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KR20180097733A - 3-(카복시메틸)-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체 - Google Patents

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KR20180097733A
KR20180097733A KR1020187021555A KR20187021555A KR20180097733A KR 20180097733 A KR20180097733 A KR 20180097733A KR 1020187021555 A KR1020187021555 A KR 1020187021555A KR 20187021555 A KR20187021555 A KR 20187021555A KR 20180097733 A KR20180097733 A KR 20180097733A
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phenyl
methyl
acetamide
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KR1020187021555A
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스벤 퀴너트
르네 미카엘 쾨닉스
플로리안 야콥
아힘 클레슈
파울 라트클리페
루트 요슈토크
토마스 코흐
클라우스 린츠
볼프강 슈뢰더
클라우스 쉬엔
아니타 베게르트
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 3-(카복시메틸)-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체, 이의 제조 및 의약에서, 특히 통증의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

3-(카복시메틸)-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체
본 발명은 3-(카복시메틸)-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체, 이의 제조 및 의약에서, 특히 통증, 신경퇴행성 장애, 신경염증성 장애, 신경정신 장애, 약물 남용/의존을 비제한적으로 포함하는 다양한 신경적 장애에서의 용도에 관한 것이다.
오피오이드 수용체는 인체에 널리 분포된 Gi/o 단백질-커플링된 수용체의 그룹이다. 오피오이드 수용체는 현재 4개의 주요 부류, 즉 3개의 고전적 오피오이드 수용체인 뮤-오피오이드 (MOP) 수용체, 카파-오피오이드 (KOP) 수용체, 및 델타-오피오이드 (DOP) 수용체뿐만 아니라 상기 고전적 오피오이드 수용체와 그것의 높은 상동성에 기반하여 더욱 최근에 발견된 오피오이드 수용체-유사 (ORL-1) 수용체로 세분된다. 1995년 조직 추출물로부터 단리된 고염기성 17 아미노산 펩타이드인, 노시셉틴/오르파닌 FQ로 공지된 ORL-1 수용체의 내인성 리간드의 확인 후, 상기 ORL-1 수용체는 "노시셉틴 오피오이드 펩타이드 수용체"로 재명명되었고 "NOP-수용체"로 약칭되었다.
고전적 오피오이드 수용체 (MOP, KOP 및 DOP) 뿐만 아니라 NOP 수용체는 뇌, 척수, 주변 감각 뉴런 및 장관을 포함한 인체 내에 널리 분포/발현되고, 상기 분포 패턴은 상이한 수용체 부류들 사이에서 상이하다.
노시셉틴은 오피오이드와 아주 매우 동일한 방식으로 분자 및 세포 수준에서 작용한다. 그러나, 그것의 약리적 효과는 때때로 오피오이드의 것과 상이하고 그리고 더욱이는 반대된다. NOP-수용체 활성화는 통증 조절의 복잡한 약리학으로 해석되어, 투여 경로, 통증 모델 및 관여된 종에 따라, 사전통각성 또는 통각억제 활성 중 어느 하나를 유발시킨다. 더욱이, NOP 수용체 시스템은 만성 통증의 상태하에서 상향조절된다. 선택적 NOP 수용체 효능제의 전신 투여는 부작용 없이 급성 및 염증성 통증의 비-인간 영장류 모델에서 강력하고 유효한 통각상실증을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. NOP 수용체의 활성화는 보강하는 효과는 없지만 설치류 및 비-인간 영장류에서 오피오이드-매개된 보상을 억제하는 것으로 실증되었다 (검토:Schroeder 등, Br J Pharmacol 2014; 171 (16):3777-3800, 및 그 내의 참조문헌).
통각에서 NOP 수용체의 관여 외에, 전임상 실험으로부터의 결과는 NOP 수용체 효능제가 특히 신경정신 장애의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다 (Witkin 등, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck 등., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94, 1997, 14854-14858). 현저하게, DOP 수용체는 또한 통증뿐만 아니라 신경정신 장애를 조절하는 것에 연루된다 (Mabrouk 등, 2014; Pradhan 등., 2011).
MOP 수용체 부위에서 작용하는 강한 오피오이드는 보통 내지 중증 급성 및 만성 통증을 치료하는데 널리 사용된다. 그러나, 강한 오피오이드의 적정 약물 농도는 중증 부작용 예컨대 메스꺼움 및 구토, 변비, 현기증, 졸림, 호흡 우울증, 물리적 의존 및 남용에 의해 제한된다. 더욱이, MOP 수용체 효능제는 만성 및 신경병성 통증의 증상하에서 단지 감소된 유효성을 나타내는 것이 공지되어 있다.
강한 오피오이드의 상기 언급된 부작용의 일부는 중추신경계 내의 고전적 오피오이드-수용체의 활성화에 의해 매개된다는 것이 공지되어 있다. 더욱이, 주변 오피오이드 수용체는 활성화될 때 임상 및 동물 연구 둘 모두에서 나타난 통각성 신호의 전달을 억제할 수 있다 (Gupta 등., 2001; Kalso 등., 2002; Stein 등., 2003; Zollner 등., 2008).
따라서, 전신 투여 후 CNS-매개된 역효과를 회피하기 위한, 하나의 접근법은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 가로지를 수 없고 따라서 중추신경계에 저조하게 분포하는 주변에 제한된 오피오이드 수용체 리간드를 제공하는 것이다 (예를 들어 WO 2015/192039 참조). 이러한 말초적으로 작용하는 화합물은 효과적인 통각상실증을 제한된 부작용으로 조합시킬 수 있다.
또 다른 접근법은 NOP 수용체 및 MOP 수용체 둘 모두와 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어 WO 2004/043967, WO 2012/013343 및 WO 2009/118168에 기재되어 있다.
추가의 접근법은 부가 또는 상승 통각상실증 및/또는 남용 경향이나 내성 같은 감소된 부작용을 제공하기 위해 1 초과의 오피오이드 수용체 하위유형을 조절하는 다중-오피오이드 수용체 진통제를 제공하는 것이다.
한편으로, NOP 수용체 시스템에 선택적으로 작용하지만 고전적 오피오이드 수용체 시스템, 특히 MOP 수용체 시스템에서는 덜 확연한 진통제를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 반면에 중추신경 활성과 말초신경 활성 사이를 구별하는 것이 바람직할 것이다. 다른 한편으로, NOP 수용체 시스템에 그리고 또한 MOP 수용체 시스템에 균형있는 정도로 작용하는 진통제를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 반면에 중추신경 활성과 말초신경 활성 사이를 구별하는 것이 바람직할 것이다.
통증의 치료에 효과적이고 그리고 선행기술의 화합물에 비교하여 이점을 갖는 약제가 필요하다. 가능하다면, 이러한 약제는 만족스러운 통증 요법이 불내성 치료-발현 유해 사례의 발생 없이 확실하게 될 수 있는 그와 같은 작은 용량의 활성 성분을 함유하여야 한다.
본 발명의 목적은 약리적으로 활성 화합물, 바람직하게는 선행기술에 비교하여 이점을 가지는 진통제를 제공하기 위한 것이다.
이 목적은 특허 청구항의 내용에 의해 달성되었다.
본 발명의 제1 측면은 일반 식 (I)에 따른 3-(카복시메틸)-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체에 관한 것이다
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2은 서로 독립적으로 하기를 의미하고:
-H;
선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌- (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환됨)를 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌- (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환됨)를 통해 선택적으로 연결되고;
또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NRA-(CH2)2-을 의미하고, 여기서 RA는 -H 또는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 의미하고;
바람직하게는 단, R1 및 R2은 동시에 -H를 의미하지 않고;
R3는 하기를 의미하고:
선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
R4는 하기를 의미하고:
-H;
선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬; 여기서 상기 -C1-C6-알킬은 -C(=O)-, -C(=O)O-, 또는 -S(=O)2-을 통해 선택적으로 연결되고;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;
X는 -O-, -S- 또는 -NR6-를 의미하고;
R5는 하기를 의미하고:
-H;
선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
X가 NR6를 의미하는 경우에, R6는 하기를 의미하고:
- H;
선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
또는 X가 NR6를 의미하는 경우에, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 형성하고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20는, 서로 독립적으로, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된, 모노- 또는 다치환됨)을 의미하고;
여기서 "일- 또는 다치환된"은, 하나 이상의 수소 원자가 하기로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체에 의해 재배치됨을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, 및 -S(=O)2NR21R22;
여기서
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로 하기를 의미하고:
-H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨);
포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
또는 -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22, 또는 -S(=O)2NR21R22 내의 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NRB-(CH2)2-를 의미하고, 여기서 RB는 -H 또는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 의미하고;
또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, 아릴은 비제한적으로 하기를 포함한다: 페닐 및 나프틸. 바람직하게는, 헤테로아릴은 비제한적으로 하기를 포함한다: -1,2-벤조디옥솔, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, -벤즈이미다졸릴, -티아졸릴, -1,3,4-티아디아졸릴, -벤조티아졸릴, -옥사졸릴, -벤즈옥사졸릴, -피라졸릴, -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -퀴나졸리닐, -인돌릴, -인돌리닐, -벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, -이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 -1H-피롤로[2,3-b]피리디닐. 바람직하게는, 사이클로알킬은 비제한적으로 하기를 포함한다: -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 및 -사이클로헥실. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 비제한적으로 하기를 포함한다: -아지리디닐, -아제티딜, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -설파모폴리닐, -옥시리디닐, -옥세타닐, -테트라하이드로피라닐, 및 -피라닐.
모이어티가 비대칭 그룹 예컨대 -C(=O)O- 또는 -C(=O)O-CH2-을 통해 연결될 때, 상기 비대칭 그룹은 하나의 방향으로 배열될 수 있다. 예를 들어, R4가 -C(=O)O-를 통해 코아 구조에 연결될 때, 배열은 R4-C(=O)O-코어 또는 코어-C(=O)O-R4일 수 있다.
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20는, 서로 독립적으로, -H, -F, -OH, 또는 -C1-C6-알킬; 바람직하게는 -H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R1는 -H를 의미하고; 그리고 R2는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R1는 -H을 의미하고, R2는 -CH3을 의미한다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물의 바람직한 구현예에서, R1는 -CH3을 의미하고; 그리고 R2는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된, 모노- 또는 다치환됨)을 의미한다. 바람직하게는, R1는 -CH3을 의미하고, R2는 -CH3을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-을 의미한다. 바람직하게는, R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-을 의미한다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
-R1는 -H 또는 -CH3을 의미하고; 그리고
-R2는 포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 비치환된 -CH2-; 바람직하게는 -CH2-사이클로알킬, -CH2-사이클로부틸 또는 -CH2-사이클로펜틸을 통해 연결되고; 또는 R2는 포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 비치환된 -CH2-; 바람직하게는 -CH2-옥세타닐 또는 -CH2-테트라하이드로푸라닐을 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R3는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -OCH3로 일치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물의 바람직한 구현예에서, R3는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결된 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티을 의미한다. 바람직한 구현예에서, R3는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -페닐을 의미한다. 더 바람직하게는, R3는 비치환되거나 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -O,CF3 또는 -OCH2OCH3, 바람직하게는 -F로 일- 또는 이치환된 -페닐을 의미한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R3는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -벤질을 의미한다. 더 바람직하게는, R3는 비치환되거나, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -OCH2OCH3, 바람직하게는 -F로 일- 또는 이치환된 -벤질을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R3는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미한다. 바람직하게는, R3는 -티에닐 또는 -피리디닐 (이는 각 경우에 비치환되거나, 일- 또는 다치환됨)을 의미한다. 더 바람직하게는, R3는 -티에닐, -피리디닐, -이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl 또는 -CH3로 일치환됨)을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 -H를 의미한다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R4는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-알킬, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-알킬, -C(=O)C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)NHC1-C4-알킬렌-CN, -C(=O)NHC1-C4-알킬렌-O-C1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -S(=O)C1-C4-알킬, 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 일치환됨); 또는 -C(=O)NR21R22 (여기서 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성함), 및 -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-NRB-(CH2)2-을 의미하고, 여기서 RB는 -H 또는 -C1-C6-알킬을 의미하거나; 또는 -C(=O)NH-3-12-원 사이클로알킬 (이는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -OH로 일치환됨); 또는 -C(=O)NH-3-12-원 헤테로사이클로알킬 (이는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -OH로 일치환됨). 더 바람직하게는, R4는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -O-C1-C4-알킬 또는 -C(=O)N(C1-C4-알킬)2로 일치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다. 더 바람직하게는, R4는 3-12-원 사이클로알킬 모이어티 (이는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 의미하고; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다. 더 바람직하게는, R4는 -옥세타닐, -테트라하이드로푸라닐 또는 -테트라하이드로피라닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 의미하고; 상기 -옥세타닐, -테트라하이드로푸라닐 또는 -테트라하이드로피라닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티를 의미하고; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -페닐을 의미하고; 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다. 더 바람직하게는, R4 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -페닐을 의미하고; 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다.
추가의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다. 더 바람직하게는, R4는 -피리디닐, -피리미디닐, -피라지닐, 또는 -피라졸리닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 의미하고; 상기 -피리디닐, -피리미디닐, -피라지닐, 또는 -피라졸리닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는 -H를 의미한다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R5는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 더 바람직하게는, R5는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬, -S(=O)2C1-C4-알킬, -C(=O)-C3-12헤테로사이클로알킬, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2 및 NH-S(=O)2-C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 일치환됨)을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R5는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고, 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)를 통해 선택적으로 연결된다. 바람직하게는, R5는 3-6-원 사이클로알킬 모이어티 (이는 포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환되되, 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 선택적으로 연결됨); 더 바람직하게는 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -C1-C4-알킬로 일치환되되, 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸 -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결됨)을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)를 통해 선택적으로 연결된다. 바람직하게는, R5는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 4-6-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미한다. 더 바람직하게는, R5는 비치환된 -헤테로사이클로부틸 또는 -테트라하이드로-2H-티오피라닐 디옥사이드를 의미한다.
또 다른 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)를 통해 선택적으로 연결된다. 바람직하게는, R5는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-6-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고, 상기 5-6-원 헤테로아릴 모이어티는 -CH2-를 통해 선택적으로 연결된다. 더 바람직하게는, R5는 5-6-원 헤테로아릴 모이어티 (이는 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬, -S(=O)2C1-C4-알킬 및 -S-C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되되, 상기 5-6-원 헤테로아릴 모이어티는 -CH2-를 통해 선택적으로 연결됨)을 의미한다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴 또는 -피리미디닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, S(=O)C1-C4-알킬, -S(=O)2C1-C4-알킬 및 -S-C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되되, 상기 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴 또는 -피리미디닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결됨)을 의미한다.
추가의 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티를 의미하고; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된 -C1-C6-알킬렌- (이는 일- 또는 다치환됨)를 통해 선택적으로 연결된다. 바람직하게는, R5는 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, S(=O)C1-C4-알킬, -S(=O)2C1-C4-알킬 및 -S-C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된-페닐을 의미하고, 상기 -페닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, X는 NR6을 의미하고, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 형성한다. 바람직하게는, X는 NR6을 의미하고, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-6-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 형성한다. 더 바람직하게는, X는 NR6을 의미하고, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 =O, -OH, -CH2-OH 및 -C(=O)NH2로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 형성하고, 상기 -피롤리디닐, -피페리디닐, 피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐은 비치환된 이미다졸 모이어티로 선택적으로 축합된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서 R5는 하기를 의미하고:
H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨);
-사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
-헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 상기 -헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
-옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진는 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
-페닐 (이는 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -페닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
X가 NR6를 의미하는 경우에, R6는 -H 또는 -CH3를 의미하고;
또는 X가 NR6를 의미하는 경우에, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, form -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 =O, -OH, -CH2-OH, -C(=O)NH2, 및 -S(=O)2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐은 비치환된 이미다졸 모이어티로 선택적으로 축합되고;
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, X는 NR6을 의미하고, R6는 -H 또는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R6는 -H 또는 -CH3를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일반식 (II-A) 내지 (VIII-C) 중 임의의 것에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
식 중, 각 경우에
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 정의된 상기에서와 같고,
RC는 -H, -OH, -F, -CN 또는 -C1-C4-알킬을 의미하고;
RD는 -H 또는 -F을 의미하고;
또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, R5, X, R9 및 R10로 표시되는 일반 식 (I)에 따른 화합물의 하위구조, 즉
Figure pct00005
또는 상기 일반식 (II-A) 내지 (VIII-C) 중 임의의 것의 상응하는 하위구조는 바람직하게는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 의미를 갖는다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 구현예에서
R1는 -H 또는 -CH3을 의미하고;
R2는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2-C(H)(CH3)2를 의미하고;
R3는 -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F로 일치환됨)을 의미하고;
R4는 하기를 의미하고:
H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 및 -O-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 또는
