KR20170129688A - 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 식1로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물에 관한 것이다.
[식1]
상기 식1에서, R1 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도, 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C8 알킬렌, C6-C20 아릴렌 및 C4-C20 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 종양 치료분야에서의 용도를 제공한다.
[식1]
상기 식1에서, R1 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도, 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C8 알킬렌, C6-C20 아릴렌 및 C4-C20 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 종양 치료분야에서의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 의학 및 약물화학 분야에 속하는 것으로서, 종양의 치료에 대한 감수성을 향상시키고, 악성종양의 방사선 치료 및 화학요법의 부작용을 감소시키기 위한 화합물 및 그의 제조와 용도에 관한 것이며, 더욱 구체적으로 본 발명은 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 종양의 치료에 대한 감수성을 증강하고, 악성종양의 방사선 치료 및 화학요법의 부작용을 감소시키기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다.
화학요법과 방사선 치료는 암을 치료하는 주요 수단이나, 이 두가지 치료방법은 모두 임상에서 치료로 인한 독성 및 부작용과 종양이 치료에 민감하지 않은 문제점에 직면하고 있다. 이 두가지 치료방법은 정상세포와 암세포에 대한 선택성이 결핍하여 정상세포가 손상을 받게 되어 부작용을 일으키기에, 환자는 방사선 치료 및 화학요법으로 인한 합병증으로 사망하게 되며, 생존자라 할지라도 삶의 질이 극히 저하되며; 또한, 불량반응은 종종 치료제 용량의 투여를 제한하여 치료효과에 크게 영향을 준다.
상술한 항종양 치료분야의 현황 및 현재의 병목 현상에 근거하여, 근래 세포 보호제의 임상 사용 및 표적 항암제의 개발은 치료로 인한 부작용을 어느 정도 완화시켰으나, 임상자료에 의하면 차세대 표적 항암제는 여전히 1) 환자는 치료에 대한 내성이 용이하게 생기며; 2) 표적 항암약물이 고가이고, 적응증이 적다는 두가지 큰 문제점이 존재하는 것으로 입증되었다. 따라서, 95% 정도의 종양 환자는 여전히 전통적인 치료방식을 위주로 하고 있다. 시판되고 있는 아미포스틴 등과 같은 세포 보호제는 적응증이 매우 적고, 치료 효과에 대한 방해가 현저하며, 글루타티온, 비타민E 등과 같은 전통적인 항산화제는 이미 임상에서 효과가 없는 것으로 입증되었다.
또한, 종양세포는 치료과정에서 내성이 생기는 매우 까다로운 문제점이 존재한다. 소듐 글리시데다졸(sodium glycididazole)과 같은 종래의 방사선 치료 증감제는 부분적 종양의 방사선 증감 치료에만 적합하며, 적응증이 적고, 금기사항이 많으며, 방사선 치료 증감제 자체가 심장에 대한 독성 작용이 있을뿐만 아니라, 정상조직의 산화손상을 촉진하는 문제점이 존재한다.
종래의 제품은 증감효과만 있거나 부작용을 경감하는 기능만 갖고 있으므로, 임상에서 종양의 치료에 대한 감수성을 증강하는 동시에 부작용을 경감할 수 있는 신규 약물의 개발이 요구되는 실정이다. 종양의 치료에 대한 저항의 근원은 세포 증식 관련 효소가 과도하게 활발한 것이며, 연구에 의하면 종양 세포의 COX2의 과도한 발현은 종양이 치료에 대한 저항 원인 중 하나이며, COX2의 발현을 억제하면 종양의 치료에 대한 감수성을 어느 정도 회복시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나 임상실험 결과에 의하면, COX2 선택적 억제제는 일정한 증감 효과를 갖고 있으나, COX2 억제제로 인한 심혈관계의 부작용은 그의 용도를 제한하는 것으로 나타났다. 발명자는 최신 연구에서 COX1의 활성이야말로 종양세포의 치료에 대한 민감 여부를 결정하는 핵심요소라는 것을 발견하였다. 즉, COX1과 COX2를 동시에 억제하여야만 종양의 치료에 대한 감수성을 최대한 증강하는 목적을 달성할수 있다. 그러나, 종래의 COX1과 COX2를 동시에 억제할 수 있는 약물은 강한 위장 출혈을 일으키는 부작용 및 어느 정도의 간 독성을 초래하여 그의 실제 용도를 크게 제약하고 있다. 따라서, 본 분야에서는 COX1과 COX2를 동시에 억제할 수 있고, 상술한 위장 자극과 간 독성을 극복할 수 있는 신규 약의 개발이 절실히 요구된다.
한편, 암의 치료과정에서 항산화손상 약물을 함께 사용하여 치료로 인한 부작용을 완화시키는 경우가 많지만, 간의 초회통과 효과로 인하여 통상적인 항산화손상 약물의 경구 생물 이용도가 열위하여 체내 항산화 효과가 열위하였다. 따라서, 비교적 높은 생체 이용율을 갖고, 부작용을 완화시키는 효과를 유지할 수 있는 약물을 개발할 것을 기대하고 있다.
본 발명에서 종양 치료가 직면한 치료 저항(내성)과 부작용 이 두가지 큰 병목 현상을 동시에 해결한 신규 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명에서 개발한 화합물은 뚜렷한 위장 자극을 일으키지 않고, 간 독성을 방지하는 동시에 매우 우수한 종양 증감 효과와 암치료로 인한 부작용의 영향을 받지 않도록 정상세포를 보호하는 효과를 갖는다. 발명자가 해당 화합물로 결장암 마우스에 대해 실험성 치료를 진행한 결과, 약 투여군 마우스의 종양 부피가 뚜렷하게 감소되고, 정상조직의 손상이 크게 경감된 것으로 나타났다.
한편, 출원인은 본 발명에 따른 화합물은 종양을 치료하는 약물로 사용할 수 있으며, 단독으로 사용하거나 기타 약물과 함께 사용할 수 있으며, 종양의 치료에 사용하여 종양세포의 증식을 억제하거나 종양세포를 사멸하는 효과를 실현할 수 있는 것도 발견하였다.
본 발명의 첫번째 측면은 하기 식1로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물을 제공한다.
[식1]
상기 식(1)에서, R1 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도(azido), 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C8 알킬렌, C6-C20 아릴렌 및 C4-C20 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이다. 바람직한 일 실시양태에 있어서, R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카보닐 및 히드록시로부터 선택되며; R5는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아지도 및 C1-C3 알킬술피닐로부터 선택되며; R6 내지 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되며; R10 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 아미노로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C6 알킬렌, C6-C15 아릴렌 및 C4-C15 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이며, 바람직하게 10이다.
본 발명의 식(1)에서 각 원자의 연결관계를 명확히 한정하였으며, 화학구조식 제작의 통상적인 습관에 따라 일부 원자를 생략하였다. 예하면, 
기에서 탄소와 연결되는 수소원자를 생략하였으며, 이와 같은 생략은 본 분야의 공지상식에 속한다. 해당 식(1)의 원자 종류의 변화에 따라 당업자는 식에서 생략된 원자와 연결방식을 명확하게 확정할 수 있다.
구체적으로, X는 탄소원자이고 R4는 1가 기(group)인 경우, X, R4 및 Y와 동시에 연결된 탄소원자와 X사이에는 필연적으로 하기 식에 나타낸 것과 같이 이중결합이 형성된다:
X는 질소원자이고 R4는 1가 기(group)인 경우, X, R4 및 Y와 동시에 연결된 탄소원자와 X사이에는 필연적으로 하기 식에 나타낸 것과 같이 단일결합이 형성된다.
본 발명에 있어서, "R4는 카보닐"이라는 것은 R4가 카보닐의 산소원자로서 그와 연결된 탄소원자와 함께 카보닐을 형성하는 것을 의미한다.
