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KR20180131579A - 경구 투여용 과립 제형 - Google Patents

경구 투여용 과립 제형 Download PDF

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KR20180131579A
KR20180131579A KR1020187030642A KR20187030642A KR20180131579A KR 20180131579 A KR20180131579 A KR 20180131579A KR 1020187030642 A KR1020187030642 A KR 1020187030642A KR 20187030642 A KR20187030642 A KR 20187030642A KR 20180131579 A KR20180131579 A KR 20180131579A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
diluent
granular
oral administration
starch
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020187030642A
Other languages
English (en)
Inventor
야스시 이마다
후미노리 오자키
아키히로 스즈키
케이지 미
Original Assignee
리히터 게데온 닐트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리히터 게데온 닐트. filed Critical 리히터 게데온 닐트.
Publication of KR20180131579A publication Critical patent/KR20180131579A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 카리프라진 하이드로클로라이드를 안정하게 저장될 수 있게 하는 과립 제형에 관한 것이다. 상기 용액은 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 과립 제형을 제공하고, 여기서, 상기 과립 제형은 주요 희석제로서 락토스를 함유한다.

Description

경구 투여용 과립 제형
본 발명은 조현병 등에 대한 치료학적 약물로서 효과적인 경구 투여를 위한 카리프라진 하이드로클로라이드의 과립 제형에 관한 것이다.
특허 문헌 WO2005012266에서는, 카리프라진 하이드로클로라이드가 조현병 등을 위한 치료학적 약물로서 효과적이라고 기재하고 있다.
추가로, 특허 문헌 WO2009104739에서, 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 경구 투여용 고체 제형이 기재되어 있다. 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 경구 투여용 고체 제형이 선행 기술 분야에서 주로 정제 형태로 공지되어 있지만, 제형에서 보다 우수한 성질을 갖는 다른 투여 형태, 특히 과립, 미세 과립 또는 분말에 대해서는 충분한 지식이 수득되지 않았다.
본 발명의 과제는 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 과립 제형을 제공하는 것이다.
본원 발명자들은 카리프라진 하이드로클로라이드, 특히 과립, 미세 과립 또는 분말을 함유하는 과립 제형을 열심히 조사하였다. 이들은 대량의 결정 셀룰로스가 희석제로서 사용되는 경우 대량의 불순물이 특히 고온하에 생성되지만 락토스가 주요 희석제로서 사용된 경우 카리프라진 하이드로클로라이드가 안정하게 저장될 수 있음을 발견하였다. 추가로, 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 과립, 미세 과립, 또는 분말은 증가하는 습도와 함께 용이하게 응집하는 경향이 있지만 응집은 유동화제를 첨가함에 의해 억제될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 발견으로 본 발명을 완성하였다.
발명의 간략한 기재
다른 말로 본 발명은 다음과 같다.
1) 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 경구 투여용 과립 제형으로서, 상기 과립 제형이 락토스, 결정 셀룰로스 또는 전분을 함유하는 희석제를 사용하고, 희석제의 총 양의 백분율 함량이 70 내지 100 wt%의 락토스, 0 내지 25 wt%의 결정 셀룰로스 및 0 내지 5 wt%의 전분인, 경구 투여용 과립 제형.
2) 항목 1)에 있어서, 상기 과립 제형이 항목 1)에 기재된 과립, 미세 과립 또는 분말로 이루어진, 경구 투여용 과립 제형.
3) 항목 1) 또는 2)에 있어서, 상기 과립 제형이 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 포비돈 및 폴리비닐 알코올로부터 선택된 하나 이상의 유형의 결합제를 함유하는, 경구 투여용 과립 제형.
4) 항목 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립 제형이 0 내지 5 wt%의 백분율 함량으로 경무수 규산, 수화된 이산화규소, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 당 지방산 에스테르, 산화티탄, 탈크, 이염기성 인산칼슘 또는 이의 수화물, 옥수수 전분, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 나트륨 나트릴 설페이트로부터 선택되는 하나 이상의 유형의 유동화제를 함유하는, 경구 투여용 과립 제형,
5) 항목 4)에 있어서, 상기 과립 제형이 카리프라진 하이드로클로라이드, 희석제 및 결합제를 함께 혼합하고, 상기 혼합물을 과립화하고, 이어서 상기 과립화된 생성물을 유동화제 중에서 혼합함에 의해 수득되는, 경구 투여용 과립 제형.
