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KR20180122330A - 페녹시에탄올 유도체의 제조 방법 - Google Patents

페녹시에탄올 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20180122330A
KR20180122330A KR1020187024120A KR20187024120A KR20180122330A KR 20180122330 A KR20180122330 A KR 20180122330A KR 1020187024120 A KR1020187024120 A KR 1020187024120A KR 20187024120 A KR20187024120 A KR 20187024120A KR 20180122330 A KR20180122330 A KR 20180122330A
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compound
compound represented
iii
lithium
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다카유키 도야마
나오키 미야케
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

페녹시에탄올 유도체의 제조 방법을 제공한다.
식(I):
Figure pct00034

(식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)로 표시되는 화합물을 수소화붕소리튬 존재하에서 환원시키는 것을 특징으로 하는, 식(II):
Figure pct00035

로 표시되는 화합물의 제조 방법.

Description

페녹시에탄올 유도체의 제조 방법
본 발명은 페녹시에탄올 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터인 오스페미펜의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 다른 태양으로서는, 본 발명은 에스터와 수소화붕소리튬을 반응시키는 것을 특징으로 하는 알코올의 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1∼5에는, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터인, 식(II):
Figure pct00001
로 표시되는 오스페미펜의 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 1에는, 4-하이드록시벤조페논과 3-클로로프로피오페논으로부터 맥머리 반응에 의해 식:
Figure pct00002
을 얻고, 얻어진 화합물을 식: X-(CH2)2-O-Pr(식 중, X는 Cl, Br, I, 메실옥시 또는 토실옥시이고, Pr은 보호기이다)로 표시되는 알킬화제에 의해 알킬화하여 식:
Figure pct00003
을 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법, 및 식: X-CH2-COOR(식 중, X는 Cl, Br, I, 메실옥시 또는 토실옥시이고, R은 알킬이다)로 표시되는 알킬화제에 의해 알킬화하여 식:
Figure pct00004
으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 에스터를 환원시켜 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는, 식:
Figure pct00005
(식 중, R1은 하나 또는 복수의 -OH기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 H를 나타내고, 각 R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H 또는 -OH를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과 식:
Figure pct00006
(식 중, X는 할로젠 또는 -OH를 나타내고, 각 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 독립적으로 H 또는 -OH를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로부터 맥머리 반응에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 3에는, 식:
Figure pct00007
(식 중, Ra는 C(O)-Rb, Rb는 치환되어 있어도 되는 페닐)과 3-클로로프로피오페논으로부터 맥머리 반응에 의해 식:
Figure pct00008
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다)을 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 4에는, 식:
Figure pct00009
으로 표시되는 화합물과 페닐 마그네슘 할라이드를 반응시키는 것에 의해 식:
Figure pct00010
으로 표시되는 화합물을 얻고, 염산으로 처리하는 것에 의해 식:
Figure pct00011
을 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 5에는, 퍼플루오로페닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
또한, 에스터와 수소화붕소리튬을 반응시켜 알코올을 제조하는 방법은 널리 알려져 있다.
그러나, 특허문헌 1∼5에는 수소화붕소리튬에 의한 환원 반응을 이용한 오스페미펜의 제조 방법에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다. 또한, 에스터와 수소화붕소리튬을 반응시켜 알코올을 제조하는 방법에 있어서, 보레인 존재하에서 반응시키는 것이나, 트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 반응시키는 것은 알려져 있지 않다.
