KR20190006925A - 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 및 이를 포함하는 염증성 안구질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 및 이를 포함하는 염증성 안구질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체; 이를 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 의약외품 조성물; 상기 약학적 조성물을 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 안구질환의 치료 방법; 식품 조성물 및 눈 화장료 첨가제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 이를 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 의약외품 조성물; 상기 약학적 조성물을 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 안구질환의 치료 방법; 식품 조성물 및 눈 화장료 첨가제 조성물에 관한 것이다.
염증성 질환은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 것으로, 수많은 인간의 질병에 관여한다고 알려져 있다. 실제로, 염증질환의 구체적인 질환을 나열해 보면, 여드름, 천식, 자가면역질환, 페리오딕 피버 신드롬(periodic fever syndrome), 대장염, 골반염, 류마티스 관절염, 혈관염 등 수많은 종류의 염증성 질환이 존재하고 있음을 알 수 있다.
염증성 안구질환은 수 많은 종류의 염증성 질환 중 눈 또는 이의 주변 조직에 발생한 염증으로 인해 안구에 발생되는 질환을 말하는 것으로, 현재까지 진행된 염증성 안구질환 관련 연구들은 주로 자가인식 T세포와 이를 통한 B세포의 활성화를 통해 일어나는 면역반응 작용을 중점적으로 다루고 있다.
염증성 안구질환에는 구체적으로 안구 건조증, 결막염, 충혈, 각막염 등이 포함되는데, 상기 질환 모두 눈이나 또는 이의 주변 조직에 염증이 발생하여 안구에 직접적으로 발생한 질환이다.
안구 건조증(dry eye syndrome)은 전 세계적으로 성인의 5.5 내지 15%에서 발생되는 흔한 질환으로, 단순한 눈물부족이 아닌, 눈물과 안구표면(각막 및 결막)의 염증에 의해 안구의 불편감, 눈물층의 불안정성을 유발하여 안구표면에 손상을 줄 수 있는 질환으로 알려져 있다. 이 질환의 특징은 안구통증, 불규칙한 각막 표면, 각막 궤양, 시력저하와 같은 특징을 가진다. 만성 안구 건조증 및 건성 각막염에서 변화된 각막 투과성은 염증을 일으키는 것으로 매우 잘 알려져 왔으며, 이는 눈물에 염증을 매개하는 사이토카인이 증가됨에 있어 유도된다고 알려져 있다.
결막염(conjunctivitis)은 세균, 바이러스, 진균 등의 미생물과 꽃가루나 화학 자극 등의 환경적 요인에 의해 발생하는 결막의 염증상태로서, 결막이 외부에 노출되어 있기 때문에 가장 일반적으로 발병되는 안구질환이다. 보통은 잘 치유되나 경우에 따라서는 치명적이어서 조직손상에 의한 실명까지 초래할 수 있다. 결막염은 원인에 따라 크게 감염성 결막염 및 비감염성 결막염으로 분류된다.
충혈(hyperemia)은 결막 혈관이 확장되어 눈의 흰자위가 벌겋게 보이는 증상을 말한다. 모든 종류의 결막염, 갈막염, 홍채모양체염 등의 눈의 염증이 충혈을 일으킬 수 있으며, 안구건조증으로 눈물이 눈을 충분히 보호해 주지 못할 경우에 충혈이 잘생기고, 콘택트렌즈를 장기간 착용한 경우에도 각막 주변으로 신생혈관이 많이 생기면서 충혈된다.
각막염(keratitis)은 각막 질환의 90% 이상을 차지하며, 눈의 가장 바깥 부분인 각막상피의 결손이 생기고 각막실질에 염증반응으로 인한 혼탁이 생기면 시력 감소를 초래하게 된다. 미국에서 매년 5만 건 이상의 각막염이 발병하고 있어 각막염은 미국에서 실명을 일으킬 수 있는 질환 중 가장 중요한 질환이다. 각막염에 걸리는 경우 충혈, 이물감, 통증이 있으며, 빛에 민감해지거나, 눈물이 많아지고 흐릿하게 보이는 증상을 나타낸다. 각막염 역시 원인에 따라 크게 감염성 각막염 및 비감염성 각막염으로 분류된다.
