KR20180086497A - sGC 자극제를 포함하는 고체 분산물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물에 관한 것이다. 또한, 그를 포함하는 제약 조성물 및 제약 경구 투여 단위 형태 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

sGC 자극제를 포함하는 고체 분산물

본 발명은 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 그를 포함하는 제약 경구 투여 단위 형태 및 그의 용도에 관한 것이다.

헴-함유 효소 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 생체내 산화질소 (NO)의 1차 수용체이다. sGC는 NO-의존성 및 NO-비의존성 메카니즘 둘 다를 통해 활성화될 수 있다. 이 활성화에 반응하여, sGC는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)를 2차 메신저 시클릭 구아노신 모노 포스페이트 (cGMP)로 변환시킨다. cGMP의 증가된 수준은 차례로 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 (PDE) 및 이온 채널을 포함하여 하류 이펙터의 활성을 조정한다.

실험 및 임상 증거는 NO의 감소된 생체이용률 및/또는 내인성으로 생산된 NO에 대한 감소된 반응성이 혈관, 내피, 염증성, 섬유화 및 대사 과정 또는 질환의 발생에 기여한다는 것을 나타낸다. sGC의 손상 및/또는 감소된 NO 생체이용률은 예를 들어 심혈관, 폐, 신장 및 간 질환의 발병기전과 연루된 바 있다.

신체에서, NO는 다양한 산화질소 신타제 효소 (NOS) 및 무기 질산염의 순차적 환원에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 별개의 이소형 3종이 확인되었다: 활성화 대식세포에서 발견되는 유도성 NOS (i-NOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기 강화와 연관된 구성적 뉴런 NOS (nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 완화 및 혈압을 조절하는 구성적 내피 NOS (eNOS 또는 NOS III).

NO-비의존성 헴-의존성 sGC 자극제, 예컨대 화합물 I은 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성을 자극하고, 활성화제와 비교하여 여러 중요한 구별되는 특징, 예를 들어 그의 활성에 있어서 환원된 보결 헴 모이어티의 존재에 대한 중대한 의존성, NO와의 조합 시에 강한 상승작용적 효소 활성화 및 NO에 비의존성인, sGC의 직접 자극에 의한 cGMP의 합성의 자극을 갖는 분자이다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 확인된 최초의 sGC 자극제였다. 그 이후로 sGC에 대해 개선된 효력 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극제가 개발된 바 있다.

아뎀파스(Adempas)® (리오시구아트)는 FDA 규제 승인을 받은 최초의 sGC 자극제 약물이었다. 이는 현재 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH) 및 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료에 대해 승인받았다. 아뎀파스®는 경구로 1일 3회 복용되고, 환자에 따라 심각한 유해 사건 예컨대 저혈압 (낮은 혈액 압력)의 가변적 위험으로 인해 매우 주의 깊게 적정되어야 한다.

따라서, 이들 문제의 일부를 피하며, 신규하고 개선된 sGC 자극제 및 그의 제약 조성물 및 투여 단위 형태에 대한 필요가 있다. 추가로, 상기 자극제, 그의 제약 조성물 및 투여 단위 형태를 사용하는 NO 및 cGMP 관련 질환 또는 장애의 치료 방법에 대한 필요가 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물에 관한 것이다. 화합물 I는 하기에 도시된 구조를 가지며, 많은 NO 및/또는 cGMP 관련 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는데 유용한 sGC 자극제이다.

제2 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 및 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제3 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태에 관한 것이다.

제4 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 투여 단위 형태에 관한 것이다.

제5 측면에서, 본 발명은 sGC 및/또는 cGMP 관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태 중 하나를 투여함으로써 sGC 및/또는 cGMP 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 순수한 결정질 화합물 I의 XRPD 패턴 상에 중첩된, 제조 2시간 후에 어떠한 중합체도 존재하지 않는 본 발명의 화합물 I의 분무 건조된 분산물의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 2는 다양한 조건 하에 CAP 중합체와의 본 발명의 분무 건조된 분산물 실시양태의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 3은 다양한 조건 하에 HRMCAS-M 중합체와의 본 발명의 분무 건조된 분산물 실시양태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 제조 시점에서의 본 발명의 다양한 분무 건조된 분산물의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 5는 다양한 조건 하에 다양한 시점에서의 본 발명의 분무 건조된 분산물 실시양태의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 6은 다양한 조건 하에 다양한 시점에서의 본 발명의 분무 건조된 분산물 실시양태의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 7은 제조 시점 (제0 시점)에서의 본 발명의 다양한 분무 건조된 분산물의 XRPD 패턴을 예시한다.
도 8은 FaSSIF 중에서의 본 발명의 다양한 분산물의 동역학적 용해도를 나타내는 차트이다.
도 9는 FeSSIF 중에서의 본 발명의 다양한 분산물의 동역학적 용해도를 나타내는 차트이다.
도 10은 FaSSIF 중에서의 화합물 I의 무정형 분무 건조된 분산물을 포함하는 다양한 정제의 용해를 예시한다.
도 11은 본 발명의 한 실시양태에 기재된 바와 같이 제조된 5 mg 정제의 배치(batch)의 용해를 나타낸다.

제1 측면에서, 본 발명은 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물에 관한 것이다. 화합물 I는 하기 도시된 구조를 가지며, 많은 NO 및/또는 cGMP 관련 장애를 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는데 유용한 sGC 자극제이다.

본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "제약상 허용되는 염"이 명백하게 나타나있지 않더라도, "화합물"은 제약상 허용되는 화합물의 염을 포함한다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 화합물 I의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 화합물 I의 제약상 허용되는 염은 의약에 사용된다. 그러나 제약상 허용되지 않는 염은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

화합물 I의 제약상 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기를 사용하여 화합물로부터 유도된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서 염은 별개의 합성 단계에서 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.

화합물 I의 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 다른 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조는 문헌 (Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19)에 보다 완전히 기재되어 있다.

본원에 사용된 용어 "분산물"은 하나의 물질인 "분산 상"이 이산 단위로, 제2 물질인 "연속 상" 또는 "비히클" 또는 "분산제" 또는 "분산 매질" 또는 "매트릭스" 또는 "담체" 전체에 걸쳐 분포된 시스템을 지칭한다. 분산 상 및 연속 상은 동일하거나 상이한 물리적 상태일 수 있고, 따라서 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 분산 상의 입자의 크기는 다양할 수 있고 따라서 분산물은 분산 상 입자의 크기에 따라 용액, 콜로이드 또는 현탁액으로서 분류된다. 분산물의 일부 통상적인 유형은 예를 들어 용액, 에어로졸, 고체 에어로졸, 겔, 에멀젼, 발포체 및 고체 발포체이다.

"고체 분산물"은 분산 상 및 매트릭스가 둘 다 고체인 분산물이다. 통상적으로, 고체 활성 제약 성분 (API), 예를 들어 화합물 I은 제2 불활성 담체 또는 비히클, 통상적으로 중합체 중에 분산되어 고체 상태의 균질 혼합물을 형성한다. 일부 경우에, 고체 분산물은 분산 상으로서의 중합체 및 연속 상으로서의 약물 또는 API을 포함한다. 보다 전형적으로, API는 분산 상이고 중합체는 매트릭스이다. 고체 분산물은 용해도, 용해 속도 및 따라서 난용성 약물의 생체이용률을 향상시키기 위해 성공적으로 적용된 바 있다.

고체 분산물은 통상적으로 2개의 고체 성분의 균질 용액 또는 용융물을 단독으로 또는 다른 첨가제 (즉, 제약상 허용되는 첨가제 또는 부형제)의 존재 하에 형성함으로써 제조되고, 이어서 냉각에 의해 또는 용매를 제거하여 혼합물을 고체화시킨다. 상이한 기술이 이 단계를 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 진공-건조, 분무-건조, 트레이-건조, 동결-건조(freeze-drying), 동결건조(lyophilization) 또는 유사한 절차에 의해 제거될 수 있다. 용해의 경우에, 핫 멜트 압출이 고체 분산물을 제조하는데 사용될 수 있다.

화합물 I의 고체 분산물은 예를 들어 적어도 하나의 중합체 담체와 화합물 I의 공-침전물 또는 공-용융물일 수 있다. "공-침전물"은 약물 (예를 들면, 화합물 I) 및 중합체 담체를 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시킨 후 이어서 용매 또는 용매 혼합물을 제거하여 수득된 고체 분산물이다. 용매 또는 용매 혼합물은 유기 용매 및 초임계 유체를 포함할 수 있다. "공-용융물"은 약물 (예를 들면 화합물 I) 및 중합체 담체를 임의로 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에 용융물로 가열한 다음 이어서 혼합하고 적용가능하다면 용매의 적어도 일부를 제거하고 선택된 속도로 실온으로 냉각한 후 수득된 고체 분산물이다.

"결정질" 고체는 구조 단위가 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 배열되어, 결정질 고체가 엄격한 장범위 규칙을 갖는 것을 말한다. 결정 구조를 구성하는 구조 단위는 원자, 분자 또는 이온일 수 있다. 결정질 고체는 뚜렷한 융점을 나타낸다. 결정질 물질은 그의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서 예리한 특징적인 결정질 피크(들)을 나타낸다.

고체 (예를 들면, 고체 분산물)의 결정화도 또는 그의 무정형 형태의 안정성을 결정하는데 사용될 수 있는 다른 분석 기술은 예를 들어 시차 주사 열량측정 (DSC) 또는 현미경검사를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "무정형"은 결정의 특징적인 그의 이온, 원자 또는 분자의 위치에서 어떠한 장범위 규칙도 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 무정형 물질의 경우에, 예리한 피크 대신 하나 이상의 넓은 피크 (또는 "할로")가 그의 XRPD 패턴에 나타난다.

제약 용도에서 고체 분산물은 무정형 연속 상 (예를 들면, 중합체) 중에 분산된 결정질 약물 또는 API (분산 상) 또는 대안적으로, 무정형 연속 상 (예를 들면, 중합체) 중에 분산된 무정형 약물 또는 API을 포함할 수 있다. "무정형 고체 분산물"은 분산 상이 무정형인 것이다. 본 발명의 분산물은 무정형 화합물 I의 고체 분산물이다.

본 발명의 무정형 고체 분산물은 화합물 I을 그의 무정형 상태로 포함한다. 화합물 I는 수성 매질 중에서 저용해도를 가지며, 용이하게 용액으로부터 결정화한다. 이 효과는 pH에 비의존성이다. 무정형 화합물 I의 특정 고체 분산물이 결정화를 방지하고 화합물 I 그 자체 (즉, 순수한 화합물 I)와 비교하여 수성 매질 및 다른 용도 환경에서 개선된 용해도를 나타내어 안정한 무정형 상태의 화합물 I을 유지할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 분산 중합체가 없는 경우의 화합물 I과 비교하여 증진된 물리적 안정성 및/또는 용해 및/또는 용해도를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 무정형 화합물 I 및 중합체 담체를 실질적으로 포함한다. 본원에 사용된 용어 "무정형 화합물 I의 고체 분산물"은 용어 "화합물 I의 고체 무정형 분산물"과 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형 화합물 I"은 용어 "실질적으로 결정질 화합물 I을 함유하지 않는 무정형 화합물 I"과 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 I는 약 20% 미만의 결정질 화합물 I, 약 15% 미만의 결정질 화합물 I, 약 10% 미만의 결정질 화합물 I, 약 8% 미만의 결정질 화합물 I, 약 5% 미만의 결정질 화합물 I, 약 2% 미만의 결정질 화합물 I, 약 1% 미만의 결정질 화합물 I 또는 약 0.5% 미만의 결정질 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 무정형 화합물 I는 XRPD, DSC 또는 현미경검사에 의해 결정 시에 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 20% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 15% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 10% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 8% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 5% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 2% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"는 약 1% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 함유하지 않는다"은 약 0.5% 미만의 결정질 화합물 I을 함유하는 무정형 화합물 I을 기재하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 약 20% 미만의 결정질 화합물 I, 약 15% 미만의 결정질 화합물 I, 약 10% 미만의 결정질 화합물 I, 약 8% 미만의 결정질 화합물 I, 약 5% 미만의 결정질 화합물 I, 약 2% 미만의 결정질 화합물 I, 약 1% 미만의 결정질 화합물 I 또는 약 0.5% 미만의 결정질 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 XRPD, DSC 또는 현미경검사에 의해 결정 시에 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물이다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 제0 시점에서 분산물 5 내지 13에 대해 도 4에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 현미경 검사로 분석되는 경우에 임의의 정의된 결정질 형태의 부재를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 DSC에 의해 분석되는 경우에 재결정화 사건 또는 용융 사건의 부재를 특징으로 한다.

본원에 사용된 용어 "무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물"은 주어진 기간 또는 시간 동안 특정한 저장 조건 하에 두는 경우에 결정질 화합물 I의 양을 실질적으로 증가시키지 않는 무정형 화합물 I (즉 실질적으로 무정형 화합물 I)의 고체 분산물을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 이들 저장 조건은 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도 (RH)를 포함한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 이들 저장 조건은 안정성 챔버 1의 조건으로서 지칭된다. 다른 실시양태에서, 저장 조건은 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도 (RH)를 포함한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 이들 저장 조건은 안정성 챔버 2의 조건으로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 밀봉안된 바이알에서 안정성 챔버 1 또는 안정성 챔버 2의 안정성 조건 하에 놓여진다 (또한 개봉 트레이 조건으로서 지칭됨). 다른 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 밀봉된 병 (예를 들어 HDPE (고밀도 폴리에틸렌) 병) 중에서 안정성 챔버 1 또는 안정성 챔버 2의 안정성 조건 하에 놓여진다. 다른 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 건조제 존재 하에 또는 부재 하에 밀봉된 병 (예를 들면, HDPE 병) 중에서 안정성 챔버 1 또는 안정성 챔버 2의 안정성 조건 하에 놓여진다. 일부 실시양태에서, 상기 건조제는 실리카 겔로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 건조제는 분자체로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 12개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 6개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 4개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 3개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 2개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 1개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 12개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 6개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 4개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 3개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 2개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 1에서 적어도 1개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 건조제의 존재 하에 저장된다. 다른 실시양태에서, 이는 건조제의 부재 하에 저장된다.

일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 12개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 6개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 4개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 3개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 2개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 1개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 12개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 6개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 4개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 3개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 2개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물은 안정성 챔버 2에서 적어도 1개월 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않은 상태로 유지된다. 일부 실시양태에서, 분산물은 건조제의 부재 하에 저장된다. 다른 실시양태에서, 이는 건조제의 존재 하에 저장된다.

본원에 사용된 바와 같이, "사용 환경" 또는 "사용 매질"은 동물, 특히 인간의 위장관의 "생체내" 환경 또는 시험 용액 예를 들어 FaSSIF (공복 상태 인공 장액) 및 FeSSIF (섭식 상태 인공 장액)의 "시험관내" 환경으로서 정의된다. FaSSIF는 6.5의 pH를 특징으로 하고, 공복 상태에서 동물, 특히 인간의 소장의 특성인 pH를 모방한다. FeSSIF는 5.8의 pH를 특징으로 하고, 섭식 상태에서 동물, 특히 인간의 소장의 특성인 pH를 모방한다. 화합물 I의 고체 분산물은 따라서 생체내 또는 보다 편리하게 실시예 섹션에서 기재된 바와 같이 시험관내에서 시험되어 본 발명의 범주 내인지 확인할 수 있다.

사용 환경 중에서의 "화합물 I의 고체 무정형 분산물의 용해도 시험"은 각 시점에 용액 중에 존재하는 화합물 I의 농도를 결정하기 위해 온도, 대기압, 교반 속도 등의 주어진 조건에서 화합물 I의 고체 분산물을 사용 환경 (예를 들어 시험관내 용액 예컨대 상기 단락에 기재된 것)에 도입하고, 사전-결정된 시간에 이들 용액의 분취물을 제거하고 상기 분취물을 분석 (예를 들어, HPLC 또는 관련 기술분야에 공지된 일부 다른 분석 기술을 사용하여)함으로써 수행된다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 용어 "용해도 시험" 또는 "동역학적 용해도 시험" (또는 "동역학적 용해도")은 통상적으로 화합물 I의 고체 분산물의 연구를 위해 준비된 것이다.

본원에 사용된 "화합물 I의 과포화 용액"은 고체 분산물 중의 다른 성분의 부재 하에 화합물 I이 단독으로 용해되는 경우에 통상적인 환경 하에 주어진 용매로 용해될 수 있는 것보다 더 많은 화합물 I을 함유하는 용액이다. 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 용액은 사용 환경 (예를 들면, FaSSIF 또는 FeSSIF) 중에서의 화합물 I의 과포화 용액이다. 무정형 화합물 I의 고체 분산물은, 상기 고체 분산물이 용해도 시험되는 경우에, 상기 고체 분산물로 달성할 수 있는 화합물 I의 최대 과포화 농도가, 분산 중합체의 부재 하에 등가량의 화합물 I을 포함하는 조성물 (예를 들어, 무정형 또는 결정질인, 순수한 화합물 I 예를 들어 분무 건조된 순수한 화합물 I)을 용해도 시험함으로써 달성되는 평형 농도에 비해 적어도 1.5배 더 높은 경우에, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일부 실시양태에서, FaSSIF 또는 FeSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 화합물 I의 고체 분산물은, 분산 중합체의 부재 하에 등가량의 화합물 I을 포함하는 조성물에 비해 적어도 20배 높은 화합물 I의 최대 과포화 농도 (MSSC)를 달성한다. 다른 실시양태에서, 이는 적어도 15배 더 높다. 다른 실시양태에서, 이는 적어도 10배 더 높다. 다른 실시양태에서 이는 적어도 5배 더 높다.

화합물 I의 고체 무정형 분산물의 용해도 시험을 수행하는 경우에 용액 중의 화합물 I의 최대 과포화 농도는 분산물이 사용 환경에서 용해된 후에 곧 달성되고 이어서, 이는 화합물 I이 용액으로부터 천천히 침전함에 따라 감소하거나 또는 주어진 분산물이 시험의 시간보다 더 긴 기간의 시간 동안 화합물 I을 과포화된 상태로 유지할 수 있는 경우에는 동일하게 유지된다. 이 유형의 거동의 예는 도 8에 나타나있다.