-사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결되고;
-옥세타닐 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -옥세타닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결되고;
X는 -O- 또는 -NR6-를 의미하고;
R5는 하기를 의미하고:
H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨);
-사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
-헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 상기 -헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
-옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진는 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
-페닐 (이는 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -페닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
X가 NR6를 의미하는 경우에, R6는 -H 또는 -CH3를 의미하고;
또는 X가 NR6를 의미하는 경우에, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 =O, -OH, -CH2-OH, -C(=O)NH2, 및 -S(=O)2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 형성하고, 상기 -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐은 비치환된 이미다졸 모이어티로 선택적으로 축합되고; 그리고
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 -H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 구현예에서
R1는 -H 또는 -CH3을 의미하고/거나;
R2는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2-C(H)(CH3)2를 의미하고; 및/또는
R3는 -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐 (이는 각 경우에 비치환됨)을 의미하고; 바람직하게는, R3는 비치환된 페닐을 의미하고; 및/또는
R4는 하기를 의미하고:
H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 및 -O-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 또는
-사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결되고; 바람직하게는, R4는 비치환되거나 -OH로 일치환된 -사이클로부틸을 의미하고, 상기 -사이클로부틸은 -CH2-을 통해 연결되고; 및/또는
X 는 -O- 또는 -NR6-을 의미하고/거나;
R5는 하기를 의미하고:
H;
-C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 바람직하게는, R5는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -OH로 일치환됨)을 의미하고;
-사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
-헤테로사이클로부틸, -테트라하이드로-2H-티오피라닐 디옥사이드, -CH2-헤테로사이클로부틸 또는 -CH2-테트라하이드로-2H-티오피라닐 디옥사이드 (이는 각 경우에 비치환됨);
-옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴 또는 -피리미디닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴 또는 -피리미디닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되고; 바람직하게는, R5는 비치환된 -피리디닐을 의미하고; 또는
-페닐 (이는 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -페닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되고/거나;
X가 NR6를 의미하는 경우에, R6는 -H 또는 -CH3를 의미하고;
또는 X가 NR6를 의미하는 경우에, R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 =O, -OH, -CH2-OH 및 -C(=O)NH2로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)을 형성하고, 상기 -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐은 비치환된 이미다졸 모이어티로 선택적으로 축합되고/거나;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 -H를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, "-C1-C4-알킬", "-C1-C6-알킬" 및 임의의 다른 알킬 잔기는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화될 수 있다. 선형 포화된 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 분지형 포화된 알킬의 예는 비제한적으로 이소-프로필, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다. 선형 불포화된 알킬의 예는 비제한적으로 비닐, 프로페닐, 알릴, 및 프로파르길을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, "-C1-C4-알킬", "-C1-C6-알킬" 및 임의의 다른 알킬 잔기는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 알킬의 예는 비제한적으로 -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2, 및 -CH2CH2C(=O)N(CH3)2을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, "-C1-C6-알킬렌-", "-C1-C4-알킬렌" 및 임의의 다른 알킬렌 잔기는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 포화된 알킬렌의 예는 비제한적으로 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, 및 -C(CH3)2CH2CH2-을 포함한다. 불포화된 알킬렌의 예는 비제한적으로 -CH=CH-, -C≡C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, 및 -CH=CH-C≡C-을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, "-C1-C6-알킬렌-", "-C1-C4-알킬렌" 및 임의의 다른 알킬렌 잔기는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 -C1-C6-알킬렌-의 예는 비제한적으로 -CHF-, -CF2-, -CHOH- 및 -C(=O)-을 포함한다.
본 발명에 따르면, 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-를 통해 연결될 수 있고, 즉 모이어티는 일반 식 (I)에 따른 화합물의 코어 구조에 직접 결합될 수 없지만, -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 일반 식 (I)에 따른 화합물의 코어 구조 또는 그것의 주변에 연결될 수 있다.
본 발명에 따르면, "3-12-원 사이클로알킬 모이어티”는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 포함하지만 고리 중를 포한하지 않는 비-방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 포화된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 하이드린단, 및 데칼린을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 불포화된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 및 1,4-사이클로헥사디엔을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 그것의 주변에서 결합된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티와 선택적으로 축합될 수 있다. 이들 상황 하에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 3 내지 12 고리 원자 내에 포함되지 않는다. 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티로 축합된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 옥타하이드로-1H-인돌, 데카하이드로퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 및 데카하이드로퀴녹살린를 포함하되, 이는 각 경우에는 3-12-원 사이클로알킬 모이어티에 연결된다. 6-14-원 아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 테트랄린을 포함하되, 이는 각 경우에는 3-12-원 사이클로알킬 모이어티을 통해 연결된다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 이는 각 경우에는을 통해 연결된다 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 포함한다.
본 발명에 따르면, 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결될 수 있고, 즉 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 일반 식 (I)에 따른 화합물에 직접 결합될 수 없지만, -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 연결될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, -CH2-사이클로펜틸, -CH2-사이클로헥실, -CH2CH2-사이클로프로필, -CH2CH2-사이클로부틸, -CH2CH2-사이클로펜틸, 및 -CH2CH2-사이클로헥실을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 -CH2-1-하이드록시-사이클로부틸을 포함한다.
본 발명에 따르면, "3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티”는 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미하고, 여기서 각각의 사이클은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 그 초과 개의 헤테로원자를 서로 독립적으로 포함하고, 반면에 황은 산화된 (S(=O) 또는 (S(=O)2)일 수 있고, 반면에 잔존 고리 원자는 탄소 원자, 및 반면에 이환형 또는 삼환형 시스템은 공통의 헤테로원자(들)를 공유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 포화된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 디아제판, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티오졸리딘, 이소티오졸리딘, 티아디아졸리딘, 모폴린, 티오모폴린을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 불포화된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 옥사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 이속사졸린, 티아졸린, 이소티아졸린, 및 디하이드로피란을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에, 그것의 주변에서 결합된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티 와 선택적으로 축합될 수 있다. 이들 상황 하에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의3 내지 12 고리 원자 내에 포함되지 않는다. 3-12-원 사이클로알킬 모이어티와 축합된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 옥타하이드로-1H-인돌, 데카하이드로퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 및 데카하이드로퀴녹살린, 이는 각 경우에는을 통해 연결된다 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 포함한다. 6-14-원 아릴 모이어티와 축합된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함하고, 이는 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 통해 연결된다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티와 축합된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 포함하고, 이는 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 통해 연결된다.
본 발명에 따르면, 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결될 수 있고, 즉 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 일반 식 (I)에 따른 화합물에 직접 결합될 수 없지만, -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 탄소 고리 원자 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 -CH2-옥세탄, -CH2-피롤리딘, -CH2-피페리딘, -CH2-모폴린, -CH2CH2-옥세탄, -CH2CH2-피롤리딘, -CH2CH2-피페리딘, 및 -CH2CH2-모폴린을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 2-카복사미도-N-피롤리디닐-, 3,4-디하이드록시-N-피롤리디닐, 3-하이드록시-N-피리미디닐, 3,4-디하이드록시-N-피리미디닐, 3-옥소-N-피페라지닐, -테트라하이드로-2H-티오피라닐 디옥사이드 및 티오모폴리닐 디옥사이드를 포함한다.
본 발명에 따르면, "6-14-원 아릴 모이어티”는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 포함하지만 고리 중 헤테로원자를 포함하지 않는 방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 펜안트렌을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에, 그것의 주변에서 결합된 6-14-원 아릴 모이어티는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 및/또는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티 와 선택적으로 축합될 수 있다. 이들 상황 하에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 6-14-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 내에 포함되지 않는다. 3-12-원 사이클로알킬 모이어티와 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 테트랄린을 포함하고, 이는 각 경우에는 6-14-원 아릴 모이어티를 통해 연결된다. 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티와 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린를 포함하고, 이는를 통해 연결된다 6-14-원 아릴 모이어티.5-14-원 헤테로아릴 모이어티와 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜아진 및 페녹사신을 포함하고, 이는 각 경우에는 6-14-원 아릴 모이어티를 통해 연결된다.
본 발명에 따르면, 6-14-원 아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결될 수 있고, 즉 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 일반 식 (I)에 따른 화합물에 직접 결합될 수 없지만, -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 6-14-원 아릴 모이어티의 탄소 고리 원자 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 및 -CH=CH-C6H5을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, 6-14-원 아릴 모이어티는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐 및 3-메톡시페닐을 포함한다.
본 발명에 따르면, "5-14-원 헤테로아릴 모이어티”는 6 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미하고, 여기서 각각의 사이클은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 그 초과 개의 헤테로원자를 서로 독립적으로 포함하고, 반면에 잔존 고리 원자는 탄소 원자이고, 반면에 이환형 또는 삼환형 시스템은 공통의 헤테로원자(들)를 공유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌리신, 9H-치놀리신, 1,8-나프티리딘, 퓨린, 이미다조[1,2-a]피라진, 및 프테리딘을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물과, 그것의 주변에서 결합된5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 및/또는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 및/또는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티 와 선택적으로 축합될 수 있다. 이들 상황 하에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 6-14-원 헤테로사이클로알킬 모이어티의 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 내에 포함되지 않는다. 3-12-원 사이클로알킬 모이어티와 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 이는 각 경우에는을 통해 연결된다 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티와 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 포함하고, 이는 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 통해 연결된다. 6-14-원 아릴 모이어티와 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜아진 및 페녹사신을 포함하고, 이는 각 경우에는 5-14-원 헤테로아릴 모이어티을 통해 연결된다.
본 발명에 따르면, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결될 수 있고, 즉 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 일반 식 (I)에 따른 화합물에 직접 결합될 수 없지만, -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 탄소 고리 원자 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 -CH2-옥사졸, -CH2-이속사졸, -CH2-이미다졸, -CH2-피리딘, -CH2-피리미딘, -CH2-피리다진, -CH2CH2-옥사졸, -CH2CH2-이속사졸, -CH2CH2-이미다졸, -CH2CH2-피리딘, -CH2CH2-피리미딘, 및 -CH2CH2-피리다진을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명확히 언급되지 않으면, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 2-메톡시-4-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 3-메톡시-4-피리디닐, 3-메톡시-6-피리디닐, 4-메톡시-2-피리디닐, 2-메틸설포닐-5-피리디닐, 3-메틸설포닐-6-피리디닐, 3-메톡시-6-피리다지닐, 2-니트릴로-5-피리미디닐, 4-하이드록시-2-피리미디닐, 4-메톡시-피리미디닐, 및 2-메톡시-6-피라지닐을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 일반 식 (I')에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00031
(식 중, R1 내지 R5, R9 내지 R20, 및 X는 정의된 상기에서와 같음), 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
하나의 바람직한 구현예에서, 이렇게 지정된 과잉의 시스-이성질체는 적어도 50% de, 더 바람직하게는 적어도 75% de, 더욱더 바람직하게는 적어도 90% de, 가장 바람직하게는 적어도 95% de 및 특히 적어도 99% de이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 일반 식 (IX)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00032
식 중,
RC는 -H 또는 -OH를 의미하고;
R3는 -페닐 또는 -3-플루오로페닐을 의미하고;
R5는 -H, -CH3, -CH2CH2OH, 또는 -CH2C(=O)NH2을 의미하고;
R6는 -H 또는 -CH3을 의미하고;
또는 R5 및 R6는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)5-를 의미하고, 상기 고리는 비치환되거나 -CH3, -OH, -S(=O)2CH3 및 -C(=O)NH2로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R9 및 R10는, 서로 독립적으로, -H 또는 -CH3을 의미하고;
또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리 염기의 형태로 된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 생리적으로 허용가능한 염의 형태로 된다.
설명의 목적으로, "염"은 그것이 이온 형태를 취하거나 하전되고 그리고 반대 이온 (양이온 또는 음이온)과 결합되거나 용액상태에 있는 임의의 형태의 화합물인 것으로 이해되어야 한다. 본 용어는 또한 다른 분자 및 이온과 화합물의 복합체, 특히 이온성 상호작용을 통해 관련된 복합체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 염는 생리적으로 허용가능한, 특히 음이온 또는 산을 갖는 생리적으로 허용가능한 염 또는 또한 생리적으로 허용가능한 산으로 형성된 염이다.
음이온 또는 산을 갖는 생리적으로 허용가능한 염은 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용될 때, 생리적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 문제의 특정한 화합물의 염이다. 특정한 산의 생리적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로 염산, 황산, 및 아세트산의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 이성질체를 포함하고, 여기서 본 화합물의 적어도 하나의 원자는 자연적으로 우세하게 나타나는 동위원소뿐만 아니라 그와 같은 화합물의 동위원소 이성질체의 임의의 혼합물과 상이한 각각의 원자의 동위원소에 의해 재배치된다. 바람직한 동위원소는 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C 및 14C이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 중심적으로 또는 주변으로, 또는 둘 모두로 하나 이상의 오피오이드 수용체 (뮤, 델타, 카파, NOP/ORL-1)로부터의 약동학적 반응을 조절하는데 유용하다. 약동학적 반응은 하나 이상의 수용체를 자극 (효능) 또는 억제 (길항)시키는 화합물에 기인할 수 있다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 하나의 오피오이드 수용체를 길항하면서 하나 이상의 다른 수용체를 또한 효능화시킬 수 있다. 효능제 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 전체 효능제이거나 또는 부분적인 효능제일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하고 내인성 리간드의 조절 효과를 모방하는 화합물은 "효능제"로 정의된다. 수용체에 결합하지만 조절 효과를 생성하지 않고 수용체에 리간드의 결합을 오히려 차단하는 화합물은 "길항제"로 정의된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 뮤 오피오이드 (MOP) 및/또는 카파 오피오이드 (KOP) 및/또는 델타 오피오이드 (DOP) 및/또는 노시셉틴 오피오이드 (NOP/ORL-1) 수용체에서의 효능제이다.
본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체에 강력하게 결합한다.
본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체에서의 조절제일 수 있고, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 통증을 치료, 완화, 또는 예방하기 위해 사용/투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 오피오이드 수용체의 효능제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체의 효능제이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 오피오이드 수용체의 길항제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체의 길항제이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 둘 모두를 갖는다: (i) NOP 수용체에서의 효능제 활성; 및 (ii) MOP, KOP, 및 DOP 수용체 중 하나 이상에서의 효능제 활성.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 둘 모두를 갖는다: (i) NOP 수용체에서의 효능제 활성; 및 (ii) MOP, KOP, 및 DOP 수용체 중 하나 이상에서의 길항제 활성.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 둘 모두를 갖는다: (i) NOP 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) MOP, KOP, 및 DOP 수용체 중 하나 이상에서의 효능제 활성.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 둘 모두를 갖는다: (i) NOP 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) MOP, KOP, 및 DOP 수용체 중 하나 이상에서의 길항제 활성.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서의 선택적 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물 - NOP 수용체 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 균형있는 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
오피오이드 팬 효능제로서 간주될 수 있고, 즉 NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 균형있는 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 균형있는 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 KOP 수용체에서의 선택적 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, NOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- KOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 수용체에서의 효능제 활성, KOP 수용체에서의 효능제 활성, 및 DOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 길항제 활성을 가지며;
- MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서의 길항제 활성을 가지며; 또는
- MOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 효능제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 길항제 활성를 갖지만, NOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서의 선택적 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서의 선택적 길항제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물 NOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 하기이다:
- NOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 가지며;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않고;
- NOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않거나; 또는
- NOP 수용체에서의 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서의 효능제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서의 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서의 상당한 활성을 갖지 않는다.
명세서의 목적을 위해, " 상당한 활성 없음”이란, 상기 수용체에서의 주어진 화합물의 활성 (효능제/길항제)이 다른 오피오이드 수용체 중 하나 이상에서 그것의 활성 (효능제/길항제) 과 비교하여 1000 또는 그 초과의 인자까지 낮아짐을 의미한다.
본 발명의 추가 측면은 약제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 통증의 치료에 사용되는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 통증을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 통증 경감 양의 본 발명에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 통증은 바람직하게는 급성 또는 만성.통증은 바람직하게는 통각성 또는 신경병성이다.
본 발명의 추가 측면은 신경퇴행성 장애, 신경염증성 장애, 신경정신 장애, 및 약물 남용/의존의 치료에 사용되는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 상기 언급된 장애, 질환 또는 병태 중 임의의 하나를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 생리적으로 허용가능한 캐리어 및 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 조성물 본 발명에 따른 조성물은 고체, 액체 또는 반죽형이고/거나; 본 발명에 따른 화합물을 하기의 양으로 함유한다: 0.001 내지 99 wt.%, 바람직하게는 1.0 내지 70 wt.% (조성물의 총중량을 기준으로 함).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 선택적으로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 선택적으로 추가의 활성 성분을 함유할 수 있다.
적합한 생리적으로 허용가능한 캐리어, 첨가제 및/또는 보조 물질의 예는 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제이다. 이들 물질은 당해 기술의 숙련가에게 공지되어 있다 (참조 H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik 및 angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 하기의 양으로 함유한다: 바람직하게는 0.001 내지 99 wt.%, 더 바람직하게는 0.1 내지 90 wt.%, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 80 wt.%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 70 wt.% 및 특히 2.5 내지 60 wt.% (약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 함).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 전신, 국소 또는 국부 투여용, 바람직하게는 경구 투여용이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 약제학적 조성물를 함유하는 약제학적 투약 형태에 관한 것이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 투약 형태는 매일 2회, 1일 1회 또는 1일 1회보다 덜 빈번하게 투여하기 위해 생산된다. 투여는 바람직하게는 전신, 특히 경구이다.
본 발명에 따른 약제학적 투약 형태는 투여된, 예를 들어, 주사 용액, 드롭스 또는 주스의 액체 투약 형태로서, 과립, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이-온 플라스터 또는 에어로졸의 형태의 반-고체 투약 형태로서 투여될 수 있다. 사용될 보조 물질 등의 선택 및 그의 양은, 투여의 형태가 경구로, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 복강내로, 진피내로, 근육내로, 비강내로, 구강으로, 직장으로 또는 국소적으로, 예를 들어 피부에, 점막에 또는 눈에 투여되는 지에 따라 좌우된다.
정제, 당의정, 캡슐, 과립, 드롭스, 쥬스 및 시럽의 형태의 약제학적 투약 형태는 경구 투여에 적합하고, 그리고 용액, 현탁액, 쉽게 재구성가능 건조 제제 및 또한 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 피부를 통한 침투를 촉진하는 제제가 선택적으로 첨가된, 데포, 용해된 형태 또는 플라스터의 본 발명에 따른 화합물는, 적합한 경피 투여 제제이다.
환자에게 투여될 본 발명에 따른 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 유형, 질환의 징후 및 중증도에 따라 변한다. 일반적으로, 0.00005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg의, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물이 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성의 적합한 방법은 원칙적으로 당해 기술의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직한 합성 경로는 아래에 기재되어 있고:
본 발명에 따른 화합물은 상이한 합성 경로를 통해 수득될 수 있다. 합성 경로에 따라, 상이한 중간체는 제조되고 후속적으로 추가 반응된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 일반 식 (IIIa)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행된다:
Figure pct00033
여기서 R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 일반 식 (IIIb)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행된다:
Figure pct00034
여기서 R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의되고 PG는 보호 기이다.
바람직하게는 보호 기는 -p-메톡시벤질이다. 따라서, 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 일반 식 (IIIc)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행된다:
Figure pct00035
여기서 R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의된다.
이미 나타낸 바와 같이, 일반 식 (IIIc)에서, -p-메톡시벤질 모이어티는 합성 경로의 과정에서 절단될 수 있는 보호 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 다음의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행한다
- 일반 식 (IIIa)에 따른 및 일반 식 (IIIb)에 따른 중간체; 또는
- 일반 식 (IIIa)에 따른 및 일반 식 (IIIc)에 따른 중간체; 또는
- 일반 식 (IIIb)에 따른 및 일반 식 (IIIc)에 따른 중간체; 또는
- 일반 식 (IIIa)에 따른, 일반 식 (IIIb)에 따른 및 일반 식 (IIIc)에 따른 중간체.
다음과 같은 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 그것의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
“RT”는 실온 (23 ± 7 ℃)을 의미하고, ”M“는 농도 (mol/l)를 나타내고, “aq. ”는 수성을 의미하고, “anhydr.”는 무수를 의미하고, “포화”는 포화됨을 의미하고, “sol.”는 용액을 의미하고, "농축”은 농축됨을 의미한다.
추가 약어:
염수 포화된 수성 염화나트륨 용액
CC 칼럼 크로마토그래피
cHex 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCl 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
Et 에틸
에테르 디에틸 에테르
EE 에틸 아세테이트
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간 (s)
H2O 물
HATU O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
LDA 리튬-디-이소프포일-아미드
Me 메틸
m/z 질량-대-전하 비
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
min 분
MS 질량 분광분석법
NBS N-브로모-석신이미드
NEt3 트리에틸아민
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르 (60-80 ℃)
RM 반응 혼합물
RT 실온
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
tBME tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
v/v 용적 대 용적
w/w 중량 대 중량
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다. 모든 온도는 보정되지 않았다.
명백하게 기재되지 않은 모든 개시 물질은 상업적으로 입수가능하거나 (공급자 예컨대 예를 들어 Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, 등의 세부사항은 아래에 발견될 수 있다: 예를 들어 각각 미국 산 라몬의 MDL의 Symyx® Available Chemicals Database 또는 미국 워싱톤 DC의 ACS의 SciFinder® Database) 또는 이들의 합성은 이미 전문 문헌에 정확하게 기재되어 있거나 (실험적 지침은 아래에 발견될 수 있다: 예를 들어 각각 네덜란드 암스테르담의 엘스비어의 Reaxys® Database 또는 미국 워싱톤 DC의 ACS의 SciFinder® Database) 또는 당해 기술의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
크로마토그래피에 대한 용매 또는 용리액의 비는 v/v로 지정된다.
모든 중간 생성물 및 예시적인 화합물은 질량 분광분석법 (MS, [M+H]+에 대해 m/z)에 의해 분석적으로 특징화되었다. 또한, 1H-NMR 및 13C 분광법은 모든 예시적인 화합물 및 선택된 중간 생성물에 대해 수행되었다.
입체화학에 대한 비고
시스는 본 명세서에서 기재된 화합물의 상대적인 배치형태를 지칭하고, 여기서 양 질소 원자는 다음과 같은 예시적인 구조에서 기재된 바와 같이 사이클로헥산 고리의 동일한 면 상에 도시된다. 2개의 도시가 가능하다:
Figure pct00036
시스 입체배치
TRANS는 양 질소 원자가 다음과 같은 예시적인 구조에서 기재된 바와 같이 사이클로헥산 고리의 반대편 면 상에 있는 화합물을 지칭한다. 2개의 도시가 가능하다:
Figure pct00037
트랜스 입체배치
중간체의 합성
INT-799의 합성: 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00038
단계 1: 시스-1-((1-(벤질옥시)사이클로부틸)메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
NaOH (1.42 g, 35.5 mmol)을 DMSO (90 mL) 중 시스-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-794) (3 g, 7.09 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 교반했다. ((1-(브로모메틸)사이클로부톡시)메틸)벤젠 (5.4 g, 21.3 mmol)을 첨가하고 교반을 2일 동안 80 ℃에서 계속했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (4x300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400메쉬 실리카겔; 용출물로서 석유 에테르 중 65-70% EtOAc)로 정제하여 2.5g (59%)의 시스-1-((1-(벤질옥시)사이클로부틸)메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.8).
단계 2: 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
TFA (12mL)을 시스-1-((1-(벤질옥시)사이클로부틸)메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (2.5 g, 4.18 mmol)에 0 ℃ 에서 첨가하고 수득한 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 완료를 LCMS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물에 포화 aq. NaHCO3를 (pH 10까지) 첨가하고 유기 생성물을 DCM (3x150mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400메쉬 실리카겔; 용출물로서 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 500mg (33%)의 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-799)을 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.5). [M+H]+ 358.2
INT-951의 합성: 시스-1-[(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-메틸]-사이클로부탄-1-카보니트릴
Figure pct00039
단계 1: 1-((시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄카보니트릴
NaH (광유 중 50%) (2.44 g, 50.89 mmol)을 DMF (100 mL) 중시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (INT-975) (5 g, 12.72 mmol)의 용액에 0 ℃에서 나누어서 10 분에 걸쳐 첨가했다. 1-(브로모메틸)사이클로부탄카보니트릴 (4.4 g, 25.44 mmol)을 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반되도록 하고, 그 다음 물로 켄칭하고 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (3x200mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 5g (조물질)의 1-((시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄-카보니트릴을 검성 갈색 액체로서 얻었다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
단계 2: 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸) 사이클로부탄카복사미드
TFA (100mL)을 1-((시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄카보니트릴 (5 g, 10.28 mmol)에 0 ℃ 에서 첨가하고 혼합물에서의 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물에 포화 aq. NaHCO3를 (pH 10까지) 첨가하고 유기 생성물을 디클로로메탄 (3x150mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 3.5g (조물질)의 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸) 사이클로부탄카복사미드를 얻었다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
단계 3: 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄 카보니트릴
티오닐 염화물 (35 mL)을 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄카복사미드 (3.5 g, 9.11 mmol)에 rt에서 첨가하고 수득한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물에 포화 aq. NaHCO3를 (pH 10까지) 첨가하고 유기 생성물을 디클로로메탄 (3x150mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (3개의 단계 후 34%)의 시스-1-[(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-메틸]-사이클로부탄-1-카보니트릴 (INT-951)을 얻었다. [M+H]+ 367.2.
INT-952의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00040
THF (500 mL) 중 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (INT-975) (10 g, 25 mmol)의 용액에 KOtBu (7.1 g, 63 mmol)을 50 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 사이클로부틸메틸브로마이드 (11.3 g, 76 mmol)을 한번에 첨가하고 교반을 환류에서 12시간 동안 계속했다. KOtBu (7.1 g) 및 사이클로부틸메틸브로마이드 (11.3 g)을 다시 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 환류에서 교반되도록 하고, 그 다음 RT로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고 층을 분할했다. 수성층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM/MeOH (19/1 v/v) 혼합물을 사용하는 실리카겔의 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고 수득한 고형물을 뜨거운 에탄올로부터 재결정화하여 7.8 g의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-952)를 얻었다. [M+H]+ 461.3.
INT-953의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(메틸-(2-메틸-프로필)-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00041
단계 1: 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온
무수 DMF (60 ml) 중 3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (4 g, 12.04 mmol)의 교반된 용액에 NaH (1.38 g, 오일 중 60% 분산물, 36.14 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 브로모메틸사이클로부탄 (3 ml, 26.5 mmol)을 적가하고 교반을 50시간 동안 계속했다. TLC 분석은 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl (50 ml), EtOAc (3x200mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 정제된 칼럼 크로마토그래피 (중성 산화알루미늄, EtOAc - 석유 에테르 (2:8))로 정제하여 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (2.4 g, 50%, 백색 고형물)을 얻었다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (6:4); R f = 0.48.
단계 2: 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온
MeOH (7 ml) 중 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (1 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 10% aq. HCl (8 ml)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고 16시간 동안 교반했다. TLC 분석은 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NaHCO3 (30 ml), EtOAc (3x50ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬, EtOAc - 석유 에테르 (1:3)→(3:7))로 정제하여 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (650 mg, 73%, 무색 점성 오일)을 얻었다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (6:4); R f = 0.40.
단계 3: 1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
N-이소부틸-N-메틸아민 (1.34 ml, 11.23 mmol) 및 MeOH/H2O (8 ml, 1:1, v/v)의 교반된 용액에 4N aq. HCl (1.5 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 0 ℃ (빙욕)에서 교반했다. MeOH (7 ml) 및 KCN (548 mg, 8.42 mmol) 중 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (1 g, 2.80 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 45 ℃에서 20시간 동안 교반했다. TLC 분석은 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (3x30ml)로 추출하고, 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (1.3 g, 점성 황색 오일)을 얻었다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (1:1); R f = 0.45. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 4: 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (1.3 g, 2.81 mmol)를 수용하는 둥근바닥 플라스크를 빙욕 (~0 ℃)에서 냉각시키고 페닐마그네슘 브로마이드 (26 ml, THF 중 ~2M)의 용액을 0 ℃-5 ℃에서 첨천히 첨가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 하기로 희석하고: 포화 aq. NH4Cl (25 ml), EtOAc (4x30 ml)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 옅은 황색 점성 오일을 얻었다. 이러한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬, 용출물:EtOAc - 석유 에테르 (15:85)→ (2:4))로 정제하여 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (135 mg, 10%, 백색 고형물)을 얻었다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (1:1); R f = 0.6
단계 5: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(메틸-(2-메틸-프로필)-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (130 mg, 0.25 mmol)를 수용하는 둥근바닥 플라스크을 빙욕에서 냉각하고 TFA/CH2Cl2 (2.6 ml, 1:1, v/v)의 혼합물을 0 ℃-5 ℃에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 20시간 동안 교반하고, 그 다음 메탄올성 NH3 (10ml, MeOH 중 ~10%)으로 켄칭하고 감압 하에서 농축하여 옅은 황색 점성 오일을 얻었다. 이러한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬, 용출물:MeOH - CHCl3 (1:99) → (2:98))로 2회 정제하여 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(메틸-(2-메틸-프로필)-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-953) (65 mg, 66%, 백색 고형물)을 얻었다. TLC 시스템: MeOH - CHCl3 (5:95); R f = 0.25; [M+H]+ 384.3
INT-958의 합성: 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴
Figure pct00042
단계 1: 에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트
KOtBu (57.0 g, 508.4 mmol)을 THF (500 mL) 중 2-(피리딘-2-일)아세토니트릴 (50.0 g, 423.7 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (89.0 g, 889.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 16시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl, EtOAc (2x500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 68.0 g (60%; 조물질)의 에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트를 갈색 액체로서 얻었다 (TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.65).
단계 2: 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴
에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (68.0 g, 250.0 mmol)의 용액을 농축 aq. HCl 및 빙초산 (170mL/510mL)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 16시간 동안 가열했다. 모든 휘발성물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 하기로 희석하고: 포화 aq. NaHCO3 , 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 44.0g (88%) 의 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴 INT-958 갈색 고형물로서 (TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.45). [M+H]+ 201.1
INT-961의 합성: 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-온
Figure pct00043
단계 1: 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
톨루엔 (450 mL) 중 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴 (INT-958) (44.0 g, 220.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (27.0 g, 440.0 mmol) 및 PTSA (4.2 g, 22.0 mmol)의 용액을 틴 스탁 장치를 사용하여16시간 동안 120 ℃로 가열시켰다. 모든 휘발성물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 하기로 희석하고: 포화 aq. NaHCO3 , 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 45.0 g (85%) 의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.55).
단계 2: 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드
탄산칼륨 (50.0 g, 368.84 mmol) 및 30% aq. H2O2 (210.0 mL, 1844.2 mmol)을 DMSO (450 mL) 중 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (45.0 g, 184.42 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 침전된 고형물을 여과로 분리하고, 물, 석유 에테르로 세정하고 감압 하에서 건조시켜 32.0 g (66%) 의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드를 백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.35).