구체적으로, X는 질소원자이고 R4는 카보닐인 경우, 식(1)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 더욱 바람직한 일 실시양태에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 a 내지 f 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 두번째 측면은（i）상술한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능항 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 약물 전구체(prodrug), 대사 중간체 및 대사 산물; (ii) 약학적으로 허용 가능한 임의의 충전제, 담체 및 희석제 중의 1종 또는 그 이상; 및 (iii) 성분(i)와 상이한 임의의 약학 활성성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게, 상기 성분(i)은 식 a 내지 d로 표시되는 화합물 중 1종; 식 a로 표시되는 화합물과 식 b로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물과 식 c로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물과 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물과 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a으로 표시되는 화합물과 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 화합물과 식 c로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 화합물과 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 표시되는 화합물과 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 화합물과 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 c로 표시되는 화합물과 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 c로 표시되는 화합물과 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 c로 표시되는 화합물과 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 d로 표시되는 화합물과 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 d로 표시되는 화합물과 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 e로 표시되는 화합물과 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 b로 표시되는 화합물 및 식 c로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 c로 표시되는 화합물 및 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 b로 표시되는 화합물 및 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 b로 표시되는 화합물 및 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 d로 표시되는 화합물 및 식 e로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 d로 표시되는 화합물 및 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 e로 표시되는 화합물 및 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 화합물, 식 c로 표시되는 화합물 및 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 b로 표시되는 화합물, 식 e로 표시되는 화합물 및 식 f로 표시되는 화합물의 혼합물; 식 a로 표시되는 화합물, 식 b로 표시되는 화합물, 식 c로 표시되는 화합물 및 식 d로 표시되는 화합물의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에 있어서, 상기 (iii)의 성분(i)와 상이한 임의의 약학 활성성분은 우라무스틴(Uramustin), 아미포스틴(amifostine), 클로람부실(chlorambucil), 질소 머스타드(nitrogen mustard), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(paclitaxel), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 부설판(busulfan), 독소루비신(doxorubicin), 카르무스틴(carmustine), 5-플루오로우라실, 셀레콕시브(celecoxib), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 테가푸르(tegafur), 제피티닙(gefitinib), 히드록시 우레아(hydroxyurea), 시타라빈(cytarabine), 카보플라틴(carboplatin), 이프로프라틴(iproplatin), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 에스트라디올(estradiol), 랄록시펜(raloxifene), 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate), 세무스틴(semustine), 로무스틴(lomustine), 티오구아닌(tioguanine), 에토포시드(etoposide), 빈크리스틴(vincristine), 이포스파마이드(ifosfamide), 나벨빈(navelbine), 젬시타빈(gemcitabine), 미토마이신(mitomycin) 및 빈데신(vindesine)으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상이다.
본 발명의 세번째 측면은 종양의 치료에 대한 감수성을 증강하는 약물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 바람직하게 경구약물일 수 있다. 또는, 상기 약물은 경구투여, 정맥투여, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식(implantation)으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 네번째 측면은 악성종양의 방사선 치료 및 화학요법의 독성 및 부작용을 감소시키는 약물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 바람직하게 경구약물일 수 있다. 또는, 상기 약물은 경구투여, 정맥투여, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다섯번째 측면은 염증성 질환 및 퇴행성 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 바람직하게 경구약물일 수 있다. 또는, 상기 약물은 경구투여, 정맥투여, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 여섯번째 측면은 종양을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약물은 바람직하게 경구약물일 수 있다. 또는, 상기 약물은 경구투여, 정맥투여, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 방식으로 투여될 수 있다.
이하의 구체적인 설명과 도면을 결합하여 본 발명의 기술방안, 특징 및 목적을 더욱 상세하게 설명한다.
도1a는 본 발명에 따른 화합물의 위점막 COX1 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도1b는 본 발명에 따른 화합물의 심근 COX1 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도1c는 본 발명에 따른 화합물의 COX2 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도2는 본 발명에 따른 화합물이 세포 내로 진입하는 효율을 나타낸 것이다.
도3은 본 발명에 따른 화합물a의 혈장환경과 세포 내에서의 안정성을 나타낸 것이다.
도4a는 본 발명에 따른 화합물의 동물체내에서의 대사동력학을 나타낸 것이다.
도4b는 본 발명에 따른 화합물을 동물에 경구투여한 후 동물 혈장중의 완전한 중간체II의 함량을 나타낸 것이다.
도5는 본 발명에 따른 화합물의 정상세포에 대한 독성을 나타낸 것이다.
도6a는 본 발명에 따른 화합물이 종양세포에 대한 시스플라틴의 살상효과를 선택적으로 증강시키는 것을 나타낸 것이다.
도6b는 본 발명에 따른 화합물의 정상세포와 종양세포 ABCG2 및 P21의 발현에 대한 영향을 나타낸 것이다.
도7은 본 발명에 따른 화합물의 γ선에 의한 마우스 생존율에 대한 영향을 나타낸 것이다.
도8은 본 발명에 따른 화합물의 파클리탁셀에 의한 동물 말초 백혈구 손상에 대한 보호작용을 나타낸 것이다.
도9a는 본 발명에 따른 화합물이 가수분해된 활성성분(중간체I, 중간체II)의 종양조직과 정상 말초조직에서의 함량을 나타낸 것이다.
도9b는 본 발명에 따른 화합물이 화학요법제의 종양에 대한 살상을 증강하는 동시에 화학요법제의 정상세포에 대한 살상을 보호하는 것을 나타낸 것이다.
도9c는 본 발명에 따른 화합물과 화학요법제의 시너지 항종양 작용을 나타낸 것이다.
도10은 본 발명에 따른 화합물을 단독으로 사용한 경우 누드 마우스 종양에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도11은 본 발명에 따른 화합물과 독소루비신을 함께 사용한 경우 독소루비신의 누드 마우스 종양에 대한 억제효과를 증강시키는 것을 나타낸 것이다.
도1a는 본 발명에 따른 화합물의 위점막 COX1 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도1b는 본 발명에 따른 화합물의 심근 COX1 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도1c는 본 발명에 따른 화합물의 COX2 활성에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도2는 본 발명에 따른 화합물이 세포 내로 진입하는 효율을 나타낸 것이다.
도3은 본 발명에 따른 화합물a의 혈장환경과 세포 내에서의 안정성을 나타낸 것이다.
도4a는 본 발명에 따른 화합물의 동물체내에서의 대사동력학을 나타낸 것이다.
도4b는 본 발명에 따른 화합물을 동물에 경구투여한 후 동물 혈장중의 완전한 중간체II의 함량을 나타낸 것이다.
도5는 본 발명에 따른 화합물의 정상세포에 대한 독성을 나타낸 것이다.
도6a는 본 발명에 따른 화합물이 종양세포에 대한 시스플라틴의 살상효과를 선택적으로 증강시키는 것을 나타낸 것이다.
도6b는 본 발명에 따른 화합물의 정상세포와 종양세포 ABCG2 및 P21의 발현에 대한 영향을 나타낸 것이다.
도7은 본 발명에 따른 화합물의 γ선에 의한 마우스 생존율에 대한 영향을 나타낸 것이다.
도8은 본 발명에 따른 화합물의 파클리탁셀에 의한 동물 말초 백혈구 손상에 대한 보호작용을 나타낸 것이다.
도9a는 본 발명에 따른 화합물이 가수분해된 활성성분(중간체I, 중간체II)의 종양조직과 정상 말초조직에서의 함량을 나타낸 것이다.
도9b는 본 발명에 따른 화합물이 화학요법제의 종양에 대한 살상을 증강하는 동시에 화학요법제의 정상세포에 대한 살상을 보호하는 것을 나타낸 것이다.
도9c는 본 발명에 따른 화합물과 화학요법제의 시너지 항종양 작용을 나타낸 것이다.
도10은 본 발명에 따른 화합물을 단독으로 사용한 경우 누드 마우스 종양에 대한 억제효과를 나타낸 것이다.
도11은 본 발명에 따른 화합물과 독소루비신을 함께 사용한 경우 독소루비신의 누드 마우스 종양에 대한 억제효과를 증강시키는 것을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 구체적인 실시형태는 예시적인 방식으로 본 발명의 구체적인 작업 실예를 설명한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위는 이에 의해 한정되는 것이 아니다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 의하여 한정된다. 당업자는 본 발명의 청구범위에 의하여 한정된 범위내에서 본 발명의 실시형태에 대해 다양한 개선과 대체를 진행할 수 있고, 여전히 동일한 기술효과를 달성할 수 있으며, 본 발명의 최종 기술목적을 달성할 수 있다는 것을 용이하게 생각해낼 수 있다.
본 발명에서 다른 특별한 설명이 없는 한, 모든 비율은 모두 몰비 또는 중량비이며, 모든 백분율은 중량 백분율이며, 온도의 단위는 섭씨도(℃)이며, 압력의 단위는 파스칼(Pa)이다. 실온은 실험실 내 통상적인 환경온도를 의미하고, 계절과 위치변화에 따라 변화하며, 통상적으로 25℃이다. 또한, 본 발명에서 설명한 모든 수치범위는 모두 그 시작점과 끝점의 값을 포함하며, 공개된 범위의 상한과 하한이 서로 임의로 조합하여 얻어진 새로운 수치범위도 포함할 수 있다.