발명의 상세한 설명
본 발명에서, 카리프라진 하이드로클로라이드의 블렌딩 양은 일반적으로 전체 제형의 0.01 내지 70 wt%, 바람직하게 0.1 내지 50 wt% 및 보다 바람직하게 0.4 내지 10 wt%이다.
"주요 희석제"는 희석제 총량의 50 wt% 이상을 구성하는 희석제를 언급한다. 본 발명의 과립 제형에서, 락토스는 주요 희석제로서 사용된다. 락토스는 또한 이의 수화물 형태로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 희석제는 결정 셀룰로스 및 전분 (옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분적으로 사전겔화된 전분, 천공된 전분 등), 등이다. 바람직할 수 있는 희석제는 다음과 같다: (a) 희석제의 총량의 백분율 함량에 관하여, 50 내지 100 wt%의 락토스, 0 내지 50 wt%의 메틸 셀룰로스, 및 0 내지 35 wt%의 전분으로 이루어진 희석제; (b) 희석제의 총량의 백분율 함량에 관한여, 60 내지 100 wt%의 락토스, 0 내지 29 wt%의 결정 셀룰로스, 및 0 내지 11 wt%의 전분으로 이루어진 희석제; (c) 희석제의 총량의 백분율 함량에 관한여, 70 내지 100 wt%의 락토스, 0 내지 25 wt%의 결정 셀룰로스, 및 0 내지 5 wt%의 전분으로 이루어진 희석제; (d) 희석제의 총량의 백분율 함량에 관하여, 80 내지 95 wt%의 락토스, 5 내지 20 wt%의 메틸 셀룰로스, 및 0%의 전분으로 이루어진 희석제; (e) 희석제의 총량의 백분율 함량에 관하여, 95 내지 99 wt%의 락토스, 1 내지 5 wt%의 전분, 및 0 wt%의 메틸 셀룰로스로 이루어진 희석제, 및 (f) 락토스만을 함유하는 희석제 (희석제의 총량의 백분율 함량에 관하여, 100%의 락토스로 이루어진 희석제). 사용되는 희석제는 전체 제형의 5 내지 99.9 wt%, 바람직하게 80 내지 99 wt%일 수 있다.
제안된 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐 알코올, 분말화된 아카시아, 겔라틴, 및 풀루란, 바람직하게 하이드록시프로필 셀룰로스, 등을 포함한다. 이들 결합제는 전체 제형의 0.5 내지 10 wt%, 바람직하게 1 내지 5 wt%를 차지할 수 있다.
제안된 유동화제 경무수성 규산, 수화성 규산, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 당 지방산 에스테르, 산화티탄, 탈크, 이염기성 인산칼슘 또는 이의 수화물, 옥수수 전분, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 결정 셀룰로스, 수소화된 오일 등, 바람직하게 경무수성 규산, 수화성 규산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 산화티탄 등, 및 보다 바람직하게 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 등을 포함한다. 이들 유동화제는 전체 제형의 0 내지 5 wt%, 바람직하게 1 내지 3 wt%를 차지할 수 있다.
환자가 이를 복용했을때 느낌의 견지에서 본 발명의 제형을 판단컨대 90% 이상의 제형이 500 ㎛ 이하의 직경을 갖는 입자로 이루어진 것이 바람직할 수 있다. 환자가 제형을 복용한 경우의 느낌과 이의 취급 용이함의 견지로부터, 제형의 적어도 85%가 75 내지 500 ㎛의 직경을 갖는 입자로 이루어진 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제형은 예를 들어, 카프리프라진 하이드로클로라이드 및 희석제, 및 결합제를 또한 경우에 따라 고속 교반 과립화기, 유동층 건조기, 원심분리 텀블링 유동화 층 과립화 코팅기 또는 혼련기와 같은 기구를 사용하여 물 또는 결합제 용액 (물 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 상기 결합제를 용해시키거나 이들을 분산시키는)과 함께 혼합하고 이어서 유동화제를 수득한 생성물에 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 지금 하기의 실시예를 사용하여 추가로 상세하게 기재된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 기재된 특정 형태로 제한되는 것으로서 해석되지 않는다.