단계 3: 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트
메탄올 (500 mL) 중 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드 (25.0 g, 95.41 mmol), 나트륨 차아염소산염 (5wt% aq. 용액, 700 mL, 477.09 mmol) 및 KF-Al2O3 (125.0 g)의 혼합물을16시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고체 잔류물을 메탄올로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x500mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 18.0g (66%) 의 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트를 밝은 갈색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.52.)
단계 4: 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
하기 중 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트 (18.0 g, 61.64 mmol)의 현탁액 (10wt% aq. NaOH (200 mL) 중에서)을 24시간 동안100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체 잔류물을 물로 세정하고 조합된 여과물을 EtOAc (4x200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12.5g (88%) 의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 밝은 갈색 반-고체로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.22.).
단계 5: 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-온
나트륨 시아노보로하이드라이드 (13.7 g, 0.213 mol)을 아세토니트릴 (130 mL) 중 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (12.5 g, 53.418 mmol) 및 35wt% aq. 포름알데하이드 (45 mL, 0.534 mol)의 용액에 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물에 용해시키고로 추출하고 EtOAc (3x200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 10.5 g (72%) 의 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-온 (INT-961)를 밝은 갈색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.32.). [M+H]+ 219.1
INT-965의 합성: 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산-1-온
Figure pct00044
단계 1: 8-(디메틸아미노)-1,4-디옥사스피로 4.5] 데칸-8-카보니트릴
디메틸아민 하이드로클로라이드 (52 g, 0.645 mol)을 MeOH (35 mL) 중 1,4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-온 (35g, 0.224 mmol)의 용액에 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 용액을 10분 동안 교반하고, 40wt% aq. 디메틸아민 (280 mL, 2.5 mol) 및 KCN (32 g, 0.492 mol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 48시간 동안 RT에서 교반하고, 그 다음 물 (100mL)로 희석하고 EtOAc (2x200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 44 g의 8-(디메틸아미노)-1,4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-카보니트릴 (93%)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: N,N-디메틸-8-페닐-1,4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-아민
THF (350 mL) 중 8-(디메틸아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (35 g, 0.167 mol)을 디에틸 에테르 (556 mL, 1.67 mol) 중 3M 페닐마그네슘 브로마이드의 용액에 -10 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -10 ℃ 내지 0 ℃에서, 그 다음 rt에서 18시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 하기로 희석하고: 포화 aq. NH4Cl (1 L), EtOAc (2x600 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 60 g의, N N-디메틸-8-페닐-1, 4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-아민을 액체로서 얻었다.
단계 3: 4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥산온
하기 중 N,N-디메틸-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (32 g, 0.123 mol)의 용액 (6N aq. HCl (320 mL) 중)을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 rt에서 18시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 DCM (2x150 mL)로 추출했다. 수성층을 고체 NaOH로 pH 10으로 염기화하고로 추출하고 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 고체 잔류물을 헥산으로 세정하고 진공에서 건조시켜 7g의 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산-1-온 (INT-965) (25%, 2 단계에 걸쳐)을 갈색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 218.1
INT-966의 합성: 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온
Figure pct00045
단계 1: 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온
KCN (93.8 g, 1441.6 mmol) 및 (NH4)2CO3 (271.8 g, 1729.9 mmol)을 MeOH:H2O (1:1 v/v) (1.92 L) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (150 g, 961 mmol)의 용액에 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 120 g (55%)의 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온을 얻었다. 여과물을 DCM (2x1.5 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 추가의 30 g (14%)의 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온을 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올; Rf: 0.4).
단계 2: 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸-1,3-디온
Cs2CO3 (258.7 g, 796.1 mmol)을 MeCN (1.5 L) 중 73a (150 g, 663.4 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. p-메톡시벤질 브로마이드 (96 mL, 663.4 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반하고 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl (1.0L), 유기 생성물을 EtOAc (2x1.5L)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세정하고 감압 하에서 건조시켜서 151 g (65%)의 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온을 황백색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.6).
단계 3: 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸-3-온
AlCl3 (144.3 g, 1082.6 mmol)을 THF (4.5 L) 중 LiAlH4 (THF 중 2M) (433 mL, 866.10 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온 (150g, 433.05mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NaHCO3 (500 mL), 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 EtOAc (2x2.0 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 120g (84%)의 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH, Rf: 0.5).
단계 4: 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온
2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸-3-온 (120 g, 361.03 mmol)의 용액 (6N aq. HCl (2.4 L) 중)을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 rt에서 18시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 DCM (2x2.0L)로 추출했다. 수성층을 하기로 pH 10으로 염기화하고: 50% aq. NaOH, 그 다음로 추출하고 DCM (2 x 2.0L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 고체 잔류물을 헥산으로 세정하고 진공에서 건조시켜 90 g의 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (INT-966)을 황백색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.4) [M+H]+ 289.11.
INT-971의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-하이드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00046
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT-951 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-디메틸아미노-8-[3-(메톡시메틸옥시)-페닐]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-968) 은 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-(3-(메톡시메톡시)페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온로 전환되었다.
단계 2: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-하이드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
TFA (0.2mL)을 DCM (1.5 mL) 중 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-(3-메톡시페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (300 mg, 0.57 mmol)의 용액에 00C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 00C에서 3시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NaHCO3, 유기 생성물을 DCM (3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 분취 TLC (이동상으로서 DCM 중 3% MeOH)로 잔류물을 정제하여 50 mg (18%)의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-하이드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-971)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.20) [M+H]+ 478.3
INT-974의 합성: 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00047
단계 1: 8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
디메틸아민 하이드로클로라이드 (76.4 g, 936.4 mmol)을 MeOH (180 mL) 중 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (INT-966) (90 g, 312.13 mmol)의 용액에 rt에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 용액을 15분 동안 교반하고, 40wt% aq. 디메틸아민 (780 mL) 및 KCN (48.76 g, 749.11 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 반응의 완료를 NMR로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물 (1.0 L)로 희석하고 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (2x2.0L)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 90g (85%)의 8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴을 황백색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.35, 0.30).
단계 2: 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M) (220 mL, 219.17 mmol)을 THF (300 mL) 중 8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (15 g, 43.83 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl (200 mL), 유기 생성물을 EtOAc (2x200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 반응을 4개의 배치 (15 g x 2 및 5 g x 2)에서 수행하고 배치를 정제를 위해 조합했다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬) (2회) (DCM 중 0-20% 메탄올) 용출물로 정제하고, 후속적으로 펜탄로 세정하여 5.6 g (11%)의 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-974)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: 암모니아의 존재에서 DCM 중 5% MeOH; Rf: 0.1). [M+H]+ 412.2
INT-975의 합성: 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00048
KOtBu (THF 중 1M) (29.30mL, 29.30mmol)을 THF (160 mL) 중 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 INT-976 (8.0 g, 29.30 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 4-메톡시벤질 브로마이드 (4.23 mL, 29.30 mmol)을 첨가하고 교반을 rt에서 4시간 동안 계속했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 하기로 희석하고: 포화 aq. NH4Cl (150mL), 유기 생성물을 EtOAc (2x150mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 반응을 2개의 배치 (8 g x 2)에서 수행하고 배치를 정제를 위해 조합했다. 조 생성물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-DCM 중 10% 메탄올)로 정제하고, 후속적으로 펜탄으로 세정하여 11 g (47%)의 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-975)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 394.2
INT-976의 합성: 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00049
단계 1: 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온
밀봉 튜브에서 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산-1-온 (INT-965) (2 g, 9.22 mmol)을 40mL EtOH/H2O (1:1 v/v)에 rt에서 아르곤 분위기 하에서 현탁시켰다. (NH4)2CO3 (3.62 g, 23.04 mmol) 및 KCN (0.6 g, 9.22 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 빙수로 희석하고 유리 필터를 통해 여과했다. 고체 잔류물을 감압 하에서 건조시켜서 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (1.8 g, 86%)를 황백색 결정성 고형물로서 얻었다 (TLC:헥산 중 80% EtOAc; Rf : 0.25).
단계 2: 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1, 3-디아자스피로 [4, 5] 데칸-2-온
LiAlH4 (THF 중 2M) (70 mL, 139.4 mmol)을 THF/Et2O (2:1 v/v) (400 mL) 중 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (10 g, 34.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화된 Na2SO4 용액 (100mL)으로 켄칭하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 5.7g (59%)의 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1, 3-디아자스피로 [4, 5] 데칸-2-온을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH, Rf: 0.3).
단계 3: 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
시스- 및 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2-온 (8g, 29.30mmol)의 혼합물을 분취 키랄 SFC (칼럼: Chiralcel AS-H, 60% CO2, 40% (MeOH 중 0,5% DEA))로 정제하여 5g의 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-976)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 274.2.
INT-977의 합성: 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염
Figure pct00050
단계 1: 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
THF (18 mL) 중 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (INT-975) (5.0 g, 12.7 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 LDA 용액 (THF 중 2M/헵탄/에테르, 25.4 mL, 50.8 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을를 30분에 걸쳐 RT까지 가온되도록 했다. 그 다음 용액을 0 ℃로 다시 냉각시키고 tert-부틸-브로모아세테이트 (5.63 mL, 38.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고로 추출하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g)를 제공했다.
단계 2: 시스- 2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산 트리플루오로아세트산 염
시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.4 mmol)을 TFA (5 mL)에 용해시키고 밤새 가열 환류했다. rt로 냉각한 후 모든 휘발성물질을 진공에서 제거했다. 잔류물을 THF (1mL)에 용해시키고 디에틸 에테르 (20 mL)에 적하했다. 수득한 침전물을 여과 제거하고 감압 하에서 건조시켜 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염 (INT-977) (119 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 332.2
INT-978의 합성: 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00051
시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산 (INT-977) 트리플루오로아세트산 염 (119 mg, 0.35 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.6 mmol), 디메틸아민 (0.54 mL, 1.1 mmol) 및 T3P (0.63 mL, 1.1 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 하기로 희석했다: 1 M aq. Na2CO3 (5 mL). 수성층을 DCM (3x5mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드 (INT-978) (39 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 359.2
INT-982의 합성: 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00052
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-1-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
DMSO (25 mL) 중 NaOH (2.85 g, 71.2 mmol)의 용액을 rt에서 10분 동안 교반했다. 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 (INT-975) (7.00 g, 17.8 mmol)을 첨가하고 교반을 15분 동안 계속했다. 1-(브로모-메틸)-1-메틸-사이클로부탄 (8.7 g, 53.4 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60 ℃로 가열했다. RT로 냉각시킨 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x150 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (70 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-1-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (6.5g)을 밝은 황색 고체로서 제공했다.
단계 2: 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
DCM (65 mL) 중 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (6.66 g, 14.0 mmol)의 용액에 TFA (65 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM (100 mL) 및 물 (60 mL)에 용해시키고 하기로 염기화했다: 2M aq. NaOH (pH 10). 유기층을 분리하고 염수 (40 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하여 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 (INT-982) (3.41 g)을 황백색 고형물로서 제공했다. [M+H]+ 356.3
INT-984의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00053
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT-951 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-975)은 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온으로 전환되었다.
단계 2: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT-982 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-984)로 전환되었다.
INT-986의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00054
단계 1: 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
N-아이오도석신이미드 (3.11g, 13.92mmol)을 아세토니트릴 및 THF (1:1 v/v, 80 mL)의 혼합물 중 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[페닐-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-950) (4 g, 9.28 mmol)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2N aq. NaOH로 pH~10으로 염기화하고, 유기 생성물을 DCM (3x10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 10wt% aq. 시트르산 (5 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물과 함께 rt에서 10분 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 5N aq. NaOH로 pH~10으로 염기화하고, DCM (3x10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서에서 농축하여 3.5g (조물질)의 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 반고체로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.60.).
단계 2: 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온
나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.56 g, 25.17 mmol, 3 equiv.)을 메탄올 (20 mL) 중 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (3.5 g, 8.39 mmol), 아세트알데하이드 (738 mg, 16.78 mmol, 2 equiv.) 및 아세트산 (0.5 mL)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NaHCO3, 유기 생성물을 DCM (3x50 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬) (석유 에테르 중 20-25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2.3g (62%)의 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온을 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: 하기 중 50% EtOAc: Pet.에테르; Rf: 0.65).
단계 3: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-986)
