ㎛, 약 240 ㎛, 약 250 ㎛, 약 260 ㎛, 약 270 ㎛, 약 280 ㎛, 약 290 ㎛, 약 300 ㎛, 약 310 ㎛, 약 320 ㎛, 약 330 ㎛, 약 340 ㎛, 약 350 ㎛, 약 360 ㎛, 약 370 ㎛, 약 380 ㎛, 약 400 ㎛, 약 420 ㎛, 약 440 ㎛, 약 460 ㎛, 약 480 ㎛, 또는 약 500 ㎛이며, 그 사이 임의의 값 및 크기를 포함한다.
일부 구현예에서, 매트릭스 또는 쉘은 효소의 존재 및/또는 특정 pH 조건이 아니면 액체에 녹지 않는 하나 이상의 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 매트릭스 또는 쉘은 예를 들어, 효소적으로 분해가능한 및/또는 pH-분해가능한 것으로 특징지어지는 하나의 성분 또는 상기 성분의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 효소적으로 분해가능한 성분은 폴리에틸렌 글리콜, 효소적으로 분해가능한 펩타이드 및 효소적으로 분해가능한 단백질, 및, 합성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO), 폴리 (에틸렌 글리콜) (PEG) 및 폴리 (프로필렌 옥사이드)와의 공중합체 (PEG-co-PPG), 폴리 (비닐 알코올) (PVA), 폴리 (비닐피롤리돈) (PVP), 폴리 (에틸옥사졸린) (PEOX), 폴리아미노산, 및 가폴리아미노산, 및 이들 중합체의 공중합체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 성분은 물에 용해되지 않는다("수불용성"으로도 언급된다). "물에 용해되지 않는" 또는 "수불용성"은 물에서 성분 (또는 작용제)의 Ksp가 10-10 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-9 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-8 미만, 적어도 10-7, 또는 다른 구현예에서는 10-6 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-5 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-4 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-3 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-2 미만, 또는 다른 구현예에서는 10-1 미만임을 의미한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 각각의 마이크로입자는 하나 이상의 코팅/캡슐화 층을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 쉘은 2 개 이상의 층, (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5 층)을 포함한다. 일부 구현예에서, 각 층은 상이한 성분 또는 적어도 하나의 상이한 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "상이한"은 예를 들어, 활성제의 단계적인 방출 프로파일을 얻을 수 있도록 하기 위한 각 성분의 상이한 가용성 프로파일을 지칭한다.
일부 구현예에서, 용어 "효소적으로 분해가능한"은 상기 언급된 성분이 GI 관의 상이한 부분에 존재하는 효소에 의해 부분적으로 또는 광범위하게 쪼개지거나 소화될 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 폴리아미노산, 지질, 지방, 단백질, 다당류, 탄수화물 및 뉴클레오타이드는 보통 효소적으로 분해가능하다.
일부 구현예에서, 코어, 매트릭스 또는 쉘에 있는 효소적으로 분해가능한 성분은 특정 GI 위치 (예를 들어, 입, 위, 십이지장, 공장, 회장, 세컴(secum) 또는 결장)에 존재하는 특정 효소에 의해서만 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 코어, 매트릭스 및/또는 쉘에 있는 효소적으로 분해가능한 성분은 하나 이상의 특정 GI 위치에 존재하는 특정 효소에 의해 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 코어, 매트릭스 및/또는 쉘에 있는 효소적으로 분해가능한 성분은 하나 이상의 특정 GI 위치에 존재하는 하나 이상의 효소에 의해 분해될 수 있다.
일부 구현예에서, 코어, 매트릭스 및/또는 쉘에는 수불용성이면서 효소적으로 분해가능하기도 한 성분이 적어도 하나 혼입되어 있다.
일부 구현예에서, 활성제 및 상기에서 정의된 (i), (ii) 및 (iii)의 합의 중량비가 1:1,000 내지 50:1의 범위 이내이고, 예를 들어, 1:1,000, 1:900, 1:800, 1:700, 1:600, 1:500, 1:400, 1:300, 1:200, 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 5:1, 10:1, 20:1 30:1, 40:1 또는 50:1이며, 그 사이 임의의 값 또는 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, 코어, 매트릭스 및/또는 쉘은 하나 이상의 장용 성분을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 쉘은 코어에는 없는 하나 이상의 장용 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 용어 "장용 성분(enteric ingredient)"은 임의의 경구로 전달된 약제 또는 기타 활성제 또는 식이 보조제에 적용되며, 경구 및/또는 위 환경 (예를 들어, 구강, 식도, 위 및 소장의 근위부)의 하나 이상의 근위 부위/영역에서의 용해 또는 분해를 방지하기 위한 장벽 (예를 들어, 중합체 장벽)을 지칭한다.
일부 구현예에서, 장용 물질은 중합체, 예를 들어, 셀룰로오스 또는 그것의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC))이다.
일부 구현예에서, 장용 성분은 pH (pH 4.5 내지 pH 7.6) 의존 가용성을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 장용 성분은 pH에 의존하지 않는 가용성을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 장용 성분은 효소적 분해에 영향을 받지 않는다. 일부 구현예에서, 장용 성분은 물/액체 팽윤성을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 용어: "장용 성분"은 역전된 장용 물질, 예를 들어, 높은 pH보다 낮은 (예를 들어, 산성) pH에서 가용성이 증가하는 것을 특징으로 하는 물질을 추가로 아우른다. 역전된 장용 물질의 비제한적인 예는 제인 단백질이다.
장용 성분 또는 물질의 비제한적인 예는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체 물질이다: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-클로로-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 스티렌-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 또는 셀룰로오스 또는 그것의 유도체, 아세틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, (하이드록시프로필)메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카보머, 프로라민 단백질 (예를 들어, 제인, 글루텐, 카피린,), 쉘락, 지방 (예를 들어, 코코넛 오일, 팜유, 카나우바 왁스, 스테아르산, 해바라기유), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질 (글로불린), 식물성 단백질, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장, 카제인, 구아검, 아라비아검, 펙틴, 아밀로오스, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔, HMPC, HPMPC, PVA, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 카보머, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 및 그것의 임의의 조합으로 이루어진 수용성 성분.
일부 구현예에서, 활성제는 예를 들어 장애, 불균형 또는 영양 결핍과 같은 임시의, 일시적 또는 급성 질병 상태 또는 생리 상태를 치료하기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 용어 "활성제"는 임의의 천연 또는 합성 화학적 또는 생물학적 서브스턴스를 포함하는 화학적, 생물학적, 식이적, 영양적 또는 약제학적 실체를 포함하는 것으로 이해된다. 전형적인 활성 실체는 활성 약제학적 성분, 항체, 항원, 생물학적 물질, 화학 물질, 색소체 화합물, 대조제, 약물, 효소, 형광 프로브, 면역원, 지표, 리간드, 핵산, 영양소, 펩타이드, 생리학적 매체, 단백질, 지방, 지질, 오일, 탄수화물, 아미노산, 선택적 독소, 및 독소를 비제한적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 활성제는 비제한적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 기능식품, 식품 보조제, 식품 첨가제, 식물 추출물, 약제, 허브, 유사 요법제(homeopathic agents) 및 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 활성제는 식이 보조제 또는 식이 보조제 내의 특정 활성 분자이다. 일부 구현예에서, 식이 보조제는 개인의 식이를 보조하기 위한 것이고 식품으로 간주되지 않는 (즉, 전형적으로 에너지원이 아닌) 성분을 함유하는 경구로 섭취되는 제품을 지칭한다. 식이 보조제는 비타민, 미네랄, 허브 또는 다른 식물 또는 그것의 추출물, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 단백질, 하나 이상의 지질 또는 식이를 보조할 수 있는 임의의 다른 비-식품 서브스턴스일 수 있다.
활성제의 예시적인 구현예는 하기 실시예 부분에서 논의된다.
일부 구현예에서, 활성제는 상기에서 논의된 바와 같이 캡슐화된다 (예를 들어, 개시된 마이크로입자 코어의 부분이다).
캡슐화된 활성제의 비제한적인 예시는 비제한적으로 하기로부터 선택된다: 시스테인/N-아세틸-L-시스테인, 칡 (푸에라린), 후퍼지아 (후퍼진), 구아라나 (카페인, 테오필린), 알파 리포익산, 울금(커규민), 필발 (피페린), 퀘르세틴, 레스베라트롤 및 인삼 (진세노사이드), 바코파 몬니에리 (바코사이드), 생강 (진저롤, 생강), 흰색 버드나무 껍질 (살리신/살리실산), 칸나비디올 및 포도씨 (프로안토시아니딘) 또는 그것의 임의의 조합.
일부 구현예에서, 조성물은 캡슐화되지 않은 하나 이상의 활성제를 추가로 포함한다.