사용되는 고속 교반 과립화기는 제조원(Fukae Powtec Corporation)에 의해 제조되는 LFS-GS-2J 모델이었다.
유동층 건조기는 제조원 (Powrex Corporation)에 의해 제조된 MP-01/03 모델 또는 제조원 (Freund Corporation)에 의해 제조된 FLO-5 또는 FLO-15 모델이었다. 크기 분류기는 제조원 (Dulton Co., Ltd)에 의해 제조된 P-02S 모델 또는 제조원 (Powrex Corporation)에 의해 제조된 QC-197S 모델이었다. 믹서는 제조원 (Tokuju Corporation)에 의해 제조된 TCW-30 모델이었다.
실시예 1
카리프라진 하이드로클로라이드 4.36 g, 락토스 수화물 383.64 g 및 하이드록시프로필 셀룰로스 12 g을 고속 교반 과립화기에 위치시키고 물을 첨가하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 유동층 건조기에서 건조시켜 건조된 카리프라진 1 wt%를 함유하는 건조된 분말을 수득한다. 수득된 건조된 분말을 0.5 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다.
실시예 2
카리프라진 하이드로클로라이드 4.36 g, 락토스 수화물 383.64 g 및 하이프로멜리오스 12 g을 고속 교반 과립화기에 위치시키고 물을 첨가하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 유동층 건조기에서 건조시켜 카리프라진 1 wt%를 함유하는 건조된 분말을 수득한다. 수득된 건조된 분말을 0.5 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다.
실시예 3
마그네슘 스테아레이트 1 g을 실시예 1에서 수득된 50 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 플라스틱 백에서 100회 혼합하여 혼합된 분말을 수득하였다.
실시예 4
카리프라진 하이드로클로라이드 163.5 g 및 락토스 수화물 14,086.5 g을 유동층 건조기에 위치시키고, 6 % 수용액의 하이드록시프로필 셀룰로스를 이의 위에 분무하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 0.6 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다.
실시예 5
마그네슘 스테아레이트 0.35 g을 실시예 4에서 수득된 68.6 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 유리병에서 200회 진탕시켜 혼합된 분말을 수득하였다.
실시예 6
마그네슘 스테아레이트 0.70 g을 실시예 4에서 수득된 68.6 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 유리병에서 200회 진탕하여 혼합된 분말을 수득하였다.
실시예 7
마그네슘 스테아레이트 1.40 g을 실시예 4에서 수득된 68.6 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 유리병에서 200회 진탕시켜 혼합된 분말을 수득하였다.
실시예 8
마그네슘 스테아레이트 2.10 g을 실시예 4에서 수득된 68.6 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 유리병에서 200회 진탕하여 혼합된 분말을 수득하였다.
실시예 9
카리프라진 하이드로클로라이드 163.5 g 및 락토스 수화물 14,086.5 g을 유동층 건조기에 위치시키고, 6 % 수용액의 하이드록시프로필 셀룰로스를 이의 위에 분무하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 0,6 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다. 마그네슘 스테아레이트 254.3 g을 12.460 g의 수득한 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 블렌더에서 혼합하여 카리프라진 1 wt%를 함유하는 혼합 분말을 수득하였다.
비교 실시예 1
카리프라진 하이드로클로라이드 4.36 g, 락토스 수화물 343.64 g, 결정 셀룰로스 40 g 및 하이드록시프로필 셀룰로스 12 g을 고속 교반 과립화기에 위치시키고 물을 첨가하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 유동층 건조기에서 건조시켜 건조된 카리프라진 1 wt%를 함유하는 건조된 분말을 수득한다. 수득된 건조된 분말을 0.5 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다.
비교 실시예 2
경무수성 규산 1 g을 비교 실시예 1에서 수득된 100 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 플라스틱 백에서 100회 혼합하여 혼합된 분말을 수득하였다.