나트륨 금속 (1.18 g, 51.68 mmol, 10 equiv.)을 액체 암모니아 (~25 mL)에 -78oC에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 -78oC에서 교반했다. THF (25 mL) 중 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (2.3 g, 5.16 mmol)의 용액을 -78 oC에서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl, RT로 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 유기 생성물을 DCM (3x50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고 감압 하에서 농축하여 1.30 g (72%)의 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-986)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.15.). [M+H]+ 356.3
INT-987의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00055
INT-982 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-952)은 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-987)로 전환되었다.
INT-988의 합성: 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00056
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-1-[2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
수산화나트륨 (78.06 mg, 4.0 equiv.)을 DMSO (3.5 mL)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 8-(디메틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-975) (192.0 mg, 1.0 equiv.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 이어서 DMSO (1.5 mL) 중 2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (416.2 mg, 3.0 equiv.)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고로 추출하고 DCM (3x20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물 (283 mg 황색 오일)을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출물 DCM/EtOH 98/2 내지 96/4)로 정제하여 8-(디메틸아미노)-1-[2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 163 mg (66%).
단계 2: 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 (INT-988)
INT-982 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-1-[2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 (INT-988)으로 전환되었다. 질량: m/z 386.3 (M+H)+.
INT-992의 합성: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메틸-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산
Figure pct00057
시스-8-디메틸아미노-1-(2-메틸-프로필)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-241) (0.9 g, 2.73 mmol)을 DMF (20 mL) 중 NaH (60wt% in 광유, 1.64 g, 41.03 mmol)의 용액에 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 냉각시키고 에틸 2-브로모아세테이트 (4.56 g, 27.35 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 소량의 물로 희석하고 아세트산으로 산성화했다. 수득한 혼합물을 감압 하에서 다시 농축했다. 조 생성물을 230-400 메쉬 (DCM 중 25vol% MeOH)를 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.1g의 시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메틸-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 (INT-992)을 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 388.3
INT-994의 합성: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산
Figure pct00058
단계 1: 에틸 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3 일)아세테이트
KOtBu (THF 중 1M) (54.90 mL, 54.95 mmol)을 THF (950 mL) 중 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-976) (10 g, 36.63 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반했다. THF (50 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (5.06 mL, 43.96 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고 48시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 2개의 분획으로 얻었다: 분획 1:2.2g 에틸 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (LCMS에 따른 68% 순도)을 황백색 고형물 및 분획 2로서 얻었다: 3.2g의 에틸 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (LCMS에 따른 32% 순도) 뿐만 아니라 1.1 g의 미반응된 개시 물질.분획 1를 추가 정제 없이 추가로 사용했다.
단계 2: 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산
톨루엔 (40 mL) 중 에틸-2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (68% 순수한, 2.2 g, 6.128 mmol) 및 분말화된 NaOH (981 mg, 24.513 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 에스테르 가수분해를 LCMS으로 모니터링했다. 톨루엔를 감압 하에서 증발시키고 수득한 조 생성물 (2.4 g)을 역상 prep.HPLC로 추가로 정제하여 0.93 g의 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산을 얻었다.
단계 3: 2-(시스-8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산
톨루엔 (45mL) 중 2-(시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 (1.5 g, 4.532 mmol)의 용액에 분말화된 NaOH (725.08 mg, 18.127 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 RT에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 톨루엔를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 DMSO (45mL)에 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 용액을 55 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 주사기 펌프 (유량 10 mL/h)를 통해 DMSO (12mL) 중 1-옥사스피로[2.3]헥산 (1.144g, 13.596mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 65시간 동안 교반했다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링했다. DMSO를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (50mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 pH를 아세트산으로 3-4로 조정했다. 수득한 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 8-10% MeOH에 의한 용출)로 정제하여 750 mg (78%)의 2-(시스-8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 (INT-994)을 황백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 416.2
INT-998의 합성: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염
Figure pct00059
단계 1: 시스-tert-부틸 2-[8-(디메틸아미노)-1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]아세테이트
시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-982) (2.8 g, 7,9 mmol)을 THF (110 mL)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. THF/헵탄/에틸벤젠 (2M, 16 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, t-부틸-브로모아세테이트를 동일한 온도에서 적가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 DCM (3x250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-tert-부틸 2-[8-(디메틸아미노)-1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]아세테이트 (1670 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염
시스-tert-부틸 2-[8-(디메틸아미노)-1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-3-일]아세테이트 (2250 mg, 4.8 mmol)을 TFA (18 mL)로 rt에서 처리했다. 10분 동안 교반한 후, 모든 휘발성물질을 진공에서 제거했다. 잔류물을, 초음파 배쓰를 사용하여 디에틸 에테르 (30 mL)로 분쇄하고, 고체 나머지를 감압 하에서 건조시켜 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-3-일]-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염 (INT-998) (2.2 g)을 갈색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 413.3
INT-1008의 합성: 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00060
단계 1 및 단계 2: 에틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드 (INT-1004)
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (25.0 g, 160.25 mmol, 1.0 eq.) 및 EtOH (30 mL) 중 하기 중 EtNH2의 2M 용액 (THF (200 ml, 2.5 eq.400.64 mmol) 중)의 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 농축했다. 잔류물을 에테르 (60 mL)로 희석하고 새롭게 제조된 PhLi 용액 [이는, 2.5M n-BuLi (THF (70.5 mL, 1.1 eq.176.27 mmol) 중)을 브로모벤젠 (27.675g, 1.1 eq.176.275 mmol)의 용액에 (에테르 (100 mL) 중) -30 ℃에서 첨가하고, rt에서 1시간 동안 교반하여 제조됨]에 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 냉각하고 하기로 켄칭했다: 포화 aq. NH4Cl (100 mL). 수득한 혼합물을 EtOAc (2x750 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 (3x350 mL), 염수 (300 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 에틸메틸 케톤 (100 mL)에 용해시키고 TMSCl (37.5 mL)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고 아세톤 및 THF로 세정하고 에틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드을 황백색 고형물로서 얻었다. 이러한 반응을 25 g 척도의 2개의 배치에서 수행하고 수율은 2개의 조합된 배치에 대해 주어진다. 수율: 18 % (17.1 g, 57.575 mmol). LCMS:m/z 262.2 (M+H)+.
단계 3: 4-에틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 (INT-1005)
물 (37.5 mL) 중 에틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드 (10.1 g, 34.0 mmol, 1 eq.)의 용액에 농축HCl (62.5 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N aq. NaOH로 pH ~14로 0 ℃에서 염기화하고, DCM (2x750 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (400 mL), 염수 (400 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 4-에틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 이러한 반응을 15.1g 척도의 또 다른 배치에서 수행했고 수율은 2개의 조합된 배치에 대해 주어진다. 수율: 92 % (17.0 g, 78.34 mmol).
단계 4: 시스- 및 트랜스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (INT-1006 및 INT-1007)의 혼합물
EtOH (250 mL) 및 물 (200 mL) 중 4-에틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 (17 g, 78.341 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 (NH4)2CO3 (18.8 g, 195.85 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. KCN (5.09 g, 78.341 mmol, 1.0 eq.) 및 수득한 혼합물을 60 0C에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 물 (250 mL), EtOH (300 mL), 헥산 (200 mL)으로 세정하고 감압 하에서 건조시키고 시스- 및 트랜스- 혼합물 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (13.0 g, 45.29 mmol, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 58 % (13 g, 45.296 mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288.2.
단계 5: 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (INT-1006)
MeOH/DCM (1:1 v/v, 960 mL) 중 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (12g)의 시스 및 트랜스 혼합물의 용액에 MeOH (25 mL) 중 L-타르타르산의 용액에 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 냉장고 내에 16시간 동안 두었다. 고형 물질를 여과 제거하고 MeOH/DCM (1:5, 50 ml)로 세정하여 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 타르트레이트 (7.5 g)을 백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 하기에 현탁시키고: 포화 aq. NaHCO3 (pH~8), 수득한 혼합물을 25% MeOH-DCM (2 x 800 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (300 ml), 염수 (300 ml)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 20 % DCM-헥산으로 분쇄하여 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 백색 고형물로서 얻었다. 이러한 단계를 2개의 배치 (12 g & 2.4 g)에서 수행하고 수율은 2개의 조합된 배치에 대해 주어진다. 수율: 31.2 % (5.0 g, 17.421 mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288.0.
단계 6: 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1008)
THF (15 mL) 중 LiAlH4 (793 mg, 20.905 mmol, 3.0 eq.)의 슬러리에 THF (60 mL) 중 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (2.0 g, 6.968 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 650C에서 16시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 0 0C로 냉각하고, 하기로 켄칭하고: 포화 aq. Na2SO4 (20 ml), rt에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 층을 15% MeOH-DCM (500 ml)로 세정했다. 조합된 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 15% DCM-헥산으로 분쇄하여 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1008) (1.6 g, 5.86 mmol, 84%)을 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 84 % (1.6 g, 5.86 mmol). LC-MS: m/z [M+H]+ = 274.2.
INT-1019의 합성: 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00061
단계 1: tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트
THF (40 mL) 중 시스-8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-799) (1.8 g, 5.042 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 KOtBu (THF 중 1 M, 5.55 mL, 5.546 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 교반하고 이어서 tert-부틸 브로모아세테이트 (1.081 g, 5.546 mmol)을 적가했다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 aq. NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고로 추출하고 EtOAc (2x80mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200메쉬, 용출물로서 DCM 중 0-4% MeOH)로 정제하여 1.7g의 tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트을 황백색 고형물로서 얻었다.
단계 2: 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 하이드로클로라이드
디옥산 (30 mL) 중 4N HCl을 1,4 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (1.7 g, 3.609 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 1.5 g의 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (INT-1019)을 흡습성 고형물로서 얻었다. TLC Rf (DCM 중 10% MeOH) = 0.2.LC-MS: m/z [M+H]+ = 416.3.
INT-1020의 합성: 나트륨 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트
Figure pct00062
단계 1: tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트
DMF (11 mL) 중 tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (INT-1018) (0.5 g, 1.74 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 70 mg, 1.74 mmol, 1 equiv.)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 수소의 진화가 완료될 때까지 교반하고 맑은 용액 형성되었다 (ca. 40 min). tert-부틸 브로모아세테이트 (257 μL, 1.74 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, ca. 40 mL 물로 켄칭하고 2시간 동안 교반했다. 침전물을 여과 제거하고, 물, 헥산으로 세정하고 감압 하에서 건조시켜 tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (653 mg, 93%)를 얻었고, 이는 추가 정제 없이 추가로 사용했다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 402.2.
단계 2: 나트륨 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (INT-1020)
수산화나트륨 (135 mg, 3.37 mmol, 4 equiv.)을 디메틸 설폭사이드 (1.8 mL, 25.26 mmol, 30 equiv.)에 현탁시키고 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. tert-부틸 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (338 mg, 0.84 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 rt에서 교반하고 그 다음 50 ℃까지 가열했다. [1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부틸]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (936 mg, 2.53 mmol, 3 equiv.)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 3일 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 RT로 냉각하고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (1x10 mL)로 추출하고 수성 상을 감압 하에서 농축하여 미정제 나트륨 시스-2-(8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트 (INT-1020) (473 mg)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 452.2.
INT-1026의 합성: 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00063
단계 1: 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드
티타늄 에톡사이드 (58.45 g, 256.4mmol)을 THF (200 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (20 g, 128.20 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (15.51g, 128.20 mmol)의 용액에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 aq. NaHCO3 (500 mL)의 적가로 30분의 기간에 걸쳐 켄칭했다. 유기 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 10 g (조물질)의 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드를 백색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.30).
단계 2: 2-메틸-N-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드
페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M, 116 mL, 116 mmol)을 THF (500 mL) 중 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드 (10 g, 38.61 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl (50mL)로 0 ℃에서 켄칭하고, 유기 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; 헥산 중 40-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6.0 g (46%)의 2-메틸-N-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드를 액체로서 얻었다 (TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.30).
단계 3: 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 하이드로클로라이드
디에틸 에테르 (17.80 mL, 35.60 mmol) 중 HCl의 2N 용액을 DCM (60 mL) 중 2-메틸-N-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드 (6.0g, 17.80 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 3g (조물질)의 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 하이드로클로라이드를 갈색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH; Rf: 0.10).
단계 4: 8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.17 g, 33.45 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 하이드로클로라이드 (3.0 g, 11.15 mmol) 및 테트라하이드로푸란-3-카브알데하이드 (4.46 mL, 22.30 mmol) 및 아세트산 (0.05 mL)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 30o에서 농축하고 및 잔류물에 포화 aq. NaHCO3를 첨가했다. 유기 생성물을 DCM (3x30 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 농축하여 3g (조물질)의 8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 반-고체로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.22).
단계 5: N-메틸-8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민)
나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.76 g, 28.39 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중물 (7.70 mL, 94.60 mmol) 및 아세트산 (0.05 mL) 중 8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (3.0 g, 9.46 mmol), 37% 포름알데하이드의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물에 포화 aq. NaHCO3를 첨가했다. 유기 생성물을 DCM (3x30 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; DCM 중 5-6% MeOH)로 정제하여 2.50 g (83%)의 N-메틸-8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 반고체로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.25).
단계 6: 4-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥산온