비-캡슐화된 활성제의 비제한적인 예시는 식이 보조제, 예컨대 비타민 B, 비타민 C, 마그네슘 염, 아연 염, 카르니틴/아세틸-L-카르니틴, 피루빈산 염, 시스테인, N-아세틸-L-시스테인, 칡 (푸에라린), 후퍼지아 (후퍼진) 및 구아라나 (카페인, 테오필린), 또는 그것의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서 캡슐화될 수 있는, 식이 보조제의 비제한적인 예시는 비제한적으로, 알파 리포익산, 엽산, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12, 비타민 D, 비타민 E, 글루타티온, 카르니틴/아세틸-L-카르니틴, 시스테인/N-아세틸-L-시스테인, 구리 염, 셀레늄 염, 마그네슘 염, 아연 염, 피루빈산 염, 조효소A, 커규민, 피페린, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 세사민, 설포라판, 아스타잔틴, 레몬 (리모넨), 포도씨 (프로안토시아니딘), 후퍼지아 (후퍼진), 헛개 나무 (디히드로미리세틴), 칡 (푸에라린), 인삼 (진세노사이드), 은행나무 (빌로발라이드, 아멘토플라본, 징코라이드), 구아라나 (카페인, 테오필린), 바코파 몬니에리 (바코사이드), 생강 (진저롤, 생강), 피버퓨 (파테놀리드), 머위 (페타신), 흰색 버드나무 껍질 (살리신/살리실산), 망고 (망기페린), 베타인 (TMG), SAMe, 콜린 염, 크레아틴, 칸나비디올, 과당 및 포도당을 포함한다.
추가로 일부 구현예에서, 부분적으로 캡슐화되어 있고 부분적으로 캡슐화되어 있지 않은 식이 보조제의 특정 비제한적인 예시는 비제한적으로, 과당, 포도당, 베타인 (TMG), 콜린 염, 레몬 분말, 시트르산, 수크랄로스, 캐러멜, 증점제 (예를 들어, 7HOF), 아라비아검, 이산화 규소, 베타인 (TMG), SAMe, 콜린 염, 크레아틴, 과당, 포도당, 비타민 D, 비타민 E, 글루타티온, 구리 염, 셀레늄 염, 조효소 A, 세사민, 설포라판, 아스타잔틴, 레몬 (리모넨), 은행나무 (빌로발라이드, 바코파 몬니에리 (바코사이드), 아멘토플라본, 징코라이드), 피버퓨 (파테놀리드) 및 망고 (망기페린)을 포함한다.
일부 구현예에서, "비타민 B" 는 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12, 또는 그것의 임의의 조합을 지칭하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, "비타민 B"는 비타민 B 복합체를 지칭하는 것을 의미한다.
상기에 열거된 바와 같은 "비-캡슐화된 활성제"로 지칭되는 하나 이상의 활성제는 일부 구현예에서 캡슐화될 수 있음이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 활성제는 수용성이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "수용성"은 물에서 균일한 혼합물을 형성할 수 있는 서브스턴스를 말한다. 균일한 혼합물은 서브스턴스가 물에 용해된 용액일 수 있다.
일부 구현예에서 활성제는 물에 잘 녹는다.
어떤 특정 메커니즘에 구애됨이 없이, 활성제가 물에 잘 녹을 때 (예를 들어, 비타민 B6), 그것은 비-건조 (예: 액체) 매체 (예: 음료, 쉐이크, 겔 등)로 "샌다". GI 관에서 상기 활성제의 원하는 방출 프로파일 및 생물학적 이용 가능성을 보장하기 위해, 둘 이상의 캡슐화제/층을 혼입시킨 쉘이 바람직할 수 있다.
일부 구현예에서 활성제는 부분적으로 물에 녹는다.
일부 구현예에서 활성제는 물에서 수불용성이다.
일부 구현예에서, 용어 "수용성"은 상기에서 정의된 바와 같이, 물질적으로 수불용성이 아닌 서브스턴스를 지칭한다.
예를 들어, 수용성은 적어도 5 중량 퍼센트, 적어도 10 중량 퍼센트, 적어도 20 중량 퍼센트 또는 적어도 25 중량 퍼센트로 특징지어진다.
일부 구현예에서, 용어 "수용성"은 서브스턴스가 수용성인 경우, 물에서 서브스턴스의 최대 농도를 지칭한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 활성제 및 쉘의 중량비는 1:20 내지 20:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 중량비는 1:20, 1:15, 1:10, 1:5, 1:3, 1:2, 1:1이고, 그 사이 임의의 값 및 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 개시된 복수 개의 마이크로입자 (간단하게 "마이크로입자"로도 지칭됨)를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 일부, 및 일부 구현예에서, 대부분의 마이크로입자는 일반적으로 구형의 형상이다.
일부 구현예에서, 및 적어도 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99%, 99.9 %, 또는 모든 마이크로입자는 ± 20 % 이내의 가변하는 평균 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 적어도 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99%, 99.9 %, 또는 모든 마이크로입자는 ± 30 % 이내의 가변하는 평균 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 적어도 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99%, 99.9 %, 또는 모든 마이크로입자는 ± 40 % 이내의 가변하는 평균 크기를 갖는다.
일부 구현예에서, 및 적어도 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99%, 99.9 %, 또는 모든 마이크로입자는 ± 50 % 이내의 가변하는 평균 크기를 갖는다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 예를 들어 단일 분말 제품에 1 종 이상의 유형의 마이크로입자를 포함할 수 있다. 마이크로입자의 상이한 유형은 상이한 매트릭스 (예를 들어, 쉘/코팅없이 코어 안에 상이한 활성 성분), 상이한 코어 (즉 적어도 하나의 추가 성분을 갖는 매트릭스 안에 상이한 활성 성분) 및/또는 상이한 유형의 쉘/코팅 (하나 이상의 활성 성분의 선택적 방출을 촉진하는)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 개시된 마이크로입자는 물, 유체, 소화 유체 또는 임의의 다른 액체에서 각각 상이한 용해도 프로파일을 특징으로 하는 상이한 활성제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 위장관 영역의 하부로 전달되길 바라는 활성제는 위장관 영역의 하부에서 선택적인 트리거 및/또는 방출 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 위장관 영역의 상부로 전달되길 바라는 활성제는 위장관 영역의 상부에서 선택적인 트리거 및/또는 방출 프로파일을 갖는다.
일부 구현예에서, 선택적인 방출은 조성물의 대생물 활성에서 후술되는 바와 같이 환경적 트리거에 의해 작동된다.
예를 들어, 및 이에 제한되지 않고, 단일한 분말화된 단위 용량은 하기를 포함할 수 있다:
(a) 위에서 시작하는 활성제 X의 빠른 방출을 촉진하는 마이크로입자;
(b) 십이지장에서 시작하는 활성제 Y의 지연 방출을 촉진하는 마이크로입자 (소비 후 15 내지 120 분 지속적인 방출); 및
(c) 결장을 따라 시작하는 활성제 Z의 지연 방출을 촉진하는 마이크로입자 (소비 후 60 내지 480 분 지속적인 방출).
각각의 마이크로입자는 액체에서 활성제가 최소한으로 방출될 수 있다.
각각의 마이크로입자는 적어도 하나의 활성 성분을 가진 코어를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "단위 용량"은 개별적으로 또는 집합적으로 원하는 효과를 만들어 내기 위해 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 단일 단위 용량 또는 복수 개의 단위 용량이 원하는 효과, 예컨대 회복 효과 및/또는 치료 효과를 만들어 내기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 일부 구현예에서, 코어의 활성제는 단핵, 다핵일 수 있고, 또는 점진적-방출 또는 조절된 방출 또는 지속적인 방출 매트릭스로 혼입될 수 있다. 코어는 장 투과 강화제에 혼입될 수도 있다.
일부 구현예에서, 복수 개의 마이크로입자는 동일한 또는 상이한 활성제를 갖는, 예를 들어, 적어도 마이크로입자의 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %, 99.9 % 또는 모든 마이크로입자가 동일한 활성제를 갖는, 마이크로입자를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 고체 형태이다.
일부 구현예에서, 조성물은 분말 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 건강/스포츠 바 형태이다.
비-건조 조성물 형태 :
일부 구현예에서, 개시된 조성물은 비-건조 형태를 갖는다, 즉 액체 (예를 들어, 중량으로 1 % 이상)을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 반-고체 형태이다.
용어 "반-고체"는 예를 들어, 입자 현탁액, 콜로이드성 현탁액, 에멀젼, 분산액, 겔, 또는 미셀 같은 액체상과 고체상의 혼합물인 물질을 지칭할 수 있다 .
일부 구현예에서, 개시된 조성물은 예를 들어, 중량 또는 부피로 적어도 액체의 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 또는 99 % 또는 그 사이의 임의의 값을 포함한다.
일부 구현예에서, 액체에서 마이크로입자는 0.01 % 내지 99 % (w/w 또는 v/v)의 범위이다. 일부 구현예에서, 액체에서 마이크로입자는 0.25 % 내지 50 % (w/w 또는 v/v)의 범위이다. 일부 구현예에서, 액체에서 마이크로입자는 0.50 % 내지 33 % (w/w 또는 v/v)의 범위이다. 일부 구현예에서, 액체에서 마이크로입자는 1 % 내지 20 % (w/w 또는 v/v)의 범위이다. 일부 구현예에서, 액체에서 마이크로입자는 1 % , 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 또는 20 % (w/w 또는 v/v)이며, 그 사이의 임의의 값 또는 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, 마이크로입자는 액체에 분산되어 있다. 일부 구현예에서, 액체는 하나 이상의 보충 성분을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 보충 성분은 하나 이상의 비-캡슐화된 활성제, 향료 성분, 또는 그것의 임의의 조합을 포함한다. 비제한적인 예시적인 보충 성분은 아스파탐, 사카린 나트륨, 사카린, 스테비아, 글리시리진, 아세설팜 칼륨과 같은 감미료; 시트르산, 타르타르산 및 말산과 같은 산미료; 메탄올, 페퍼민트 오일, 페퍼민트, 오렌지, 레몬-라임, 레몬 및 딸기와 같은 향료; 및 캐러멜, 안나토 추출 안료, β-카로틴 및 비트 레드와 같은 착색제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 겔의 형태이다.