본 발명의 첫번째 측면은 하기 식1로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물을 제공한다:
[식1]
상기 식(1)에서, R1 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도, 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C8 알킬렌, C6-C20 아릴렌 및 C4-C20 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이다. 바람직하게, R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카보닐 및 히드록시로부터 선택되며; R5는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아지도 및 C1-C3 알킬술피닐로부터 선택되며; R6 내지 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되며; R10 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 아미노로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C6 알킬렌, C6-C15 아릴렌 및 C4-C15 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이며, 더욱 바람직하게 10일 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 화합물은 상기 식 a 내지 f 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서 C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, n-헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸 및 tert-옥틸로부터 선택되는 것이다. C1-C8 알콕시는 어느 하나의 상기 알킬이 산소원자를 통해 화합물의 골격과 연결된 기(group)이다. 상기 C1-C8 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, sec-펜틸렌, tert-펜틸렌, n-헥실렌, 이소헥실렌, sec-헥실렌, tert-헥실렌, n-헵틸렌, 이소헵틸렌, sec-헵틸렌, tert-헵틸렌, n-옥틸렌, 이소옥틸렌, sec-옥틸렌 및 tert-옥틸렌으로부터 선택되는 것이다. C6-C30 아릴렌은 바람직하게 치환 또는 비치환된 페닐렌, 치환 또는 비치환된 나프틸렌(naphthylene), 치환 또는 비치환된 안트릴렌(anthrylene), 치환 또는 비치환된 비페닐렌(biphenylene), 치환 또는 비치환된 비나프틸렌(binaphtylene)으로부터 선택될 수 있으며, 상기 치환된 아릴렌은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도, 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 치환될 수 있다. C4-C25 헤테로아릴렌은 상기 아릴렌의 방향족 고리에서 어느 하나 또는 그 이상의 탄소원자가 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자로 치환되어 얻는 기를 의미한다. 본 발명에서 Y가 "단일결합"인 경우, R4와 연결된 탄소원자는 식1의 아래측의 벤젠 고리와 직접 연결되며, 그 사이에는 기타 중간 기(group)가 존재하지 않는다. 예하면, 식 a로 표시되는 화합물에서 R4은 =O를 나타내고, 해당 R4와 연결된 탄소원자는 아래측의 클로로페닐과 직접 연결되며, 여기서 Y는 단일결합을 나타낸다.
암 방사선 치료 또는 화학요법 과정에서 본 발명에 따른 화합물을 환자에 투여하여 정상조직과 세포에 선택적인 보호를 제공함으로써 방사선 치료 또는 화학요법에 따른 부작용을 경감시키는 동시에 종양조직의 치료에 대한 감수성을 증강시킬 수 있으며; 화학요법제로서 본 발명에 따른 화합물을 고용량으로 종양 환자에 투여하여 종양의 증식을 현저하게 억제할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 종류의 암환자에 적용될 수 있으며, 상기 암의 예로는 간암, 위암, 식도암, 장암, 비인두암, 유방암, 림프종, 신장암, 췌장암, 방광암, 난소암, 자궁암, 골암, 담낭암, 구순암, 흑생종, 설암, 후두암, 백혈병, 전립선암, 뇌종양, 혈관종 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 실제로, 방사선 치료 또는 화학요법 치료를 받는 환자는 본 발명에 따른 화합물을 섭취하여 방사선 치료 또는 화학요법의 부작용이 감소하고, 종양의 치료에 대한 감수성이 증강하는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 제형으로 제조될 수 있으며, 적절한 투여 방식으로 방사선 치료 또는 화학요법 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 예하면, 본 발명에 따른 화합물을 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐, 환제, 이식물 등 제형으로 제조하여 방사선 치료 또는 화학요법 전, 과정 또는 그후에 경구투여, 정맥주사, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식 등 방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 본 분야의 당업자라면 환자의 질환 종류, 신체 건강 상황, 구체적인 방사선 치료 또는 화학요법의 방안 등 요인에 따라 본 발명에 따른 제품의 용량을 적절하게 선택할 수 있다. 일일 용량은 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에 있어서, 본 발명에 따른 제제는 경구투여의 방식으로 투여될 수 있다. 예하면, 본 발명의 구체적인 일 실시양태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 1일 2회에 나누어 경구투여될 수 있으며, 인간의 유효 용량으로 전환하면 1 내지 5 mg/kg 체중/회이다. 본 발명자는 본 발명에 따른 화합물을 항암제 투여 12시간 내지 24시간 전, 가장 바람직하게 항암제 투여 12시간 전에 투여하는 경우, 정상조직에 대한 선택적인 보호효과와 종양세포 내성 억제효과 모두 크게 향상되는 것을 발견하였다.
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실시예
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이하의 실시예에서 본 발명에 따른 화합물의 일부 구체예의 합성과 생물기능 시험 및 종양 실험성 치료에 대해 구체적으로 설명한다. 단 본 발명의 보호범위는 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
이하의 합성 실시예에 사용한 화학시약은 달리 설명하지 않는 한 모두 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)사에서 구입된 분석급 시약이다. 물은 탈이온 재증류수를 사용한다. 이하의 시험에서 박층크로마토그래피법(TLC 플레이트, 시그마사로부터 구입)으로 화학반응을 모니터하였으며, 핵자기공명기(400-MR DD2, 애질런트사 제조)를 사용하여 화합물 구조를 확인하였고, 고압 액체크로마토그래피 (agilent1200, 애질런트사)를 이용하여 화합물의 순도를 측정하였으며, 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS, Agilent 6400, 애질런트사)를 사용하여 화합물의 분자량을 측정하였다.
실시예1 : 해당 실시예에서 각각 식 a 내지 f로 표시되는 화합물을 합성한다.
식 a로 표시되는 화합물의 합성
중간체I의 합성:
중간체I
(1) 건조하고 깨끗한 반응 플라스크에 교반하면서 에탄올 200ml, N-m-클로로벤조일-m-메톡시페닐 히드라진(2.6g, 0.01mol)을 첨가하고, 질소 조건하에서 레불린산(2.3g, 0.02mol), 염산(0.37g, 0.01mol)과 5시간 동안 환류반응시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 2% NaOH로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 백색 고체를 얻었으며, 수율은 51%였다. (2) 상기에서 제조한 백색 고체(1.8g, 0.005mol)를 디클로로메탄 50ml에 용해시킨 후 염산(0.37g, 0.01mol)을 적하하여 18시간 동안 환류반응시키며, 그 다음 포화 탄산 나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 이소프로판올로 재결정시켜 회색 고체를 얻었으며, 수율은 87%였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.24(d, J＝8.9Hz, 1H), 7.82(d, J＝8.5Hz, 2H), 7.73(d, J＝8.4Hz, 2H),7.39(s, 1H), 7.19(d, J＝2.3Hz, 1H), 7.06(dd, J＝2.4, 8.9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 2H).
중간체II의 합성:
중간체II
(1) 건조하고 깨끗한 반응 플라스크에 교반하면서 디클로로메탄(20ml), 3,4,5-트리메톡시톨루엔(1.82g, 0.0lmol), 10-아세톡시 데카노일 클로라이드(2.73g, 0.015mol)를 첨가하고, 무수 삼염화알루미늄(aluminum trichloride) 분말(3.33g, 0.025mol)을 더 첨가하며, 그 다음 빙수욕에서 4℃까지 냉각시킨 후 반응을 시작하며, 3일 후 10％ 팔라듐-탄소 0.5ml를 첨가하여 25℃에서 8시간 동안 계속 반응시키고, 반응완료 후 빙수 50ml에 넣고 디클로로에탄 20ml을 첨가하여 추출한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 무색 오일 형태의 물질 3.10g을 얻었으며, 수율은 83%였다. (2) 상기에서 제조한 생성물(3g, 0.01mol)을 DMF 30ml에 용해시키고, Frerny 염(Frerny’s salt / K2[ON(SO3)2]) 2당량과 인산이수소칼륨 0.1당량을 첨가하여 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 에탄올(0.12g, 0.025mol)과 염산(0.37g, 0.01mol)을 적하하여 50℃에서 8시간 동안 반응시키며, 디클로로메탄으로 추출한 후 직접 하기와 같은 후속반응을 진행하였다. 디클로로메탄으로 추출한 생성물(1.6g, 0.005mol)을 DMF 20ml에 용해시키고, 수소화 알루미늄리튬(0.19g, 0.005mol)을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키며, 건조될 때까지 감압증류한 후 n-헥산과 디에틸에테르의 혼합용제로 재결정시켜 오렌지색 바늘 모양의 제품 2.2g(중간체II)을 얻었으며, 수율은 63%이고, HPLC 함량은 98.10％였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): δ 1.28[br, s, 14H], 1.53[br, s, 2H], 2.01[s, 3H], 2.44[t, 2H], 3.64[t, 2H], 3.98[d, 6H].