비교 실시예 3
마그네슘 스테아레이트 2 g을 비교 실시예 1에서 수득된 100 g의 크기 분류된 분말에 첨가하고 혼합물을 플라스틱 백에서 100회 혼합하여 혼합된 분말을 수득하였다.
비교 실시예 4
카리프라진 하이드로클로라이드 4.36 g, 락토스 수화물 343.64 g, 결정 셀룰로스 40 g 및 하이프로멜로스 12 g을 고속 교반 과립화기에 위치시키고 물을 첨가하고 혼합물을 과립화하였다. 과립화된 생성물을 유동층 건조기에서 건조시켜 건조된 카리프라진 1 wt%를 함유하는 건조된 분말을 수득한다. 수득된 건조된 분말을 0.5 mm 메쉬 스크린을 사용하는 크기 분류기로 분류하여 크기 분류된 분말을 수득하였다.
상기 실시예 및 비교 실시예에서 수득한 미세 과립의 다양한 안정성을 평가하였다.
추가로, 상기 실시예 및 비교 실시예에서, 과립, 미세 과립 또는 분말은 건조된 분말이 크기 분류기에서 분류된 경우 적당히 조정된 메쉬 스크린을 사용하여 적절하게 제조하였다.
안정성 시험 실시예 1
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 비교 실시예 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3, 및 비교 실시예 4에서 수득한 미세 과립을 바이알로 나누고, 밀폐하여 정지된 상태로 2주 및 4주 동안 자동온도조절 오븐에서 60℃의 온도에서 저장함에 이어서 안정성 시험에 적용하였다. 이들 샘플 각각의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에서 확인하고 각각 시점에서 불순물을 관찰하였다 (표 1). 저장의 결과로서 불순물의 어떠한 명백한 증가도 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 관찰되지 않았지만 개별 불순물의 최대 양 및 불순물의 총량에서의 현저한 증가는 비교 실시예 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3 및 비교 실시예 4에서 관찰되었다. 추가로, 본 명세서에서 용어 "개별 불순물의 최대 양"은 각각의 시점에서 생성되는 각각의 불순물 중에서 생성된 불순물의 최대수를 의미한다.
Figure pct00001
안정성 시험 실시예 2
실시예 1, 실시예 2, 비교 실시예 1 및 비교 실시예 3에서 수득한 미세 과립은 바이알에 세분하고, 개방 상태로 항온항습기실에서 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 4주, 3개월 및 6개월 동안 저장함에 이어서 안정성 시험에 적용하였다. 이들 샘플 각각의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에서 확인하고 각각 시점에서 불순물을 관찰하였다 (표 2). 시간 경과와 함께 불순물에서 어떠한 명백한 증가도 실시예 1, 실시예 2 비교 실시예 1 및 비교 실시예 3에서 관찰되지 않았다,.
Figure pct00002
안정성 시험 실시예 3
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 비교 실시에 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3, 및 비교 실시예 4에서 수득한 미세 과립은 바이알에 세분하고, 개방 상태로 항온항습기실에서 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 4주 동안 저장함에 이어서 안정성 시험에 적용하였다. 이들 샘플 각각의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에서 확인하고 각각 시점에서 불순물을 관찰하였다 (표 3).
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 비교 실시예 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3 및 비교 실시예 4에서, 시험 개시에서 그리고 저장 4주 후 불순물의 양에서 어떠한 유의적 차이도 관찰되지 않았다.
Figure pct00003
실시예 1, 2 및 3에서 수득된 표 1, 표 2 및 표 3에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도 또는 60℃의 온도에서 저장과 함께 시간 경과에 따른 불순물의 증가에서 어떠한 실질적 증가도 관찰되지 않았거나 약간의 증가가 관찰되었다. 대조적으로, 비교 실시예 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3 및 비교 실시예 4에서, 불순물의 급속 증가가 60℃의 온도에서의 저장과 함께 관찰되었지만, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 저장과 함께 불순물에서 어떠한 실질적 증가도 관찰되지 않았거나 약간의 증가가 관찰되었다.