용어 "음료"는 사람 또는 다른 포유류 소비에 적합한 실질적으로 수성의 음료 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 음료는 음료 중량으로 적어도 85 % 물, 또는 중량으로 적어도 90 % 또는 95 % 내지 99.9 % 물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "겔"은 당업계에서 잘 받아들여지며, 경구 소비를 위한 반고체 조성물을 기술한다. 이 용어는 그 내부에 액상을 가두는 고체 네트워크를 포함하는 조성물을 추가로 아우른다.
일부 구현예에서, 쉘 층은 하나 이상의 향료 성분을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 향료 성분 및 비-캡슐화된 활성제는 액체에 분산되어 있고/있거나 용해되어 있다.
전술한 바와 같이, 일부 구현예에서, 개시된 캡슐화된 마이크로입자는 액체 (예를 들어, 드링크, 음료, 겔 또는 포움)에 분산된 현탁액으로서 향 및/또는 냄새 측면에서 불활성 또는 물질적으로 불활성이고, 그 내용물을 실질적으로 방출하지 않고 입 및 식도를 통과한다. "실질적으로 방출하지 않음"은 예를 들어 33 % 이하, 25 % 이하, 20 % 이하, 15 % 이하, 10 % 이하, 5 % 이하 또는 1 % 이하, 그 사이의 임의의 값을 포함한 방출을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 액체는 물이다. 일부 구현예에서, 액체는 알코올이다. 일부 구현예에서, 액체는 물 및 에탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체는 물 및 알코올 외에 사람의 소비를 위해 승인된 임의의 액체이다.
일부 구현예에서, 조성물은 비-건조 제형의 형태이다.
일부 구현예에서, 조성물은 음료 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 쉐이크 형태이다. 일부 구현예에서, 음료는 겔이다. 일부 구현예에서, 음료는 포움이다. 일부 구현예에서, 음료는 바로 소비할 수 있는 드링크이다. 일부 구현예에서, 바로 소비할 수 있는 드링크 버전에 대한 합당한 저장 수명을 제공하기 위해, 전술한 바와 같이, 쉘 층에서 하나 이상의 캡슐화 코팅이 요구된다.
일부 구현예에서, 액체는 물 외에 실질적으로 액체가 없다. 일부 구현예에서, 액체는 물 또는 알코올 외에 실질적으로 액체가 없다.
일부 구현예에서, 액체는 비제한적으로, 착색제, 증점제, 착향료, 안정제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 물 및 에탄올을 포함하는 액체는 예를 들어, 1 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 또는 90 % 알코올을 포함하며, 그 사이 임의의 값 또는 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, 알코올은 에탄올이다. 일부 구현예에서, 알코올은 메탄올이다.
일부 구현예에서, 마이크로입자는 액체 매질에 분산되어 있다. 일부 구현예에서, 마이크로입자는 액체 매질에 현탁되어 있다.
일부 구현예에서, 캡슐화된 마이크로입자가 액체-기반 또는 액체를-함유하는 조성물로 재구성될 때, 상기 마이크로입자는 액체에 현탁되고 그 안에 균일하게 분포한다 (예를 들어, 액체의 표면에서 물질적으로 부동하지 않고 용기의 바닥에 물질적으로 침전하지 않음).
이런 이유로, 일부 구현예에서, 개시된 마이크로입자는 액체를-함유하는 매질에서 분산 및 재-분산 능력을 유지할 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "분산하다", "분산의" 또는 그것의 임의의 문법적인 유래는 미립자 물질이 응집체, 무더기 또는 많은 양의 덩어리로 머물거나 되지 않고 오히려 분리된, 비-응집된 자유 입자의 상태를 회복하고/하거나 되는 경향을 지칭한다
일부 구현예에서, "분산하는"은 무더기, 연질 응집체 및 연질 집합체를 형성한 마이크로입자를 다시 비응집 입자로 붕해시키거나, 부수거나 또는 그렇지 않으면 분리시키는 작용을 추가로 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 용어 "현탁액" 또는 그것의 임의의 문법적인 유래는 액체 또는 용매-유사 상에 분산된 미세한 용질-유사 마이크로입자에 고체의 이종 혼합물을 지칭한다. 전형적으로, 현탁액은 침전되는 경향을 가질 것이다. 즉, 고형물의 미세한 입자는 일정 기간 후에 침전되는 경향을 가질 수 있다. 이 일정 기간은 마이크로입자 및 액체의 서브스턴스, 온도 및 교반 및 진탕과 같은 기타 물리적 파라미터, 및 분산제, 유화제, 표면-활성제, 증점제 및 유사물과 같은 기타 서브스턴스의 존재와 같은 많은 인자에 의존할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 용어 "현탁액"은 매질이 농축된 매질, 전형적으로 액체라는 조건에서 용어 분산과 유사하다. 따라서, 현탁액은 액체-기반 매질에 분산된 별개의 그리고 독립된 입자들의 집합일 수 있다. 재분산 능력은 액체 기반 매질에서, 즉 가역적으로 그리고 재현성있게 재현탁 또는 침전물에서 현탁액으로 갈 수 있는 능력에도 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 조성물은 분산 형태로 또는 액체 또는 액체를-함유하는 매질에서 개시된 마이크로입자의 현탁액으로 존재한다.
일부 구현예에서, 액체-기반 매질은 "계면 활성제"라고도 지칭되는 하나 이상의 표면-활성제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 용어 "계면 활성제"는 유화성, 안정성, 확산성, 습윤성, 분산성 또는 기타 표면-개질 성질을 부여하는 허용 가능한 물질을 지칭한다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 비제한적으로, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 쌍성 이온성 계면활성제로부터 선택된다.
계면활성제의 비제한적인 예시로 소디움 도데실 설페이트 (SDS) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 지방 서브스턴스 (예를 들어, 레시틴), 담즙산 또는 그것의 유도체, 및 생물학적 이용 가능성 개선제 (예를 들어, D -α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, TPGS)가 있다.
일부 구현예에서, 분산 또는 현탁액의 형태 (예를 들어, 음료, 드링크, 쉐이크, 겔, 포움 또는 기타 임의의 비-건조 전달 매질)로 개시된 조성물은, 정의된 pH로 특징지어지고, 이러한 정의된 pH는 마이크로 캡슐화된 활성제가 비-건조 매질로 조기 용해 및 방출되는 것을 방지하거나 물질적으로 방지한다.
용어 "pH"는 액체 용액 또는 분산액의 산성 또는 알칼리성 (염기성)의 정량적 측정을 지칭한다.
일부 구현예에서, 비-건조 조성물의 pH는 7 미만이다. 일부 구현예에서, 비-건조 조성물의 pH는 5 미만이다. 일부 구현예에서, 비-건조 조성물의 pH는 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고 그 사이 임의의 값 또는 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, pH는 비-건조 조성물의 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 입 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 식도 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 위 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 십이지장 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 공장 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 회장 pH를 지칭한다. 일부 구현예에서, pH는 결장 pH를 지칭한다.
일부 구현예에서 원하는 pH 값은 산 (예를 들어, 염산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨), 또는 그것의 염을 마이크로입자를 포함하는 액체에 또는 분말에 추가하여 맞춘다.
조성물의 대생물 활성:
일부 구현예에서, 식도를 통과하면, 조성물은 그 분해 또는 용해 환경적 트리거에 따라 위 및/또는 소장의 선택된 영역 및/또는 결장에서 코어 또는 매트릭스의 성질, 코팅 층 또는 층들의 성질, 코어 또는 매트릭스와 코팅 층 또는 층들 사이의 비율 (w/w 또는 v/v) 및 쉘 물질과 활성제 사이의 비율 (w/w 또는 v/v)에 따라 활성 성분을 (선택적이고 조절된 방식으로) 방출하기 시작한다.
일부 구현예에서, 개시된 조성물은 피험체를 위해 제형화된다. 한 구현예에서, 용어 "피험체"는 포유류의 임의의 멤버를 지칭한다.
일부 구현예에서, 용어 "피험체"는 문맥이 허용하는 한 "사람", "개인", "소비자", "동물", "환자" 또는 "포유류"를 포함하는 것으로 읽어야 한다.
일부 구현예에서, 용어 "피험체"는 치료가 지시되는 임의의 피험체, 특히 포유류 피험체를 정의한다. 포유류 피험체는 비제한적으로 사람, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 애완 동물 예를 들어, 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 랫트, 마우스, 말, 소, 젖소; 유인원, 원숭이, 오랑우탄, 및 침팬지와 같은 영장류; 개 및 늑대와 같은 개과 동물; 고양이, 사자 및 호랑이와 같은 고양이과 동물; 말, 당나귀 및 얼룩말과 같은 말과 동물; 소, 돼지, 및 양과 같은 식용 동물; 사슴과 기린과 같은 유제류; 마우스, 랫트, 햄스터, 기니아 피그 같은 설치류 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 피험체로 활성제의 방출은 환경적 트리거 및 쉘 및/또는 코어에 있는 특정 성분의 결과이다.