물 (25 mL) 중5% 황산을 N-메틸-8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (2.50 g, 7.55 mmol)에 0 ℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NaHCO3 및 유기 생성물을 DCM (2x50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2.0g (조물질)의 4-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥산온을 농액으로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH, Rf: 0.20).
단계 7: 8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
4-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥산온 (1.50 g, 5.22 mmol)을 30 mL의 EtOH:H2O (1:1 v/v)에 rt에서 아르곤 분위기 하에서 현탁시켰다. (NH4)2CO3 (1.9 g, 13.05 mmol) 및 KCN (0.34 g, 5.22 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 유기 생성물을 DCM (2x50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 1.0 g (조물질)의 8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.18).
단계 8: 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (1.0 g)의 부분입체이성질체 혼합물을 역상 분취 HPLC로 분리하여 400 mg의 이성질체 1 (시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온) 및 60 mg의 이성질체 2 (트랜스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온) 및 300 mg의 상기 이성질체의 혼합물을 얻었다. 역상 분취 HPLC 조건: 이동상: H2O/아세토니트릴 중 10mM 중탄산암모늄, 칼럼: X-브릿지-C18 (150*30), 5μm, 구배 (T/B%):0/35, 8/55, 8.1/98, 10/98, 10.1/35, 13/35, 유량: 25 ml/min, 희석제: 이동상+ THF.
단계 9: 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1026)
LiAlH4 (THF 중 1M) (4.48 mL, 4.48 mmol)을 THF:Et2O (2:1 v/v, 15 mL) 중 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (이성질체-1) (0.4 g, 1.12 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 하기로 켄칭하고: 포화 aq. Na2SO4 (1000 mL), 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; DCM 중 5-6% MeOH)로 정제하여 0.3g (78%)의 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1026)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH, Rf: 0.2). LC-MS: m/z [M+1]+ = 344.2.
INT-1031의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00064
단계 1: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT-952에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-974)은 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온으로 전환되었다.
단계 2: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT-982 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1031)으로 전환되었다.
INT-1032의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00065
INT-998 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (SC_1346)은 2-[1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (INT-10322)로 전환되었다.
INT-1034의 합성: 시스-(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산
Figure pct00066
단계 1: 시스-[8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
INT-988 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-967)은 시스-[8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (INT-1033)로 전환되었다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 388.3
단계 2: 시스-[8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
DMF (300 mL) 중 시스- (8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (INT-1033) (8.1 g, 20.90 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 NaH (603 mg, 25.11 mmol, 1.2 eq.)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 40분 동안 교반했다. 트리메틸실릴에톡시메틸 염화물 (SEMCl)에 (4.06 ml, 23.02 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 빙수 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (150 mL), 염수 (200 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 시스-[8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 7.736 mmol, 37 %)을 밝은 황색 치밀한 점착성 액체로서 얻었다. LC-MS: m/z [M+H]+ =518.3
단계 3: 시스-[8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
INT-986 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-[8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르는 시스- [8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르로 전환되었다. LC-MS: m/z [M+H]+ =504.2
단계 4: 시스- (8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 (INT-1034)
MeOH (48 mL) 중 시스-[8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 3.180 mmol, 1.0 eq.)의 용액에을 2N aq. HCl (48 mL)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 감압 하에서 농축하고, MeOH (40 mL)로 희석하고, 1M aq. LiOH (pH~12)로 염기화하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 aq. NaHSO4로 pH~ 6으로 산성화했다. 반응 혼합물을 20 % MeOH/DCM (5x200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 시스-(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 (INT-1034) (850 mg, 0.681 mmol, 84 %)을 황백색 고형물로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LC-MS: m/z [M+H]+ =318.2
INT-1035의 합성: 시스-(8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산
Figure pct00067
단계 1: 시스 -(8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 옥세탄-3-일메틸 에스테르
INT-986 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 시스-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (INT-1033)은 시스-(8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 옥세탄-3-일메틸 에스테르로 전환되었다.
단계 2: 시스-(8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 (INT-1035)
INT-1037의 합성: 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
Figure pct00068
단계 1: 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온
리튬알루미늄수소화물 (2.2 equiv., 292 mmol)을 THF (400 mL)에 현탁시키고 현탁액을 0 ℃으로 냉각시켰다. 8-(디메틸아미노)-8-(m-톨릴)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (B, 75 mg, 0,261 mmol) (INT-965의 단계 1)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 ℃에서, 그 다음 밤새 rt에서, 그리고 그 다음 2시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 aq. Na2SO4로 주의하여 켄칭하고, EtOAc (400 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 2시간 동안 RT에서 교반 없이 두었다침전물을 여과 제거하고 EtOAc 및 MeOH로 세정했다. 수득한 고체 잔류물을 메탄올에 현탁시키고 rt에서 밤새 교반했다. 침전물을 여과 제거하고 배치했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL)에서 40 ℃에서 철저하게 현탁시키고, 침전물을 여과 제거하고 감압 하에서 건조시켜 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온 (11.4 g, 41%)을 얻었다. 질량: m/z 213.2 (M+H)+.
단계 2: 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온
INT-1003 단계 3에 대해 기재된 방법과 유사하게 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온을 농축 aq. HCl으로 처리하고, 이는 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온으로 전환되었다. 질량: m/z 169.1 (M+H)+.
단계 3: 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (INT-1037)
INT-965 단계 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온을 디메틸 아민 및 칼륨 시아나이드으로 처리하고, 이는 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (INT-1037)으로 전환되었다. 질량: m/z 223.2 (M+H)+.
INT-1038의 합성: 시스-8-(디메틸아미노)-8-(m-톨릴)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00069
THF (4 mL) 중 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (200 mg, 0.90 mmol)의 현탁액에 rt에서 하기 중 1M 브로모(m-톨릴)마그네슘을 가하고: THF (4 equiv., 3.6 mmol, 3.6 mL), 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반했다. 하기 중 추가 부분의 1M 브로모(m-톨릴)마그네슘을: THF (1 equiv., 0.8 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 메탄올/물로 켄칭했다. 고체 NH4Cl 및 DCM을 수득한 혼합물에 첨가하고 침전물을 여과 제거했다. 여과물의 유기상을 분리하고 수성 상을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기상을 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 내지 65/35)로 정제하여 시스-8-(디메틸아미노)-8-(m-톨릴)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1038) (81 mg, 31%)을 얻었다. 질량: m/z 288.2 (M+H)+.
INT-1059의 합성: 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00070
단계 1: 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
EtOH (2.5 L) 및 물 (2.1 L) 중 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 (250.0 g, 1.15 mol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 (NH4)2CO3 (276.2 g, 2.87 mol, 2.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. KCN (74.92 g, 1.15 mol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음 뜨거운 조건 하에서 여과하여 get 백색 고형물을 얻었고, 이를 물 (2.5 L), 에탄올 (1 L) 및 헥산 (2.5 L)로 세정했다. 수득한 고형물을 감압 하에서 건조시켜 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (223 g, 0.776 mol, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다. 여과물을 다중 배치 (~450 g)로부터 수집하고 이는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 함유했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 수득된 고형물을 여과하고 물 (1 L) 및 헥산 (1 L)로 세정했다. 고형 물질를 감압 하에서 건조시켜 시스 및 트랜스 (다수) 이성질체의 ~100 g의 혼합물을 얻었다. 조 물질를 부분적으로 뜨거운 MeOH (600 mL)에 용해시키고 RT로 냉각시키고, 소결된 깔때기를 통해 여과하고, MeOH (200 mL) 이어서 에테르 (150 mL)로 세정하고 건조시켜 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (50 g, 0.174 mmol, ~9-10%)을 얻었다.
단계 2: 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1059)
INT-976 단계 2에 대해 기재된 방법과 유사하게 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온를 LiAlH4로 처리하고, 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1059)으로 전환되었다. 질량: m/z 274.2 (M+H)+.
INT-1068 및 INT-1069의 합성: 시스- 및 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00071
단계 1: 1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴
MeOH (400 mL) 중 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온 (50 g, 230.096 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl (24.6 g, 460.8 mmol) 이어서 NH4OH (400 mL)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반했다. NaCN (22.5 g, 460.83 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (3x750 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (750 mL), 염수 (750 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하여 미정제 1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (50 g, 90%)을 황백색 고형물로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 244.2 (MW calc.244.09).
단계 2: N-(1-시아노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
THF (100 ml) 중 1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (5.0 g, 20.57 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DIPEA (10.72 ml, 61.71 mmol, 3.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.89 ml, 24.69 mmol, 1.2 eq) 및 T3P (18.2 ml, 30.85 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (100 ml)로 희석하고 DCM 중 10 % MeOH (2x250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 미정제 N-(1-시아노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드을 밝은 황색 점착성 물질로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LC-MS: m/z [M+1]+ = 339.9 (MW calc.339.36).
단계 3: 1-아미노메틸-N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민
건조 THF (40 mL) 중 LiAlH4 (4.03 g, 106.19 mmol, 6.0 eq.)의 현탁액에 건조 THF (100 mL) 중 N-(1-시아노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (6.0 g, 17.69 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 aq. Na2SO4로 0 ℃에서 켄칭하고, 과잉의 THF를 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM 중 10% MeOH (150 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 1-아미노메틸-N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-사이클로헥산-1,4-디아민 (4.2 g, 조물질)을 밝은 황색 점착성 물질로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. LC-MS: m/z [M+1]+ = 330.0 (MW calc.329.40).
단계 4: 시스- 및 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1068 및 INT-1069)
톨루엔 (60 ml) 중 1-아미노메틸-N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-사이클로헥산-1,4-디아민 (4.2 g, 12.76 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 물 (120 ml) 중 KOH (4.29 g, 76.56 mmol, 6.0 eq.)을 0 ℃에서 첨가하고 이어서 COCl2 (15.6 ml, 44.66 mmol, 3.5 eq., 톨루엔 중 20%)을 0 ℃에서 첨가하고, rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat NaHCO3 용액으로 염기화하고로 추출하고 DCM (2 x 200 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 prep HPLC로 정제하여 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1068) (1.5g) (주요 이성질체, TLC 상의 극성 점) 및 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1069)을 소수 이성질체 (TLC 상의 무극성 점) (120 mg, HPLC에 의한 92.93%)로서 황백색 고형물로서 얻었다. 시스-이성질체: LC-MS: m/z [M+1]+ =356.2 (MW calc.= 355.40). HPLC:98.53%, 칼럼: Xbridge C-18 (100 x4.6), 5μ, 희석제: MeOH, 이동상: A) 물 중 0.05% TFA; B) ACN 유량: 1ml/min, Rt = 5.17 min.1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.43-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.66-2.63 (d, 2H, J = 12.72 Hz), 1.89 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H).
THF/H2O (8 mL, 1.5:1) 중 시스- (8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 옥세탄-3-일메틸 에스테르 (300 mg, 0.636 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LiOH (160 mg, 3.821 mmol, 6.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, aq. NaHSO4로 pH~ 6으로 중화하고로 추출하고 5% MeOH/DCM (3x200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 15% DCM-헥산으로 분쇄하여 시스- (8-디메틸아미노-1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 (INT-1035) (210 mg, 0.523 mmol, 82 %)을 황백색 고형물로서 얻었다.
추가 중간체에 대해, 이전에 기재된 방법과 유사한 합성은 다음과 같은 표에서 주어진다. 빌딩 블록 및 중간체의 합성은 본원 내에 이전에 기재되었거나 본 명세서에서 기재된 방법과 유사하게 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 당업자는, 빌딩 블록 및 중간체가 각각의 예시적인 화합물의 선택을 위해 선택될 필요가 있음을 또한 알 것이다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
예시적인 화합물의 합성
SC_1051의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드
Figure pct00084
건조 반응 용기에 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 (INT-993) (DCM 중 0.1 M)의 1 mL의 용액, 5-메톡시-피리딘-2-아민 (DCM 중 0.2 M)의 2 mL의 용액, 0.07 mL의 트리에틸아민 및 T3P (1.7 M, EtOAc 중 50%)의 0.118 mL의 용액을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 3 mL aq. Na2CO3 (1 M)으로 켄칭하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 aq. 층을 DCM (2x)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하에서 농축하고 수득한 조 생성물을 HPLC로 정제하여 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드 (SC_1051)를 얻었다. [M+H]+ 506.3
SC_1073의 합성: 시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-피리딘-4-카복실산 아미드
Figure pct00085
DCM (6 ml) 중 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 트리플루오로아세테이트 (INT-999) (100 mg, 0.19 mmol) 및 2-아미노-N-메틸이소니코틴아미드 (118 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 HATU (148 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.13 ml, 0.78 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 하기로 세정했다: 1M aq. Na2CO3 (1 mL) 및 2M aq. NaOH (1 mL). 조합된 수성층을 DCM (3x5mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (3 mL) 및 염수 (3 ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물의 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, cHex/tBuOMe/1N 메탄올성 암모니아 1:1:0.05)로 시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-피리딘-4-카복실산 아미드 (SC_1073) (27 mg)을 제공했다. [M+H]+ 533.3
SC_1076의 합성: 시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-2-카복실산 아미드
Figure pct00086
시스-N-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드를 얻는다 (SC_1026) (30 mg, 0.06 mmol)을 DMSO (0.2 mL) 및 탄산칼륨 (17 mg, 0.12 mmol)에 용해시키고 과산화수소 (물 30%, 0.12 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 그 다음 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM (3x5mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 수득한 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-2-카복실산 아미드 SC_1076 (14 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 519.3
SC_1110의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-피리미딘-5-일)-아세트아미드
Figure pct00087
DCM (12 mL) 중 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-아세트아미드 (SC_1070) (80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 붕소 트리브로마이드 용액 (DCM 중 1M, 1.26 mL, 1.26 mmol)으로 처리했다. rt에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH으로 켄칭하고, 물로 희석하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (역상 실리카겔 C18, 물/MeCN 100:0 -> 20:80)로 정제하여 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-피리미딘-5-일)-아세트아미드 (SC_1110) (17 mg)을 얻었다. [M+H]+ 493.3
SC_1128의 합성: 시스-N-(2-시아노-피리미딘-4-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드
Figure pct00088
시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드 (SC_1195) (50 mg, 0.1255 mmol), 4-브로모피리미딘-2-카보니트릴 (0.1882 mmol), 4,5-XantPhos (0,0188 mmol), Cs2CO3 (0.2509 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0063 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3개의 연속적인 진공/질소-재충전 사이클로 탈기하고 그 다음 90 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 물 (2mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x6 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-N-(2-시아노-피리미딘-4-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드 (SC_1128) (43 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 502.3