해당 실시예에서 하기와 같은 방식으로 식 a로 표시되는 화합물을 합성하였다:
중간체II(508mg, 1.5mmol)를 무수사이클로헥산 10ml에 용해시킨 후, 교반기, 냉각기, 유수 분리기, 온도계가 설치된 4구 플라스크에 넣고 가열(65℃)하면서 교반하여 충분히 용해시킨 후, 격렬히 교반하면서 진한 황산 21mg(0.21mmol)을 천천히 적하하며, 진한 황산을 적하한 후 해당 혼합액을 가열하여 25℃까지 승온시키고, 중간체I(1610mg, 4.5mmol)를 적하하며, 원료 첨가가 완료된 후 3시간 내지 8시간 동안 환류 및 물을 분리하였으며, TLC로 반응을 모니터하여 중간체II의 신호가 검출되지 않을때 하기와 같은 후처리를 진행하였다: 반응계를 실온까지 냉각시킨 후 반응계에 포화 탄산 나트륨 수용액을 적하하여 수상이 중성으로 될때까지 중화시키며; 정지시켜 분액하고, 유기상을 물(25ml×3)로 세척하며, 원심분리 또는 흡인 여과한 후 원심분리된 침전물 케이크를 사이클로헥산 25ml에 용해시키고, 그 다음 혼합액(메탄올 12.5ml + 포화 탄산 나트륨 용액 12.5ml) 25ml와 혼합하여 유기상을 분리한 후, 해당 유기상을 혼합액(메탄올 12.5ml + 탄산 나트륨 용액 12.5ml%) 25ml로 추가로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 2시간 동안 건조시키며, 감압 회전 증발하여 적갈색 젤리 형태의 제품을 얻었다(수율: 78%, 순도: 98.3％). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.68(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 7.48(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 6.98(1H, d, J＝2Hz), 6.88(1H, d, J＝9Hz), 6.68(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.93(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.60(m, 1H)； 5.35-5.26(m, 1H)； 5.20-4.94(2H, 브로드 피크(broad)), 4.63(2H, d, J＝6.5Hz), 3.99(s, 6H, 2x-OCH3), 3.41(t, J＝6.8Hz, 2H, -CH2-), 2.45(t, J＝7.7Hz, 2H, 유비퀴논(ubquinone)-CH2-), 2.02, (s, 3H, -CH3). 1.89(J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.42-1.28(m, 14H, -(CH2)7-. LC-MS: C38H44ClNO8, M/Z(M-H) 678.23.
식 b의 화합물의 합성
하기 방식으로 식 b의 화합물을 합성하였다:
합성 및 정제한 화합물a(1250mg, 1.62mmol)를 디클로로메탄 15ml에 용해시키고, 질소의 보호하에서 수소화 붕소 나트륨/NaBH4(290mg, 7.8mmol)을 천천히 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하여 반응시키며, 반응 완료후 5% 염산 2ml로 과량의 NaBH4를 ??칭(quenching)하였다. 반응기에 디에틸 에테르 50ml를 첨가하고, 1.2M의 염산(50ml)과 포화 염화나트륨 수용액(2×50ml)으로 유기상을 순차적으로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시키고, 용제를 감압증발시켜 황갈색 젤리 형태의 제품을 얻었다(수율: 75%, 순도: 97.1%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.69(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 7.27(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 6.86(1H, d, J＝2Hz), 6.63(1H, d, J＝9Hz), 6.51(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.93(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.60(m, 1H)； 5.35-5.26(m, 1H)； 5.31(s, 1H, -OH), 5.26(s, 1H, -OH), 3.89(s, 6H, 2×-OCH3), 3.41(t, J＝6.8Hz, 2H, -CH2-Br), 2.59(t, J＝7.7Hz, 2H 유비퀴놀(ubquinol)-CH2-), 2.15(s, 3H, CH3), 1.85(quin, J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.44-1.21(m, 14H, -(CH2)7-). LC-MS: C38H46ClNO8, M/Z(M-H)680.23.
식 c로 표시되는 화합물의 합성
중간체III의 합성:
중간체I의 합성에서 사용한 N-m-클로로벤조일-m-메톡시페닐 히드라진과 레불린산 대신 5-플루오로-2-메틸-3-인덴 에틸 아세테이트와 p-메틸티오 벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물a에서 중간체I를 합성하는 단계에 따라 중간체III를 합성하였으며, 재결정하여 옅은 황색의 고체를 얻었으며, 총수율은 59%였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31(d, J＝6.9Hz, 6H), 2.20(s, 3H), 2.97(s, J＝6.9Hz, 1H) , 3.59(s, 2H), 6.55-6.61(m, 1H), 6.85-6.90(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.25-7.45(m, 5Η).
해당 실시예에서 하기 방식으로 식 c의 화합물을 합성하였다:
중간체III 식 c의 화합물
화합물a를 합성하는 중간체I 대신 중간체III를 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물a의 합성단계에 따라 화합물c를 합성하였으며, 정제후 적갈색 젤리 형태의 제품을 얻었다(수율: 81%, 순도: 98.3%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.99(d, J＝7.8Hz, 2H), 7.72(d, J＝7.8Hz, 2H), 7.62(dd, J＝5.1, 7.8Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.04-6.95(m, 3H), 6.68(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.93(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.60(m, 1H)； 5.35-5.26(m, 1H)； 5.20-4.94(2H, 브로드 피크 (broad)), 4.63(2H, d, J＝6.5Hz), 3.99(s, 6H,2x-OCH3), 3.41(t, J＝6.8Hz, 2H, -CH2-), 2.45(t, J＝7.7Hz, 2H, 유비퀴논(ubquinone)-CH2-), 2.02,(s, 3H, -CH3). 1.89(J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.42-1.28(m, 14H, -(CH2)7-. LC-MS: C39H45FSO7, M/Z(M-H)676.85.
식 d의 화합물의 합성
해당 실시예에서 하기 방식으로 식 d의 화합물을 합성하였다:
식 c의 화합물 식 d의 화합물
화합물b를 합성하는 화합물a 대신 화합물c를 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물b의 합성단계에 따라 화합물d를 합성하였으며, 정제후 황갈색 젤리 형태의 제품을 얻었다(수율: 73%, 순도: 97.2%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.61(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 7.07(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 6.86(1H, d, J＝2Hz), 6.61(1H, d, J＝9Hz), 6.51(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.93(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.60(m, 1H)； 5.35-5.26(m, 1H)； 5.31(s, 1H, -OH), 5.26(s, 1H, -OH), 3.87(s, 6H, 2×-OCH3), 3.41(t, J＝6.8Hz, 2H, -CH2-Br), 2.72(t, J＝7.7Hz, 2H 유비퀴놀(ubquinol)-CH2-), 2.25(s, 3H, CH3), 1.87(quin, J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.39-1.23(m, 14H, -(CH2)7-). LC-MS: C39H47FSO7, M/Z(M-H)678.85.
중간체IV의 합성:
중간체II의 합성에서 사용한 10-아세톡시 데카노일 클로라이드 대신 5-아세톡시 발레릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 중간체II의 합성단계에 따라 중간체IV를 합성하였으며, 정제후 적색 오일 형태의 액체를 얻었다(총수율: 57%, 순도: 98.2%). 1H NMR(CDCl3) δ 4.051(t, 2H, J＝6.87Hz)； 3.99(s, 3H)； 3.99(s, 3H)； 2.45(t, 2H, J＝7.15Hz)； 2.29(t, 2H, J＝7.42Hz)； 2.01(s, 3H)； 1.61-1.57(m, 5H)； 1.33-1.28(m, 30H)； 0.88(t, 3H, J＝6.60Hz).
중간체V의 합성:
중간체II의 합성에서 사용한 10-아세톡시 데카노일 클로라이드 대신 20-아세톡시 에이코사노일 클로라이드(20-acetoxyeicosanoyl chloride)를 사용한 것을 제외하고는 상기 중간체II의 합성단계에 따라 중간체V를 합성하였으며, 정제후 옅은 적색 고체를 얻었다(총수율: 39%, 순도: 97.3%). 1H NMR(CDCl3) δ 5.41-5.30(m, 4H)； 4.05(t, 2H, J＝6.87Hz)； 3.98(s, 6H)； 2.77(t, 2H, J＝5.77Hz)； 2.45(m, 2H)； 2.29(t, 2H, J＝7.42Hz)； 2.08-2.01(m, 3H)； 2.01(s, 3H)； 1.64-1.57(m, 3H)； 1.39-1.29(m, 30H)； 0.88(t, 3H, J＝6.60Hz).