긴 기간의 시간 동안 사용 환경에서 화합물 I을 용액 중에 그의 과포화 상태로 유지할 수 있는 중합체는 보다 우수한 "무정형 화합물 I의 안정화제"이며, 상기 중합체를 포함하는 화합물 I의 고체 무정형 분산물은 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 FaSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 0.040 mg/ml 초과인 화합물 I의 최대 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 이는 FaSSIF 중에서 용해도 시험되었을 때 0.040 mg/ml 내지 0.050 mg/ml의 최대 과포화 농도를 특징으로 한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 FaSSIF 중에서의 2시간의 용해도 시험 후에 0.040 mg/ml 내지 0.050 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FaSSIF 중에서의 4시간의 용해도 시험 후에 0.040 mg/ml 내지 0.050 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FaSSIF 중에서의 24시간의 용해도 시험 후에 0.040 mg/ml 내지 0.050 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 FeSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 0.250 mg/ml 초과인 화합물 I의 최대 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 이는 FeSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 0.250 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 최대 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 이는 FeSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 0.250 mg/ml 내지 0.350 mg/ml인 최대 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 이는 FeSSIF 중에서 용해도 시험되는 경우에 0.350 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 최대 과포화 농도를 특징으로 한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 FeSSIF 중에서의 1시간의 용해도 시험 후에 0.250 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FeSSIF 중에서의 3시간의 용해도 시험 후에 0.250 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FeSSIF 중에서의 4시간의 용해도 시험 후에 0.250 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FeSSIF 중에서의 6시간의 용해도 시험 후에 0.250 mg/ml 내지 0.450 mg/ml인 화합물 I의 과포화 농도를 특징으로 한다.

무정형 화합물 I의 상기 고체 분산물의 일부 실시양태에서 중합체 담체는 수용성이거나 또는 부분적으로 수용성 중합체이다. 일부 실시양태에서, 1종 초과의 이러한 중합체의 혼합물은 본 발명의 고체 분산물에 사용될 수 있다. 무정형 화합물 I의 상기 고체 분산물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 중합체 담체는 셀룰로스 중합체로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 중합체 담체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 기재 중합체로부터 선택된다.

무정형 화합물 I의 상기 고체 분산물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 중합체 담체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP) 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체 담체는 HPMCAS 또는 CAP로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 중합체 담체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐 피롤리돈의 공중합체로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 40% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 50% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서 중합체는 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 60% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 총 중량의 약 70% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 이는 총 중량의 약 75% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 이는 약 80% 내지 약 95%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 이는 약 90% 내지 약 95%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 40% 내지 약 90%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 50% 내지 약 90%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 40% 내지 약 80%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%를 차지한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 75% 내지 약 90%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 60% 내지 약 95%를 차지한다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 무정형 화합물 I의 고체 분산물의 총 중량의 약 60% 내지 약 90%를 차지한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 5% 내지 약 60 중량%의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 5% 내지 약 50 중량%의 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 5% 내지 약 40 중량%의 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 10% 내지 약 30%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 10% 내지 약 25%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 15% 내지 약 40%를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 I의 무정형 고체 분산물은 약 20% 내지 약 30%를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량비는 약 10:90 내지 약 50:50이다. 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 비는 약 20:80 내지 약 40:60이다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 비는 약 20:80 내지 약 50:50이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 비는 약 25:75이다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 비는 약 50:50이다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 분무-건조에 의해 수득된다. 다른 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 핫 멜트 압출에 의해 수득된다. 무정형 화합물 I의 목적하는 고체 분산물의 결과를 얻는데 임의의 분무 건조 또는 핫 멜트 압출이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물은 임의로 1종 이상의 부형제 또는 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

고체 분산물 중의 첨가제는 혼합물을 형성하는 경우에 직접적으로 분무-건조 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 첨가제는 슬러리로 용액 중에 용해되거나 또는 현탁되고 이어서 분무 건조될 수 있다. 대안적으로, 첨가제는 최종 제제화된 제품의 형성을 돕기 위하여 분무 건조 공정 이후에 첨가될 수 있다.

제2 측면에서, 본 발명은 무정형 화합물 I의 고체 분산물 및 적어도 1종의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서 제약 조성물은 붕해제를 포함한다. 다른 실시양태에서 이는 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 결합제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 활택제를 포함한다.

충전제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 말토덱스트린, 다른 압축 당, 인산이칼슘, 황산칼슘, 다른 염 또는 전분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 말토덱스트린, 다른 압축 당, 인산이칼슘, 황산칼슘, 다른 염 또는 전분으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 충전제는 미세결정질 셀룰로스로부터 선택된다.

붕해제의 비제한적 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 크로스카르멜로스 소듐 또는 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 크로스카르멜로스 소듐 또는 소듐 스타치 글리콜레이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 이는 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택된다.

윤활제의 비제한적 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 또는 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 또는 글리세릴 베헤네이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이는 스테아르산마그네슘으로부터 선택된다.

활택제의 비제한적 실시예는 실리카, 친수성 발연 실리카 또는 에어로실(Aerosil)200을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물은 약 20% 미만의 결정질 화합물 I, 약 15% 미만의 결정질 화합물 I, 약 10% 미만의 결정질 화합물 I, 약 8% 미만의 결정질 화합물 I, 약 5% 미만의 결정질 화합물 I, 약 2% 미만의 결정질 화합물 I, 약 1% 결정질 화합물 I 또는 약 0.5% 미만의 결정질 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 XRPD, DSC 또는 현미경검사에 의해 결정 시에 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 안정한 제약 조성물"은 주어진 기간 또는 길이의 시간 동안 특정한 저장 조건 하에 두는 경우에 결정질 화합물 I의 양을 실질적으로 증가시키지 않는 무정형 화합물 I (즉 실질적으로 무정형 화합물 I)의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 투여 단위 형태로 제제화되어 용이하게 제어가능한 약물의 투여를 제공하고 처방된 요법에서 환자 순응을 가능하게 할 수 있다. 화합물 I의 제약 투여 단위 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투여의 다양한 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다. 상이한 의학적 상태는 상이한 투여 경로를 필요로 할 수 있기 때문에, 동일한 화합물에 대해 다양한 투여 형태가 존재할 수 있다.

제3 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 무정형 화합물 I 또는 제약 조성물의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서 투여 단위 형태는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 투여 단위 형태는 캡슐, 현탁액, 분말 또는 정제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이는 정제이다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 적어도 1종의 제약 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서 이는 코팅이다. 비제한적인 예로서, 코팅은 셀룰로스계 물질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이는 PVP계 물질로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 놓여지는 경우에 2년 이하의 기간 동안 결정질 화합물 I을 실질적으로 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 1의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 바이알에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2년 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 12개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 6개월 이하의 기간 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 4개월 이하의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 3개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 2개월 이하의 기간 동안 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 병에 저장되는 경우에, 투여 단위 형태는 안정성 챔버 2의 저장 조건 하에 1개월 이하의 기간 동안 안정하다.

단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질 및 다른 제약상 허용되는 부형제와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료 유효량 또는 제약 유효량은 이러한 고려에 의해 좌우되고 질환 또는 장애 또는 하나 이상의 그의 증상을 호전시키거나 치유하거나 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.

"치료"는 질환으로 진단된 환자에 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있고, 활성 증상을 갖지 않는 환자에게 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 반대로, 조성물은, 특정 질환이 진단되지 않았을 수 있을지라도, 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다. 용어 "예방 유효량"은 질환 또는 장애를 얻기 전에 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나 또는 증상이 발병되기 전에 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 유효량을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 안정한 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 치료 유효량의 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 이는 예방 유효량의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이는 약 5 mg의 화합물 I, 약 10 mg의 화합물 I, 약 15 mg의 화합물 I, 약 20 mg의 화합물 I, 약 25 mg의 화합물 I, 약 30 mg의 화합물 I, 약 35 mg의 화합물 I, 약 40 mg의 화합물 I, 약 45 mg의 화합물 I, 약 50 mg의 화합물 I, 약 55 mg의 화합물 I, 약 60 mg의 화합물 I, 약 65 mg의 화합물 I, 약 70 mg의 화합물 I, 약 75 mg의 화합물 I, 약 80 mg의 화합물 I, 약 85 mg의 화합물 I, 약 90 mg의 화합물 I, 약 95 mg의 화합물 I, 약 100 mg의 화합물 I, 약 105 mg의 화합물 I, 약 110 mg의 화합물 I, 약 115 mg의 화합물 I, 약 120 mg의 화합물 I, 약 125 mg의 화합물 I, 약 130 mg의 화합물 I, 약 135 mg의 화합물 I, 약 140 mg의 화합물 I, 약 140 mg의 화합물 I, 약 145 mg의 화합물 I 또는 약 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 5 mg 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 10 mg 내지 130 mg의 화합물 I 또는 약 10 mg 내지 100 mg의 화합물 I 또는 약 10 mg 내지 80 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 10 mg 내지 50 mg의 화합물 I 또는 약 10 mg 내지 40 mg의 화합물 I 또는 약 10 mg 내지 30 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 5 mg 내지 50 mg의 화합물 I, 또는 약 5 mg 내지 40 mg의 화합물 I, 또는 약 5 mg 내지 30 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 5 mg 내지 25 mg의 화합물 I, 또는 약 10 mg 내지 25 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 투여 단위 형태는 약 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I, 또는 약 10 mg 내지 20 mg의 화합물 I, 또는 약 15 mg 내지 25 mg의 화합물 I을 포함한다.

사용 환경에서 "화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 단위 투여 형태의 용해 시험"은 온도, 대기압, 교반 속도 등의 주어진 조건에서 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 단위 투여 형태를 사용 환경 (예를 들어 시험관내 용액 예컨대 상기 단락에 기재된 것)에 도입하고, 사전-결정된 시간에 이들 용액의 분취물을 제거하고 상기 분취물을 분석 (예를 들어, HPLC 또는 관련 기술분야에 공지된 일부 다른 분석 기술을 사용하여)함으로써 수행되며, 이는 각 시점에 용액 중에 존재하는 화합물 I의 농도를 결정하고, 이어서 용해 시험에 사용된 투여 단위 형태의 양 중에 존재하는 것으로 알려진 화합물 I의 총량 (예를 들면, 본 발명의 화합물 I의 주어진 고체 무정형 분산물을 포함하는, 특정 개수의 정제 중에 존재하는 것으로 알려진 화합물 I의 총량)에 비해 용액 중에 존재하는 화합물 I의 백분율을 추가로 결정하기 위한 것이다.

용해 시험을 수행하는 경우에, 초기에 용액 중에 존재하는 화합물 I의 백분율은 0이고 이는 투여 형태가 화합물 I의 분산물을 사용 환경으로 천천히 방출함에 따라 증가하여 화합물 I의 최대 백분율에 도달하면 용액은 특정 기간의 시간 후에 안정한 과포화 상태를 유지할 수 있다. 용액 중의 화합물 I의 최대 백분율에 도달한 후에 (이상적으로 이 백분율은 100%이지만 실제로 많은 예에서 이는 100%보다 낮다) 이는 긴 기간의 시간 동안 유지될 수 있거나 또는 이는 화합물 I이 용액으로부터 침전하기 시작하여 시험의 시간 및 사용 환경 중에서 화합물 I의 주어진 고체 분산물의 안정성에 의존하여 감소할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 투여 단위 형태는 FaSSIF 중에서의 용해 시험의 30분 후에 60% 용해 초과를 달성하는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 투여 단위 형태는 FaSSIF 중에서의 용해 시험의 60분 후에 70% 내지 80% 용해를 달성하는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서 이는 FaSSIF 중에서의 용해 시험의 60분 후에 75% 내지 85% 용해를 달성하는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 이는 FaSSIF 중에서의 용해 시험의 60분 후에 75% 내지 80% 용해를 달성하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 단위 투여 형태는 또한 생체내, 인간 또는 적합한 동물 모델, 예를 들어, 개에서 시험될 수 있다.

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물 또는 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 단위 투여 형태는, 생체내에서 시험되고 둘 다 동일한 조건 (예를 들면, 섭식 상태 또는 공복 상태에서 및 동일한 온도, 대기압 및 교반 속도에서) 하에 시험되는 경우에, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 Cmax/용량 값이 분산물 중합체의 부재 하에 등가량의 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태 (예를 들어 또한 결정질 또는 무정형 형태의 순수한 화합물 I을 포함하는 제약 조성물 또는 단위 투여 형태, 예를 들어, "순수한 화합물 I" 또는 "순수한 API"의 습식 과립화 제제)에 의해 달성된 Cmax/용량 값에 비해 적어도 1.5배 더 높은 (즉, 적어도 50% 더 높음) 경우에는 본 발명의 범주 내이다. Cmax/용량은 투여된 용량 (mg/Kg)으로 나눈 시험 대상의 혈장 또는 혈청 중의 최고 약물 농도 (ng/mL)에 대한 약어이다. 다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 Cmax/용량은 분산 중합체의 부재 하에 화합물 I의 등가량을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 Cmax/용량 값에 비해 적어도 2.0배 더 높다 (즉, 적어도 100% 더 높음). 다른 실시양태에서, Cmax/용량은 적어도 2.5배 더 높다 (즉, 적어도 150% 더 높음). 다른 실시양태에서, 이는 적어도 3.0배 더 높다 (즉, 200% 더 높음). 다른 실시양태에서, 이는 적어도 1.25배 더 높다 (즉, 25% 더 높음).

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물 또는 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 단위 투여 형태는, 생체내에서 시험되고 둘 다 동일한 조건 하에 (예를 들면, 섭식 상태 또는 공복 상태에서 및 온도, 대기압 및 교반 속도의 동일한 조건 하에) 시험되는 경우에, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 AUC/용량 값이 분산 중합체의 부재 하에 등가량의 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태 (예를 들어 또한 결정질 또는 무정형 형태의 순수한 화합물 I을 포함하는 제약 조성물 또는 단위 투여 형태, 예를 들어, "순수한 화합물 I" 또는 "순수한 API"의 습식 과립화 제제)에 의해 달성된 AUC/용량 값에 비해 적어도 1.25배 더 높은 (즉, 적어도 25% 더 높음) 경우에는 본 발명의 범주 내이다. AUC/용량은 y 축의 화합물 I의 시험 대상의 혈장 또는 혈청 농도 대 x 축의 시간을 플롯팅하여 수득된 곡선하 면적에 대한 약어이다 (시간 x ng/mL의 단위임, 투여된 용량 (mg/Kg 단위)으로 나눈 것). 다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 AUC/용량은 분산물 중합체의 부재 하에 화합물 I의 등가량을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 AUC/용량 값에 비해 적어도 1.5배 더 높다 (즉, 적어도 50% 더 높음). 단위 투여 형태에 의해 달성된 AUC/용량 값에 비해 적어도 2.0배 더 높다 (즉, 적어도 100% 더 높음). 다른 실시양태에서, 이는 적어도 2.5배 더 높다 (즉, 적어도 150% 더 높음). 다른 실시양태에서, AUC/용량은 적어도 3.0배 더 높다 (즉, 200% 더 높음).

일부 실시양태에서, 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물 또는 무정형 화합물 I의 고체 분산물을 포함하는 단위 투여 형태는, 생체내에서 시험되고 둘 다 동일한 조건 하에 (예를 들면, 섭식 상태 또는 공복 상태에서 및 온도, 대기압 및 교반 속도의 동일한 조건 하에) 시험되는 경우에, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의한 추정 생체이용률 값이 분산 중합체의 부재 하에 등가량의 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태 (예를 들어 또한 결정질 또는 무정형 형태의 순수한 화합물 I을 포함하는 제약 조성물 또는 단위 투여 형태)에 의해 달성된 추정 생체이용률 값에 비해 적어도 1.25배 더 높은 (즉, 적어도 25% 더 높음) 경우에는 본 발명의 범주 내이다. 생체이용률은 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 다른 실시양태에서, 상기 제약 조성물 또는 단위 투여 형태에 의한 추정 생체이용률은 분산물 중합체의 부재 하에 화합물 I의 등가량을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태에 의해 달성된 추정 생체이용률 값에 비해 적어도 1.5배 더 높다 (즉, 적어도 50% 더 높음). 다른 실시양태에서, 추정 생체이용률은 적어도 2.0배 더 높다 (즉, 적어도 100% 더 높음).

본 발명의 제약 조성물 또는 투여 단위 형태는 또한 다른 유형의 부형제 예컨대 1종 이상의 완충제, 안정화제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅 (예를 들면, 장용 또는 느린 방출) 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제 및 약물의 우아한 외양을 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 또는 투여 단위 형태는 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제약 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 레밍턴의 문헌에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시키고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

화합물 I의 고체 분산물, 본 발명의 제약 조성물 또는 투여 단위 형태와 관련하여 용어 "투여하다", "투여하는 것" 또는 "투여"는 치료를 필요로 해서 동물의 전신으로 상기 화합물 I의 고체 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태를 도입하는 것을 의미한다. 화합물 I이 1종 이상의 다른 활성 작용제와의 조합으로써 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 상기 화합물 I의 고체 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태와 다른 활성 작용제의 동시 및/또는 순차 도입을 포함하는 것으로 이해된다.

본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 경구로 허용가능한 고체 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물. 정제는 비코팅될 수 있거나, 공지된 기술 예를 들어 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 마이크로캡슐화에 의해 코팅될 수 있다. 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스가 사용될 수 있다.

압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 또는 투여 단위 형태는 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 물질 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정 조작 방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 그 위에 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 화합물 I의 고체 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태는 단일-용량 또는 다중-용량 용기로 포장될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.

또 다른 측면에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물로 제제화될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 다르게는 불활성이거나 또는 수의학 기술분야에서 허용되는 고체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로 투여될 수 있다.

치료 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 특정 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 본 발명의 무정형 화합물 I의 고체 분산물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 단위 형태를 단독으로 또는 조합으로 사용하는 것에 의한 특정 장애의 치료에 관한 것이다.

상기 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태는 NO의 농도의 증가 또는 cGMP의 농도의 증가가 바람직한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해, 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 질환은 폐고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 아테롬성동맥경화증, 염증, 혈전증, 신섬유증 및 신부전, 간 경변증, 발기 기능장애, 여성 성 장애, 당뇨병과 관련된 장애, 안구 장애 및 다른 관련된 심혈관 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

증가된 cGMP의 농도는 혈관확장, 혈소판 응집 및 유착의 억제, 항고혈압 효과, 항재형성 효과, 항아폽토시스 효과, 항염증 효과 및 뉴런 신호 전달 효과로 이어진다. 따라서, 상기 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 및 투여 단위 형태는 말초, 폐, 간, 간, 심장 또는 뇌혈관/내피 장애 또는 상태, 비뇨생식-부인과 또는 성 장애 또는 상태, 혈전색전성 질환, 허혈성 질환, 섬유화 장애, 국소 또는 피부 장애, 폐 또는 호흡기 장애, 신장 또는 간 장애, 대사 장애, 아테롬성동맥경화증 또는 지질 관련 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 방지하는데 사용될 수 있다.