국제 공개 제2008/099059호 팸플릿 국제 공개 제2011/089385호 팸플릿 국제 공개 제2014/060640호 팸플릿 국제 공개 제2014/060639호 팸플릿 중국 출원 공개 제103242142호 팸플릿
본 발명의 목적은, 식(II)로 표시되는 페녹시에탄올 유도체의 신규하고 유용한 제조 방법을 제공하는 것이다. 또한, 에스터와 수소화붕소리튬을 반응시켜 알코올을 제조하는 방법에 있어서, 부생성물의 발생을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
특허문헌 1의 실시예 7에 기재된 제조 방법은 [4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-엔일)-페녹시-아세트산 에틸 에스터를 수소화리튬알루미늄에 의해 환원시켜 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 수율이 43%로 나쁘고, 더욱이 폭발성의 시약인 수소화리튬알루미늄을 사용하고 있다.
특허문헌 2의 실시예 1A 및 1B에 기재된 제조 방법은 4-(2-하이드록시에톡시)벤조페논과 3-클로로프로피오페논의 맥머리 반응에 의해 오스페미펜을 제조하는 방법이다.
특허문헌 3의 실시예 11에 기재된 제조 방법은 (Z)-2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-닐)페녹시)에틸 피발레이트를 수소화리튬알루미늄에 의해 환원시켜 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 그러나, 해당 제조 방법은 수율이 61%로 나쁘고, 더욱이 폭발성의 시약인 수소화리튬알루미늄을 사용하고 있다.
국제 출원 번호 PCT/JP2015/076165의 실시예 2의 방법은 (Z)-2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-닐)페녹시)메틸 벤조에이트를 메탄올 존재하, 수소화붕소나트륨에 의해 환원시켜 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 반응 중에 수소화붕소나트륨과 메탄올이 반응하여 수소가 발생하기 때문에, 대량 규모로의 제조에서는 폭발할 위험이 있다.
또한, 일반적인 수소화붕소나트륨 등을 이용한 환원 반응의 경우, 환원 반응에 있어서 수소의 발생 및 반응 열량을 컨트롤하는 것이 곤란하여, 해당 환원 방법은 공업화 등의 대량 제조 시에는 적합하지 않다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 환원제로서 수소화붕소리튬을 이용하여 식(I):
Figure pct00012
(식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)
로 표시되는 화합물을 환원시키는 것에 의해 오스페미펜을 수율 좋게 제조할 수 있음을 발견했다.
더욱이 본 발명자는, 에스터와 수소화붕소리튬을 반응시켜 알코올을 제조하는 방법에 있어서, 용매 중 또는 공기 중의 수분과 수소화붕소리튬이 반응하는 것에 의해 수산화리튬이 생성되고, 해당 수산화리튬에 의해 에스터가 가수분해되어 카복실산이 생겨 버리는 것을 발견했다. 생긴 카복실산을 수소화붕소리튬으로 알코올로 환원시키는 것은 어려워, 부생성물이 된다.
이 과제를 해결하기 위하여, 보레인 존재하 또는 트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 에스터의 환원 반응을 행하는 것에 의해, 생긴 카복실산을 대응하는 알코올로 환원시킴으로써, 효율 좋게 알코올을 제조할 수 있음을 발견했다.
해당 제조 방법은 상기 공지의 제조 방법과는 달리 폭발성의 시약을 사용하지 않고, 수율이 좋기 때문에, 매상 원가(COGS: cost of goods sold)도 좋고, 공업적 이용에 적합하다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 식(I):
Figure pct00013
(식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)로 표시되는 화합물을 수소화붕소리튬 존재하에서 환원시키는 것을 특징으로 하는, 식(II):
Figure pct00014
로 표시되는 화합물의 제조 방법.
(2) 수소화붕소리튬을 반응계 중에서 생성시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)에 기재된 제조 방법.
(3) 수소화붕소칼륨과 염화리튬을 반응시키는 것에 의해 반응계 중에서 수소화붕소리튬을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (2)에 기재된 제조 방법.
(4) 보레인 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(5) 트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(6) R1이 메틸인, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(7) 식(II):
Figure pct00015
로 표시되는 화합물과,
당해 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III):
Figure pct00016
으로 표시되는 화합물의 합계의 비가, 0.95≤(II)/((II)+(III))<1인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
한편, 식(III)으로 표시되는 화합물은 부생성물이다.
(8) 에스터와 수소화붕소리튬을 보레인 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알코올의 제조 방법.
(9) 에스터와 수소화붕소리튬을 트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알코올의 제조 방법.
한편, (8) 및 (9)의 알코올은 에스터에 대응하는 알코올을 의미한다.
(10) 수소화붕소리튬을 반응계 중에서 생성시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (8) 또는 (9)에 기재된 제조 방법.