식 e로 표시되는 화합물의 합성
화합물a의 합성에서 사용한 중간체II 대신 중간체IV를 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물a의 합성단계에 따라 화합물e를 합성하였으며, 정제후 적갈색 펩톤 형태의 물질을 얻었다(총수율: 87%, 순도: 98.2%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.73(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 7.51(2H, dd, J＝2Hz,6.5Hz), 6.92(1H, d, J＝2Hz), 6.82(1H, d, J＝9Hz), 6.65(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.93(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.61(m, 1H)； 5.21-4.96(2H, 브로드 피크(broad)), 4.63(2H, d, J＝6.5Hz), 3.99(s, 6H, 2x-OCH3), 2.45(t, J＝7.7Hz, 2H, 유비퀴논(ubquinone)-CH2-), 1.99, (s, 3H, -CH3). 1.73(J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.43-1.25(m, 6H, -(CH2)3-).
식 f로 표시되는 화합물의 합성
화합물a의 합성에서 사용한 중간체II 대신 중간체V를 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물a의 합성단계에 따라 화합물f를 합성하였으며, 정제후 적갈색 건조물을 얻었다(총수율: 69%, 순도: 97.1%). 1H NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 7.72(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 7.51(2H, dd, J＝2Hz, 6.5Hz), 6.70(1H, d, J＝2Hz), 6.89(1H, d, J＝9Hz), 6.71(1H, dd, J＝2Hz, 9Hz), 5.97(t, 1H, J＝11.0Hz)； 5.66(m, 1H)； 5.38-5.29(m, 1H)； 5.22-4.97(2H, 브로드 피크(broad)), 4.63(2H, d, J＝6.5Hz), 3.40(s, 6H, 2x-OCH3), 3.43(t, J＝6.8Hz, 2H, -CH2-), 2.47(t, J＝7.7Hz, 2H, 유비퀴논(ubquinone)-CH2-), 2.05, (s, 3H, -CH3). 1.91(J＝7.4Hz, 2H, -CH2-CH2-), 1.43-1.31(m, 34H, -(CH2)17-).
하기 실시예에서 실시예1에서 제조한 화합물a 내지 f를 증감제와 보호제로 사용하여 생물학실험과 여러가지 생물활성 및 기능 분석을 진행하였다. 한편, 본 분야에 알려진 보호제(아미포스틴), 상기 실시예1에서 제조한 중간체I 및 중간체II와 기타 COX2 선택적 억제제를 사용하여 대조실험을 진행하였다. 하기 실시예에서 사용한 아미포스틴, 파클리탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 셀레콕시브, EIA 키트, 말단 표지 키트 등 및 모든 관련 시약은 모두 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)사와 EMD 화학사(EMD Chemicals Inc)에서 구입하였고, 코발트60 방사선 치료기는 테라트론(Theratron)으로서 캐나다의 원자력(Atomic Energy Agency)사에서 구입하였으며, G50 바이오 γ선 조사기는 미국 호프웰(HOPEWELL)사에서 구입하였다. SW480 세포(기탁번호: CCL-228)는 미국생물자원센터(American Type Culture Collection)에서 구입하였으며, 마우스 결장암 세포 MCA-38은 미국국립암연구소에서 제공(기탁번호: BNN-4050)하였으며, 이 두가지 세포는 모두 본 분야에서 통상적으로 사용되는 상업제품으로서 많은 곳으로부터 얻을 수 있다.
데이터의 통계학적 처리: SPSS 12.0 소프트웨어로 통계분석을 진행하고, 데이터 결과는 x±s로 나타내었다. 생존실험에서 두 샘플의 비교는 독립샘플 t검정을 이용하여 진행하였으며; 기타 실험에서 여러개 샘플 평균의 비교는 일원분산분석(One-way ANOVA)을 이용하여 진행하였으며, 말초혈액 세포 데이터의 비교는 반복 측정하는 분산분석을 이용하여 진행하였다. P<0.05는 차이가 통계학적 의의가 있다는 것을 나타낸다.
실시예2
본 발명에 따른 화합물 a 내지 f의 COX1과 COX2 체내활성에 대한 영향
(1) COX-1 활성의 측정: 칼슘이온 담체 A23187(50mg/kg)를 랫트의 복강에 주사한지 2시간 후, 화합물 a, b, c, d, e, f를 각각 1, 3, 9mg/kg/일의 용량으로 3마리의 랫트에 경구투여(위관투여)하였으며, 대조약물로서 중간체I을 0.5mg/kg의 용량으로 3마리의 랫트에 경구투여하였고, 다른 3마리의 랫트에는 COX-1 활성화제인 칼슘이온 담체 A23187만 투여하고 본 발명에 따른 화합물을 투여하지 않았다. 본 발명에 따른 화합물을 투여한지 6시간 후 동물을 희생시키고, 위점막 조직과 심근 조직을 채집하여 균질액으로 제조한 후, 고속원심분리(12000회/분)하여 상등액을 취하여 준비해 둔다. 효소결합면역측정(EIA) 키트(제조업체에서 제공한 지침에 따라 작업)를 사용하여 트롬복산 B2의 량을 측정하여 COX1의 활성으로 환산하였다.
(2) COX-2 활성의 측정: 본 시험에서 LPS를 2.5mg/kg의 용량으로 랫트의 복강에 주사하여 COX-2를 활성화시킨 것을 제외하고는 COX-1과 유사한 방법으로 COX-2의 활성을 측정하였다. 투여 후 효소결합면역측정(EIA) 키트(제조업체에서 제공한 지침에 따라 작업)를 사용하여 위점막 PGE2의 함량을 측정하여 COX2의 활성으로 환산하였다.
상술한 데이터로부터 각 시험약물 화합물의 COX-1(도1a - 장점막, 도1b ― 심근)과 COX-2(도1c)의 억제율(%)과 IC50값(표1a ― 위점막; 표1b ― 심근)을 계산하였다. 상술한 데이터에 의하면 화합물 a, b, c, d, e, f는 중간체I에 비해 위점막 조직의 COX-1에 대한 억제가 700배 가까이 감소하여 위점막의 COX-1에 대한 억제를 거의 상실한 것으로 나타났으며, 이로부터 화합물 a, b, c, d, e, f의 위장관 독성 작용이 현저하게 감소하였다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 심근 조직의 COX-1에 대한 억제작용이 어느 정도 증강하였으며, 기본적으로 중간체I의 억제효과와 동일하였다. 화합물 a, b의 COX-2에 대한 억제는 뚜렷하게 증강되었으며, 그 이유는 화합물a, b가 중간체I에 비해 생체 이용율이 더욱 높기때문일 수 있으며, 또 다른 이유는 본 발명에 따른 화합물a와 b가 중간체I과 중간체II의 구조를 동시에 포함하고, 이와 동시에 나타낸 항산화 기능이 내독소의 COX-2에 대한 활성화를 효과적으로 억제하였기 때문일 수도 있다. 도1a와 1b의 데이터로부터 본 발명에 따른 화합물은 중간체I과 중간체II의 구조를 동시에 포함하고 있으며, 이 두가지 구조의 조합은 COX-2에 대한 억제에서 뚜렷한 시너지 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 화합물 c, d, e, f는 화합물 a, b에 비하여 COX-2에 대한 억제효과가 약하다.
실시예3
세포가 섭취한 화합물의 측정: SW480 세포를 24웰 배양접시에 접종시키고, 단층 배양하며, 세포가 80% 정도 자랐을 때, 화합물a, b(모두 10μM), 중간체I(10μM)을 배양접시에 첨가하여 37℃에서 1, 3, 6, 12시간 배양하였다. 각 시점에서 PBS(인산염완충용액)를 사용하여 세포를 충분히 세척한 후, 세포를 수집하여 아세토나이트릴로 추출한 후 5분 동안 고속(12,000rpm)원심분리를 진행하고, HPLC로 아세토나이트릴에 용해된 중간체I의 량을 측정하여 세포가 섭취한 중간체I의 수준으로 환산하였으며, HPLC 측정 시, Thermo Hypersil BDS C18 칼럼(150×4.6mm, 충진제 입도는 3μm)을 사용하였다. 이동상은 포름산: CH3CN:H2O＝0.3:4.7:95(v/v/v) 용액이고, 유속은 1ml/분이다. 결과는 도2에 나타낸 바와 같이, 화합물a, b가 세포에 진입하는 능력은 적어도 중간체I의 6배인 것으로 나타났다. 이는 중간체I가 효과적으로 세포에 의해 섭취되는 것이 어렵지만, 화합물a, b는 세포에 의해 흡수되는 성능이 매우 우수하다는 것을 나타낸다.