다른 실시양태에서, 상기 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 및 투여 단위 형태는 목적하지 않은 감소된 생체이용률 및/또는 NO에 대한 감수성을 특징으로 하는, 예컨대 산화성 스트레스 또는 니트로소화성 스트레스의 상태와 연관된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 용어 "고혈압", "동맥 고혈압" 또는 "고혈압 (HBP)"는 상호교환가능하게 사용되고, 동맥의 혈압 (BP)이 정상보다 높은, 극도로 통상적이고 매우 예방가능한 만성 상태를 지칭한다. 적절히 제어되지 않는 경우에, 이는 여러 심각한 심혈관 및 신장 상태에 대한 중요한 위험 인자를 나타낸다. 고혈압은 "본태성 고혈압" 또는 "특발성 고혈압"으로 불리는 원발성 질환일 수 있거나 또는 이는 다른 질환에 기인할 수 있고, 그러한 경우에 이는 "속발성 고혈압"으로서 분류된다. 본태성 고혈압이 모든 경우의 90-95%를 차지한다.

본원에 사용된 용어 "저항성 고혈압"은 상이한 항고혈압제 약물 부류에 속하는 3종의 항고혈압제의 동시 사용에도 불구하고, 목적 혈압을 초과한 (동반이환 당뇨병 또는 신장 질환을 갖는 환자에 대해 130/80 mmHg 미만이 권장되지만, 통상적으로 140/90 mmHg 미만) 고혈압을 지칭한다. 그의 혈압을 제어하는데 4종 이상의 약물을 요구하는 사람들은 또한 저항성 고혈압을 갖는 것으로 간주된다. 고혈압은 비만, 인종 및 연령에 따라 당뇨병에서 극도로 통상적인 동반이환 상태이며 당뇨병을 갖는 환자의 ~20-60%에 영향을 준다. 이 유형의 고혈압은 본원에서 "당뇨병성 고혈압"으로 지칭된다. 제2형 당뇨병에서, 고혈압은 또한 중심부 비만 및 이상지혈증을 포함하는 인슐린 저항성의 대사 증후군의 부분으로서 종종 존재한다. 제1형 당뇨병에서, 고혈압은 당뇨병성 신병증의 개시를 반영할 수 있다.

본원에 사용된 "폐고혈압 (PH)"은 폐 혈관계 (폐동맥, 폐정맥 및 폐 모세혈관)에서 혈압의 지속적 상승을 특징으로 하는 질환이며, 우심 비대를 초래하고 결국 우심부전 및 사망으로 이어진다. PH의 통상적인 증상은 숨가쁨, 어지럼증 및 기절을 포함하며, 이들 모두는 운동에 의해 악화된다. 치료하지 않는 경우에, 진단 후 수명 예상 중앙값은 2.8 년이다. PH는 그의 병인에 따라 카테고리화된 많은 상이한 형태로 존재한다. 카테고리는 폐동맥 고혈압 (PAH), 좌심 질환을 갖는 PH, 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 연관된 PH, 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 PH 및 기타 PH를 포함한다. PAH는 일반 인구에서 드물지만, 특정한 공통적인 상태 예컨대 HIV 감염, 경피증 및 겸상 적혈구 질환과 연관되어 유병률이 증가한다. PH의 다른 형태는 일반적으로 PAH보다 더 흔하고 예를 들어 PH와 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 조합은 특히 관심을 받는다. 폐고혈압에 대한 현행 치료는 질환의 단계 및 메카니즘에 의존한다.

본원에 사용된 "심부전"은 심장 기능 장애 및 순환 울혈이 정의적 특징인 복합적 임상 증후군으로 귀결되며, 신체 조직에 혈액 및 영양소의 불충분한 전달을 초래하는 좌심실 (LV) 심근 재형성의 진행성 장애이다. 상태는 심장이 손상되거나 과작동하며 체순환으로부터 돌아온 모든 혈액을 펌핑할 수 없는 경우에 발생한다. 보다 적은 혈액이 펌핑될수록 심장으로 돌아가는 혈액이 역류하고 유체는 신체의 다른 부분에 축적된다. 심부전은 또한 나트륨 및 물을 배출하는 신장의 능력을 손상시켜 체액 저류를 더욱 악화시킨다. 심부전은 진행성 순환 장애에 기여하는 자율신경 기능장애, 신경호르몬 활성화 및 시토카인의 과다생산을 특징으로 한다. 심부전의 증상은, 둘 다 폐 부종의 지표인, 운동 또는 휴식 중 호흡곤란 (숨가쁨) 및 돌발성 호흡곤란으로 인한 야간 각성; 전신 피로 또는 심약, 발, 발목 및 하지의 부종, 급격한 체중 증가, 점액 또는 혈액 삼출을 포함한 만성 기침을 포함한다. 그의 임상 제시에 따라, 심부전은 신생, 일과성 또는 만성으로서 분류된다. 급성 심부전, 즉, 긴급 치료를 요하는 증상의 급속한 또는 점진적인 발병은 신생 발생하거나 또는 만성 심부전의 결과로서 대상부전성으로 발생할 수 있다. 당뇨병은 심부전을 앓는 환자에서 통상적인 동반이환이고, 보다 불량한 결과뿐만 아니라 잠재적으로 치료 효능을 저하시키는 것과 연관된다. 다른 중요한 동반이환은 전신 고혈압, 만성 기류 폐쇄, 수면 무호흡, 인지 기능장애, 빈혈, 만성 신장 질환 및 관절염을 포함한다. 만성 좌심부전은 폐고혈압의 발병과 빈번하게 연관된다. 특정 동반이환의 빈도는 성별에 따라 다르다: 여성 중에서 고혈압 및 갑상선 질환이 더욱 흔한 반면, 남성은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 말초 혈관 질환, 관상동맥 질환 및 신기능부전을 더욱 흔하게 앓는다. 우울증은 심부전의 빈번한 동반이환이고 2개 상태는 서로를 악화시킬 수 있고 종종 서로를 악화시킨다. 악액질은 오랫동안 심부전의 심각하고 빈번한 합병증으로 인지되었고 모든 심부전 환자의 최대 15%에 영향을 미쳤으며 불량한 예후와 연관되어 있다. 심장 악액질은 6개월의 기간에 걸친 체중의 적어도 6%의 비-부종성 비자발적 손실로 정의된다.

용어 "수면 무호흡"은 가장 흔한 수면 장애성 호흡 장애를 지칭한다. 이는 기류의 간헐성, 주기적 감소 또는 완전한 중지를 특징으로 하는 상태이며, 상부 기도의 폐쇄를 수반하거나 또는 수반하지 않을 수 있다. 수면 무호흡은 가장 흔한 형태인 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡 및 혼합 수면 무호흡의 3개의 유형이 있다.

"중추성 수면 무호흡 (CSA)"은 기도의 물리적 차단보다 호흡하기 위한 뇌의 정상 신호의 기능부전에 기인한다. 호흡 노력의 부족은 혈중 이산화탄소의 증가로 이어지며, 이는 환자를 각성시킬 수 있다. CSA는 일반 인구에서 드물지만, 수축기 심부전을 앓는 환자에서 상대적으로 흔한 경우이다.

본원에 사용된 용어 "대사 증후군", "인슐린 저항성 증후군" 또는 "증후군 X"는 우연히 단독으로 발병하기보다 종종 함께 발병하고 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병을 촉진하는 대사 상태 (복부 비만, 상승된 공복 글루코스, "이상지혈증" (즉, 상승된 지질 수준) 및 상승된 혈압 (HBP))의 군 또는 클러스터링을 지칭한다. 대사 증후군은 상승된 트리글리세리드, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-콜레스테롤) 및 일부 경우에 중등도로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-콜레스테롤) 수준의 특정 지질 프로파일뿐만 아니라 성분 위험 인자의 압력으로 인한 "아테롬성동맥경화성 질환"의 가속된 진행을 특징으로 한다. 여러 유형의 이상지혈증이 있다: "고콜레스테롤혈증"은 콜레스테롤의 상승된 수준을 지칭한다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 염색체 19 (19p13.1-13.3)의 결손으로 인한 고콜레스테롤혈증의 특정 형태이다. "고글리세리드혈증"은 글리세리드의 상승된 수준을 지칭한다 (예를 들면, "고트리글리세리드혈증"은 트리글리세리드의 상승된 수준을 수반한다). "고지단백혈증"은 지단백질 (달리 명시되지 않는 한 통상적으로 LDL)의 상승된 수준을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "말초 혈관 질환 (PVD)"은 또한 통상적으로 "말초 동맥 질환 (PAD)" 또는 "말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)"로서 지칭되고, 관상, 대동맥궁 혈관계 또는 뇌 내가 아닌 대동맥의 폐쇄를 지칭한다. PVD는 아테롬성동맥경화증이나, 협착, 색전증 또는 혈전 형성으로 이어지는 염증 과정으로부터 야기될 수 있다. 이는 급성 또는 만성 "허혈 (혈액 공급의 부족)"을 야기할 수 있다. 종종 PVD는 하지에서 발견되는 아테롬성동맥경화성 차단을 지칭하는데 사용되는 용어이다. PVD는 또한 동맥의 간헐성 협소화 (예를 들면, "레이노 현상") 또는 그의 확장 (지단홍통증) 즉, 혈관 연축으로부터 발생하는 미세혈관 질환으로서 분류되는 질환의 하위세트를 포함한다.

용어 "혈전증"은 순환계를 통한 혈액의 흐름을 폐쇄하는, 혈관 내 혈병 ("혈전")의 형성을 지칭한다. 혈관이 손상된 경우에, 신체는 혈액 손실을 방지하기 위한 혈병을 형성하기 위해 혈소판 (혈전구) 및 피브린을 사용한다. 대안적으로, 혈관이 손상되지 않은 경우에도 적절한 상태를 스스로 제공하는 경우에 혈병이 신체에서 형성될 수 있다. 응고가 매우 심각하고 혈병이 파열되는 경우에, 이동하는 혈병은 현재 "색전"으로 알려져있다. 용어 "혈전색전증"은 혈전증 및 그의 주요 합병증인 "색전증"의 조합을 지칭한다. 혈전이 동맥의 내강의 표면적의 75% 초과를 차지하는 경우에, 감소된 산소 (저산소증) 및 락트산과 같은 대사 산물의 축적 ("통풍")으로 인해 공급된 조직으로의 혈류는 증상을 야기하기에 충분한 정도로 감소된다. 90% 초과의 폐쇄는 산소의 완전한 박탈인 무산소증, 및 세포 사멸의 모드인 "경색"을 야기할 수 있다.

"색전증" (색전증)은 색전 (그의 근원으로부터 멀리 떨어져 있는 부위에서 동맥 모세혈관상을 폐색시킬 수 있는 탈착된 혈관내 덩어리)의 동맥상의 좁은 모세혈관으로의 도복 사건이고 이는 신체의 멀리 떨어진 부분에서의 차단 (혈관 폐쇄)을 야기할 수 있다. 이는 근원 부위에서 차단하는 혈전과 혼동되지 않아야 한다.

"졸중" 또는 뇌혈관 사고 (CVA)는 뇌로의 혈액 공급에서의 장애로 인한 뇌 기능의 급속한 손실이다. 이것은 차단 (혈전증, 동맥 색전증) 또는 출혈 (혈액의 누출)에 의해 야기된 "허혈" (혈류의 부족)으로 인한 것일 수 있다. 그 결과, 뇌의 영향을 받은 영역은 기능할 수 없으며, 이는 신체의 한쪽 측 상의 하나 이상의 사지 운동 불능, 말을 이해하거나 표현하는 것의 불능, 또는 시야의 한쪽 측의 시각 손상을 초래할 수 있다. 졸중에 대한 위험 인자는 고령, 고혈압, 졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)의 병력, 당뇨병, 고콜레스테롤, 시가렛 흡연, 심방세동을 포함한다. 고혈압은 졸중의 가장 중요한 조정가능한 위험 인자이다. "허혈성 졸중"은 때때로 혈전용해 (또한 "혈병 부스터"로서 알려짐)와 함께 병원에서 치료되며 일부 출혈성 졸중은 신경수술로부터 이익을 얻는다. 재발의 방지는 항혈소판 약물 예컨대 아스피린 및 디피리다몰의 투여, 고혈압의 제어 및 감소, 및 스타틴의 사용을 수반할 수 있다. 선택된 환자는 경동맥 동맥내막절제술 및 항응고제의 사용으로부터 이익을 얻을 수 있다.

"허혈"은 조직으로의 혈액 공급에서의 제한이고, 이는 세포 대사 (조직의 생존을 유지하기 위한)에 필요한 산소 및 글루코스의 부족을 야기한다. 허혈은 일반적으로 혈관 및 조직에 초래된 손상 또는 기능장애를 갖는 문제에 의해 야기된다. 이는 또한 신체의 주어진 부분에서의 국부 빈혈을 의미하고 때때로 울혈 (예컨대 혈관수축, 혈전증 또는 색전증)으로부터 발생한다.

미국 정신의학회의 문헌 [Diagnostic 및 Statistical Manual of Mental Disorders, 제4 판 (DSM-IV)]에 따르면, 용어 "성 기능장애"는 "성욕 및 성 반응 사이클과 연관된 정신생리학적 변화에서의 장애를 특징으로 하는" 일련의 상태를 포괄하며; 이 유형의 문제는 통상적인 반면에, 성 기능장애는 단지 문제가 환자에게 불쾌감을 야기하는 경우에 존재하는 것으로 간주된다. 성 기능장애는 신체적 또는 심리적 기원일 수 있다. 이는 일반적으로 호르몬에 의한 자연적인 원발성 상태로서 존재할 수 있으나 매우 흔히 이는 다른 의학적 상태 또는 상기 상태를 위한 약물 요법에 속발성이다. 모든 유형의 성 기능장애는 추가로 평생, 후천성, 상황형 또는 전신성 (또는 그의 조합)으로 추가로 분류될 수 있다.

DSM-IV-TR은 "여성 성 기능장애"의 5개의 주요 카테고리를 명시한다: 성적 욕구/관심 장애; "성적 흥분 장애 (생식적, 주관적 및 결합된 것 포함)"; 극치감 장애; 성교통증 및 질경련; 및 지속성 성적 흥분 장애.

"여성 성적 흥분 장애 (FSAD)"는 개인적 불쾌감을 야기하는, 성적 흥분의 충분한 수준을 얻거나 유지하는데 있어서의 지속성 또는 재발성 불능으로 정의된다. FSAD는 흥분의 주관적 느낌의 부족 (즉, 주관적 성적 흥분 장애) 및 체성 반응 예컨대 윤활 및 팽윤의 부족 (즉, 생식적/물리적 성적 흥분 장애) 둘 다를 포함한다. FSAD는 엄밀하게 심리학적 기원일 수 있지만, 이는 일반적으로 의학적 또는 생리적 요소에 의해 야기되거나 악화된다. 저에스트로겐증은 FSAD와 연관된 가장 흔한 생리적 상태이고, 비뇨생식기 위축 및 질 윤활의 감소로 이어진다.

본원에 사용된 "발기 기능장애 (ED)"는 성적 행위 동안 음경의 발기를 유발하거나 유지하는데 있어서의 불능을 특징으로 하는 남성 성 기능장애이다. 음경 발기는 음경 내의 스폰지-유사 신체에 유입되고 유지되는 혈액의 유압 효과이다. 과정은 종종 신호가 뇌로부터 음경의 신경으로 전달될 때에 성적 흥분의 결과로서 시작된다. 발기 기능장애는 발기를 생성하기 어려운 경우를 나타낸다. 가장 중요한 기질성 원인은 심혈관 질환 및 당뇨병, 신경학적 문제 (예를 들면, 전립선절제술로부터의 외상), 호르몬 부족 (생식선기능저하증) 및 약물 부작용이다.

본원에 사용된 용어 "기관지수축"은 평활근 주변의 조임으로 인해, 결과적인 기침, 천명 및 숨가쁨을 수반하는 폐에서의 기도의 수축을 정의하는데 사용된다. 상태는 수많은 원인을 가지며, 가장 흔한 것은 천식이다. 반면에 운동 및 알레르기는 무증상 개체에서 증상을 일으킬 수 있다. 다른 상태 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이 또한 기관지수축과 함께 존재할 수 있다.

본 발명의 sGC 자극제를 투여함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애의 구체적인 질환은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 고혈압 (예를 들면, 당뇨병성 고혈압, 동맥 고혈압, 폐고혈압, 저항성 고혈압, 말초 동맥 질환 등), 심부전 (예를 들면, 좌심실 확장기 기능장애 (LVDD) 및 좌심실 수축기 기능장애 (LVSD)), 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF; 또한 확장기 심부전으로서 지칭됨), 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF; 또한 수축기 심부전으로서 지칭됨), 심부전과 연관된 수면 무호흡), 동맥경화성 질환 (예를 들면, 아테롬성동맥경화증), 혈전색전성 장애 (예를 들면, 만성 혈전색전성 폐고혈압, 혈전증, 졸중, 색전증, 폐 색전증), 알츠하이머병, 신질환 (예를 들면, 신섬유증, 허혈성 신질환, 신부전, 신기능부전, 만성 신장 질환), 간 질환 (예를 들면, 간 섬유증 또는 간경변증), 호흡기 질환 (예를 들면, 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환), 성 장애 (예를 들면, 발기 기능장애, 남성 및 여성 성 기능장애, 질 위축), 겸상 적혈구 빈혈, 신경계 염증성 질환 또는 장애 및 대사 장애 (예를 들면, 지질 관련 장애).

