KR20180001250A - Pet 조영용 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심장의 효율적인 조영을 위한 방사성 화합물의 제조를 위한 전구체 화합물 및 상기 전구체 화합물을 이용하여 제조된 방사성 화합물 및 그의 PET 조영용 조영제로서의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 PET 조영용 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
관상동맥질환은 현재 우리나라 사망 원인 중 3-4위를 차지할 정도로 중요한 위치를 차지하고 있다. 특히 지난 20여년간 그 유병률이 5배 가까이 빠르게 증가하고 있으며 이는 세계적인 추세에 미루어 볼 때 더욱더 가속화가 될 것이다. 관상동맥질환의 증상은 45-50세 이후에 주로 나타나지만, 최근 들어 관상동맥질환의 유병률이 증가하고, 젊은 환자에서 증상이 발생하는 경우도 늘어나고 있어 점차 조기 진단 및 예방의 중요성이 커지고 있다.
관상동맥질환은 운동부하 검사, 심장 초음파 검사, 관상동맥 조영술, 핵의학 검사의 방법들을 통해서 조기진단을 시행한다. 하지만 운동부하 검사는 협심증의 경우 증상이 없는 안정 상태에서 검사할 경우 이상 소견이 나타나지 않을 수 있으며 심장 초음파 검사는 심장을 완전히 포함하지 못하는 경우 그 크기나 기능을 확실히 계산하지 못하며 화상의 입수에서부터 결과를 보는데 까지 시간이 많이 걸리는 단점이 있다. 또한 관상동맥 조영술은 0.1% 미만에서 사망이나 급성심근경색증 등의 합병증을 일으킬 수 있어 협심증을 의심하는 모든 환자에게 시행할 수는 없다. 그에 비해 극소량의 방사성 의약품을 팔의 정맥에 주입하고 이것이 심장 근육에 흡수되는 양상을 촬영해 확인하는 핵의학적 방법은 심장에서 방사성물질의 흡수가 적은 부위가 혈류가 부족한 부분을 의미하므로 운동부하 검사에 비해 이상 부위를 빠르게 구분할 수 있으며 극소량의 방사성의약품을 사용하기 때문에 안전성 역시 높다고 할 수 있다.
현재 사용되는 핵의학적 방법은 단일광자방출 전산화 단층촬영(Single photon emission computed tomography, SPECT)를 이용하는 것이며, 대표적으로 심장 영상을 확인하기 위해 사용되는 방사성 의약품은 201Tl 착화합물이나 99mTc-sestamibi, 99mTc-tetrofosmin이 사용된다. 하지만 조직의 감쇄현상을 보정할 수 있는 정형화된 방법이 없으며, 특히 심장 밑에 바로 위치한 간에 의한 광자의 산란 현상 때문에 정확한 진단의 어려움이 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하여 핵의학적 진단 방법의 효과를 극대화하기 위해서는 SPECT가 아닌 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)을 이용할 수 있어야 하며 이를 위해서는 양전자 방출 핵종이 표지된 방사성의약품이 필요하다.
이와 관련하여, 다른 심장 영상 확인을 위해 양전자 방출 핵종인 11C을 표지한 구조가 다른 지방 친화성 양이온 물질을 합성하여, 이 화합물로 개의 dynamic PET 연구를 시행하여 심근에서의 오랜 머무름 시간을 보이는 것과 혈액과 폐에서 소량의 방사성 물질을 확인할 수 있었음이 보고된 바 있다(Rimoldi et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 34(2): 197-205, 2007. 그러나 11C의 반감기가 20분이기 때문에 임상에서의 응용을 하기 위해서는 많은 제약이 있다.
이에 본 발명자들은 Tetraphenylphosphonium(TPP) 염 기반의 18F를 포함하는 PET용 조영제를 개발한 바 있다(특허 제1172157호).