상기 발견을 토대로, 결정 셀룰로스 및 경무수성 규산이 첨가제로서 사용되지 않았다 하더라도, 본 발명에서 수득된 미세 과립의 안정성 시험은 카리프라진 하이드로클로라이드의 화학적 안정성이 다양한 저장 조건하에서 유지될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4 안정성 시험
실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8에서 수득된 미세 과립은 바이알에 세분하고 이는 개방 상태로 25℃의 온도 및 75%의 상대 습도, 30℃의 온도 및 75%의 상대 습도 및 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서, 및 밀폐하여 정지된 상태에서 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 2주 및 4주 동안 각각의 항온항습기실에서 저장하고 이어서 안정성 시험에 적용하였다. 각각의 제형은 바이알로부터 흘러나오도록 하고 육안 검사하였다. 표 4에 나타낸 평가 기준에 따라, 각각의 제형의 접착 또는 응집 상태는 1, 2, 3, 4 또는 5의 스코어를 사용하여 평가하였다 (표 5).
응집은 온도가 75%의 일정한 상대 습도에서 25℃로부터 30℃ 내지 40℃로 증가함에 따라 보다 용이하게 일어나는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 소량의 마그네슘 스테아레이트의 첨가는 응집의 보다 우수한 억제를 유도하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
안정성 시험 실시예 5
실시예 9에서 수득한 미세 과립은 수지 병에 놓고 이어서 이는 개방 상태로 또는 밀폐하여 정지된 상태로 항온항습기실에서 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 4주, 3개월 및 6개월 동안 저장하거나 개방 상태로 60℃의 온도에서 자동온도조절 오븐에 2주 및 4주 동안 저장하였다. 최종 과립은 이어서 안정성 시험에 적용하였다. 이들 샘플 각각의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피에서 확인하고 각각 시점에서 불순물을 관찰하였다 (표 6). 추가로, 미세 과립은 각각의 바이알로부터 흘러나오도록 하고 육안 검사하였다. 표 4에 나타낸 평가 기준에 따라, 각각의 제형의 접착 또는 응집 상태는 1, 2, 3, 4 또는 5의 스코어를 사용하여 평가하였다 (표 7).
표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 불순물의 급속 증가가 실시예 9의 다양한 저장 조건하에서 관찰되지 않았다. 보다 우수한 화학적 안정성은 따라서 본 실시예에서 발견되었다.
더욱이, 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 밀폐하여 정지된 저장이 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 사용된 경우 어떠한 가시적 변화가 관찰되지 않았다. 저장이 개방된 경우 응집은 약하였다. 따라서, 보다 우수한 미세 과립이 수득될 수 있는 것으로 확인되었다.
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명은 과립 제형, 특히 카리프라진 하이드로클로라이드가 안정하게 저장되도록 할 수 있는 과립, 미세 과립 또는 분말을 제공한다.

Claims (5)

  1. 카리프라진 하이드로클로라이드를 함유하는 경구 투여용 과립 제형으로서, 상기 과립 제형이 락토스, 결정 셀룰로스 또는 전분을 함유하는 희석제를 사용하고, 희석제의 총 양의 백분율 함량이 70 내지 100 wt%의 락토스, 0 내지 25 wt%의 결정 셀룰로스 및 0 내지 5 wt%의 전분인, 경구 투여용 과립 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 과립 제형이 과립, 미세 과립 또는 분말로 이루어진, 경구 투여용 과립 제형.
  3. 제 1항 또는 제2 항에 있어서, 상기 과립 제형이 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 포비돈 및 폴리비닐 알코올로부터 선택된 하나 이상의 유형의 결합제를 함유하는, 경구 투여용 과립 제형.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 제형이 0 내지 5 wt%의 백분율 함량으로 경무수 규산, 수화된 이산화규소, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 당 지방산 에스테르, 산화티탄, 탈크, 이염기성 인산칼슘 또는 이의 수화물, 옥수수 전분, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 나트륨 나트릴 설페이트로부터 선택되는 하나 이상의 유형의 유동화제를 함유하는, 경구 투여용 과립 제형.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 과립 제형이 카리프라진 하이드로클로라이드, 희석제 및 결합제를 함께 혼합하고, 상기 혼합물을 과립화하고, 이어서 상기 과립화된 생성물을 유동화제 중에서 혼합함에 의해 수득되는, 경구 투여용 과립 제형.
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