본 발명의 고체 분산물, 제약 제제 및 투여 형태는 sGC 자극 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 수 있는 하기 유형의 질환, 상태 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다:

(1) 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 또는 순환과 관련된 장애/상태 또는 질환:

● 고혈압과 관련된 장애 및 감소된 관상동맥 혈류 예컨대 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압, 동맥 고혈압 및 심장 및 신장 합병증 (예를 들면, 심장 질환, 졸중, 뇌 허혈, 신부전)으로부터 발생하는 혈관 장애; 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF; 또한 확장기 심부전으로서 지칭됨), 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF; 또한 수축기 심부전으로서 지칭됨), 저항성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 울혈성 심부전; 확장기 또는 수축기 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대; 심부전/심신 증후군; 문맥 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상;

● 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근경색, 졸중, 일과성 허혈 발작 (TIAs); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정형 또는 불안정형 협심증; 관상동맥 연축, 변이형 협심증, 프린츠메탈 협심증; 혈전용해 요법 후 재협착의 예방; 혈전형성 장애;

● 말초 동맥 질환, 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초 혈관 질환; 고긴장증; 레이노 증후군 또는 현상, 중증 사지 허혈, 혈관염; 말초 색전증; 간헐성 파행; 혈관폐쇄성 발증; 뒤시엔느 근육 이영양증; 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 혈관 누출 또는 투과성의 제어;

● 쇼크; 패혈증; 심인성 쇼크; 백혈구 활성화의 제어; 혈소판 응집의 억제 또는 조정;

● 폐/호흡 상태 예컨대 폐고혈압, 폐동맥 고혈압 및 연관된 폐 혈관 재형성 (예를 들면, 국부 혈전증 및 우심 비대); 폐 고긴장증; 원발성 폐고혈압, 속발성 폐고혈압, 가족성 폐고혈압, 산발성 폐고혈압, 전모세혈관 폐고혈압, 특발성 폐고혈압, 혈전성 폐 동맥병증, 신경총발생 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡 곤란 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식;

● 하기와 연관된 또는 관련된 폐고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소혈증, WHO I, II, III, IV 및 V군 고혈압, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포 모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증 (종양, 기생충 또는 이물질로 인한), 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관종증; 조직구증 X, 림프관종증 및 폐 혈관 압박 (예컨대 선병증, 종양 또는 섬유화 종격염으로 인한);

● 동맥경화성 질환 또는 상태 예컨대 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 내피 손상, 혈소판 및 단핵구 유착 및 응집, 평활근 증식 및 이동과 연관된); 재협착 (예를 들면, 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTAs), 경피 경관 관상동맥성형술 (PTCAs) 및 우회술 이후의); 염증;

● 대사 증후군 (예를 들면, 비만, 이상지혈증, 당뇨병, 고혈압)과 연관된 심혈관 질환; 지질 관련 장애 예컨대 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환 및 간염; 전자간증; 다낭성 신장 질환 진행; 피하 지방; 비만;

● 만성 간 질환, 간 섬유증, 간 성상 세포 활성화, 간 섬유성 콜라겐 및 전체적 콜라겐 축적과 연관된 간 경변증; 괴사성-염증성 및/또는 면역학적 기원의 간 질환; 및 비뇨생식기계 장애, 예컨대 신섬유증 및 만성 신장 질환 또는 신장 기능부전으로부터 발생하는 신부전 (예를 들면, 축적/침착 및 조직 손상, 진행성 경화증, 사구체신염으로 인한); 전립선 비대 전신 경화증; 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증; 심장 비대; 비-알콜성 지방간염 또는 NASH;

(2) 허혈, 재관류 손상; 기관 이식, 폐 이식, 폐 이식, 심장 이식과 연관된 허혈/재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제 보존;

(3) 상태의 성, 부인과 및 비뇨기 장애: 발기 기능장애; 발기부전; 조루; 여성 성 기능장애 (예를 들어, 여성 성적 흥분 기능장애, 성적 흥분 감퇴 장애), 질 위축, 성교통증, 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확대, 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군 (BPS), 간질성 방광염 (IC), 과민성 방광, 신경원성 방광 및 실금; 당뇨병성 신병증;

(4) 안구 질환 또는 장애: 녹내장, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 안검염, 안구 건조 증후군, 쇼그렌 증후군;

(5) 청각 질환 또는 장애: 청각 장애, 부분적 또는 완전한 청각 상실; 부분적 또는 완전한 난청; 이명; 소음-유도된 청각 상실;

(6) 국소 또는 피부 장애 또는 상태: 피부 섬유증, 경피증, 피부 섬유증;

(7) 상처 치유: 예를 들어 당뇨병성에서; 미세혈관 관류 개선 (예를 들면, 이후 손상, 수술기주위 관리에서 염증 반응을 상쇄하기 위해), 치열, 당뇨병성 궤양;

(8) 다른 질환 또는 상태: 암 전이, 골다공증, 위부전마비; 기능성 소화불량; 당뇨병성 합병증, 내피 기능장애와 연관된 질환 및 감소된 산화질소 생성과 연관된 신경계 장애; 무이완증 또는 식도 무이완증.

(9) 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매, 혈관 인지 장애, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 갖는 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (카다실 또는 카다실 증후군), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매, 루이 소체 치매, 초로기 치매 (경도 인지 장애, MCI), 녹내장, 헌팅턴병 (또는 무도병, HD), 다발성 경화증 (MS), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병, 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 (진행성 핵상 마비), 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)로부터 선택된 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애;

(10) 알츠하이머병 또는 전-알츠하이머병, 경도 내지 중등도의 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병으로부터 선택된 CNS 장애 또는 상태;

(11) CNS 장애는 외상성 (폐쇄성 또는 개방성, 관통성 두부 손상), 외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 비외상성 (졸중, 동맥류, 저산소증) 뇌 손상 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 발생한 인지 장애 또는 기능장애로부터 선택되고;

(12) CNS 질환 또는 장애는 이상긴장증, 예를 들어 전신, 초점성, 분절성, 성적, 중간성, 급성 긴장이상 반응 및 유전적/원발성 이상긴장증; 및 이상운동증 예를 들어 급성, 만성/지연성 또는 비-운동 또는 레보-도파 유발 이상운동증 (LID)으로부터 선택되고;

(13) CNS 질환 또는 장애는 시냅스 가소성 및 시냅스 과정에서의 상대적 감소를 특징으로 하는 장애 예를 들어 유약 X, 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 예를 들어 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 또는 소아기 붕괴성 장애로부터 선택되고;

(14)CNS 장애는 신경병증성 통증이고;

(15) CNS 장애는 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택된 정신과적, 정신적, 기분 또는 정동 장애이거나; 또는

(16) CNS 장애는 화학 요법 뇌, 레보-도파 유발 중독 행동, 알콜중독, 마약 의존 (암페타민, 오피에이트 또는 다른 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 또는 물질 남용으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물, 제약 제제 및 고체 투여 형태는 sGC 자극 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 수 있는 하기 유형의 질환, 상태 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다:

고혈압, 저항성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 폐고혈압 (PH), 폐동맥 고혈압, COPD와 연관된 PH, 만성 기류 폐쇄, 천식 또는 폐 섬유증, 혈전증, 색전증, 혈전색전성 장애, 알츠하이머병, 아테롬성동맥경화증, 우심 비대, 심부전, 확장기 기능장애, 수축기 기능장애, 심부전과 연관된 수면 무호흡, 간 경변증, 신섬유증, 만성 신장 질환 또는 신장 기능부전으로부터 발생하는 신부전, 대사 장애, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환, 간염, 발기 기능장애, 여성 성 기능장애, 여성 성적 흥분 기능장애 또는 질 위축.

일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 도시된 임의의 화학식의 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애는 상기 열거된 질환 중 하나로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 또는 순환과 관련된 장애 또는 상태 또는 질환으로부터 선택된다: 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압, 동맥 고혈압 및 심장 및 신장 합병증으로부터 발생하는 혈관 장애; 심장 질환, 졸중, 뇌 허혈, 신부전; 저항성 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 울혈성 심부전; 확장기 또는 수축기 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 전부하의 감소; 심장 비대; 심부전/심신 증후군; 문맥 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심근경색; 졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정형 또는 불안정형 협심증; 관상동맥 연축, 변이형 협심증, 프린츠메탈 협심증; 혈전용해 요법의 결과로서의 재협착; 또는 혈전형성 장애.

또 다른 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 말초혈관/내피 또는 순환과 관련된 장애 또는 상태 또는 질환으로부터 선택된다: 말초 동맥 질환, 말초 폐쇄성 동맥 질환; 말초 혈관 질환; 고긴장증; 레이노 증후군 또는 현상, 중증 사지 허혈, 혈관염; 말초 색전증; 간헐성 파행; 혈관폐쇄성 발증; 뒤시엔느 및 베커 근육 이영양증; 미세순환 이상; 또는 혈관 누출 또는 투과성 문제.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된 폐 또는 순환과 관련된 장애 또는 상태 또는 질환이다: 폐고혈압; 폐동맥 고혈압 및 연관된 폐 혈관 재형성; 국부 혈전증; 우심 비대; 폐 고긴장증; 원발성 폐고혈압, 속발성 폐고혈압, 가족성 폐고혈압, 산발성 폐고혈압, 전모세혈관 폐고혈압, 특발성 폐고혈압, 혈전성 폐 동맥병증, 신경총발생 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡 곤란 증후군; 폐 섬유증 및 폐 이식. 일부의 이들 실시양태에서, 폐고혈압은 하기와 연관된 또는 관련된 폐고혈압이다: 좌심실 기능장애, 저산소혈증, WHO I, II, III, IV 및 V군 고혈압, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄성 질환, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 수면 장애성 호흡, 수면 무호흡, 폐포 저환기 장애, 높은 고도에의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포 모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 질환, 응고 장애, 만성 혈전색전증; 종양, 기생충 또는 이물질로 인한 폐 색전증; 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관종증; 조직구증 X; 림프관종증; 또는 선병증, 종양 또는 섬유화 종격염으로 인한 폐 혈관 압박.

또 다른 실시양태에서, 건강 상태 또는 장애는 하기로부터 선택된, 혈관 또는 내피 또는 순환과 관련된 장애 또는 상태 또는 질환이다: 동맥경화성 질환; 아테롬성동맥경화증, 내피 손상과 연관된 아테롬성동맥경화증, 혈소판 및 단핵구 유착 및 응집과 연관된 아테롬성동맥경화증, 평활근 증식 및 이동과 연관된 아테롬성동맥경화증; 재협착, 혈전용해 요법 후 발생한 재협착; 경피 경관 혈관성형술 후 발생한 재협착; 경피 경관 관상동맥성형술 및 우회술 후 발생한 재협착; 염증; 대사 증후군, 비만, 이상지혈증, 당뇨병 또는 고혈압과 연관된 심혈관 질환; 지질 관련 장애, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환 및 간염; 전자간증; 다낭성 신장 질환 진행; 또는 피하 지방.

또 다른 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 간 경변증, 만성 간 질환, 간 섬유증, 간 성상 세포 활성화, 간 섬유성 콜라겐 및 전체적 콜라겐 축적과 연관된 간 경변증; 또는 괴사성-염증성 또는 면역학적 기원의 간 질환으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 신섬유증; 만성 신장 질환 또는 신장 기능부전으로부터 발생하는 신부전; 축적 또는 침착 및 조직 손상, 진행성 경화증 또는 사구체신염으로 인한 신부전; 또는 전립선 비대로부터 선택된 비뇨생식기계 장애이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 전신 경화증이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증 또는 심장 비대로부터 선택된 심장 장애이다.

일부 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매, 혈관 인지 장애, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 갖는 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (카다실 또는 카다실 증후군), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매, 루이 소체 치매, 초로기 치매 (경도 인지 장애, MCI), 녹내장, 헌팅턴병 (또는 무도병, HD), 다발성 경화증 (MS), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병, 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 (진행성 핵상 마비), 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)로부터 선택된 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 알츠하이머병 또는 전-알츠하이머병, 경도 내지 중등도의 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병으로부터 선택된 CNS 장애 또는 상태이다.

다른 실시양태에서, CNS 장애는 외상성 (폐쇄성 또는 개방성, 관통성 두부 손상), 외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 비외상성 (졸중, 동맥류, 저산소증) 뇌 손상 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 발생한 인지 장애 또는 기능장애로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는 이상긴장증, 예를 들어 전신, 초점성, 분절성, 성적, 중간성, 급성 긴장이상 반응 및 유전적/원발성 이상긴장증; 및 이상운동증 예를 들어 급성, 만성/지연성 또는 비-운동 또는 레보-도파 유발 이상운동증 (LID)으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는 시냅스 가소성 및 시냅스 과정에서의 상대적 감소를 특징으로 하는 장애 예를 들어 유약 X, 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 예를 들어 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 또는 소아기 붕괴성 장애로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, CNS 장애는 신경병증성 통증이다.

다른 실시양태에서, CNS 장애는 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유도된 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택된 정신과적, 정신적, 기분 또는 정동 장애이다.

다른 실시양태에서, CNS 장애는 화학 요법 뇌, 레보-도파 유도된 중독 행동, 알콜중독, 마약 의존 (암페타민, 오피에이트 또는 다른 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 또는 물질 남용으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 무이완증 또는 식도 무이완증이다.

다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 비-알콜성 지방간염 또는 NASH이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 허혈, 재관류 손상; 기관 이식, 폐 이식, 폐 이식, 심장 이식과 연관된 허혈/재관류; 또는 외상 환자에서의 혈액 대체제 보존으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 발기 기능장애; 발기부전; 조루; 여성 성 기능장애; 여성 성적 흥분 기능장애; 성적 흥분 감퇴 장애; 질 위축, 성교통증, 위축성 질염; 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광, 신경원성 방광; 실금; 또는 당뇨병성 신병증으로부터 선택된 상태의 성, 부인과 또는 비뇨기 장애이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 질 위축, 성교통증 또는 위축성 질염으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 양성 전립선 비대증 (BPH) 또는 비대 또는 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군 (BPS); 간질성 방광염 (IC); 과민성 방광, 신경원성 방광 또는 실금으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 발기 기능장애; 발기부전; 조루; 여성 성 기능장애; 여성 성적 흥분 기능장애 또는 성적 흥분 감퇴 장애로부터 선택된 성 상태이다.

추가 실시양태에서, 질환 또는 장애는 당뇨병성 신병증이다.

추가 실시양태에서, 질환 또는 장애는 당뇨병성 망막병증이다.

추가 실시양태에서, 질환 또는 장애는 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF; 또한 확장기 심부전으로서 지칭됨)이다. 다른 실시양태에서, 심부전은 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF; 또한 수축기 심부전으로서 지칭됨)이다.

추가 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 뒤시엔느 이영양증 또는 베커 근육 이영양증이다.

추가 실시양태에서, 질환은 녹내장, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 안검염, 안구 건조 증후군 또는 쇼그렌 증후군으로부터 선택된 안구 질환 또는 장애이다.

추가 실시양태에서, 질환은 청각 장애, 부분적 또는 완전한 청각 상실; 부분적 또는 완전한 난청; 이명; 또는 소음-유도된 청각 상실로부터 선택된 청각 질환 또는 장애이다.

추가 실시양태에서, 질환은 피부 섬유증, 경피증 또는 피부 섬유증으로부터 선택된 국소 또는 피부 장애 또는 상태이다.

추가 실시양태에서, 치료는 상처 치유; 당뇨병성의 상처 치유; 미세혈관 관류의 개선; 미세혈관 관류 문제의 개선에 이은 손상; 치열의 치료; 또는 당뇨병성 궤양의 치료를 포함한다.

추가 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암 전이; 골다공증; 위부전마비; 기능성 소화불량; 당뇨병성 합병증; 내피 기능장애와 연관된 질환 또는 감소된 산화질소 생성과 연관된 신경계 장애로부터 선택된다.

용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개 의학적 또는 병리학적 상태를 지칭하는데 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들어 조류, 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 구체적으로 "포유동물" 예컨대 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 지칭하고, 보다 구체적으로는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 및 투여 단위 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 상기 질환, 상태 및 장애 중 하나를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나의 치료에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 본 발명의 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 및 투여 단위 형태의 사용을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태를 이용하는 것을 포함하는, 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나를 치료하는데 유용한 의약의 생산 또는 제조 방법을 추가로 제공한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 그의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 림프액, 안구 유체, 유리체 체액 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 시험관내 또는 생체외 샘플을 지칭한다.

본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 sGC, cGMP 및/또는 NO에 의해 매개, 조절되거나 또는 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다.

본원에 기재된 고체 무정형 분산물, 제약 조성물 및 투여 단위 형태는 또한 개, 고양이, 마우스, 래트, 햄스터, 저빌, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 고체 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태를 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플의 sGC 활성을 자극하는 방법을 제공한다. 생물학적 샘플 중의 본 발명의 고체 분산물, 제약 조성물 또는 투여 단위 형태의 사용은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적을 대해 유용하다. 이러한 목적은 생물학적 검정 및 생물학적 표본 저장을 비제한적으로 포함한다.

실시예

장비

X선 분말 회절계 (XRPD)

유압 수동 정제 프레스

터뷸라 진탕기, 글렌 밀스(Glen Mills)

분석용 저울

탑 로딩 저울

UPLC1: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC

인큐베이터 진탕기

소니케이터

에펜도르프 원심분리

정제 경도 시험기

시차 주사 열량계 (DSC)

벤치탑 분무 건조기: 부치 B290

현미경/디지털 카메라

열중량측정 분석기 (TGA)

진공 오븐

수분 저울

8-스테이션 자동화 정제 프레스

V-블렌더,

두께 시험기

벤치탑 롤러 압착기

쿼드로 코밀(Quadro Comill)

인덕션 실러

붕해 시험기

pH 미터

실시예 1A: 화합물 I의 소규모 제조

화합물 I 및 그의 제조는 공개된 특허 출원 공개 WO 2014/144100 (9월 18일, 2014)에 이전에 기재되었다. 화합물 I 및 그의 제조의 설명은 그의 전문을 본원에 참조로 포함하였다.

실시예 1B: 화합물 I의 대규모 제조

i): 화합물 (1') 및 N,O-디메틸히드록실아민의 커플링에 의한 N-메톡시-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (2')의 수득

이소옥사졸-3-카르복실산 ((1'), 241.6 g, 2137 mmol, 1.0 당량), 톨루엔 (1450 mL) 및 DMF (7.8 g, 107 mmol, 0.05 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 생성된 슬러리를 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 온도를 45 내지 50℃로 유지하면서 옥살릴 클로라이드 (325 g, 2559 mmol, 1.2 당량)를 첨가 깔때기를 통해 2시간의 과정에 걸쳐 충전하였고 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 첨가 후에 갈색 혼합물을 수득하였다. 갈색 혼합물을 1시간에 걸쳐 87 내지 92℃로 가열하고 87 내지 92℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 가열 동안 갈색 혼합물이 암색 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물의 부분을 피페리딘으로 켄칭하고 HPLC에 의해 피페리딘 아미드를 모니터링함으로써 반응물을 모니터링하였다. 암색 혼합물을 20-25℃로 냉각시킨 다음, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하여 임의의 불용성물을 제거하였다. 암색 여과물을 400 mL 부피의 암색 오일로 감압 하에 농축시켰다.