SC_1129의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[6-(메틸설피닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드
Figure pct00089
시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일)-아세트아미드 SC_1120 (30.0 mg)을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (0.303 mL)에 용해시키고 과산화수소 (물 30%, 12 μL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 포화 aq. Na2S2O3 (2 mL)을 첨가하고 수성층을 DCM (3x5mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[6-(메틸설피닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드 (SC_1129) (8 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 538.3
SC_1136의 합성: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드
Figure pct00090
EtOAc (0.766 mL, 1.204 mmol) 중 50% 프로필포스폰산 무수물 (T3P) 용액을 DCM (15 mL) 중 미정제 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 (INT-994) (250 mg, 0.602 mmol), 2-(메틸설포닐)에탄아민 하이드로클로라이드 (115.4 mg, 0.723 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.410 mL, 2.408 mmol)의 용액에 0°C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 유기 생성물을 DCM (3x20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 aq. NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 56 mg (25%)의 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드 (SC_1136)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.62). [M+H]+ 521.3
SC_1138의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설포닐-피리딘-2-일)-아세트아미드
Figure pct00091
시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일)-아세트아미드 (SC_1120) (22 mg)을 물/메탄올 (500 μL/500 μL)에 용해시키고 옥손 (39 mg)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음 2N aq. NaOH (2 mL)을 첨가하고 수성층을 DCM (3x5mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설포닐-피리딘-2-일)-아세트아미드 (SC_1138) (14 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 554.3
SC_1149의 합성: 시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드
시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-987) (0.2 g, 0.57 mmol)을 DMF (5 mL) 중 NaH (광유 중 60%) (0.15 g, 3.47 mmol)의 용액에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DMF (2 mL) 중 2-브로모-N-메틸아세트아미드 (0.52 g, 3.47 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하고 그 다음 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 하기로 켄칭하고: 포화 aq. NH4Cl, 유기 생성물을 EtOAc (2x10mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. DCM 중 5% MeOH를 이동상으로서 사용하는 분취 TLC에 의해 조 생성물을 정제하여 45g (18%)의 시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드를 얻는다 (SC_1149)을 황백색 고형물로서 얻었다. (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.3). [M+H]+ 417.3
SC_1303의 합성: 시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드
Figure pct00093
N-아이오도석신이미드 (71.8 mg, 0.31 9mmol)을 아세토니트릴 및 THF (1:1 v/v, 5 mL)의 혼합물 중 시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드를 얻는다 (SC_1301) (100 mg, 0.213 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 pH~10로 2N NaOH 용액으로 염기화하고 유기 생성물을 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 분취 역상 HPLC로 정제하여 50 mg의 원하는 생성물을 포르메이트로서 얻었다. 단리된 생성물을 물 (5 mL)로 희석하고 하기로 염기화했다: 포화 aq. NaHCO3. 생성물을 EtOAc (10 mLx2)로 추출하고, 조합된 유기층을 anhydr. Na2SO4, 진공에서에서 농축하여 42mg (43%)의 시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드 (SC_1303)을 황백색 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH; Rf: 0.42.). [M+H]+ 457.3
SC_1308의 합성: 시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00094
EtOAc 중 T3P (2.32 g, 3.65 mmol)의 50wt% 용액을 THF (10 mL) 중 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드 (INT-995) (600 mg, 1.46 mmol), 티오모폴린-1,1-디옥사이드 (237 mg, 1.76 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.27 mL, 7.30 mmol)의 현탁액에 00C에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 생성물을 EtOAc (3x25mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었다. DCM 중 4-5% 메탄올을 용출물로서 사용하는 플래시 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 250mg (34%)의 시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_1308)을 고형물로서 얻었다 (TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.30). [M+H]+ 491.3
SC_1324의 합성: 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트아미드
Figure pct00095
THF (40 ml) 중 시스-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 (500 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.)의 TFA 염의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 DIPEA (0.78 ml, 4.48 mmol, 4.0 eq.),1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 암모늄 염 (287 mg, 1.68 mmol, 1.5 eq.) 및 EDCl (321 mg, 1.68 mmol, 1.5 eq.)을 순차적으로 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나; 0.5 % NH3 in 20% MeOH/DCM)로 정제하여 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트아미드 (SC_1324) (250 mg, 0.75 mmol, 67%)을 황백색 고형물로서 얻었다. [M+H]+ 331.2
SC_1332의 합성: 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-페닐아세트아미드
Figure pct00096
KOtBu (THF 중 1M) (1.4 mL, 1.37 mmol)을 THF (15 mL) 중 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (250 mg, 0.915 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 2-브로모-N-페닐아세트아미드 (312 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 포화 aq. NH4Cl (10mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 EtOAc (2x50ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 anhydr. Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 60 mg (16%)의 시스-2-(8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-페닐아세트아미드 (SC_1332)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00097
Figure pct00098
SC-1346의 합성: 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00099
KOtBu (187 mg, 1.67 mmol)을 건조 THF (9 mL) 중 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1031) (400 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 이 온도에서 교반하고 t-부틸-브로모아세테이트 (0.246 mL, 1.67 mmol)을 후속적으로 첨가했다. 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고 5분 동안 교반하고 RT에서 교반했다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 0,5 M NH3 in MeOH/DCM 구배)로 정제하여 395 mg (75%)의 시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (SC_1346)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00100
Figure pct00101
SC-1357의 합성: 트랜스-1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-3-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00102
DCM (10 mL) 중 트랜스-2-(1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트산 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DIPEA (0.62 mL, 3.6 mmol, 6.0 eq.) 및 HATU (296 mg, 0.78 mmol, 1.3 eq.) 이어서 모폴린 (102 mg, 1.08 mmol, 1.8 eq.)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (25 mL)로 켄칭하고로 추출하고 DCM (50mLx2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (25 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 prep HPLC로 정제하여 트랜스-1-사이클로프로필메틸-8-디메틸아미노-3-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (SC-1357) (55 mg, 0.12 mmol, 20%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.44-7.29 (m, 5H), 3.96 (s, 2H), 3.56 (bs, 4H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.55-2.54 (d, 2H, J = 6.36 Hz), 1.92 (s, 6H), 1.56-.144 (m, 6H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.16-0.14 (m, 2H), (-0.26)-(-0.27) (m, 2H). [M+H]+ 455.1
INT-1363의 합성: 트랜스-2-(1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트아미드
Figure pct00103
단계 1: tert-부틸 트랜스-2-(1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트
에 대해 기재된 방법과 유사하게 INT-1019 단계 1 트랜스-1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1061)은 tert-부틸 트랜스-2-(1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세테이트로 전환되었다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 442.3
단계 2: 트랜스-2-(1-(사이클로프로필메틸)-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)아세트아미드 (INT-1363)
MeOH (5 mL) 중 트랜스-(1-사이클로프로필메틸-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.) 및 7M NH3의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 다음 RT로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (aq. NH3로 염기화된 실리카겔; DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 2-(1-사이클로프로필메틸-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데크-3-일)-아세트아미드 (77 mg,0.2 mmol, 35%)을 백색 고형물로서 얻었다. LC-MS: m/z [M+1]+ = 385.2 (MW calc.384.52);
Figure pct00104
Figure pct00105
추가 예시적인 화합물에 대해, 이전에 기재된 방법과 유사한 마지막 합성 단계는 다음과 같은 표에서 주어진다. 빌딩 블록 및 중간체의 합성은 본원 내에 이전에 기재되었거나 본 명세서에서 기재된 방법과 유사하게 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 당업자는, 빌딩 블록 및 중간체가 각각의 예시적인 화합물의 선택을 위해 선택될 필요가 있음을 또한 알 것이다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
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Figure pct00127
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Figure pct00132
모들 실시예의 화학 구조
Figure pct00133
Figure pct00134
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Figure pct00137
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Figure pct00139
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Figure pct00150
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Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
약리적 조사
인간 뮤-오피오이드 수용체 (hMOP), 인간 카파-오피오이드 수용체 (hKOP), 인간 델타-오피오이드 수용체 (hDOP), 및 인간 노시셉틴/오르파닌 FQ 펩타이드 수용체 (hNOP)에 대한 기능성 조사
인간 뮤-오피오이드 펩타이드 (hMOP) 수용체 결합 검정
hMOP 수용체 결합 검정은 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로서 0.052 mg/ml 소 혈청 알부민으로 보충된 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)을 사용하여 수행하였다 (Sigma-Aldrich Co.세이트루이스. MO). 최종 검정 용적 (250 μl/웰)은 1 nM의 [N-알릴-2.3-3H]날록손을 리간드로 포함했다 (PerkinElmer Life Sciences. Inc. 보스톤. MA. USA). 그리고 비특이적 결합의 결정을 위한 일련의 희석으로 시험 화합물 또는 25 μM 비표지된 날록손 중 어느 하나. 시험 화합물은 H2O 내에 25 % DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로 역할을 한 최종 0.5 % DMSO 농도를 생성하였다. 검정은 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드를 부가함에 의해 개시되었으며 (GE Healthcare UK Ltd. 버킹험셔. UK) 이들은 hMOP 수용체 막으로 사전 장입되었다 (PerkinElmer Life Sciences. Inc. 보스톤. MA. USA). 90분 동안 실온에서 인큐베이션 및 500 rpm에서 20분 동안 원심분리 후 신호 비는 1450 Microbeta Trilux β-계수기의 수단에 의해 측정되었다 (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. 투르크. 핀란드). [3H]날록손-특이적 수용체 결합의 50% 변위를 반영한 반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었고 그리고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산되었다. (Cheng and Prusoff. 1973).
인간 카파-오피오이드 펩타이드 (hKOP) 수용체 결합 검정
hKOP 수용체 결합 검정은 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로 0.076 mg BSA/ml로 보충된 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)을 사용하여 수행되었다. 250 μl /웰의 최종 검정 용적은 2 nM의 [3H]U69,593을 리간드로, 그리고 비특이적 결합의 결정을 위한 일련의 희석으로 시험 화합물 또는 100 μM 비표지된 날록손 중 어느 하나를 포함한다. 시험 화합물은 H2O 내에 25 % DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로 역할을 하는 최종 0.5 % DMSO 농도를 생성한다. 검정은 hKOP 수용체 막 (14.8 μg/250 μl 최종 검정 용적/웰)으로 15분 동안 실온에서 사전 장입된 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드의 첨가 (1 mg SPA 비드/250 μl 최종 검정 용적/웰)에 의해 개시된다. 미니-진탕기 상에서 짧은 혼합 후, 미세적정 플레이트는 뚜껑으로 덮고 검정 플레이트를 90분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 이 인큐베이션 후, 미세적정 플레이트는 상단밀봉으로 밀봉하고 20분 동안 500 rpm에서 원심분리한다. 신호 비는 1450 Microbeta Trilux β-계수기의 수단에 의해 5분의 짧은 지연 후 측정한다 (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, 핀란드 투르크 소재). [3H]U69.593-특이적 수용체 결합의 50% 변위를 반영한 반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀 분석에 의해 계산되고 그리고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식, (Cheng and Prusoff, 1973)을 사용하여 계산된다.
인간 델타-오피오이드 펩타이드 (hDOP) 수용체 결합 검정
hDOP 수용체 결합 검정는 균질한 SPA-검정으로 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2 (pH 7.4)를 사용하여 수행된다. 최종 검정 용적 (250 μl/웰)은 1 nM의 [티로실-3,5-3H]2-D-Ala-델토르핀 II를 리간드로, 그리고 비특이적 결합의 결정을 위한 일련의 희석으로 시험 화합물 또는 10 μM 비표지된 날록손 중 어느 하나를 포함한다. 시험 화합물은 H2O 내에 25 % DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로 역할을 하는 최종 0.5 % DMSO 농도를 생성한다. 검정은 hDOP 수용체 막 (15.2 μg/250 μl 최종 검정 용적/웰)으로 15분 동안 실온에서 사전 장입된 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드의 첨가 (1 mg SPA 비드/250 μl 최종 검정 용적/웰)에 의해 개시된다. 미니-진탕기 상에서 짧은 혼합 후, 미세적정 플레이트는 뚜껑으로 덮고 검정 플레이트를 120분 동안 실온에서 인큐베이션하고 그리고 20분 동안 500 rpm에서 원심분리한다. 신호 비는 1450 Microbeta Trilux β-계수기의 수단에 의해 측정한다 (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, 핀란드 투르크 소재). [티로실-3,5-3H]2-D-Ala-델토르핀 II-특이적 수용체 결합의 50% 변위를 반영한 반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀 분석에 의해 계산되고 그리고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식, (Cheng and Prusoff, 1973)을 사용하여 계산된다.
인간 노시셉틴/오르파닌 FQ 펩타이드 (hNOP) 수용체 결합 검정
hNOP 수용체 결합 검정은 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7.4)을 사용하여 수행하였다. 최종 검정 용적 (250 μl/웰)은 0.5 nM의 [류실-3H]노시셉틴을 리간드로 포함했다 (PerkinElmer Life Sciences. Inc. 보스톤. MA. USA). 그리고 비특이적 결합의 결정을 위한 일련의 희석으로 시험 화합물 또는 1 μM 비표지된 노시셉틴 중 어느 하나. 시험 화합물은 H2O 내에 25 % DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로 역할을 한 최종 0.5 % DMSO 농도를 생성하였다. 검정은 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드를 부가함에 의해 개시되었으며 (GE Healthcare UK Ltd. 버킹험셔. UK) 이들은 hMOP 수용체 막으로 사전 장입되었다 (PerkinElmer Life Sciences. Inc. 보스톤. MA. USA). 60분 동안 실온에서 인큐베이션 및 500 rpm에서 20분 동안 원심분리 후 신호 비는 1450 Microbeta Trilux β-계수기의 수단에 의해 측정되었다 (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. 투르쿠. 핀란드). [3H]노시셉틴-특이적 수용체 결합의 50% 변위를 반영하는 반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었고 그리고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 사용함에 의해 계산되었다 (Cheng and Prusoff. 1973).
[ 35 S]GTPγS 기능성 NOP/MOP/KOP/DOP 검정을 위한 프로토콜
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
[ 35 S]GTPγS 기능적 NOP/MOP/KOP/DOP 검정에 대한 프로토콜
다음으로 형질감염된 CHO- K1 세포의 세포막 제조: 인간 MOP 수용체 (Art.-No.RBHOMM) 또는 인간 DOP 수용체 (Art.-No.RBHODM), 및 다음으로 형질감염된 HEK293 세포: 인간 NOP 수용체 (Art.-No.RBHORLM) 또는 인간 KOP 수용체 (Art.-No.6110558)는 PerkinElmer (매사추세츠주 월샘 소재)로부터 이용가능하다. 다음으로 형질감염된 CHO-K1 세포로부터의 막: 인간 노시셉틴/오르파닌 FQ 펩타이드 (hNOP) 수용체 (Art.-No.93-0264C2, DiscoveRx Corporation, 캘리포니아 프리몬트 소재)가 또한 사용된다. [35S]GTPγS (Art.-No.NEG030H; Lot-No.#0112, #0913, #1113로 46.25 TBq/mmol로 보정됨)는 PerkinElmer (매사추세츠주 월샘 소재)로부터 이용가능하다.
[35S]GTPγS 검정은 본질적으로 Gillen 등 (2000)에 의해 기재된 바와 같이 수행된다. 이들은 균질한 섬광 근접 (SPA) 검정으로 미세적정 발광 플레이트에서 수행되고, 여기서 각각의 웰은 1.5 mg의 WGA-코팅된 SPA-비드를 함유한다. CHO-K1 또는 HEK293 세포로부터 재조합 hNOP, hMOP, hDOP, 및 hKOP 수용체 발현 세포막에 대한 시험 화합물의 작용적 활성을 시험하기 위해, 검정당 10 또는 5 μg 막 단백질을 45분 동안 실온에서 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM 디티오트레이톨, 1.28 mM NaN3, 및 10 μM GDP를 함유하는 완충액 내에 0.4 nM [35S]GTPγS 및 연속 농도의 수용체-특이적인 효능제로 인큐베이션한다. 미세적정 플레이트는 그런 다음 10분 동안 830에서 원심분리하여 SPA 비드를 침전시킨다. 미세적정 플레이트는 밀봉되고 결합된 방사능 [cpm]은 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, 매사추세츠주 월샘 소재)의 수단에 의해 15분의 지연 후 결정된다.
비자극된 기저 결합 활성 (UBSobs [cpm])은 12개의 비자극된 인큐베이트로부터 결정되고 100% 기저 결합으로 설정된다. 효력 및 효능의 결정을 위해, 수용체-특이적인 효능제에 의해 자극된 모든 인큐베이트 (중복)의 관측된 총 [35S]GTPγS 결합 (TBobs [cpm])의 산술 평균 (즉N/OFQ, SNC80, DAMGO, 또는 U69,593)은 기저 결합 활성에 비교한 총 결합 퍼센트 (TBobs [%])로 전환된다 (즉100% 결합). 각각의 효능제의 효력 (EC50) 및 그것의 계산된 기저 결합 (UBScalc [%]) 이상인 그것의 최대 달성가능한 총 [35S]GTPγS 결합 (TBcalc [%])은 각각의 개별 농도 시리즈에 대한 XLfit로 비선형 회귀 분석의 수단에 의해 그것의 전환된 데이터 (TBobs [%])로부터 결정된다. 그런 다음 각각의 시험된 효능제에 의한 계산된 비자극된 [35S]GTPγS 결합 (UBScalc [%])과 최대 달성가능한 총 [35S]GTPγS 결합 (TBcalc [%]) 사이의 차이가 결정된다 (즉B1calc [%]). 주어진 효능제에 의한 [35S]GTPγS 결합의 최대 달성가능한 향상의 측정으로서 이 차이 (B1calc [%])를 사용하여 다음의 수용체-특이적인 전체 효능제에 의해 최대 달성가능한 향상에 대한 시험 화합물의 상대적인 효능을 계산하고, 즉 수용체-특이적인 전체 효능제는, 예를 들어N/OFQ (B1calc-N/OFQ [%])로 이것은 hNOP 수용체에 대해 100% 상대적 효능으로 설정된다. 마찬가지로, hDOP, hMOP, 또는 hKOP 수용체에서 시험 화합물의 효능 백분율은 각각 각각의 수용체에서 100% 상대적 효능으로 설정된 전체 효능제 SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1calc-DAMGO [%]) 및 U69,593 (B1calc-U69,593 [%])에 의한 [35S]GTPγS 결합의 계산된 최대 향상에 대비하여 결정된다.
전술한 설명 및 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제시되었고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및 서브스턴스를 합체한 기재된 구현예의 변형이 당해 분야의 숙련가에게 발생할 수 있으므로, 본 발명은 첨부된 청구항들 및 그것의 등가물의 범위 내의 모든 변동을 포함하도록 광범위하게 해석되어야 한다.