일부 구현예에서, 용어 "환경적 트리거"는 쉘 및/또는 코어 및/또는 매트릭스의 캡슐화된 물질의 분해를 시작하기에 충분한 하나 이상의 환경적 조건 (예를 들어, 생리학적 조건(들))의 변화를 지칭하며, 상기 변화는 그 안에 있는 캡슐화된 생활성제의 미리 정의된 방출 프로파일로 이어진다. 일부 구현예에서, 환경적 트리거는 시간 또는 다른 구현예에서는 온도, 또는 다른 구현예에서는 수분 함량, 또는 다른 구현예에서는 압력, 또는 다른 구현예에서는 pH, 또는 다른 구현예에서는 이온 강도, 또는 다른 구현예에서는 효소 활성, 또는 다른 구현예에서는 기계적 조건 (예를 들어, GI 운동성에 의한 분쇄), 또는 다른 구현예에서는 그것의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 쉘에 있는 어떤 성분 또는 성분들의 조합이 예를 들어, 위, 십이지장, 공장, 회장, 세컴(secum) 또는 결장에서 활성제의 표적화된 방출 또는 특정 기간 동안 (예를 들어, 5 분 내지 8 시간) 조절된 방출 프로파일을 지시한다.
한 구현예에서 환경 조건의 변화는 기준 환경 조건에서 ± 2.5 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 5 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 10 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 15 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 20 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 25 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 30 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 35 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 40 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 45 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 50 %의 변화, 다른 구현예에서 기준 환경 조건에서 ± 50 % 이상의 변화일 수 있다.
한 구현예에서, 기준 환경 조건은 시간 또는 다른 구현예에서 온도, 또는 다른 구현예에서 수분 함량 또는 다른 구현예에서 압력, 또는 다른 구현예에서 pH, 또는 다른 구현예에서 이온 강도, 또는 다른 구현예에서 효소 활성, 또는 다른 구현예에서 그것의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 활성 화합물(작용제)를 혼입시킨 코어 또는 매트릭스를 둘러싼 쉘은 환경적 조건의 변화에 노출된 반응으로 분해되도록, 다른 구현예에서는, 조절된 방출이 일어나도록 특별히 설계되었으며, 환경적 조건의 변화가 한 구현예에서는 시간이고, 또는 다른 구현예에서는 온도, 또는 다른 구현예에서 수분 함량 또는 다른 구현예에서 압력, 또는 다른 구현예에서 pH, 또는 다른 구현예에서 이온 강도, 또는 다른 구현예에서 효소 활성, 또는 다른 구현예에서 그것의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 쉘은 캡슐화된 활성제에 대한 보호를 제공하는 보호 층이므로, 상기 활성제는 적대적인 사전-소비 또는 사후-소비 조건에서 그것의 생체 활성 성질을 유지하거나 또는 물질적으로 유지해야 한다. 다른 구현예에서, 코어, 매트릭스 또는 쉘의 용해 또는 해체 또는 팽윤의 개시를 위한 트리거링 사건에 기초하여, 적어도 하나의 코어, 매트릭스 또는 외측 보호 층이 용해, 해체 또는 팽윤되거나, 또는 다른 구현예에서는 외측 보호 층이 용해, 해체 또는 팽윤되고 "휴면" 활성제가 방출되어 생리학적 활성을 갖게 될 것이다.
일부 구현예에서, 선택적인 방출은 상이한 유형의 매트릭스 또는 코팅 층 (예를 들어, 그것은 pH 독립적임)의 사용으로 영향을 받을 수 있고 그것들의 해체는 효소의 존재로 작동되고 기계적인 GI 관의 힘으로 증대된다.
예를 들어, 상이한 효소들이 위, 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 존재할 수 있고, 각각은 특정한 및 상이한 트리거링 사건을 가능하게 한다.
예를 들어, 그리고 비제한적으로 비-효소 산성 조건에서 불용성인 코어, 매트릭스 또는 코팅 층은 프로라민 단백질 (제인, 글루텐, 카피린 등), 셸락 (Shellac), 지방 (코코넛 오일, 팜유 등), 및 이들의 임의의 조합을 기초로 한 코팅 조성물로부터 제조될 수 있다. 이러한 코어, 매트릭스 또는 코팅층은 활성제를 코어로부터 선택적으로 방출시키는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 쉘 내의 제 1 (및 내부) 캡슐화 코팅층은 전술한 바와 같이 활성제의 방출을 제어할 수 있고 적어도 하나의 추가 캡슐화 층이 비-건조 조성물 (예를 들어, 젤 또는 즉석 음료(RTD) 제품)로부터 코어 및 제 1 캡슐화 층을 추가로 밀봉하는데 사용될 수 있다.
이러한 적어도 하나의 추가 외측 캡슐화 코팅 층, 또는 쉘은, 최대한의 밀봉을 위해 설계될 수 있다.
일부 구현예에서, 쉘은 위, 소장 또는 결장의 효소적 및/또는 기계적 분쇄 조건 하에서 파괴되어 내부 캡슐화 층 및 이의 선택적인 용해 프로파일을 노출시킨다.
일부 구현예에서, 외측 (제 2) 캡슐화 코팅 층은 산성, 비-효소적 조건에서는 불용성이지만 위, 소장 또는 결장의 효소적 및/또는 기계적 분쇄 조건 하에서 신속하게 용해/해체되는 물질을 포함할 수있다. 이러한 물질은 본 명세서 전체에 기술되어 있으며, 프로라민 단백질 (제인, 글루텐, 카피린 등) 및 지방 (코코넛 오일, 팜유) 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 코팅/쉘은 특정 소화 효소, 예를 들어 및 비제한적으로 글리코시드 가수 분해 효소 (예를 들어 키틴 및 키토산 분해 효소), 펩신, 트립신, 아밀라아제, 리파아제 및 간 효소의 존재하에 용해된다.
일부 구현예에서, 특정 소화 효소의 존재하에 용해되는 코팅은 프로라민 단백질 (예를 들어 제인, 글루텐, 카피린), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질 (글로불린), 식물성 단백질, 지방, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장 및 카제인, 및 이들의 임의의 조합에 기초할 수 있다.
일부 구현예에서, 소장의 특정 소화 효소의 존재하에 용해 또는 해체되는 코팅은 구아검, 아라비아검, 펙틴 및 아밀로스 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 코팅은 소장에서 마이크로입자 코어의 활성제를 방출시키는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 결장의 특정 효소의 존재하에 용해 또는 해체되는 코팅은 전분, 구아검, 펙틴, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 코팅은 결장에서 마이크로입자 코어의 활성제를 방출시키는데 사용될 수있다.
일부 구현예에서, 낮은 pH 조건 아래서 용해 또는 해체되는 코팅은 폴리메타크릴레이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 코팅은 위에서 마이크로입자 코어의 활성제를 방출시키는데 사용될 수 있다.
효소적 및 pH 조건과 독립적으로 점진적-방출/조절된 방출/지속적인 방출을 촉진하는 다른 코팅은 에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 코팅은 GI 관 전체에서 활성제의 조절된 방출을 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 마이크로입자의 쉘은 예를 들어, 마이크로입자의 선택적 용해 및 활성 성분의 연장된 선택적 방출을 가능하도록 불균일할 수 있다. 캡슐화된 마이크로입자로부터 활성 성분의 선택적 방출을 가능하게 하는 몇 가지 접근이 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 제형을 섭취하는 피험체 (예를 들어, 사람 또는 동물)의 위장관 GI 시스템에 들어가기 전에 활성제의 방출이 일어나는 방식으로 설계된다.
일부 구현예에서, 상기 방출은 위장관의 특정 부분(들)과 접촉하는 동안 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "보호하다", 또는 그것의 임의의 문법적인 유래는, 충분한 양의 활성제가 여전히 생체 활성을 갖고 예를 들어, 급성, 예방적 또는 만성 여부와 상관없이 필요한 긍정적인 건강 증진이나 필요한 이익을 증진할 수 있도록 적어도 부분적으로 위를 통과하는 동안 활성제를 보호하는 쉘의 캡슐화를 지칭하는 것으로 의미된다.
일부 구현예에서, 용어 "보호하다", 또는 그것의 임의의 문법적인 유래는, 활성제를 보호하는 쉘의 캡슐화로 활성제의 불쾌한 향 및/또는 맛을 제거 또는 현저히 최소화는 것을 추가로 지칭한다.
전술한 바와 같이, 일부 구현예에서, 활성제를 둘러싼 쉘은 환경 조건 또는 환경 조건의 조합의 변화에 대한 노출에 대한 반응으로서, 분해되거나 또는 해체되거나 또는 팽윤되거나 또는 다른 구현예에서는 조절된 방출을 겪도록 특별히 설계된다.
일부 구현예에서, 용어 "조절된 방출"은 그런 매질에서 활성제 (예를 들어, 약제학적 API, 활성제 또는 식이 보조제)의 고유 용해 속도보다 더 느리도록 체액 (예를 들어, 위장관에서)에서 활성제의 용해 속도를 제어하는 것을 의미한다. 그것은 달리 또는 부가적으로 활성제의 지연 방출을 의미할 수 있다. 이 효과는 활성제가 방출 패턴 및/또는 초기 지연 후의 조절없이 투여될 경우 달성되는 것보다 활성제가 더 오랜 기간에 걸쳐 용액 내로 방출되는 결과를 낳는다.