탄산칼륨 (413 g, 2988 mmol, 1.4 당량) 및 물 (1000 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (229 g, 2348 mmol, 1.1 당량)을 적합한 반응 용기에 충전하고 물 (1000 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, N,O-디메틸히드록시아민 용액 및 디클로로메탄 (2500 mL)을 탄산칼륨 용액에 충전하였다.

이어서, 상기 암색 오일 (400 mL)을 반응 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서 천천히 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 첨가는 약간의 발열이 있었고 첨가 후에 갈색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 20 분에 걸쳐 교반하고 이어서 20 내지 25℃로 가온하였다. 하부 유기 층을 수집하고, 상부 수성 층을 디클로로메탄 (400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 15% 염화나트륨 용액 (1200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 암색 오일을 감압 하에 농축시켜 중간체 (2')를 암색 오일 (261.9 g, 97 중량%, 76% 수율, 3 중량% 톨루엔(¹H NMR), 0.04 중량% 물 함량(KF))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1 H); 3.78 (s, 3 H); 3.38 (s, 3 H).

ii): 화합물 (2') 및 에틸 프로피올레이트의 알킬화에 의한 (E)-에틸 4-(이속사졸-3-일)-2-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (3')의 수득

중간체 (2') (72.2 g, 96 중량%, 444 mmol, 1.0 당량), 에틸 프로피올레이트 (65.7 g, 670 mmol, 1.5 당량) 및 무수 THF (650 mL)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 용액을 -65 내지 -55℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 650 mL, 650 mmol, 1.46 당량)를 반응 온도를 -65 내지 -55℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 첨가가 완료된 후에 혼합물을 -55℃ 미만에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 1 N HCl (650 mL, 650 mmol, 1.46 당량)을 충전하여 반응 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 반응을 켄칭하고 이어서 즉시 에틸 아세테이트 (1500 mL) 및 물 (650 mL)을 첨가하였다. 상부 에틸 아세테이트 층을 수집하고 하부 수성 층을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 (1000 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (650 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다.

암색 오일을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/헵탄의 용액 (150mL/100mL/100mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 패드 (410 g) 상에 로딩하고, 실리카 패드를 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1 v/v)로 용리시켰다. 여과물 (~ 3000 mL)을 수집한 다음, 150 mL의 부피로 감압 하에 농축시켜 정치 후에 슬러리를 수득하였다. 이어서, 헵탄 (200 mL)을 슬러리에 첨가하고, 슬러리를 감압 하에 150 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (150 mL)으로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 밤새 공기 건조시켜 중간체 (3')을 갈색 고체 (63.4 g, 56% 수율, >99% 순도(HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.76 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2H); 3.75 (s, 3 H); 3.21 (s, 3 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).

iii): 화합물 3' 및 2-플루오로벤질히드라진의 고리화에 의한 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4')의 수득

중간체 (3') (72.9 g, 287 mmol, 1.0 당량) 및 무수 에탄올 (730 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-플루오로벤질히드라진 (48.2 g, 344 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 20 내지 25℃로 가온하고 20 내지 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 진한 HCl (33.9 g, 37 중량%, 344 mmol, 1.2 당량)을 1분 동안 반응 혼합물에 충전하고 배치 온도가 20℃로부터 38℃로 발열하였다. 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 0 내지 10℃로 냉각시키고, 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (200 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 30 내지 40℃에서 16 시간 동안 건조시켜 중간체 (4')를 회백색 고체 (81.3 g, 90% 수율, >99% 순도(HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.15 - 7.26 (m, 2 H); 6.94 - 7.08 (m, 2H); 6.77 - 6.87 (m, 1 H); 6.55 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.95 (s, 2 H); 4.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).

iv): 화합물 (4')의 아미노화에 의한 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (5'B)의 수득

무수 염화암모늄 (267 g, 4991 mmol, 5.0 당량) 및 톨루엔 (5400 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 (2 M, 2400 mL, 4800 mmol, 4.8 당량)을 반응 온도를 20 내지 40℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다 (주: 첨가 동안 메탄 기체 발생이 관찰되었다). 이어서, 혼합물을 75 내지 80℃로 30 분 동안 가열하고 투명한 백색 용액을 수득하였다. 중간체 (4') (315 g, 999 mmol, 1.0 당량)을 75 내지 90℃에서 4개의 등부분으로 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 충전하였다. 반응물을 80 내지 90℃에서 30 분 동안 교반하고 100 내지 110℃에서 가열하고 100 내지 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 메탄올 (461 g, 14.4 mol, 14.4 당량)을 반응 온도를 10-40℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. (주: 매우 발열성 켄칭 및 많은 기체 발생이 관찰되었다). 농후한 슬러리를 수득하였다. 이어서, 3N HCl (6400 mL, 3 N, 19.2 mol, 19.2 당량)을 반응 온도를 20 내지 45℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가열하고 80 내지 85℃에서 10 분 동안 교반하여 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 3 시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물 (3000 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40 내지 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 중간체 (5'B)을 회백색 고체 (292 g, 91% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185℃.

v): 화합물 (5'B) 및 디에틸 플루오로말로네이트의 고리화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4,6-디올 (6')의 수득

중간체 (5'B) (224.6 g, 698 mmol, 1.0 당량), 메탄올 (2250 mL) 및 디에틸 플루오로말로네이트 (187 g, 1050 mmol, 1.5 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 이어서, 메탄올 용액 중 소듐 메톡시드 (567 g, 30 중량%, 3149 mmol, 4.5 당량)를 반응 온도를 20 내지 35℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 혼합물을 20 내지 35℃에서 30 분 동안 교반하고 희박한 현탁액을 수득하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 1.5 N HCl의 용액 (2300 mL, 3450 mmol, 4.9 당량)을 1시간에 걸쳐 반응 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물의 pH는 pH 시험지에 의해 ~1이었다. 슬러리를 20 내지 30℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 물의 예비혼합된 용액 (500 mL/500 mL)에 이어서 물 (1000 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 50 내지 60℃에서 16 시간 동안 건조시켜 중간체 (6')을 회백색 고체 (264 g, 97% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.82 (br. s., 1 H); 12.31 (br. s., 1 H); 9.14 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.31 - 7.37 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.15 (m, 2 H); 6.97 - 7.02 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.88 (s, 2 H).

vi): 화합물 (6')의 염소화에 의한 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (7')의 수득

중간체 (6') (264 g, 711 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (4000 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (138 g, 1137 mmol, 1.6 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 슬러리 혼합물을 70-80℃로 가열하였다. 이어서, 옥시염화인 (655 g, 4270 mmol, 6.0 당량)을 1시간에 걸쳐 반응 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 22 시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 고체와 같은 목화를 25℃에서 침전시켰다. 물 (3000 mL)을 반응 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 10℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물의 예비혼합된 용액 (500 mL/500 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16 시간 동안 건조시켜 중간체 (7')을 회백색 고체 (283 g, 98% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 6.96 - 7.08 (m, 2 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).

vii): 메톡시드를 사용한 화합물 (7')의 치환에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (8')의 수득

메탄올 (3400 mL) 및 메탄올 중 소듐 메톡시드 (154 mL, 5.4 M, 832 mmol, 1.2 당량)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 혼합물을 23 내지 27℃로 가열하였다. 중간체 (7') (283 g, 693 mmol, 1.0 당량)을 작은 부분 (5-10 g의 각각의 부분)으로 혼합물에 40 분 동안 반응 온도를 23 내지 27℃로 유지하면서 충전하였다. 슬러리를 23 내지 27℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (850 mL)에 이어서 물 (850 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16 시간 동안 건조시켜 중간체 (8')을 회백색 고체 (277 g, 99% 수율, 97% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.01 - 7.08 (m, 1 H); 6.94 - 7.00 (m, 1 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.00 (s, 2 H); 4.21 (s, 3 H).

viii): 화합물 (8')의 수소화에 의한 3-(3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (9')의 수득

중간체 (8') (226 g, 560 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 (활성탄 상 10%, 명목상 50% 물 습윤, 22.6 g), 테트라히드로푸란 (3400 mL) 및 트리에틸아민 (91 g, 897 mmol, 1.6 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 질소를 반응 혼합물 내로 테플론 배관을 통해 10 분 동안 20 내지 30℃에서 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고, 수소 기체를 반응 혼합물 내로 테플론 배관을 통해 6 시간 동안 반응 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 버블링하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 이어서 질소를 반응 혼합물 내로 테플론 배관을 통해 10 분 동안 40 내지 50℃에서 버블링하였다. 반응 혼합물을 히포 슈퍼셀(Hypo Supercel)™을 통해 고온 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (2000 mL)으로 세척하였다. 여과물을 ~1300 mL 부피로 감압 하에 농축시켜 슬러리를 수득하였다. 이어서 테트라히드로푸란을 감압 하에 메탄올 (3000 mL)을 연속적으로 주입하여 메탄올로 용매 교환하였다. 용매 교환 후의 최종 부피는 1300 mL이었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (500 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 20 내지 25℃에서 16 시간 동안 진공 하에 건조시켜 중간체 (9')를 백색 고체 (192 g, 93% 수율, 98% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83 - 6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H).

ix: 화합물 (9')의 탈메틸화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (10')

중간체 (9') (230 g, 623 mmol, 1.0 당량), MeOH (3450 mL) 및 진한 HCl (307 g, 37 중량%, 3117 mmol, 5.0 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 60 내지 65℃에서 17 시간 동안 교반하여 슬러리를 수득하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 슬러리를 2 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고 20 내지 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (1000 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16 시간 동안 건조시켜 중간체 (10')을 백색 고체 (214 g, 97% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.90 - 13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29 - 7.42 (m, 1 H); 7.17 - 7.28 (m, 2 H); 7.08 - 7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H).

x): 화합물 (10')의 염소화에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화학식 IV)

중간체 (10') (214 g, 602 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (3000 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (109 g, 899 mmol, 1.5 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 슬러리 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하였다. 이어서, 옥시염화인 (276 g, 1802 mmol, 3.0 당량)을 30 분에 걸쳐 반응 온도를 70-80℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 2 시간 동안 교반하고 녹색 용액을 수득하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 물 (1500 mL)을 반응 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 10℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물의 예비혼합된 용액 (500 mL/500 mL) 및 물 (500 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 30 내지 40℃에서 16 시간 동안 건조시켜 화학식 IV의 중간체를 회백색 내지 분홍색 고체 (214 g, 95% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 6.83 - 6.87 (m, 1 H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).

a): 화합물 12의 아미노화에 의한 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (14)의 수득

수산화암모늄 (물 중 29% (NH₃로서) 용액, 354 mL, 5435 mmol, 9.7 당량) 및 메틸 t-부틸 에테르 (354 mL)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. (주: 응축기 온도는 수산화암모늄의 증발을 최소화하기 위해 -20℃로 설정하였다). 2,2-비스(트리플루오로메틸)옥시란 ((12), 101 g, 561 mmol, 1.0 당량)을 반응 온도를 20 내지 26℃에서 유지하면서 40 분 동안 첨가 깔때기로 충전하였다. 첨가 후에 혼합물을 20 내지 26℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리되도록 하고 하부 수성 층을 메틸 t-부틸 에테르 (2 x 354 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 303 mL의 부피를 수득하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (354 mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 303 mL의 부피를 수득하였다. 헵탄 (303 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 303 mL의 부피를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 고체를 후드에서 20 내지 25℃에서 2 시간 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 중간체 (14)를 백색 고체 (79.5 g, 71% 수율,)로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.09 (s, 2 H).

b): 화학식 IV의 화합물 및 화합물 14의 커플링에 의한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I)

디메틸 술폭시드 용액 (352 g, 60 중량%, 1071 mmol, 3.0 당량) 및 디메틸 술폭시드 (1200 mL) 중 화학식 IV (133 g, 356 mmol, 1.0 당량)의 중간체, 중간체 (14)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 혼합물을 125 내지 130℃로 가열하고 125 내지 130℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC에 의해 확인하였다. 이어서, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 t-부틸 에테르 (3800 mL) 및 물 (2600 mL)을 반응 혼합물에 충전하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (1000 mL) 및, 1 N HCl 용액 (1000 mL 포함)으로 세척한 다음, 감압 하에 1500 mL의 부피로 농축시켰다. 유기 용액을 실리카 패드 (800 g) 상에 로딩하고, 실리카 패드를 메틸 t-부틸 에테르로 용리시켰다. 깨끗한 분획을 수집하고, 감압 하에 2000 mL의 부피로 농축시켰다. MTBE 용액을 45 내지 55℃로 가열하고, 헵탄 (2000 mL)을 첨가 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 반응 온도를 45 내지 55℃로 유지하면서 충전하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고 20 내지 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE 및 헵탄의 예비혼합된 용액 (400 mL/600 mL)으로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 진공 하에 45 내지 55℃에서 5 시간 동안 건조시켜 화합물 I을 회백색 고체 (130 g, 68% 수율, >99% 순도 (HPLC))로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 - 7.37 (m, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 - 7.13 (m, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).

실시예 2: 화합물 I 단독 및 중합체와의 분무 건조된 분산물로서의 분무 건조 및 이들 분말의 물리적 안정성

사용 물질:

셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 플루카 제품; HPMCAS-MG (HPMCAS-M), 신에츠 제품; 화합물 I.

절차:

화합물 I 10 g을 250 mL 파이렉스 병에 칭량하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (THF) 100 mL를 첨가하고 혼합물을 화합물 I이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액을 사용하여 순수한 화합물 I의 분무 건조된 분산물을 제조하였다.

화합물 I 5 g을 3개의 250 mL 파이렉스 병 각각에 배치하였다. 이어서, 각각의 중합체 5 g을 각 중합체가 서로 다른 파이렉스 병에 첨가되도록 첨가하였다. 이어서, THF 100 mL를 각 병에 첨가하고 내용물을 용해될 때까지 교반하였다.

상기에 제조된 각각의 용액을 하기 조건에서 분무 건조하였다:

유입구 온도: 100℃; 유출구 온도: 유입구 온도에 기초해 ~ 35-40℃; 흡인기: 100%; 펌프: 35%; 고효율 사이클론을 사용함.

이어서, 각 배치에 대해 수득된 분무 건조된 생성물을 수집하고 XRPD에 의해 평가하였다. 화합물 I의 분무 건조된 고체 분산물 3종을 평가하였다:

분산물 1: 분무 건조된 순수한 화합물 I

분산물 2: 분무 건조된 분산물 화합물 I:CAP (50:50)

분산물 4: 분무 건조된 분산물 화합물 I:HPMCAS-M (50:50)

하기 XRPD 방법을 사용하여 분산물을 분석하였다: 스캔 5-45° 2-세타, 0.02° 스텝 크기, 낮은 백그라운드 홀더 상에서 스텝당 1초.

초기 분무 건조된 고체 분산물을 XRPD에 의해 평가한 후, 그들은 안정성 챔버에서 바이알 내에 배치하고, 1개월 후에 XRPD에 의해 다시 평가하였다. 25℃/60 % 상대 습도 (RH) (안정성 챔버 1) 및 40℃/75% RH (안정성 챔버 2)에서의 상이한 2개의 안정성 챔버를 사용하였다. 용기를 밀봉하지 않고 건조제를 사용하지 않았다.

분무 건조된 순수한 화합물 I 단독에 대한 XRPD를 제조 직후 (2시간) 수행하여, 일부 결정질 피크가 나타났고, 이는 화합물 I의 순수한 무정형 형태가 안정하지 않았다는 것을 나타낸다.

중합체와의 분산물에 대한 XRPD를 안정성 조건에서의 1개월 후에 측정하여 어떠한 결정질 피크도 나타내지 않았고, 이는 이들이 주어진 조건 하에 적어도 1개월 동안 안정했다는 것을 나타낸다.

화합물 I과 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-M)의 분무 건조된 분산물은 25℃/60% RH (안정성 챔버 1) 및 40℃/75% RH (안정성 챔버 2)에서 XRPD에 의해 측정 시에 1개월 후에 안정하였다.

각각의 분산물에 대한 XRPD 그래프는 도 1, 도 2 및 도 3에 도시된다. 도 1은 제조 2시간 후에 결정질 화합물 I (더 짙은 선) 및 분무 건조된 순수한 화합물 I (더 연한 선)에 대한 XRPD 결과를 제시한다. 도 2는 무정형 화합물 I과 CAP (50:50)의 고체 분산물에 대한 XRPD 결과 (제0 시점 대비 안정성 챔버 1 또는 안정성 챔버 2, 밀봉 안함, 건조제 무함유에서의 1개월 후)를 제시한다. XRPD 선은 순서대로, 그래프 좌측에서 위에서부터 아래로 하기와 같다: 화합물 I; 화합물 I: CAP (50:50) 제0 시점에서; 화합물 I: CAP (50:50) 안정성 챔버 1에서 1개월 후; 및 화합물 I: CAP (50:50) 안정성 챔버 2에서 1개월 후. 도 3은 무정형 화합물 I과 HPMCAS-M (50:50)의 고체 분산물에 대한 XRPD 결과 (제0 시점 대비 안정성 챔버 1 또는 안정성 챔버 2, 밀봉 안함, 건조제 무함유에서의 1개월 후)를 제시한다. XRPD 선은 순서대로, 그래프 좌측에서 위에서부터 아래로 하기와 같다: 화합물 I; 화합물 I: HPMCAS-M (50:50) 제0 시점에서; 화합물 I: HPMCAS-M (50:50) 안정성 챔버 1에서 1개월 후; 및 화합물 I: HPMCAS-M (50:50) 안정성 챔버 2에서 1개월 후.

실시예 3: 실시예 2에서 제조된 분무 건조된 분산물의 안정성

실시예 2에서, 분산물을 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-M) (분산물 2 및 4, 각각)와 함께 제조하고, 안정성 챔버에 배치하고 물리적 안정성을 1개월 후에 평가하였다. 이 연구에서, 안정성의 평가는 계속되었다.

안정성 챔버에 배치한 2개의 분산물 중, 이들이 수분으로부터 보호되지 않는 용기에 저장되었을 때 (즉, 인덕션 밀봉되지 않고 건조제와 함께 저장되지 않음), 모두 40℃/75%RH (안정성 챔버 2)에서 4개월 후에 적어도 작은 양의 재결정화를 보였다. CAP와의 분산물은 현미경검사로 나타냈을 시에 최소량의 재결정화를 나타내는 것으로 나타났다.