그러나 상기 TPP 염 기반의 PET용 조영제의 경우, 심장선택성이 다소 떨어지고 뼈에서의 섭취율이 높은 편일 뿐만 아니라, 심장에 인접한 간에서의 높은 섭취율로 인해서 심장 영상 분석 시 문제를 일으킬 가능성이 존재한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 심장섭취도가 향상되고 뼈흡수율이 낮으며, 간에서의 제거율이 향상된 개선된 신규 PET 조영용 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화합물를 포함하는 PET 조영제 등 상기 화합물의 다양한 용도를 제공하는 것을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는 
이고, 상기 R1은 토실옥시(tosyloxy)기, NH2, NH-R2 또는 
이며, 상기 A는 탄소 또는 질소이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가기거나 상기 카르복시기에 N-하이드록시숙시니마이드(NHS)가 치환된 킬레이터이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1이 118F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는 
이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가지거나 N-하이드록시숙시니마이드(NHS) 또는 파라티오시아노벤질(p-SCN-Bn)으로 치환된 킬레이터이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1을 118F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 상기 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물 및 그의 허용가능한 염은 PET 조영용 방사성 화합물의 제조를 위한 전구체로 사용가능하며, 상기 전구체를 이용하여 제조된 방사성 화합물은 심장 표적능이 향상되고, 뼈 흡수능이 약화되어 보다 양전자 단층 촬영시 선명한 심장영상을 얻을 수 있게 해준다. 그러나, 본 발명의 범위는 상기 효과에 의해 제한되는 것은 아니다.
도 1은 종래 특허 제1172157호에 기재된 트리포스포니움염([18F]FPTP)을 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FEPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FDPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FEPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FDPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는 
이고, 상기 R1은 토실옥시(tosyloxy)기, NH2, NH-R2 또는 
이며, 상기 A는 탄소 또는 질소이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가기거나 상기 카르복시기에 N-하이드록시숙시니마이드(NHS)가 치환된 킬레이터이다).
상기 화합물은 하기와 같은 반응식에 의해 제조가 될 수 있다:
상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염은 (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)di(pyridin-2-yl)(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)(pyridin-2-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyrimidin-4-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-5-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium 또는 (5-aminopropyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium일 수 있다.
상기 "허용가능한 염"은 무기산 또는 유기산을 이용한 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 음이온 등과 같은 지방족을 이용한 염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 방향족 또는 아릴지방족 카르복실산염, 질산염, 황산염, 인산염, 설폰산염, 메실산염, 베실산염, 토실산염 등의 염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 허용 가능한 염은 -OTos, F-, Cl-, Br-, 또는 I-를 이용한 염들도 포함된다. 그러나 이들로 본 발명의 허용 가능한 염이 한정되는 것은 아니다
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1이 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 31I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염은 [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, 또는 [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium일 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1이 118F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1을 18F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1을 18F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
이때, 치환방법은 한정되지 않으며, 상황에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다는 것은 자명하다. 예컨대, 당업자는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 허용 가능한 염에, 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I 등을 가하여 R1의 치환기를 방사성 동위원소로 치환할 수 있다.
선택적으로 상기 제조방법은 상기와 같은 치환방법 대신 하기와 같은 반응식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는 
이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가지거나 N-하이드록시숙시니마이드(NHS) 또는 파라티오시아노벤질(p-SCN-Bn)으로 치환된 킬레이터이다).
상기 방사성 금속 착물에 있어서, 상기 킬레이터는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), EDTA(ethylenediamine tetraacetate), NTA(nitrilotriacetic acid) 또는 상기 킬레이터의 유도체일 수 있다.
상기 방사성 착물에 있어서, 상기 방사성 동위 금속원소는 44Sc, 64Cu, 66Cu, 67Ga, 68Ga, 71Ga, 115Ga, 89Y, 86Y, 90Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 또는 177Lu일 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 상기 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 일실시예에 따른 PET용 조영제는 통상적인 약제학적 조제 기술에 따른 약학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 한편, 상기 투여량은 일간 또는 연간 허용되는 방사능 피폭양의 범위 내에서 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 학학적으로 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "학학적으로 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
상기 신규 조영제는 비경구 투여로 상기 개체에 투여될 수 있으며, 상기 비경구 투여는 정맥내 투여(intravenous injection), 복강내 투여(intraperitoneal injection), 근육내 투여(intramuscular injection), 또는 피하 투여(subcutaneous injection)일 수 있으나, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 전구체의 제조
1-1: 디페닐(피리딘-3-일(5-(토실옥시)펜틸)포스포니움 염의 제조
0 ℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 부테인-1,4-디올 15.0 mmol과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g(45.0 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2층의 수분을 제거하고 필터링하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 프로판-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)[propane-1,5-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate)]을 분리, 정제 하였다.
이어 상기 프로판-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 1.0 g을 3-(디페닐포스피노)피리딘[3-(diphenylphosphino)pyridine] 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 디페닐(피리딘-3-일(5-(토실옥시)펜틸)포스포니움[diphenyl(pyridin-3-yl)(5-(tosyloxy)pentyl)phosphonium] 염을 실온에서 식힌 후 준-정제 컬럼(semi-preparative column)을 이용하여 분리 정제하였다.