(11) 수소화붕소칼륨과 염화리튬을 반응시키는 것에 의해 반응계 중에서 수소화붕소리튬을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (10)에 기재된 제조 방법.
(12) 식(II):
Figure pct00017
로 표시되는 화합물과,
당해 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III):
Figure pct00018
으로 표시되는 화합물의 합계의 비가, 0.95≤(II)/((II)+(III))<1인 반응 생성물.
(13) 식(II):
Figure pct00019
로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 식(III):
Figure pct00020
으로 표시되는 화합물을 포함하고, 당해 식(III)으로 표시되는 화합물의 양이 당해 식(II)로 표시되는 화합물의 양에 대해서 0.2중량% 이하인 의약 조성물.
본 발명을 이용하는 것에 의해, 식(II)로 표시되는 페녹시에탄올 유도체를 효율 좋게 제조할 수 있다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다.
「할로젠」이란, 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기상의 알킬을 의미한다. 탄소수 1∼4의 알킬, 탄소수 1∼3의 알킬 등을 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 알킬로서는, 메틸이 바람직하다.
「치환 알킬」의 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 나이트로소, 사이아노, 아자이도, 폼일, 아미노, 카복시, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 치환 카밤오일, 치환 설팜오일, 치환 아미디노, 식: -O-Rx로 표시되는 기, 식: -O-C(=O)-Rx로 표시되는 기, 식: -C(=O)-Rx로 표시되는 기, 식: -C(=O)-O-Rx로 표시되는 기, 식: -S-Rx로 표시되는 기 또는 식: -SO2-Rx로 표시되는 기(여기에서 Rx는 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 카밤오일, 설팜오일 또는 아미디노)를 들 수 있다. 이들 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치가 1∼수개 치환되어 있어도 된다.
R1에 있어서의 「치환 알킬」의 치환기로서는, 예를 들면, 하이드록시, 알킬옥시(하이드록시알킬옥시, 페닐알킬옥시 등), 비방향족 탄소환옥시(테트라하이드로피란일옥시 등), 알킬카보닐옥시(메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시 등), 방향족 탄소환카보닐옥시(페닐카보닐옥시 등), 아실(아세틸, 트라이클로로아세틸, 벤조일 등), 알킬옥시카보닐(t-뷰톡시카보닐 등), 알킬설폰일(메테인설폰일 등), 알킬옥시알킬(메톡시메틸 등), 트라이알킬실릴(t-뷰틸다이메틸실릴 등) 등을 들 수 있다. 하이드록시, 알킬옥시, 비방향족 탄소환옥시, 알킬카보닐옥시, 방향족 탄소환카보닐옥시 등이 바람직하다.
한편, 본 명세서 중, 화합물과 화합물을 반응시키는 것에는, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제조 방법은, 예를 들면, 이하와 같이 실시할 수 있다.
제 1 공정
Figure pct00021
(R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)
식(I)로 표시되는 화합물을 수소화붕소리튬 존재하에서 환원시켜 식(II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
수소화붕소리튬은 식(I)로 표시되는 화합물에 대해서 0.3몰 당량∼5몰 당량 반응시키면 된다.
한편, 「수소화붕소리튬 존재하」란, 수소화붕소리튬을 가하는 경우 및 반응계 중에서 수소화붕소리튬을 생성시키는 경우를 포함한다.
반응계 중에서 수소화붕소칼륨 또는 수소화붕소나트륨과 염화리튬 또는 브로민화리튬을 반응시키는 것에 의해 수소화붕소리튬을 생성시킬 수도 있다.
본 공정에 의해, 다른 환원제를 이용하는 특허문헌 1 및 3에 기재된 방법보다도, 식(II)로 표시되는 화합물을 고수율로 제조할 수 있다.
용매는 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 톨루엔, 사이클로펜틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 등으로부터 선택되는 1 이상을 이용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만 통상 약 0∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.
한편, 본 발명자들은, 상기 공정에 있어서, 식(III):
Figure pct00022
으로 표시되는 화합물이 부생성물로서 생기는 것을 발견했다. 나아가, 그 부생성물의 발생을 억제하는 방법을 발견했다. 이하에 나타낸다.
상기 공정에 있어서, 보레인 존재하에서 반응시키는 것에 의해, 계 중에서 생성된 카복실산도 알코올로 환원시킬 수 있다.
한편, 「보레인 존재하」란, 보레인을 가하는 경우 및 반응계 중에서 보레인을 생성시키는 경우를 포함한다.
수소화붕소리튬과 루이스산을 반응시키는 것에 의해 보레인을 생성할 수 있다.
보레인은 식(I)로 표시되는 화합물에 대해서 0.05몰 당량∼1몰 당량 반응시키면 된다. 바람직하게는 0.05몰 당량∼0.3몰 당량, 더 바람직하게는 0.05몰 당량∼0.15몰 당량이 바람직하다.
루이스산으로서는 클로로트라이메틸실레인을 들 수 있고, 루이스산은 식(I)로 표시되는 화합물에 대해서 0.05몰 당량∼1몰 당량 반응시키면 된다. 바람직하게는 0.05몰 당량∼0.3몰 당량, 더 바람직하게는 0.05몰 당량∼0.15몰 당량이 바람직하다.
식(II):
Figure pct00023