물질

실시예 2에서 제조된 분산물 2 및 분산물 4는 3종의 상이한 기술을 사용하여 분석하였다: XRPD, DSC 및 현미경검사.

절차:

앞서 실시예 2에 기재된 조건을 XRPD 분석에 사용하였다.

DSC 방법: 모듈화 DSC (mDSC); 팬: 핀홀이 추가된 기밀 밀봉 팬; 0.00℃에서 평형화; 60초마다 ± 1.00℃ 조정; 5.00분 동안 등온; 1.50℃/min로 200.00℃까지 승온.

현미경검사 방법: 비-편광 하에 20X 대물 렌즈로 수행한다. 이미지는 각 안정성 조건 (안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2)로부터의 각 분산물에 대해 수득하였다.

결과

4개월 후에 CAP (분산물 2) 또는 HPMCAS-M (분산물 4)와의 분산물에 대해 명백한 결정화 피크가 XRPD에 의해 확인되지 않았다. 결과는 도 5 (실시예 2에서 제조된 고체 분산물 2) 및 도 6 (실시예 2에서 제조된 고체 분산물 4)에 제시된다.

mDSC는 하기 사항을 나타내었다:

분산물 2: 안정성 챔버 1에서의 4개월 후에, Tg는 91℃였다; 안정성 챔버 2에서의 4개월 후에, 발열 피크는 약 100℃에 존재하였고, 이는 안정성 챔버 2의 조건 하에서 화합물 I의 가능한 재결정화를 나타낸다.

분산물 4: 25℃/60%RH에서의 4개월 후에, Tg는 72℃였다; 40℃/75%RH에서의 4개월 후에, 발열 피크는 약 100℃에 존재하였고, 이는 안정성 챔버 2의 조건 하에서 화합물 I의 가능한 재결정화를 나타낸다.

현미경검사는 하기 사항을 나타내었다:

분산물 2: 각각 안정성 조건에서 4개월 후에 어떤 형태 변화도 관찰되지 않는다.

분산물 4: 25℃/60% RH에서의 저장 후에 어떤 형태 변화도 관찰되지 않는다; 40℃/75% RH에서의 저장 후에, 여러 작은 침상/막대상 (화합물 I의 결정질 형태)의 형성이 가시적이고, 이는 재결정화가 발생하였음을 나타낸다.

실시예 4: 화합물 I과 추가의 중합체의 분무 건조

무정형 화합물 I의 분무 건조된 분산물을 50:50 화합물 I:중합체의 비로 실시예 2에서 제조하고 그의 안정성을 실시예 2에서 1개월 후에 및 실시예 3에서 4개월 후에 평가하였다. 본 실시예에서, 동일한 중합체와의 분산물을 25:75 화합물 I:중합체의 비로 제조하였다. 또한, 무정형 화합물 I의 분무 건조된 고체 분산물을 25:75 화합물 I:중합체 (추가의 3종 중합체: 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), PVP K29/32 (폴리비닐피롤리돈 중합체) 및 플라스돈(Plasdone) S630 (폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체)과 함께)의 비로 제조하였다.

생성된 고체 분산물은 안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2의 조건 하에 배치한 후 다양한 시점에서 안정성에 대해 XRPD에 의해 평가하였다.

물질:

화합물 I; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 플루카 제품; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-M), MG 등급, 신에츠 제품; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HP-50 등급, 신에츠 제품; 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메토셀 E5 프리미엄 LV, 다우 제품; 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), LH-21 등급, 신에츠 제품; 유드라짓 L100-55, 에보닉 제품; 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 플라스돈 K29/32, 앳슈랜드 제품; 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체 (플라스돈), 플라스돈 S630, 앳슈랜드 제품; 건조제, 소브(Sorb)-IT.

절차:

CAP 및 HPMCAS-M이 이전에 테트라히드로푸란 (THF)으로부터 화합물 I의 분무 건조에 사용되었으므로, 이들 중합체의 상기 용매 중 용해도는 이미 알려져 있다. HPMCP, HPMC, HPC, 유드라짓, PVP 및 플라스돈을 20 mL 섬광 바이알에 대략 1 g으로 첨가하였다. THF 10 mL를 각각 바이알에 첨가하고 바이알은 이들 중합체가 가용성인지 결정하기 위해 1시간 동안 볼텍싱하고 초음파처리하였다. HPMCP, PVP 및 플라스돈은 이 농도에 가용성이고, 화합물 I과 함께 분무 건조되도록 함유물로 선택되었다.

50:50 분산물의 제조를 위해, 화합물 I 5 g 및 중합체 5 g을 250 mL 파이렉스 병에 칭량했다. 이어서, THF 100 mL를 첨가하고 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

25:75 분산물의 제조를 위해, 화합물 I 5 g 및 중합체 15 g을 250 mL 파이렉스 병에 칭량했다. 이어서, THF 100 mL를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

각각의 용액을 실시예 2에서 기재된 조건 하에 분무 건조하였다.

하기 무정형 화합물 I의 분무 건조된 고체 분산물이 제조되었다:

분산물 5: 50:50 화합물 I:CAP

분산물 6: 25:75 화합물 I:CAP

분산물 9: 50:50 화합물 I:HPMCAS-M

분산물 10: 25:75 화합물 I:HPMCAS-M

분산물 11: 25:75 화합물 I:HPMCP

분산물 12: 25:75 화합물 I:PVP

분산물 13: 25:75 화합물 I:플라스돈

각 배치에 대해 수득된 분무 건조된 분산물을 수집하고 실시예 2 및 실시예 3에서 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여, 제조의 최대 5일 내에 XRPD에 의해 평가하였다. 분산물은 최초 XRPD 평가 4일 후에 안정성 챔버 내에 배치하였다.

안정성 챔버 내에 처음 배치하고 나서 19일 후에, 분산물을 30 cc HDPE 병에 첨가하고 인덕션 밀봉하였다. 이들 샘플을 둘 다 안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2의 안정성 조건 하에 두었다.

안정성 챔버 내에 처음 배치하고 나서 31일 후에, 분산물을 건조제 (소브 IT) 1 g을 함유하는 30cc HDPE 병에 첨가하고 인덕션 밀봉하였다. 이들 샘플은 추후 분석을 위해 둘 다 안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2의 안정성 조건 하에 두었다.

초기 평가 시의 상기 분산물에 대한 XRPD을 순수한 화합물 I의 이전 분석과 비교하였고, 결정질 피크를 나타나지 않았으며, 이는 모든 분산물이 제0 시점에서 무정형이었음을 의미한다 (도 4).

실시예 5: 25:75 비로 무정형 화합물 I과 여러 중합체의 대규모 분무 건조된 분산물

물질:

화합물 I, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 이스트만 제품; 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 (플라스돈 S630), 앳슈랜드 제품; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-M), 아쿠아솔브(AquaSolve), 앳슈랜드 제품

절차:

각 분산물에 대해, 화합물 I 22 g을 1 L 파이렉스 병에 칭량하였다. 이어서, 중합체 66 g을 첨가하고, 이어서 880 mL 테트라히드로푸란 (THF)을 첨가하고 혼합물은 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

각각의 용액을 하기 조건에서 분무 건조하였다: 유입구 온도 100℃; 유출구 온도: 유입구 온도에 기초해 ~ 40-45℃; 흡인기 100 %; 펌프 35%; 표준 사이클론 및 수집 용기를 사용함.

각 배치에서 생성된 무정형 화합물 I의 분무 건조된 분산물을 수집하고 XRPD에 의해 평가하였다.

분산물 14: 25:75 화합물 I:CAP

분산물 15: 25:75 화합물 I:플라스돈 S630

분산물 16: 25:75 화합물 I:HPMCAS-M

상기에서 생성된 무정형 화합물 I의 분무 건조된 분산물을 40℃에서 10-15 in Hg의 진공 오븐에서 밤새 LOD (건조 감량 수준)가 충분히 낮아질 때까지 (하기 값 참조) 추가로 건조시켰다.

분산물을 XRPD, mDSC 및 현미경검사에 의해 분석하였다. 실시예 3에 기재된 조건과 동일한 조건을 XRPD 및 현미경검사에 사용하였다.

mDSC의 경우 하기의 약간 변형된 조건을 사용하였다:

모듈화 DSC; 팬: 핀홀이 추가된 기밀 밀봉 팬; 0.00℃에서 평형화; 60초마다 ± 1.00℃ 조정; 5.00분 동안 등온; 1.50℃/min으로 240.00℃까지 승온.

분산물의 샘플을 건조제 무함유 및 1 g 건조제 함유 30 cc HDPE 병에 배치하고 안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2에 배치시켰다.

제0 시점에서의 분산물 분석 결과:

분산물 14: 1.66%의 LOD, 129℃의 Tg, XRPD에 의하면 무정형, 어떠한 결정화 징후도 없는 구형 입자.

분산물 15: 1.40%의 LOD, 101℃의 Tg, XRPD에 의하면 무정형, 어떠한 결정화 징후도 없는 구형 입자.

분산물 16: 1.05%의 LOD, 91℃의 Tg, XRPD에 의하면 무정형, 어떠한 결정화 징후도 없는 구형 입자.

제조 후의 분산물 14, 15 및 16에 대한 XRPD 결과는 도 7에 제시된다.

실시예 6: 상이한 조건 하에 상이한 중합체를 사용한 무정형 화합물 I의 분무 건조된 분산물의 안정성

실시예 2, 4 및 5에 나타낸 바와 같이 앞서 제조되고 상이한 길이의 시간 동안 안정성 챔버 2 (40 ℃/75 %)에서 유지시킨 다수의 분산물을 XRPD, mDSC 및 현미경검사에 의해 분석하였고, 결과는 하기 표 1에 요약된다.

표 1. 실시예 2, 4 및 5에서 제조된 분산물의 안정성

실시예 7: 화합물 I과 HPMCAS-H 중합체의 분무 건조된 분산물

이전 실시예에서, 화합물 I과 HPMCAS-M (중간 pH)의 분산물을 제조하였다. 여기서는, HPMCAS-H (고 pH, 상이한 등급의 동일 중합체)와의 분산물을 제조하였다.

22 g의 화합물 I을 1 L 파이렉스 병에 칭량한 다음, 66 g의 중합체를 첨가하였다. 880 mL의 테트라히드로푸란 (THF)을 첨가하고 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이에 수시간이 소요되었다.

용액을 하기 조건에서 분무 건조하였다: 유입구 온도: 100℃; 유출구 온도: 유입구 온도에 기초해 ~ 40-45℃; 흡인기: 100%; 펌프: 35%; 표준 사이클론 및 수집 용기를 사용함.

상기 프로토콜은 새로운 분산물을 생성했다:

분산물 17: 분무 건조된 분산물 (25:75) 화합물 I:HPMCAS-H

이 분산물을 10-15 in Hg의 진공 오븐에서 40℃에서 4일 밤동안 LOD가 충분히 낮을 때까지 추가로 건조하였다. 분산물을 XRPD, mDSC, 및 현미경검사에 의해 제0 시점에서 분석하였다. 하기 조건을 사용하였다: XRPD 방법: 스캔 5-45° 2-세타, 0.02° 스텝 크기, 낮은 백그라운드 홀더 상에서 스텝당 1초; DSC 방법: 모듈화 DSC (mDSC); 팬: 핀홀을 구비한 기밀 밀봉 팬; 0.00℃에서 평형화; 60초마다 ± 1.00℃ 조정; 5.00분 동안 등온; 1.50℃/min로 200.00℃까지 승온; 현미경검사 방법: 편광 하에 20X 대물 렌즈로 촬상.

제0 시점에서의 특징화: 1.05%의 LOD, 91℃의 Tg, XRPD에 의하면 무정형, 어떠한 결정화 징후도 없는 구형 입자.

실시예 8A: 화합물 I과 HPMCAS-M 중합체의 분무 건조된 분산물 및 안정성 평가를 위한 비율 범위

앞서, 화합물 I 분무 건조된 분산물을 25:75 및 50:50 화합물 I:HPMCAS-M (분산물 10, 및 4 및 9) 수준에서 제조하였다. 25:75 수준에서의 분산물은 보다 큰 안정성을 갖는 것으로 확인되었다. 본 연구에서, HPMCAS-M를 사용한 분산물을 상이한 비율로 제조하고 안정성 챔버 1 및 안정성 챔버 2 내에서 안정성 조건 하에 배치시켰다. 추가로, 추가의 분산물을 25:75 수준에서 후속 타정 실험을 위해 제조하였다.

물질:

화합물 I; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-M, MG 등급), 신에츠 제품.

절차: 분무 건조된 분산물의 제조

각각의 분산물에 대해 화합물 I 및 HPMCAS-M을 250 mL 파이렉스 병 또는 2 L 파이렉스 병에 칭량하고 표 2에 제시된 양의 메탄올을 첨가하였다. 화합물 I 및 HPMCAS-M이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하였다.

표 2. 분산물 18 내지 24의 제조.

각각의 용액을 하기 조건에서 분무 건조시켰다: 유입구 온도: 100℃; 유출구 온도: 유입구 온도에 기초해 ~ 35-45℃; 흡인기: 100%; 펌프: 35%; 고효율 사이클론 및 수집 용기를 분산물 18 내지 22에 대해 사용함; 표준 사이클론 및 수집 용기를 분산물 23 및 24에 대해 사용함.

각각의 분산물을 진공 오븐에서 4일 밤에 걸쳐 건조시켰다. 배치에 대한 LOD 및 Tg 값을 제조 후에 측정하고 결과는 표 3에 나타내었다:

표 3. 분산물 18 내지 24에 대한 DSC 결과.

각 배치에 대한 분무 건조된 생성물을 수집하고 하기 방법을 사용하여 XRPD, DSC 및 현미경검사에 의해 평가하였다.

XRPD 방법: 스캔 5-45° 2-세타, 0.02° 스텝 크기, 낮은 백그라운드 홀더 상에서 스텝당 1초.

DSC 방법: 모듈화 DSC; 팬: 핀홀이 추가된 기밀 밀봉 팬; 0.00℃에서 평형화; 60초마다 ± 1.00℃ 조정; 5.00분 동안 등온; 1.50℃/min로 200.00℃까지 승온.

현미경검사 방법: 편광 하에 20X 대물 렌즈로 촬상.

제조 후에, 분산물의 샘플을 안정성 평가를 위해 40℃/75%RH 안정성 챔버 (안정성 챔버 2)에서 HDPE 병 (밀봉 안함)에 배치하였다.

LOD 및 Tg 값의 요약은 상기 표 3에 제시된다. XRPD는 제0 시점에서 모든 분산물이 무정형임을 나타내고 현미경검사는 구형 입자의 존재 및 결정질 형태 (침상/막대상)의 지표가 없음을 제시한다.

상기 제조된 분산물 중 어느 것도, 밀봉 안된 병에서 40 ℃/75 % RH에서 12개월 저장 후에 결정화의 징후를 보이지 않았다.

실시예 8B. 분산물 25의 제조.

25:75 화합물 I:HPMCAS-M 분산물의 대규모 제조를 위한 일반적 절차:

기지의 중량의 메탄올을 용기로 옮겼다. 메탄올을 교반시켰다. 교반하면서, 화합물 I을 첨가하고 용해되게 하였다. 교반을 계속하고 HPMCAS-M을 천천히 첨가하고 용해되게 하였다. 사용된 전체 고체 농도는 10%였고, 메탄올로부터의 용액의 중량은 90%였다. 적절한 규모의 스프레이 건조기 및 적합한 노즐을 사용하여 적합한 유입구 온도 및 용액 유량을 사용하여 용액을 분무 건조하였다. 분무 건조가 완료된 후, 물질을 트레이 건조기 또는 유동층 건조기로 옮겨 건조 감량 (LOD)이 2% 미만일 때까지 건조하였다.

분산물 25를 위한 구체적 절차

1500 mL의 메탄올을 2 L 병으로 옮겼다. 메탄올을 교반하였다. 교반하면서, 37.5 g의 화합물 I을 첨가하고 용해되게 하였다. 교반을 계속하고, 112.5 g의 HPMCAS-M를 천천히 첨가하고 용해되게 하였다. 하기 조건을 사용하여 2개 유체 노즐을 구비한 부치(Buchi) B290 스프레이 건조기를 사용하여 분무 건조하였다:

유입구 온도: 100℃; 흡인기: 100%; 펌프: 35%

스프레이 건조기의 사이클론 아래의 수집 용기에 모인 분말을 오븐으로 옮기고 2% 미만의 건조 감량 (LOD)이 달성될 때까지 4일 밤에 걸쳐 트레이 건조하였다.

실시예 9. 20 mg 투여량을 슬러깅에 의한 건식 과립화를 사용한, 실시예 2에서 제조된 분산물로부터의 정제 제조

물질:

실시예 2로부터 제조된 분산물 2; 실시예 2로부터 제조된 분산물 4; 아비셀 DG (무수 인산이칼슘과의 공-가공된 MCC), FMC 제품; 크로스카르멜로스 소듐 (CCS), Ac-Di-Sol, FMC 제품; Mg 스테아레이트, 피셔 제품.

절차:

Mg 스테아레이트를 제외한 과립내 블렌드 성분 (표 4 및 표 5 참조)을 HDPE 병에 칭량한 다음 5분 동안 터뷸라 진탕기에서 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트를 첨가하고, 각각 분산물에 대해 추가 3분 동안 블렌딩하였다.

상기 블렌드의 대략 1150 mg 분취물을 칭량하고, 12 kP의 경도를 목표로 1500 psi의 압력에서 0.6250" 라운드, 플랫 툴링을 사용하여 이를 타정하였다.

0.040" 홀 크기의 스크린을 사용하는 코밀(comill) 상에서 2000 rpm에서 슬러그를 밀링하였다.

수율을 기준으로, Mg 스테아레이트를 제외한 과립외 성분을 첨가하고, 터뷸라 진탕기에서 5분 동안 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트를 첨가하고, 각각 분산물에 대해 추가 3분 동안 블렌딩하였다.

각 블렌드의 200 mg 분취물 (화합물 I의 20 mg 용량에 상응함)을 칭량하고 9-10 kP의 경도를 목표로 1300 psi의 압력에서 0.3125" 라운드 툴링을 사용하여 정제로 압축하였다.

정제 T2/200/20이 분산물 2로부터 수득됨.

정제 T4/200/20이 분산물 4로부터 수득됨.

표 4. 정제 T2/200/20의 제조

표 5. 정제 T4/200/20의 제조.