염증성 안구질환을 앓는 환자는 안구질환을 앓는 환자 중 절반 이상을 차지하고 있으며, 이에 따라 안구 항-염증성 효능을 갖는 약제가 의학 분야에서 중요한 역할을 하고 있다. 구체적인 예로는, 스테로이드성 약물이나 비스테로이드성 약물이 있는데, 특히, 최근에는 염증성 안구질환의 치료제로서 스테로이드성 약물인 무방부제성 플루오로메토론(unpreserved fluorometholone, FML)이나 비스테로이드성 약물인 사이클로스포린 A(cyclosporine A, CsA) 점안액이 많이 사용되고 있다.
그러나, 염증성 안구질환의 치료를 위한 상기 스테로이드성 약물은 장기적으로 사용할 경우 안압이 올라가거나 백내장 또는 녹내장의 발생 등의 부작용이 존재한다고 알려져 있으며, 비스테로이드성 약물이라 할지라도 지속적으로 사용할 경우 해당 부위의 백혈구 감소로 이어져 자체 면역력이 약화된다고 알려져 있다. 뿐만 아니라, 현재 컴퓨터나 스마트폰 사용이 급증함에 따라 염증성 안구질환 또한 급속도로 증가되고 있으므로, 보다 안전하면서도 다양한 연령층이 사용할 수 있는 염증성 안구질환 치료제의 개발에 대한 요구는 계속 존재하고 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 염증성 안구질환, 구체적으로는, 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 예방 또는 치료 효과가 우수한 화합물에 대해 지속적으로 연구한 결과, 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체인 3-(3,5-디히드록시페닐)-3a',6'-디히드록시디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온(3-(3,5-dihydroxyphenyl)-3a',6'-dihydroxydihydro-2'H,3H-spiro[furan-2,3'-furo[3,2-b]furan]-2',5(3a'H,4H,5'H)-dione)을 유효성분으로 포함하는 조성물이 인간 결막상피세포 및 인간 각막상피세포에 대한 치료 효과를 나타냄을 규명함으로써, 이를 활용한 약학 조성물, 의약외품 조성물, 식품 조성물 및 눈 화장료 첨가제 조성물을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 주된 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 분획하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발 명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 개선용 눈 화장료 첨가제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 하기 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 염을 제공한다.
[화학식 1]
구체적으로, 상기 화합물은 3-(3,5-디히드록시페닐)-3a',6'-디히드록시디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온(3-(3,5-dihydroxyphenyl)-3a',6'-dihydroxydihydro-2'H,3H-spiro[furan-2,3'-furo[3,2-b]furan]-2',5(3a'H,4H,5'H)-dione)의 IUPAC 명을 갖는, C15H14O9의 화학식으로 표시되는, 분자량 338의 화합물이다.
나아가, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 상기 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 화합물은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 디클로로메탄, 메탄올 또는 이의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼에서 분획하는 제1단계; 상기 제1단계로부터 수득한 분획물을 MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 메탄올과 물의 혼합 용매로 용출시켜 분획하는 제2단계; 상기 제2단계로부터 수득한 분획물을 히드록시알킬화된 가교결합 덱스트란을 고정상으로 이용하여 메탄올과 물의 혼합 용매로 용출시켜 분획하는 제3단계; 및 상기 제3단계로부터 수득한 분획물을 HPLC(high pressure liquid chromatography)를 이용하여 메탄올과 TFA 수용액의 혼합 용매로 용출하는 제4단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
이때, 상기 제1단계는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매에서 메탄올의 비율을 증가시키는 용매 구배에 따라 용출하여 분획하는 제1-1단계 및 고정된 비율의 디클로로메탄과 메탄올 혼합 용매로 용출하여 분획하는 제1-2단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 또는 이의 염을 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
이때, "디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체"는 상기에서 설명된 바와 동일하다.