일부 구현예에서, 본 조성물에 의해 달성되는 조절된 방출 패턴은 S자형으로 공지되어 있다.
일부 구현예에서, "S자형 패턴"은 하기를 나타내는 방출 프로파일을 지칭한다: (a) 매우 적은 양의 특정 활성제 (예를 들어, 중량으로 33 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 2 % 또는 1 % 미만)가 방출되거나 또는 특정 활성제가 방출되지 않는 투여로부터 선택적인 지체 시간, 이어서 (b) 활성제 방출 속도가 증가하는 단계, 이어서 (c) 조성물 중 활성제의 양이 소진되거나 또는 물질적으로 소진됨에 따라 특정 활성제 방출 속도가 제로 쪽으로 감소하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (b)에서 단계 (c)로의 전환은 활성제의 중량으로 적어도 50 %가 방출되었을 때 발생한다.
개시된 조성물은 예를 들어, 수십 개의 활성제를 혼입시킬 수 있으며, 각각의 특정 활성제는 하나 이상의 코어, 매트릭스 및 코어-쉘 및/또는 쉘 캡슐화 조합으로 조성물 내에 존재할 수 있고, 각각의 조합은 상이한 용출 트리거를 갖거나 또는 상이한 용출 트리거를 갖고 상이한 방출 프로파일을 특징으로 함이 이해될 것이다.
개시된 조성물은 특정 트리거 사건 및 특정 방출 프로파일을 제공하는 동일한 코어, 매트릭스, 코어-쉘 및/또는 쉘을 공유하는 복수 개의 활성제를 갖는 입자를 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 그것의 수용성 (예를 들어, 모든 수용성 활성제, 부분적으로 수용성인 모든 활성제 및 모든 수불용성 활성제)에 기초하여 활성제가 몇 개의 입자로 그룹화되는 입자를 포함할 수 있으며, 각각의 입자 유형은 자체 트리거 및 방출 프로파일을 갖는다.
일부 구현예에서, 조성물은 복수 개의 마이크로입자 내에 적어도 2 개 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30)의 상이한 마이크로입자를 포함하고, 여기서 각 마이크로입자는 피험체의 GI 관에서 활성제의 조절된 방출 또는 지속적인 방출의 상이한 S자형 패턴을 특징으로 하는 동일한, 유사하거나 상이한 활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 마이크로입자는 적어도 2개 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 또는 50, 그 사이 임의의 값을 포함함)의 활성제를 포함하며, 여기서 각 활성제는 피험체의 GI 관에서 그것의 조절된 방출 또는 지속적인 방출의 상이한 S자형 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 유효량의 적어도 하나의 활성제를 피험체의 GI 관의 하나 이상의 표적 부위에 제공하기 위한 개시된 조성물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 용도는 경구 투여용이다.
일부 구현예에서, 개시된 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 경구 투여용이다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 제조 및 사용을 위한 설명서를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 키트 내 조성물은 고체 형태이다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 적어도 하나의 희석 용액을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 키트의 구성요소는 용액 형태로 유지 및/또는 보관된다. 일부 구현예에서, 조성물은 건조 또는 고체 형태로 유지될 수 있고 상기 조성물은 특정 조건(들) 예를 들면, 부드러운 혼합 또는 격렬한 진탕 아래서, 재구성 및/또는 용해를 필요로 한다.
"보관"이란 상기 키트의 각 구성 요소를 단일 용기 또는 이중 챔버 용기 (예를 들어, 조성물 및 재구성 액체는 재구성 및 소비시까지 둘이 서로 분리됨) 또는 별도의 용기에 보관하기 위한 적절한 조건(들)을 지칭하는 것으로 의미된다. 용기는 각 구성 요소의 내용물과 상호 작용하지 않고 보관 조건 아래에서 안정한 비활성 물질로 만들어진 임의의 용기일 수 있다. 따라서, 키트의 각각의 구성요소를 보관하기 위한 적합한 용기는 사쉐, 백, 캔, 병, 바이알, 대용량 비경구, 소량 비경구 또는 카세트를 포함한다. 보관 조건은 멸균 또는 무균 조건을 포함할 수 있다, 즉 각 성분은 바람직하게는 멸균 또는 무균으로 유지된다. 대안적으로, 각 용기의 내용물은 쉽게 멸균될 수 있다.
일부 구현예에서, 개체에게 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 그것이 필요한 피험체에서 건강 또는 임시의, 일시적, 급성 또는 만성 질병과 관련된 의학적 상태, 의학적 상태, 장애 또는 영양 결핍을 치료하는 방법은 치료적으로 또는 영양적으로 유효량의 개시된 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 피험체는 사람이다. 다른 구현예에서, 피험체는 임시의, 일시적 또는 만성 질병, 장애, 건강 상태 또는 영양 결핍으로 고통받는 사람이다.
일부 구현예에서, 조성물은 피험체의 위장 (GI) 관에서 적어도 하나의 활성제의 조절된 방출을 위해 특별히 제형화된다.
방법:
개시된 조성물의 활성제 (예를 들어, 약제학적 API, 천연 활성제 또는 식이 보조제)를 캡슐화하기 위해 여러 유형의 마이크로-캡슐화 접근을 사용할 수 있다. 이러한 접근의 비제한적 예로는 유동층에서 장내 및/또는 기타의 캡슐화 물질과 함께 활성제(들) (예를 들어, 약제학적 API, 활성 성분, 안좋은 맛 냄새; 또는 낮은 수용성으로 자주 특징지어지는 천연 활성제 또는 식이 보조제 원료 물질)을 캡슐화; 식이 보조제와 장내/캡슐화제 성분의 혼합물을 분무 건조; 및/또는; 식이 보조제와 장내/캡슐화제 성분의 혼합물을 분무 건조시킨 혼합물을 동결 건조시킨 다음 원하는 최종 입자 크기/직경으로 분쇄하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 다층 캡슐화가 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 다층 캡슐화는 예를 들어 분무 건조기에서 2-유체, 3-유체, 4-유체 또는 5-유체 노즐을 사용; 또는 분무 건조 및 유동층 코팅의 조합을 사용하여 단일 단계로 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 2 단계 공정은 사전에 희망한 크기 (예를 들어, 직경)로 활성제를 혼입시킨 매트릭스 또는 활성제를 분쇄 또는 분무 건조기로 코어를 발생시킨 후 유동층을 사용하여 적어도 하나의 코팅층을 발생시킨다. 일부 구현예에서, 코어 또는 매트릭스는 당업계에 공지된 임의의 다양한 방법으로 발생시킬 수 있고, 그 후 유사한 장치 (주입된 용액을 갖는 혼합기와 같은)의 유동층에서 다중 단계 중 하나의 추가적인 단계를 사용하여 적어도 하나의 쉘/캡슐화 층을 창조한다.
하기 실시예 섹션은 본 발명의 약제약학적 API, 활성 성분, 천연 활성제 또는 식이 보조제 및 조성물을 캡슐화하기 위한 몇 가지 접근을 기술한다. 기술적인 접근의 장점은 주어진 최적의 매개 변수에서 아주 작은 (즉, 마이크로 크기의) 입자의 경우에도 안좋은 맛 및/또는 수용성인 활성제(들)의 효과적인 격리 코팅(들)을 발생시킬 수 있다는 것이다. 효과적으로 격리시킨 코팅은 산성 비-효소 환경 조건에 내성이거나 물질적으로 내성일 수 있으며, 건조 조성물 또는 비-건조 조성물일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예의 한 측면에 따르면, 본 명세서에서 기술된 임의의 조성물 제조 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
상기에서 정의된 활성제 및 성분 (i) (ii) 및 (iii) 중 적어도 하나를 혼합하고;
하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분을 순전히 또는 물과 조합하여 용매 (예를 들어, 알콜 또는 다른 유기 용매)에 용해시켜 쉘 용액을 형성시키고;
코어 용액 및 셸(들) 용액을 각각 별도의 채널로 동시에 분무 건조하여 마이크로입자를 형성시킨다.
일부 구현예에서, 상기에서 정의된 바와 같은 활성제 및 적어도 하나의 캡슐화 성분 (즉, 수불용성, 효소적으로 분해가능한 코팅, 액체 팽윤성 코팅, pH 의존성 코팅, 장용성 코팅 또는 이들에 대한 임의의 조합)의 혼합은 액체 또는 비-건조 용액에서 수행되어 코어 용액을 형성한다.
여기서, "액체"는 용매 또는 용매 혼합물을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 하나 이상의 유기 (의약품등급 또는 식품 등급) 용매 및/또는 물이거나 또는 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 의약품등급 또는 식품 등급 용매는 비제한적으로 하기로부터 선택된다: 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트, 또는 예를 들어, 약제학적 및/또는 식품 등급 조성물, 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 조합에 대해 관리기관 (예를 들어, FDA)에 의해 승인된 기타 적절한 용매.
제조를 위한, 예시적인 구현예에서, 활성제(들) 및 쉘의 비 (w/w 또는 v/v)는 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 75: 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40 또는 1:50이고, 그 사이 임의의 값을 포함한다.
여기에서, 상기 비는 활성제(들)를 혼입시킨 원료 물질의 퍼센트, 또는 일부 구현예에서, 활성제 그 자체의 퍼센트와 관련될 수 있다.