실시예4
화합물 안정성의 측정: (1) 혈장에서의 화합물의 분해: DMSO에 용해된 화합물a(10μM)와 10% 우혈청을 함유한 배지(5mL)를 37℃에서 배양하고, 각각 1, 3, 6, 12, 24시간 경과 시점에서 200μL의 배지를 취한 후 동일한 부피의 아세토나이트릴를 첨가하여 반응시키며, 5분 동안 고속(13,000rpm)원심분리하였다. HPLC로 화합물의 분해 수준을 측정하였으며, 결과는 도3과 같다. 2) 세포 내에서의 화합물의 분해: DMSO에 용해된 화합물a를 SW480 세포를 함유한 6웰 배양접시에 첨가하고, 최종농도는 10μM이며, 이산화탄소 배양기에서 배양하여 각각 1, 3, 6, 12, 24시간 경과 시점에서 세포를 수집하고, 세포를 충분히 세척한 후 아세토나이트릴 0.5mL를 첨가하여 추출하며, 5분 동안 고속(12,000rpm)원심분리를 진행하였다. HPLC로 유기상중의 화합물의 분해 수준을 측정하였으며, 결과는 도3과 같다. 이로부터 화합물a는 우혈청에서 상대적으로 안정적이고, 24시간 내에 11%만 가수분해되었으나, 세포 내에서의 가수분해 속도는 뚜렷하게 증가하여 3시간 내에 거의 80%가 가수분해되었으며, 24시간 내에 완전히 가수분해된 것을 알 수 있다.
실시예5
화합물a의 마우스 체내에서의 대사 동력학: 화합물a와 중간체II를 25mg/kg/회, 12mg/kg/회의 용량(등몰농도)으로 마우스에 위관투여하였으며, 각각 1, 3, 5, 9, 18, 24시간 경과 시점에서 동일한 부피의 혈액 표본을 채집한 후 즉시 원심처리하고, 100μL의 상등액(혈장)을 취한 후 즉시 2배 부피의 아세토나이트릴을 첨가하여 혈액표본을 2회 추출하며, 그 다음 5분 동안 고속(12,000rpm)원심분리를 진행하였다. HPLC로 유기상중의 중간체II의 수준을 측정하고, LC-MS로 화합물 조각의 함량을 측정하였으며, Pharmacokinetics Solutions 2.0 소프트웨어(Summit Research Services, Montrose, CO, USA)를 사용하여 약물동력학을 분석하였으며, 결과는 도4a와 표1과 같다. 결과에 의하면, 화합물a를 경구투여한 마우스는 중간체II를 직접 경구투여한 마우스에 비해 혈장 내 중간체II의 함량이 현저하게 높고, 화합물a를 경구투여한 마우스의 혈장 내 대사 산물이 뚜렷하게 감소하는 것으로 나타났다(도4b를 참조). 이는 화합물a가 초회통과 효과를 상당한 정도로 피해갔으며, 약물의 생물 이용도를 효과적으로 향상시켰다는 것을 나타낸다.
[표 1]화합물의 약물동력학
실시예6
화합물 a, b, c, d의 독성작용 분석: (1) 상이한 농도(10, 30, 90μM)의 화합물 a, b, c, d 및 대응되는 농도의 중간체I와 비교화합물A로 96-웰 플레이트에서 초대배양한 장점막 세포(실험실에서 전통적인 트립신 소화법으로 자체제조한 장점막 세포)를 처리하고, 24시간 후 유산탈수소효소 방출법(LDH)(제조업체에서 제공한 작업지침에 따라 작업)으로 세포의 손상정도를 측정하였으며, 결과는 도5와 같다. 이로부터 중간체I의 농도가 30μM에 달하는 경우, 뚜렷한 세포사멸이 나타났으나, 화합물 a, b, c, d의 농도가 90μM에 달하는 경우에도 뚜렷한 세포사멸이 나타나지 않은 것을 알 수 있으며, 이는 화합물 a, b, c, d가 중간체I에 비해 정상세포에 대한 독성이 현저하게 낮다는 것을 나타내며, 본 발명에 따른 화합물의 낮은 독성은 화합물중의 중간체II 구조로 인한 항산화손상 기능에서 기인된 것일 수 있다.
(2) 랫트(매번 실험에서 랫트 6마리에 대해 반복적으로 진행)에 상이한 농도(10, 30, 90μM)의 화합물 a, b 및 대응되는 농도의 중간체I를 경구투여하고, 연속 3회 위관투여하며, 마지막 투여 12시간 후 랫트를 희생시키고, 수술을 통해 위를 취하며, 위의 큰 곡률에 따라 절개한 후 생리식염수로 세척하고, 5% 포르말린으로 15분 동안 고정한 후, 양안 확대렌즈로 위점막의 변병부위를 관찰하여 랫트 당 5개 병변을 정하며, 최고 용량(90μM)을 사용한 IND와 화합물군 동물의 궤양지수=(L1+W1+L2+W2+L3+W3+L4+W4+L5+W5+L6+W6)/6을 계산하였다. 여기서, L은 궤양의 길이를 의미하고, W는 궤양의 폭을 의미하며, 길이가 제일 긴 병변(mm)과 폭이 제일 넓은 병변(mm)을 기록하였으며, 결과는 표 2a와 같다. 이로부터 화합물a군의 경우, 고농도에서 일예의 랫트에서만 경미한 궤양이 발생하였고, 화합물b의 경우, 고농도에서도 궤양이 발생하지 않았으나, 동일한 농도의 중간체I군의 경우, 각 동물은 모두 매우 엄중한 궤양이 발생한 것을 알 수 있다(표 2b). 이로부터 본 발명에 따른 화합물a는 중간체I와 중간체II가 에스테르화에 의해 형성된 화합물이며, 그 독성은 산 형태의 중간체I보다 낮으며, 본 분야에서 궤양 부작용이 이처럼 낮은 중간체I의 에스테르화 산물을 발견하지 못하였으며, 본 발명에 따른 상기 산물의 이와 같은 예기치 못한 기술특징은 에스테르화 작용으로 인하여 COX1에 대한 억제 활성이 상실되었다는 방면으로만 해석될 수 있는 것이 아니라는 것을 알 수 있다. 이점에 있어서, 발명자는 본 발명에 따른 화합물 a와 b는 중간체I와 중간체II로부터 유도된 구조를 동시에 포함하고, 에스테르화 동시에 중간체II가 현저한 항산화효과를 가져다주었으며, 이 두가지 효과의 결합은 시너지 효과를 나타내어 상기와 같은 매우 우수한 위장손상을 감소하는 효과를 실현하였다.
[표 2a] 중간체I와 본 발명에 따른 화합물에 의한 궤양 부작용의 대조실험
[표 2b] 중간체I와 본 발명에 따른 화합물에 의한 궤양 발생율의 대조실험
실시예7
화합물이 화학요법제의 종양세포에 대한 살상작용을 증강시키는 동시에 정상세포를 보호하는 기제: 마우스 결장암 세포(MCA-38)와 초대배양한 마우스 정상 장점막 세포를 각각 96웰 배양접시에서 배양하며, 24시간 후 상이한 농도의 화합물b(10, 30, 90μM)를 첨가하고, 계속하여 8시간 동안 배양한 후 세포 배양 배지에 시스플라틴(10μM)을 첨가하여 24시간 동안 배양하며, LDH로 세포의 손상 상황을 측정하는 동시에 세포를 수집하여 단백질을 추출하고, 면역 블로팅법(immunoblotting)(제조업체에서 제공한 작업지침에 따라 작업)으로 ATP(adenosine triphosphate) 결합 수송단백질(ABCG2), 사이클린-의존성 키나아제(p21)의 단백질 발현수준을 측정하였으며, 결과는 도6a, 6b와 같이, 화합물b는 측정한 농도 모두에서 시스플라틴의 결장암 세포에 대한 살상을 현저하게 증강하였다. 놀랍게도, 고농도의 화합물b를 제외하고, 측정한 농도 모두에서 시스플라틴의 정상 장점막 세포에 대한 손상을 현저하게 억제하였으며(도6a); 화합물b는 종양세포의 ATP 결합 수송단백질(ABCG2)의 발현을 현저하게 억제하였으나(도6b), 정상세포의 ABCG2의 발현에는 아무런 영향이 없으며, ABCG2는 수송단백질로서 항암약물을 세포 밖으로 수송할 수 있다. 따라서, 화합물b는 항암제가 고농도로 종양세포 내에 축적되도록 하여 종양에 대한 화합요법제의 살상효과를 증강시킬 수 있다. 또한, 화합물b는 정상 장점막 세포 p21의 발현을 현저하게 증강시킬 수 있으나, 종양세포 p21의 발현에는 영향이 없으며, p21의 고발현은 세포가 분열되지 않는 정지기에 머무르도록 하여 세포가 화학요법제 또는 기타 형태의 손상에 민감하지 않도록 할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 이와 같은 단백질이 정상조직과 종양조직에서 차별적으로 발현되도록 하며, 정상조직을 선택적으로 보호하고, 종양의 치료에 대한 감수성을 증강시키는 원인중의 하나이다.