본 발명은 상기 화합물의 획득 방법에 특별히 한정되지 않으며, 당업계 공지된 방법으로 천연 또는 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있고, 시판되는 물질을 사용할 수 있다. 일 예로, 단풍나무(학명: Acer palmatum Thunb.) 잎(Maple leaves)에서 공지의 방법으로 추출, 분획 및/또는 분리 정제하여 수득할 수 있다.
본 발명에서 용어, "염증성 안구질환"은 염증 위치에 따라 다양한 통증을 수반하는 다양한 형태의 안구질환을 가질 수 있으며, 가려움증, 발적(flare), 부종, 궤양 등을 포함할 수 있다. 안구질환을 앓는 환자의 절반 이상이 염증성 안구질환을 차지하고 있으며, 따라서 안구 항-염증성 효능을 갖는 약제가 의학 분야에서 중요한 역할을 하고 있다. 본 발명에 따른 염증성 안구질환의 구체적인 예로는 안구건조증, 결막염, 충혈 및 각막염일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염증성 안구질환에 대한 치료 효능을 확인하기 위하여 염증성 안구질환 치료제인 CsA 및 FML을 양성대조군으로 하여 이를 비교한 결과, 상기 두 양성대조군에 유사하거나 현저히 우수한 효과를 나타내는 유의한 결과를 확인하였다.
본 발명에서 용어, "안구건조증"은 눈물샘의 염증 및 각막의 탈신경화에 의하여 눈물 분비가 억제되거나 마이봄선의 기능부전(Meibomian gland dysfunction) 또는 눈꺼풀의 기능이상에 따른 비정상적인 눈물 증발 등에 의하여 발생하는 질환일 수 있고, 상기 안구건조증에 의해 눈물이 과다 건조되어 각막의 상처로 나타나는 각결막 상피장애일 수 있다. 예를 들어, 눈물샘의 결손, 눈물관의 폐색, 눈물 생성을 손상시킬 수 있는 약물로 인한 눈물 분비 감소, 마이봄선 기능부전, 눈꺼풀 열림 질환, 낮은 눈깜박임을 유발하는 질환, 비타민A 결핍, 국소적용 약물과 보존제, 콘텍트렌즈 착용, 알러지와 같은 안구표면 질환으로 인한 눈물 증발량의 증가 및 각결막 상피장애를 포함할 수 있다.
용어, "결막"은 각막과 함께 눈의 표면을 형성하는 조직으로 외부 물질로부터 눈을 보호하고, 눈물의 점액층 형성 및 면역기능에 관여하는 조직을 의미한다. 본 발명에서 용어, "결막염"은 눈을 외부에서 감싸고 있는 조직인 결막에 생긴 염증성 질환을 의미하며, 대표적인 증상으로 유행성 결막염이 있다.
일 예로, 상기 결막염은 비감염성 결막염일 수 있다. 상기 비감염성 결막염은 외부 물질에 대한 알레르기 반응에 의해 발생한다.
다른 일 예로, 상기 결막염은 감염성 결막염일 수 있다. 상기 감염성 결막염은 세균, 바이러스, 및 진균 등의 여러가지 병원균의 감염에 의해 발생할 수 있으며, 예를 들어, 유행성 결막염, 급성 출혈성 결막염(아폴로성 결막염), 및 세균성 결막염일 수 있다.
본 발명에서 용어, "충혈"은 결막 혈관이 확장되어 눈의 흰자위가 벌겋게 보이는 증상을 의미한다. 결막염에 의한 충혈은 눈동자에서 먼 쪽에서 가장 심하게 나타나고, 각막이나 홍채의 염증에 의한 충혈은 눈동자 쪽 결막에서 증상이 가장 심하다. 모든 종류의 결막염, 각막염 등의 눈의 염증이 충혈을 일으킬 수 있으며, 안구건조증으로 눈물이 눈을 충분히 보호해 주지 못할 경우 충혈이 생길 수 있다.
용어, "각막"은 눈 가운데 부위에 있는 안구 표면의 투명한 막으로서 눈을 외부로부터 보호하고, 빛을 통과하고 굴절시켜 볼 수 있게 해주는 구조를 의미한다. 본 발명에서 용어, "각막염"은 각막에 염증이 생겨 통증, 시력감소, 각막 혼탁 등을 초래하는 질환을 의미하며, 대표적인 증상으로 안구충혈이 발생할 수 있다.