예시적인 구현예에서, 50 내지 60 미크론의 크기를 갖는 입자에서, 전체 입자의 중량으로 활성제(들)은 5 % - 66 % 범위이고 쉘은 10 % - 30 % 범위이다.
추가의 예시적인 구현예에서, 10 미크론 입자 (예를 들어, Buchi B290에 의해 제조됨)에서, 입자의 총 중량으로, 활성제(들) 또는 활성제(들)을 혼입시킨 원료 물질은 1 % - 45 % 범위이고 쉘은 약 10 % - 50 %이다.
추가의 예시적인 구현예에서, 90 - 100 마이크로 크기의 입자에서, 입자의 총 중량으로, 활성제(들) 또는 활성제(들)을 혼입시킨 원료 물질은 5 % 내지 60 % 범위이고 쉘은 약 10 % - 25 % 범위이다.
예시적인 구현예에서, 수불용성 효소적으로 분해가능한 코팅, 물 팽윤성 코팅, pH 의존성 코팅의 합 및 장용 코팅 성분, 및 활성제(들)의 합의 비는 중량으로 약 3:1:0.5이다. 여기에서 "약"은 ± 10 %, ± 20 %, 또는 ± 30 % 또는 ± 40 %, 그것의 임의의 비의 변동을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분은 코어 용액의 총 건조 중량으로 1 % 내지 35 %의 범위의 양이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분은 코어 용액의 총 건조 중량으로 1 % 내지 15 %의 범위의 양이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분은 코어 용액의 총 건조 중량으로 8 % 내지 12 %의 범위의 양이다.
일부 구현예에서, 쉘 용액은 서방성 중합체 같은 수불용성 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 쉘 용액은 pH 의존성 물질, 예를 들어, 및 비제한적으로, 프탈레이트, 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 유도체를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 쉘 용액은 유기 용매 용액 또는 물 또는 그것의 임의의 조합에 용해되어 있는 (예를 들어, 1 % 내지 33 %의 범위의 고체 양으로) 장용 코팅 성분(들)을 포함한다. 여기에서 "물"은 수성 에멀젼을 포함할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 쉘 용액 및 코어 용액은 각각 폐쇄된-루프 또는 개방 루프 내의 별도의 유체 채널 (예를 들어, 3-유체 노즐: 가스 채널: 코어 용액을 위한 질소 또는 공기, 유체 채널 및 쉘 용액을 위한 유체 채널이 장착된 Buchi B-290으로)에서, 선택적으로 가습기의 도움없이 분무된다.
일부 구현예에서, (폭발을 예방하기 위해 질소 대기를 필요로 하는 폐쇄된-루프 분무 건조기보다는) 표준 개방-루프 시스템 (예를 들어, 분무 건조 및/또는 유동층)에서 제품을 제조하기 위해, 알코올 함량이 25 % 미만 및 바람직하게는 20 % 미만인 집합체를 혼입시킨, 코어 조성물과 쉘 조성물의 조합물이 사용될 수 있다.
따라서, 추가적인 예시적 구현예에서, 코어는 물을 함유하거나 함유하지 않는 소량의 유기 용매 (예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알코올)을 포함한다. 추가적인 예시적 구현예에서, 쉘은 물을 함유하거나 함유하지 않는 소량의 유기 용매 (알코올)을 포함한다.
"소량"은 중량으로 0 % 내지 60 % 범위의 양, 예를 들어, 0 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 또는 60 %, 그 사이 임의의 값 및 범위를 포함하는 양을 지칭하는 것으로 의미된다.
예시적인 구현예에서, "소량"은 최대한으로 잡아 25 %를 지칭한다.
일부 구현예에서, 쉘 용액 및/또는 코어 용액은 적어도 95 %의 유기 용매(들)을 포함한다.
일부 구현예에서, 유기 용매(들)은 폐쇄된-루프 분무 건조기 (예를 들어, 분무된 알코올의 냉각 및 수집을 위한 내장형 가습기 유닛 및 질소 대기를 갖춘 분무 건조기) 및/또는 유동층의 사용을 필요로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(A) 유기 용매 (예를 들어, 알코올) 및/또는 물을 포함하는 용액에서 활성제 및 (i) 및 (ii) (상기 "조성물"에서 정의된 바와 같이) 중 적어도 하나를 혼합하여 코어 용액을 형성하고;
(B) 알코올성 용매 및/또는 물 또는 그것에 대한 임의의 조합에서 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분을 용해시켜 쉘 용액을 형성하며;
(C) 상기 코어 용액을 분무 건조하여 코어 입자를 만들고; 및
(D) 유동층을 사용하여 상기 쉘 용액으로 상기 코어 입자를 캡슐화 한다.
상기 방법의 추가 구현예는 하기의 실시예 섹션에서 기술된다.
전반적인:
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시하지 않은 한, 용어 "약"은 ± 25 %를 지칭한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "가지고 있는" 및 이들과 어원이 같은 말은 "포함하지만 이에 제한되지는 않음"을 의미한다.
용어 "이루어진"은 "포함하고 이에 제한됨"을 의미한다..
용어 "본질적으로 이루어진"은 추가적인 성분, 단계 및/또는 부분이 청구 범위에 기재된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적인 및 신규한 특성을 물질적으로 변경시키지 않는 경우에만 조성물, 방법 또는 구조는 추가적인 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 "예시적인"이라는 단어는 "예시, 사례 또는 실례로서 제공되는"을 의미하는 것으로 사용된다. "예시적인" 것으로 기술된 임의의 구현예는 반드시 다른 구현예보다 바람직하거나 유리한 것으로 해석될 필요가 없고 및/또는 다른 구현예로부터 특징의 혼입을 배제할 필요가 없다.
용어 "선택적으로"는 "일부 구현예에서는 제공되며 다른 구현예에서는 제공되지 않는다"는 의미로 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 임의의 특정 구현예는 그러한 특징이 상충되지 않는 한 복수의 "선택적인" 특징을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들어, "한 화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"이라는 용어는 복수의 화합물 (이들의 혼합물을 포함)을 포함할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 구현예는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식으로의 서술은 단지 편의상 및 간략화를 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 서술은 가능한 모든 하위 범위 및 그 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 서술은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 숫자 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본 명세서에서 수치 범위가 지시될 때마다, 지시된 범위 내에서 임의의 인용된 숫자 (분수 또는 정수)를 포함하는 의미이다. 제 1 지시 숫자와 제 2 지시 숫자 "사이의 범위인/범위이다" 및 제 1 지시 숫자 "로부터" 제 2 지시 숫자 "까지 범위인/범위이다"의 구절은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며 제 1 및 제 2 지시 숫자 및 그 사이의 모든 분수 및 정수 숫자를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "방법"은 공지된 또는 화학적, 약리학적, 생물학적, 생화학적 및 의학 분야의 종사자에 의해 공지된 방법, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발되는 방법, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이에 제한되지 않으면서 주어진 작업을 수행하기 위한 방법, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료하는"은 질병을 저해하는, 실질적으로 억제하는, 질병의 진행을 지연 또는 역전시키는 것, 질병의 임상적 심미적 또는 영양적 증상을 실질적으로 완화시키는 것 또는 질병의 임상적, 영양학적 또는 심미적 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.
명확하게 하기 위해, 개별 구현예들의 맥락에서 서술된 본 발명의 어떤 특징들은 단일 구현예에서 조합으로도 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 구현예의 맥락에서 서술된 본 발명의 다양한 특징들은 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브 컴비네이션으로 또는 본 발명의 임의의 기타 서술된 구현예에서 적합한 것으로 또한 제공될 수 있다. 다양한 구현예들의 맥락에서 서술된 어떤 특징들은 상기 구현예가 이들 요소 없이는 작동하지 않는 것이 아닌 한, 그러한 구현예들의 본질적인 특징으로 간주되어서는 안된다.
이하 청구 범위 섹션에서 청구된 바와 같이 및 상기에서 기술된 본 발명의 다양한 구현예들과 측면들은 하기 실시예에서 실험적 지지를 발견한다.
실시예
이하의 실시예 (및 상응하는 도면)는 샘플의 조건이 스테이지의 조건 ("스테이션"으로 지칭됨)에 따라 설정 및 변경되는 하기의 순서로 샘플 (마이크로입자)의 연속 용해 테스트를 서술하고 분석한다:
(a) 제 1 스테이션: 30 분 동안 음료의 산성 (pH 2.5) 비-효소적 조건.
(b) 20 분 동안 위의 산성 및 효소적 조건.
(c) 20 분 동안 소장 조건.
(d) 20 분 동안 결장 조건
총: 90 분.
상기 서술과 함께 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 비제한적인 방식으로 설명한다.
실시예 1
마이크로입자의 제조
예시적인 절차에서, 상기 개시된 마이크로입자를 제조하였다.
제 1 변형: 예시적인 절차에서, 코어 용액을 제조하였다. 예시적인 절차에서, 코어 (또는 매트릭스) 용액은 효소적 분해 가능한 코팅, 활성제 중 적어도 두 개의 주요 성분을 함유했고 그리고 선택적으로 각각 3:1:0.5의 비율로 장용성 코팅 성분을 함유하였다.
상기 용액은 알코올 용액 또는 수성 에멀젼이었다.
예시적인 절차에서, 코팅 (쉘) 용액을 제조하였다.