실시예8
γ선을 조사한 마우스의 생존율에 대한 화합물b의 보호제로서의 영향
해당 실험에서 체중이 20g 정도인 10주령 수컷 마우스(C57BL/6J)를 실험대상으로 하고, 16마리 마우스를 한개 그룹으로 하였으며, 하기와 같은 그룹으로 나누었다: 1. γ선 미조사 + 약 미투여; 2. γ선 + 약 미투여; 3. γ선 + 아미포스틴; 4. γ선 + 중간체I + 중간체II; 5. γ선 + 화합물a; 6. γ선 + 화합물b; 7. γ선 + 화합물d. 우선, 각 그룹의 마우스에 상응하는 보호제를 투여하였으며, 구체적인 용량은 하기와 같다: 화합물 a, b, d: 6mg/kg/일(8.1μM), 아미포스틴: 400mg/kg/일(1.5mM), 중간체I + 중간체II: 각각 3mg/kg/일(8.1μM). 아미포스틴은 복강주사로 투여(조사 30분전에 아미포스틴을 투여)한 것을 제외하고, 기타 보호제는 모두 위관투여로 투여하였다. 투여 12시간 후 코발트60 γ선을 이용하여 8.75Gy의 선량으로 전신 조사를 진행하였으며, 방사선원은 마우스에서 80cm 떨어져 있고, 선량율은 0.35Gy/분이며, 조사시간은 25분으로 하였다. 1회 조사한 후 연속 10일 동안 매일 1회 투여하였다. 생존 마우스의 수를 기록하고, 생존 마우스의 수와 실험군 마우스의 총수(16마리)를 비교하여 얻은 백분율이 마우스의 생존율이며, 그 결과를 도7과 같이 정리하였다. 보호제를 투여하지 않은 대조군 마우스의 경우, 8.75Gy를 조사한 후 30일째에 4마리가 생존하였고, 생존율은 25%이며; 화합물a군의 경우, 30일째에 10마리가 생존하였고, 생존율은 62.5%이며; 화합물b군의 경우, 30일째에 12마리가 생존하였고, 생존율은 75%이며; 아미포스틴군의 경우, 30일째에 10마리가 생존하였고, 생존율은 62.5%이며; 화합물d군의 경우, 30일째에 11마리가 생존하였고, 생존율은 68.75%이다. 주목할 만한 것은, 중간체I + 중간체II를 사용한 실험군의 경우에 일예만 생존하였다는 점이다. 상기와 같은 실험 데이터로부터 화합물b는 방사선에 의한 동물의 사망을 현저하게 감소시킬 수 있으며, 특히 화합물b는 아미포스틴에 비해 보호효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
실시예9
파클리탁셀로 인한 혈액세포 손상에 대한 화합물 a, b의 보호작용
해당 실험에서 체중이 20g 정도인 10주령 수컷 마우스(C57BL/6J)를 실험대상으로 하고, 6마리 마우스를 한개 그룹으로 하여 5개 그룹으로 나누었다: 1. 파클리탁셀; 2. 파클리탁셀 + 아미포스틴; 3. 파클리탁셀 + 중간체I + 중간체II; 4. 파클리탁셀 + 화합물a; 5. 파클리탁셀 + 화합물b. 우선, 각 그룹의 마우스에 상응하는 보호제를 투여하였으며, 구체적인 용량은 하기와 같다: 화합물 a, b: 각각 6mg/kg/일(8.1μM), 아미포스틴: 400mg/kg/일(1.5mM), 중간체I, 중간체II: 각각 3mg/kg/일(8.1μM). 아미포스틴은 복강주사로 투여(파클리탁셀 투여 30분전에 아미포스틴을 투여)한 것을 제외하고, 기타 보호제는 모두 위관투여로 투여(1일 1회, 연속 25회)하였으며, 화합물a와 상응하는 보호제를 투여한 다음 12시간 후에 파클리탁셀(10mg/kg/일, 3일 1회, 연속 9회 투여)을 복강에 주사하며, 파클리탁셀 주사 후 7, 14, 21, 28일째에 마우스 혈액을 취하여 백혈구 수량을 분석하였으며, 도8과 같이 정리하였다. 실험결과로부터 화학요법을 시물레이션한 조건에서, 화합물 a, b를 사용하는 경우, 종래기술에 알려진 아미포스틴과 중간체I에 비해 방사선으로 인한 말초 백혈구의 손상을 뚜렷하게 감소시키며, 말초혈액세포의 수량을 현저하게 증가시킨다는 것을 알 수 있다.
주목할 만한 것은, 화학요법을 시뮬레이션한 초기 단계에서 아미포스틴은 화합물 a, b에 비해 백혈구에 대한 보호효과가 약간 우수하나, 화학요법 후기 단계에서 화합물 a, b는 아미포스틴에 비해 백혈구에 대한 보호효과가 현저하게 우수하다는 것이다. 화합물b는 제일 강한 보호효과를 제공하였다.
실시예10
본 발명에 따른 화합물의 화학요법제로 인한 누드 마우스 이식성 종양에 대한 체내 억제효과와 정상조직에 대한 선택적인 효과(체내 실험)
본 실시예에서 화합물a를 사용하여 실험을 진행하였다. 무균 조건하에서 대수 성장기의 결장암세포(SW480) 현탁액(생리식염수로 세포농도를 1×107/mL로 조절)을 5 내지 6주령의 balb/c 암컷 누드 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였으며, 누드 마우스 당 접종량은 0.3ml, 즉 3×106/마리의 세포수가 함유되어 있다. 10일 후 100 내지 250mm3 크기의 피하이식 종양이 나타났다. 종양이 있는 누드 마우스를 한개 그룹에 6마리씩 무작위로 그룹을 나누었다. (1) 대조군; (2) 독소루비신군; (3) 독소루비신 + 아미포스틴; (4) 독소루비신 + 셀레콕시브(Celecoxib) + 중간체II; (5) 독소루비신 + 중간체I + 중간체II; (6)독소루비신 + 저용량 화합물a(6mg/kg/일); (7) 독소루비신 + 고용량 화합물a(15mg/kg/일). 우선, 하기와 같은 용량으로 각 그룹의 종양이 있는 누드 마우스에 중간체I와 중간체II(각각 3mg/kg/일), 아미포스틴(400mg/kg/일), 셀레콕시브(6mg/kg/일)를 투여하였다. 아미포스틴(조사 30분전)은 피하주사로 투여한 것을 제외하고, 기타 보호제는 모두 위관투여로 투여하였으며, 상술한 약물은 연속 5주동안 매일 투여하였다. 투여 12시간 후 독소루비신(2.5mg/kg)을 복강에 주사하였으며, 5주동안 2일 1회 투여하였다. 투여기간 동안 2일에 한번씩 정밀 전자저울로 누드 마우스의 체중을 측정하였으며, 접종 후 매일 종양의 성장 상황 및 적색 부종, 파열 유무를 관찰하였다. 종양이 형성된 후, 이식 종양의 표면형태 및 활성을 조사하였고, 3일에 한번씩 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 종양 결절의 최대 직경(a) 및 최단 직경(b)을 측정하여 식 V＝0.5ab2에 따라 종양부피를 계산한 후 평균값을 구하여 종양 성장 곡선을 제작하고, 종양 성장 억제율＝(대조군 평균부피 - 조사군 평균부피)/대조군 평균부피×100％에 따라 종양 억제율을 계산하였다. 또한, 독소루비신 투여 후 21일째에 마우스 꼬리의 정맥혈을 취하여 백혈구 수를 계산하고, 혈액 생화학 지표분석을 진행하였으며, 결과를 표3에 정리하였다. 치료 마지막날에 종양조직과 정상 말초조직을 취하여 HPLC로 그중 중간체I의 함량을 측정(도9a)하는 동시에 파라핀 절편으로 제작하여 말단 표지법으로 세포 사멸의 발생 상황(도9b)을 측정하고, 정상조직과 종양조직의 상대적 생존 백분율을 계산하였다(결과는 도9b와 같이 정리하였음).각 그룹의 누드 마우스의 종양조직 부피를 도9c와 같이 정리하였다. 도9c에 의하면, 독소루비신을 단독으로 투여하는 경우, 종양에 경미한 억제작용이 있고, 3마리 마우스는 치료 후기단계에서 사망하였으며, 독소루비신 치료를 받지 않은 마우스는 사망하지 않은 것으로 보아 독소루비신의 부작용으로 인해 사망한 것으로 판단되며; 화합물a는 이미 알려진 보호제 아미포스틴에 비해 종양세포의 화학요법에 대한 감수성을 현저하게 증강시켜(p<0.001) 종양조직의 부피를 뚜렷하게 감소시킬 수 있으며, 용량에 의존적인 것으로 나타났다. 치료군의 경우, 마우스의 사망이 발생하지 않았고, 이로 인해 더욱 현저한 치료효과를 얻었으며, 아미포스틴은 정상조직을 효과적으로 보호하였으나, 독소루비신의 종양에 대한 억제효과를 뚜렷하게 저해하였다. 더욱 중요한 것은 표3과 도9b에 나타낸 바와 같이, 화합물a는 정상 백혈구, 심근세포와 종양 주위의 정상조직에 대한 독소루비신의 살상 작용을 효과적으로 억제하였으며, 이는 본 발명에 따른 화합물a가 나타낸 종양세포에 대한 선택적인 억제효과, 즉 종양세포가 독소루비신에 대해서만 민감하도록 하는 것을 나타냈으며; 중간체I와 중간체II의 조성물의 경우, 백혈구에 대한 보호는 뚜렷하게 나타나지 않았다. 본 발명은 처음으로 종양조직내 활성성분의 함량이 주위의 정상조직내 활성성분의 함량보다 현저하게 높은 것을 실현하였으며, 종양세포의 화학요법제에 대한 감수성의 선택적인 증강에 실험기초를 제공하였으며; 본 연구에서 COX2 선택적 억제제 셀레콕시브(CEL)를 대조군으로 사용한 결과, COX2 선택적 억제제는 본 발명에 따른 화합물에 비해 화학요법제에 대한 증감효과가 현저하게 약한 것으로 나타났으며, 이는 COX1, COX2를 동시에 억제하는 경우에만 매우 현저한 효과를 달성할 수 있다는 것을 나타낸다. 중간체I를 단독 사용하는 경우에도 종양의 독소루비신에 대한 감수성을 증강할 수 있으나, 위장에 대한 부작용이 매우 크며, 해당 군의 동물의 절반이 치료과정에서 위장출혈로 사망하였다.