로 표시되는 화합물과 부생성물인 식(III):
Figure pct00024
으로 표시되는 화합물의 합계의 비란, HPLC 분석에 의해, 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III)으로 표시되는 화합물의 면적 백분율(UV 검출 파장: 235nm)에 기초하여 계산할 수 있다.
면적 백분율은 반응계 중의 전체 화합물의 피크 총면적에서 차지하는 각 화합물의 면적의 비율을 나타낸다.
본 명세서에 있어서는, 식(II)로 표시되는 화합물과,
당해 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III)으로 표시되는 화합물의 합계의 비로서는, 순도를 평가한다. 한편, 상기 비는 (II)/((II)+(III))으로 나타낸다.
본 공정을 이용한 경우, 0.95≤(II)/((II)+(III))<1이 된다. 보다 순도가 높은 0.99≤(II)/((II)+(III))<1이 바람직하다.
화합물(II)와 화합물(III)의 피크를 분리할 수 있으면, 그레이디언트는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이하에 나타내는 측정 메소드 B를 들 수 있다.
「반응 생성물」이란, 반응 중 및 반응 종료 후의 반응 용액 및 반응 슬러리, 분액 추출 후의 유기층 및 수층, 정제 후의 생성물 등을 포함한다.
본 발명에 의해 얻어지는 식(II)로 표시되는 화합물을 이용하여 제제화하는 것에 의해, 불순물이 적은 제제를 제조할 수 있다.
즉, 본 발명에 의해, 식(II)로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 식(III)으로 표시되는 화합물을 포함하고, 당해 식(III)으로 표시되는 화합물의 양이 당해 식(II)로 표시되는 화합물의 양에 대해서 0.2중량% 이하인 의약 조성물을 얻을 수 있다. 더 바람직하게는, 당해 식(III)으로 표시되는 화합물의 양이 당해 식(II)로 표시되는 화합물의 양에 대해서 0.15중량% 이하인 의약 조성물이다.
한편, 당해 의약 조성물에 사용되는 식(II)로 표시되는 화합물이나 식(III)으로 표시되는 화합물에는, 염이나 용매화물도 포함된다.
「염」으로서는, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기 염기의 염을 들 수 있다.
「용매화물」로서는, 화합물 또는 그의 염의 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 그의 염의 1수화물, 2수화물, 1알코올화물, 2알코올화물 등을 들 수 있다.
실시예 1
오스페미펜의 제조 방법
Figure pct00025
공정 1-1 화합물 5의 합성
질소 분위기하, 화합물 3(2.97g, 15mmol), 화합물 4(2.53g, 15mmol), 아연(3.73g, 57mmol) 및 염화칼륨(4.25g, 57mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(15mL)에 현탁시켰다. 감압 후, 질소 치환을 5회 반복했다. 0도에서 사염화타이타늄(3.14ml, 28.5mmol)을 30분에 걸쳐 가한 후, 실온에서 20분 교반하고, 50도에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 진한 염산(6.1g) 물(16mL)을 가하고, 불용물을 여과 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사(7.18g) 중 일부(331mg) 채취했다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5(160mg, Z:E=5.7:1)를 얻었다. 나머지는 메탄올-물을 가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 5의 조(粗)생성물(4.98g)을 얻었다. (정량값: 69.2%, Z:E=5.7:1)
공정 1-2 화합물 5의 합성
질소 분위기하, 화합물 3(14.87g, 75.0mmol), 화합물 4(12.65g, 75.0mmol) 및 아연(18.64g, 285mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(149mL)에 현탁시켰다. 감압 후, 질소 치환을 5회 반복했다. 0도에서 사염화타이타늄(26.48g, 140mmol)을 약 2시간에 걸쳐 가한 후, 50도에서 3시간 교반했다. 방랭 후, 진한 염산(30.34g) 물(80.01g)을 가하고, 불용물을 여과 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 3회 세정하여, 유기층(359.9g)을 얻었다. 이 유기층을 분할하고, 일부(119.69g)의 용매를 증류 제거했다. 잔사에 메탄올을 가하고, 용매를 감압 증류 제거하는 조작을 2회 반복했다. 그 후, 메탄올(33mL)/물(13.5mL)을 가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 5의 조생성물(4.599g)을 얻었다. (정량값: 46.6%, Z:E=19:1)
공정 2-1 화합물 6의 합성
화합물 5의 조생성물(4.98g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(25mL)에 용해시키고, 2-브로모아세트산메틸(1.69mL, 17.9mmol) 및 탄산칼륨(3.08g, 22.31mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 6의 조생성물(6.05g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
공정 2-2 화합물 6의 합성
화합물 5(200mg, 0.597mmol, Z:E=20:1)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 2-브로모아세트산메틸(67.8μL, 0.717mmol), 탄산칼륨(99mg, 0.717mmol)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 6(243mg, quant, Z:E=20:1)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