실시예 10. 40 mg 및 80 mg 투여량에서의 슬러깅에 의한 건식 과립화를 사용한, 실시예 2에서 제조된 분산물로부터의 정제 제조

물질

분산물 2로부터의 정제 제조에 실시예 9에서 앞서 사용된 블렌드를 다시 사용하여 400 mg 정제 (용량 40 mg) 및 800 mg 정제 (용량 80 mg)를 제조하였다.

절차:

툴링: 40 mg 용량 (400 mg 정제 중량)의 경우, 0.2677"x0.5787" 변형 타원형 툴링을 사용함; 80 mg 용량 (800 mg 정제 중량)의 경우, 0.4000"x0.7500" 변형 타원형 툴링을 사용함.

블렌드를 칭량하고 압축 세팅을 평가함. 이를 하기 표적 경도 수준을 달성하기 위해 선택하였다: 40 mg 정제 - 12-13 kP; 80 mg 정제 - 15-16 kP

정제 T2/400/40이 분산물 2로부터 수득됨 및 정제당 화합물 I의 최종 용량 40 mg; 정제는 1250 psi에서 압축됨.

정제 T2/800/80이 분산물 2로부터 수득됨 및 정제당 화합물 I의 최종 용량 80mg; 정제는 2000 psi에서 압축됨.

실시예 11. 10 mg 투여량에서 롤러 압착에 의해 건식 과립화를 사용하여, 실시예 5에서 제조된 분산물로부터의 정제 제조

물질

실시예 5로부터의 분산물 14, 실시예 5로부터의 분산물 15, 실시예 5로부터의 분산물 16; 아비셀 DG (인산이칼슘과 함께 공-가공된 MCC), FMC 제품; 크로스카르멜로스 소듐 (CCS), Ac-Di-Sol, FMC 제품; Mg 스테아레이트, 피셔 제품; MCC (아비셀 PH-102), FMC 제품; 오파드라이 II, 8518422 화이트, 컬러콘 제품 - WP731466; 밀리(Milli) Q 실험용 수(Laboratory Water); 건조제, 소브-IT.

건식 과립물의 제조 (롤러 압착에 의해):

실시예 5에서 수득된 분산물 14, 15 및 16을 칭량하고 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝한 아비셀 DG 및 CCS와 함께 10분 동안 V-블렌더의 1 qt V-쉘내에서 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트는 20-메쉬를 통해 스크리닝하고, 추가 3분의 블렌딩 동안 첨가했다.

블렌드는 이어서, 10 MPa의 롤 압력 및 1 rpm의 롤 속도로 롤러 압축하였다. 스크류 속도는 바람직한 리본을 달성하기 위해 40 rpm에서 70 rpm으로 변하였다.

분산물 14: 스크류 속도 ~ 50 rpm, 리본 두께 1.8 - 2.0 mm

분산물 15: 스크류 속도 ~ 70 rpm, 리본 두께 1.2 - 1.5 mm

분산물 16: 스크류 속도 ~ 50 rpm, 리본 두께 1.2 - 1.5 mm

코밀(CoMil)을 사용하여 2000 rpm의 속도에서 0.062" 홀 크기의 스크린을 사용하여 리본을 밀링하여 최종 과립물을 제조하였다.

정제의 제조:

과립외 성분을 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 수율을 기준으로, Mg 스테아레이트를 제외한 괴립외 성분을 첨가하고 V-블렌더의 1 qt V-쉘에서 10분 동안 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트를 첨가하고, 추가의 3분 동안 블렌딩하였다.

타정은 자동화된 정제 프레스를 구비한 포스 피더 (force feeder)를 사용하여 수행하였다. 타정은 0.3150" 라운드 툴링 및 표적 경도 9-10 kP를 사용하여 수행하였다.

주 압축력 및 배출력을 모니터링하고 분산물 14 및 16에 대해 각각 7-8 kN 및 70-80 N 및 분산물 15에 대해 각각 7-8 kN 및 80-100 N이었다. 정제의 코팅:

코팅 동안 표적 중량 증가는 3.0%였다. 분산물 14 및 15에 사용된 코팅 용액: 40.03 g을 칭량함으로써 20% 고체의 오파드라이 II 코팅 용액을 제조하고 오버헤드 교반기로 교반하면서 정제수 200 mL에 첨가하였다. 용액은 코팅 공정 개시 전에 > 45분 동안 교반하였다.

분산물 16에 사용된 코팅 용액: 40.06 g을 칭량함으로써 20% 고체의 오파드라이 II 코팅 용액을 제조하고 오버헤드 교반기로 교반하면서 정제수 200 mL에 첨가하였다. 용액은 코팅 공정 개시 전에 > 45분 동안 교반하였다. 각각 배치에 활용된 성분 및 양은 하기 표 6, 7 및 8에 기재된다.

표 6. 정제 T14/200/10/코팅됨의 제조. 분산물 14로부터.

표 7. 정제 T15/200/10/코팅됨의 제조. 분산물 15로부터.

표 8. 정제 T16/200/10/코팅됨의 제조. 분산물 16으로부터.

정제의 안정성:

각 로트의 정제는 안정성 챔버 1 및 2에 배치하기 위한 60 cc HDPE 병에 분취하였다.

분산물 14로부터 수득된 코팅된 정제 (정제 T14/200/10/코팅됨)를 초기 시험에 사용하였고, 안정성 챔버 1 내에 25℃/60%RH에서 배치하고 안정성 챔버 2 내에 40℃/75%RH에서 배치하였다.

분산물 15부터 수득된 코팅된 정제 (정제 T15/200/10/코팅됨)를 초기 시험에 사용하였고, 안정성 챔버 1 내에 25℃/60%RH에서 배치하고 안정성 챔버 2 내에 40℃/75%RH에서 배치하였다.

분산물 16으로부터 수득된 코팅된 정제 (정제 T16/200/10/코팅됨)를 초기 시험에 사용하였고, 안정성 챔버 1 내에 25℃/60%RH에서 배치하고 안정성 챔버 2 내에 40℃/75%RH에서 배치하였다.

건조제 1 g을 이어서, 모든 병에 첨가하고 이어서 인덕션 밀봉하였다. 초기 시험을 위한 병은 6개의 1-g 건조제와 함께 호일 파우치 내에 배치하고, 밀봉하고 5℃에 두었다.

실시예 12. 20 mg 투여량에서의 롤러 압착에 의한 건식 과립화를 사용한, 실시예 5 및 7에서 제조된 분산물로부터의 정제 제조

물질

분산물 14 (25:75 화합물 I:CAP), 실시예 5에서 수득됨; 분산물 16 (25:75 화합물 I:HPMCAS-M, 실시예 5에서 수득됨; 분산물 17 (25:75 화합물 I: HPMCAS-H), 실시예 7에서 수득됨, MCC/인산이칼슘 (아비셀(Avicel) DG, FMC 제품; 크로스카르멜로스 소듐 (CCS), Ac-Di-Sol, FMC 제품; Mg 스테아레이트, 피셔(Fisher) 제품; MCC (아비셀 PH-102), FMC 제품; 건조제, 소브-IT.

또한 분산물 14 및 16을 사용하여 실시예 11에 이전에 사용된 블렌드를 200 mg 정제 중 10 mg 용량으로 제조하였고, 따라서 20 mg 용량을 달성하기 위해 400 mg 정제를 제조하였다.

25:75 화합물 I:HPMCAS-M 정제, 20 mg 용량을 분산물 16로부터 제조하였다 (정제 T16/400/20). 하기의 프로토콜을 사용하였다:

분산물 16을 위한 최종 블렌드의 대략 400 mg의 분취물을 칭량하고, 수동 프레스의 0.2677" x0.5787" 변형 타원형 툴링 셋업을 위한 다이로 옮겼다. 표적 경도는 12 kP였다. 표 10B를 참조한다.

표 10B. 정제 T16/400/20의 제조.

25:75 화합물 I:CAP 정제, 20 mg 용량을 분산물 14로부터 제조하였다 (정제 T14/400/20). 하기의 프로토콜을 사용하였다:

분산물 14를 위한 최종 블렌드의 대략 400 mg의 분취물을 칭량하고, 수동 프레스의 0.2677" x0.5787" 변형 타원형 툴링 셋업을 위한 다이로 옮겼다. 표적 경도는 12 kP였다. 표 10C를 참조한다.

표 10C. 정제 T16/400/20의 제조.

분산물 17으로부터의 건식 과립화물의 제조

분산물을 칭량하고 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝한 아비셀 DG 및 CCS와 함께 10분 동안 1 qt V-쉘내에서 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트는 20-메쉬를 통해 스크리닝하고, 추가 3분의 블렌딩 동안 첨가했다.

블렌드는 이어서, 10 MPa의 롤 압력 및 1 rpm의 롤 속도로 롤러 압축하였다. 스크류 속도는 바람직한 리본을 달성하기 위해 40 rpm에서 70 rpm으로 변하였다.

분산물 17으로부터의 건식 과립화물의 제조의 경우: 스크류 속도 ~ 70 rpm, 리본 두께 1.1 - 1.2 mm. 코밀을 사용하여 2000 rpm의 속도에서 0.062" 홀 크기의 스크린을 사용하여 리본을 밀링하여 최종 과립화물을 제조하였다.

분산물 17로부터의 10 mg 정제의 제조 (정제 17/200/10)

10 mg 정제를 위한 과립외 블렌드를 제조하였다. 20-메쉬 스크린을 통하여 과립외 성분을 스크리닝하였다. 수율을 기준으로, Mg 스테아레이트를 제외한 과립외 성분을 첨가하고, V-블렌더의 1 qt V-쉘에서 10분 동안 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트를 첨가하고, 추가의 3분 동안 블렌딩하였다.

타정은 자동화된 정제 프레스를 구비한 포스 피더를 사용하여 수행하였다. 타정은 0.3150" 라운드 툴링 및 표적 경도 9-10 kP를 사용하여 수행하였다. 주 압축력 및 배출력은 디렉터 소프트웨어로 모니터링하였다.

화합물과 HPMCAS-H의 20 mg의 용량 정제의 제조 (분산물 17로부터)

25:75 화합물 I:HPMCAS-H 정제를 20 mg 용량으로 제조하였다 (정제 T17/400/20).

상기 10 mg 용량 정제의 제조에 사용된 최종 블렌드 대략 400 mg의 분취물을 칭량하고 수동 프레스의 0.2677" x0.5787" 변형 타원형 툴링 셋업을 위한 다이로 옮겼다. 표적 경도는 12 kP였다. (정제 17/400/20). 제제에 대한 상세 사항은 표 11에 정리되어 있다.

표 11. 정제 T17/400/20의 제조.

실시예 13. 인공 장액 중에서의 고체 분산물의 동역학적 용해도

이전에 실시예 4에서 생성된 분무 건조된 분산물 일부의 용해도를 평가하여 더 긴 지속시간 동안 용액으로부터 화합물 I의 결정화를 억제하는 중합체가 있는지 결정하였다. 화합물 I:중합체 25:75를 갖는 용액을 이 연구에 사용하였다. 용해도는 인공 장액 중에서 결정되었다. 2가지 유체를 사용하였다: FeSSIF (섭식 상태 인공 장액) 및 FaSSIF (공복 상태 장액).

인공 유체의 용해 데이터를 기반으로, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), HPMCAS 및 플라스돈 S630은 화합물 I의 무정형 형태의 안정화에 대한 최대 잠재력을 갖는 것으로 나타났다.

물질

화합물 I; 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메토셀 E5, 다우 제품; 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 플라스돈 K29/32, 앳슈랜드 제품; 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 공중합체 (플라스돈), 플라스돈 S630, 앳슈랜드 제품; 25:75 화합물 I:CAP 분무 건조된 분산물 (분산물 6), 25:75 화합물 I:HPMCAS 분무 건조된 분산물 (분산물 10); 25:75 화합물 I:HPMCP 분무 건조된 분산물 (분산물 11); 25:75 화합물 I:PVP 분무 건조된 분산물 (분산물 12); 25:75 화합물 I:플라스돈 S630 분무 건조된 분산물 (분산물 13); 타우로콜산나트륨, 스펙트럼 제품; 레시틴, 스펙트럼 제품; 펩신, 피셔 사이언티픽 제품; 염화나트륨, 시그마-알드리치 제품; 수산화나트륨, 피셔 사이언티픽 제품; 말레산, 시그마-알드리치 제품; FaSSIF-V2 분말, 바이오렐러반트 제품; FeSSIF-V2 분말, 바이오렐러반트 제품.

절차:

1 L의 각각의 인공 유체를 제조하였다. FaSSIF 및 FeSSIF에 대해, 바이오렐러반트 (Biorelevant)로부터의 분말 및 절차를 사용했다. FaSSIF의 제조 지침은 온라인 http://biorelevant.com/fassf-v2/how-to-make/에서 확인할 수 있다. FeSSIF의 제조 지침은 온라인 http://biorelevant.com/fessif-v2-dissolution-medium/fed-state-stimulated-intestinal-fluid-version-two-how-to-make/에서 확인할 수 있다.

말레에이트 완충제는 각각 말레산, 수산화나트륨 및 염화나트륨을 사용하여, FaSSIF 및 FeSSIF를 위한 6.5 및 5.8의 pH 수준으로 제조하였다. 이어서 FaSSIF-V2 및 FeSSIF-V2 분말을 첨가하여 FaSSIF 및 FeSSIF 용해 매질을 제조하였다. 모든 제조 매질을 사용일까지 냉장 저장하였고 사용일에 꺼내고 최소 30분 동안 실험실 조건에 두어 분산물에 첨가하기 전에 실온으로 평형화하였다.

실시예 4에서 제조된 각각의 25:75 화합물 I:중합체 분산물에 대해, 대략 100 mg의 분산물을 FaSSIF 또는 FeSSIF 표지된 2개의 100 mL 유리병 각각에 칭량하였다. 이어서, 50 mL의 FaSSIF 또는 FeSSIF 매질을 병에 첨가하였다.

이들 샘플을 제조하자 마자, 1.5 mL 분취물을 원심분리 튜브로 옮겼다. 모든 병을 이어서, 37℃ 및 115 RPM로 설정된 진탕기 상에 배치시켰다. 튜브는 이어서, 13000 RPM에서 15분 동안 원심분리시켰다. 상청액의 0.5 mL 분취물을 HPLC 바이알로 옮겼다. 아세토니트릴 0.5 mL를 각각의 바이알에 첨가하고 바이알은 볼텍싱하였다. 이 과정은 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 및 4, 6 및 24시간에서 샘플에 대해 반복하였다.

표준물 제조

한 세트의 표준물을 하기와 같이 제조하고 각 샘플 세트와 함께 재주입하였다: 화합물 I 대략 10 mg을 20 mL 섬광 바이알 내로 칭량하였다. 2.5 mL 아세토니트릴을 첨가하고 볼텍싱하고 초음파처리하여 용해시켰다. 이 용액에 물 2.5 mL를 첨가하고 볼텍싱/초음파처리하였다. 표지된 HPLC 바이알 (STDH)로 이 용액의 0.5mL를 옮겼다. 1:1 아세토니트릴:물 0.5 mL를 바이알에 첨가하였다. 중간 표준물 (STDM)을 수득하기 위해 1:10 희석을 수행하였다. 이어서, 낮은 표준물 (STDL)을 수득하기 위해 STDM의 1:10 희석을 수행하였다.

농도의 추정치는 최근접 표준물 (또한 STDL 또는 STDM)에 대한 상대 피크 면적을 결정함으로써 또는 표준 곡선에 대하여 분석함으로써 수득하였다.

각각의 인공 매질 중에서 각각의 분산물에 대해 24 시간의 기간에 걸쳐 화합물 I의 농도 대비 시간의 플롯이 도 8 [분산물의 FaSSIF 중에서의 동역학적 용해도 (실시예 13)] 및 도 9 [분산물의 분산물의 FeSSIF 중에서의 동역학적 용해도 (실시예 13)]에 제시된다.

UPLC 방법:

이동상 A: 물 중 0.1% TFA

이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA

칼럼: 액퀴티 BEH 쉴드 RP18, 1.7 um, 2.1 x 50 mm, 파트 번호 186002853, SN. 021439007153 14

주입 부피: 3 uL

오토샘플러 온도: 주위

칼럼 온도: 25℃

실행 시간: 10분

유량: 0.45 mL/min

수집 파장: 220 nm, 245 nm, 254 nm, 280 nm, PDA 스펙트럼 (190-400 nm)

분석에 사용된 파장: 254 nm

구배:

실시예 14. 실시예 11에서 제조된 정제의 FaSSIF 중에서의 용해

실시예 11에서 앞서 기재된 고체 분산물의 과립화에 의해 제조된 정제의 용해를 평가하였다. 이들 정제의 용해를 기준으로, CAP 또는 HPMCAS와 함께 제조된 분산물은 플라스돈 S630과 함께 제조된 분산물보다 더 빠른 용해 프로파일을 제시하는 것으로 나타난다.

물질

정제 14/200/10/코팅됨, 정제 15/200/10/코팅됨, 정제 16/200/10/코팅됨; 염화나트륨, 시그마-알드리치 제품; 수산화나트륨, 피셔 사이언티픽 제품; 말레산, 시그마-알드리치 제품; FaSSIF-V2 분말, 바이오렐러반트 제품.

절차, 용해:

6 L의 FaSSIF 제조 (이전 실시예 참조).

FaSSIF 500 mL을 사용하여 37℃에서 50 RPM의 회전 속도로 USP 유형 II 패들을 사용하여, 각 투여 형태에 대해 용해를 평가하였다.

샘플은 0, 15, 30, 45 및 60분에서 수집했다.

60분 샘플 수집 후에, 용해 장치는 20분 동안 200 RPM의 패들 속도로 증가하도록 설정하였고 샘플은 에펜도르프 튜브로 수득하였다. 튜브는 13,000 RPM에 15분 동안 원심분리하였다.

각 샘플 0.5 mL를 아세토니트릴 0.5 mL에 첨가하고 UPLC에 의한 분석을 위해 볼텍싱하였다.