일 예로, 상기 각막염은 비감염성 각막염일 수 있다. 예를 들어 외부 공기에 지속적으로 노출되어 생기는 노출성 각막염, 약제에 의한 독성 각막염, 각막신경의 손상에 의한 신경영양각막염, 콘택트렌즈에 의한 장애, 외상, 또는 알레르기성 각막염을 의미할 수 있다. 비감염성 각막염은 일반적인 감염성 각막염에 대한 치료제로는 치료하기 어렵다.
다른 일 예로, 상기 각막염은 세균, 바이러스, 진균(곰팡이균) 등에 의한 감염성 각막염일 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 염증성 안구질환, 구체적으로는, 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 상기 염증성 안구질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 염증 유발 사이토카인을 억제시키는 것일 수 있다. 염증성 안구질환은 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 등과 같은 염증을 유발하는 사이토카인이 발현되는데, 본 발명의 조성물은 이의 발현량을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 인간 결막상피세포 및 인간 각막상피세포에 대한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 세포 생존율을 관찰한 결과, 모두 100 uM 농도까지 유의한 세포 생존율을 나타내었다(도 1 및 도 2).
본 발명의 다른 일 실시예에서는, 인간 결막상피세포 및 인간 각막상피세포에 대한 상기 화합물의 염증 유발 사이토카인 단백질의 발현량 억제 효능을 확인하였다. 그 결과, 삼투압 스트레스에 의해 유도되는 안구건조증 환경에서 상기 화합물이 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 발현량을 감소시킴으로써 염증을 개선하므로, 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(도 3 내지 도 10).
본 발명의 약학적 조성물은 총 조성물의 중량 대비 상기 화합물을 0.000001 내지 80 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.00001 중량% 내지 40 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 안구 외용제형일 수 있으며, 구체적으로 안연고, 점안제, 및 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 제형화 되는 것일 수 있으나, 당업계에서 안구에 투여하기 위하여 사용되는 제형이라면 제한되지 않는다.
본 발명에서 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체를 포함하는 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 포함할 수 있다. 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 예방 또는 치료에 효과가 있는 특성상, 조성물의 투여 경로는 안구를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체", "염증성 안구질환", "예방" 및 "치료"는 상기에서 설명된 바와 동일하다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 안구세정제 또는 안구점안액일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 "디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체", "염증성 안구질환", "예방" 및 "치료"는 상기에서 설명된 바와 동일하다.
본 발명에서 용어, "개체"는 염증성 안구질환, 구체적으로는 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
본 발명의 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 점안 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피 패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있고, 구체적으로 점안 투여의 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 식품학적적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체", "염증성 안구질환" 및 "개선"은 상기에서 설명된 바와 동일하다.
식품은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 안구건조증, 결막염, 충혈 및 각막염 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 안구건조증 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반 식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 식품 조성물은 본 발명의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 식품학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.0001 내지 0.4 g, 구체적으로 약 0.0002 내지 0.3 g이 될수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.0001 내지 0.10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 개선을 위한 눈 화장료 첨가제 조성물을 제공한다. 상기 첨가제는 눈 화장용 제품류에 포함되어 상기 질환의 예방 또는 개선에 효과를 나타낼 수 있다.
이때, 상기 "디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체", "염증성 안구질환", "예방" 및 "개선"은 상기에서 설명된 바와 동일하다.
일반 눈 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 눈 화장료 첨가제 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 눈 화장용 제품류를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 눈 화장료 제품류로는 아이브로 펜슬, 아이 라이너, 아이 섀도, 마스카라, 및 아이 메이크업 리무버를 포함하는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 염증성 안구질환, 구체적으로는 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 농도에 따른 인간 결막상피세포의 세포생존율을 나타낸 그래프이다(**p<0.01, ***p<0.001 vs. control).