[표 3] 백혈구의 혈청 생화학 지표에 대한 화합물a의 영향
독소루비신군과 비교할 경우, 1 P<0.05; 2 P<0.05; 3 P<0.05; 4 P<0.05; 5 P<0.05이다.
실시예11
본 발명에 따른 화합물을 단독 사용한 경우의 누드 마우스 이식성 종양에 대한 억제효과
실시예9의 SW480 세포 대신 A549 세포를 사용하고, A549 세포를 누드 마우스의 등 오른쪽 뒷다리 외측에 피하주사한 것을 제외하고는 실시예9의 상술한 방식과 조건에 따라 동물 종양 모델을 구축하였으며, 종양부피가 100 내지 250mm3에 달할때 종양이 있는 누드 마우스를 무작위로 5개 그룹(6마리/그룹)으로 나누었다: (1) 용제(DMSO) 대조군; (2) 중간체I + 중간체II(각각 12.5mg/kg/일); (3) 시스플라틴군(5mg/kg/주); (4) 저용량 화합물a(5mg/kg/일); (5) 고용량 화합물a(25mg/kg/일). 시스플라틴(복강주사, 매주 1회)을 제외한 모든 화합물은 모두 위관투여로 연속 5주 동안 매일 1회 투여하였다. 실시예9에서와 같이 동물의 체중과 종양부피를 측정하고 계산하였다. 각 군의 종양부피는 도10과 같이 정리하였다. 결과에 의하면, 치료 용량의 시스플라틴은 종양에 대해 경미한 억제작용만 있고, 그 억제작용은 저용량 화합물a에 비해 열위하였으며, 화합물a는 용량에 의존적인 종양 억제효과를 나타냈으며; 고용량 화합물a가 종양에 대한 억제는 60% 이상에 달하였으며, 투여기간 동안 동물의 체중은 뚜렷하게 감소되지 않았으며(결과는 나타내지 않았음); 대응되는 고용량 중간체의 종양에 대한 억제는 뚜렷하게 약해졌고, 치료 후기단계에서 동물의 체중이 뚜렷하게 감소하였으며, 2마리 동물이 사망에 이르렀다(결과는 나타내지 않았음). 이로부터 본 발명은 단일 약제로 종양에 효과적인 치료를 진행할 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예12
본 발명에 따른 화합물과 기타 항암제를 함께 사용하는 경우의 종양 억제에 대한 시너지 효과
실시예9의 SW480 세포 대신 HT-29 세포를 사용한 것을 제외하고는 실시예9의 상술한 방식과 조건에 따라 동물 종양 모델을 구축하였으며, 종양부피가 100 내지 250mm3에 달할때 마우스를 무작위로 4개 그룹(6마리/그룹)으로 나누었다: (1) 용제(DMSO) 대조군； (2) 독소루비신(2mg/kg/주)； (3) 화합물a(3mg/kg/일)； (4) 화합물a + 독소루비신(각각 3mg/kg/일과 2mg/kg/주). 화합물a는 위관투여로 연속 4주 동안 매일 1회 투여하였으며; 독소루비신은 4주 동안 매주 1회 복강에 주사하였다. 실시예9에서와 같이 동물의 체중, 종양부피를 측정하고 계산하였다. 각 군의 누드 마우스의 종양부피는 도11과 같이 정리하였다. 도11에 의하면, 저용량 독소루비신과 화합물a를 단독으로 투여하는 경우, 종양에 경미한 억제 작용만 있고, 두가지 화합물을 함께 사용하는 경우, 종양에 대한 억제가 60%에 달하였으며, 치료기간 동안 동물의 체중은 10% 정도 증가(결과는 나타내지 않았음)한 것을 알 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 제제를 암치료에서 통상적으로 사용하는 기타 제제와 함께 사용하는 경우, 종양에 대한 치료효과를 현저하게 향상시킨다는 것을 나타낸다.
상술한 바를 종합하면, 본 발명은 예기치 못한 선택성을 나타내었으며, 실제로 방사선 치료 또는 화학요법의 독성 및 부작용을 감소시키는 동시에 방사선 치료 또는 화학요법에 대한 종양조직의 감수성을 증강하는 것을 실현하였다. 따라서, 종양치료의 두가지 주요 병목인 부작용과 내성 문제를 상당한 정도로 해결하였다. 또한, 본 발명에서는 단독 사용시 우수한 종양 억제효과를 실현할 수 있고, 뚜렷한 독성 및 부작용이 없는 신규 항암제를 개발하였다
Claims (11)
- 하기 식1로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물;
[식1]
상기 식(1)에서, R1 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 카보닐, 히드록시, 아미노, 아지도, 카르복시 및 C1-C8 알킬술피닐로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C8 알킬렌, C6-C20 아릴렌 및 C4-C20 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이다. - 제1항에 있어서, R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카보닐 및 히드록시로부터 선택되며; R5는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아지도 및 C1-C3 알킬술피닐로부터 선택되며; R6 내지 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되며; R10 내지 R17은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 아미노로부터 선택되며; X는 탄소원자 또는 질소원자이며; Y는 단일결합, C1-C6 알킬렌, C6-C15 아릴렌 및 C4-C15 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; n은 5 내지 20의 정수이며, 바람직하게 10인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 a 내지 f 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- （i） 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능항 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 약물 전구체, 대사 중간체 및 대사 산물; (ii) 약학적으로 허용 가능한 임의의 충전제, 담체 및 희석제 중의 1종 또는 그 이상; 및 (iii) 성분(i)와 상이한 임의의 약학 활성성분을 포함하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 (iii)의 성분(i)와 상이한 임의의 약학 활성성분은 우라무스틴, 아미포스틴, 클로람부실, 질소 머스타드, 시클로포스파미드, 파클리탁셀, 티오테파, 시스플라틴, 부설판, 독소루비신, 카르무스틴, 5-플루오로우라실, 셀레콕시브, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 테가푸르, 제피티닙, 히드록시 우레아, 시타라빈, 카보플라틴, 이프로프라틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라디올, 랄록시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 세무스틴, 로무스틴, 티오구아닌, 에토포시드, 빈크리스틴, 이포스파마이드, 나벨빈, 젬시타빈, 미토마이신 및 빈데신으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 항종양 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물의 용도.
- 종양의 치료에 대한 감수성을 증강하는 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 악성종양의 방사선 치료 또는 화학요법의 독성 및 부작용을 감소시키는 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 염증성 질환 및 퇴행성 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 유기용매화물, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 경구약물인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 경구투여, 정맥투여, 경피흡수, 점막흡수, 체내이식으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
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