예시적인 절차에서, 상기 코팅 (쉘) 용액은 서방성 중합체, 선택적으로 프탈레이트 같은 pH 의존적인 다른 성분과의 조합을 포함했다.
예시적인 절차에서, 용해된 장용 코팅은 코팅 (쉘) 용액에서 10 - 20 % 고체 양이었다.
예시적인 절차에서, 상기 코어 및 쉘 용액은 용액에서 유기 용매 (예를 들어, 알코올)의 양 및 특정 제형에 따라 개방 루프 또는 폐쇄된-루프 (예를 들어, 질소 대기를 가진)에서 3-유체 노츨을 갖춘 Buchi B-290에서 분무되었다.
예시적인 절차에서, 제형의 비는 활성제: 코어 매트릭스: 쉘 코팅이 각각 1:3:1.5-5이었다.
제 2 변형 ("역코팅된 입자"로도 지칭됨):
이 변형에서, 쉘 용액은 서방성 중합체 및 장용 코팅 성분의 수성 에멀젼을 함유했다. 이 변형에서, 코어 용액은 또한 활성 물질을 포함하는 수성 에멀젼이었다.
예시적인 절차에서, 모두 합하여 최대 25 %의 유기 용매 (알코올)을 함유한 코어 및 쉘 제형이 가습기가 없는 개방 루프 분무 (예를 들어 주변 공기 대기) 건조 시스템을 사용하여 생산되었다. 이 방법에서는 알코올과 물을 증발시켰다 (이 개방 분무 건조 시스템은 식품 산업에서 더 일반적이며 제약 산업에서도 광범위하게 사용된다).
이 경우에, 조합된 코어와 쉘 용액은 0 % 내지 25 % 조합으로 가능한 최소한 적은 양의 알코올을 함유했다.
예시적인 절차에서, 분무율이 설정되었다.
예시적인 절차에서, 코팅 용액은 최대 60 % 알코올 (코팅 성분의 용해도에 따름)의 물 및 알코올 용액에서 효소적 분해가능한 코팅 구성 요소를 함유했다.
전형적으로, 두 용액에서 알코올의 전체 %는 25 %를 넘지 않았다.
예시적인 절차에서, 분무된 두 용액에서 최대 25 % 알코올을 얻기 위해 두 용액의 분무 비가 고정되었다. 입자 크기의 증가는 코팅의 양을 감소시킬 수 있고, 그리고 그것으로 동시 분무되는 코어 및 쉘 제형의 조합에서 총 알콜 수준을 감소시킬 수 있다.
특정 조성물:
두 개의 피드 용액을 제조하였다:
3 g의 제인 - 수불용성, 효소적으로 분해가능한 프로라민 단백질, 1 g의 비타민 B6 및 1 g 0.5 g의 쉘락을 함유하는 코어 용액을 100 g 의 70 % 알코올/30 % 물 용액에서 용해시켰고, 10 g의 에틸 셀룰로오스를 함유하는 코팅 용액을 100 g 에탄올에 용해시켰다.
총 고체 함량은 코어 용액의 경우 4.5 % 및 코팅 용액의 경우 10 % 고형분이었다.
코어 매트릭스 용액 및 코팅 용액을 폐쇄된 루프에서 작동하는 Buchi-290 미니 분무 건조기 (Flawil, 스위스)에 장착된 3-유체 노즐을 사용하여 2:1 비율로 동시에 분무 건조시켰다. 입구 온도는 130 ℃이고 흡인기는 100 %로 설정하였다. 출구 온도는 95 - 100 ℃였다.
한-단계 분무 건조 공정에서 얻어진 분말의 용해 시험은 용해 시험기인 Varian k7000을 사용하여 수행하였다.
표1은 예시적인 마이크로입자를 요약한다.
Figure pct00001
"고" 및 "저"는 중량 퍼센트를 지칭한다.
다양한 매질에서 활성제의 평균 용해 방출은 하기와 같다: 음료: 0-30 분에 최대 10 %, 산성: 20-50 분에 최대 20 %, 장: 50-90 분에 80-100 %.
실시예 2
(1) 산성 및 비-효소적 조건 (2) 위 조건 (3) 장 조건의 순서를 포함하는 마이크로입자 방출 프로파일의 특성화
시험은 국제적 합의 (식품 기능, 2014, 5, 1113-1124) - 식품에 적합한 표준화된 정적인 시험관 내 소화 방법에 따라 수행되었다.
예시적인 절차에서, 시험 유체는 염산 용액을 사용하여 얻어진 pH 2.5의 물 600 ml 용액이었다. 산성 수용액에는 효소가 전혀 혼입되어 있지 않았다.
용해 시험기 Varian k7000의 웰 내의 온도를 37 ℃로 조정하고, 패들의 회전 속도를 처음 30 초 250 rpm으로 하여 분말을 물에 첨가하여 음료를 생성시키는 것을 시뮬레이션 하였다. 30 분 후에 위장 효소 (예: 2000 u/ml 활성의 펩신)을 동일한 웰에 넣었다. 위 용액에서 20 분 후에 pH가 변화되었고 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5.0으로 조정했다. 20 분 후에 pH 5.0이 변화되었고 다시 pH 7.0으로 조정하였다.
활성제의 낮은 용해도에 대비하여 소디움 도데실 설페이트 (SDS)를 또한 첨가하였다. 표 2는 다양한 예시적인 절차의 척도들을 요약한다.
Figure pct00002
위 표적 방출
위 표적 방출의 전형적인 용해 그래프의 예가 도 1a - 1c에 도시되어 있으며, 이는 하기의 방출 프로파일을 보여준다:
비타민 B5 (도면 1a; 중량으로 입자 함량: 비타민 B5 14.80 %. 제인 44.47 % & 쉘락 3.70 %/에토셀 37.0 %. 효소 단시간 용해; 시간 경과에 따른 pH: 0-30 분 - 음료 pH = 2.5; 30-50 분 - 위액 pH = 2.5; 50-70 분 - 장 pH = 5.0; 70-90 분 장 pH = 7.0);
피루빈산 칼슘(도면 1b; 중량으로 입자 함량: 피루빈산 칼슘 11 %. 제인 33 % & 쉘락 1.1 %/에토셀 55 %)(시간 경과에 따른 pH: 0-30 분 - 음료 pH = 2.5; 30-50 분 - 위액 pH = 2.5; 50-70 분 - 십이지장 pH = 5.0; 70-90 분 장 pH = 7.0);
및 칡 (도면 1c; 입자 함량: 칡 (20 % 활성제) 및 쉘락 1 %/에틸 셀룰로오스 79 %; 도. 1b 에서와 같이 시간 경과에 따른 pH).
장용 코팅을 갖는 칡 마이크로입자의 전형적인 방출 프로파일의 예가 도면 2 에 도시되어 있다(도면 1b에서와 같은 pH).
하나의 첨가제만을 갖는 방출 프로파일:
하나의 캡슐화 물질만을 갖는 원하는 방출 프로파일을 얻으려 할 때, 원하는 방출 프로파일을 달성할 수 없었다. 예를 들어, 제인 단백질만이 캡슐화 물질로 사용되었을 때, 음료를 시뮬레이션하는 매질에서 최소한의 방출만이 또는 방출이 없기를 원했으나, 활성제 (예를 들어, 칡)의 즉각적인 방출이 도면 3에 도시된 것과 같이 조사되었고, 60 %의 칡이 음료를 시뮬레이션하는 매질에서 30 분 후에 방출되었다.
쉘 층은 전혀 갖지 않고 코어 (칡 + 쉘락 1 % + 제인 4 %)만을 가지며 활성제를 가진 입자를 생성할 때, 방출 프로파일은 미리 예상할 수 없었고, 칡의 실제 방출 프로파일은 너무 빨라서 도면 4에 도시된 바와 같이, 30 % 이상이 초기 30 분만에 음료를 시뮬레이션하는 매질로 방출되었다.
수불용성, 효소적 분해가능한 구성요소 (칡 + 쉘락 1 % + 에토셀 10 %)를 갖지 않는 장용 구성요소를 혼입시킨 코어를 사용했을 때, 원하는 방출 프로파일이 얻어지지 않았고, 원하는 용해 시간 (위로부터 시작해서 소장에서 계속되는 45 - 60 분) 동안 도면 5에 도시된 바와 같이, 칡의 방출을 거의 관찰할 수 없었다.
역코팅으로 개방 시스템 분무 건조기에서 제형화:
도면 6은 제형이 역코팅 접근으로 개방-루프 시스템 분무 건조기에서 생산되었을 때 활성제 (칡)의 방출 프로파일을 제시한다. 입자는 칡, 에틸 셀룰로오스 및 제인을 포함한다.
실시예 3
예시적인 마이크로입자
예시적인 절차에서, 다양한 양의 활성제를 함유한 마이크로입자가 표 3에 도시된 바와 같이 제조되었다. 추가적인 예시적인 절차에서, 표 3의 특정 예에서 또한 요약된 바와 같이, 추가의 비캡슐화된 활성제와 마이크로입자를 추가로 혼합했다.
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명이 그것의 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 많은 대안, 변경 및 변형이 당업자에게 자명하다는 것이 명백하다. 따라서, 첨부된 청구 범위의 사상 및 넓은 범위 내에 있는 그러한 모든 대안, 변경 및 변형을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 본 명세서에 혼입된 것으로 구체적 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 그 전체가 혼입되어 있다. 또한, 본 출원에서 임의의 참조의 인용 또는 식별은 그러한 참조가 본 발명의 선행 기술로서 이용 가능하다는 인정으로 해석되어서는 안된다.