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 농도에 따른 각막상피세포의 세포생존율을 나타낸 그래프이다(*<0.1, **p<0.01, ***p<0.001 vs. control).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 TNF-αβ의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-β의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-6의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군; **p<0.01, ***p<0.001 vs. control, #p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001 vs. HOS).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 TNF-αβ의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-β의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-6의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군; ***p<0.001 vs. control, ##p<0.01, ###p<0.001 vs. HOS).
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 농도에 따른 각막상피세포의 세포생존율을 나타낸 그래프이다(*<0.1, **p<0.01, ***p<0.001 vs. control).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 TNF-αβ의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-β의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-6의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 결막상피세포 내 염증 관련 사이토카인의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군; **p<0.01, ***p<0.001 vs. control, #p<0.05, ##p<0.01, ###p<0.001 vs. HOS).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 TNF-αβ의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-β의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인 IL-6의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군).
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체의 각막상피세포 내 염증 관련 사이토카인의 발현 억제능을 나타내는 그래프이다(HOS: 삼투압 스트레스, CsA 및 FML: 양성대조군; ***p<0.001 vs. control, ##p<0.01, ###p<0.001 vs. HOS).
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 3
-(3,5-
디히드록시페닐
)-3a',6'-
디히드록시디하이드로
-
2'H,3H
-
스
피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온의 제조 및 동정
1-1. 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 제조
단풍나무 잎 분쇄물 1700 g을 물 17 ℓ에 넣고 1시간 동안 침적한 후, 경서 초고속 진공 추출기(Gyeongseo Extractor, COSMOS 660, Incheon, Korea)를 이용하여 3시간 동안 에탄올로 추출하였다. 그 후, 상기 추출물을 동결건조하여 단풍나무 잎 에탄올 추출물 98.77 g을 수득하였다.
상기 추출된 단풍나무 잎 추출물을 표준 시험 시브(체)(150 ㎛, Retsch, Han, 독일)를 이용하여 필터링하고, 동결 건조기에서 건조될 때까지 농축하였다. 상기 동결 건조된 단풍나무 잎 추출물 분말(50 ㎎)을 1 ㎖의 증류수에 녹이고, 0.22 ㎛의 디스크 필터를 통해 필터링 한 다음, 사용하기 전까지 -20℃에서 보관하였다.
1-2. 단풍나무 잎 에탄올 추출물의
분획물
제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 성분을 극성에 따라 분리하기 위해 유기 용매를 이용한 용매 분획을 수행하였다. 즉, 단풍나무 잎 에탄올 추출물 348 g을 물 1 ㎖에 현탁한 후 에틸아세테이트(EtOAc)와 n-부탄올(n-BuOH)로 추출하여 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 분획물 및 물 잔사물을 수득하였다.
1-3. 단풍나무 잎 에탄올 추출물의
분획물로부터
화합물의 분리 및 동정
상기 실시예 1-2에서 수득한 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(47.5 g)을 실리카겔 고정상에 로딩하고, 디클로로메탄(CH2Cl2)과 메탄올(CH3OH)의 혼합 용매를 이용한 90:10로부터 0:100 비율의 구배로 용출하여 TLC를 비교하면서 11개 분획으로 나누었다(APE1 내지 APE11). 나아가 APE5(610 ㎎)를 실리카겔 고정상에 로딩하고, 디클로로메탄과 메탄올의 30:1 혼합 용매로 용출하여 TLC를 비교하면서 다시 4개 분획으로 나누었다(APE51 내지 APE54). 소분획 APE51을 MPLC(ODS, 11 ㎜×300 ㎜, 2 ㎖/min)에 로딩하고 메탄올과 물의 1:1 혼합 용매로 용출하여 TLC를 비교하면서 다시 3개 분획으로 나누었다(APE511 내지 APE513). 이중 소분획 APE513(45.2 ㎎)을 세파덱스(Sephadex) LH-20에 로딩하고, 메탄올과 물의 1:1 혼합 용매로 용출하여 TLC를 비교하면서 다시 2개 분획으로 나누었다(APE5131 내지 APE5132). 마지막으로, 소분획 APE5132를 HPLC(ODS, 25 ㎜×300 ㎜, 5 ㎖/min)에 로딩하고, 32:68 비율의 메탄올과 0.01% TFA 수용액의 혼합 용매로 용출하여 표제 화합물(tR=31.4 min)을 수득하였다.