공정 3-1 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
염화리튬(104.2mg, 2.458mmol), 수소화붕소칼륨(132.6mg, 2.458mmol)에 테트라하이드로퓨란(2.5mL)을 가하고, 2.5시간 교반하여 슬러리로 했다. 슬러리에 클로로트라이메틸실레인(31μL, 0.245mmol)을 가하고, 테트라하이드로퓨란(4.5mL)에 용해시킨 화합물 6(1.00g, 2.458mmol)을 실온에서 적하하고, 3.5시간 교반했다.
반응액을 HPLC로 분석했다. (측정 메소드 B)
화합물(II) HPLC 면적 백분율: 98.13%, 유지 시간: 29.4분
화합물(III) HPLC 면적 백분율: 0.03%, 유지 시간: 38.2분
(II)/((II)+(III))=0.9997
반응액에 아세톤(724μL, 9.832mmol) 및 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 5% 식염수로 세정한 후, 농축했다. 농축 잔사에 메탄올을 가하고, 물을 적하하여 정석시켰다. 결정을 여과 분별하고, 70% 메탄올-물을 이용하여 세정하는 것에 의해 화합물(II)(0.82g, 수율: 88%)를 얻었다.
공정 3-2 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq)을 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 A)
화합물(II)의 HPLC 면적 백분율 96.35%, 유지 시간: 20.6분
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다. (수율: 89.8%)
공정 3-3 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 수소화붕소리튬(0.6eq)을 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 A)
화합물(II)의 HPLC 면적 백분율: 98.27%, 유지 시간: 17.66분
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다. (수율: 92.4%)
공정 3-4 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 수소화붕소리튬(1.0eq) 및 염화칼슘(0.25eq)을 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 A)
화합물(II) HPLC 면적 백분율: 96.03%, 유지 시간: 20.48분
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다.
공정 3-5 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 수소화붕소리튬(1.0eq) 및 보레인-THF 착체(0.1eq)를 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 B)
화합물(II) HPLC 면적 백분율: 98.62%, 유지 시간: 29.36분
화합물(III) 검출 한계 이하.
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다.
공정 3-6 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 수소화붕소리튬(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq)을 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 B)
화합물(II) HPLC 면적 백분율: 98.77%, 유지 시간: 29.25분
화합물(III) 검출 한계 이하.
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다.
공정 3-7 화합물(II)(오스페미펜)의 합성
상기 공정 3-1에 있어서, 염화리튬(1.0eq), 수소화붕소칼륨(1.0eq) 및 클로로트라이메틸실레인(0.1eq) 대신에, 수소화붕소리튬(1.0eq)을 이용하여, 화합물(II)를 얻었다.
반응액의 HPLC로 분석(측정 메소드 B)
화합물(II) HPLC 면적 백분율: 97.63%, 유지 시간: 29.29분
화합물(III) HPLC 면적 백분율: 0.79%, 유지 시간: 38.03분
(II)/((II)+(III))=0.991
그 외는 상기 공정 3-1과 마찬가지의 방법이다.
HPLC는 이하의 조건에서 측정했다.
(측정 메소드 A)
컬럼: Symmetry C18, 5μm(3.9x150mm)
유속: 1.0mL/분
UV 검출 파장: 235nm
컬럼 온도: 40℃
이동상: [A]는 0.03% 아세트산 함유 수용액/아세토나이트릴 = 80/20, [B]는 아세토나이트릴
그레이디언트: 31분간 40% 용매[B]를 유지하고, 2분간 40%-70% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 16분간 70% 용매[B]를 유지하고, 3분간 70%-95% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 10분간 95% 용매[B]를 유지했다.
(측정 메소드 B)
컬럼: Symmetry C8, 3.5μm(4.6x150mm)
유속: 1.0mL/분
UV 검출 파장: 235nm
컬럼 온도: 25℃
이동상: [A]는 0.03% 아세트산 함유 수용액/아세토나이트릴 = 80/20, [B]는 아세토나이트릴
그레이디언트: 10분간 37.5% 용매[B]를 유지하고, 80분간 37.5%-87.5% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행했다.
본 발명을 이용하는 것에 의해, 오스페미펜을 효율 좋게 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. 식(I):
    Figure pct00026