1-2: (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-3-일) 포스포니움 염의 제조
터트-부틸 (4-하이드록시부틸)카르바메이트[tert-butyl (4-hydroxybutyl)carbamate] 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.2 g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠설포네이트[4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl 4-methylbenzenesulfonate] 4.2 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠설포네이트 1.0 g을 3-(디페닐포스피노)피리딘[3-(diphenylphosphino)pyridine] 1.2g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (4-터트-부톡시카르보닐)아미노)부틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움 염[(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium]을 수득하였다.
상기 (4-터트-부톡시카르보닐)아미노)부틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-3-일) 포스포니움 [(4-aminobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium] 염 0.6 g을 수득하였다.
1-3: (2-(2-aminoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium 염의 제조
2,2'-옥시디에탄올(2,2'-oxydiethanol) 1.59 g을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g(45.0 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2층의 수분을 제거하고 필터링하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 oxybis(ethane-2,1-diyl) bis(4-methylbenzenesulfonate)을 분리, 정제 하였다.
이어 oxybis(ethane-2,1-diyl) bis(4-methylbenzenesulfonate) 1.0 g을 3-(디페닐포스피노)피리딘[3-(diphenylphosphino)pyridine] 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-aminoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium 염을 실온에서 식힌 후 준-정제 컬럼(semi-preparative column)을 이용하여 분리 정제하였다.
1-4: (2-(2-아미노에톡시)에틸)디페닐(피리딘-3-일) 디페닐(피리딘-3-일)포스포니움 염의 제조
터트-부틸 (2-(2-하이드록시)에틸)카르바메이트[tert-butyl (2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)carbamate] 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.2g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 2-(2-(터트-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트[2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate] 3.8 g을 수득하였다.
그런 다음, 상기 2-(2-(터트-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 1.0 g을 3-(디페닐포스피노)피리딘[3-(diphenylphosphino)pyridine] 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 2-(2-(2-((터트-부톡시메틸)아미노)에톡시)에틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움[(2-(2-((tert-butoxymethyl)amino)ethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium] 염 0.76g을 수득하였다.
실시예 2: 방사성 화합물을 제조의 제조
2-1: [
18
F](4-fluoropentyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 디페닐(피리딘-3-일(5-(토실옥시)펜틸)포스포니움 10 mg을 아세토나이트릴용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium을 수득하였으며, 이를 [18F]FDPP로 명명하였다.
2-2: [
18
F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium 염의 제조
상기 실시예 1-3에서 제조된 (2-(2-aminoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium 10 mg을 아세토나이트릴용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium을 제조하였으며 이를 [18F]FEPP로 명명하였다.
2-3: [
18
F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 디페닐(피리딘-3-일(4-(토실옥시)부틸)포스포니움 염을 사용하는 대신 하기와 같은 방법으로 [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium 염을 제조하였다.
우선, 부테인-1,4-디올 15.0 mmol과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g(45.0 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2층의 수분을 제거하고 필터링하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 부테인-1,4-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)[butane-1,4-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate)]을 분리, 정제 하였다.
아세토나이트릴 용매 하에서 상기 제조된 부테인-1,4-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 4 mg에 K18F을 반응시켜 [18F]4-플루오로부틸-4-메틸벤젠설포테이트[4-fluorobuty-4-methylbenzenesulfonate]를 수득하였다.
상기 [18F]4-플루오로부틸-4-메틸벤젠설포테이트을 톨루엔 용매 하에서 3-(디페닐포스피노)피리딘[3-(diphenylphosphino)pyridine] 5 ㎎와 반응시켜 [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium 염을 수득하였다.
2-4: (4-(6-[
18
F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-3-일) 포스포니움 염 4 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 2,3,5,6-테트라플로로페닐 6-[18F]플루오로니코티네이트[2,3,5,6-tetrafluorophenyl 6-fluoronicotinate]과 반응시켜 (4-(6-[18F]플루오로니코티아미도)부틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움 [(4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium]염을 수득하였다.
2-4: (2-(2-(6-[
18
F]fluoronicotinamido)ethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl) phosphonium 염의 제조
아세토나이트릴 용매 하에서 상기 실시예 1-4에서 제조된 2-(2-(2-((터트-부톡시메틸)아미노)에톡시)에틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움 염 4 mg 및 2,3,5,6-테트라플로로페닐 6-[18F]플루오로니코티네이트을 혼합하여 반응시켜 (2-(2-(6-[18F]플루오로니코틴아미도(에톡시)에틸)디페닐(피리딘-3-일)포스포니움[(2-(2-(6-[18F]fluoronicotinamido)ethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium] 염을 수득하였다.