[화학식 1]
분자식: C15H14O9
분자량: 338
실시예
2: 3
-(3,5-
디히드록시페닐
)-3a',6'-
디히드록시디하이드로
-
2'H,3H
-
스
피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온의 세포 독성 평가
3-(3,5-디히드록시페닐)-3a',6'-디히드록시디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온이 세포에 미치는 독성을 평가하기 위해, 상기 화합물을 인간 결막상피세포 및 각막상피세포에 각각 처리하여, 상기 세포의 생존율을 관찰하였다.
먼저, 안구건조증 인비트로 모델을 제작하기 위하여 상기 세포들을 각각 성장 배지에 키워 안정화시킨 다음, 각 세포에 화합물 1을 0.5, 1, 5, 10, 25, 50 및 100 μM 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 5 ㎎/㎖ 농도의 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide)를 100 ㎕ 추가하여 2시간 동안 배양하고, 상층액을 제거한 뒤 DMSO(dimethyl sulfoxide) 100 ㎕를 넣어 침전물을 용해한 후, 세포의 생존능을 흡광도 570 ㎚에서 측정하였다.
그 결과, 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 결막상피세포 및 각막상피세포에 대해 모두 100 μM의 농도까지 세포 독성을 나타내지 않았다.
실시예
3: 3
-(3,5-
디히드록시페닐
)-3a',6'-
디히드록시디하이드로
-
2'H,3H
-
스피로
[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온의 염증 유발 사이토카인의 발현 억제 효능
3-1: 인간
결막상피세포에서
염증 유발 사이토카인의 발현 억제 효능 확인
염증성 안구질환은 염증 유발 사이토카인의 과발현을 유도한다. 따라서, 삼투압 스트레스로 유도한 안구건조증과 동일한 환경에서 인간 결막상피세포에 대한 본 발명의 화합물의 염증 억제 효과를 확인하기 위하여, 대표적인 염증 유발 사이토카인인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 단백질 발현량 및 분비량을 분석하였다.
구체적으로, 인간 결막상피세포를 성장 배지에 키워 안정화시킨 다음, 450 mOsM의 DMEM/F-12 배지를 넣어 삼투압 스트레스(hyperosmolar stress; HOS)를 가하여, 삼투압 스트레스로 인해 유발되는 안구건조증과 동일한 환경에 인간 결막상피세포를 노출시켰다. 이때 상기 세포에 화합물 1의 세포 독성을 고려하여 1, 5 및 25 μM의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하고, 세포 배양액의 상층액을 회수하였다. 남겨진 세포는 각각 형광 표지된 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 특이적 항체와 반응시키고, 형광 현미경으로 염색 양상을 확인함으로써 세포 내 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 발현 양상을 확인하였다. 형광 현미경 이미지를 찍어 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 순으로 각각 도 3 내지 5에 나타내었다.
도 3 내지 5에 나타난 바와 같이, HOS 처리에 의해 증가한 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 발현량은 처리한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 농도 의존적으로 감소하였으며, 이와 같은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에 의한 상기 인자들의 발현 억제 효과는 공지의 항염증제인 사이클로스포린 A(cyclosporin A; CsA) 및 플루오로메톨론(fluorometholone; FML)과 비교하여 유사하거나 보다 우수할 뿐만 아니라, HOS 처리되지 않은 대조군과 유사한 수준까지 단백질 발현을 감소시켰다.
또한, 회수한 세포 배양액의 상층액에 대해, Human TNF ELISA kit II(eBioscience catalog No. 88-7346), Human IL-1β ELISA kit II(eBioscience catalog No. 88-7261) 및 Human IL-6 ELISA kit II(eBioscience catalog No. 88-7066)를 이용하여, 상기 세포 배양액에 포함된 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 분비량을 측정하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 1, 5 및 25 μM 농도의 화합물을 처리한 경우, 특히 HOS 처리에 의해 현저히 증가했던 TNF-α의 분비량이 양성대조군 CsA 및 FML에 비해 동등 또는 그 이하의 수준으로 감소함을 확인하였고(도 6의 (a)), IL-1β의 분비량은 상기 농도에서 양성대조군 CsA 및 FML과 유사하게 감소되었으며(도 6의 (b)), IL-6의 분비량 역시, 양성대조군 CsA 및 FML에 비해 동등 또는 그 이하의 수준으로, 모든 농도에서 유의하게 감소하였음을 확인하였다(도 6의 (c)).