    (식 중, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.)로 표시되는 화합물을 수소화붕소리튬 존재하에서 환원시키는 것을 특징으로 하는, 식(II):
    Figure pct00027

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수소화붕소리튬을 반응계 중에서 생성시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수소화붕소칼륨과 염화리튬을 반응시키는 것에 의해 반응계 중에서 수소화붕소리튬을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    보레인 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인, 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(II):
    Figure pct00028

    로 표시되는 화합물과,
    당해 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III):
    Figure pct00029

    으로 표시되는 화합물의 합계의 비가, 0.95≤(II)/((II)+(III))<1인, 제조 방법.
  8. 에스터와 수소화붕소리튬을 보레인 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알코올의 제조 방법.
  9. 에스터와 수소화붕소리튬을 트라이메틸실릴 클로라이드 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알코올의 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    수소화붕소리튬을 반응계 중에서 생성시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    수소화붕소칼륨과 염화리튬을 반응시키는 것에 의해 반응계 중에서 수소화붕소리튬을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 식(II):
    Figure pct00030

    로 표시되는 화합물과,
    당해 식(II)로 표시되는 화합물과 식(III):
    Figure pct00031

    으로 표시되는 화합물의 합계의 비가, 0.95≤(II)/((II)+(III))<1인 반응 생성물.
  13. 식(II):
    Figure pct00032

    로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 식(III):
    Figure pct00033

    으로 표시되는 화합물을 포함하고, 당해 식(III)으로 표시되는 화합물의 양이 당해 식(II)로 표시되는 화합물의 양에 대해서 0.2중량% 이하인 의약 조성물.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07316131A (ja) * 1994-05-27 1995-12-05 Mitsubishi Chem Corp ピロール誘導体の製造方法
WO2008099059A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
WO2011089385A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cambrex Karlskoga Ab New processes for producing benzophenone derivatives
CN103242142A (zh) 2012-02-13 2013-08-14 天津药物研究院 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
WO2014060640A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839639B1 (ko) * 1963-04-15 1973-11-26
FR2162692A5 (ko) * 1971-09-09 1973-07-20 Rhone Poulenc Sa
BE788612A (fr) 1971-09-09 1973-03-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux herbicides
DE3512179A1 (de) 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US4982016A (en) * 1989-06-06 1991-01-01 Carter-Wallace, Inc. Conversion of diethyl phenylmalonate to 2-phenyl-1,3-propanediol
US5532416A (en) 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
JPH05271130A (ja) 1992-01-30 1993-10-19 Idemitsu Petrochem Co Ltd （ペルフルオロデカリン）カルボン酸エステル体、その製造方法及び（ペルフルオロデカリン）アルコール体の製造方法
DE4212628A1 (de) 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
FR2706898B1 (ko) 1993-06-25 1995-09-08 Union Pharma Scient Appl
US5808107A (en) * 1997-10-31 1998-09-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
SI21655A (sl) 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
RS51864B (en) 2006-09-07 2012-02-29 Industrial Research Limited ACYCLIC INHIBITORS AMINA NUCLEOSIDE PHOSPHORILAZA I HYDROLAZA
EP2236494B1 (en) 2007-12-26 2016-08-31 Msd K.K. Sulfonyl substituted 6-membered ring derivative
US8277699B2 (en) 2010-04-30 2012-10-02 Transistions Optical, Inc. Photochromic materials that include 6-amino substituted indeno-fused naphthopyrans
JP2013224263A (ja) 2010-08-19 2013-10-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
WO2012089607A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
CN104030896A (zh) 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
ES2967311T3 (es) 2014-09-16 2024-04-29 Shionogi & Co Proceso para la preparación de ospemifeno
US10138190B2 (en) 2015-01-09 2018-11-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07316131A (ja) * 1994-05-27 1995-12-05 Mitsubishi Chem Corp ピロール誘導体の製造方法
WO2008099059A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
WO2011089385A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cambrex Karlskoga Ab New processes for producing benzophenone derivatives
CN103242142A (zh) 2012-02-13 2013-08-14 天津药物研究院 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
WO2014060640A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie International Edition in English, 1989, Vol.28, pp.218-220. *

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Publication number Publication date
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