표준물 제조

10.00 mg 화합물 I을 20 mL 바이알에 칭량하고 5 mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 볼텍싱하여 용해시켰다. 1 mg/mL 농도를 달성하도록 물 5 mL를 첨가하였다. 0.05 mg/mL의 농도를 달성하기 위해 2 mL 부피에서의 1:20 희석을 수행하였다. 이 용액 1 mL를 표준물 1로 사용하였다. 표준물 1 0.4 mL를 1:1 아세토니트릴:물 0.6 mL에 첨가하여 0.02 mg/mL의 농도의 표준물 2를 달성하였다. 표준물 1 0.2 mL를 1:1 아세토니트릴:물 0.8 mL에 첨가하여 0.01 mg/mL의 농도의 표준물 3을 달성하였다. 표준물 1 0.1 mL를 1:1 아세토니트릴:물 0.9 mL에 첨가하여 0.005 mg/mL의 농도의 표준물 4를 달성하였다. 표준물 1 0.05 mL을 1:1 아세토니트릴:물 0.95 mL에 첨가하여 0.0025 mg/mL의 농도의 표준물 5를 달성하였다. 표준물 3 0.1 mL를 1:1 아세토니트릴:물 0.9 mL에 첨가하여 0.001 mg/mL의 농도의 표준물 6을 달성하였다.

표준물 및 샘플은 하기 방법을 사용하여 UPLC에 의해 분석하였다.

이동상 A: 물 중 0.1% TFA

이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA

칼럼: 액퀴티 BEH 쉴드 RP18, 1.7 um, 2.1 x 50 mm, 파트 번호 186002853, SN. 021439007153 14

주입 부피: 3 uL

오토샘플러 온도: 주위

칼럼 온도: 25℃

실행 시간: 10분

유량: 0.45 mL/min

수집 파장: 220 nm, 245 nm, 254 nm, 280 nm, PDA 스펙트럼 (190-400 nm)

분석에 사용된 파장: 254 nm

구배:

정제 용해 속도의 플롯은 도 10에 제시된다 [화합물 I의 무정형 분무 건조된 분산물의 정제의 FaSSIF에서의 용해(실시예 14)].

실시예 15A. 5 mg 투여량에서의 롤러 압착에 의한 건식 과립화를 사용한, 실시예 5에서 제조된 분산물로부터의 정제 제조

물질

실시예 5로부터의 분산물 16; MCC/인산이칼슘 (아비셀 DG), FMC 제품, 크로스카르멜로스 소듐 (CCS), Ac-Di-Sol, FMC 제품; Mg 스테아레이트, 말린크로트 제품; MCC (아비셀 PH-102), FMC 제품; 오파드라이 II, 8518422 화이트, 컬러콘 제품; 밀리 Q 정제된 실험용 수; 건조제, 분자체, 데시카레(Dessicare) 제품.

건식 과립화물의 제조 (롤러 압착에 의해):

실시예 5에서 수득된 분산물 16을 칭량하고 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝한 아비셀 DG 및 CCS와 함께 10분 동안 16 qt V-쉘내에서 블렌딩하였다. Mg 스테아레이트는 20-메쉬를 통해 스크리닝하고, 추가 3분의 블렌딩 동안 첨가했다. 이론적 배치 크기는 5 kg이었다.

블렌드는 이어서, 1400 psi의 롤 압력 및 0.75 - 1.25 rpm의 롤 속도로 롤러 압축하였다. 스크류 속도는 바람직한 리본을 달성하기 위해 30 rpm에서 50 rpm으로 변하였다.

분산물 16: 스크류 속도 ~ 30 rpm, 리본 두께 1.4 - 1.6 mm

코밀을 사용하여 2000 rpm의 속도에서 0.050" 홀 크기의 스크린 및 라운드 임펠러를 사용하여 리본을 밀링하여 최종 과립화물을 제조하였다.

정제의 제조:

20-메쉬 스크린을 통하여 과립외 성분을 스크리닝하였다. 수율을 기준으로, Mg 스테아레이트를 제외한 과립외 성분을 첨가하고, V-블렌더의 16 qt V-쉘에서 10분 동안 혼합되었다. Mg 스테아레이트를 첨가하고, 추가의 3분 동안 블렌딩하였다.

타정은 피콜라 (Piccola) 정제 프레스를 구비한 포스 피더를 사용하여 수행하였다. 타정은 0.3125" 라운드 툴링 및 표적 경도 8 kP를 사용하여 수행하였다.

주 압축은 10-11 kN였다. 정제 프레스를 위한 터릿 속도(turret speed )는 30 rpm이었다.

정제의 코팅:

분산물 16에 사용된 코팅 용액: 800 g을 칭량함으로써 20% 고체의 오파드라이 II 코팅 용액을 제조하고 오버헤드 교반기로 교반하면서 정제수 3200 mL에 첨가하였다. 용액은 코팅 공정 개시 전에 > 45분 동안 교반하였다.

이용된 성분 및 양은 하기 표 15에 기재된다. 압축 상세사항은 표 16에 정리되어 있다. 정제는 12 kP의 표적 경도로 압축하였다. 주 압축력 및 배출력은 각각 7-8 kN 및 70-80 N였다. 정제는 3.0%의 표적 중량 증가까지 코팅하였다. 코팅 프로세스 상세사항은 표 16에 정리되어 있다.

표 15. 정제 T16/200/5/코팅됨의 제조. 분산물 16으로부터.

표 16. 코팅 공정 파라미터:

정제의 안정성:

정제는 안정성 챔버 1 및 2 내에 배치하기 위한 60 cc HDPE 병에 분취하였다. 건조제 1 g을 모든 병에 첨가하고, 이어서 인덕션 밀봉하였다.

25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 1 g 건조제와 함께 밀봉 병에 유지한 이들 정제를 다양한 시점에서 안정성 (결정화도의 존재)에 대하여 시험하였다. 12개월 이하의 저장에서 결정화도는 상기 기재된 기술을 이용하여 관찰되지 않았다. 그러나, 수분은 건조제의 존재 하에서도 시간이 지나면서 12개월까지 증가하였고, 수분의 증가는 결정화도의 증가를 초래하는 것으로 나타났다.

실시예 15B. 실시예 15A에서 제조된 정제의 FaSSIF 중에서의 용해

상기 실시예 14에 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여, 본 발명자들은 실시예 15B에서 기재된 바와 같이 제조한 5 mg 정제의 배치의 용해를 평가했다. 결과는 도 11에 요약된다.

실시예 16. 개 PK 연구

하기 표 (표 17)는 PK 파라미터를 결정하기 위해 개에서 실험된 정제를 요약한다.

표 17. 개 PK 연구 설계.

섭식 조건:

수컷 비글 개를 본 연구에 사용하였다. 그룹 1, 2, 3b, 4b, 5, 6, 7, 8, 9 및 10: 모든 개는 밤새 금식시켰다. 모든 개는 투여 4 h 후에 그의 1일 사료를 배급받았다. 3a 및 4a 군: 모든 개는 밤새 금식하고 투여 10분 전에 인간 FDA 식이 (달걀 2개, 베이컨 스트립 2개, 버터/젤리를 바른 토스트 2 조각, 해시 브라운 포테이토 및 전유 8 oz.)로부터 제조된 균질물 50 g을 위관영양 공급하였다. 모든 개는 투여 4 h 후에 그의 1일 사료를 배급받았다.

모든 동물은 시험 물품 투여 30분 전에 펜타가스트린 (6 mg/kg; 0.024 mL/kg)으로 처리하였다. 동일 동물에게 여러 군에서 수회 투여하고 각 경우에 적어도 7 일 휴약 기간을 가졌다.

용량 투여:

필 건 (pill gun)을 통해 또는 손으로 정제를 구강의 후방부에 놓았다. 투여 후에 각 동물에게 정제를 삼키기 용이하게 하기 위해 물 5-10 mL를 제공하였다.

혈액/혈장:

혈액 샘플 (2 mL)을 경정맥, 두부 및 복재 정맥에서 하기 시간: 투여후 0.25h, 0.5 h, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 24h, 32h 및 48h에 수집하였다. 혈액 샘플은 혈장에 대해 처리될 때까지 얼음 상에 유지하였다. 혈액 샘플은 수집 1 h 내에 ~ 5℃에서 10분 동안 3200 RPM에 원심분리하였다. 혈장은 2개의 대략 동일한 분취물로 분할하고 바로 96-웰 플레이트 튜브 (1.1 mL)로 옮겼다. 플러그 캡을 튜브에 위치시켰다. 혈장 샘플은 사용 시까지 약 - 70℃에서 보관하였다. 화합물 I의 혈장 중 농도는 HPLC 검정을 이용하여 분석하였다.

금식한 개에서, 정제 T2/400/40 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 40 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 93이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 Cmax/용량은 약 48이었다.

섭식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 245이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 Cmax/용량은 약 145이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 153이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 Cmax/용량은 약 40이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/800/80 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 80 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 82이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 Cmax/용량은 약 30이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/400/40 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 40 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 1710이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 AUC/용량은 약 950이었다.

섭식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 3392이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 AUC/용량은 약 2324이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 1869이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 AUC/용량은 약 691이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/800/80 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 80 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 1273이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 AUC/용량은 약 486이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/400/40 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 40 mg 용량) 투여 시에, 평균 예상되는 생체이용률 (% F)는 약 59이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대해 예상되는 생체이용률은 약 31이었다.

섭식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 생체이용률 (% F)는 약 118이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 생체이용률은 약 73이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/200/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 예상되는 생체이용률 (% F)는 약 60이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대한 생체이용률은 약 22이었다.

금식한 개에서, 정제 T2/800/80 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 80 mg 용량) 예상되는 생체이용률 (% F)는 약 44이었다. 습식 과립화 정제로서의 순수한 화합물 I의 등가 용량이 투여된 개에 대해 예상되는 생체이용률은 약 16이었다.

금식한 개에서, 정제 T14/400/20 (75:25 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 204이었다.

금식한 개에서, 정제 T16/400/20 (75:25 HPMCAS-M : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 244이었다.

금식한 개에서, 정제 T17/400/20 (75:25 HPMCAS-H : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 Cmax/용량 (Cmax (ng/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 92이었다.

금식한 개에서, 정제 T14/400/20 (75:25 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 2762이었다.

금식한 개에서, 정제 T16/400/20 (75:25 HPMCAS-M : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 2798이었다.

금식한 개에서, 정제 T17/400/20 (75:25 HPMCAS-H : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 AUC/용량 (AUC ((h x ng)/mL)를 용량 (mg/kg)으로 나눈 것)은 약 1416이었다.

금식한 개에서, 정제 T14/400/20 (50:50 CAP:화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 예상되는 생체이용률 (% F)은 약 87이었다.

금식한 개에서, 정제 T14/400/20 (75:25 HPMCAS-M : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 예상되는 생체이용률 (% F)은 약 99이었다.

금식한 개에서, 정제 T14/400/20 (75:25 HPMCAS-H : 화합물 I 분산물의 20 mg 용량) 투여 시에, 평균 예상되는 생체이용률 (% F)은 약 44이었다.

실시예 17. 분산물 25로부터의 정제의 제조

실시예 15에 기재된 프로토콜과 등가의 프로토콜을 사용하여, 약간 상이한 조성을 갖는 2종의 다른 농도의 정제 (10 및 20 mg)를 또한 제조하였다. 하기 표 참조:

본 발명의 다양한 실시양태가 하기 텍스트에서 기재될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 제약상 허용되는 염은 어구 "제약상 허용되는 염"이 기재되지 않을지라도, 이들 실시양태에 포함된 것으로 이해되어야 한다.

[1]. 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I)의 고체 분산물.

[2]. 상기 [1], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I 및 중합체 담체를 포함하는 고체 분산물.

[3]. 상기 [1] 또는 [2], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 셀룰로스 중합체로부터 선택된 것인 고체 분산물.

[4]. 상기 [1], [2] 또는 [3], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 또는 폴리비닐 피롤리돈의 공중합체로부터 선택된 것인 고체 분산물.

[5]. 상기 [1], [2], [3] 또는 [4], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 HPMCAS 또는 CAP로부터 선택된 것인 고체 분산물.

[6]. 상기 [1], [2], [3], [4] 또는 [5], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 HPMCAS인 고체 분산물.

[7]. 상기 [1], [2], [3] 또는 [4], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 HPMCP인 고체 분산물.

[8]. 상기 [1], [2], [3], [4] 또는 [5], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 CAP인 고체 분산물.

[9]. 상기 [1], [2], [3] 또는 [4], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 PVP인 고체 분산물.

[10]. 상기 [1], [2], [3] 또는 [4], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체 담체가 PVP의 공-중합체인 고체 분산물.

[11]. 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 40 % 내지 약 95 %의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[12]. 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 50% 내지 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[13]. 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 60% 내지 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[14]. 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 60% 내지 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[15]. 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[16]. 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 75% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[17]. [1] 내지 [11] 또는 상기 [14] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 80% 내지 약 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[18]. [1] 내지 [11], [14] 또는 상기 [17] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 90% 내지 약 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[19]. 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 고체 분산물이 분무-건조에 의해 수득된 것인 고체 분산물.

[20]. 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 고체 분산물이 핫-멜트 압출에 의해 생성된 것인 고체 분산물.

[21]. 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 분산물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[22]. 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[23]. 상기 [1] 내지 [22] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[24]. 상기 [1] 내지 [23] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[25]. 상기 [1] 내지 [22] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[26]. 상기 [1] 내지 [23], 또는 [25] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I이 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.

[27]. 상기 [1] 내지 [26] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 20% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.

[28]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 10% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.

[29]. 상기 [1] 내지 [28] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 5% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.

[30]. 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 상기 고체 분산물이 화합물 I의 안정한 고체 분산물인 고체 분산물.

[31]. 상기 [1] 내지 [30] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 10:90 내지 50:50인 고체 분산물.

[32]. 상기 [1] 내지 [30] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 20:80 내지 40:60인 고체 분산물.

[33]. 상기 [1] 내지 [32] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 25:75인 고체 분산물.

[34]. 상기 [1] 내지 [31] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 50:50인 고체 분산물.

[35]. 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 및 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.

[36]. 상기 [35], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제가 충전제, 활택제, 윤활제 또는 붕해제로부터 선택된 것인 제약 조성물.

[37]. 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 고체 분산물 또는 상기 [35] 또는 [36] 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 투여 단위 형태.

[38]. 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 고체 분산물 또는 상기 [35] 또는 [36] 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하며, 경구 투여에 적합한 투여 단위 형태.

[39]. 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 고체 분산물 또는 상기 [35] 또는 [36] 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하며, 캡슐, 현탁액, 분말 또는 정제로부터 선택된 투여 단위 형태.

[40]. 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 고체 분산물 또는 상기 [35] 또는 [36] 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하며, 정제인 투여 단위 형태.

[41]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 고혈압 또는 심부전으로부터 선택된 것인 방법.

[42]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 당뇨병성 신병증인 방법.

[43]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 당뇨병성 망막병증인 방법.

[44]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 비-알콜성 지방간염인 방법.

[45]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 심부전인 방법.

[46]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF) 또는 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF)으로부터 선택된 것인 방법.

[47]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF)인 방법.

[48]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF)인 방법.

[49]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 고혈압인 방법.

[50]. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 다른 실시양태에 따른 또는 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 [35] 또는 [36]의 제약 조성물, 또는 상기 [38] 내지 [40]의 어느 하나의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 질환, 건강 상태 또는 장애가 저항성 고혈압인 방법.

많은 실시양태를 기재하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (50)

1. 무정형 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I)의 고체 분산물.
2. 제1항에 있어서, 화합물 I 및 중합체 담체를 포함하는 고체 분산물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체 담체가 셀룰로스 중합체로부터 선택된 것인 고체 분산물.
4. 제2항에 있어서, 중합체 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐 피롤리돈의 공중합체로부터 선택된 것인 고체 분산물.
5. 제4항에 있어서, 중합체 담체가 HPMCAS 또는 CAP로부터 선택된 것인 고체 분산물.
6. 제5항에 있어서, 중합체 담체가 HPMCAS인 고체 분산물.
7. 제4항에 있어서, 중합체 담체가 HPMCP인 고체 분산물.
8. 제5항에 있어서, 중합체 담체가 CAP인 고체 분산물.
9. 제4항에 있어서, 중합체 담체가 PVP인 고체 분산물.
10. 제4항에 있어서, 중합체 담체가 PVP의 공중합체인 고체 분산물.
11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 40% 내지 약 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
12. 제11항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 50% 내지 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
13. 제12항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 60% 내지 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
14. 제11항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 60% 내지 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
16. 제15항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 75% 내지 약 90%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
17. 제14항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 80% 내지 약 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
18. 제17항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 총 중량의 약 90% 내지 약 95%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산물이 분무-건조에 의해 수득된 것인 고체 분산물.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산물이 핫-멜트 압출에 의해 생성된 것인 고체 분산물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I이 분산물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
22. 제21항에 있어서, 화합물 I이 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
23. 제22항에 있어서, 화합물 I이 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
24. 제23항에 있어서, 화합물 I이 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
25. 제22항에 있어서, 화합물 I이 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
26. 제25항에 있어서, 화합물 I이 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 20% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.
28. 제27항에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 10% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.
29. 제28항에 있어서, 화합물 I의 상기 고체 분산물이 5% 미만의 결정질 화합물 I을 포함하는 것인 고체 분산물.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I의 안정한 고체 분산물인 고체 분산물.
31. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 10:90 내지 50:50인 고체 분산물.
32. 제31항에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 20:80 내지 40:60인 고체 분산물.
33. 제32항에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 25:75인 고체 분산물.
34. 제31항에 있어서, 화합물 I 대 중합체의 중량 대 중량 비가 50:50인 고체 분산물.
35. 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물.
36. 제35항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제가 충전제, 활택제, 윤활제 또는 붕해제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 고체 분산물 또는 제35항 또는 제36항의 제약 조성물을 포함하는 투여 단위 형태.
38. 제37항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여 단위 형태.
39. 제38항에 있어서, 캡슐, 현탁액, 분말 또는 정제로부터 선택된 투여 단위 형태.
40. 제39항에 있어서, 정제인 투여 단위 형태.
41. 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 무정형 고체 분산물, 또는 제35항 또는 제36항의 제약 조성물, 또는 제38 항 내지 제40항 중 어느 한 항의 투여 단위 형태를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 고혈압 또는 심부전으로부터 선택되는 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
42. 제41항에 있어서, 질환이 당뇨병성 신병증인 방법.
43. 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 당뇨병성 망막병증인 방법.
44. 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 비-알콜성 지방간염인 방법.
45. 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 심부전인 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 심부전이 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF) 또는 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF)으로부터 선택된 것인 방법.
47. 제46항에 있어서, 상기 심부전이 HFpEF인 방법.
48. 제46항에 있어서, 상기 심부전이 HFrEF인 방법.
49. 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 고혈압인 방법.
50. 제49항에 있어서, 상기 고혈압이 저항성 고혈압인 방법.
    

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