3-2: 인간 각막상피세포에서 염증 유발 사이토카인의 발현 억제 효능 확인
상기 실시예 3-1과 동일한 방법으로 삼투압 스트레스에 의하여 유도되는 안구건조증과 동일한 환경에서 인간 각막상피세포에 대한 상기 화합물 1의 항염증 효과를 확인하기 위하여, 1, 5 및 25 μM의 농도로 화합물 1을 처리 후 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 단백질 발현량 및 분비량을 분석하였다.
배양된 세포는 각각 형광 표지된 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 특이적 항체와 반응시켜, 형광 현미경으로 염색 양상을 확인하고 그 결과를 각각 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 순으로 도 7 내지 9에 나타내었다. 나아가, 회수한 배양액에 포함된 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 분비량을 측정하고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 7 내지 10에 나타난 바와 같이, TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 발현량 및 분비량은, 상기 인간 결막상피세포에 대한 실험결과와 마찬가지로, 양성대조군 CsA 및 FML에 비해 동등 또는 그 이하의 수준으로 감소하는 것을 확인하였다.
상기 실시예 2 및 3의 결과를 통해, 본 발명의 3-(3,5-디히드록시페닐)-3a',6'-디히드록시디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온은 독성을 나타내지 않을 뿐 아니라, 안구건조증과 동일한 환경이 유도된 인간 결막상피세포 및 각막상피세포에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 단백질의 발현을 감소시킴으로써 염증을 개선하므로, 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염의 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
.
- 단풍나무 잎 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 디클로로메탄, 메탄올 또는 이의 혼합 용매를 이용하여 실리카겔 컬럼에서 분획하는 제1단계;
상기 제1단계로부터 수득한 분획물을 MPLC(medium pressure liquid chromatography)를 이용하여 메탄올과 물의 혼합 용매로 용출시켜 분획하는 제2단계;
상기 제2단계로부터 수득한 분획물을 히드록시알킬화된 가교결합 덱스트란을 고정상으로 이용하여 메탄올과 물의 혼합 용매로 용출시켜 분획하는 제3단계; 및
상기 제3단계로부터 수득한 분획물을 HPLC(high pressure liquid chromatography)를 이용하여 메탄올과 TFA 수용액의 혼합 용매로 용출하는 제4단계를 포함하는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
[화학식 1]
.
- 제2항에 있어서, 제1단계는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매에서 메탄올의 비율을 증가시키는 용매 구배에 따라 용출하여 분획하는 제1-1단계 및 고정된 비율의 디클로로메탄과 메탄올 혼합 용매로 용출하여 분획하는 제1-2단계를 포함하는 것인 제조방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제4항에 있어서, 상기 염증성 안구질환은 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염인 것인, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 인간 결막상피세포 및 인간 각막상피세포에서 염증 유발 사이토카인의 발현을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 결막염 및 각막염은 감염성 또는 비감염성인 것인, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 안구 외용제형인 것인, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물:
[화학식 1]
.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 인간을 제외한 개체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 안구질환의 예방 또는 치료 방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 안구질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 제12항에 있어서, 상기 염증성 안구질환은 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염인 것인, 식품 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 안구질환의 예방 또는 개선용 눈 화장료 첨가제 조성물:
[화학식 1]
.
- 제14항에 있어서, 상기 염증성 안구질환은 안구건조증, 결막염, 충혈 또는 각막염인 것인, 눈 화장료 첨가제 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물은 아이브로 펜슬, 아이 라이너, 아이 섀도, 마스카라, 및 아이 메이크업 리무버를 포함하는 군으로부터 선택되는 눈 화장료 제품류의 제형을 가지는 것인, 눈 화장료 첨가제 조성물.
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