Claims (37)

  1. 코어-쉘 형태의 적어도 하나의 마이크로입자를 포함하는 조성물로,
    상기 코어는 (a) 적어도 하나의 활성제; 및 (b) 적어도 하나의 pH-감응 성분, 적어도 하나의 장용 성분, 또는 적어도 하나의 효소적으로 분해가능한 성분, 또는 이것의 임의의 조합을 포함하고; 및
    상기 쉘은 하나 이상의 수불용성이며 효소적으로 분해가능한 성분을 포함하며,
    상기 활성제와 상기 (b)의 합의 중량비는 1:1,000 내지 5:1인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 쉘은 적어도 하나의 pH-감응 성분 또는 적어도 하나의 장용 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제는 수용성인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 수불용성인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 약제학적 API, 활성 성분, 기능식품, 식품 보조제, 식품 첨가제, 허브, 식물 추출물, 의약품, 유사 요법제(homeopathic agents) 및 그것의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 쉘은 2개 이상의 층을 포함하고, 각 층은 상이한 물질을 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH-감응 성분 또는 장용 성분, 및 상기 적어도 하나의 효소적으로 분해가능한 성분을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제와 상기 쉘의 중량비는 10:1 내지 1:10인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복수개의 마이크로입자를 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가로 액체를 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 액체가 물, 유기 용매(예를 들어, 알코올), 및 그것의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올 및 메탄올 또는 그것의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 마이크로입자가 상기 액체 내 분산되어 있는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 비-캡슐화된 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제가 설탕, 과당, 포도당, 베타인, 콜린, 시스테인, n-아세틸-1-시스테인, 카르니틴, 칡, 헛개나무, 디하이드로미리세틴, 푸에라린(puerarin), 후퍼지아(huperzia), 구아라나(guarana), 테오필린, 알파 리포익산, 커큐민(curcumin), 피페린(piperin), 쿠에세틴(quercetin), 레스베라트롤(resveratrol), 은행나무, 인삼, 바코파 몬니에리(bacopa monnieri), 생강, 피버퓨(feverfew), 머위(butterbur), 살리신, 살리실산, 칸나비디올(CBD), 비타민 B 복합체, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 마그네슘염, 아연염, 카페인, 테오필린, 프로안토시아니딘, 또는 그것의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 액체가 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, pH가 7 미만인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 pH가 4 미만인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하나 이상의 장용 성분이, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-클로로-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 스티렌-아크릴산 공중합체, 및 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합성 물질; 또는
    아세틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카보머, PEG, 프로라민 단백질(예를 들어, 제인, 글루텐, 카피린), 쉘락, 지방(예를 들어, 코코넛 오일, 팜유, 카나우바 왁스, 스테아르산, 해바라기유), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질(글로불린), 식물성 단백질, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장, 카제인, 구아검, 아라비아검, 펙틴, 아밀로오스, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔, 카보머, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 또는 그것의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 성분을 포함하는, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 쉘이, 카보머, PEG, 프로라민 단백질(예를 들어, 제인, 글루텐, 카피린), 쉘락, 지방(예를 들어, 코코넛 오일, 팜유, 카나우바 왁스, 스테아르산, 해바라기유), 젤라틴, 대두 단백질, 완두콩 단백질(글로불린), 식물성 단백질, 전분, 덱스트란, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 유장, 카제인, 구아검, 아라비아검, 펙틴, 아밀로오스, 키토산, 알기네이트, 하이드로겔, 카보머, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 마이크로입자의 적어도 하나의 치수가 직경 1 내지 300 미크론인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 마이크로입자의 상기 적어도 하나의 치수가 직경 25 내지 75 미크론인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 위장관에서 적어도 하나의 용출 트리거(trigger) 및/또는 적어도 하나의 선택적 방출 프로파일을 위해 제형화되는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 선택적 방출이 시간 제한, 온도 역치, pH 역치, 이온 강도, 효소 활성, 및 그것의 임의의 조합 이내인, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분말, 드링크, 음료, 쉐이크, 포움, 캡슐, 정제, 바, 또는 겔 형태인, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 활성제가 위장관 내에서 S자형 패턴의 조절된 방출을 특징으로 하는, 조성물.
  27. 제10항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복수 개의 상기 마이크로입자들로부터 적어도 2개의 마이크로입자들이 위장관에서 상기 활성제의 서로 상이한 용출 트리거 및/또는 서로 상이한 S자형 패턴의 조절된 방출을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 쉘이 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  29. 하기를 포함하는 경구 투여용 키트:
    (a) 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 물질 조성물, 및
    (b) 사용 설명서.
  30. 위장관 내 하나 이상의 표적 부위에 유효량의 상기 적어도 하나의 활성제를 제공함에 있어, 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 물질 조성물이 경구 투여용인 용도.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 급성, 일시적 또는 만성 장애의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 조성물이 피험체의 위장관에서 상기 적어도 하나의 활성제의 조절된 방출을 위해 특별히 제형화된, 치료 방법.
  34. (a) 적어도 하나의 활성제; 및 (i) 하나 이상의 pH-감응 성분 또는 장용 성분, 및 (ii) 하나 이상의 효소적으로 분해가능하거나 수불용성인 성분 중 적어도 어느 하나를 포함하는 코어; 및
    (b) 효소적으로 분해가능한 성분 및 수불용성인 성분인 것이 특징인 하나 이상의 성분을 포함하는 쉘을 포함하는 코어-쉘 형태의 마이크로입자의 제조 방법으로,
    상기 활성제와 상기 (i) 및 (ii)의 합의 중량비가 1:1,000 내지 10:1이고,
    상기 방법은,
    (A) 상기 활성제를 유기 용매 및/또는 물을 포함하는 용액 중 상기 (i) 및 (ii) 중 적어도 어느 하나와 혼합하여 코어 용액을 형성하고,
    (B) 알코올성 용매 및/또는 물 중에서 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 수불용성 성분을 용해시켜 쉘 용액을 형성하고,
    (C) 각 분리 채널에서 상기 용액을 동시에 분무 건조하여 마이크로입자를 형성하는 것을 포함하는, 코어-쉘 형태의 마이크로입자의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 하나 이상의 효소적으로 분해가능한 및/또는 수불용성인 성분이 상기 코어 용액의 총 중량으로 5 % 내지 50 %의 범위의 양인, 제조 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 유기 용매가 의약품-등급 용매 및 식품-등급 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 용매가 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택되는, 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102563745B1 (ko) * 2023-03-17 2023-08-07 원영국 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019050969A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Prud'homme, Robert, K. FORMULATIONS OF DIHYDROMYRICETIN NANOPARTICLES
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
WO2020018890A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Prudhomme Robert K Triblock copolymer stabilizers for the formation of nanoparticles encapsulating soluble biologics, therapeutics, and imaging agents
EP3610862A1 (en) * 2018-08-14 2020-02-19 Apillet APS Novel oral composition
GB2584341B (en) 2019-05-31 2023-03-01 Gw Res Ltd Cannabinoid formulations
CN111317135A (zh) * 2020-02-17 2020-06-23 天津科技大学 多酚改性的玉米醇溶蛋白纳米粒子包埋缓释姜黄素的方法
CN111317824B (zh) * 2020-02-29 2022-04-12 复旦大学 一种载多肽药物的口服纳米制剂及其制备方法
JP2023524350A (ja) * 2020-03-02 2023-06-12 ニューバーシス・リミテッド 不安定で食物に不適合な活性成分を食品に送達するための安定な食品グレードのマイクロカプセル
US12215360B2 (en) * 2021-05-05 2025-02-04 Bing Biotech Limited Encapsulation of dual-enzyme composition for preventing, treating and/or alleviating veisalgia and symptoms associated therewith
WO2022263505A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Société des Produits Nestlé S.A. Methods of solid phase wax coating of an active ingredient
US12187829B2 (en) 2021-08-12 2025-01-07 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11878280B2 (en) 2022-04-19 2024-01-23 Trucapsol Llc Microcapsules comprising natural materials
CN115844811B (zh) * 2022-09-10 2024-02-09 中南民族大学 基于pva-gg的双层非均质微凝胶递送系统及其在制备治疗结肠炎药物中的应用
US11969491B1 (en) * 2023-02-22 2024-04-30 Trucapsol Llc pH triggered release particle
CN118177279B (zh) * 2024-05-14 2024-09-03 中国农业科学院农产品加工研究所 一种抗胃环境胁迫的高稳定性玉米内源组分乳液及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002339L (sv) * 1990-07-04 1992-01-05 Kabi Pharmacia Ab Terapeutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
EP2034970B1 (en) * 2006-06-01 2012-08-01 MSD Consumer Care, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
EP1958622A1 (en) * 2006-11-07 2008-08-20 Royal College of Surgeons in Ireland Method of producing microcapsules
US8859003B2 (en) * 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
US8859005B2 (en) * 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
WO2014130801A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients for animals
ES2919874T3 (es) * 2014-09-24 2022-07-28 Vital Beverages Global Inc Composiciones y métodos para el suministro selectivo en el tubo gastrointestinal

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102563745B1 (ko) * 2023-03-17 2023-08-07 원영국 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품

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