실험예 1: 방사성 화합물을 이용항 소동물 PET 조영
본 발명자들은 상기 실시예 2-1 및 2-2에서 각각 제조된 방사성 화합물 [18F]FDPP 및 [18F]FEPP을 각각 200 μCi의 투여량으로 BALB/c 야생형 마우스에 꼬리정맥을 통해 정맥주사하고 30, 60분 시간이 경과한 후 소동물용 양전자 단층 촬영장치로 전신 영상을 촬영하였다. 대조군으로는 특허 제1172157호에서 합성된 (5-[18F]fluoropentyl)triphenylphosphonium 염([18F]FPTP)을 사용하였다.
그 결과 도 1 내지 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물은 종래의 방사성 화합물인 [18F]FPTP에 비하여 심장에서의 신호 최대값이 큰폭으로 상승하였다. 도 1은 종래기술의 [18F]FPTP 투여 시 실험동물의 심장을 포함한 전신에 대한 PET 영상이고, 도 2 및 도 3은 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물인 [18F]FEPP 및 [18F]FDPP의 투여 이후 촬영한 PET 영상이다. 상기 결과는 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물이 심장에서의 섭취율이 더 좋아졌음을 의미하는 것이다.
더구나, 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FEPP의 경우 [18F]FDPP와 비교시 갈비뼈의 윤곽이 거의 나타나지 않는 것으로 나타났는데, 이는 [18F]FEPP의 경우 뼈에서의 흡수율이 [18F]FDPP 보다 낮음을 의미하는 것이다. 이는 방사성 동위원소와 포스포니움염 사이에 존재하는 링커에 탄소 이외의 헤테로원자가 존재할 경우 심장에 대한 선택성이 더욱 향상됨을 의미하는 것이다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명되었다. 그러나 상기 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 완전히 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 보호범위가 상기 실시예 및 실험예로 제한되지 않음은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술을 가진자에게 자명하다고 할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 보호범위는 후술할 특허청구범위에 기재된 바에 정해진다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염:
(화학식 I)
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는이고, 상기 R1은 토실옥시(tosyloxy)기, NH2, NH-R2 또는
이며, 상기 A는 탄소 또는 질소이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가기거나 상기 카르복시기에 N-하이드록시숙시니마이드(NHS)가 치환된 킬레이터이다).
- 제1항에 있어서, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)di(pyridin-2-yl)(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)(pyridin-2-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyrimidin-4-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-5-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium 또는 (4-aminobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium인, 화합물 또는 그이 허용가능한 염.
- 제1항의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1이 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환되는, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서,
[18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-(6-fluoronicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-(6-bromonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-(6-iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](4-fluorobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](4-bromobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](4-iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](5-iodopentyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](4-iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [18F](2-(2-fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [76Br](2-(2-bromoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [123I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [124I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, 또는 [131I](2-(2-iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium인, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염. - 제1항의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1을 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법.
- 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물:
(화학식 II)
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 포화 또는 불포화 알킬렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 또는이고, 상기 R2는 하나 이상의 카르복시기를 가지거나 N-하이드록시숙시니마이드(NHS) 또는 파라티오시아노벤질(p-SCN-Bn)으로 치환된 킬레이터이다).
- 제6항에 있어서,
상기 킬레이터는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), EDTA(ethylenediamine tetraacetate), NTA(nitrilotriacetic acid) 또는 상기 킬레이터의 유도체인, 방사성 금속 착물. - 제6항에 있어서,
상기 방사성 동위 금속원소는 44Sc, 64Cu, 66Cu, 67Ga, 68Ga, 71Ga, 115Ga, 89Y, 86Y, 90Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 또는 177Lu인, 방사성 금속 착물. - 제3항의 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 제6항의 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제.
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|---|---|---|---|---|
| CN108586524A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-28 | 厦门大学 | 氟代氧化膦类化合物及其在正电子发射显像中的应用 |
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2016
- 2016-06-27 KR KR1020160080137A patent/KR20180001250A/ko not_active Withdrawn
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| CN108586524A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-28 | 厦门大学 | 氟代氧化膦类化合物及其在正电子发射显像中的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20160627 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1202 | Submission of document of withdrawal before decision of registration |
Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment) Patent event code: PC12021R01D Patent event date: 20181122 |