Claims (30)

  1. 일반 식 (I)에 따른 화합물
    Figure pct00161

    식 중,
    R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 하기를 의미하고:
    -H;
    선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌- (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환됨)를 통해 선택적으로 연결되고; 또는
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌- (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환됨)를 통해 선택적으로 연결되고;
    또는
    R 1 및 R 2 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NR A -(CH2)2-을 의미하고, 여기서 R A 는 -H 또는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)를 의미하고;

    R 3 는 하기를 의미하고:
    선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;

    R 4 는 하기를 의미하고:
    -H;
    선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬; 상기 -C1-C6-알킬은 -C(=O)-, -C(=O)O-, 또는 -S(=O)2-을 통해 선택적으로 연결되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고; 또는
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통해 선택적으로 연결되고;

    X는 -O-, -S- 또는 -NR 6 -를 의미하고;

    R 5 는 하기를 의미하고:
    -H;
    선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;

    X가 NR 6 를 의미하는 경우에, R 6 는 하기를 의미하고:
    - H;
    선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고; 또는
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고;

    또는 X가 NR 6 를 의미하는 경우에, R 5 및 R 6 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 형성하고;

    R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 는, 서로 독립적으로, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환된, 모노- 또는 다치환됨)을 의미하고;

    여기서 "일- 또는 다치환된”은, 하나 이상의 수소 원자가 하기로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체에 의해 재배치됨을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R 21 , -C(=O)R 21 , -C(=O)OR 21 , -C(=O)NR 21 R 22 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR 21 , -OC(=O)R 21 , -OC(=O)OR 21 , -OC(=O)NR 21 R 22 , -NO2, -NR 21 R 22 , -NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)R 22 , -NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)OR 22 , -NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 , -NR 21 C(=O)R 22 , -NR 21 C(=O)-OR 22 , -NR 23 C(=O)NR 21 R 22 , -NR 21 S(=O)2 R 22 , -SR 21 , -S(=O)R 21 , -S(=O)2 R 21 , -S(=O)2OR 21 , 및 -S(=O)2NR 21 R 22 ;
    식 중,

    R 21 , R 22 및 R 23 는 서로 독립적으로 하기를 의미하고:
    -H;
    -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨);
    포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
    포화 또는 불포화된, 비치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
    비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 선택적으로 연결되고, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;

    또는 --C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22, 또는 -S(=O)2NR21R22 내의 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NR B -(CH2)2-을 의미하고, 여기서 R B 는 -H 또는 -C1-C6-알킬을 의미하고, 이 알킬은 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;

    또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 는, 서로 독립적으로, -H, -F, -OH, 또는 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 는 -H을 의미하고; 그리고 R 2 는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 는 -CH3을 의미하고; 그리고 R 2 는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 는 -H 또는 -CH3을 의미하고; 그리고 여기서 R 2 는 -CH2-사이클로알킬, -CH2-사이클로부틸, -CH2-사이클로펜틸, -CH2-옥세타닐 또는 -CH2-테트라하이드로푸라닐을 의미하는, 화합물.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 및 R 2 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)3-6-을 의미하는, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R 3 는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R 3 는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티를 의미하는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R 3 는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하는, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 -H를 의미하는, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  13. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 6-14-원 아릴 모이어티를 의미하고; 상기 6-14-원 아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  15. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 -H를 의미하는, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 사이클로알킬 모이어티를 의미하고, 상기 3-12-원 사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 선택적으로 연결되는, 화합물.
  19. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 의미하고; 상기 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 선택적으로 연결되는, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R 5 는 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 선택적으로 연결되는, 화합물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR 6 을 의미하고, R 5 및 R 6 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 3-12-원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 형성하는, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR 6 을 의미하고, R 6 는 -H 또는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나, 일- 또는 다치환된 -C1-C6-알킬를 의미하는, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 일반 식 (II-A) 내지 (VIII-C) 중 임의의 것에 따른 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    식 중, 각 경우에
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , 및 X는 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R C 는 -H, -OH, -F, -CN 또는 -C1-C4-알킬을 의미하고;
    R D 는 -H 또는 -F을 의미하고;
    또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하위구조
    Figure pct00165

    는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 의미를 갖는, 화합물:
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 는 -H 또는 -CH3를 의미하고;

    R 2 는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2-C(H)(CH3)2을 의미하고;

    R 3 는 -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F로 일치환됨)을 의미하고;

    R 4 는 하기를 의미하고:
    - H;
    -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 및 -O-CH3로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 또는
    -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결되고;
    -옥세타닐 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -옥세타닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 연결되고;

    X는 -O- 또는 -NR 6 -를 의미하고;

    R 5 는 하기를 의미하고:
    - H;
    -C1-C6-알킬 (이는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨);
    -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 또는 -사이클로헥실 (이는 비치환되거나 -F, -OH, -CN 또는 -CH3로 일치환됨), 상기 -사이클로프로필, -사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
    -헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, 비치환된 -C(=O)-모폴리닐, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 및 NH-S(=O)2-CH3 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨); 상기 -헤테로사이클로부틸, -헤테로사이클로펜틸, 또는 -헤테로사이클로헥실은 -CH2- 또는 -CH2CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;
    -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (이는 각 경우에 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 및 -S-CH3 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -옥사졸릴, -이속사졸릴, -피라졸릴, -피리디닐, -피리다지닐, -피라지닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, -이미다졸릴, -피리미디닐, 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진는 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되거나; 또는
    -페닐 (이는 비치환되거나 -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 및 -S-CH3 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨), 상기 -페닐은 -CH2-을 통해 선택적으로 연결되고;

    X가 NR 6 를 의미하는 경우에, R 6 는 -H 또는 -CH3를 의미하고;
    또는 X가 NR 6 를 의미하는 경우에, R 5 및 R 6 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐 (이는 각 경우에 비치환되거나 =O, -OH, -CH2-OH, -C(=O)NH2, 및 -S(=O)2CH3 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환됨)를 형성하고, 상기 -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -티오모폴리닐, -티오모폴리닐 디옥사이드 또는 -(메틸설포닐)피페라지닐은 비치환된 이미다졸 모이어티로 선택적으로 축합되고; 그리고

    R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 은 -H를 의미한다.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 일반 식 (I')에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00180

    식 중, R 1 내지 R 5 , R 9 내지 R 20 , 및 X는 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항 에서 정의된 바와 같고,
    또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 일반 식 (IX)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00181

    식 중,

    R C 는 -H 또는 -OH를 의미하고;

    R 3 는 -페닐 또는 -3-플루오로페닐을 의미하고;

    R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH2OH, 또는 -CH2C(=O)NH2를 의미하고;

    R 6 는 -H 또는 -CH3를 의미하고;

    또는 R 5 및 R 6 는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 그리고 -(CH2)5-를 의미하고, 상기 고리는 비치환되거나 -CH3, -OH, -S(=O)2CH3 및 -C(=O)NH2 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;

    R 9 및 R 10 는, 서로 독립적으로, -H 또는 -CH3을 의미하고;

    또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-N-(메틸카바모일-메틸)-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-메틸-아미노]-2-메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,2-디메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-메틸-아미노]-N,2-디메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(디메틸-카바모일)-메틸]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-2-메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-피리딘-2-카복실산 아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1-하이드록시-사이클로프로필)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아세트아미드;
    시스-N-(1-시아노-사이클로프로필)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로펜틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[[(2R)-2-하이드록시-사이클로헥실]-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1-하이드록시-사이클로헥실)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-N-(6-시아노-피리딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-N-(4-시아노-피리딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-이소니코틴산 메틸 에스테르;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-피리딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-플루오로-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메틸-피리미딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-플루오로-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-메톡시-피리딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리다진-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메틸설포닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설포닐-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피라진-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥사졸-5-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥사졸-2-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-옥소-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,N-디메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    시스-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-피리딘-4-카복실산 아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피리미딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-N-(2-시아노-피리미딘-5-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-2-카복실산 아미드;
    시스-N-(3-시아노-피리딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    시스-N-(4-시아노-피리미딘-2-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-([1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아세트아미드;
    시스- N-(4-시아노-5-메틸설파닐-1H-피라졸-3-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메톡시-피라진-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피리다진-4-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(2-하이드록시페닐)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(4-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피리미딘-2-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피리다진-3-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피리미딘-4-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피라진-2-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥사졸-4-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(2-메틸-피리딘-3-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(2-메톡시-피리딘-3-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(4-메톡시-피리딘-3-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(6-메틸-피리딘-2-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(6-메톡시-피리딘-2-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(2-메톡시페닐)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(o-톨릴-메틸)-아세트아미드;
    시스-6-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-피리딘-3-카복실산 아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-피리딘-4-카복실산 아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리미딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-하이드록시-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-피리미딘-5-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(1,1-디옥소-티안-4-일)-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(5-시아노-피리미딘-4-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-하이드록시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(2-메톡시-피리미딘-5-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-N-(2-시아노-피리미딘-4-일)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[6-(메틸설피닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-2-메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-N-(메틸카바모일-메틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-5-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸설포닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(디메틸-카바모일)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-메틸-아미노]-2-메틸-프로피온아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(5-하이드록시-피리미딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메틸설포닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[4-(메틸설피닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(디메틸-카바모일)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(디메틸-카바모일)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[8-디메틸아미노-1-(2-메틸-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(2-메틸-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[2-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[[2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(1,1-디옥소-티안-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-[(1-시아노-사이클로부틸)-메틸]-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,2-디메틸-프로피온아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-N-(메틸카바모일-메틸)-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-3-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(3-하이드록시-사이클로펜틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리다진-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-N-(2-시아노에틸)-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-5-일-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리딘-3-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-(2S)-1-[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(1,1-디옥소-티안-4-일)-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-[2-(하이드록시메틸)-모폴린-4-일]-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(시아노-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-N-(2-아세틸아미노-에틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1,1-디옥소-티안-4-일)-메틸]-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-N-(2-시아노에틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-(메탄설폰아미도)-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(1-하이드록시-사이클로펜틸)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-[메틸-(2-메틸-프로필)-아미노]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리다진-3-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리미딘-5-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리다진-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(6-메톡시-피리미딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(옥세탄-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메톡시-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-프로필)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(피리미딘-4-일-메틸)-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리딘-2-일-아세트아미드;
    시스-2-[1-[(1-시아노-사이클로부틸)-메틸]-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[[2-[1-[(1-시아노-사이클로부틸)-메틸]-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]아미노]-아세트아미드;
    시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-피리딘-2-일-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-3-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(4-메틸설파닐-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    시스-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    시스-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    트랜스-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-(8-에틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    트랜스-2-(8-에틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-페닐-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2,4-디옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-페닐-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에틸]-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-N-메틸-2-(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[8-디메틸아미노-1-(옥세탄-3-일-메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-2-(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    시스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-메틸설포닐-에틸)-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-1-[2-[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-3-[2-(4-메틸설포닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    트랜스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    트랜스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-3-[2-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드;
    트랜스-1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-3-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    트랜스-8-디메틸아미노-3-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    시스-N-(카바모일-메틸)-2-[1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-[2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    트랜스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-아세트아미드;
    트랜스-2-[1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
    트랜스-1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(사이클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-3-[2-(4-메틸설포닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    트랜스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-아세트아미드;
    트랜스-8-디메틸아미노-3-[2-(1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-2-옥소-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
    및 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  29. 통증을 치료하는데 사용되는 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항의 화합물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제.
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